ES2559273T3 - Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (A1)(A2)N-R1 (I) una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es -S(>=O)-R8; -S(>=O)2-R8; alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; hidroxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; aril1- alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; Het1-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; R9R10N-alquil C1-6- oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; (A1)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de fórmula (A1)(A2)N-H, en la que dicho intermedio de fórmula (A1)(A2)N-H es una pirimidina de fórmula**Fórmula** un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en la que -a1>=a2-a3>=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH- (a-1); -N>=CH-CH>=CH- (a-2); -N>=CH-N>=CH- (a-3); -N>=CH-CH>=N- (a-4); -N>=N-CH>=CH- (a-5); n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1>=a2-a3>=a4- sea (a-1), entonces n puede ser también 5; cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(>=O)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(>=O)pR6, -NH-S(>=O)pR6, -C(>=O)R6, -NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R6, -C(>=NH)R6 o un radical de fórmula en la que cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6; L es alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en el que cada uno de dichos grupos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de * cicloalquilo de C3-7, * indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alquil C1-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquil C1-6-carbonilo, * fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos para R2; o L es -X1-R3 o -X2-Alk-R11 en el que Alk es alcano C1-4-diílo; R3 y R11 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R2; y X1 y X2 son, cada uno independientemente, -NR7-, -NH-NH-, -N>=N-, -O-, -C(>=O)-, -CHOH-, -S-, -S(>=O)- o -S(>=O)2-; Q representa hidrógeno, alquilo de C1-6, halo, polihalo-alquilo de C1-6 o -NR4R5; y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-12, alquil C1-12-oxi, alquil C1-12-carbonilo, alquil C1-12-oxicarbonilo, alquil C1-12-tiocarbonilo, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12)amino, mono- o di(alquil C1-12)aminocarbonilo, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquil C1-6-oxi, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(>=O)pR12, -NH-S(>=O)pR12, - C(>=O)R12, -NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R12,-C(>=NH)R12, arilo y Het; o R4 y R5, tomados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1-12)aminoalcano C1-4-diílo; R6 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo; R7 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-carbonilo sustituido con alquil C1-6-oxicarbonilo; R8 es alquilo de C1-6, arilo1 o Het1; R9 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1-4; o R9 y R10 se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, siendo Z O, NR13, CH2, o un enlace directo; R12 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo; R13 es hidrógeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1-4; R14 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo; Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o -C(>=O)R14, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(>=O)pR14, -NH-S(>=O)pR14, -C(>=O)R14, -NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R14, -C(>=NH)R14 o arilo; p es 1 o 2.
Description
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descripcion
Profarmacos de pirimidinas que inhiben la replication del VIH
La presente invention se refiere a profarmacos de pirimidinas inhibidoras de la replication del VIH (virus de inmunodeficiencia humana). Tambien se refiere a su uso como medicamento, en particular a su uso para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de infecciones vuicas, a su preparation y a composiciones que los comprenden.
Los documentos WO 99/50250 y WO 00/27825 describen derivados de aminopirimidinas sustituidas que tienen propiedades inhibidoras del VIH.
El documento EP-B1-0.270.111 describe derivados de pirimidinas que tienen actividad fungicida.
El documento WO 95/10506 se refiere a N-alquil-N-aril-pirimidinaminas, incluyendo acetonitrilo, [[2-bromo-4-(1- metiletil)fenil](4,6-dimetil-2-pirimidinil)amino]-; acetonitrilo, [[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil](4,6-dimetil-2-
pirimidinil)amino]-, monohidrocloruro; 1,2-etanodiamina, N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)- N’,N’-dietilo; y 1,2-etanodiamina, N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-N’,N’-dimetilo. Dichos compuestos se describen como antagonistas en el receptor del Crf (factor liberador de corticotropina), y se reivindica que tienen un efecto terapeutico sobre trastornos psiquiatricos y enfermedades neurologicas.
La presente invencion se refiere a derivados de aminopirimidinas sustituidas que difieren en estructura y perfil farmacologico de los compuestos de la tecnica anterior. Los presentes compuestos son profarmacos de compuestos inhibidores de la replicacion del VIH. Esto implica que se convierten tras ser administrados al sujeto que los necesita en los inhibidores de la replicacion del VIH de tipo pirimidina correspondientes per se.
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula
(Ai)(A2)N-R1 (I)
una forma de N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqufmicamente isomerica del mismo, en la que
R1 es -S(=0)-R8; -S(=0)2-R8; alquil Ci-6-oxicarbonil-alquil Ci-6-carbonilo; hidroxicarbonil-alquil Ci-6-carbonilo; aril1- alquil Ci-6-oxicarbonil-alquil Ci-6-carbonilo; Het1-alquil Ci-6-oxicarbonil-alquil Ci-6-carbonilo; R9R10N-alquil Ci-6- oxicarbonil-alquil Ci-6-carbonilo;
(Ai)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de formula (Ai)(A2)N-H, en la que dicho intermedio de formula (Ai)(A2)N-H es una pirimidina de formula
un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqufmicamente isomerica de la misma, en la que
-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula
- -ch=ch-ch=ch-
- (a-1);
- -n=ch-ch=ch-
- (a-2);
- -n=ch-n=ch-
- (a-3);
- -n=ch-ch=n-
- (a-4);
- -n=n-ch=ch-
- (a-5);
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n puede ser tambien 5;
cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=0)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquil Ci-6-oxi, alquil Ci-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, mono- 0 di(alquil Ci-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 0 un radical de formula
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en la que cada Ai es independientemente N, CH o CR6; y
A2 es NH, O, S o NR6; L es alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en el que cada uno de dichos grupos puede estar sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo de C3-7,
* indolilo 0 isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres 0 cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de Ci-6, hidroxi, alquil Ci-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquil Ci-6-carbonilo,
* fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo 0 piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos para R2; 0
L es -X1-R3 0 -X2-Alk-R11 en el que
Alk es alcano C1-4-dMlo;
R3 y R11 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo 0 piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R2; y
X1 y X2 son, cada uno independientemente, -NR7-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- 0 -S(=0)2-;
Q representa hidrogeno, alquilo de C1-6, halo, polihalo-alquilo de C1.6 0 -NR4R5; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-12, alquil C1-12-oxi, alquil C1-12-carbonilo, alquil C1-12-oxicarbonilo, alquil C1-12-tiocarbonilo, arilo, amino, mono- 0 di(alquil C1-12)amino, mono- 0 di(alquil C1-12)aminocarbonilo, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquil C1-6-oxi, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- 0 di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR12, -NH-S(=O)pR12, - C(=0)R12, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R12,-C(=NH)R12, arilo y Het; 0
R4 y R5, tomados Juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido 0 mono- 0 di(alquil C1-12)amino- alcano C1-4-di^lo;
R6 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
R7 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1.6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-carbonilo sustituido con alquil C1-6-oxicarbonilo;
R8 es alquilo de C1-6, arilo1 0 Het1;
R9 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrogeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1.4, mono- 0 di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1.4; 0
R9 y R10 se toman Juntos para formar un radical bivalente de formula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, siendo Z O, NR13, CH2, 0 un enlace directo;
R12 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
R13 es hidrogeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- 0 di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1.4;
R14 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
Y representa hidrogeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno, alquilo de C1.6 sustituido con ciano 0 -C(=0)R14, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- 0 di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR14, -NH-S(=O)pR14, -C(=0)R14, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R14, -C(=NH)R14 0 arilo;
p es 1 0 2;
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arilo1 es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil Ci-4)amino, polihalo-alquilo de Ci-6 y polihalo-alquil Ci-6-oxi;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquil Ci-6-oxi, ciano, nitro, polihalo-alquilo de Ci-6 y polihalo-alquil C1-6-oxi;
Het1 es un radical heterodclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterodclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo; dicho radical heterodclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical heterodclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4;
Het es un radical heterodclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterodclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos saturados puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; dicho radical heterodclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical heterodclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condicion de que no esten incluidos
acetonitrilo, [[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil](4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-;
acetonitrilo, [[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil](4,6-dimetil-2-pirimidinil)amino]-, monohidrocloruro;
1.2- etanodiamina, N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-N’,N’-dietilo;
1.2- etanodiamina, N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-N’,N’-dimetilo.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto para la fabricacion de un medicamento para la prevencion 0 el tratamiento de infeccion por VIH (virus de inmunodeficiencia humana), en el que el compuesto es un compuesto de formula
un forma de N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqdmicamente isomerica de la misma, en la que
R1 es -S(=0)-R8; -S(=0)2-R8; alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; hidroxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; aril1- alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; Het1-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; R9R10N-alquil C1-6- oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo;
(A1)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de formula (A1)(A2)N-H, en la que dicho intermedio de formula (A1)(A2)N-H es una pirimidina de formula
un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqdmicamente isomerica de la misma, en la que
-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula
(A1)(A2)N-R1 (I)
H
(II)
Q
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
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-n=n-ch=ch-
(a-5);
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n puede ser tambien 5;
cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=0)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquil Ci-6-oxi, alquil Ci-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, mono- 0 di(alquil Ci-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 0 un radical de formula
en la que cada Ai es independientemente N, CH 0 CR6; y
A2 es NH, O, S 0 NR6
L es alquilo de C-mo, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en el que cada uno de dichos grupos puede estar sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo de C3-7,
* indolilo 0 isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres 0 cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de Ci-6, hidroxi, alquil Ci-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquil Ci-6-carbonilo,
* fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo 0 piridazinilo, en el que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos para R2; 0
L es -X--R3 0 -X^Alk-R11, en el que
Alk es alcano Ci-4-dnlo;
R3 y R11 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo 0 piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R2; y
X1 y X2 son, cada uno independientemente, -NR7-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- 0 -S(=0)2-;
Q representa hidrogeno, alquilo de Ci-6, halo, polihalo-alquilo de Ci-6 0 -NR4R5; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-12, alquil Ci-12-oxi, alquil Ci-12-carbonilo, alquil Ci-12-oxicarbonilo, alquil Ci-12-tiocarbonilo, arilo, amino, mono- 0 di(alquil Ci-i2)amino, mono- 0 di(alquil Ci-i2)aminocarbonilo, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil Ci-6-oxi, hidroxi-alquil Ci-6-oxi, carboxilo, alquil Ci-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- 0 di(alquil Ci-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR12, -NH-S(=O)pR12, - C(=0)R12, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R12,-C(=NH)R12, arilo y Het; 0
R4 y R5, tomados Juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido 0 mono- 0 di(alquil Ci-i2)amino- alcano Ci-4-dnlo;
R6 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
R7 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquilo de Ci-6; alquil Ci-6-oxicarbonilo; alquilo de Ci-6 sustituido con formilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-oxicarbonilo, alquil Ci-6-carboniloxi; alquil Ci-6-oxi-alquil Ci-6-carbonilo sustituido con alquil Ci-6-oxicarbonilo;
R8 es alquilo de Ci-6, arilo1 0 Het1;
R9 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrogeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- 0 di(alquil Ci-4)amino-alquilo de C1-4; 0
R9 y R10 se toman Juntos para formar un radical bivalente de formula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, siendo Z O, NR13, CH2, 0 un enlace directo;
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R12 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;
R13 es hidrogeno, alquilo de Ci-4, amino-alquilo de C1-4, mono - o di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1.4;
R14 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
Y representa hidrogeno, hidroxi, halo, alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno, alquilo de C1.6 sustituido con ciano 0 -C(=0)R14, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- 0 di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR14, -NH-S(=O)pR14, -C(=0)R14, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R14,-C(=NH)R14 0 arilo;
p es 1 0 2;
arilo1 es fenilo 0 fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, amino, mono- 0 di(alquil C1-4)amino, polihalo-alquilo de C1-6 y polihalo-alquil C1-6-oxi;
arilo es fenilo 0 fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1.6 y polihalo-alquil C1-6-oxi;
Het1 es un radical heterodclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterodclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo; dicho radical heterodclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical heterodclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4;
Het es un radical heterodclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterodclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos saturados puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; dicho radical heterodclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical heterodclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi.
Como se usa en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, alquilo de C1-4, como grupo 0 parte de un grupo, engloba los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal 0 ramificada, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y similares; alquilo de C1-6, como grupo 0 parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal 0 ramificada, que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo de C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo de C1- 10, como grupo 0 parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal 0 ramificada, que tienen de 1 a 10 atomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo de C1-6 y heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares; alquilo de C1-12, como grupo 0 parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal 0 ramificada, que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo de C1-10 y undecilo, dodecilo y similares; alquilo de C7-12, como grupo 0 parte de un grupo, engloba los radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal 0 ramificada, que tienen de 7 a 12 atomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, 2-metil-heptilo, 4-etil-nonilo y similares; alcano C1-4-dMlo define radicales hidrocarbonados bivalentes, saturados, de cadena lineal 0 ramificada, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, tales como metileno, 1,2-etanodnlo 0 1,2-etilideno, 1,3-propanednlo 0 1,3-propilideno, 1,4-butanodnlo 0 1,4-butilideno y similares; cicloalquilo de C3-7 es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo de C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal 0 ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, que contienen un doble enlace, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquenilo de C2-10 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal 0 ramificada que tienen de 2 a 10 atomos de carbono, que contienen un doble enlace, tales como los grupos definidos para alquenilo de C2-6 y heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares; alquinilo de C2-6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal 0 ramificada que tienen de 2 a 6 atomos de carbono, que contienen un triple enlace, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; alquinilo de C2-10 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal 0 ramificada que tienen de 2 a 10 atomos de carbono, que contienen un triple enlace, tales como los grupos definidos para alquinilo de C2-6 y heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo y similares.
Tal como se ha usado aqm anteriormente, el termino (=0) forma un resto carbonilo cuando esta unido a un atomo de carbono, un resto sulfoxido cuando esta unido a un atomo de azufre, y un resto sulfonilo cuando dos de dichos terminos estan unidos a un atomo de azufre.
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El termino halo es generico para fluor, cloro, bromo y yodo. Tal como se ha usado anteriormente y en Io sucesivo, polihalometilo, como un grupo o parte de un grupo, se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o mas atomos de fluor, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo; polihalo-alquilo de Ci-6, como un grupo o parte de un grupo, se define como alquilo de C-i-6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo Ios grupos definidos para halometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En el caso de que mas de un atomo de halogeno esten unidos a un grupo alquilo dentro de la definicion de polihalometilo o polihalo-alquilo de C-i-6, estos pueden ser iguales o diferentes.
Het o Het1 se entiende que incluye todas las formas isomericas posibles de Ios heterociclos mencionados en la definicion de Het o Het1, por ejemplo pirrolilo incluye tambien 2H-pirrolilo.
El radical Het o Het1 puede estar unido al resto de la molecula de formula (I) a traves de cualquier atomo de carbono o heteroatomo anular, segun sea apropiado. As^ por ejemplo, cuando el heterociclo es piridinilo, este puede ser 2- piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, R2, etc.) aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.
Las Imeas trazadas dentro de Ios sistemas anulares desde sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de Ios atomos del anillo adecuados.
Para uso terapeutico, las sales de Ios compuestos de formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos o bases que no son farmaceuticamente aceptables pueden encontrar asimismo uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, tanto si son farmaceuticamente aceptables o no, estan incluidas dentro del ambito de la presente invencion.
Se entiende que las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, como se mencionan aqm anteriormente, comprenden las formas de sales de adicion de acidos no toxicas terapeuticamente activas que Ios compuestos de formula (I) son capaces de formar. Estas ultimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con acidos apropiados, tales como acidos inorganicos, por ejemplo acidos halotudricos, por ejemplo acido clortudrico, bromMdrico y similar; acido sulfurico; acido mtrico; acido fosforico y similar; o acidos organicos, por ejemplo acidos acetico, propanoico, hidroxiacetico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxalico, malonico, succmico, maleico, fumarico, malico, tartarico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarbox^lico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, 4-metilbencenosulfonico, ciclohexanosulfamico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico, y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con alcali en la forma de base libre.
Los compuestos de formula (I) que contienen protones acidos se pueden convertir en sus formas de sales de adicion de metales o de aminas no toxicas terapeuticamente activas mediante tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. Las formas de sal de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-terreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo aminas aromaticas y alifaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, Ios cuatro isomeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N- metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina, y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con acido en la forma de acido libre.
La expresion sal de adicion comprende tambien Ios hidratos y formas de adicion de disolventes que Ios compuestos de formula (I) son capaces de formar. Los ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
La expresion “amonia cuaternaria”, como se usa aqm anteriormente, define las sales de amonio cuaternario que Ios compuestos de formula (I) son capaces de formar mediante reaccion entre un nitrogeno basico de un compuesto de formula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo o haluro de arilalquilo, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Tambien se pueden usar otros agentes reaccionantes con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrogeno cargado positivamente. Los contraiones farmaceuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraion de eleccion se puede introducir usando resinas de intercambio ionico.
Se apreciara que algunos de Ios compuestos de formula (I) y sus N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias y formas estereoqmmicamente isomericas pueden contener uno o mas centros de quiralidad, y existen como formas estereoqmmicamente isomericas.
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La expresion “formas estereoqwmicamente isomericas”, tal como se ha usado aqu anteriormente, define todas las formas estereoisomericas posibles que los compuestos de formula (I), y sus N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias o derivados fisiologicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designation quimica de compuestos designa la mezcla de todas las formas estereoquimicamente isomericas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisomeros y enantiomeros de la estructura molecular basica as^ como cada una de las formas isomericas individuales de formula (I) y sus N-oxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y lo mas preferible menos de 1% de los otros isomeros. En particular, los centros estereogenicos pueden presentar la configuration R o S; Ios sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados ticlicos bivalentes pueden tener la configuracion cis o trans. Los compuestos que engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquimica E o Z en dicho doble enlace. Se pretende, evidentemente, que las formas estereoquimicamente isomericas de Ios compuestos de formula (I) esten englobadas dentro del alcance de esta invention.
Las formas de N-oxido de Ios presentes compuestos pretenden comprender Ios compuestos de formula (I) en Ios que uno o varios atomos de nitrogeno se oxidan al denominado N-oxido.
Algunos de Ios compuestos de formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Se entiende que dichas formas, aunque no explicitamente indicadas en la formula anterior, estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Dondequiera que se utilice en lo sucesivo, la expresion “compuestos de formula (I)” se entiende que incluye tambien sus formas de N-oxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquimicamente isomericas. De especial interes son aquellos compuestos de formula (I) que son estereoqwmicamente puros.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I) en la que el resto (Ai)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de formula (A’1)(A’2)N-H, estando dichos compuestos representados por la formula (A’1)(A’2)N-R1 (I’), en la que dicho intermedio correspondiente de formula (A’i)(A’2)N-H es una pirimidina de formula
un N-oxido, una sal de adicion, una amina cuaternaria y una forma estereoqmmicamente isomerica de la misma en la que
-b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de formula
- -CH=CH-C(R2a)=CH-CH=
- (b-i);
- -N=CH-C(R2a)=CH-CH=
- (b-2);
- -CH=N-C(R2a)=CH-CH=
- (b-3);
- -N=CH-C(R2a)=N-CH=
- (b-4);
- -N=CH-C(R2a)=CH-N=
- (b-5);
- -CH=N-C(R2a)=N-CH=
- (b-6);
- -N=N-C(R2a)=CH-CH=
- (b-7);
q es 0, 1,2; o cuando sea posible, q es 3 o 4;
2a
R es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, o alquinilo de C2-6 sustituido con ciano;
cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=0)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquil C1-6-oxI, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6,-C(=NH)R6 o un radical de formula
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en la que cada Ai es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6;
p es 1 o 2;
R6 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo;
y L, Y y Q son como se definen aqm anteriormente para los intermedios de formula (II).
Un grupo especial de compuestos contiene aquellos compuestos de formula (I) o (I') en la que R1 es -S(=0)2-R8, siendo R8 alquilo de C1-6, arilo1 0 Het1; R9R10N-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo, siendo R9 y R10 seleccionados cada uno independientemente de alquilo de C1-4, mono- 0 di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1-4 0 R9 y R10 se toman juntos para formar un radical bivalente de formula -CH2-CH2-O-CH2-CH2-.
Otro grupo especial de compuestos contiene aquellos compuestos de formula (I) en la que se aplica una 0 mas, preferiblemente todas, las siguientes restricciones en la forma enlazada covalentemente del compuesto de pirimidina de formula (II):
i) -a1=a2-a3=a4- es un radical de formula (a-1);
ii) n es 1;
iii) R2 es ciano, preferiblemente en la position para con respecto al grupo -NH-;
iv) Y es hidrogeno, ciano, -C(=0)NH2 0 un halogeno, preferiblemente un halogeno;
v) Q es hidrogeno 0 -NR4R5, en el que R4 y R5 son preferiblemente hidrogeno;
vi) L es -X-R3; preferiblemente en el que X es NR7, O 0 S, mas preferiblemente en el que X es NH, y preferiblemente en el que R3 es fenilo sustituido, mas preferiblemente fenilo sustituido con uno, dos 0 tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo de C1-6, halo y ciano.
Otro grupo especial de compuestos contiene aquellos compuestos de formula (I') en la que se aplica una 0 mas, preferiblemente todas, las siguientes restricciones en la forma enlazada covalentemente del compuesto de pirimidina de formula (II'):
i) -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= es un radical de formula (b-1);
ii) q es 0;
iii) R2a es ciano 0 -C(=0)NH2, preferiblemente R2a es ciano;
iv) Y es hidrogeno, ciano, -C(=0)NH2 0 un halogeno, preferiblemente un halogeno;
v) Q es hidrogeno 0 -NR4R5, en el que R4 y R5 son preferiblemente hidrogeno;
vii) L es -X-R3; preferiblemente en el que X es NR7, O 0 S, mas preferiblemente en el que X es NH, y preferiblemente en el que R3 es fenilo sustituido, mas preferiblemente fenilo sustituido con uno, dos 0 tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo de C1-6, halo y ciano.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de formula (I) 0 (I') en la que L es -X-R3, en el que R3 es fenilo 2,4,6-trisustituido, cada sustutiyente seleccionado independientemente de cloro, bromo, fluoro, ciano 0 alquilo de C1-4.
Tambien son interesantes aquellos compuestos de formula (I) 0 (I') en la que Y es hidrogeno, cloro 0 bromo, y Q es hidrogeno 0 amino.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de formula (I) en la que, en la formula de la pirimidina correspondiente de formula (II), -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (a-1), R2 es 4-ciano y n es 1.
Tambien son compuestos particulares aquellos compuestos de formula (I') en la que, en la formula de la pirimidina correspondiente de formula (II'), -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de formula -CH=CH- C(R2a)=CH-CH= (b-1), R2a es ciano y q es 0.
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Compuestos preferidos son aquellos compuestos de formula (I) en la que, en la formula de la pirimidina correspondlente de formula (ll), -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (a-1), R2 es 4-ciano y n es 1, L es -X-R3 en el que R3 es un fenilo 2,4,6-trisustituido, Y es hidrogeno o halo y Q es hidrogeno o
NH2.
Tambien son compuestos preferidos aquellos compuestos de formula (l') en la que, en la formula de la pirimidina correspondiente de formula (ll'), -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de formula -CH=CH- C(R2a)=CH-CH= (b-1), R2a es ciano y q es 0, L es -X-R3, en el que R3 es un fenilo 2,4,6-trisustituido, Y es hidrogeno o halo y Q es hidrogeno o NH2.
Compuestos mas preferidos de formula (l) o (l') son aquellos compuestos en los que el compuesto pirimidina correspondiente de formula (ll) o (ll') es:
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;
4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;
4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; y
4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
los N-oxidos, las sales de adicion, las aminas cuaternarias y las formas estereoqmmicamente isomericas del mismo.
En general, los compuestos de formula (l) se pueden preparar haciendo reaccion un intermedio inhibidor de la replicacion del VlH de formula (Ai)(A2)N-H con un intermedio de formula (Ill), en la que Wi representa un grupo saliente adecuado, tal como un halogeno, por ejemplo cloro, bromo y similares, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, butil-litio, hidroxido de sodio o W-(1-metiletil)-2-propanamina, y un disolvente adecuado inerte para la reaccion, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
(A1)(A2)N-----H + R1—w, ---------► (A1)(A2)N-----R1
(HI) (I)
En esta y en las siguientes preparaciones, los productos de reaccion se pueden aislar a partir del medio de reaccion y, si es necesario, se purifican adicionalmente de acuerdo con metodolog^as generalmente conocidas en la tecnica, tales como, por ejemplo, extraccion, cristalizacion, destilacion, trituracion y cromatograffa.
Los compuestos de formula (l), en la que R1 es alquil Ci-6-oxicarbonil-alquil Ci-6-carbonilo, aril1-alquil Ci-6-oxicarbonil- alquil C1-6-carbonilo, Het1-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo o R9R10N-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6- carbonilo, estando dicho R1 representado por R1a-0-C(=0)-alquil C1-6-C(=0), y dichos compuestos por la formula (la), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio inhibidor de la replicacion del VlH de formula (A1)(A2)N-H con un intermedio de formula (lV), en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un halogeno, por ejemplo cloro, bromo, y similar, y un intermedio de formula (V) en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y un disolvente adecuado inerte para la reaccion, tal como W,W-dimetilformamida.
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Los compuestos de formula (I) se pueden preparar adicionalmente convirfiendo Ios compuestos de formula (I) entre s^ de acuerdo con reacciones de transformacion de grupos conocidas en la tecnica.
Los compuestos de formula (I) se pueden converfir en las formas de W-oxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para converfir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de W-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Los peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-terreos, por ejemplo peroxido de sodio, peroxido de potasio; Ios peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxi-acidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico halosustituido, por ejemplo acido 3-clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, por ejemplo hidroperoxido de t.butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Algunos de Ios compuestos de formula (I) y algunos de Ios intermedios en la presente invencion pueden contener un atomo de carbono asimetrico. Se pueden obtener formas estereoqmmicamente isomericas puras de dichos compuestos y de dichos intermedios mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, Ios diastereoisomeros se pueden separar mediante metodos rtsicos tales como tecnicas de cristalizacion selectiva o cromatograficas, por ejemplo metodos de distribucion en contracorriente, cromatograrta de Kquidos, y similares. Los enantiomeros se pueden obtener a partir de mezclas racemicas convirfiendo en primer lugar dichas mezclas racemicas con agentes de resolucion adecuados tales como, por ejemplo, acidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisomericos; separando rtsicamente despues dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisomericos, por ejemplo mediante tecnicas de cristalizacion selectiva o cromatograficas, por ejemplo metodos de cromatograffa de Ifquidos y similares; y finalmente convirfiendo dichas sales o compuestos diastereoisomericos separados en Ios enantiomeros correspondientes. Las formas estereoqmmicamente isomericas puras se pueden obtener asimismo a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras de Ios intermedios y materiales de partida apropiados, con la condicion de que las reacciones que intervienen tengan lugar de manera estereoespedfica.
Una manera alternativa de separar las formas enantiomericas de Ios compuestos de formula (I) y de Ios intermedios implica una cromatograffa de Kquidos, en particular una cromatograffa de Kquidos usando una fase estacionaria quiral.
Algunos de Ios intermedios y de Ios materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en Ios documentos W099/50250 y WOOO/27825.
En general, Ios derivados de pirimidinas inhibidoras de la replicacion del VIH de formula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (VI) en la que W3 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un halogeno, hidroxi, triflato, tosilato, tiometilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, y similares, con un amino derivado de formula (VII), opcionalmente en condiciones libres de disolvente 0 en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona, W,W-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, tetralina, sulfolano, acetonitrilo, y similares, bajo una atmosfera inerfe para la reaccion, tal como, por ejemplo, argon 0 nitrogeno libre de oxfgeno, y opcionalmente en presencia de un acido, tal como, por ejemplo, acido clorhndrico 1 N en eter diefflico 0 similar. Esfa reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscila entre 50oC y 250oC.
Los intermedios de pirimidinas inhibidoras de la replicacion del VIH de formula (II), en la que L es un radical de formula -NR7R3, estando representados dichos intermedios por la formula (ll-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (Vlll), en la que W4 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un halogeno 0 un triflato, con un intermedio de formula (IX) en condiciones libres de disolvente 0 en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona, W,W-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido, tetralina, sulfolano, acetonitrilo y similar, bajo una atmosfera inerfe para la reaccion, tal como, por ejemplo, argon 0 nitrogeno libre de oxfgeno, y opcionalmente en presencia de un acido, tal como, por ejemplo, acido
clorhfdrico 1 N en eter dietflico. Esta reaction se puede llevar a cabo a una temperatura que varia entre 50oC y 250oC.
Los intermedios de pirimidinas inhibidoras de la replication del VIH de formula (II), en la que L es un radical de 5 formula -O-R3, estando representados dichos intermedios por la formula (ll-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (Vlll), en la que W4 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un halogeno o un triflato, con un intermedio de formula (X) en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, dimetilsulfoxido, tetralina, sulfolano y similares, bajo una atmosfera inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, argon o nitrogeno libre de oxigeno, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, 10 hidruro de potasio, hidroxido de sodio o similar. Esta reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscilaentre 5ooc y 250oc.
Los intermedios de pirimidinas inhibidoras de la replicacion del VIH de formula (ll) se pueden preparar adicionalmente convirtiendo los intermedios de formula (ll) entre s^ de acuerdo con reacciones de transformation de 15 grupos conocidas en la tecnica.
Los intermedios de pirimidinas inhibidoras de la replicacion del VIH de formula (ll) se pueden convertir en las formas de N-oxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica como se describen aqm anteriormente para la preparation de las formas de N-oxido de los compuestos de formula (l).
Por ejemplo, los intermedios de pirimidinas inhibidoras de la replicacion del VIH de formula (ll), en la que Q es un 20 halogeno, se pueden convertir en los intermedios correspondientes, en los que Q es -NR4H, usando NH2R4 como reactivo en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano y similar, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-dietiletanamina o W,W-diisopropiletilamina o similar. En el caso de que R4 contenga un resto hidroxi, puede ser conveniente realizar la reaccion anterior con una forma protegida de NH2R4, en la que el resto hidroxi lleva un grupo protector adecuado P, siendo, por ejemplo, un grupo 25 trialquilsililo, y eliminando posteriormente el grupo protector de acuerdo con metodologias conocidas en la tecnica.
Los intermedios de formula (Vl), en la que L es -X-R , estando representados dichos intermedios por la formula (Vl-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de pirimidina de formula (Xl), en la que cada W3 es como se ha definido anteriormente, con HXR3 (Xll) en un disolvente inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, 2-propanol o similar, y en presencia de una base, tal como, por ejemplo, W,W-dietiletanamina o 30 W,W-diisopropiletilamina o similar. Los isomeros regio-espedficos diferentes se pueden formar y se pueden separar entre si usando tecnicas de separation adecuadas tales como, por ejemplo, cromatograffa.
Los intermedios de formula (Vlll) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (Xl-a), en la que W4 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un halogeno, con un intermedio de formula (Xlll) en un
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disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidinona, 1,4-dioxano o similar, en presencia de un acido, tal como, por ejemplo, acido clorhfdrico 1 N en eter dietilico. Esta reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscila entre 50oC y 250oC.
Alternativamente, los intermedios de formula (VIM) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (XIV) con un agente que introduce un grupo saliente, en la que W4 representa el grupo saliente y R representa el resto del agente que introduce un grupo saliente; los ejemplos de agentes que introducen un grupo saliente adecuados son oxicloruro de fosforo, an^drido tnflico, 0 un derivado funcional de los mismos, bajo una atmosfera inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, argon 0 nitrogeno libre de oxfgeno. Esta reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscila entre 20oc y 150oc.
Los intermedios de formula (XIV) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (XV), 0 un derivado funcional del mismo, con un intermedio de formula (XIII). Esta reaccion se puede llevar a cabo en condiciones libres de disolventes, 0 en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, diglima, tetralina 0 similar, bajo una atmosfera inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, argon 0 nitrogeno libre de oxfgeno, y opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio 0 similar. Esta reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscila entre 100oc y 250oc.
Los intermedios de formula (XIV) tambien se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de formula (XVI), en la que W5 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, alquiloxi de C1-6, e Y y Q son como se han definido para un intermedio de formula (II), con un intermedio de formula (XvII) en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, etanol 0 similar, y en presencia de una base, tal como, por ejemplo, etoxido de sodio 0 similar, bajo una atmosfera inerte para la reaccion, tal como, por ejemplo, argon 0 nitrogeno libre de oxfgeno. La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscila entre 20oc y 125oc.
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Una manera conveniente de preparar un intermedio de formula (VIM), en la que Y es un atomo de bromo o de cloro, estando representados dichos intermedios por la formula (VIM-1), implica la introduction de un atomo de bromo o de cloro en un intermedio de formula (XVIII), en la que W4 es como se ha definido anteriormente, usando N- bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en un disolvente inerte para la reaction, tal como, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono o similar. Esta reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura que oscila entre 20oC y 1250C.
De una manera analoga a la conversion de intermedios de formula (II), en la que Q es un halogeno, en intermedios de formula (II), en la que Q es -NHR4, tambien se pueden convertir los intermedios de formula (VI), (VIM) y (XI).
Los compuestos de formula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos anteriormente se pueden sintetizar como una mezcla de formas estereoisomericas, en particular en forma de mezclas racemicas de enantiomeros que se pueden separar entre si siguiendo procedimientos de resolution conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de formula (I) se pueden convertir en las formas de sales diastereoisomericas correspondientes mediante reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisomericas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalizacion selectiva o fraccionada, y los enantiomeros se liberan de las mismas mediante un alcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de formula (I) implica una cromatografia de flquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquimicamente isomericas puras se pueden derivar tambien de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespetifica. Con preferencia, si se desea un estereoisomero espetifico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos de preparation estereoespetificos. Dichos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.
Se apreciara por las personas expertas en la tecnica que en los procedimientos descritos anteriormente los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar ser bloqueados mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y acido carboxflico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen terc- butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para acido carboxflico incluyen esteres de alquilo de Ci-6 o de bencilo.
La protection y desproteccion de grupos funcionales puede tener lugar antes o despues de una etapa de reaccion.
El uso de grupos protectores se describe ampliamente en las publicaciones ‘Protective Groups in Organic Chemistry’, editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ 2a edition, T. W. Green y P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991).
Como se describe aqU anteriormente, los compuestos de la presente invention son profarmacos. Los profarmacos son derivados farmacologicamente aceptables de farmacos per se. Tras la administration al sujeto que los necesita, los profarmacos sufren una conversion a la especie fisiologicamente activa. Esta conversion puede implicar una escision enzimatica o qmmica de una funcionalidad en el profarmaco, dando as^ como resultado la liberation del compuesto activo correspondiente. Se incorpora aqU de ese modo la referenda de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 13-15) que describe profarmacos de forma general.
Los presentes compuestos se hidrolizan en condiciones fisiologicas, liberando los derivados de pirimidinas inhibidoras de la replication del HIV correspondientes (inhibidores de la transcriptasa inversa) de formula (II) o (II’). La ventaja de los profarmacos es que pueden proporcionar una mayor biodisponibilidad que la que se podria obtener si se administrase el compuesto activo per se; una biodisponibilidad retrasada; una distribution potenciada en tejidos seleccionados, o una mayor penetration biologica en un sistema biologico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central); un metabolismo y velocidad de excretion alterados; una mayor solubilidad. Una mayor solubilidad puede permitir la administracion mediante inyeccion o mediante disolucion, siendo esta ultima especialmente preferida cuando los pacientes son ninos, personas ancianas o personas con dificultades para tragar. Una mayor solubilidad puede potenciar la biodisponibilidad, y tambien puede contribuir a una mejora de la carga de farmaco por forma de dosificacion unitaria, lo que puede reducir la carga de pastillas del paciente y por tanto mejorar
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el cumplimiento del paclente. Tambien puede propordonar la poslbllldad de Incrementar la cantldad de farmaco admlnlstrada diariamente.
Debido a su conversion en condiciones fisiologicas en pirimidinas inhibidoras de la replicacion del VIH de formula (II) o (II'), Ios presentes compuestos muestran propiedades antirretrovirales, en particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiologico del Smdrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida (SIDA) en seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente celulas T-4 humanas y las destruye o cambia su funcion normal, particularmente la coordinacion del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado presenta un numero continuamente decreciente de celulas T-4, que ademas se comportan anormalmente. Por tanto, el sistema de defensa inmunologico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas, y el sujeto infectado por VIH muere usualmente por infecciones oportunistas tales como neumoma, o por canceres. Otras afecciones asociadas con infeccion por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infeccion del sistema nervioso central, caracterizado por una desmielinacion progresiva, que da como resultado demencia y smtomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientacion. La infeccion por VIH tambien se ha asociado ademas con la neuropatfa periferica, la linfadenopatia generalizada progresiva (PGL) y el complejo relacionado con el SIDA (ARC).
Los presentes compuestos tambien muestran actividad contra cepas del VIH mutirresistentes a farmacos, en particular cepas del VIH-1 mutirresistentes a farmacos; en particular, Ios presentes compuestos muestran actividad contra cepas del VIH, especialmente cepas del VIH-1, que han adquirido resistencia frente a inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos conocidos en la tecnica. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos conocidos en la tecnica son aquellos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos distintos de las especies activas de Ios profarmacos de la presente invencion. Tambien presentan poca o ninguna afinidad de union por glicoprotema acida a-1 humana.
Debido a su conversion en compuestos que tienen propiedades antirretrovirales, particularmente propiedades anti- VIH, especialmente actividad anti-VIH-1, Ios compuestos de formula (I) o (I'), sus W-oxidos, sales de adicion farmaceuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoqmmicamente isomericas de Ios mismos, son utiles en el tratamiento o prevencion de infecciones vmcas. En general, Ios compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia esta mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden ser prevenidas o tratadas con Ios compuestos de la presente invencion, especialmente las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogenos, incluyen SIDA, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatfa generalizada progresiva (PGL), asf como enfermedades cronicas del SNC causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo, la demencia mediada por VIH y la esclerosis multiple.
Los presentes compuestos de formula (I) o (I'), o cualquier subgrupo de Ios mismos, se pueden usar por Io tanto como medicinas, especialmente contra afecciones mencionadas anteriormente. Se pueden usar en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de las afecciones mencionadas anteriormente. Dicho uso como medicina o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a sujetos infectados por VIH de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogenos, especialmente el
vih-1.
En vista de la utilidad de Ios compuestos de formula (I) o (I'), se proporciona un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren, o un metodo para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, sufran infecciones vmcas, especialmente infecciones por VIH. Dicho metodo comprende la administracion, preferiblemente la administracion oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o (I'), una forma de W-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoisomerica posible del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
La presente invencion tambien proporciona composiciones para tratar infecciones vmcas, que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o (I') y un vehmulo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invencion, o cualquier subgrupo de Ios mismos, se pueden formular en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para administrar farmacos por via sistemica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de una sal de adicion, como ingrediente activo, se combina en mezcla mtima con un vehmulo farmaceuticamente aceptable, vehmulo el cual puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para su administracion. Estas composiciones farmaceuticas se encuentran deseablemente en una forma de dosificacion unitaria adecuada, particularmente, para una administracion por via oral, rectal, percutanea, o mediante inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de composiciones en una forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de Ios medios farmaceuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares, en el caso de preparaciones Kquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones o disoluciones; o vehmulos solidos tales como almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares, en el caso de polvos, pfldoras,
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capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, Ios comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean evidentemente vehmulos farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el vehmulo comprendera usualmente agua esteril, por Io menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehmulo comprende una disolucion salina, una disolucion de glucosa o una mezcla de una disolucion salina y una disolucion de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehmulos kquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que se destinan a ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma Ifquida. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el vehmulo comprende opcionalmente un agente activador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos Ios cuales no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para la preparacion de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo como un parche transdermico, como una uncion puntual, o como una pomada.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse por inhalacion o insuflamiento por medio de metodos y formulaciones empleados en la tecnica para administracion por esta v^a. De este modo, en general, Ios compuestos de la presente invencion pueden administrarse a Ios pulmones en forma de una disolucion, una suspension o un polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos por inhalacion oral o insuflamientos es adecuado para la administracion de Ios presentes compuestos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma de dosis unitaria, como se usa aqm, hace referenda a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehmulo farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables, y similares, y multiplos segregados de las mismas.
Puesto que Ios presentes compuestos son profarmacos, que se han de convertir en Ios compuestos activos per se, se apreciara que su dosis a administrar sera tal para liberar una cantidad terapeutica o profilactica eficaz del compuesto activo per se con la conversion. Como se usa aqm anteriormente o aqm en Io sucesivo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o (I') definira tal cantidad de un compuesto de formula (I) o (I') que permita la liberacion de una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto activo correspondiente per se con la conversion. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz del derivado de pirimidina inhibidor de la replicacion del VIH correspondiente per se sena de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis a intervalos apropiados a Io largo del dfa. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificacion unitarias que contienen, por ejemplo, 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por dosis farmaceutica unitaria.
La dosis y la frecuencia exacta de administracion dependen del compuesto de formula (I) o (I') particular usado, de la afeccion particular que se este tratando, de la gravedad de la afeccion que se este tratando, de la edad, peso, del estado de salud general del paciente particular, asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por Ios expertos en la tecnica. Ademas, es evidente que dicha cantidad eficaz diaria se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba Ios compuestos de la presente invencion. Por Io tanto, Ios intervalos de cantidad eficaz diaria mencionados anteriormente aqm son unicamente orientativos, y no pretenden limitar el alcance o uso de la invencion de ninguna manera.
Los presentes profarmacos se pueden usar soIos o en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como antivirales, antibioticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones vmcas. Tambien se pueden usar soIos o en combinacion con otros agentes profilacticos para la prevencion de las infecciones vmcas. Los presentes compuestos se pueden usar en vacunas y metodos para proteger a Ios individuos frente a las infecciones vmcas durante un penodo de tiempo prolongado. Los profarmacos se pueden emplear en dichas vacunas ya sea soIos o junto con otros compuestos de esta invencion, o junto con otros agentes antivirales, de manera consistente con la utilizacion convencional de inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. De este modo, Ios presentes compuestos se pueden combinar con adyudantes farmaceuticamente aceptables, empleados convencionalmente en vacunas, y se pueden administrar en cantidades profilacticamente eficaces para proteger a individuos durante un penodo de tiempo prolongado frente a la infeccion por el VIH.
La combinacion de un compuesto antirretroviral y un compuesto de formula (I) o (I') se puede usar como una medicina. De este modo, la presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de formula (I) o (I'), y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en un tratamiento anti-VIH. Los diferentes farmacos se pueden combinar en una unica preparacion junto con vehmulos farmaceuticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden
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ser compuestos antirretrovirales conocidos, tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanoespermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet sodico (fosfonoformiato trisodico); inhibidores nucIeos^dicos de la transcriptasa inversa, por ejemplo zidovudina (3'-azido-3'-desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-didesoxi-inosina; ddl), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3'-didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-dideshidro- 3'-desoxitimidina, d4T), abacavir, y similares; inhibidores no nucleosfdicos de la transcriptasa inversa, tales como nevirapina (11-cicIopropiI-5,11-dihidro-4-metiI-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delarvidina, TMC-120, TMC-125, y similares; compuestos del tipo TIBO (tetrahidroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)- ona y tiona), por ejemplo (S)-8-cIoro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metiI-6-(3-metiI-2-buteniI)imidazo-[4,5,1-
jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tiona; compuestos de tipo a-APA (a-anilinofenilacetamida), por ejemplo a- [(2- nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida y similares; inhibidores de las protemas transactivantes, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo RO-5-3335, o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de proteasas, por ejemplo indinavir, ritanovir, saquinovir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175, y similares; inhibidores de la fusion, por ejemplo T-20, T-1249, AMD-3100, y simlares; inhibidores de la integrasa vmca; inhibidores nucIeos^dicos de la transcriptasa inversa, por ejemplo tenofovir y similares; inhibidores de la ribonucleotido reductasa, por ejemplo hidroxiurea y similares.
Administrando los compuestos de la presente invencion con otros agentes antivirales que atacan diferentes sucesos en el ciclo de vida viral, se puede potenciar el efecto terapeutico de estos compuestos. Las terapias de combinacion como las descritas anteriormente ejercen un efecto sinergico en la inhibicion de la replicacion del VIH, debido a que cada componente de la combinacion actua en un sitio diferente de la replicacion del VIH. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosis de un determinado agente antirretroviral convencional que sena necesaria para un efecto terapeutico o profilactico deseado en comparacion a cuando ese agente se administra como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la terapia antirretroviral individual convencional, a la vez que no interfieren con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con un solo agente, minimizando a la vez cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones tambien pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.
Los profarmacos de la presente invencion tambien se pueden administrar en combinacion con agentes inmunomoduladores, por ejemplo levamisol, bropirimina, anticuerpo anti-interferon alfa humano, interferon alfa, interleucina 2, metionina encefalina, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibioticos, por ejemplo isetionato de pentamidina y similares; agentes colinergicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezilo, galantamina y similares, para prevenir o combatir la infeccion y las enfermedades o los smtomas de enfermedades asociadas con infecciones por el VIH, como SIDA y ARC, por ejemplo demencia. Un compuesto de formula (I) o (I') tambien se puede combinar con otro compuesto de formula (I) o (I').
Aunque la presente invencion se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones por el VIH, los presentes compuestos tambien se pueden usar como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para sucesos obligatorios en su ciclo de vida.
Parte experimental
En las preparaciones descritas mas abajo de los compuestos intermedios y compuestos finales, HPLC representa cromatograffa de Kquidos de altas prestaciones.
A. Preparacion de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
Reaccion en una atmosfera de argon. Una disolucion de 2,4,6-trimetilbencenamina (0,00461 moles) en 1,4-dioxano (5 ml) se anadio a una disolucion de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (0,00439 moles) en 1,4-dioxano (5 ml). Se anadio W,A/-bis(1-metiIetiI)etanamina (0,00548 moles). La mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera, se seco con sulfato de sodio, se filtro, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: 1:5, 1:2 y 1:1 CH2Cl2:hexano). Se recogieron dos grupos de fracciones puras, y su disolvente se evaporo, produciendo 0,35 g (24%) de 5-bromo-4-cIoro-W-(2,4,6-trimetiIfeniI)-2-pirimidinamina (interm. 1) y 0,93 g (65%) de 5-bromo-2-cIoro-A/- (2,4,6-trimetilfenil)-4-pirimidinamina (interm. 2).
Ejemplo A2
a) Se combinaron 4-hidroxi-5-cloro-2-metiltiopirimidina (0,0156 moles) y 4-aminobenzonitrilo (0,078-moles) como una masa fundida y se agitaron a 180-200oC durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, y se trituro secuencialmente con CH2CI2 hirviendo y CH3CN para obtener compuesto puro 95%, que se seco, produciendo 1,27 g (33%) de 4-[(5-cIoro-4-hidroxi-2-pirimidiniI)amino]benzonitriIo (interm. 3; p.f. >300oC).
b) Se anadio POCI3 (10 ml) al intermedio (3) (0,0028 moles). El matraz se equipo con un condensador y se calento hasta 80oc durante 35 minutos. El material se paralizo en hielo, y el precipitado resultante se recogio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
y se lavo con agua (50 ml). La muestra se seco. Una fraeeion de la mlsma se purifico adieionalmente medlante cromatograffa en columna. Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrilo (interm. 4).
c) La mezcla de intermedio (4) (0,0132 moles) en tetrahidrofurano (75 ml) y CH2CI2 (10 ml) se agito durante 15 minutos. Se anadio lentamente HCI en eter dietilieo (0,0145 moles), y la mezcla se agito durante 5 minutos. El disolvente se elimino a presion reducida, produciendo 3,98 g de monohidrocloruro de 4-[(4,5- dicIoro-2-pirimidiniI)amino]benzonitriIo (interm. 5).
Ejemplo A3
a) Se anadieron 2,4,5,6-tetracIoropirimidina (0,0134 moles), 1,4-dioxano (30 ml), 2,4,6-trimetiIaniIina (0,0134 moles), y W,A/-bis(1-metiIetiI)etanamina (0,0136 moles) a un matraz bajo argon, y se agito a 550C durante 16 horas. El disolvente se evaporo, y el residuo se disolvio en CH2CI2 y despues se purified mediante cromatograffa en eolumna sobre gel de s^lice (eluyente: CH2Cl2/hexano 1/4, y 1/2). Las fracciones deseadas se recogieron y su disolvente se evaporo, produciendo 0,15 g 4,5,6-trieIoro-A/-(2,4,6-trimetiIfeniI)-2- pirimidinamina (interm. 6) y 3,15 g 2,5,6-tricIoro-W-(2,4,6-trimetiIfeniI)-4-pirimidinamina (interm. 7).
b) Una mezcla de intermedio 7 (0,00474 moles) en NH3, (2,0 M en 2-propanol; 20 ml) se ealento en una vasija de presion a 75-80oc durante 40 horas. La temperatura se aumento hasta 110-115oc. El disolvente se evaporo para producir 1,85 g de residuo. La muestra se ealento eon NH3 (0,5 M en 1,4-dioxano; 20 ml) a 125oc durante 18 horas. El disolvente se evaporo, produciendo 1,7 g de una mezcla de dos isomeros, es deeir, 2,5-dicIoro-W4-(2,4,6-trimetiIfeniI)-4,6-pirimidindiamina (interm. 8) y 5,6-dieIoro-N4-(2,4,6-trimetiIfeniI)- 2,4-pirimidindiamina (interm,9).
Ejemplo A4
a) Una mezcla de 4-[(1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidiniI)amino]benzonitriIo (0,12 moles) en POCI3 (90 ml) se agito y se puso a reflujo en argon durante 20 minutos. La mezcla de reaceion se vertio lentamente en 750 ml de hielo/agua, y el solido se separo mediante filtraeion. El solido se suspendio en 500 ml de agua, y el pH de la suspension se ajusto a neutro anadiendo una disolueion de NaOH al 20%. El solido se separo nuevamente mediante filtraeion, se suspendio en 200 ml de 2-propanona, y se anadieron 1000 ml de CH2CI2. La mezcla se ealento hasta que todo el solido se hubo disuelto. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la eapa aeuosa se separo, y la eapa organiea se seco. Durante la eliminacion del agente de seeado mediante filtraeion, se formo un solido blaneo en el filtrado. Tras el enfriamiento del filtrado en el eongelador, seguido de filtraeion, se produjeron 21,38 g (77,2%) de 4-[(4-eIoro-2-pirimidiniI)amino]benzonitriIo (interm. 10).
b) El intermedio (10) (0,005 moles), 1-bromo-2,5-pirroIidindiona (0,006 moles) y trielorometano (10 ml) se eombinaron en un tubo eerrado hermetieamente y se ealentaron a 100oc toda la noehe. La mezcla de reaceion se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se anadio gel de sflice (2 g), y el disolvente se evaporo. El residuo se purifieo mediante eromatograffa en eolumna ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/hexano 9/1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,31 g (84,5%) de 4-[(5-bromo-4-eIoro-2-pirimidiniI)amino]benzonitriIo (interm. 11).
Ejemplo A5
A un matraz bajo argon se anadio 4-amino-2,5,6-trieIoropirimidina (0,08564 moles), 4-amino-benzonitriIo (0,1071 moles), 1 -metiI-2-pirroIidinona (17 ml) y HCI en eter dietflico (1M; 85,6 ml). La mezcla se eoloeo en un bano de aeeite a 130oc bajo una eorriente de nitrogeno hasta que el eter desapareeio. Se anadieron otros 10 ml de 1-metiI-2- pirrolidinona. La mezcla se ealento a 145oc durante 16 horas en argon. Se anadio 1,4-dioxano. La mezcla se puso a reflujo, se enfrio, y despues se filtro. El filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en CH2CI2, se lavo eon NaOH 1 N, y despues se filtro. El solido se disolvio en 2-propanona, se evaporo sobre gel de sflice, y se eromatografio usando 1-3% de 2-propanona en hexano eomo eluyente. Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 1,63 g (6,8%) de 4-[(4-amino-5,6-dieIoro-2-pirimidiniI)amino]benzonitriIo (interm. 12).
Ejemplo A6
a) A un matraz bajo argon que eontiene intermedio (1) (0,00107 moles) se anadio eter. A esta disolueion homogenea se anadio HCI/eter dietilieo (1M; 0,00109 moles). El disolvente se evaporo, y se anadieron 1,4- dioxano (35 ml) y 4-aminobenzonitriIo (0,00322 moles). La mezcla de reaceion se agito y se puso a reflujo durante 4 dfas. El disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2CI2, se lavo eon una disolueion saturada de biearbonato de sodio, se seco, se filtro, y el disolvente se evaporo para dar 0,79 g de aeeite ambar. El aeeite se purifieo mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo los residuos 1 y 2. El residuo 1 se purifieo mediante cromatograffa en eolumna sobre gel de sflice (eluyente: 0 y 2% de CH30H:CH2Cl2). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,0079 g (2,0%) de 4-[[5-eIoro-2-[(2,4,6-trimetiIfeniI)amino]-4- pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 13).
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25
30
35
40
45
50
55
El residuo 2 se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: 0 y 2% de CH30H:CH2Cl2). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,0044 g (1,0%) de 4-[[5-bromo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrilo (interm. 14).
b) A un matraz que contiene intermedio 2 (0,00285 moles) se anadio eter. A esta disolucion homogenea se anadio HCl en eter dietflico (1M; 0,00855 moles). El disolvente se evaporo, y se anadio 1,4-dioxano (20 ml). Finalmente, se anadieron 4-aminobenzonitrilo (0,00291 moles) y 1,4-dioxano (15 ml), y la mezcla de reaccion se agito y se puso a reflujo durante siete dfas. El disolvente se evaporo, el residuo se disolvio en CH2CI2, se lavo con NaOH 1 M, y el disolvente se evaporo. El residuo se disolvio en CH2CI2 (10 ml), y el precipitado se separo por filtracion y se seco, produciendo 0,15 g (13%) de 4-[[5-bromo-4-[(2,4,6-trimetiIfeniI)amino]-2- pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 15). El 4-[[4-[(2,4,6-trimetiIfeniI)amino]-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 16) se preparo segun un procedimiento analogo.
Ejemplo A7
a) Una mezcla 3:1 de intermedio (8) e intermedio (9) [segun se preparo en el ejemplo A3b] y 4-aminobenzonitrilo (0,01422 moles) se calento en una vasija de presion a 180oC durante 5 horas. La muestra se repartio entre CH2CI2 y NaHC03 diluido, se seco sobre K2CO3, se filtro, y se evaporo. Se agito en CH3CN, y el precipitado resultante se elimino mediante filtracion. El filtrado se purifico adicionalmente mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,17 g de trifluoroacetato de 4-[[4- amino-5-cIoro-6-[(2,4,6-trimetiIfeniI)amino]-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (1:1) (interm. 17).
Ejemplo A8
Se anadio HCl en eter dietflico (1M; 0,0045 moles) a una suspension de intermedio (4) (0,003 moles) en 1,4-dioxano (5 ml), y se agito en argon en un tubo sellable. La mezcla se calento para evaporar el eter dietflico, y se anadio 2,4,6-trimetiIbencenamina (0,009 moles). El tubo se cerro hermeticamente, y la mezcla de reaccion se calento hasta 150oc durante 12 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se anadieron secuencialmente gel de sflice (2,2 g) y CH3OH (50 ml). Tras evaporar el disolvente, el residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gradiente de eluyente: CH2CI2:CH3Oh:NH4OH 99,5:0,45:0,05 hasta 99:0,9:0,1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se seco, produciendo 0,80 g (73,4%) de 4-[[5- cIoro-4-[(2,4,6-trimetiIfeniI)aminoi-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 18). El 4-[[2-[(4-cianofeniI)amino]-4- pirimidiniI]amino]-3,5-dimetiIbenzonitriIo (interm. 19) se preparo segun un procedimiento analogo.
Ejemplo A9
Una mezcla de intermedio (5) (0,0025 moles) y 2,6-dibromo-4-metiIbencenamina (0,0075 moles) en 1,3-dioxano (5,0 ml) en un tubo cerrado hermeticamente en argon se calento y se agito a 160oc durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro mediante evaporacion giratoria sobre gel de sflice (2,0 g). El material se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (eluyente hexano:CH2Cl2 1:1; CH2CI2 puro; 0,5%, 1% (NH4OH al 10% en CH3OH) en CH2CI2) para 90% de pureza. La recristalizacion produjo 0,15 g (12,2%) de 4-[[5-cIoro-4-[(2,6-dibromo-4- metiIfeniI)amino]-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 20; 95% de pureza).
Ejemplo A10
Se anadio NaH (0,0075 moles; suspension al 60% en aceite) a una suspension de 2,4,6-trimetiIfenoI (0,0075 moles) en 1,4-dioxano (5 ml) en un tubo sellable en argon. La mezcla se agito durante 15 minutos, y se anadio intermedio (4) (0,0025 moles). El tubo se cerro hermeticamente, y la mezcla de reaccion se calento hasta 150oc durante 15 horas. La reaccion se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Tras anadir gel de sflice (2,0 g), el disolvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (gradiente de eluyente: CH2Cl2:hexano 9:1 hasta 100:0; despues CH2Cl2:CH30H:NH40H 100:0:0 hasta 97:2,7:0,3). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se seco, produciendo 0,73 g (80,2%) de 4-[[5-cIoro-4- (2,4,6-trimetiIfenoxi)-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 21).
Ejemplo All
Se anadieron NaH, suspension al 60% en aceite (0,003 moles) y 1 -metiI-2-pirroIidinona (3 ml) a una suspension de 4-hidroxi-3,5-dimetiIbenzonitriIo (0,003 moles) en 1,4-dioxano (3 ml) en un tubo sellable en argon. Despues de que el H2 se hubo desprendido, se anadio intermedio (11) (0,001 moles). El tubo se cerro hermeticamente, y la mezcla de reaccion se calento hasta 160oc durante 16 horas. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se transfirio a un vaso de precipitados y se diluyo con metanol (20 ml). Se anadio agua (200 ml) gota a gota. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2/CH3OH 90/10 (3 x 300 ml). La capa organica se separo, se seco, se filtro y se adsorbio sobre gel de sflice (1 g). El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH desde 100/0/0 hasta 98/1,8/0,2). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con CH3CN caliente, se separo por filtracion, y despues se seco, produciendo 0,20 g (47,6%) de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetiIfenoxi)-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 22).
Ejemplo A12
A una vasija de presion bajo argon se anadio intermedio 12 (0,00286 moles), 4-ciano-2,6-dimetilanilina (0,00571 moles), HCl 1M en eter dietflico (0,00140 moles) y 1,4-dioxano (8 ml). La mezcla de reaccion se calento en un bano de aceite bajo una corriente de nitrogeno hasta que todos los disolventes se evaporaron. Se anadio 1-metiI-2- 5 pirrolidinona (3 ml), y la mezcla de reaccion se calento a 220-240oC durante 3 horas. El calentamiento se continuo a 210-220oC durante 6 horas. El residuo se disolvio en 1,4-dioxano, se evaporo, se repartio entre CH2CI2 y NaOH 1 N, se filtro, las capas organicas se secaron con carbonato de potasio y se evaporaron. El compuesto deseado se aislo y se purifico mediante cromatografia de fase inversa preparativa. Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,0165 g (1,1% tras la liofilizacion) de trifluoroacetato de 4-[[4-amino-5-cIoro-6-[(4-ciano- 10 2,6-dimetiIfeniI)amino]-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (1:1) (interm. 23).
Ejemplo A13
Una mezcla de intermedio (11) (0,0011 moles), 2,6-dimetiI-4-(2-propiI)bencenamina (0,0011 moles), N,N,N’,N’- tetrametiI-1,8-naftaIendiamina (0,o022 moles) y HCl 1 M en eter (2,3 ml) (0,0023 moles) en 1,4-dioxano (25 ml) se agito y se calento hasta 95oc durante 16 horas. El disolvente se elimino mediante evaporacion giratoria, y el residuo 15 se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones combinadas que contienen el material deseado se liofilizaron para producir 0,23 g de
Ejemplo A14
Se anadio N,N-di(metiIetiI)etanamina (0,0024 moles) a 4-amino-2,6-dimetiI-3,4-benzonitriIo (0,00219 moles) y 4-[[(5- 20 bromo-4,6-dicIoro)-2-pirimidiniI]amino]-benzonitriIo (0,00218 moles). El vial de reaccion se cerro hermeticamente y se calento hasta 155-160oc con agitacion durante 1,5 d^as. La muestra se enfrio hasta la temperatura ambiente. La muestra se trato con cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: CH2CI2). La purificacion se termino a traves de HPLC preparativa para producir 0,05 g de 4-[[5-bromo-4-cIoro-6-[(4-ciano-2,6-dimetiIfeniI)amino]- 2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (5,0%); p.f. 259-260oc (interm. 25).
25 Ejemplo A15
Se anadieron secuencialmente 2,4,6-trimetiIbencenamina (0,0022 moles) y N,N-di(metiIetiI)-etanamina (0,0024 moles) a una disolucion de 4-[[(5-bromo-4,6-dicIoro)-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (0,00218 moles) en 1,4-dioxano (10 ml). El tubo se cerro hermeticamente, y la suspension se calento hasta 120-130oc en un bano de aceite mientras se agitaba durante 90 horas. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente. Se anadio mas N,N-di(metiIetiI)- 30 etanamina (15 ml), y la muestra se volvio a calentar hasta 120-130oc durante 64 horas. La reaccion se calento a 150oc durante 6 dias. La muestra se enfrio hasta la temperatura ambiente. La muestra se diluyo con acetato de etilo y se extrajo con NaOH 1M fno. La fase acuosa se volvio a lavar con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron y se concentraron. Cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: CH2CI2). La muestra se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para producir 0,53 g de 4-[[5-bromo-4- 35 cIoro-6-[(2,4,6-trimetiIfeniI)amino]-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (54,9%); p.f. 220-221oc (interm. 26).
Ejemplo A16
Una mezcla de 4-aminobenzonitriIo (0,0043 moles) y
(0,0021 moles) en 1,4-dioxano (30 ml) se agito a 100oc durante 16 horas. El disolvente se elimino mediante 40 evaporacion giratoria. El residuo solido se trituro, y el residuo se seco a vado a 40oc durante 16 horas, produciendo 0,452 g de
5
10
15
20
25
30
35
(55%); p.f. >300oC (interm. 27). Ejemplo A17
A una vasija de presion se anadio
(0,00567 moles), 4-aminobenzonitrilo (0,01163 moles) y 1 -metil-2-pirrolidinona (20 ml). La mezcla de reaccion se calento a 140oc durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se anadieron acetonitrilo y agua. El precipitado resultante se filtro, y el solido se recristalizo con acetonitrilo para dar 1,27 g de 4- [[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (52); p.f. 260-262oc (interm. 28).
Ejemplo A18
Se combinaron intermedio (11) (0,001 moles) y 2,6-dimetil-4-aminobenzonitrilo (0,00473 moles) y se calentaron hasta 150oc, mientras se agitaba durante 16 horas. La muestra se disolvio en CH3OH y se evaporo sobre gel de s^lice (1 g) y se eluyo con hexano:CH2Cl2 1:1, CH2Cl2:hexano 4:1, y CH2CI2 puro (2 l). Las fracciones deseadas se evaporaron, y el residuo se seco a vado durante 16 horas a 45oc. El residuo as^ obtenido se transfirio a un vial de 4 ml en CH2CI2, y el disolvente se evaporo, produciendo 0,120 g de 4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetiIfeniI)amino]-2- pirimidiniI]amino]benzonitriIo (28,6%); p.f. 277-280oc (interm. 29).
Ejemplo A19
Se calentaron 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetiIfenoxi)-6-cIoro-2-pirimidiniI]amino]-benzonitriIo (0,00250 moles) y NH3/1,4-dioxano 0,5M (0,015 moles) en una vasija de presion a 150oc durante 4 dfas. La muestra se dejo reposar en condiciones ambientales durante 2 d^as. Se anadio agua lentamente a la mezcla hasta que se formo un precipitado. La mezcla se agito durante 2 horas y se filtro. El solido se recristalizo en CH3CN para obtener 0,58 g (fraccion 1). El filtrado se evaporo (fraccion 2). Ambas fracciones se combinaron y se purificaron mediante cromatograffa en columna, eluyendo con CH2CI2. El residuo resultante de la fraccion deseada se recristalizo en CH3CN para producir 0,44 g de 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetiIfeniIoxi)-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (40,5%). La muestra se seco a 80oc durante 16 horas a 0,2 mm Hg (interm. 30). El 4-[[4-amino-5-cIoro-6-(4-ciano- 2,6-dimetiIfeniIoxi)-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (interm. 31) se preparo segun un procedimiento analogo.
Ejemplo A20
Se anadieron 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetiIfenoxi)-6-cIoro-2-pirimidiniI]amino]-benzonitriIo (0,000660 moles), tetrahidrofurano (1 ml), y l-pirrolidinetanamina (0,00198 moles) a una vasija de presion. La mezcla se calento a 75oc durante 16 horas. Se anadio CH2CI2, y la mezcla se lavo con agua, se seco, se filtro, y el filtrado se evaporo. La purificacion usando cromatograffa en columna ultrarrapida, eluyendo con metanoI:cIoruro de metileno 1:9, produjo un solido que se redisolvio en CH3CN. Se anadio HCI/eter dietflico 1,0M (0,48 ml), y la mezcla se enfrio en hielo. La filtracion produjo 0,19 g de hidrocloruro de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetiIfenoxi)-6-[(1-pirroIidiniI)etiIamino]-2- pirimidiniI]amino]benzonitriIo (1:1) (50,6%); p.f. 208-210oc (interm. 32).
Ejemplo A21
A una vasija de presion se anadio 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetiIfenoxi)-6-cIoro-2-pirimidiniI]amino]benzonitriIo (0,00064 moles), tetrahidrofurano (3 ml), O-metilhidroxilamina (0,06 g), tetrahidrofurano y NaOH iN (0,00067 moles). La mezcla de reaccion se agito durante 3 dfas a temperatura ambiente, despues durante 1 dfa a 75oc, durante 1 d^a a 90oc y durante 2 dfas a 110oc. A O-metilhidroxilamina (0,60 g) se anadio tetrahidrofurano (4 ml) y NaOH al 50%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(0,00719 moles). El l^quido se decanto en el matraz de reacclon, y la mezcla de reacclon se calento a 110oC durante 3 d^as. El dlsolvente se evaporo. El reslduo se dlsolvlo en CH2CI2, se lavo con una dlsoluclon saturada de NaHCOa y con agua, se seco (Na2S04), se flltro, y el dlsolvente se evaporo. El reslduo se purlflco medlante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracclones puras se recogleron, y el dlsolvente se evaporo. El reslduo se crlstallzo en CH3CN, se separo por flltraclon y se seco, produciendo 0,15 g de 4-[[5-bromo-4- (4-clano-2,6-dlmetlIfenoxl)-6-(metoxlamlno)-2-plrlmldlnll]amlno]benzonltrlIo (51%); p.f. 185-186oc. La muestra se seco (0,2 mm Hg, 80oc, 16 horas) (interm. 33).
Ejemplo A22
Una mezcla de 4-[[5-amlno-4-(4-clano-2,6-dlmetlIfenoxl)-2-plrlmldlnlI]amlno]-benzonltrlIo (0,00147 moles) en anddrldo de acido etanolco (10 ml) y 2-propanona (10 ml) se aglto a temperatura amblente durante 16 horas. La mezcla se calento entonces hasta 55oc, y se anadio mas anddrldo de acido etanolco (3 ml). La mezcla se retiro del calor despues de 18 horas y se aglto durante 6 dfas a temperatura amblente. La muestra se concentro medlante evaporacion glratorla hasta un solldo. La purlflcaclon medlante cromatograffa en columna (eluyendo con 0, 0,5, 1, 1,5, 2% (NH4OH al 10% en CH3OH) en cloruro de metlleno) produjo
p.f. 290-295oc. El solldo se seco a vado durante 16 horas a 60oc (interm. 34).
Ejemplo A23
Una mezcla de 4-[[4-(4-ciano-2,6-dimetiIfenoxi)-5-nitro-2-pirimidiniI]amino]-benzonitriIo (0,0005 moles) en tetrahldrofurano (20 ml) se hldrogeno toda la noche con Pd/C al 10% (0,100 g) como catallzador. Tras la captaclon de H2 (3 equiv.; 0,0015 moles), el catallzador se separo por flltraclon, y el filtrado se concentro medlante evaporacion glratorla y se seco a vado durante 16 horas a 40oc, produciendo 0,l5 g de 4-[[5-amlno-4-(4-clano-2,6-dlmetlIfenoxl)- 2-plrlmldlnlI]amlno]benzonltrlIo (84%); p.f. >300oc (interm. 35).
Ejemplo A24
Se comblnaron 4-[[4-[(2,4,6-trlmetlIfenlI)amlno]-5-nltro-2-plrlmldlnlI]amlno]benzonltrlIo (0,001 moles), Pd/C al 10% (0,025 g), etanol (20 ml), e hidrazina (0,030 moles) hasta formar una suspension y se aglto a temperatura amblente durante 16 horas. El dlsolvente se elimino medlante evaporacion glratorla. El reslduo se recogio en tetrahldrofurano (20 ml) y metanol (1 ml). Se anadio una segunda porclon de hidrazina (0,5 g), y la reacclon se aglto durante 16 horas a temperatura amblente. Se anadio una tercera porclon de hidrazina (0,5 ml), y la reacclon se aglto durante otras 16 horas a temperatura amblente. La muestra se concentro medlante evaporacion glratorla sobre gel de sflice (1 g) y se purlflco medlante cromatograffa ultrarrapida (eluyente: 0,5, 1,2%, 10% (NH4OH en CH3OH) en CH2CI2). Las fracclones deseadas se purlflcaron medlante HPLC preparatlva para produclr 0,24 g de 4-[[5-amlno-4-[(2,4,6- trlmetlIfenlI)amlno]-2-plrlmldlnlI]amlno]benzonltrlIo (70%); p.f. 224-225oc (interm. 36).
Ejemplo A25
Se comblnaron intermedlo (15) (0,001 moles), trlmetll sllanoacetlleno (0,0012 moles), Pd(PPh3)2Cl2 (0,020 g), CuI (0,010 g) y CF3COOH/H2O (3 ml) en un tubo cerrado hermeticamente y se calento hasta 110oc durante 10 horas. Se anadieron segundas porclones de los catalizadores Pd(PPh3)2Cl2 (0,o2o g) y CuI (0,010 g), y CF3COOH/H2O (3 ml), y la mezcla de reacclon se aglto durante 10 horas a 110oc. El material se concentro medlante evaporacion glratorla. El reslduo se purlflco medlante HPLC de fase inversa preparatlva. Las fracclones deseadas se concentraron y se purlflcaron medlante HPLC de fase inversa preparatlva y se secaron con una corriente de N2, y despues a vado a 40oc durante 16 horas. Rendlmlento: 0,011 g de 4-[[5-etlnlI-4-[(2,4,6-trlmetlIfenlI)amlno]-2-
plrlmldlnlI]amlno]benzonltrlIo; p.f. 165-175oc (interm. 37).
Ejemplo A26
Se comblnaron intermedlo (15) (0,000906 moles), tributilfenilestannano (0,000906 moles), Pd(PPh3)4 (0,002718 moles), y 1,4-dioxano (3 ml) en N2 en un tubo cerrado hermeticamente y se calentaron hasta 110oc durante 16 horas. La mezcla de reacclon se enfrio y se concentro medlante evaporacion glratorla. La muestra se purlflco
mediante HPLC preparativa de fase inversa, y despues se seco en una corriente de argon. El secado a vado produjo 0,0845 g de 4-[[5-fenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; p.f. 209-214oC (interm. 38).
Ejemplo A27
5 Se combinaron intermedio (15) (0,001 moles), tetraetenilestannano (0,22 ml), 1,4-dioxano (2 ml) y Pd(PPh3)4 (0,112 g) en un tubo cerrado hermeticamente en argon. La mezcla se agito y se calento hasta 100oc durante 16 horas. Se anadieron mas tetraetenilestannano y Pd(PPh3)4. La reaccion se coloco en argon, se agito y se calento. La reaccion se concentro mediante evaporacion giratoria y se purifico sobre HPLC preparativa. El material se seco con una corriente de N2, y se seco a vado durante 4 horas a 60oc para obtener 0,422 g de 4-[[5-etenii-4-[(2,4,6- 10 trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo; p.f. 237-242oc (interm. 39).
Ejemplo A28
Se combinaron intermedio (15) (0,001225 moles), CuCN (0,001470 moles) y W,W-dimetilformamida (2 ml) en un tubo cerrado hermeticamente en argon, despues se agitaron y se calentaron hasta 160oc durante 16 horas. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyente: CH2Cl2/hexano 1/1, despues CH2CI2 puro). Las fracciones 15 deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporo. El residuo se trituro en CH2CI2 a temperatura ambiente. El solido se seco (vado, 40oc, 24 horas, produciendo 0,0864 g de
(24%); p.f. 254-259oc (interm. 40).
B. Preparacion de los profarmacos finales 20 Ejemplo B1
a) Preparacion de
A un matraz bajo argon se anadio NaH al 60% y tetrahidrofurano. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se anadio intermedio (22). Tras agitar durante 1 hora, se anadio (clorometoxi)etano. La mezcla 25 de reaccion se agito a temperatura ambiente durante otras 16 horas, y el disolvente se evaporo para dar 2,76 g de un solido bianco. El solido se disolvio en acetonitrilo/cloruro de metileno y se evaporo sobre 36 g de gel de sflice. La cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con 10% y 20% de acetato de etiio:hexano, dio un solido bianco. El solido se disolvio en cloruro de metileno y se cromatografio sobre gel de sflice, eluyendo con CH2Cl2:hexano 1:1 y 2:1. Una recristalizacion con acetonitrilo dio 0,47 g (19%) de compuesto 1 como un solido bianco; p.f. 181-182oc.
30 b) Preparacion de
5
10
15
20
25
Se anadio n-butil-litio (0,010 moles) a una disolucion de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,010 moles) en tetrahldrofurano (300 ml), y se agito a 0oC. Tras agitar en fno durante 30 minutos,
se anadio (interm. 22) (0,005 moles). La mezcla resultante se agito en fno durante 15 minutos, momento en el cual se anadio bromoacetonitrilo (0,015 moles), y la temperatura se dejo subir hasta la temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito durante 3 dfas, lo que condujo a la reaccion hasta el 50% de terminacion. Se paralizo con 0,5 ml de H2O, la muestra se concentro mediante evaporacion giratoria sobre gel de s^lice, y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (Biotage Flash 40M, eluyendo con 0, 0,5, 1% (NH4OH al 10% en CH30H) en CH2CI2). La purificacion mediante HPLC preparativa, eluyendo en tubos que contienen 1 mmol de NaHC03, llevo a cabo la purificacion final. El material liofilizado se recogio en agua/C^Ch (1:1, total 50 ml) y se separo. La capa acuosa se extrajo 2 veces mas con 25 ml de CH2CI2. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron de forma giratoria hasta un solido bianco que se seco a vado a 65oc durante 18 horas. Rendimiento: 0,10 g (9%) de compuesto 2; p.f. 205-210oc.
Ejemplo B2
Preparacion de
A una disolucion homogenea de
(0,00162 moles), preparada segun el ejemplo Bla, tetrahidrofurano (8 ml) y H2O (2 ml), se anadio LOH.H2O (0,00178 moles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas, el disolvente se evaporo, el solido se disolvio en cloruro de metileno, la disolucion se filtro, y el filtrado se cromatografio sobre gel de sflice, eluyendo con 0 y 1% de metanolxloruro de metileno para dar 0,87 g de un solido bianco. Dos recristalizaciones con acetonitrilo dieron 0,39 g (48,7%) de compuesto 3; p.f. 199-200oc.
Preparacion de
Una suspension de
5 (interm. 22) (0,0020 moles) en N, N-dimetilformamida (40 ml) se trato con 0,24 g de NaH en una porcion. La mezcla efervescente se agito durante 90 minutos para producir una suspension amarilla brillante. Una mezcla de Cl-C(=0)- (CH2)2-C(=0)-Cl (0,020 moles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se preparo a -60oC en un bano de hielo seco/2- propanol. El resultado de la suspension anterior se transfirio gota a gota durante 20 minutos v^a una canula a la disolucion fria de Cl-C(=0)-(CH2)2-C(=0)-Cl. La mezcla se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 10 3 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, y se anadio 4-morfolin-etanol (0,063 moles) gota a gota
durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se devolvio hasta la temperatura ambiente y, tras 18 horas, se vertio en eter y se trato con NaHCOa saturado. Las capas se separaron y la fraccion acuosa se extrajo 3 veces con eter, y los extractos etereos combinados se volvieron a lavar 5 veces con agua y se secaron sobre MgS04. La concentracion produjo 1,07 g de un residuo ceroso que se sometio a HPLC de fase inversa preparativa. La liofilizacion de las 15 fracciones apropiadas proporciono 0,14 g (9,4%) de compuesto 4; p.f. 84-85oc.
La Tabla 1 enumera los compuestos que se prepararon segun uno de los Ejemplos anteriores.
Tabla 1
- CH3 Br JL N-. N 1 1 / \ R1—N-<\ a>-CN
- Comp. no
- Ej. no r1 Datos ffsicos (p.f. en oc)
- 1 (ref.)
- Bla etoximetilo 181-182
- 5 (ref.)
- Bla y/---\ f 0 144-145
- 6 (ref.)
- Bla octiloximetilo 115-116
- 7 (ref.)
- Bla 2-metoxietoximetilo 99-100
- 8
- Bla 269-272
- 9
- Bla Metilsulfonilo 195-196
- 10
- Bla Fenilsulfonilo 211-214
5
10
15
20
25
- 11
- B1a [4-(trifluorometil)fenil]sulfonilo 239-241
- 12 (ref.)
- B1a 1-oxooctilo 137-138
- 2 (ref.)
- B1b Cianometilo 205-210
- 3 (ref.)
- B2 2-hidroxietoximetilo 199-200
- 4
- B3 84-85
- 13
- B3 h3c 0 °N— A-..... 112-114
- 14
- B3 CH, O 'd CH_, 112-114
C. Ejemplo farmacologico
La actividad farmacologica de Ios preserves compuestos se examino usando Ios siguientes ensayos.
Ejemplo C.1
El metabolismo de Ios presentes compuestos se estudio en fracciones hepaticas subcelulares (12000 xg) de rata, perro o ser humano. Los compuestos se incubaron a una concentracion final de protema de 30 |iM; las incubaciones se llevaron a cabo hasta 120 minutos a una concentracion final de protema equivalente a 1 mg/ml de protemas microsomiales. Las reacciones se detuvieron mediante adicion de un volumen igual (2 ml) de W,W-dimetilsulfoxido. Las muestras se almacenaron a <-180C hasta el analisis. La actividad anti-VIH (IC50) de Ios incubados se determino mediante el ensayo descrito mas abajo como Ejemplo C.2, y la actividad anti-VIH tras la incubacion se comparo con dicha actividad antes de la incubacion (tambien determinada con el ensayo descrito mas abajo). La Tabla 2 enumera Ios valores de IC50 antes y despues de la incubacion en fracciones hepaticas subcelulares.
Ejemplo C.2
Se uso un procedimiento de ensayo rapido, sensible y automatizado para la evaluacion in vitro de agentes anti-VIH. Una estirpe de celulas T4 transformadas con VIH-1, MT-4, que se mostro previamente (Koyanagi et al., Irt. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) que era muy susceptible a y permisiva para una infeccion por VIH, sirvio como lmea celular diana. La inhibicion del efecto citopatico inducido por VIH se utilizo como el punto final. La viabilidad de las celulas tanto infectadas con el VIH como falsamente infectadas se evaluo espectrometricamente por medio de la reduccion in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). La concentracion citotoxica del 50% (CC50 en |iM) se definio como la concentracion del compuesto que reduda la absorbancia de la muestra de control falsamente infectada en un 50%. El porcentaje de proteccion lograda por el compuesto en celulas infectadas por VIH se calculo mediante la siguiente formula:
(OD^> VLH - tODc) V IE:
----------------------------- exprcsado en %,
[QDr) mock “ (ODc)vitt
en la que (ODt)vih es la densidad optica medida con una concentracion dada del compuesto de ensayo en celulas infectadas por VIH; (ODc)vih es la densidad optica medida para las celulas de control infectadas por VlH no tratadas; (ODc)mock es la densidad optica medida para las celulas de control falsamente infectadas no tratadas; todos Ios valores de densidad optica se determinaron a 540 nm. La dosis que logro una proteccion del 50% de acuerdo con la formula anterior se definio como la concentracion inhibitoria del 50% (IC50 en |iM).
Tabla 2
- Comp. no
- |C50 antes (MM) Medio de incubacion/tiempo |C50 despues (MM)
- 5
- > 1,000 Rata/120 minutos 0,423
- 5
- > 1,000 Perro/120 minutos 0,785
- 3
- > 1,000 Perro/120 minutos 0,809
- 1
- > 1,000 Perro/120 minutos 0,138
- 1
- > 1,000 Rata/120 minutos 0,175
- 1
- > 1,000 Ser humano/30 minutos 0,293
- 1
- > 1,000 Ser humano/120 minutos 0,165
Claims (15)
10
15
20
25
30
reivindicaciones
1. Un compuesto de formula (Ai)(A2)N-R1 (I)
una forma de N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqwmicamente isomerica del mismo, en la que
R1 es -S(=0)-R8; -S(=0)2-R8; alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; hidroxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; aril1- alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; Het1-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; R9R10N-alquil C1-6- oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo;
(A1)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de formula (A1)(A2)N-H, en la que dicho intermedio de formula (A1)(A2)N-H es una pirimidina de formula
un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqwmicamente isomerica de la misma, en la que
-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula
- -ch=ch-ch=ch-
- (a-1);
- -n=ch-ch=ch-
- (a-2);
- -n=ch-n=ch-
- (a-3);
- -n=ch-ch=n-
- (a-4);
- -n=n-ch=ch-
- (a-5);
n es 0, 1, 2, 3 0 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n puede ser tambien 5;
cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano 0 -C(=0)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, mono- 0 di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 0 un radical de formula
en la que cada A1 es independientemente N, CH 0 CR6; y
A2 es NH, 0, S 0 nr6; L es alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en el que cada uno de dichos grupos puede estar sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo de C3-7,
* indolilo 0 isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres 0 cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alquil C1-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquil C1-6-carbonilo,
* fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo 0 piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos para R2; 0
L es -X1-R3 0 -X2-Alk-R11 en el que
Alk es alcano C1-4-diflo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R3 y R11 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en Ios que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de Ios sustituyentes definidos en R2; y
X1 y X2 son, cada uno independientemente, -Nr7-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)2-;
Q representa hidrogeno, alquilo de C1.6, halo, polihalo-alquilo de C1.6 0 -NR4R5; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-12, alquil C1-12-oxi, alquil C1_12-carbonilo, alquil C1_12-oxicarbonilo, alquil C1_12-tiocarbonilo, arilo, amino, mono- 0 di(alquil C1-12)amino, mono- 0 di(alquil C1-12)aminocarbonilo, en Ios que cada uno de Ios grupos alquilo de C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquil C1-6-oxi, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- 0 di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR12, -NH-S(=O)pR12, - C(=0)R12, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R12,-C(=NH)R12, arilo y Het; 0
R4 y R5, tomados Juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido 0 mono- 0 di(alquil C1-12)amino- alcano C^-dhlo;
R6 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
R7 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil C1_6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1.6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-carbonilo sustituido con alquil C1_6-oxicarbonilo;
R8 es alquilo de C1-6, arilo1 0 Het1;
R9 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrogeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- 0 di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1.4; 0
R9 y R10 se toman Juntos para formar un radical bivalente de formula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, siendo Z O, NR13, CH2, 0 un enlace directo;
R12 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
R13 es hidrogeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1.4, mono- 0 di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1.4;
R14 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
Y representa hidrogeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno, alquilo de C1-6 sustituido con ciano 0 -C(=0)R14, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- 0 di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR14, -NH-S(=O)pR14, -C(=0)R14, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R14, -C(=NH)R14 0 arilo;
p es 1 0 2;
arilo1 es fenilo 0 fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, amino, mono- 0 di(alquil C1-4)amino, polihalo-alquilo de C1.6 y polihalo-alquil C^e-oxi;
arilo es fenilo 0 fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1.6 y polihalo-alquil C^e-oxi;
Het1 es un radical heterodclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterodclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo; dicho radical heterodclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical heterodclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4;
Het es un radical heterodclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterodclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos saturados puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; dicho radical heterodclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical
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heterodclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterodclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condicion de que no esten incluidos
acetonitrilo, [[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil](4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-;
acetonitrilo, [[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil](4,6-dimetil-2-pirimidinil)amino]-, monohidrocloruro;
1.2- etanodiamina, N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-N’,N’-dietilo;
1.2- etanodiamina, N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-N’,N’-dimetilo.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, en el que el resto (A-i)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de formula (A’i)(A’2)N-H, estando dichos compuestos representados por la formula (A’i)(A’2)N-R1 (I’), en la que dicho intermedio correspondiente de formula (A’i)(A’2)N-H es una pirimidina de formula
un N-oxido, una sal de adicion, una amina cuaternaria y una forma estereoquimicamente isomerica de la misma en la que -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de formula
- -CH=CH-C(R2a)=CH-CH=
- (b-i);
- -N=CH-C(R2a)=CH-CH=
- (b-2);
- -CH=N-C(R2a)=CH-CH=
- (b-3);
- -N=CH-C(R2a)=N-CH=
- (b-4);
- -N=CH-C(R2a)=CH-N=
- (b-5);
- -CH=N-C(R2a)=N-CH=
- (b-6);
- -N=N-C(R2a)=CH-CH=
- (b-7);
q es 0, 1,2; o cuando sea posible, q es 3 o 4;
R es ciano, aminocarbonilo, mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquilo de C1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo, alquenilo de C2-6 sustituido con ciano, o alquinilo de C2-6 sustituido con ciano;
cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=0)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno o ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquil Ci-6-oxi, alquil Ci-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- 0 di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6,-C(=NH)R6 0 un radical de formula
en la que cada A1 es independientemente N, CH 0 CR6; y A2 es NH, O, S 0 NR6; p es 1 0 2;
R6 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
y L, Y y Q son como se definen aqu anteriormente para los intermedios de formula (II).
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 0 2, en el que R1 es -S(=0)2-R8, siendo R8 alquilo de C1-6, arilo 0 Het ; R R N-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo, siendo R y R seleccionados cada uno
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independientemente de alquilo de Ci-4, mono- o di(alquil Ci-4)amino-alquilo de Ci-4, o R9 y R10 se toman juntos para formar un radical bivalente de formula -CH2-CH2-O-CH2-CH2-.
4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L es -X-R3, en el que R3 es fenilo 2,4,6-trisustituido.
5. Un compuesto segun se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es hidrogeno, ciano, -C(=0)NH2 o un atomo de halo.
6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q es hidrogeno 0
nr4r5.
7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, en el que -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (a-1), R2 es 4-ciano y n es 1.
8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el intermedio de
formula (ll) 0 (II’) es 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[5-cloro-4- [(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-2-
pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetil-fenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6- dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-
pirimidinil]amino]-benzonitrilo; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo; y 4-[[2-[(4- cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo;
un N-oxido, una sal de adicion, una amina cuaternaria y una forma estereoqufmicamente isomerica del mismo.
9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como una medicina.
10. El uso de un compuesto para la fabrication de un medicamento para la prevention 0 el tratamiento de infection por VlH (virus de inmunodeficiencia humana), en el que el compuesto es un compuesto de formula
(A1)(A2)N-R1 (l)
una forma de N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqufmicamente isomerica del mismo, en la que
R1 es -S(=0)-R8; -S(=0)2-R8; alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; hidroxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; aril1- alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; Het1-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; R9R10N-alquil C1-6- oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo;
(A1)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de formula (A1)(A2)N-H, en la que dicho intermedio de formula (A1)(A2)N-H es una pirimidina de formula
un N-oxido, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoqufmicamente isomerica de la misma, en la que
-a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula
- -ch=ch-ch=ch-
- (a-1);
- -n=ch-ch=ch-
- (a-2);
- -n=ch-n=ch-
- (a-3);
- -n=ch-ch=n-
- (a-4);
- -n=n-ch=ch-
- (a-5);
n es 0, 1, 2, 3 0 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n puede ser tambien 5;
cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano 0 -C(=0)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno 0 ciano, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo,
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carboxilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR radical de formula
amino, mono- o di(alquil Ci-6)amino,
, -c(=o)r6, -nhc(=o)h, -C(=0)NHNH2,
polihalometilo, polihalometiloxi, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o un
en la que cada Ai es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6;
L es alquilo de C-mo, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3.7, en el que cada uno de dichos grupos puede estar sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados independientemente de
* cicloalquilo de C3-7,
* indolilo 0 isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres 0 cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alquil Ci_6-oxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquil Ci-6-carbonilo,
* fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo 0 piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos para R2; 0
L es -X--R3 0 -X^Alk-R11 en el que
Alk es alcano C1-4-di^lo;
R3 y R11 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo 0 piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R2; y
X1 y X2 son, cada uno independientemente, -NR7-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- 0 -S(=0)2-;
Q representa hidrogeno, alquilo de C1-6, halo, polihalo-alquilo de Ci-6 0 -NR4R5; y
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, hidroxi, alquilo de C1-12, alquil Ci-12-oxi, alquil Ci-i2-carbonilo, alquil Ci-i2-oxicarbonilo, alquil Ci-12-tiocarbonilo, arilo, amino, mono- 0 di(alquil Ci-i2)amino, mono- 0 di(alquil Ci-i2)aminocarbonilo, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno 0 dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil Ci-6-oxi, hidroxi-alquil Ci-6-oxi, carboxilo, alquil Ci-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- 0 di(alquil Ci-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR12, -NH-S(=O)pR12, - C(=0)R12, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R12,-C(=NH)R12, arilo y Het; 0
R4 y R5, tornados Juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido 0 mono- 0 di(alquil Ci-i2)amino- alcano C1-4-di^lo;
R6 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
R7 es hidrogeno; arilo; formilo; alquil Ci-6-carbonilo; alquilo de Ci-6; alquil Ci-6-oxicarbonilo; alquilo de Ci-6 sustituido con formilo, alquil Ci-6-carbonilo, alquil Ci-6-oxicarbonilo, alquil Ci-6-carboniloxi; alquil Ci-6-oxi-alquil Ci-6-carbonilo sustituido con alquil Ci-6-oxicarbonilo;
R8 es alquilo de Ci-6, arilo1 0 Het1;
R9 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrogeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1.4, mono- 0 di(alquil Ci-4)amino-alquilo de C1.4; 0
R9 y R10 se toman Juntos para formar un radical bivalente de formula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, siendo Z O, NR13, CH2, 0 un enlace directo;
R12 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
R13 es hidrogeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- 0 di(alquil Ci-4)amino-alquilo de C1.4;
R14 es metilo, amino, mono- 0 dimetilamino 0 polihalometilo;
Y representa hidrogeno, hidroxi, halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno 0 mas atomos de halogeno,
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alquilo de C1-6 sustituido con ciano o -C(=0)R , alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino,
14 14 14
mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR , -NH-S(=O)pR , -C(=0)R , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R14, -C(=NH)R14 o arilo;
p es 1 o 2;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalo-alquilo de C1-6 y polihalo-alquil C1-6-oxi;
arilo es fenilo 0 fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquil C1-6-oxi, ciano, nitro, polihalo-alquilo de C1-6 y polihalo-alquil C1-6-oxi;
Het es un radical heterociclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterociclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo; dicho radical heterociclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical heterociclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterocfclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4;
Het es un radical heterociclico (aromatico) saturado, parcialmente saturado 0 insaturado; dicho radical heterociclico saturado se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en el que cada uno de dichos radicales heterocfclicos saturados puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo; dicho radical heterociclico parcialmente saturado se selecciona de imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo, dihidrofuranilo, dihidrotienilo; y dicho radical heterociclico aromatico se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en el que cada uno de dichos radicales heterocfclicos aromaticos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi.
11. Una composition farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Un procedimiento para la preparation de una composicion farmaceutica como se reivindica en la reivindicacion 11, caracterizado por que se mezcla fntimamente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, caracterizado por
a) hacer reaccionar un intermedio de formula (A1)(A2)N-H con un intermedio de formula (Ill) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado inerte para la reaction
1
siendo W1 un grupo saliente adecuado, y R y (A1)(A2)N- son como se definen en la reivindicacion 1;
b) hacer reaccionar un intermedio de formula (A1)(A2)N-H con un intermedio de formula (IV), y un intermedio de formula (V) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado inerte para la reaccion
siendo W2 un grupo saliente adecuado, (A1)(A2)N-H es como se define en la reivindicacion 1, y R1a representa alquilo de C1-6, aril1-alquilo de C1-6, Het1-alquilo de C1-6 0 R9R10N-alquilo de C1-6;
y, si se desea, convertir Ios compuestos de formula (I) entre s^ siguiendo transformaciones conocidas en la tecnica; y ademas, si se desea, convertir Ios compuestos de formula (I) en una sal de adicion de acidos no toxica terapeuticamente activa mediante tratamiento con un acido, o a la inversa, convertir la forma de sal de adicion de acidos en la base libre mediante tratamiento con alcali; y, si se desea, preparar formas estereoqmmicamente 5 isomericas o formas de N-oxido de Ios mismos.
14. Un producto que contiene (a) un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparacion combinada para uso simultaneo, independiente o secuencial en el tratamiento de la infeccion por VIH.
15. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y, como ingredientes 10 activos, (a) un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y (b) otro compuesto
antirretroviral.
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