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KR20170033358A - 브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제 - Google Patents

브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제 Download PDF

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KR20170033358A
KR20170033358A KR1020177004064A KR20177004064A KR20170033358A KR 20170033358 A KR20170033358 A KR 20170033358A KR 1020177004064 A KR1020177004064 A KR 1020177004064A KR 20177004064 A KR20177004064 A KR 20177004064A KR 20170033358 A KR20170033358 A KR 20170033358A
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KR
South Korea
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compound
formulation
composition
polymer
polymer matrix
Prior art date
Application number
KR1020177004064A
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English (en)
Inventor
펄 쉐 조 테이
라이언 미첼 미니키스
제임스 프랜시스 헐배트
알렉산더 제이콥 맥베이
카산드라 슈
하리샤 아틀러리
로버트 쿠엘
칭 와 총
Original Assignee
파마싸이클릭스 엘엘씨
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Publication date
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Abstract

브루톤 티로신 키나아제 (Btk) 저해제 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온뿐만 아니라 이의 신규한 제약학적 제제가 본원에서 설명된다. Btk 저해제를 포함하는 제약학적 조성물뿐만 아니라 단독으로, 또는 자가면역 질환 또는 장애, 이종면역 질환 또는 장애, 림프종을 비롯한 암, 그리고 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 다른 치료적 작용제와 합동으로 Btk 저해제를 이용하는 방법 역시 개시된다.

Description

브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제{NOVEL FORMULATIONS OF A BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITOR}
발명의 분야
브루톤 티로신 키나아제 (Btk) 저해제 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이부르티닙), 이의 신규한 제약학적 제제, Btk 저해제를 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 Btk 활성의 저해로부터 이익을 얻을 질환 또는 장애의 치료에서 Btk 저해제를 이용하는 방법이 본원에서 설명된다.
발명의 배경
비-수용체 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 구성원인 브루톤 티로신 키나아제 (Btk)는 T 림프구 및 자연 살해 세포를 제외한 모든 조혈 세포 유형에서 발현되는 핵심 신호전달 효소이다. Btk는 세포 표면 B-세포 수용체 (BCR) 자극을 하류 세포내 반응에 연결하는 B-세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 수행한다.
Btk는 B-세포 발달, 활성화, 신호전달, 그리고 생존에서 핵심 조절인자이다. 이에 더하여, Btk는 다수의 다른 조혈 세포 신호전달 경로, 예를 들면, 대식세포에서 Toll 유사 수용체 (TLR) 및 사이토킨 수용체-매개된 TNF-α 생산, 비만 세포에서 IgE 수용체 (FcepsilonRI) 신호전달, B-계통 림프구양 세포에서 Fas/APO-1 아폽토시스성 신호전달의 저해, 그리고 콜라겐-자극된 혈소판 응집에서 일정한 역할을 수행한다.
1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은 또한, 1-{(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온 또는 2-프로펜-1-온, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐-과 같은 IUPAC 명칭으로 알려져 있고, 그리고 USAN 명칭, 이부르티닙이 부여되었다. 이부르티닙에 부여된 이들 다양한 명칭은 본원에서 교체가능하게 이용된다.
발명의 요약
Btk 저해제 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이부르티닙) (화학식 (I)) (화합물 1), 이를 포함하는 제약학적 제제, 그리고 이의 이용 방법이 본원에서 설명된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
. Btk 저해제의 제약학적으로 허용되는 조성물, 그리고 이들의 이용 방법 또한 설명된다. 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온뿐만 아니라 이의 제약학적으로 허용되는 염은 Btk 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 이용된다. 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온은 비가역성 Btk 저해제이다.
1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제약학적 제제를 제조하기 위한 방법이 본원에서 또한 설명된다. 이들 신규한 제제를 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 질환 또는 장애 (Btk의 비가역 저해가 질환 또는 장애를 앓는 포유동물에 치료적 유익성을 제공하는 질환 또는 장애 포함)의 치료에서 Btk 저해제를 이용하는 방법이 더욱 설명된다.
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 고체 분산된 이부르티닙을 포함하는 고체 분산체 제약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 고체 분산된 이부르티닙을 포함하는 고체 분산체 제약학적 조성물을 제공하고, 그리고 상기 고체 분산된 이부르티닙은 분무건조된 이부르티닙이고 분무건조된 이부르티닙은 본원에서 규정된 바와 같다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 고체 분산체 제약학적 조성물, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 분산체 제제를 제공한다.
한 구체예에서, 제제는 정제, 알약, 캡슐, 분말, 또는 액체의 형태이다.
다른 구체예에서, 제제는 경구 투여용이다.
또 다른 구체예에서, 제제는 변형된 방출 제제, 제어된 방출 제제, 지속된 방출 제제, 또는 즉시 방출 제제이다.
일정한 구체예에서, 제제 또는 조성물은 캡슐 제제와 비교하여 향상된 약물동력학 (PK) 성질을 제공하고; 그리고 상기 캡슐 제제는 고체 분산된 조성물 내에 있지 않은 이부르티닙을 포함한다. 한 구체예에서, PK 성질은 약물 노출 (C최대), 그리고 곡선 아래 면적 (AUC)을 포함한다. 일정한 구체예에서, 제제 또는 조성물은 캡슐 제제와 비교하여 감소된 PK 가변성을 제공한다.
또 다른 특정한 양상에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 및 제제를 이용하여 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
예시적인 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 장애를 포함한다.
한 양상에서 고체 분산된 이부르티닙을 포함하는 고체 분산체 제약학적 조성물이 제공되고, 여기서 이부르티닙은 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
.
한 구체예에서 제약학적 조성물이 제공되고, 여기서 고체 분산된 이부르티닙은 분무건조된 이부르티닙 조성물이다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 하나 또는 그 이상의 용해도 개선제 내로 분산된 이부르티닙을 포함한다. 추가 구체예에서, 용해도 개선제는 중합체 매트릭스이고; 그리고 상기 중합체 매트릭스는 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 1-90 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 20 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 추가 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 한 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 70 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 80 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 선형 중합체, 교차연결된 중합체, 공중합체, 그라프트 중합체; 또는 이들의 조합이다. 한 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 친수성이다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 비이온성 중합체이다. 추가 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 하이프로멜로스, 코포비돈, 또는 포비돈이다. 다른 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 이온성 중합체이다. 한 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 셀룰로오스 기초된 중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스 아세트산염-숙신산염, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈산염, 또는 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염이다. 한 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염이다. 또 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다. 추가 구체예에서, 중합체는 약 2,000 내지 약 500,000 달톤, 약 100,000 내지 약 200,000 달톤, 약 200,000 내지 약 300,000 달톤, 또는 약 400,000 내지 약 500,000 달톤의 범위에서 분자량을 갖는다. 다른 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)이다. 한 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 임의선택적으로 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)와 합동으로, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체이다.
한 양상에서 앞서 설명된 고체 분산체 제약학적 조성물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 분산체 제제가 제공된다. 한 구체예에서, 고체 분산체 제제는 액체 제제 또는 고체 제제의 형태이다. 다른 구체예에서, 고체 분산체 제제는 분말, 건성 분말, 또는 동결건조된 분말의 형태이다. 또 다른 구체예에서, 고체 분산체 제제는 현탁액, 하이드로겔, 유제, 리포솜, 또는 미셀의 형태이다. 추가 구체예에서, 고체 분산체 제제는 수성 현탁액의 형태이다. 다른 추가의 구체예에서, 고체 분산체 제제는 유기 현탁액의 형태이다.
한 양상에서 본원에서 설명된 고체 분산체 제약학적 조성물 및 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 고체 분산체 제제가 제공된다. 한 구체예에서, 부형제는 약 10 내지 약 50% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 부형제는 셀룰로오스를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 부형제는 락토오스를 포함한다. 추가 구체예에서, 부형제는 락토오스를 포함하고; 그리고 락토오스는 약 5 내지 약 20%, 약 10 내지 약 20%, 또는 약 14 내지 약 19% w/w의 양으로 존재한다. 다른 추가의 구체예에서, 부형제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 한 구체예에서, 부형제는 미정질 셀룰로오스를 포함하고; 그리고 미정질 셀룰로오스는 약 20 내지 약 30%, 약 23 내지 약 28%, 또는 약 24 내지 약 26% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 부형제는 붕해제를 포함한다. 추가 구체예에서, 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜산염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하고; 그리고 크로스카르멜로스 나트륨은 약 3 내지 약 9%, 약 4 내지 약 8%, 또는 약 5 내지 약 7% w/w의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 제제는 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 그리고 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 다른 구체예에서, 제제는 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 그리고 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하고; 그리고 락토오스는 약 5 내지 약 20%, 약 10 내지 약 20%, 또는 약 14 내지 약 19% w/w의 양으로 존재하고; 미정질 셀룰로오스는 약 20 내지 약 30%, 약 23 내지 약 28%, 또는 약 24 내지 약 26% w/w의 양으로 존재하고; 그리고 크로스카르멜로스 나트륨은 약 3 내지 약 9%, 약 4 내지 약 8%, 또는 약 5 내지 약 7% w/w의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 제제는 하나 또는 그 이상의 활택제를 더욱 포함한다. 추가 구체예에서, 활택제는 실리카 (콜로이드성 이산화실리콘)이다. 다른 추가의 구체예에서, 활택제는 실리카 (콜로이드성 이산화실리콘)이고; 그리고 실리카 (콜로이드성 이산화실리콘)는 약 0.5 내지 약 1.5%, 약 0.7 내지 약 1.3%, 또는 약 0.9 내지 약 1.1% w/w의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 제제는 하나 또는 그 이상의 윤활제를 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 나트륨 스테아릴 푸마르산염이다. 한 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고; 그리고 스테아르산마그네슘은 약 0.1 내지 약 0.5%, 또는 약 0.2 내지 약 0.3% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서 고체 분산체 제제가 제공되고, 여기서 고체 분산체는 약 30 내지 약 65%, 약 45 내지 약 55%, 약 50 내지 약 55%, 또는 약 50 내지 약 54% w/w의 양으로 존재한다.
한 구체예에서, 제제는 다음을 포함하고:
a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 스테아르산마그네슘;
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다.
다른 구체예에서, 제제는 다음을 포함하고:
a) 약 52 내지 약 54% w/w의 20% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 13 내지 약 15% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.4 내지 약 0.6% w/w의 스테아르산마그네슘;
그리고 여기서 20% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 20 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다.
추가 구체예에서, HPMCAS는 중간 등급 HPMCAS이다.
다른 추가의 구체예에서, 제제는 다음을 포함하고:
a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 스테아르산마그네슘;
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)이다.
다른 구체예에서, 제제는 다음을 포함한다:
a) 약 30 내지 약 50% w/w의 고체 분산체 제약학적 조성물,
b) 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 나트륨 스테아릴 푸마르산염을 포함하는 약 20 내지 약 25% w/w의 부형제 혼합물,
c) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 그리고
d) 약 25 내지 약 35% w/w의 크로스포비돈.
한 구체예에서, 제제는 다음을 포함하고:
a) 약 45 내지 약 48% w/w의 33% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 나트륨 스테아릴 푸마르산염을 포함하는 약 20 내지 약 25% w/w의 부형제 혼합물,
c) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 그리고
d) 약 25 내지 약 35% w/w의 크로스포비돈,
그리고 여기서 33% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 33 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이다.
또 다른 구체예에서, 제제는 다음을 포함하고:
a) 약 30 내지 약 33% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 예를 들면, Prosolv® EasyTab을 포함하는 약 20 내지 약 25% w/w의 부형제 혼합물,
c) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 그리고
d) 약 25 내지 약 35% w/w의 크로스포비돈,
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이다.
한 구체예에서, 제제는 치료 효과량의 이부르티닙을 내포하는 경구 약형이다. 다른 구체예에서, 제제는 정제, 알약, 캡슐, 액체, 변형된 방출 제제, 제어된 방출 제제, 지속된 방출 제제, 즉시 방출 제제, 또는 분말의 형태이다. 또 다른 구체예에서 제약학적 조성물 또는 분무건조된 제제가 본원에서 설명되고, 여기서 상기 제약학적 조성물 또는 제제는 고체 분산된 조성물 내에 있지 않은 이부르티닙을 포함하는 캡슐 제제와 비교하여 향상된 약물동력학 (PK) 성질을 제공한다. 다른 구체예에서 제약학적 조성물 또는 분무건조된 제제가 본원에서 설명되고, 여기서 상기 제약학적 조성물 또는 제제는 고체 분산된 조성물 내에 있지 않은 이부르티닙을 포함하는 캡슐 제제와 비교하여 약물 노출에서 2-25 배 증가를 제공한다. 추가 구체예에서 제약학적 조성물 또는 분무건조된 제제가 본원에서 설명되고, 여기서 상기 제약학적 조성물 또는 제제는 고체 분산된 조성물 내에 있지 않은 이부르티닙을 포함하는 캡슐 제제와 비교하여 약물 노출에서 3-20 배 증가를 제공한다. 추가 구체예에서 제약학적 조성물 또는 분무건조된 제제가 본원에서 설명되고, 여기서 상기 제약학적 조성물 또는 제제는 고체 분산된 조성물 내에 있지 않은 이부르티닙을 포함하는 캡슐 제제와 비교하여 감소된 PK 가변성을 제공한다.
추가 구체예에서 제약학적 조성물 또는 분무건조된 제제가 본원에서 설명되고, 여기서 캡슐 제제는 다음을 포함한다:
a) 고체 분산된 이부르티닙 조성물 내에 있지 않은 약 42 내지 약 43%의 이부르티닙,
b) 약 4 내지 약 5% w/w의 계면활성제 SLS®,
c) 약 45 내지 약 46% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 6 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 그리고
e) 약 0.4 내지 약 0.5% w/w의 스테아르산마그네슘.
한 양상에서 이런 치료가 필요한 환자에서 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염 또는 루푸스에서 선택된다. 다른 구체예에서 이종면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 암은 B-세포 증식성 장애이다. 한 구체예에서, B-세포 증식성 장애는 미만성 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프성 백혈병이다. 한 구체예에서, 암은 B 세포 악성이다. 한 구체예에서, 암은 만성 림프성 백혈병 (CLL)/ 소형 림프성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 그리고 다발성 골수종에서 선택되는 B 세포 악성이다. 한 구체예에서, 암은 림프종, 백혈병 또는 고형 종양이다. 한 구체예에서, 암은 미만성 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프구형질세포 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연대 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 외부결절성 변연대 B 세포 림프종, 결절성 변연대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증이다. 다른 구체예에서 비만세포증을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서 골다공증 또는 골 흡수 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서 루푸스를 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서 이종면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 설명된 방법과 조성물의 다른 목적, 특질과 이점은 다음의 상술된 설명으로부터 명백해질 것이다. 하지만, 상세한 설명과 특정한 실례는 특정한 구체예를 지시하긴 하지만, 단지 예시에 의하여 제공되는 것으로 이해되어야 하는데, 그 이유는 본 발명의 사상과 범위 내에 다양한 변화와 변형이 이러한 상술된 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다. 본원에서 이용된 섹션 제목은 단지 편재를 목적으로 하고 설명된 요부를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼, 그리고 조약을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 본 출원에서 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부분은 본원에 전체적으로 참조로서 명시적으로 편입된다.
참조로서 편입
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 적용가능하고 유관한 정도까지 본원에 참조로서 편입된다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 공복 비글 개에 상이한 이부르티닙 제제의 단일 경구 용량 투여 (용량 = 140 mg) 이후에 이부르티닙의 평균 혈장 농도-시간 프로필을 보여준다 (제제 A - 캡슐 제제; 제제 B, C 및 D - 분무건조된 제제).
도면 2는 공복 비글 개에 상이한 이부르티닙 제제의 단일 경구 용량 투여 (용량 = 140 mg) 이후에 이부르티닙의 평균 혈장 농도-시간 프로필을 보여준다 (제제 A - 캡슐 제제; 제제 E, F 및 G - 분무건조된 제제).
도면 3은 캡슐 제제 (제제 A)와 비교하여 고체 분산체 정제 제제 B, C 및 D의 용해를 도해한다.
도면 4는 캡슐 제제 (제제 A)와 비교하여 고체 분산체 정제 제제 E, F 및 G의 용해를 도해한다.
발명의 상세한 설명
일정한 용어
달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 청구된 요부가 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상기의 일반적 설명과 하기의 상세한 설명은 예시적이고 단지 설명을 위한 것이고 첨부된 임의의 요부를 한정하지 않는 것으로 이해된다. 본 출원에서, 단수의 이용은 달리 특정되지 않으면, 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 유의되어야 한다. 본 출원에서, "또는"의 이용은 달리 명시되지 않으면, "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함한다", "포함한다" 및 "포함된"의 이용은 제한하지 않는다.
본원에서 이용된 섹션 제목은 단지 편재를 목적으로 하고 설명된 요부를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼, 그리고 조약을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 본 출원에서 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부분은 본원에 전체적으로 참조로서 명시적으로 편입된다.
수치 값 앞에 이용될 때 용어 "약"은 상기 값이 합리적인 범위 내에서, 예를 들면, 언급된 값의 ±10%, ±5% 또는 ±1% 내에서 변할 수 있다는 것을 지시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 조성물 및 방법 등이 언급된 요소를 포함하지만, 다른 것들을 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 규정하는데 이용될 때 "본질적으로 구성되는"은 의도된 용도를 위한 조합에 임의의 본질적인 유의성의 다른 요소를 배제하지만, 이들 조성물 또는 방법의 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 요소를 배제하지 않는다는 것을 의미할 것이다. "구성되는"은 특정적으로 언급되지 않은 요소를 배제한다는 것을 의미할 것이다. 이들 연결 용어 각각에 의해 규정된 구체예는 본 발명의 범위 안에 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분에 대하여 용어 "허용되는" 또는 "제약학적으로 허용되는"은 치료되는 개체의 전반적인 건강에 대한 지속적인 유해한 효과를 갖지 않거나 또는 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 제거하지 않고, 그리고 상대적으로 비독성이라는 것을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "효현제"는 존재하면, 단백질, 예를 들면, 예로서 Btk에 대한 자연발생 리간드의 존재로부터 발생하는 생물학적 활성과 동일한 단백질의 생물학적 활성을 유발하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "부분적인 효현제"는 존재하면, 크기가 덜하긴 하지만 단백질에 대한 자연발생 리간드의 존재로부터 발생하는 것과 동일한 유형인 단백질의 생물학적 활성을 유발하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 존재하면, 단백질의 생물학적 활성의 크기에서 감소를 유발하는 화합물을 지칭한다. 일정한 구체예에서, 길항제의 존재는 단백질, 예를 들면, 예로서 Btk의 생물학적 활성의 완전한 저해를 유발한다. 일정한 구체예에서, 길항제는 저해제이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 제약학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 상태의 증상의 "개선"은 영구적인 또는 일시적인, 지속되는 또는 순간적인 지에 상관없이, 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 또는 투여와 연관될 수 있는 심각도의 감소, 개시에서 지체, 진행의 늦춤, 또는 지속 기간의 단축을 지칭한다.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 전신 순환 내로 전달되는, 투약된 화합물 1의 백분율을 지칭한다. 정맥내 투여될 때 약물의 전체 노출 (AUC(0-∞))은 통상적으로 100% 생체이용가능 (F%)으로서 규정된다. "경구 생체이용률"은 제약학적 조성물이 정맥내 주사와 비교하여, 경구 섭취될 때 화합물 1이 전신 순환 내로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈장 농도"는 개체의 혈액의 혈장 성분에서 화합물 1의 농도를 지칭한다. 화합물 1의 혈장 농도는 물질대사에 대한 가변성 및/또는 다른 치료적 작용제와의 가능한 상호작용으로 인해, 개체 사이에 유의미하게 변할 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 개시된 한 구체예에 따라서, 화합물 1의 혈장 농도는 개체별로 변할 수 있다. 유사하게, 값, 예를 들면, 최대 혈장 농도 (C최대) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 (T최대), 또는 혈장 농도 시간 곡선 아래 전체 면적 (AUC(0-∞))은 개체별로 변할 수 있다. 이러한 가변성으로 인해, 화합물 1의 "치료 효과량"을 구성하는데 필요한 양은 개체별로 변할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "브루톤 티로신 키나아제"는 가령, U.S. 특허 번호 6,326,469에서 개시된 바와 같이, 호모 사피엔스 (Homo sapiens)로부터 브루톤 티로신 키나아제 (GenBank 수탁 번호 NP_000052)를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "공동투여" 또는 기타 유사한 것은 단일 환자에 선별된 치료적 작용제의 투여를 포괄하는 것으로 의미되고, 그리고 이들 작용제가 동일하거나 상이한 투여 루트에 의해 또는 동일하거나 상이한 시점에서 투여되는 치료 섭생을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상 중에서 하나 또는 그 이상을 얼마간 완화시킬, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 가령, 치료적 용도를 위한 "효과량"은 과도한 불리한 부작용 없이, 질환 증상에서 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는데 필요한 본원에서 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "효과량"은 용량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 용어 "치료 효과량"은 예로서, 예방 효과량을 포함한다. 본원에서 개시된 화합물의 "효과량"은 과도한 불리한 부작용 없이, 원하는 약리학적 효과 또는 치료적 향상을 달성하는데 효과적인 양이다. "효과량" 또는 "치료 효과량"은 화합물 1의 물질대사에서 변이, 개체의 연령, 체중, 전반적인 상태, 치료되는 질환, 치료되는 질환의 심각도, 그리고 담당 의사의 판단으로 인해, 개체별로 변할 수 있는 것으로 이해된다. 단지 실례로서, 치료 효과량은 용량 증가 임상 시험을 포함하지만 이에 한정되지 않는 일과적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
용어 "증강한다" 또는 "증강하는"은 효능 또는 지속 기간에서 원하는 효과를 증가시키거나 또는 연장하는 것을 의미한다. 실례로서, 치료적 작용제의 효과를 "증강하는" 것은 효능 또는 지속 기간에서, 치료 동안 질환, 장애 또는 상태에 대한 치료적 작용제의 효과를 증가시키거나 또는 연장하는 능력을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "증강-효과량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료적 작용제의 효과를 증강하는데 적합한 양을 지칭한다. 환자에서 이용될 때, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 심각도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 그리고 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 키나아제와 관련된 용어 "저해한다", "저해하는", 또는 "저해제"는 효소적 인산전달효소 활성의 저해를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "비가역성 저해제"는 표적 단백질 (가령, 키나아제)와의 접촉 시에, 상기 단백질과 또는 상기 단백질 내에 새로운 공유 결합의 형성을 유발하는 화합물을 지칭하는데, 여기서 표적 단백질의 생물학적 활성 (가령, 인산전달효소 활성) 중에서 하나 또는 그 이상이 비가역성 저해제의 차후 존재 또는 부재에도 불구하고 축소되거나 또는 전폐되었다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "비가역성 Btk 저해제"는 Btk의 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 Btk의 저해제를 지칭한다. 한 구체예에서, Btk의 비가역성 저해제는 Btk의 Cys 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다; 특정 구체예에서, 비가역성 저해제는 Btk의 Cys 481 잔기 (또는 이의 동족체) 또는 다른 티로신 키나아제의 상동한 상응하는 위치에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "조정한다"는 단지 실례로서, 표적의 활성을 증강하거나, 표적의 활성을 저해하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 연장하는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경하기 위해 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용한다는 것을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "조절인자"는 분자의 활성을 변경하는 화합물을 지칭한다. 가령, 조절인자는 조절인자의 부재에서 활성의 크기와 비교하여, 분자의 일정한 활성의 크기에서 증가 또는 감소를 유발할 수 있다. 일정한 구체예에서, 조절인자는 저해제인데, 이것은 분자의 하나 또는 그 이상의 활성의 크기를 감소시킨다. 일정한 구체예에서, 저해제는 분자의 하나 또는 그 이상의 활성을 완전하게 예방한다. 일정한 구체예에서, 조절인자는 활성제인데, 이것은 분자의 최소한 하나의 활성의 크기를 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 조절인자의 존재는 조절인자의 부재에서는 발생하지 않는 활성을 유발한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "예방 효과량"은 치료되는 질환, 질병 또는 장애의 증상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 어느 정도 경감할, 환자에 적용된 조성물의 양을 지칭한다. 이런 예방적 적용에서, 이런 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존할 수 있다. 이런 예방 효과량을 용량 증가 임상 시험을 포함하지만 이에 한정되지 않는 일과적인 실험에 의해 결정하는 것은 당해 분야의 기술 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물을 지칭한다. 단지 실례로서, 개체는 인간을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 포유동물일 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다," "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애 증상을 경감하거나, 약화시키거나 또는 개선하고, 추가 증상을 예방하고, 증상의 근원적인 물질대사 원인을 개선하거나 또는 예방하고, 질환 또는 장애를 저해하고, 예를 들면, 질환 또는 장애의 발달을 저지하고, 질환 또는 장애를 완화하고, 질환 또는 장애의 회귀를 유발하고, 질환 또는 장애에 의해 유발된 상태를 완화하고, 또는 질환 또는 장애의 증상을 정지시키는 것을 포함한다. 용어 "치료한다," "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 처치를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, IC50은 최대 반응을 계측하는 검정에서 이런 반응의 50% 저해, 예를 들면, Btk의 저해를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도되거나, 유발되거나 또는 강력하게 만들어지는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량 의존성 반응을 이끌어내는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.
제약학적 조성물/제제
본원에서 이용된 바와 같이, 제약학적 조성물은 화학식 1 및 다른 화학적 성분, 예를 들면, 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농화제, 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 제약학적 조성물은 화합물의 개체로의 투여를 용이하게 한다. 이들 화합물은 단독으로, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 또는 그 이상의 치료적 작용제와 합동으로 이용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적 조합"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 합동으로부터 발생하고, 그리고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함하는 산물을 의미한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들면, 화합물 1 및 공동작용제 둘 모두 단일 실체 또는 단일 용량의 형태에서 동시에 환자에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들면, 화합물 1 및 공동작용제가 별개의 실체로서 특정한 개재성 시간 한계 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 환자에 투여된다는 것을 의미하는데, 여기서 이런 투여는 환자의 체내에서 이들 두 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한, 칵테일 요법, 예를 들면, 3개 또는 그 이상 활성 성분의 투여에 적용된다.
일부 구체예에서, 고체 경구 약형, 예를 들면, 분말, 즉시 방출 제제, 제어된 방출 제제, 급속 용해성 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지체된 방출 제제, 연장된 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다입자체 제제, 그리고 혼합된 즉각적인 및 제어된 방출 제제를 제공하기 위해, 무정형 화합물 1이 제약학적 조성물 내로 통합된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "고체 분산체"는 분무 건조, 융해 (융합), 용매, 또는 융해-용매 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 방법에 의해 제조된 고체 상태에서 중합체 매트릭스 내에 하나 또는 그 이상의 활성제의 분산체를 지칭한다. "고체 분산체"에 관한 더욱 많은 정보는 Muhammad J. Habib (Technomic Publishing)에 의해 편집된 "Pharmaceutical Solid Dispersion Technology"에서 발견될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "분무건조된 이부르티닙"은 분무 건조 과정에 의해, 예를 들면, 예로서 용액을 건조 가스 흐름 내로 분무함으로써 이부르티닙 및 중합체의 용액으로부터 용매를 급속히 제거함에 의해 제조된 중합체 매트릭스 내로 분산된 이부르티닙을 포함하는 고체 분산체를 지칭한다. 적합한 용매는 극성 유기 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 그리고 부탄올; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세트산염 및 프로필 아세트산염; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌, 그리고 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "1-90% 활성 분무건조된 이부르티닙"은 조성물의 전체 중량에 근거하여 1-90% w/w 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "50% 활성 분무건조된 이부르티닙"은 약 50% w/w 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "20% 활성 분무건조된 이부르티닙"은 약 20% w/w 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "중합체 매트릭스"는 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함하는 조성물을 지칭하는데, 여기서 활성제는 매트릭스 내에 분산되거나 또는 포함될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "% w/w"는 성분을 포함하는 조성물의 전체 중량에 근거하여 성분의 중량을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "결정성"은 각 차원에서 최소한 약 100 반복 단위의 3차원에서 장거리 규칙도를 전시하는 고체를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "무정형"은 원자의 위치에서 장거리 규칙도를 전혀 전시하지 않는 고체를 지칭하고, 그리고 본질적으로 규칙도가 없는 고체뿐만 아니라, 상당히 적은 정도의 규칙도를 가질 수 있지만 규칙도가 3차원보다 적고 및/또는 단지 단거리에만 한정되는 고체를 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 결정성 및 무정형 형태는 당분야에서 공지된 기술, 예를 들면, 분말 X선 회절 (PXRD) 결정학, 고체 상태 NMR, 또는 열 기술, 예를 들면, 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특징화될 수 있다.
고체 분산된 이부르티닙
한 양상에서, 본 발명은 고체 분산된 이부르티닙을 포함하는 고체 분산체 제약학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 고체 분산된 이부르티닙 조성물은 분무건조된 이부르티닙 조성물이다.
한 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 이부르티닙의 하나 또는 그 이상의 용해도 개선제 내로의 분산에 의해 제조되거나 또는 형성된 이부르티닙의 분무건조된 형태를 포함한다.
한 구체예에서, 용해도 개선제는 중합체 매트릭스이다.
한 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 1-90 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 10-90 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 20-80 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 30-70 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 40-60 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 20 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 70 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 80 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
한 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 선형 중합체, 교차연결된 중합체, 공중합체, 그라프트 중합체; 또는 이들의 조합을 포함한다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 친수성이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 비이온성 중합체이다.
예시적인 비이온성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 플라스돈, 폴리비닐 알코올, 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체 (PVP-VA) 및 폴리에틸렌글리콜 (PEGs)을 포함한다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 하이프로멜로스, 코포비돈, 또는 포비돈이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 이온성 중합체이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 셀룰로오스 기초된 중합체이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스; 히드록시메틸셀룰로오스; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 중합체, 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸렌 히드록시에틸셀룰로오스 및/또는 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 아크릴산 중합체, 예를 들면, 아크릴산, 아크릴아미드, 그리고 말레산 무수물 중합체 및 공중합체; 또는 이들의 블렌드; 또는 이들의 혼합물이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스 아세트산염-숙신산염, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈산염, 또는 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염이다. 한 구체예에서, 이부르티닙 및 중합체의 중량 비율은 약 1:1이다. 다른 특정 구체예에서, 이부르티닙 및 중합체의 중량 비율은 약 1:4이다.
특정 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다. 한 구체예에서, HPMCAS는 등급 L이다. 다른 구체예에서, HPMCAS는 등급 H이다. 특정 구체예에서, HPMCAS는 등급 M이다.
다른 구체예에서, 중합체는 약 2,000 내지 약 500,000 달톤, 약 10,000 내지 약 90,000 달톤, 약 20,000 내지 약 70,000 달톤, 약 30,000 내지 약 60,000 달톤, 약 40,000 내지 약 50,000 달톤, 또는 약 10,000 내지 약 20,000 달톤, 약 20,000 내지 약 30,000 달톤, 약 30,000 내지 약 40,000 달톤, 약 40,000 내지 약 50,000 달톤, 약 60,000 내지 약 70,000 달톤, 약 70,000 내지 약 80,000 달톤, 약 80,000 내지 약 90,000 달톤, 약 90,000 내지 약 100,000 달톤, 약 100,000 내지 약 150,000 달톤, 약 150,000 내지 약 200,000 달톤, 약 200,000 내지 약 250,000 달톤, 약 250,000 내지 약 300,000 달톤, 약 350,000 내지 약 400,000 달톤, 약 400,000 내지 약 450,000 달톤, 또는 약 450,000 내지 약 500,000 달톤의 범위에서 분자량을 갖는다.
특정 구체예에서, 중합체는 약 20,000의 분자량을 갖는다.
특정 구체예에서, 중합체는 약 140,000의 분자량을 갖는다.
특정 구체예에서, 중합체는 약 320,000의 분자량을 갖는다.
다른 특정 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체이다. 한 구체예에서, 이부르티닙 및 중합체의 중량 비율은 약 1:2이다. 한 구체예에서, 이부르티닙 및 중합체의 중량 비율은 약 1:1이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체 및 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체이다. 한 구체예에서, 이부르티닙, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체 및 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체의 중량 비율은 약 1:1:1이다.
다른 구체예에서, 고체 분산된 이부르티닙 조성물 및 특히, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 순수한 이부르티닙 및 특히, 이부르티닙의 결정형과 비교하여, 상이한 개체 사이에서 약물동력학 파라미터에서 향상된 약물동력학 (PK) 성질, 예를 들면, 더욱 높은 AUC 및/또는 감소된 가변성을 제공한다.
일부 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,1,1-트리클로로에탄 및 메틸에틸케톤 등에서 이부르티닙 및 중합체의 용액을 분무건조하는 것을 포함하는 과정에 의해 제조된다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 분무건조된 이부르티닙 조성물을 제조하는 과정이 제공되고, 상기 과정은 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올 에틸 아세트산염, 프로필 아세트산염, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,1,1-트리클로로에탄 및 메틸에틸케톤 등에서 이부르티닙 및 중합체의 용액을 분무건조하는 것을 포함한다.
고체 분산된 제제
다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 고체 분산체 제약학적 조성물, 그리고 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산체 제제를 제공한다.
한 구체예에서, 제제는 고체 분산된 이부르티닙 조성물을 포함한다.
한 구체예에서, 고체 분산된 이부르티닙 조성물은 분무건조된 이부르티닙 조성물이다.
한 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 이부르티닙의 하나 또는 그 이상의 용해도 개선제 내로의 분산에 의해 제조되거나 또는 형성된 이부르티닙의 분무건조된 형태를 포함한다.
한 구체예에서, 용해도 개선제는 중합체 매트릭스이다.
한 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 1-90 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 10-90 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 20-80 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 30-70 % w/w 이부르티닙을 포함한다. 다른 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 40-60 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 20 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 70 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 80 % w/w 이부르티닙을 포함한다.
한 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 선형 중합체, 교차연결된 중합체, 공중합체, 그라프트 중합체; 또는 이들의 조합을 포함한다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 친수성이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 비이온성 중합체이다.
예시적인 비이온성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 플라스돈, 폴리비닐 알코올, 플루로닉, Tweens 및 폴리에틸렌글리콜 (PEGs)을 포함한다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 하이프로멜로스, 코포비돈, 또는 포비돈이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 이온성 중합체이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 셀룰로오스 기초된 중합체이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스; 히드록시메틸셀룰로오스; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 중합체, 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸렌 히드록시에틸셀룰로오스 및/또는 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 아크릴산 중합체, 예를 들면, 아크릴산, 아크릴아미드, 그리고 말레산 무수물 중합체 및 공중합체; 또는 이들의 블렌드; 또는 이들의 혼합물이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필셀룰로오스 아세트산염-숙신산염, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈산염, 또는 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스이다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염이다.
특정 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다.
다른 구체예에서, 중합체는 약 2,000 내지 약 100,000 달톤, 약 10,000 내지 약 90,000 달톤, 약 20,000 내지 약 70,000 달톤, 약 30,000 내지 약 60,000 달톤, 약 40,000 내지 약 50,000 달톤, 또는 약 10,000 내지 약 20,000 달톤, 약 20,000 내지 약 30,000 달톤, 약 30,000 내지 약 40,000 달톤, 약 40,000 내지 약 50,000 달톤, 약 60,000 내지 약 70,000 달톤, 약 70,000 내지 약 80,000 달톤, 약 80,000 내지 약 90,000 달톤, 또는 약 90,000 내지 약 100,000 달톤, 약 100,000 내지 약 150,000 달톤, 약 150,000 내지 약 200,000 달톤, 약 200,000 내지 약 250,000 달톤, 약 250,000 내지 약 300,000 달톤, 약 350,000 내지 약 400,000 달톤, 약 400,000 내지 약 450,000 달톤, 또는 약 450,000 내지 약 500,000 달톤의 범위에서 분자량을 갖는다.
특정 구체예에서, 중합체는 약 20,000의 분자량을 갖는다.
특정 구체예에서, 중합체는 약 140,000의 분자량을 갖는다.
특정 구체예에서, 중합체는 약 320,000의 분자량을 갖는다.
다른 특정 구체예에서, 제제에 대하여, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)이다.
한 구체예에서, 고체 분산체 제제는 액체 제제 또는 고체 제제의 형태이다.
다른 구체예에서, 고체 분산체 제제는 분말, 건성 분말, 또는 동결건조된 분말의 형태이다.
다른 구체예에서, 고체 분산체 제제는 현탁액, 하이드로겔, 유제, 리포솜, 또는 미셀의 형태이다.
다른 구체예에서, 고체 분산체 제제는 수성 현탁액의 형태이다.
다른 구체예에서, 고체 분산체 제제는 유기 현탁액의 형태이다.
한 구체예에서, 고체 분산된 이부르티닙 조성물 (이부르티닙 및 매트릭스 포함)은 제제의 약 10 내지 약 90%, 약 20 내지 약 80%, 약 30 내지 약 70%, 약 40 내지 약 55% w/w의 양으로 제제 내에 존재한다.
다른 구체예에서, 제제는 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다.
나노입자 제제에서 이용되는 예시적인 부형제는 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Rowe et al., editors, 7th edition, Pharmaceutical Press. London, 2012에서 발견될 수 있다.
일정한 구체예에서, 부형제는 희석제, 붕해제, 또는 계면활성제, 또는 이들의 조합에서 선택된다.
일정한 구체예에서, 부형제는 중합체, 공중합체 및 음이온성 계면활성제로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 희석제는 락토오스, 수크로오스, 덱스트로스, 덱스트레이트, 말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 시클로덱스트린, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변형된 전분, 미정질 셀룰로오스, 마이크로셀룰로오스, 그리고 활석으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 붕해제는 자연 전분, 전호화된 전분, 나트륨 전분, 메틸결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 교차연결된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 교차연결된 카르복시메틸셀룰로오스, 교차연결된 크로스카르멜로스, 교차연결된 전분, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜산염, 교차연결된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈, 교차연결된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 점토, 또는 검으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 황산염, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴록소머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 산화물과 프로필렌 산화물의 공중합체로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 황산염이다.
일정한 구체예에서, 부형제는 약 10 내지 약 50% w/w의 양으로 존재한다.
일정한 구체예에서, 부형제는 셀룰로오스를 포함한다.
한 구체예에서, 부형제는 락토오스를 포함한다.
다른 구체예에서, 부형제는 락토오스를 포함하고; 그리고 락토오스는 약 0 내지 약 80% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 락토오스는 약 5 내지 약 20%, 약 10 내지 약 20%, 또는 약 14 내지 약 19% w/w의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 락토오스는 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 또는 약 19% w/w, 또는 이들 값 중에서 2가지 사이에 임의의 범위 (종결점 포함)의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서, 부형제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
다른 구체예에서, 부형제는 미정질 셀룰로오스를 포함하고; 그리고 미정질 셀룰로오스는 약 0 내지 약 80% w/w의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 미정질 셀룰로오스는 약 20 내지 약 30%, 약 23 내지 약 28%, 또는 약 24 내지 약 26% w/w의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 미정질 셀룰로오스는 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 또는 약 27% w/w, 또는 이들 값 중에서 2가지 사이에 임의의 범위 (종결점 포함)의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서, 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
다른 구체예에서, 부형제는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하고; 그리고 크로스카르멜로스 나트륨은 약 3 내지 약 9%, 약 4 내지 약 8%, 또는 약 5 내지 약 7% w/w의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 크로스카르멜로스 나트륨은 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 또는 약 8% w/w, 또는 이들 값 중에서 2가지 사이에 임의의 범위 (종결점 포함)의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서, 제제는 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 그리고 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다.
특정 구체예에서, 제제는 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 그리고 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하고; 그리고
락토오스는 약 5 내지 약 20%, 약 10 내지 약 20%, 또는 약 14 내지 약 19% w/w의 양으로 존재하고;
미정질 셀룰로오스는 약 20 내지 약 30%, 약 23 내지 약 28%, 또는 약 24 내지 약 26% w/w의 양으로 존재하고; 그리고
크로스카르멜로스 나트륨은 약 3 내지 약 9%, 약 4 내지 약 8%, 또는 약 5 내지 약 7% w/w의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서, 제제는 하나 또는 그 이상의 활택제를 더욱 포함한다.
다른 구체예에서, 활택제는 실리카 (콜로이드성 이산화실리콘)이다.
다른 구체예에서, 활택제는 실리카 (콜로이드성 이산화실리콘)이고; 그리고 활택제 또는 실리카 (콜로이드성 이산화실리콘)는 약 0.5 내지 약 1.5%, 약 0.7 내지 약 1.3%, 또는 약 0.9 내지 약 1.1% w/w의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 실리카는 약 0.5%, 1%, 또는 1.5% w/w, 또는 이들 값 중에서 2가지 사이에 임의의 범위 (종결점 포함)의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서, 제제는 하나 또는 그 이상의 윤활제를 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 윤활제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸머레이트, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 그리고 왁스로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
다른 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고; 그리고 윤활제 또는 스테아르산마그네슘은 약 0.1 내지 약 0.5%, 또는 약 0.2 내지 약 0.3% w/w의 양으로 존재한다.
다른 구체예에서 이부르티닙의 고체 분산체는 약 30 내지 약 65%, 약 45 내지 약 55%, 약 50 내지 약 55%, 또는 약 50 내지 약 54% w/w의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 고체 분산체는 약 30%, 33%, 40%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53% 또는 54% w/w, 또는 이들 값 중에서 2가지 사이에 임의의 범위 (종결점 포함)의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 제제 (제제 C)는
a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w 또는 약 0.2 내지 약 0.3% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고;
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다.
다른 특정 구체예에서, 제제 (제제 D)는
a) 약 52 내지 약 54% w/w의 20% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 13 내지 약 15% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.4 내지 약 0.6% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고;
그리고 여기서 20% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 20 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다.
특정 구체예에서, HPMCAS는 M 등급 HPMCAS이다.
다른 특정 구체예에서, 제제 (제제 B)는
a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w 또는 약 0.2 내지 약 0.3% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고;
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)이다.
다른 구체예에서, 제제는 치료 효과량의 분무건조된 이부르티닙을 내포하는 경구 약형이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 분무건조된 이부르티닙을 포함한다.
다른 구체예에서, 제제는 정제, 알약, 캡슐, 액체, 또는 분말의 형태이다. 다른 구체예에서, 제제는 변형된 방출 제제의 형태이다. 다른 구체예에서, 제제는 제어된 방출 제제, 지속된 방출 제제, 즉시 방출 제제, 확장된 방출 제제, 연장된 방출 제제, 표적화된 방출 제제의 형태이다. 또 다른 구체예에서, 제제는 분말의 형태이다.
추가 구체예에서, 분무건조된 이부르티닙은 무정형 형태이다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물 또는 제제는 캡슐 제제 (제제 A)와 비교하여 향상된 약물동력학 (PK) 성질을 제공하고; 그리고 캡슐 제제는 다음을 포함한다:
a) 약 42 내지 약 43% w/w의 이부르티닙,
b) 약 4 내지 약 5% w/w의 계면활성제 (나트륨 라우릴 황산염) SLS®,
c) 약 45 내지 약 46% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 6 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨, 그리고
e) 약 0.4 내지 약 0.5% w/w의 스테아르산마그네슘.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물 또는 제제는 캡슐 제제와 비교하여 약물 노출에서 2-25 배 증가를 제공한다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물 또는 제제는 캡슐 제제와 비교하여 약물 노출에서 3-20 배 증가를 제공한다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물 또는 제제는 캡슐 제제와 비교하여 감소된 PK 가변성을 제공한다.
일부 구체예에서, 다음을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제 (제제 C)가 본원에서 제공된다:
a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.2 내지 약 0.3% w/w의 스테아르산마그네슘;
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다.
일부 구체예에서, 다음을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제 (제제 D)가 본원에서 제공된다:
a) 약 52 내지 약 54% w/w의 20% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 13 내지 약 15% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.4 내지 약 0.6% w/w의 스테아르산마그네슘;
그리고 여기서 20% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 20 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)이다.
일부 구체예에서, 다음을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제 (제제 B)가 본원에서 제공된다:
a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
f) 약 0.2 내지 약 0.3% w/w의 스테아르산마그네슘;
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)이다.
일부 구체예에서, 다음을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제가 본원에서 제공된다:
a) 약 30 내지 약 50% w/w의 본원에서 설명된 분무건조된 이부르티닙 조성물,
b) 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 예를 들면, Prosolv® EasyTab을 포함하는 약 20 내지 약 25% w/w의 부형제 혼합물,
c) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 그리고
d) 약 25 내지 약 35% w/w의 크로스포비돈.
일부 구체예에서, 다음을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제가 본원에서 제공된다:
a) 약 45 내지 약 48% w/w의 33% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 예를 들면, Prosolv® EasyTab을 포함하는 약 20 내지 약 25% w/w의 부형제 혼합물,
c) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 그리고
d) 약 25 내지 약 35% w/w의 크로스포비돈,
그리고 여기서 33% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 33 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이다. 일부 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체이다. 일부 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 예로서 2:1 내지 1:2, 예를 들면, 1:1 비율에서 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체 및 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 다음을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제가 본원에서 제공된다:
a) 약 30 내지 약 33% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
b) 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 예를 들면, Prosolv® EasyTab을 포함하는 약 20 내지 약 25% w/w의 부형제 혼합물,
c) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마르산염, 그리고
d) 약 25 내지 약 35% w/w의 크로스포비돈,
그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이다. 일부 구체예에서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체이다.
다른 양상에서 본 발명은 본원에서 설명된 바와 같은 제제 또는 조성물을 제공하고; 여기서 제제는 블리스터 팩 내에 단위 약형으로 있고, 그리고 상기 블리스터 팩은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함한다. 한 구체예에서, 제제는 제제 B이다. 다른 구체예에서, 제제는 제제 C이다. 추가 구체예에서, 제제는 제제 D이다.
다른 구체예에서 하나 또는 그 이상의 구별된 블리스터 주머니를 포함하는 패키지가 제공되고, 여기서 각 블리스터 주머니는 본원에서 설명된 바와 같은 제제 또는 조성물을 포함하는 단위 약형을 포함한다. 한 구체예에서, 제제는 제제 B이다. 다른 구체예에서, 제제는 제제 C이다. 추가 구체예에서, 제제는 제제 D이다.
한 구체예에서, 다중성의 경구 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐, 포장, 예를 들면, 경구 약형을 내포하는 항아리, 그리고 본원에서 설명된 방법에 따라서 경구 약형을 투여하기 위한 사용설명서를 내포하는 키트가 제공된다. 단위 용량 포장, 예를 들면, 블리스터 팩은 본원에서 설명된 제제의 경구 약형을 포장하는 유용한 방식을 제공하고, 그리고 다른 구체예에서 사용설명서와 합동될 때 키트를 구현한다. 다른 구체예에서, 상세한 제품 정보가 키트 내에 사용설명서와 함께 포함된다. 블리스터 포장은 고체 경구 약형에 특히 유용하고, 그리고 추가 구체예에서, 예로서 격일 투약 일정에 유용하다. 한 구체예에서, 본원에서 설명된 제제의 고체 단위 약형은 본원에서 설명된 제제의 용량이 충분히 투여되도록, 하나 또는 그 이상의 정제 또는 캡슐을 매일 투여하기 위한 사용설명서와 함께 블리스터 팩 내에 포함된다. 다른 구체예에서, 고체 단위 약형은 하루에 용량이 충분히 투여되도록, 하나 또는 그 이상의 정제 또는 캡슐을 격일로 투여하기 위한 사용설명서와 함께 블리스터 팩 내에 포함된다.
이용 방법
한 양상에서, 화합물 1을 투여함으로써 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 포유동물에서 티로신 키나아제(들), 예를 들면, Btk의 활성을 저해하거나, 또는 티로신 키나아제(들), 예를 들면, Btk의 저해로부터 이익을 얻을 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1, 또는 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 활성 대사산물, 제약학적으로 허용되는 전구약물, 또는 제약학적으로 허용되는 용매화합물의 치료 효과량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 브루톤 티로신 키나아제 (Btk) 활성을 저해하거나, 또는 브루톤 티로신 키나아제 (Btk) 활성의 저해로부터 이익을 얻을 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위한 화합물 1의 용도가 본원에서 제공된다.
일부 구체예에서, 무정형 화합물 1은 인간에 투여된다.
일부 구체예에서, 무정형 화합물 1은 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 무정형 화합물 1은 티로신 키나아제 활성의 저해를 위한 약제의 조제에 이용된다. 일부 다른 구체예에서, 무정형 화합물 1은 브루톤 티로신 키나아제 (Btk) 활성의 저해를 위한 약제의 조제에 이용된다.
한 양상에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1을 포함하는 본원에서 설명된 제약학적 조성물 또는 제제를 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 B 세포 악성이다. 일부 구체예에서, 암은 만성 림프성 백혈병 (CLL)/ 소형 림프성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 그리고 다발성 골수종에서 선택되는 B 세포 악성이다. 일부 구체예에서, 암은 림프종, 백혈병 또는 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 암은 미만성 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프구형질세포 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연대 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 외부결절성 변연대 B 세포 림프종, 결절성 변연대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구체예에서, 개체가 암으로 고통받고 있는 경우에, 항암제가 전술한 화합물 중에서 한 가지에 더하여 개체에 투여된다. 한 구체예에서, 항암제는 미토겐-활성화 단백질 키나아제 신호전달의 저해제이다.
한 양상에서, 포유동물에서 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1을 포함하는 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 염증성 질환은 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위소장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 맥관염, 또는 음문염이다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 루푸스, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아성 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랭 바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화 장애증, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경피증, 또는 외음부통이다.
포장 재료, 포장 재료 내에 화합물 1, 그리고 화합물 1이 티로신 키나아제(들), 예를 들면, Btk의 활성을 저해하는데 이용된다는 것을 지시하는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
추가의 양상에서, 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양상에서, 포유동물에서 이종면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양상에서, 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양상에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양상에서, 포유동물에서 혈전색전 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 화합물 1을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 혈전색전 질환은 심근 경색, 협심증, 혈관형성술 후 재폐색, 혈관형성술 후 재협착, 관상동맥 우회로 후 재폐색, 관상동맥 우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일시적인 허혈, 말초 동맥성 폐쇄성 장애, 폐색전증, 또는 심부 정맥 혈전증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
다른 양상에서 포유동물에서 Btk 또는 다른 티로신 키나아제의 활성을 비가역적으로 저해하는 것을 포함하는 조정하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 다른 티로신 키나아제는 화합물 1과 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유하고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다. 다른 양상에서 포유동물에서 Btk의 활성을 비가역적으로 저해하는 것을 포함하는 조정하기 위한 방법이 제공되고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다. 다른 양상에서 Btk-의존성 또는 Btk 매개된 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서 염증을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다.
추가 양상은 암의 치료를 위한 방법인데, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다. 암의 유형은 췌장암 및 다른 고체 또는 혈액학적 종양을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
다른 양상에서 호흡기 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다. 이러한 양상의 추가 구체예에서, 호흡기 질환은 천식이다. 이러한 양상의 추가 구체예에서, 호흡기 질환은 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상적 천식, 야간 천식, 알레르겐-유도된 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동 유발 천식, 아이소카프닉 과환기, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업적 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절적 천식을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
다른 양상에서 류마티스성 관절염 및/또는 골관절염을 예방하기 위한 방법이 제공되고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서 피부의 염증 반응을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 최소한 1회 투여하는 것을 포함한다. 피부의 이런 염증 반응은 실례로서, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 주사비, 그리고 흉터형성을 포함한다. 다른 양상에서 피부, 관절, 또는 다른 조직 또는 장기에서 건선성 병변을 감소시키기 위한 방법이 제공되고, 이들 방법은 효과량의 화합물 1을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서 동물에서 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화합물 1의 용도가 제공되고, 여기서 Btk 또는 다른 티로신 키나아제의 활성은 상기 질환 또는 장애의 병리 및/또는 증상에 기여하고, 여기서 다른 티로신 키나아제는 본원에서 설명된 최소한 하나의 비가역성 저해제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유한다. 이러한 양상의 한 구체예에서, 티로신 키나아제 단백질은 Btk이다. 이러한 양상의 다른 또는 추가 구체예에서, 염증성 질환 또는 장애는 호흡기, 심혈관, 또는 증식성 질환이다.
전술한 양상 중에서 한 가지에서 화합물 1이 (a) 포유동물에 전신적으로 투여되거나; (b) 포유동물에 경구 투여되거나; (c) 포유동물에 정맥내 투여되거나; (d) 흡입에 의해 투여되거나; (e) 코 투여에 의해 투여되거나; 또는 (f) 주사에 의해 포유동물에 투여되거나; (g) 포유동물에 국소 (진피) 투여되거나; (h) 안과 투여에 의해 투여되거나; 또는 (i) 포유동물에 직장 투여되는 추가 구체예가 제공된다.
전술한 양상 중에서 한 가지에서 화합물 1이 (i) 1회; (ii) 하루에 걸쳐 복수 회; (iii) 끊임없이; 또는 (iv) 연속적으로 투여되는 추가 구체예를 비롯하여, 화합물 1의 단일 투여를 포함하는 추가 구체예가 제공된다.
전술한 양상 중에서 한 가지에서 (i) 화합물 1이 단일 용량에서 투여되거나; (ii) 복수 투여 사이에 시간이 6 시간마다이거나; (iii) 화합물 1이 8 시간마다 포유동물에 투여되는 추가 구체예를 비롯하여, 화합물 1의 복수 투여를 포함하는 추가 구체예가 제공된다. 추가 또는 대안적 구체예에서, 상기 방법은 약물 휴지기를 포함하는데, 여기서 화합물 1의 투여가 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물 1의 용량이 일시적으로 감소된다; 약물 휴지기의 종결 시점에서, 화합물 1의 투약이 재개된다. 약물 휴지기의 길이는 2 일에서부터 1 년까지 변할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 구체예 (방법, 용도, 제제, 복합 요법 등 포함) 중에서 한 가지에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물은 광학적으로 순수하다 (다시 말하면, HPLC에 의해 99%보다 큰 키랄 순도). 일부 구체예에서, 본원에서 개시된 구체예 (방법, 용도, 제제, 복합 요법 등 포함) 중에서 한 가지에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물은 a) 더욱 낮은 키랄 순도의 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물; b) 임의의 광학 순도의 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물; 또는 c) 라세미 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물로 대체된다.
본원에서 개시된 구체예 (방법, 용도, 제제, 복합 요법 등 포함) 중에서 한 가지에서, 무정형 화합물 1이 이용된다. 본원에서 개시된 구체예 (방법, 용도, 제제, 복합 요법 등 포함) 중에서 한 가지에서, 무정형 화합물 1이 이용된다. 본원에서 개시된 구체예 (방법, 용도, 제제, 복합 요법 등 포함) 중에서 한 가지에서, 무정형 화합물 1이 이용되고; 그리고 무정형 화합물은 분무건조된 형태이다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 구체예 (방법, 용도, 제제, 복합 요법 등 포함) 중에서 한 가지에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 1의 활성 대사산물로 대체된다. 일부 구체예에서, 활성 대사산물은 결정형이다. 일부 구체예에서, 활성 대사산물은 무정형 상이다. 추가 구체예에서, 대사산물은 단리된다. 일부 구체예에서, 본원에서 개시된 구체예 (방법, 용도, 제제, 복합 요법 등 포함) 중에서 한 가지에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 1의 전구약물, 또는 화합물 1의 중수소화된 유사체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염으로 대체된다.
본원에서 설명된 방법과 조성물의 다른 목적, 특질과 이점은 다음의 상술된 설명으로부터 명백해질 것이다. 하지만, 상세한 설명과 특정한 실례는 특정한 구체예를 지시하긴 하지만, 단지 예시에 의하여 제공되는 것으로 이해되어야 하는데, 그 이유는 본 발명의 사상과 범위 내에 다양한 변화와 변형이 이러한 상술된 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다. 본원에서 이용된 섹션 제목은 단지 편재를 목적으로 하고 설명된 요부를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼, 그리고 조약을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 본 출원에서 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부분은 본원에 전체적으로 참조로서 명시적으로 편입된다.
다양한 조혈 세포 기능, 예를 들면, B-세포 수용체 활성화에서 Btk 신호전달에 의해 수행된 다양한 역할은 소형 분자 Btk 저해제, 예를 들면, 화합물 1이 예로서, 자가면역 질환, 이종면역 장애 또는 질환, 염증성 질환, 암 (가령, B-세포 증식성 장애), 그리고 혈전색전 질환을 비롯하여, 조혈 계통의 많은 세포 유형에 의해 영향을 받거나 또는 이들에 영향을 주는 다양한 질환의 위험을 감소시키거나 또는 이들 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 암시한다. 게다가, 비가역성 Btk 저해제 화합물, 예를 들면, 화합물 1은 비가역성 저해제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유하는 다른 티로신 키나아제의 작은 부분집합을 저해하는데 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 포유동물에서 자가면역 질환의 치료에 이용될 수 있는데, 상기 질환은 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아성 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랭 바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성 소화 장애증, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 경피증, 그리고 외음부통을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 포유동물에서 이종면역 질환 또는 장애의 치료에 이용될 수 있는데, 이들 질환 또는 장애는 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (가령, 식물 화분, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독약, 동물 모발, 동물 비듬, 먼지 좀진드기, 또는 바퀴벌레 악부에 대한 알레르기), 유형 I 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 그리고 아토피성 피부염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 포유동물에서 염증성 질환의 치료에서 이용될 수 있는데, 상기 질환은 천식, 염증성 장 질환, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위소장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 맥관염, 그리고 음문염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 방법은 암, 예를 들면, B-세포 증식성 장애를 치료하는데 이용될 수 있는데, 이들 장애는 미만성 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프구형질세포 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연대 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 외부결절성 변연대 B 세포 림프종, 결절성 변연대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 그리고 림프종모양 육아종증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
추가 구체예에서, 본원에서 설명된 방법은 혈전색전 질환을 치료하는데 이용될 수 있는데, 이들 질환은 심근 경색, 협심증 (불안정 협심증 포함), 혈관형성술 또는 관상동맥 우회로 후 재폐색 또는 재협착, 뇌졸중, 일시적인 허혈, 말초 동맥성 폐쇄성 장애, 폐색전증, 그리고 심부 정맥 혈전증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
혈액학적 악성
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 혈액학적 악성을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소형 림프성 림프종 (SLL), 높은 위험 CLL, 또는 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 여포성 림프종 (FL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종 (MM), 변연대 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 또는 외부결절성 변연대 B 세포 림프종이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 급성 또는 만성 골수성 (또는 골수양) 백혈병, 골수형성이상 증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 또는 전구체 B-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 만성 림프성 백혈병 (CLL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 외투 세포 림프종 (MCL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), ABC 아형이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), GCB 아형이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 다발성 골수종 (MM)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 버킷 림프종이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 여포성 림프종 (FL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 형질전환된 여포성 림프종이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 변연대 림프종이다.
일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 재발성 또는 난치성 외투 세포 림프종 (MCL), 재발성 또는 난치성 여포성 림프종 (FL), 재발성 또는 난치성 CLL, 재발성 또는 난치성 SLL, 재발성 또는 난치성 다발성 골수종, 재발성 또는 난치성 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 재발성 또는 난치성 다발성 골수종 (MM), 재발성 또는 난치성 변연대 림프종, 재발성 또는 난치성 버킷 림프종, 재발성 또는 난치성 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 재발성 또는 난치성 외부결절성 변연대 B 세포 림프종이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 급성 또는 만성 골수성 (또는 골수양) 백혈병, 재발성 또는 난치성 골수형성이상 증후군, 재발성 또는 난치성 급성 림프모구성 백혈병, 또는 재발성 또는 난치성 전구체 B-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 만성 림프성 백혈병 (CLL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 외투 세포 림프종 (MCL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), ABC 아형이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), GCB 아형이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 다발성 골수종 (MM)이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 버킷 림프종이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 재발성 또는 난치성 여포성 림프종 (FL)이다.
일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 높은 위험으로서 분류되는 혈액학적 악성이다. 일부 구체예에서, 혈액학적 악성은 높은 위험 CLL 또는 높은 위험 SLL이다.
B-세포 림프세포증식성 질환 (BCLDs)은 혈액의 신생물이고, 그리고 그 중에서도 특히, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포괄한다. BCLD은 림프 조직 (림프종의 경우에서처럼)에서 또는 골수 (백혈병 및 골수종의 경우에서처럼)에서 기원할 수 있고, 그리고 이들 모두 림프구 또는 백혈구의 통제되지 않는 성장과 관련된다. 많은 아형의 BCLD, 예를 들면, 만성 림프성 백혈병 (CLL) 및 비호지킨 림프종 (NHL)이 있다. BCLD의 질환 경과 및 치료는 BCLD 아형에 의존한다; 하지만, 심지어 각 아형 내에서도 임상적 표현, 형태적 모습, 그리고 요법에 대한 반응이 이질적이다.
악성 림프종은 주로 림프구양 조직 내에 체류하는 세포의 신생물 변형이다. 악성 림프종의 2가지 군은 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 양쪽 유형의 림프종은 세망내피 조직을 침윤한다. 하지만, 이들은 기원된 신생물 세포, 질병 부위, 전신 증상의 존재, 그리고 치료에 대한 반응에서 상이하다 (Freedman et al., "Non-Hodgkin's Lymphomas" Chapter 134, Cancer Medicine, (the American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003의 승인된 간행물).
비호지킨 림프종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 비호지킨 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 비호지킨 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 비호지킨 림프종은 재발성 또는 난치성 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 재발성 또는 난치성 외투 세포 림프종, 재발성 또는 난치성 여포성 림프종, 또는 재발성 또는 난치성 CLL이다.
비호지킨 림프종 (NHL)은 주로 B-세포 기원인 악성의 다양한 군이다. NHL은 림프계와 연관된 임의의 장기, 예를 들면, 비장, 림프절 또는 편도에서 발생할 수 있고, 그리고 임의의 연령에서 일어날 수 있다. NHL은 종종, 비대 림프절, 열병, 그리고 체중 감소에 의해 표시된다. NHL은 B-세포 또는 T-세포 NHL로서 분류된다. 골수 또는 줄기 세포 이식 이후에 림프세포증식성 질환에 관련된 림프종은 통상적으로 B-세포 NHL이다. 작업 공식 분류 체계에서, NHL은 그들의 자연 이력에 의해서 저등급, 중간등급, 그리고 고등급 범주로 나누어졌다 (참조: "The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49(1982):2112-2135). 저등급 림프종은 무통성이고, 중간 생존이 5 내지 10 년이다 (Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475). 비록 화학요법이 대다수의 무통성 림프종에서 관해를 유도할 수 있긴 하지만, 구제가 드물고, 그리고 대부분의 환자가 궁극적으로 재발하고 추가 요법을 필요로 한다. 중간등급 및 고등급 림프종은 더욱 공격적인 종양이지만, 이들은 화학요법으로 구제에 대한 가능성이 더욱 크다. 하지만, 이들 환자 중에서 유의미한 비율이 재발하고 추가 치료를 필요로 할 것이다.
B-세포 NHL의 무제한적 목록은 버킷 림프종 (가령, 풍토성 버킷 림프종 및 산발성 버킷 림프종), 피부 B-세포 림프종, 피부 변연대 림프종 (MZL), 미만성 큰 세포 림프종 (DLBCL), 미만성 혼성 작은 및 큰 세포 림프종, 미만성 소분할 세포, 미만성 소형 림프성 림프종, 외부결절성 변연대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 여포성 소분할 세포 (등급 1), 여포성 혼성 소분할 및 큰 세포 (등급 2), 여포성 큰 세포 (등급 3), 혈관내 큰 B-세포 림프종, 혈관내 림프종증, 큰 세포 면역모세포 림프종, 큰 세포 림프종 (LCL), 림프모구성 림프종, MALT 림프종, 외투 세포 림프종 (MCL), 면역모세포 큰 세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 외투 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병 (CLL)/소형 림프성 림프종 (SLL), 외부결절성 변연대 B-세포 림프종-점막 연관 림프 조직 (MALT) 림프종, 종격 큰 B-세포 림프종, 결절성 변연대 B-세포 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 모양 세포성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 그리고 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종을 포함한다. 추가 비호지킨 림프종은 본 발명의 범위 내에 있고 당업자에게 명확한 것으로 예기된다.
DLBCL
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 DLCBL을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 DLCBL을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)"은 미만성 성장 패턴 및 높은-중간 증식 지수를 갖는 종자 중심 B 림프구의 신생물을 지칭한다. DLBCL은 모든 림프종 중에서 대략 30%를 나타내고, 그리고 중심모세포, 면역모세포, T-세포/조직구 풍부, 역형성 및 형질모세포 아형을 비롯한 여러 형태학적 변이체를 제공할 수 있다. 유전자 시험은 상이한 아형의 DLBCL가 있다는 것을 보여주었다. 이들 아형은 상이한 아웃룩 (예후) 및 치료에 대한 반응을 갖는 것으로 보인다. DLBCL은 임의의 연령 군에 영향을 줄 수 있지만, 주로 나이든 사람들에서 발생한다 (평균 연령은 60대 중반이다).
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 미만성 큰 B 세포 림프종, 활성화된 B 세포-유사 아형 (ABC-DLBCL)을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 300 mg/일로부터 1000 mg/일까지 (종결점 포함)의 양으로 비가역성 Btk 저해제를 개체에 투여하는 것을 포함한다. 미만성 큰 B 세포 림프종의 ABC 아형 (ABC-DLBCL)은 혈장 분화 동안 정지되는 포스트 종자 중심 B 세포로부터 발생하는 것으로 생각된다. DLBCL의 ABC 아형 (ABC-DLBCL)은 전체 DLBCL 진단의 대략 30%를 차지한다. 이것은 DLBCL 분자 아형 중에서 최소 치유가능한 것으로 고려되고, 그리고 따라서, ABC-DLBCL로 진단된 환자는 다른 유형의 DLCBL을 앓는 개체와 비교하여 유의미하게 감소된 생존율을 전형적으로 전시한다. ABC-DLBCL은 종자 중심 마스터 조절인자 BCL6을 해제하는 염색체 전위 및 형질 세포 분화에 필요한 전사 억제인자를 인코딩하는 PRDM1 유전자를 비활성화시키는 돌연변이와 가장 흔히 연관된다.
ABC-DLBCL의 병인에서 특히 유관한 신호전달 경로는 핵 인자 (NF)-κB 전사 복합체에 의해 매개된 것이다. NF-κB 패밀리는 동종이합체 및 이형이합체를 형성하고, 그리고 다양한 증식, 아폽토시스, 염증 반응 및 면역 반응을 매개하는 전사 인자로서 기능하고, 그리고 정상적인 B-세포 발달 및 생존을 위해 결정적인 5가지 구성원 (p50, p52, p65, c-rel 및 RelB)을 포함한다. NF-κB는 세포 증식 및 세포 생존을 제어하는 유전자의 조절인자로서 진핵 세포에 의해 폭넓게 이용된다. 따라서, 많은 상이한 유형의 인간 종양이 NF-κB를 부적절하게 조절하였다: 다시 말하면, NF-κB가 구조성으로 활성이다. 활성 NF-κB는 세포가 증식하도록 유지시키고, 그리고 만약 그렇지 않으면, 아폽토시스를 통해 세포가 죽게 만드는 조건으로부터 세포를 보호하는 유전자의 발현을 가동시킨다.
NF-kB에 대한 ABC DLBCL의 의존은 CARD11, BCL10 및 MALT1로 구성된 IkB 키나아제 (CBM 복합체)의 상류에 신호전달 경로에 의존한다. CBM 경로의 간섭은 ABC DLBCL 세포에서 NF-kB 신호전달을 소멸시키고 아폽토시스를 유도한다. NF-kB 경로의 구조성 활성에 대한 분자 기초가 현재 조사 중인 주제이긴 하지만, ABC DLBCL의 유전체에 대한 일부 체성 변경은 이러한 경로를 명확하게 적용한다. 가령, DLBCL에서 CARD11의 이중 코일 도메인의 체성 돌연변이는 이러한 신호전달 골격 단백질이 MALT1 및 BCL10과 자발적인 유핵 단백질-단백질 상호작용을 할 수 있게 되게 만들고, IKK 활성 및 NF-kB 활성화를 유발한다. B 세포 수용체 신호전달 경로의 구조성 활성은 야생형 CARD11을 갖는 ABC DLBCL에서 NF-kB의 활성화에 연루되었고, 그리고 이것은 B 세포 수용체 아단위 CD79A 및 CD79B의 세포질 꼬리 내에서 돌연변이와 연관된다. 신호전달 어댑터 MYD88에서 종양원성 활성화 돌연변이는 NF-kB를 활성화시키고 ABC DLBCL 세포의 생존을 지속시키는데 있어서 B 세포 수용체 신호전달과 협력 작용한다. 이에 더하여, NF-kB 경로의 음성 조절인자, A20에서 비활성화 돌연변이는 ABC DLBCL에서만 거의 배타적으로 발생한다.
실제로, NF-κB 신호전달 경로의 복수의 성분에 영향을 주는 유전적 변경이 50% 이상의 ABC-DLBCL 환자에서 최근에 확인되었는데, 여기서 이들 병변은 구조성 NF-κB 활성화를 증진하고, 따라서 림프종 성장에 기여한다. 이들은 - MALT1 및 BCL10과 함께 - BCR 시그날로솜을 형성하는 림프구-특이적 세포질 골격 단백질인 CARD11의 돌연변이 (사례 중에서 ~10%)를 포함하고, 상기 시그날로솜은 항원 수용체로부터 신호를 NF-κB 활성화의 하류 매개체에 중계한다. 훨씬 큰 분율의 사례 (~30%)는 음성 NF-κB 조절인자 A20을 비활성화시키는 이중대립형질 유전자 병변을 갖는다. 게다가, NF-κB 표적 유전자의 높은 발현 수준이 ABC-DLBCL 종양 표본에서 관찰되었다. 가령, U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R.E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721; 그리고 L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586)을 참조한다.
ABC 아형의 DLBCL 세포, 예를 들면, OCI-Ly10은 장기 활성 BCR 신호전달을 갖고, 그리고 본원에서 설명된 Btk 저해제에 매우 민감하다. 본원에서 설명된 비가역성 Btk 저해제는 OCI-Ly10의 성장을 강력하게 및 비가역적으로 저해한다 (EC50 연속적 노출 = 10 nM, EC50 1 시간 펄스 = 50 nM). 이에 더하여, 아폽토시스의 유도가 캅사아제 활성화, 아넥신-V 유세포분석법 및 서브-G0 분획물에서 증가에 의해 보여지는 바와 같이, OCILy10에서 관찰된다. 민감한 세포 및 내성 세포 둘 모두 Btk를 유사한 수준에서 발현하고, 그리고 Btk의 활성 부위는 형광으로 표지화된 친화성 프로브를 이용하여 확인되는 바와 같이 둘 모두에서 저해제에 의해 완전히 점유된다. OCI-Ly10 세포는 본원에서 설명된 Btk 저해제에 의해 용량 의존성으로 저해되는 NF-kB에 장기적으로 활성 BCR 신호전달을 갖는 것으로 나타난다. 본원에서 연구된 세포주에서 Btk 저해제의 활성은 또한, 신호 전달 프로필 (Btk, PLCγ, ERK, NF-kB, AKT), BCR 자극과 함께 및 이러한 자극 없이 사이토킨 분비 프로필 및 mRNA 발현 프로필, 그리고 Btk 저해제 치료에 가장 민감한 환자 개체군을 확인하는 임상적 생물마커를 야기하는 이들 프로필에서 관찰된 유의미한 차이를 비교함으로써 특징화된다. U.S. 특허 번호 7,711,492 및 Staudt et al., Nature, Vol. 463, Jan. 7, 2010, pp. 88-92를 참조하고, 이들의 내용은 전체적으로 참조로서 편입된다.
여포성 림프종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 여포성 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 여포성 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "여포성 림프종"은 림프종성 세포가 결절 또는 난포 내로 군집되는, 비호지킨 림프종의 여러 유형 중에서 한 가지를 지칭한다. 용어 여포성은 이들 세포가 림프절 내에서 환상, 또는 소결절 양상으로 성장하는 경향이 있기 때문에 이용된다. 이러한 림프종을 앓는 사람들에 대한 평균 연령은 약 60이다.
CLL/SLL
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 CLL 또는 SLL을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 CLL 또는 SLL을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
만성 림프성 백혈병 및 소형 림프성 림프종 (CLL/SLL)은 약간 상이한 현성을 갖는 동일한 질환으로서 통상적으로 생각된다. 암성 세포가 어디에 모이는 지에 따라서, 이것이 CLL 또는 SLL로 불릴 지가 결정된다. 암 세포가 림프계 (체내에서 발견되는 주로 아주 작은 맥관의 시스템)의 리마콩 모양 구조인 림프절에서 일차적으로 발견될 때, 이것은 SLL로 불린다. SLL은 모든 림프종 중에서 약 5% 내지 10%를 차지한다. 대부분의 암 세포가 혈류 및 골수 내에 있을 때, 이것은 CLL로 불린다.
CLL 및 SLL 둘 모두 느린-성장 질환이지만, 훨씬 통상적인 CLL이 더욱 느리게 성장하는 경향이 있다. CLL 및 SLL은 동일한 방식으로 치료된다. 이들은 통상적으로, 표준 치료로 치유가능한 것으로 고려되지 않지만, 질환의 시기 및 성장 속도에 따라, 대부분의 환자는 10 년보다 오래 생존한다. 때때로 시간의 추이에서, 이들 느린-성장 림프종은 더욱 공격적 유형의 림프종으로 변환할 수 있다.
만성 림프구양 백혈병 (CLL)은 가장 흔한 유형의 백혈병이다. 미국에서 100,760명의 사람들이 CLL을 안고 살아가거나 또는 이것으로부터 관해 상태에 있는 것으로 추정된다. CLL로 새로 진단되는 대부분 (>75%)의 사람은 50세 이상이다. 현재 CLL 치료는 완전한 구제보다는 상기 질환 및 이의 증상을 제어하는데 집중된다. CLL은 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 또는 골수 이식에 의해 치료된다. 증상은 때때로, 외과적으로 (비대 비장의 비장절제술 제거) 또는 방사선 요법 (종창성 림프절의 "용적축소" )에 의해 치료된다. 비록 CLL이 많은 경우에 천천히 진행되지만, 이것은 일반적으로 불치인 것으로 고려된다. 일정한 CLL은 높은 위험으로서 분류된다. 본원에서 이용된 바와 같이, "높은 위험 CLL"은 다음 중에서 최소한 하나에 의해 특징화되는 CLL을 의미한다: 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) ZAP-70+ 및/또는 CD38+과 함께 돌연변이되지 않은 IgVH; 또는 4) 삼염색체성 12.
CLL 치료는 환자의 임상적 증상 또는 혈구 수치가 상기 질환이 환자의 삶의 질에 영향을 줄 수 있는 지점까지 진행되었다는 것을 지시할 때, 전형적으로 투여된다.
소형 림프성 백혈병 (SLL)은 상기 설명된 CLL과 매우 유사하고, 그리고 또한, B-세포의 암이다. SLL에서 비정상적인 림프구는 주로 림프절에 영향을 준다. 하지만, CLL에서 비정상적인 세포는 주로 혈액 및 골수에 영향을 준다. 비장은 양쪽 질환에서 영향을 받을 수 있다. SLL은 비호지킨 림프종의 모든 사례 중에서 약 1/25를 차지한다. 이것은 어린 성인기로부터 노년까지 임의의 시점에서 일어날 수 있지만, 50 세 이하의 연령에서는 드물다. SLL은 무통성 림프종인 것으로 고려된다. 이것은 상기 질환이 매우 느리게 진행되고, 그리고 환자가 진단 후 수년간 생존하는 경향이 있다는 것을 의미한다. 하지만, 대부분의 환자는 진행된 질환으로 진단되고, 그리고 비록 SLL이 다양한 화학요법 약물에 잘 반응하긴 하지만, 이것은 일반적으로 불치인 것으로 고려된다. 비록 일부 암이 한쪽 성 또는 다른 성에서 더욱 빈번하게 발생하는 경향이 있긴 하지만, SLL로 인한 사례 및 사망은 남성 및 여성 사이에 균등하게 분할된다. 진단의 시점에서 평균 연령은 60 세이다.
비록 SLL이 무통성이긴 하지만, 이것은 지속적으로 진행성이다. 이러한 질환의 통상적인 패턴은 방사선 요법 및/또는 화학요법에 대한 높은 반응률, 그리고 질환 관해의 기간을 갖는다. 이것은 수개월 또는 수년 후, 필연적인 재발이 뒤따른다. 재치료는 반응을 다시 한 번 야기하지만, 다시 한 번 상기 질환은 재발할 것이다. 이것은 비록 SLL의 단기 예후가 매우 우수하긴 하지만, 시간의 추이에서, 많은 환자에서 재발성 질환의 치명적인 합병증이 발달한다는 것을 의미한다. CLL 및 SLL로 전형적으로 진단되는 개체의 연령을 고려하면, 환자의 삶의 질을 방해하지 않는 최소 부작용에서 상기 질환의 간단하고 효과적인 치료법이 당분야에서 요구된다. 본 발명은 당분야에서 이러한 오래된 요구를 충족시킨다.
외투 세포 림프종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 외투 세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어, "외투 세포 림프종"은 정상적인 종자 중심 난포를 둘러싸는 외투막 구역 내에 CD5 양성 항원-미경험 전초기 중심 B-세포로 인한, B-세포 림프종의 아형을 지칭한다. MCL 세포는 일반적으로, DNA 내에 t(11:14) 염색체 전위로 인해 사이클린 D1을 과다발현한다. 더욱 특정하게는, 전위는 t(11;14)(q13;q32)에서 일어난다. 림프종 중에서 단지 약 5%만 이러한 유형이다. 이들 세포는 크기에서 소형 내지 중간이다. 남성이 주로 영향을 받는다. 환자의 평균 연령은 60대 초반이다. 림프종은 진단될 때 통상적으로 널리 퍼져있고, 림프절, 골수, 그리고, 매우 종종, 비장을 침범한다. 외투 세포 림프종은 매우 빨리 성장하는 림프종은 아니지만, 치료하기 어렵다.
변연대 B-세포 림프종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 변연대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 변연대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "변연대 B-세포 림프종"은 여포성 외투막 구역의 외부에 반점형 구역인 변연대에서 림프구양 조직을 침범하는 일군의 관련된 B-세포 신생물을 지칭한다. 변연대 림프종은 림프종 중에서 약 5% 내지 10%를 차지한다. 이들 림프종 내에 세포는 현미경 하에 소형인 것으로 보인다. 외부결절성 변연대 B-세포 림프종, 결절성 변연대 B-세포 림프종, 그리고 비장 변연대 림프종을 비롯한 변연대 림프종의 3가지 주요 유형이 있다.
MALT
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 MALT를 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 MALT를 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "점막 연관 림프 조직 (MALT) 림프종"은 변연대 림프종의 외부결절성 현성을 지칭한다. 대부분의 MALT 림프종은 저등급이지만, 소수는 초기에 중간-등급 비호지킨 림프종 (NHL)으로서 현성하거나 또는 저등급 형태로부터 진전한다. 대부분의 MALT 림프종은 위에서 발생하고, 그리고 위 MALT 림프종 중에서 거의 70%가 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염과 연관된다. 여러 세포유전학적 이상이 확인되었는데, 가장 흔한 것은 삼염색체성 3 또는 t(11;18)이다. 이들 다른 MALT 림프종 중에서 다수는 또한, 세균 또는 바이러스로 감염에 연계되었다. MALT 림프종을 앓는 환자의 평균 연령은 약 60이다.
결절성 변연대 B-세포 림프종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 결절성 변연대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 결절성 변연대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
용어 "결절성 변연대 B-세포 림프종"은 림프절에서 주로 발견되는 무통성 B-세포 림프종을 지칭한다. 상기 질환은 희귀하고, 그리고 모든 비호지킨 림프종 (NHL) 중에서 단지 1%만을 차지한다. 이것은 나이든 환자에서 가장 흔히 진단되고, 여성이 남성보다 더욱 취약하다. 상기 질환은 변연대 림프종으로서 분류되는데, 그 이유는 돌연변이가 B-세포의 변연대에서 발생하기 때문이다. 림프절 내에 이의 국한으로 인해, 이러한 질환은 또한, 결절성으로서 분류된다.
비장 변연대 B-세포 림프종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 비장 변연대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 비장 변연대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
용어 "비장 변연대 B-세포 림프종"은 World Health Organization 분류에 통합되는 특정한 저등급 작은 B-세포 림프종을 지칭한다. 특징적인 특질은 비장비대, 융모성 형태를 갖는 중등도 림프구증가증, 다양한 장기, 특히 골수의 침범의 정맥동내 패턴, 그리고 상대적 무통성 경과이다. 분아형 형태 및 공격적 행동의 증가를 동반한 종양 진행이 소수의 환자에서 관찰된다. 분자 및 세포유전학적 연구는 아마도 표준화된 진단적 규준의 결여 때문에, 이질성 결과를 보여주었다.
버킷 림프종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 버킷 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 버킷 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
용어 "버킷 림프종"은 소아에 통상적으로 영향을 주는 비호지킨 림프종 (NHL)의 한 유형을 지칭한다. 이것은 림프절 이외의 신체 부위에서 종종 시작되고 이들을 침범하는 고도로 공격적인 유형의 B-세포 림프종이다. 이의 빠른-성장 본성에도 불구하고, 버킷 림프종은 현대의 집중 요법으로 종종 치유가능하다. 2가지 광범위한 유형의 버킷 림프종이 있다 - 산발성 및 풍토성 종류:
풍토성 버킷 림프종: 상기 질환은 성인보다 소아를 훨씬 많이 침범하고, 그리고 95% 사례에서 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 감염에 관련된다. 이것은 주로 적도 아프리카에서 발생하는데, 여기서 모든 소아암 중에서 약 절반이 버킷 림프종이다. 이것은 악골을 침범하는 특징적으로 높은 가능성을 갖는데, 이것은 산발성 버킷 림프종에서는 드문 상당히 독특한 특질이다. 이것은 또한, 복부를 통상적으로 침범한다.
산발성 버킷 림프종: 유럽 및 아메리카를 비롯한 전 세계의 나머지 지역에 영향을 주는 버킷 림프종의 유형은 산발성 유형이다. 여기에서도, 이것은 주로 소아에서 질환이다. 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 사이에 연결은 비록 EBV 감염의 직접적인 증거가 5명 환자 중 1명에서 존재하긴 하지만, 풍토성 종류에서만큼 강하지는 않다. 림프절의 침범에 더하여, 90%보다 많은 소아에서 특히 영향을 받는 것은 복부이다. 골수 침범은 산발성 종류에서 더욱 통상적이다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
림프구형질세포 림프종으로서 또한 알려져 있는 용어 "발덴스트롬 마크로글로불린혈증"은 림프구로 불리는 백혈구의 아형을 침범하는 암이다. 이것은 종말 분화된 B 림프구의 통제되지 않는 클론 증식에 의해 특징화된다. 이것은 또한, 면역글로불린 M (IgM)으로 불리는 항체를 만드는 림프종 세포에 의해 특징화된다. IgM 항체는 혈액 내에 대량으로 순환하고, 그리고 혈액의 액체 부분을 시럽처럼 걸쭉하게 만든다. 이것은 많은 장기에 감소된 혈류를 야기할 수 있고, 이것은 차례로, 시력에 문제 (눈의 뒤쪽에서 혈관 내에 불량한 순환 때문에) 및 뇌 내에 불량한 혈류에 의해 유발된 신경학적 문제 (가령, 두통, 현기증, 그리고 착란)를 유발할 수 있다. 다른 증상은 피곤함 및 맥빠짐, 그리고 쉽게 출혈하는 소인을 포함할 수 있다. 근원적인 병인이 완전히 이해된 것은 아니지만, 염색체 6 상에서 좌위 6p21.3을 비롯한 다수의 위험 요인이 확인되었다. 자가항체에 의한 자가면역 질환, 그리고 간염, 인간 면역결핍 바이러스 및 리케치아증과 연관된 특히 상승된 위험의 이력을 갖는 사람들에서 WM이 발생할 위험이 2- 내지 3-배 증가한다.
다발성 골수종
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 골수종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 골수종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
MM, 골수종, 형질 세포 골수종, 또는 칼러병 (Otto Kahler의 이름을 따서 명명됨)으로서 또한 알려져 있는 다발성 골수종은 형질 세포로서 알려져 있는 백혈구의 암이다. B 세포의 한 유형인 형질 세포는 인간 및 다른 척추동물에서 항체의 생산을 책임지는 면역계의 결정적인 부분이다. 이들은 골수에서 생산되고 림프계를 통해 수송된다.
백혈병
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 백혈병을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 재발성 또는 난치성 백혈병을 치료하기 위한 방법이 본원에서 더욱 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 치료적으로 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
백혈병은 혈액 세포, 통상적으로 백혈구 (백혈구)의 비정상적인 증가에 의해 특징화되는 혈액 또는 골수의 암이다. 백혈병은 다양한 질환을 커버하는 광범위한 용어이다. 첫 번째 분할은 이의 급성과 만성 형태 사이이다: (i) 급성 백혈병은 미성숙 혈액 세포의 급속한 증가에 의해 특징화된다. 이러한 군집은 골수가 건강한 혈액 세포를 생산할 수 없도록 만든다. 급성 백혈병에서는 악성 세포의 급속한 진행과 축적으로 인해 즉각적인 치료가 필요한데, 이들 악성 세포는 이후, 혈류 내로 넘쳐 나오고 신체의 다른 장기로 확산한다. 급성 형태의 백혈병은 소아에서 백혈병의 가장 흔한 형태이다; (ii) 만성 백혈병은 상대적으로 성숙하지만, 여전히 비정상적인 백혈구의 과도한 빌드업에 의해 식별된다. 전형적으로 수개월 또는 수년에 걸쳐 진행하는 이들 세포는 정상적인 세포보다 훨씬 높은 비율에서 생산되고, 혈액 내에 많은 비정상적인 백혈구를 유발한다. 만성 백혈병은 나이든 사람들에서 주로 발생하지만, 이론적으로는 임의의 연령 군에서 발생할 수 있다. 추가적으로, 이들 질환은 어떤 종류의 혈액 세포가 영향을 받는 지에 따라 세분된다. 이러한 분할은 백혈병을 림프모구성 또는 림프성 백혈병 및 골수성 또는 골수기원성 백혈병으로 나눈다: (i) 림프모구성 또는 림프성 백혈병, 암성 변화가 정상적으로는 감염-대항 면역계 세포인 림프구를 계속해서 형성하는 한 유형의 골수 세포에서 발생한다; (ii) 골수성 또는 골수기원성 백혈병, 암성 변화가 정상적으로는 적혈구, 일부 다른 유형의 백혈구, 그리고 혈소판을 계속해서 형성하는 한 유형의 골수 세포에서 발생한다.
이들 주요 범주 내에는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 전구체 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (전구체 B-ALL; 전구체 B-림프모구성 백혈병으로 또한 불린다), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 그리고 모양 세포성 백혈병 (HCL)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 여러 하위범주가 있다. 따라서, 일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 전구체 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (전구체 B-ALL; 전구체 B-림프모구성 백혈병으로 또한 불린다), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 모양 세포성 백혈병 (HCL)을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 백혈병은 재발성 또는 난치성 백혈병이다. 일부 구체예에서, 백혈병은 재발성 또는 난치성 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 재발성 또는 난치성 전구체 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (전구체 B-ALL; 전구체 B-림프모구성 백혈병으로 또한 불린다), 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML), 재발성 또는 난치성 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 재발성 또는 난치성 모양 세포성 백혈병 (HCL)이다.
전술한 질환 각각에 대한 증상, 진단적 시험, 그리고 예후적 시험은 알려져 있다. 가령, Harrison's Principles of Internal Medicine ⓒ," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), 그리고 the "Revised European American Lymphoma" (REAL) 분류 시스템 (가령, National Cancer Institute에 의해 관리되는 웹사이트 참조)을 참조한다.
다수의 동물 모형이 전술한 질환 중에서 한 가지를 치료하기 위한, 비가역성 Btk 저해제 화합물, 예를 들면, 화합물 1의 치료적으로 유효 용량의 범위를 확립하는데 유용하다.
전술한 질환 중에서 한 가지에 대한 화합물 1의 치료 효력은 치료의 코스 동안 최적화될 수 있다. 가령, 치료되는 개체는 질환 증상 또는 병리의 경감을, 소정의 용량의 화합물 1을 투여함으로써 달성된 생체내 Btk 활성의 저해에 상관시키는 진단적 평가를 받을 수 있다. 당분야에서 공지된 세포 검정이 비가역성 Btk 저해제의 존재 또는 부재에서 Btk의 생체내 활성을 결정하는데 이용될 수 있다. 가령, 활성화된 Btk가 티로신 223 (Y223) 및 티로신 551 (Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551-양성 세포의 포스포-특이적 면역세포화학적 염색이 세포 개체군에서 Btk의 활성화를 검출하거나 또는 정량하는데 이용될 수 있다 (가령, 염색된 세포 대 염색되지 않은 세포의 FACS 분석에 의해). 가령, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226을 참조한다. 따라서, 개체에 투여되는 Btk 저해제 화합물의 양은 개체의 질환 상태를 치료하는데 최적인 Btk 저해의 수준을 유지하기 위해, 필요에 따라 증가되거나 또는 감소될 수 있다.
화합물 1은 Btk를 비가역적으로 저해할 수 있고, 그리고 암, 자가면역 및 다른 염증성 질환을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 브루톤 티로신 키나아제-의존성 또는 브루톤 티로신 키나아제 매개된 장애 또는 질환으로 고통받는 포유동물을 치료하는데 이용될 수 있다. 화합물 1은 본원에서 설명되는 매우 다양한 질환과 장애에 대한 효력을 보여주었다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 전술한 질환 (가령, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 장애, B-세포 증식성 장애, 또는 혈전색전 질환) 중에서 한 가지를 치료하기 위한 약제의 제조에 이용된다.
화합물 1, 그리고 이의 제약학적으로 허용되는 염
본원에서 설명된 Btk 저해제 화합물 (즉, 화합물 1)은 Btk 및 Btk에서 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 상동하는 티로신 키나아제의 아미노산 서열 위치에서 시스테인 잔기를 갖는 키나아제에 선별적이다. Btk 저해제 화합물은 Btk의 Cys 481과 공유 결합 (가령, Michael 반응을 통해)을 형성할 수 있다.
"화합물 1" 또는 "1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온" 또는 "1-{(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일}프로프-2-엔-1-온" 또는 "2-프로펜-1-온, 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피페리디닐-" 또는 이부르티닙 또는 임의의 다른 적절한 명칭은 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
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매우 다양한 제약학적으로 허용되는 염이 화합물 1로부터 형성되고 다음을 포함한다:
- 화합물 1을 유기 산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가염, 여기서 유기 산은 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록실 알칸산, 알칸디오익산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산, 아미노산 등을 포함하고, 그리고 예로서, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다;
- 화합물 1을 무기 산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가염, 여기서 무기 산은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등을 포함한다.
화합물 1에 관하여 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 화합물 1의 염을 지칭하고, 상기 염은 자신이 투여되는 포유동물에 유의미한 자극을 유발하지 않고, 그리고 상기 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 실제적으로 제거하지 않는다.
제약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 첨가 형태 (용매화합물)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화합물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 내포하고, 그리고 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 메탄올, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 디이소프로필 에테르 (DIPE), 에틸 아세트산염, 이소프로필 아세트산염, 이소프로필 알코올, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 아세톤, 니트로메탄, 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), 디옥산, 헵탄, 톨루엔, 아니솔, 아세토니트릴 등으로 산물 형성 또는 단리의 과정 동안 형성된다. 한 양상에서, 용매화합물은 제한 없이, 부류 3 용매(들)를 이용하여 형성된다. 용매의 범주는 예로서, the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)에서 규정된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되고, 또는 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용매화합물은 본원에서 설명된 과정 동안 편의하게 제조되거나 또는 형성된다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 용매화합물은 무수성이다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 용매화되지 않은 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 용매화되지 않은 형태로 존재하고 무수성이다.
또 다른 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 무정형 상, 결정형, 제분된 형태 및 나노미립자 형태를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 형태에서 제조된다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 무정형이다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 무정형 및 무수성이다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 무정형이다. 일부 구체예에서, 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 무정형 및 무수성이다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 US 특허 번호 7,514,444에서 개설된 바와 같이 제조된다.
무정형 화합물 1
일부 구체예에서, 화합물 1은 무정형 및 무수성이다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 무정형이다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 무정형이고 분무건조된 형태이다.
SD 형태의 제조
일부 구체예에서, 이부르티닙의 분무건조된 형태는 실시예에서 개설된 바와 같이 제조된다. 본원에서 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변할 수 있는 것으로 유의된다.
약형
본원에서 설명된 제약학적 조성물은 경구, 비경구 (가령, 정맥내, 피하, 또는 근육내), 협측, 비내, 직장 또는 경피 투여 루트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 전통적인 수단을 통해 포유동물에 투여용으로 조제될 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체"는 인간 또는 비인간을 비롯한 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미하는데 이용된다. 용어 환자 및 개체는 교체가능하게 이용될 수 있다.
게다가, 화합물 1을 포함하는 본원에서 설명된 제약학적 조성물은 고체 경구 약형, 제어된 방출 제제, 급속 용해성 제제, 비등성 제제, 정제, 분말, 알약, 캡슐, 지체된 방출 제제, 연장된 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다입자체 제제, 그리고 혼합된 즉시 방출 및 제어된 방출 제제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 적절한 약형으로 조제될 수 있다.
경구 이용을 위한 제약학적 제조물은 하나 또는 그 이상의 고체 부형제를 본원에서 설명된 화합물 중에서 하나 또는 그 이상과 혼합하고, 임의선택적으로 결과의 혼합물을 분쇄하고, 그리고 원하는 경우에, 정제 또는 당의정 코어를 획득하기 위한 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 처리함으로써 획득될 수 있다. 적합한 부형제는 예로서, 충전제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로오스 제조물, 예를 들면, 예로서 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 다른 것들, 예를 들면: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우에, 붕해제, 예를 들면, 교차연결된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
경구 이용될 수 있는 제약학적 제조물은 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춤 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연한, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 밀어 맞춤 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토오스, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의선택적으로, 안정제와 혼합으로 활성 화합물을 내포할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들면, 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌에서 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 이에 더하여, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이런 투여에 적합한 약형이어야 한다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 고체 약형은 정제 (현탁액 정제, 급속 용해성 정제, 깨물기-붕괴 정제, 신속 붕괴 정제, 비등성 정제, 또는 당의정 포함), 알약, 분말 (무균 포장된 분말, 조제가능 분말, 또는 비등성 분말 포함), 캡슐 (연성 또는 경성 캡슐 둘 모두, 예를 들면, 동물-유래된 젤라틴 또는 식물-유래된 HPMC로부터 만들어진 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐" 포함), 고체 분산체, 고용체, 생물부식성 약형, 제어된 방출 제제, 박동성 방출 약형, 다입자체 약형, 펠렛, 과립, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 분말의 형태이다. 또 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 급속 용해성 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 정제의 형태이다. 추가적으로, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 단일 캡슐로서 또는 복수 캡슐 약형에서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 2개, 또는 3개, 또는 4개, 캡슐 또는 정제에 담겨 투여된다.
일부 구체예에서, 고체 약형, 예를 들면, 정제, 비등성 정제, 그리고 캡슐은 화합물 1의 입자를 하나 또는 그 이상의 제약학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이들 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 화합물 1의 입자는 상기 조성물이 동등하게 효과적인 단위 약형, 예를 들면, 정제, 알약, 그리고 캡슐로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전역에서 균등하게 분산되는 것으로 의미된다. 개별 단위 용량은 또한, 필름 코팅을 포함할 수 있는데, 이것은 경구 섭취 시에 또는 희석제와의 접촉 시에 붕괴된다. 이들 제제는 전통적인 약리학적 기술에 의해 제조될 수 있다.
전통적인 약리학적 기술은 예로서, 다음의 방법 중에서 한 가지 또는 이들의 조합을 포함한다: (1) 건성 혼합, (2) 직접적인 압축, (3) 제분, (4) 건성 또는 비수성 제립화, (5) 습식 제립화, 또는 (6) 융합. 가령, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)를 참조한다. 다른 방법은 예로서, 분무 건조, 팬 코팅, 융해 제립화, 제립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅 (가령, 워스터 코팅 (wurster coating)), 접선 코팅, 탑 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.
본원에서 설명된 제약학적 고체 약형은 화합물 1 및 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 양립성 담체, 결합제, 충전 작용제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 흡습 작용제, 가소제, 안정제, 침투 증강제, 적심제, 항기포제, 항산화제, 보존제, 또는 하나 또는 그 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 양상에서, 표준 코팅 절차, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)에서 설명된 것들을 이용하여, 필름 코팅이 화합물 1의 제제 주변에 제공된다. 한 구체예에서, 화합물 1의 입자 중에서 일부 또는 전부가 코팅된다. 다른 구체예에서, 화합물 1의 입자 중에서 일부 또는 전부가 미세캡슐화된다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 입자는 미세캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화실리콘, 칼슘 글리세로포스페이트, 젖산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카제인나트륨, 콩 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기닌, 모노글리세리드, 디글리세리드, 전호화된 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염 스테아르산염, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 충전 작용제는 락토오스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화된 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산염, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세트산염 스테아르산염 (HPMCAS), 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
화합물 1을 고체 약형 매트릭스로부터 가능한 효율적으로 방출하기 위해, 붕괴제가 제제에서 종종 이용되는데, 특히 이들 약형이 결합제로 압축될 때 이용된다. 붕괴제는 수분이 약형 내로 흡수될 때 팽창 또는 모세관 작용에 의해 약형 매트릭스를 파열시키는데 도움을 준다. 본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 붕괴제는 자연 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화된 전분, 예를 들면, National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글리콜산염, 예를 들면, Promogel® 또는 Explotab®, 셀룰로오스, 예를 들면, 목재 산물, 메틸결정성 셀룰로오스, 예를 들면, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 그리고 Solka-Floc®, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 또는 교차연결된 셀룰로오스, 예를 들면, 교차연결된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (Ac-Di-Sol®), 교차연결된 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 교차연결된 크로스카르멜로스, 교차연결된 전분, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜산염, 교차연결된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈, 교차연결된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산염, 예를 들면, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨, 점토, 예를 들면, Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 규산염), 검, 예를 들면, 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트래거캔스, 나트륨 전분 글리콜산염, 벤토나이트, 자연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예를 들면, 양이온-교환 수지, 감귤 펄프, 나트륨 라우릴 황산염, 전분과 합동으로 나트륨 라우릴 황산염 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 붕해제는 자연 전분, 전호화된 전분, 나트륨 전분, 메틸결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 교차연결된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 교차연결된 카르복시메틸셀룰로오스, 교차연결된 크로스카르멜로스, 교차연결된 전분, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜산염, 교차연결된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈, 교차연결된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 점토, 또는 검으로 구성된 군에서 선택된다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
결합제는 고체 경구 약형 제제에 응집성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제제의 경우에, 이들은 연성 또는 경성 껍질 캡슐 내로 충전될 수 있는 플러그 형성을 보조하고, 그리고 정제 제제의 경우에, 이들은 정제가 압축 후 무손상 상태로 남아있도록 담보하고 압축 또는 충전 단계에 앞서 블렌드 균일성을 확실하게 하는데 도움을 준다. 본원에서 설명된 고체 약형에서 결합제로서 이용에 적합한 물질은 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 (가령, Methocel®), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (가령, 하이프로멜로스 USP 파마코트-603, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염 스테아르산염 (아쿠아트 HS-LF 및 HS), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 (가령, Klucel®), 에틸셀룰로오스 (가령, Ethocel®), 그리고 미정질 셀룰로오스 (가령, Avicel®), 미정질 덱스트로스, 아밀로오스, 마그네슘 알루미늄 규산염, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체 (PVP/VA), 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 전호화된 전분, 트래거캔스, 덱스트린, 당, 예를 들면, 수크로오스 (가령, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (가령, Xylitab®), 락토오스, 자연 또는 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트래거캔스, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈 (가령, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, 그리고 Povidone® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말-충전된 젤라틴 캡슐 제제에서 이용된다. 정제 제제에서 결합제 이용 수준은 직접적인 압축, 습식 제립화, 롤러 압밀, 또는 다른 부형제, 예를 들면, 그 자체가 중간 결합제로서 행동할 수 있는 충전제의 용법인 지에 따라 변한다. 당해 분야에서 숙련된 제조자는 제제에 대한 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제제에서 최대 70%의 결합제 이용 수준이 통상적이다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸머레이트, 알칼리 금속 및 알칼리성 토류 금속 염, 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, Stearowet®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 나트륨 올레산염, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조산염, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 황산염 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸머레이트, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 그리고 왁스로 구성된 군에서 선택된다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 희석제는 당 (락토오스, 수크로오스, 그리고 덱스트로스 포함), 다당류 (덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올 (만니톨, 자일리톨, 그리고 소르비톨 포함), 시클로덱스트린 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 희석제는 락토오스, 수크로오스, 덱스트로스, 덱스트레이트, 말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 시클로덱스트린, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변형된 전분, 미정질 셀룰로오스, 마이크로셀룰로오스, 그리고 활석으로 구성된 군에서 선택된다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다.
용어 "비 수용성 희석제"는 약제의 조제에서 전형적으로 이용되는 화합물, 예를 들면, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변형된 전분 및 미정질 셀룰로오스, 그리고 마이크로셀룰로오스 (가령, 약 0.45 g/cm3의 밀도를 가짐, 예를 들면, 아비셀, 분말화된 셀룰로오스), 그리고 활석을 나타낸다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 적심제는 예로서, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 사차 암모늄 화합물 (가령, Polyquat 10®), 나트륨 올레산염, 나트륨 라우릴 황산염, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 계면활성제는 예로서, 나트륨 라우릴 황산염, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 산화물과 프로필렌 산화물의 공중합체, 예를 들면, Pluronic® (BASF) 등을 포함한다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 황산염, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 산화물과 프로필렌 산화물의 공중합체로 구성된 군에서 선택된다. 본원에서 제공된 일부 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 황산염이다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 현탁제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜 (가령, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있다), 비닐 피롤리돈/비닐 아세트산염 공중합체 (S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 검, 예를 들면, 예로서 검 트래거캔스 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄 검을 비롯한 크산탄, 당, 셀룰로식스, 예를 들면, 예로서 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용에 적합한 항산화제는 예로서, 가령, 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산나트륨, 그리고 토코페롤을 포함한다.
본원에서 설명된 고체 약형에서 이용되는 첨가제 사이에 상당한 중복이 있는 것으로 인지되어야 하다. 따라서, 상기-열거된 첨가제는 단지 예시에 불과하고, 그리고 본원에서 설명된 고체 약형 내에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하지 않는 것으로 간주되어야 한다. 이런 첨가제의 양은 원하는 특정 성질에 따라, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
다른 구체예에서, 제약학적 제제의 하나 또는 그 이상의 층은 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 높은 끓는점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 중량 (w/w)으로 약 0.01% 내지 약 50% 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈산염, 구연산염 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세리드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 구연산염, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아르산염, 그리고 피마자유를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
압축된 정제는 앞서 설명된 제제의 벌크 블렌드를 압밀함으로써 제조된 고체 약형이다. 다양한 구체예에서, 입에서 용해되도록 설계되는 압축된 정제는 하나 또는 그 이상의 풍미제를 포함할 것이다. 다른 구체예에서, 압축된 정제는 최종 압축된 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 필름 코팅은 제제로부터 화합물 1의 지체된 방출을 제공할 수 있다. 다른 구체예에서, 필름 코팅은 환자 순응도를 보조한다 (가령, Opadry® 코팅 또는 당 코팅). Opadry®을 포함하는 필름 코팅은 전형적으로, 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위에서 변한다. 다른 구체예에서, 압축된 정제는 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예로서, 화합물 1의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐의 내부에 배치함으로써 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 제제 (비수성 현탁액 및 용액)는 연성 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 다른 구체예에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예를 들면, HPMC를 포함하는 캡슐 내에 배치된다. 다른 구체예에서, 제제는 스프링클 캡슐 내에 배치되는데, 여기서 상기 캡슐은 전체가 삼켜질 수 있거나 또는 상기 캡슐은 개방되고 내용물이 식사에 앞서 식품 위에 살포될 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 용량은 복수 (가령, 2개, 3개, 또는 4개) 캡슐로 분할된다. 일부 구체예에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태에서 전달된다.
다양한 구체예에서, 화합물 1의 입자 및 하나 또는 그 이상의 부형제는 건성 혼합되고, 그리고 경구 투여 후 약 30 분 이내에, 약 35 분 이내에, 약 40 분 이내에, 약 45 분 이내에, 약 50 분 이내에, 약 55 분 이내에, 또는 약 60 분 이내에 실제적으로 붕괴하고, 따라서 제제를 위장관액 내로 방출하는 제약학적 조성물을 제공하는데 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예를 들면, 정제로 압축된다.
다른 양상에서, 약형은 미세캡슐화된 제제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 다른 양립성 물질이 미세캡슐화 물질 내에 존재한다. 예시적인 물질은 pH 조절제, 부식 촉진자, 항기포제, 항산화제, 풍미제, 그리고 담체 물질, 예를 들면, 결합제, 현탁제, 붕괴 작용제, 충전 작용제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 적심제, 그리고 희석제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 설명된 미세캡슐화에 유용한 물질은 화합물 1을 다른 비-양립성 부형제로부터 충분히 단리하는, 화합물 1과 양립성인 물질을 포함한다. 화합물 1과 양립성인 물질은 생체내에서 화합물 1의 화합물의 방출을 지체시키는 것들이다.
본원에서 설명된 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은 히드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (HPC), 예를 들면, Klucel® 또는 Nisso HPC, 낮은-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 에테르 (L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 에테르 (HPMC), 예를 들면, 세피필름-LC, Pharmacoat®, 메톨로스 SR, Methocel®-E, 오파드라이 YS, PrimaFlo, 베네셀 MP824, 그리고 베네셀 MP843, 메틸셀룰로오스 중합체, 예를 들면, Methocel®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염 스테아르산염 아쿠아트 (HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose®, 에틸셀룰로오스 (EC) 및 이들의 혼합물, 예를 들면, E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, 폴리비닐 알코올 (PVA), 예를 들면, 오파드라이 AMB, 히드록시에틸셀룰로오스, 예를 들면, Natrosol®, 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스의 염 (CMC), 예를 들면, Aqualon®-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예를 들면, Kollicoat IR®, 모노글리세리드 (미베롤), 트리글리세리드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변성 식용 전분, 아크릴산 중합체 및 아크릴산 중합체와 셀룰로오스 에테르의 혼합물, 예를 들면, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, 그리고 Eudragit® NE 40D, 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염, 세피필름, 예를 들면, HPMC와 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린, 그리고 이들 물질의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 그리고 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 그리고 트리아세틴이 미세캡슐화 물질 내로 통합된다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 미세캡슐화 물질은 USP 또는 국가의약품집 (NF)으로부터 유래된다. 또 다른 구체예에서, 미세캡슐화 물질은 클루셀이다. 또 다른 구체예에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.
미세캡슐화된 화합물 1은 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 조제될 수 있다. 이런 공지된 방법은 예로서, 분무 건조 과정, 회전 디스크-용매 과정, 고온 융해 과정, 스프레이 냉각 방법, 유동층, 정전 침적, 원심 압출, 회전 현탁 분리, 액체-가스 또는 고체-가스 인터페이스에서 중합화, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출 용액조를 포함한다. 이들에 더하여, 여러 화학적 기술, 예를 들면, 복합 액적형성, 용매 증발, 중합체-중합체 비적합성, 액체 매체에서 계면 중합화, 원지 중합화, 액체내 건조, 그리고 액체 매체에서 탈용매화 또한 이용될 수 있었다. 게다가, 다른 방법, 예를 들면, 롤러 압밀, 압출/구형화, 액적형성, 또는 나노입자 코팅 또한 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 화합물 1의 입자는 상기 형태 중에서 한 가지로 조제되기에 앞서 미세캡슐화된다. 또 다른 구체예에서, 이들 입자 중에서 일부 또는 대부분은 표준 코팅 절차, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)에서 설명된 것들을 이용함으로써, 더욱 조제되기에 앞서 코팅된다.
다른 구체예에서, 화합물 1의 고체 투약 제제는 하나 또는 그 이상의 층으로 가소화된다 (코팅된다). 예시적으로, 가소제는 일반적으로 높은 끓는점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 중량 (w/w)으로 약 0.01% 내지 약 50% 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈산염, 구연산염 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화된 글리세리드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 구연산염, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아르산염, 그리고 피마자유를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 화합물 1을 갖는 제제를 포함하는 분말은 하나 또는 그 이상의 제약학적 부형제 및 향미를 포함하도록 조제될 수 있다. 이런 분말은 예로서, 제제 및 임의선택적 제약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가 구체예는 또한, 현탁제 및/또는 적심제를 포함한다. 이러한 벌크 블렌드는 단위 용량 포장 또는 다중 용량 포장 단위로 균일하게 세분된다.
또 다른 구체예에서, 비등성 분말 역시 본 발명에 따라 제조된다. 비등성 염은 경구 투여를 위해 약제를 물에 분산시키는데 이용되었다. 비등성 염은 중탄산나트륨, 구연산 및/또는 주석산으로 통상적으로 구성되는 건성 혼합물에서 약용 작용제를 내포하는 과립 또는 거친 분말이다. 본원에서 설명된 조성물의 염이 물에 첨가될 때, 산 및 염기가 반응하여 이산화탄소 가스를 해방시키고, 따라서 "비등"을 유발한다. 비등성 염의 실례는 예로서, 다음의 성분을 포함한다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물, 구연산 및/또는 주석산. 이산화탄소의 해방을 유발하는 임의의 산-염기 조합은 이들 성분이 제약학적 이용에 적합하고 약 6.0 또는 그 이상의 pH를 유발하기만 하면, 중탄산나트륨 및 구연산 및 주석산의 조합 대신에 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 고체 약형은 장 코팅된 지체된 방출 경구 약형으로서, 다시 말하면, 위장관의 소장에서 방출에 영향을 주기 위해 장용 코팅을 활용하는 본원에서 설명된 바와 같은 제약학적 조성물의 경구 약형으로서 조제될 수 있다. 장 코팅된 약형은 자체적으로 코팅되거나 또는 코팅되지 않은, 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 내포하는 압축된 또는 성형된 또는 압출된 정제/주형 (코팅되거나 또는 코팅되지 않음)일 수 있다. 장 코팅된 경구 약형은 또한, 자체적으로 코팅되거나 또는 코팅되지 않은, 고체 담체 또는 조성물의 펠렛, 비드 또는 과립을 내포하는 캡슐 (코팅되거나 또는 코팅되지 않음)일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "지체된 방출"은 지체된 방출 변경이 없었다면 달성되었을 위치보다 더욱 원위에서 장관 내에 일반적으로 예측가능한 일부 위치에서 방출이 달성될 수 있도록 하는 전달을 지칭한다. 일부 구체예에서, 방출의 지체를 위한 방법은 코팅이다. 임의의 코팅은 전체 코팅이 약 5 미만의 pH에서 위장관액에 용해되지 않지만, 약 5 및 그 이상의 pH에서 용해될 만큼 충분한 두께까지 적용되어야 한다. pH-의존성 용해도 프로필을 전시하는 임의의 음이온성 중합체가 하부 위장관까지 전달을 달성하기 위해 본원에서 설명된 방법과 조성물에서 장용 코팅으로서 이용될 수 있는 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 중합체는 음이온성 카르복실산 중합체이다. 다른 구체예에서, 중합체 및 이들의 양립성 혼합물, 그리고 이들의 성질 중에서 일부는 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다:
정제된 lac로 또한 불리는 셸락, 곤충의 수지성 분비물로부터 획득된 정제된 산물. 이러한 코팅은 pH >7의 매체에서 용해된다;
아크릴산 중합체. 아크릴산 중합체의 성과 (일차적으로, 생물학적 유체에서 이들의 용해도)는 치환의 정도 및 유형에 근거하여 변할 수 있다. 적합한 아크릴산 중합체의 실례는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라짓 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (Rohm Pharma)는 유기 용매, 수성 분산액, 또는 건성 분말에서 가용화된 상태로 가용하다. 유드라짓 시리즈 RL, NE, 그리고 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성이고 결장 표적화에 주로 이용된다. 유드라짓 시리즈 E는 위에서 용해된다. 유드라짓 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고 장에서 용해된다;
셀룰로오스 유도체. 적합한 셀룰로오스 유도체의 실례는 다음과 같다: 에틸 셀룰로오스; 셀룰로오스의 부분적인 아세트산염 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물. 성과는 치환의 정도 및 유형에 근거하여 변할 수 있다. 셀룰로오스 아세트산염 프탈산염 (CAP)은 pH >6에서 용해된다. 아쿠아테릭 (FMC)은 수성 기초된 시스템이고, 그리고 입자 <1 μm를 갖는 분무건조된 CAP 슈도라텍스이다. 아쿠아테릭에서 다른 성분은 플루로닉, Tweens, 그리고 아세틸화된 모노글리세리드를 포함할 수 있다. 다른 적합한 셀룰로오스 유도체는 다음을 포함한다: 셀룰로오스 아세트산염 트리멜리테이트 (이스트만); 메틸셀룰로오스 (파마코트, 메토셀); 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈산염 (HPMCP); 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 숙신산염 (HPMCS); 그리고 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (가령, AQOAT (Shin Etsu)). 성과는 치환의 정도 및 유형에 근거하여 변할 수 있다. 가령, HPMCP, 예를 들면, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적합하다. 성과는 치환의 정도 및 유형에 근거하여 변할 수 있다. 가령, 적합한 등급의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염 숙신산염은 pH 5에서 용해되는 AS-LG (LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG (MF), 그리고 더욱 높은 pH에서 용해되는 AS-HG (HF)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이들 중합체는 과립으로서, 또는 수성 분산액을 위한 미세한 분말로서 제공된다; 폴리 비닐 아세트산염 프탈산염 (PVAP). PVAP는 pH >5에서 용해되고, 그리고 수증기 및 위액에 훨씬 적게 투과성이다.
일부 구체예에서, 코팅은 당분야에서 널리 공지된 가소제 및 아마도 다른 코팅 부형제, 예를 들면, 착색제, 활석, 및/또는 스테아르산마그네슘을 내포할 수 있고, 그리고 통상적으로 내포한다. 적합한 가소제는 트리에틸 구연산염 (시트로플렉스 2), 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 구연산염 (시트로플렉 A2), 카보왁스 400 (폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈산염, 트리부틸 구연산염, 아세틸화된 모노글리세리드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 그리고 디부틸 프탈산염을 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실산 아크릴산 중합체는 중량으로 10-25%의 가소제, 특히 디부틸 프탈산염, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 구연산염 및 트리아세틴을 통상적으로 내포할 것이다. 전통적인 코팅 기술, 예를 들면, 스프레이 또는 팬 코팅이 코팅을 적용하는데 이용된다. 코팅 두께는 장관 내에 국소 전달의 원하는 부위가 도달될 때까지, 경구 약형이 무손상 상태로 남아있도록 담보하는데 충분해야 한다.
착색제, 디택키파이어, 계면활성제, 항기포제, 윤활제 (가령, 카르나우바 왁스 또는 PEG)가 코팅 물질을 가용화시키거나 또는 분산시키고, 그리고 코팅 성과 및 코팅된 산물을 향상시키기 위해, 가소제 이외에 코팅에 첨가될 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 본원에서 설명된 제제는 박동성 약형을 이용하여 전달된다. 박동성 약형은 제어된 지체 시간 후 미리 결정된 시점에서 또는 특정한 부위에서 하나 또는 그 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 많은 다른 유형의 제어된 방출 시스템이 당업자에게 공지되고 본원에서 설명된 제제 용으로 적합하다. 이런 전달 시스템의 실례는 예로서, 중합체-기초된 시스템, 예를 들면, 폴리유산 및 폴리글리콜산, 폴리무수물 및 폴리카프로락톤; 스테롤, 예를 들면, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성지방, 예를 들면, 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 비롯하여, 지질인 다공성 매트릭스, 비중합체-기초된 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드-기초된 시스템; 왁스 코팅, 생물부식성 약형, 전통적인 결합제를 이용한 압축된 정제 등을 포함한다. 가령, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); U.S. 특허 번호 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 및 6,932,983을 참조하고, 이들은 각각 특정적으로 참조로서 편입된다.
일부 구체예에서, 개체에 경구 투여를 위한 화합물 1의 입자 및 최소한 하나의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 제약학적 제제가 제공된다. 이들 제제는 현탁을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있고, 그리고 물과의 혼합 시에, 실제적으로 균일한 현탁액이 획득된다.
본원에서 설명된 수성 분산액 또는 현탁액에 이용되는 상기-열거된 첨가제 사이에 중복이 있는데, 그 이유는 소정의 첨가제가 종종, 당해 분야에서 상이한 의사에 의해 상이하게 분류되거나, 또는 여러 상이한 기능 중에서 한 가지를 위해 통상적으로 이용되기 때문인 것으로 인지된다. 따라서, 상기-열거된 첨가제는 단지 예시에 불과하고, 그리고 본원에서 설명된 제제 내에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하지 않는 것으로 간주되어야 한다. 이런 첨가제의 양은 원하는 특정 성질에 따라, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
투약 및 치료 섭생
일부 구체예에서, 포유동물에 투여되는 화합물 1의 양은 300 mg/일로부터 1000 mg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 포유동물에 투여되는 화합물 1의 양은 420 mg/일로부터 840 mg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 포유동물에 투여되는 화합물 1의 양은 약 420 mg/일, 약 560 mg/일, 또는 약 840 mg/일이다. 일부 구체예에서, 포유동물에 투여되는 화합물 1의 양은 약 420 mg/일이다. 일부 구체예에서, 포유동물에 투여되는 화합물 1의 양은 약 560 mg/일이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 AUC0-24는 약 150 및 약 3500 ng*시간/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 AUC0-24는 약 500 및 약 1100 ng*시간/mL 사이이다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 하루 1회, 하루 2회, 또는 하루 3회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 하루 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 격일로 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 유지 요법이다.
화합물 1은 혈액학적 악성으로 진단된 개체를 비롯하여, Btk 또는 이의 동족체의 저해를 위한, 또는 Btk 또는 이의 동족체의 저해로부터 최소한 부분적으로 이익을 얻을 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 이용될 수 있다. 이에 더하여, 치료가 필요한 개체에서 본원에서 설명된 질환 또는 장애 중에서 한 가지를 치료하기 위한 방법은 화합물 1, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 N-산화물, 제약학적으로 활성 대사산물, 제약학적으로 허용되는 전구약물, 또는 제약학적으로 허용되는 용매화합물을 내포하는 제약학적 조성물을 치료 효과량으로 상기 개체에 투여하는 것을 수반한다.
화합물 1을 내포하는 조성물은 예방적, 치료적, 또는 유지 치료를 위해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1을 내포하는 조성물은 치료적 적용을 위해 투여된다 (가령, 혈액학적 악성으로 진단된 개체에 투여됨). 일부 구체예에서, 화합물 1을 내포하는 조성물은 치료적 적용을 위해 투여된다 (가령, 혈액학적 악성에 취약하거나 또는 만약 그렇지 않으면 혈액학적 악성이 발달할 위험에 처해있는 개체에 투여됨). 일부 구체예에서, 화합물 1을 내포하는 조성물은 관해 상태에 있는 환자에 유지 요법으로서 투여된다.
화합물 1의 양은 용도 (가령, 치료적, 예방적, 또는 유지)에 의존할 것이다. 화합물 1의 양은 질환 또는 장애의 심각도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 그리고 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 이런 치료 효과량을 일과적인 실험 (용량 증가 임상 시험을 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 의해 결정하는 것은 당해 분야의 기술 내에 있는 것으로 고려된다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 300 mg/일로부터 1000 mg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 420 mg/일로부터 840 mg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 400 mg/일로부터 860 mg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 약 360 mg/일이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 약 420 mg/일이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 약 560 mg/일이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 약 840 mg/일이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 2 mg/kg/일로부터 13 mg/kg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 2.5 mg/kg/일로부터 8 mg/kg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 2.5 mg/kg/일로부터 6 mg/kg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 2.5 mg/kg/일로부터 4 mg/kg/일까지 (종결점 포함)이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 약 2.5 mg/kg/일이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 양은 약 8 mg/kg/일이다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 조성물은 약 140mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 약 140mg의 화합물 1을 포함하는 캡슐 제제가 제조된다. 일부 구체예에서, 2, 3, 4, 또는 5개의 캡슐 제제가 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 3 또는 4개의 캡슐이 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 3개의 140mg 캡슐이 하루 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 4개의 140mg 캡슐이 하루 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 캡슐은 하루 1회 투여된다. 다른 구체예에서, 캡슐은 하루 수회 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 격일로 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 하루 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 하루 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 하루 3회 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 하루 4회 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물 1은 질환 진행, 받아들일 수 없는 독성, 또는 개별 선택 때까지 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 질환 진행, 받아들일 수 없는 독성, 또는 개별 선택 때까지 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 질환 진행, 받아들일 수 없는 독성, 또는 개별 선택 때까지 격일로 투여된다.
환자의 상태가 향상되는 경우에, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는 연속적으로 제공될 수 있다; 대안으로, 투여되는 약물의 용량은 일정한 기간 (즉, "약물 휴지기") 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 중단될 수 있다. 약물 휴지기의 길이는 단지 실례로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일, 또는 365 일을 비롯하여, 2 일 및 1 년 사이에서 변할 수 있다. 약물 휴지기 동안 용량 감소는 단지 실례로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%을 비롯하여 10%-100%일 수 있다.
일단 환자의 상태의 향상이 일어나면, 필요에 따라 유지 용량이 투여된다. 차후에, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 둘 모두 증상의 함수로서, 향상된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 환자는 하지만, 증상의 임의의 재발 시에 장기간 기초에서 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이런 양에 상응할 소정의 작용제의 양은 인자, 예를 들면, 특정 화합물, 질환의 심각도, 치료가 필요한 개체 또는 숙주의 정체 (가령, 체중)에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고, 예로서 투여되는 특정한 작용제, 투여 루트, 그리고 치료되는 개체 또는 숙주를 비롯하여, 사례와 관련된 특정 환경에 따라 당분야에서 공지된 방식으로 일과적으로 결정될 수 있다. 일반적으로, 하지만, 성인 치료를 위해 이용된 용량은 전형적으로 하루에 0.02-5000 mg, 또는 하루에 약 1-1500 mg의 범위에 있을 것이다. 원하는 용량은 단일 용량에서, 또는 동시에 (또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격에서 투여되는 분할 용량으로서, 예를 들면, 하루에 2, 3, 4회 또는 그 이상 하위 용량으로서 편의하게 제공될 수 있다.
본원에서 설명된 제약학적 조성물은 정밀한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 약형일 수 있다. 단위 약형에서, 제제는 하나 또는 그 이상의 화합물의 적절한 양을 내포하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량은 제제의 구별된 양을 내포하는 패키지의 형태일 수 있다. 무제한적 실례는 포장된 정제 또는 캡슐, 그리고 바이알 또는 앰풀에 담긴 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일-용량 비-재밀폐가능 용기 내에 포장될 수 있다. 대안으로, 복수-용량 재밀폐가능 용기가 이용될 수 있는데, 이러한 사례에서 보존제가 조성물 내에 전형적으로 포함된다. 단지 실례로서, 비경구 주사용 제제가 앰풀을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 단위 약형에서, 또는 보존제가 첨가된 다중 용량 용기에서 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 각 단위 약형은 140 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 개체는 하루에 1 단위 약형이 투여된다. 일부 구체예에서, 개체는 하루에 2 단위 약형이 투여된다. 일부 구체예에서, 개체는 하루에 3 단위 약형이 투여된다. 일부 구체예에서, 개체는 하루에 4 단위 약형이 투여된다.
전술한 범위는 단지 암시적인데, 그 이유는 개별 치료 섭생에 관해서 변수의 숫자가 많고, 그리고 이들 권장된 값으로부터 상당한 일탈이 흔하지 않기 때문이다. 이런 용량은 이용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 장애, 투여 방식, 개별 개체의 요구사항, 치료되는 질환 또는 장애의 심각도, 그리고 의사의 판단에 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이런 치료적 섭생의 독성과 치료 효력은 LD50 (개체군의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (개체군의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)의 결정을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 제약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이에 용량 비율은 치료 지수이고, 그리고 이것은 LD50 및 ED50 사이에 비율로서 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 전시하는 화합물이 선호된다. 세포 배양액 검정과 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 이용을 위한 용량의 범위를 공식화하는데 이용될 수 있다. 이런 화합물의 용량은 바람직하게는, 최소 독성에서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 이용된 약형 및 활용된 투여 루트에 따라, 이러한 범위 내에서 변할 수 있다.
복합 요법
일정한 사례에서, 화합물 1을 다른 치료적 작용제와 합동으로 투여하는 것이 적절하다.
한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물 및 방법은 또한, 치료되는 질환에 대항하여 특정 유용성에 대하여 선별되는 다른 치료적 시약과 함께 이용된다. 일반적으로, 본원에서 설명된 조성물 및 복합 요법이 이용되는 구체예에서, 다른 작용제는 동일한 제약학적 조성물에서 투여될 필요가 없고, 그리고 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인해, 상이한 루트에 의해 투여된다. 한 구체예에서, 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 만들어지고, 그리고 이후, 관찰된 효과에 근거하여, 용량, 투여 방식 및 투여 시간이 더욱 변형된다.
다양한 구체예에서, 화합물은 질환의 본성, 환자의 상태, 그리고 이용된 화합물의 실제 선택에 따라, 동시에 (가령, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여된다. 일정한 구체예에서, 투여 순서의 결정, 그리고 치료 프로토콜 동안 각 치료적 작용제의 투여의 반복의 횟수는 치료되는 질환의 평가 및 환자의 상태에 근거된다.
본원에서 설명된 복합 요법을 위해, 공동투여되는 화합물의 용량은 이용된 공동-약물의 유형, 이용된 특정한 약물, 치료되는 질환 또는 장애 등에 따라 변한다.
이런 조합의 개별 화합물은 별개의 또는 합동된 제약학적 제제에서 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 개별 화합물은 합동된 제약학적 제제에서 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료적 작용제의 적절한 용량은 당업자에 의해 인지될 것이다.
본원에서 지칭된 조합은 제약학적으로 허용되는 희석제(들) 또는 담체(들)와 함께 제약학적 조성물의 형태에서 이용을 위해 편의하게 제공된다.
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하기 위한 방법이 본원에서 개시되고, 상기 방법은 화합물 1의 일정량을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 두 번째 암 치료 섭생을 투여하는 것을 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생에 앞서 Btk 저해제를 투여하는 것은 두 번째 암 치료 섭생에 대한 면역-매개된 반응을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 오파투무맙에 앞서 화합물 1을 투여하는 것은 오파투무맙에 대한 면역-매개된 반응을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 화학요법 작용제, 스테로이드, 면역치료적 작용제, 표적화된 요법, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 B 세포 수용체 경로 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, B 세포 수용체 경로 저해제는 CD79A 저해제, CD79B 저해제, CD19 저해제, Lyn 저해제, Syk 저해제, PI3K 저해제, Blnk 저해제, PLCγ 저해제, PKCβ 저해제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 항체, B 세포 수용체 신호전달 저해제, PI3K 저해제, IAP 저해제, mTOR 저해제, 면역화학요법, 방사면역치료법, DNA 손상 작용제, 프로테오솜 저해제, Cyp3A4 저해제, 히스톤 탈아세틸화효소 저해제, 단백질 키나아제 저해제, 헤지호그 저해제, Hsp90 저해제, 텔로머라아제 저해제, Jak1/2 저해제, 단백질분해효소 저해제, PKC 저해제, PARP 저해제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 클로람부실, 이포스파미드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도미드, 레날리도미드, 템시롤리무스, 에베로리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 카르필조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, EPOCH-R, DA-EPOCH-R, 리팜핀, 셀리넥소, 젬시타빈, 오비누투주맙, 카르무스틴, 시타라빈, 멜팔란, 우블리툭시맙, 팔보시클립, ACP-196 (Acerta Pharma BV), TGR-1202 (TG Therapeutics, Inc.), TEDDI, TEDD, MEDI4736 (AstraZeneca), ABT-0199 (AbbVie), CC-122 (Celgene Corporation), LD-AraC, 케토코나졸, 에토포시드, 카르보플라틴, 목시플록사신, 시트로보룸, 메토트렉사트, 필그라스팀, 메스나, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 에리트로마이신, 보리코나졸, 니볼루맙 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 시클로포스파미드, 히드록시다우노루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 그리고 임의선택적으로, 리툭시맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 벤다무스틴, 그리고 리툭시맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 플루다라빈, 시클로포스파미드, 그리고 리툭시맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손, 그리고 임의선택적으로, 리툭시맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 에토포시드, 독소루비신, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 프레드니솔론, 그리고 임의선택적으로, 리툭시맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료 섭생은 덱사메타손 및 레날리도미드를 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 프로테아좀 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료는 보르테조밉을 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 에폭시케톤을 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 에폭소마이신을 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 테트라펩티드 에폭시케톤을 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 카르필조밉을 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 디설프람, 에피갈로카테킨-3-갈산염, 살리노스포라미드 A, ONX 0912, CEP-18770, MLN9708, 또는 MG132를 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 Cyp3A4 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈을 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 케토코나졸을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 야누스 키나아제 (JAK) 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 치료는 레스타우르티닙, 토파시티닙, 룩소리티닙, CYT387, 바리시티닙 또는 파크리티닙을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 (HDAC 저해제, HDI)를 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 히드록삼산 (또는 히드록사메이트), 예를 들면, 트리코스타틴 A, 보리노스탯 (SAHA), 벨리노스탯 (PXD101), LAQ824, 그리고 파노비노스탯 (LBH589), 환상 테트라펩티드, 예를 들면, 트라폭신 B, 뎁시펩티드, 벤즈아미드, 예를 들면, 엔티노스탯 (MS-275), CI994, 그리고 모세티노스탯 (MGCD0103), 친전자성 케톤, 또는 지방족 산 화합물, 예를 들면, 페닐부티레이트 및 발프로산을 포함한다.
일부 구체예에서, 두 번째 암 치료는 BTK 저해제를 포함한다. 일부 구체예에서, Btk 저해제는 AVL-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), GDC-0853 (Genentech), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), 또는 HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited)이다. 일부 구체예에서, Btk 저해제는 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤자미드 (CGI-1746); 7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온 (CTA-056); (R)-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 (GDC-0834); 6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 (RN-486); N-[5-[5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐]술파닐-1,3-티아졸-2-일]-4-[(3,3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸]벤자미드 (BMS-509744, HY-11092); 또는 N-(5-((5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-메톡시-2-메틸페닐)티오)티아졸-2-일)-4-(((3-메틸부탄-2-일)아미노)메틸)벤자미드 (HY11066)이다. 일부 구체예에서, Btk 저해제는 아래와 같다:
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추가 암 치료 섭생은 질소 머스타드, 예를 들면, 예로서 벤다무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 프레드니무스틴, 트로포스파미드; 알킬 술폰산염, 예를 들면, 부설판, 만노술판, 트레오술판; 에틸렌 이민, 예를 들면, 카르보쿠온, 티오테파, 트리아지쿠온; 니트로소요소, 예를 들면, 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신; 에폭시드, 예를 들면, 예로서 에토글루시드; 다른 알킬화제, 예를 들면, 예로서 다카르바진, 미토브로니톨, 피포브로만, 테모졸로미드; 엽산 유사체, 예를 들면, 예로서 메토트렉사트, 페메트렉시드, 플랄라트렉세이트, 랄티트렉스드; 퓨린 유사체, 예를 들면, 예로서 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 메르캅토푸린, 넬라라빈, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들면, 예로서 아자시티딘, 카페시타빈, 카르모푸르, 시타라빈, 데시타빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 테가푸르; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 예로서 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈; 포도필로톡신 유도체, 예를 들면, 예로서 에토포시드, 테니포시드; 콜히친 유도체, 예를 들면, 예로서 데메콜신; 탁산, 예를 들면, 예로서 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스; 다른 식물 알칼로이드 및 자연 산물, 예를 들면, 예로서 트라벡테딘; 악티노마이신, 예를 들면, 예로서 닥티노마이신; 안트라사이클린, 예를 들면, 예로서 아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 피라루비신, 발루비신, 조루비신; 다른 세포독성 항생제, 예를 들면, 예로서 블레오마이신, 익사베필론, 미토마이신, 플리카마이신; 백금 화합물, 예를 들면, 예로서 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴; 메틸히드라진, 예를 들면, 예로서 프로카르바진; 민감제, 예를 들면, 예로서 아미노레불리닉산, 에파프록시랄, 메틸 아미노레불린산염, 포르피머 나트륨, 테모포르핀; 단백질 키나아제 저해제, 예를 들면, 예로서 다사티닙, 에를로티닙, 에베로리무스, 제피티닙, 이마티닙, 라파디닙, 닐로티닙, 파조나닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스; 다른 항신생물 작용제, 예를 들면, 예로서 알리트레티노인, 알트레타민, 암사크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나아제, 벡사로텐, 보르테조밉, 셀레콕시브, 데닐류킨 디프티톡스, 에스트라무스틴, 히드록시카르바미드, 이리노테칸, 로니다민, 마소프로콜, 밀테포신, 미토구아존, 미토탄, 오블리메르센, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 로미뎁신, 시티마진 세라데노벡, 티아조푸린, 토포테칸, 트레티노인, 보리노스탯; 에스트로겐, 예를 들면, 예로서 디에틸스틸베놀, 에티닐에스트라디올, 포스페스트롤, 폴리에스트라디올 인산염; 프로게스토겐, 예를 들면, 예로서 게스토노론, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤; 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체, 예를 들면, 예로서 부세레린, 고세렐린, 레우프로렐린, 트립토렐린; 항에스트로겐, 예를 들면, 예로서 풀베스트란트, 타목시펜, 토레미펜; 항안드로겐, 예를 들면, 예로서 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 효소 저해제, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스테인, 포르메스탄, 레트로졸, 보로졸; 다른 호르몬 길항제, 예를 들면, 예로서 아바렐릭스, 데카레릭스; 면역자극제, 예를 들면, 예로서 히스타민 중염산염, 미파무르티드, 피도티모드, 플레릭사포르, 로퀴니멕스, 티모펜틴; 면역억제제, 예를 들면, 예로서 에베로리무스, 구스페리무스, 레플루노미드, 마이코페놀산, 시롤리무스; 칼시뉴린 저해제, 예를 들면, 예로서 시클로스포린, 타크롤리무스; 다른 면역억제제, 예를 들면, 예로서 아자티오프린, 레날리도미드, 메토트렉사트, 탈리도미드; 그리고 방사성의약품, 예를 들면, 예로서 아이오벤구안을 포함한다.
추가 암 치료 섭생은 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 성장 인자, 또는 기타 유사한 것을 포함한다.
추가 암 치료 섭생은 면역자극제, 예를 들면, 예로서 안세스팀, 필그라스팀, 레노그라스팀, 몰그라모스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 인터페론, 예를 들면, 예로서 인터페론 알파 자연, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-n1, 인터페론 베타 자연, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 페긴테르페론 알파-2a, 페긴테르페론 알파-2b; 인터류킨, 예를 들면, 예로서 알데스류킨, 오프렐베킨; 다른 면역자극제, 예를 들면, 예로서 BCG 백신, 글라티라머 아세트산염, 히스타민 중염산염, 이뮤노시아닌, 렌티난, 흑색종 백신, 미파무르티드, 페가데마제, 피도티모드, 플레릭사포르, 폴리 I:C, 폴리 ICLC, 로퀴니멕스, 타소네르민, 티모펜틴; 면역억제제, 예를 들면, 예로서 아바타셉트, 아베티무스, 알레파셉트, 항림프구 면역글로불린 (말), 항흉선세포 면역글로불린 (토끼), 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에베로리무스, 구스페리무스, 레플루노미드, 무로맙-CD3, 마이코페놀산, 나탈리주맙, 시롤리무스; TNF 알파 저해제, 예를 들면, 예로서 아달리무맙, 아펠리모맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙; 인터류킨 저해제, 예를 들면, 예로서 아나킨라, 바실릭시맙, 카나키누맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 릴로나셉트, 토실리주맙, 우스테키누맙; 칼시뉴린 저해제, 예를 들면, 예로서 시클로스포린, 타크롤리무스; 다른 면역억제제, 예를 들면, 예로서 아자티오프린, 레날리도미드, 메토트렉사트, 탈리도미드를 포함한다.
추가 암 치료 섭생은 아달리무맙, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 뮤로모납-CD3, 나탈리주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 또는 기타 유사한 것, 또는 이들의 조합을 포함한다.
추가 암 치료 섭생은 단일클론 항체, 예를 들면, 예로서 알렘투주맙, 베바시주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 에드레콜로맙, 젬투주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 면역억제제, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 무로맙-CD3, 나탈리주맙; TNF 알파 저해제, 예를 들면, 예로서 아달리무맙, 아펠리모맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 인플릭시맙, 인터류킨 저해제, 바실릭시맙, 카나키누맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 방사성의약품, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙; 다른 단일클론 항체, 예를 들면, 예로서 아바고보맙, 아데카투무맙, 알렘투주맙, 항-CD30 단일클론 항체 Xmab2513, 항-MET 단일클론 항체 MetMab, 아폴리주맙, 아포맙, 아르시투모맙, 바실릭시맙, 이중특이적 항체 2B1, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카프로맙 펜데티드, 식수투무맙, 클라우딕시맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에프라투주맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 피지투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 젬투주맙 오조가마이신, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 린투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 단일클론 항체 CC49, 네시투무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 오르고보맙, 페르투주맙, 라마쿠리맙, 라니비주맙, 시플리주맙, 소네프시주맙, 타네주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 투코쿠주맙 셀모루킨, 벨투주맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 잘루투무맙을 포함한다.
추가 암 치료 섭생은 종양 미세환경, 예를 들면, 세포 신호전달 네트워크 (가령, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 신호전달 경로, B-세포 수용체 및 IgE 수용체로부터 신호전달)에 영향을 주는 작용제를 포함한다. 일부 구체예에서, 두 번째 작용제는 PI3K 신호전달 저해제 또는 syc 키나아제 저해제이다. 한 구체예에서, syk 저해제는 R788이다. 다른 구체예에서, PKCγ 저해제, 예를 들면, 단지 실례로서, 엔자스타우린이다.
종양 미세환경에 영향을 주는 작용제의 실례는 PI3K 신호전달 저해제, syc 키나아제 저해제, 단백질 키나아제 저해제, 예를 들면, 예로서 다사티닙, 에를로티닙, 에베로리무스, 제피티닙, 이마티닙, 라파디닙, 닐로티닙, 파조나닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스; 다른 혈관형성 저해제, 예를 들면, 예로서 GT-111, JI-101, R1530; 다른 키나아제 저해제, 예를 들면, 예로서 AC220, AC480, ACE-041, AMG 900, AP24534, Arry-614, AT7519, AT9283, AV-951, 악시티닙, AZD1152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, 바페티닙, BAY 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC116, DCC-2036, 디나시클립, 도비티닙 젖산염, E7050, EMD 1214063, ENMD-2076, 포스타마티닙 이나트륨, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX-594, KX2-391, 리니파닙, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON 01919.Na, OSI-027, OSI-930, Btk 저해제, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, 프로제니포이에틴, R547, R763, 라무시루맙, 레고라페닙, RO5185426, SAR103168, SCH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281RO5126766, XL418, XL765를 포함한다.
Btk 저해제 화합물과 합동으로 이용을 위한 항암제의 추가 실례는 미토겐-활성화 단백질 키나아제 신호전달의 저해제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌, 또는 LY294002; Syk 저해제; mTOR 저해제; 그리고 항체 (가령, 리툭산)을 포함한다.
Btk 저해제 화합물과 합동으로 이용될 수 있는 다른 항암제는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세트산염; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스탯; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 구연산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르부로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산염 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 인산염; 에토프라인; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 히드록시요소; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 Il (재조합 인터류킨 II, 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-l a; 인터페론 감마-l b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세트산염; 레트로졸; 류프롤라이드 아세트산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 염산염; 메게스트롤 아세트산염; 멜렌게스트롤 아세트산염; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉사트; 메토트렉사트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가르제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 황산염; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 구연산염; 트레스톨론 아세트산염; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉사트; 트리메트렉사트 글루쿠론산염; 트립토렐린; 튜불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 주석산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염을 포함한다.
Btk 저해제 화합물과 합동으로 이용될 수 있는 다른 항암제는 20-에피-1, 25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불리닉산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도살라이징 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절인자; 퓨린결여 산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아미노효소; 아술라크린; 아타메스테인; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스탯; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리아 두창 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래된 저해제; 카르젤레신; 카제인 키나아제 저해제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 디히드로디뎀닌 B; 데스로레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족세인; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9- 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효현제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 인산염; 엑세메스테인; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 폴페니메스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 질산염; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라틴분해효소 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스탯; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-예를 들면 예로서 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 효현제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포미아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 황산염; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 레우프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스탯; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 저해제; 매트릭스 금속단백질가수분해효소 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 부정합된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모막 생식선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A + 미오박테리움 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중 약제 내성 유전자 저해제; 복수 종양 억제인자 1 -기초된 요법; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 미코박테리아 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드로닉산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절인자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드로닉산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세트산염; 포스파타아제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성체 저해제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 저해제; 단백질 A-기초된 면역 조절인자; 단백질 키나아제 C 저해제; 단백질 키나아제 C 저해제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 저해제; 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소 저해제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; 라프 (raf) 길항제; 랄티트렉스드; 라모세트론; 라스 (ras) 파르네실 단백질 전달효소 저해제; 라스 (ras) 저해제; 라스 (ras)-GAP 저해제; 레텔립틴 디메틸화됨; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래된 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 저해제; 신호 전달 조절인자; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세트산염; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포식 산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 저해제; 줄기-세포 분열 저해제; 스티피아미드; 스트로멜리신 저해제; 술피노신; 수퍼액티브 혈관작용 장관 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라아제 저해제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로르데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효현제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 토프센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉사트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나아제 저해제; 티르포스틴; UBC 저해제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래된 성장 저해 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 그리고 지노스타틴 스티말라머를 포함한다.
Btk 저해제 화합물과 합동으로 이용될 수 있는 또 다른 항암제는 알킬화제, 대사길항물질, 자연 산물, 또는 호르몬, 예를 들면, 질소 머스타드 (가령, 메클로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술폰산염 (가령, 부설판), 니트로소요소 (가령, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠 (다카르바진 등)을 포함한다. 대사길항물질의 실례는 엽산 유사체 (가령, 메토트렉사트), 또는 피리미딘 유사체 (가령, 시타라빈), 퓨린 유사체 (가령, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
Btk 저해제 화합물과 합동으로 이용될 수 있는 알킬화제의 실례는 질소 머스타드 (가령, 메클로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (가령, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술폰산염 (가령, 부설판), 니트로소요소 (가령, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠 (다카르바진 등)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 대사길항물질의 실례는 엽산 유사체 (가령, 메토트렉사트), 또는 피리미딘 유사체 (가령, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (가령, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
안정된 미소관으로 인해 G2-M 시기에서 세포를 저지함으로서 행동하고 Btk 저해제 화합물과 합동으로 이용될 수 있는 항암제의 실례는 제한 없이, 다음의 시판된 약물 및 개발 중인 약물을 포함한다: 에르부로졸 (R-55104로서 또한 알려져 있음), 돌라스타틴 10 (DLS-10 및 NSC-376128로서 또한 알려져 있음), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980으로서 또한 알려져 있음), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (NVP-XX-A-296으로서 또한 알려져 있음), ABT-751 (Abbott, E-7010으로서 또한 알려져 있음), 알토리르틴 (가령, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (가령, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 그리고 스폰지스타틴 9), 세마도틴 염산염 (LU-103793 및 NSC-D-669356으로서 또한 알려져 있음), 에포틸론 (가령, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로서 또한 알려져 있음), 에포틸론 D (KOS-862, dEpoB, 그리고 데스옥시에포틸론 B로서 또한 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-산화물, 에포틸론 A N-산화물, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (BMS-310705으로서 또한 알려져 있음), 21-히드록시에포틸론 D (데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로서 또한 알려져 있음), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE (NSC-654663으로서 또한 알려져 있음), 소블리도틴 (TZT-1027로서 또한 알려져 있음), LS-4559-P (Pharmacia, LS-4577로서 또한 알려져 있음), LS-4578 (Pharmacia, LS-477-P로서 또한 알려져 있음), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 황산염, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, WS-9885B로서 또한 알려져 있음), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Science), BSF-223651 (BASF, ILX-651 및 LU-223651로서 또한 알려져 있음), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (LY-355703으로서 또한 알려져 있음), AC-7739 (Ajinomoto, AVE-8063A 및 CS-39.HCI로서 또한 알려져 있음), AC-7700 (Ajinomoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, 그리고 RPR-258062A로서 또한 알려져 있음), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (NSC-106969으로서 또한 알려져 있음), T-138067 (Tularik, T-67, TL-138067 및 TI-138067로서 또한 알려져 있음), COBRA1 (Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로서 또한 알려져 있음), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코시딘 A1 (BTO-956 및 DIME으로서 또한 알려져 있음), DDE-313 (Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, SPIKET-P로서 또한 알려져 있음), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로서 또한 알려져 있음), 나르코신 (NSC-5366으로서 또한 알려져 있음), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테를린, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로서 또한 알려져 있음), TMPN (Arizona State University), 바나데센 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (NSC-698666으로서 또한 알려져 있음), 3-lAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, T-900607로서 또한 알려져 있음), RPR- 115781 (Aventis), 엘루테로빈 (가령, 데스메틸엘루테로빈, 데사에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A, 그리고 Z-엘루테로빈), 카리배오시드, 카리배올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아존아미드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀리드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐아이스틴 (NSCL-96F037로서 또한 알려져 있음), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세버린 B, D-43411 (Zentaris, D-81862로서 또한 알려져 있음), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (SPA-110, 트리플루오로아세트산염 염으로서 또한 알려져 있음) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 인산염 나트륨, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), 그리고 SSR-250411 (Sanofi).
개체가 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 알레르기 질환으로 고통받고 있거나 또는 고통받을 위험에 처해있는 경우에, 화합물 1은 다음의 치료적 작용제 중에서 하나 또는 그 이상과 임의의 조합으로 이용될 수 있다: 면역억제제 (가령, 타크롤리무스, 시클로스포린, 라파마이신, 메토트렉사트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메르캅토푸린, 미코페놀레이트, 또는 FTY720), 글루코코르티코이드 (가령, 프레드니손, 코르티손 아세트산염, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로콜티손 아세트산염, 데옥시코티코스테론 아세트산염, 알도스테론), 비스테로이드성 항염증성 약물 (가령, 살리실산염, 아릴알칼산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브, 또는 술포아닐리드), Cox-2-특이적 저해제 (가령, 발데콕시브, 셀레콕시브, 또는 로페콕시브), 레플루노미드, 금 티오글루코오스, 금 티오말레이트, 오리핀, 술파살라진, 히드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질 (가령, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 또는 아달리무맙), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔, 베타-효현제, 테오필린, 또는 항콜린작용제.
키트/제조 물품
본원에서 설명된 치료적 이용 방법에서 이용을 위해, 키트 및 제조 물품 역시 본원에서 설명된다. 이런 키트는 하나 또는 그 이상의 용기, 예를 들면, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화되는 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함하고, 각 용기(들)는 본원에서 설명된 방법에서 이용되는 별개의 요소 중에서 한 가지를 포함한다. 적절한 용기에는 예로서, 병, 바이알, 주사기, 그리고 시험관이 포함된다. 한 구체예에서, 이들 용기는 다양한 물질, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성된다.
본원에서 제공된 제조 물품은 포장 재료를 내포한다. 제약학적 산물을 포장하는데 이용하기 위한 포장 재료는 예로서, U.S. 특허 번호 5,323,907을 포함한다. 제약학적 포장 재료의 실례는 블리스터 팩, 병, 튜브, 가방, 용기, 병, 그리고 선별된 제제 및 투여와 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물 또는 조성물은 활성 성분을 내포하는 하나 또는 그 이상의 단위 약형을 내포할 수 있는 패키지 또는 디스펜서 장치에 담겨 제공된다. 본원에서 설명된 화합물 또는 조성물은 단독으로 포장되거나, 또는 다른 화합물 또는 다른 성분 또는 첨가제와 함께 포장된다. 일부 구체예에서, 패키지는 제약학적 조성물의 성분 중에서 하나 또는 그 이상으로 충전된 하나 또는 그 이상의 용기를 내포한다. 일부 구체예에서, 패키지는 금속 또는 플라스틱 포일, 예를 들면, 블리스터 팩을 포함한다. 일부 구체예에서, 패키지 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서, 예를 들면, 종양 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 사용설명서를 동반한다. 일부 구체예에서, 패키지 또는 디스펜서는 약제의 제조, 이용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태에서 용기와 연관된 통지서를 동반하고, 상기 통지서는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 상기 기관에 의해 승인된 약물의 형태를 반영한다. 일부 구체예에서, 이런 통지서는 예로서, 처방약으로 미국 식품의약국에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 산물 삽입물이다. 일부 구체예에서, 양립성 제약학적 담체에서 조제된, 본원에서 설명된 화합물을 포함하는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에서 배치되고, 그리고 지정된 질환의 치료에 대해 표지화된다.
가령, 용기(들)는 임의선택적으로 조성물 내에 또는 본원에서 개시된 바와 같은 다른 작용제와 합동으로, 화합물 1을 포함한다. 이런 키트는 임의선택적으로, 본원에서 설명된 방법에서 이용에 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 지시를 포함한다.
키트는 전형적으로, 내용물을 열거하는 라벨 및/또는 사용설명서, 그리고 사용설명서가 들어 있는 포장 삽입물을 포함한다. 한 세트의 사용설명서가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
한 구체예에서, 라벨은 용기 위에 있거나 또는 용기와 연관된다. 한 구체예에서, 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 캐릭터가 용기 그 자체 내로 부착되거나, 성형되거나 또는 에칭될 때 용기 위에 있다; 라벨은 라벨이 용기를 또한 유지하는 리셉터클 또는 캐리어 내에서 예로서, 포장 삽입물로서 존재할 때 용기와 연관된다. 한 구체예에서, 라벨은 내용물이 특정한 치료적 적용에 이용된다는 것을 지시하는데 이용된다. 라벨은 또한, 예로서 본원에서 설명된 방법에서처럼 내용물의 이용에 대한 방향을 지시한다,
일정한 구체예에서, 제약학적 조성물은 본원에서 제공된 화합물을 내포하는 하나 또는 그 이상의 단위 약형을 내포하는 팩 또는 디스펜서 장치에 담겨 제공된다. 팩은 예로서, 금속 또는 플라스틱 포일, 예를 들면, 블리스터 팩을 내포한다. 한 구체예에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 동반한다. 한 구체예에서, 팩 또는 디스펜서는 또한, 약제의 제조, 이용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태에서 용기와 연관된 통지서를 동반하고, 상기 통지서는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 상기 기관에 의해 승인된 약물의 형태를 반영한다. 이런 통지서는 예로서, 처방약으로 미국 식품의약국에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 산물 삽입물이다. 한 구체예에서, 양립성 제약학적 담체에서 조제된, 본원에서 제공된 화합물을 내포하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에서 배치되고, 그리고 지정된 질환의 치료에 대해 표지화된다.
실시예
본원에서 개시된 방법을 실시하기 위한 다음의 성분, 제제, 과정 및 절차는 앞서 설명된 것에 상응한다.
실시예 1: 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (이부르티닙) (화합물 1)의 분무건조된 형태의 제조
분무 건조 혼합물 용매는 이부르티닙 및 중합체 둘 모두를 10%의 전체 고체 중량 농도에서 아세톤에 가용화시킴으로써 제조되었다. 혼합물은 분무 동안 고체 덩어리를 방지하기 위해 완전하게 용해될 때까지 철저하게 혼합되었다. 아세톤이 분무 건조를 위한 용매로서 선별되었는데, 그 이유는 이것이 적합한 이부르티닙 및 중합체 용해도를 제공하고, 그리고 고려되는 다른 용매보다 더욱 우호적인 용매이었기 때문이다. 2% 또는 5%의 고체 중량 이부르티닙 및 8% 또는 5% 중합체 용매 혼합물은 1.5mm의 노즐 크기 및 20 psi의 노즐 압력에서 15ml/분 속도로 분무건조되었다. 입구 온도는 70 내지 80℃ 사이에 세팅되었고, 그리고 출구 온도는 40 내지 45℃ 사이에 세팅되었다. 건조 가스 흐름은 35m3/시간에서 유지되었다. 이차 건조는 고체 분산된 분말로부터 수분 또는 아세톤을 더욱 감소시키기 위해 약 16 시간 동안 오븐에서 40℃에서 수행되었다. 분무 건조 실행은 수율이 80 내지 90%이었는데, 선별검사 시기 동안 넓은 범위의 분무 건조 조건 및/또는 상이한 용매 혼합물을 교차하여 스프레이 건성 챔버 상에 어떤 유의미한 물질 축적도 없었다.
이부르티닙을 포함하는 분무건조된 (SD) 조성물의 실례
SD 조성물 성분 비율
b 이부르티닙: Soluplus® 1:1
c 이부르티닙: HPMCAS-M 1:1
d 이부르티닙: HPMCAS-M 1:4
e 이부르티닙:PVP-VA 1:2
f 이부르티닙:PVP-VA:솔루플러스 1:1:1
g 이부르티닙:PVP-VA 1:1
실시예 2: 키랄 순도 결정
화합물 1의 키랄 순도는 럭스 셀룰로오스-1 키랄 칼럼을 이용함으로써 정상 HPLC에 의해 결정되었다. 이동상은 20% 이소프로필 알코올 및 80% 헥산으로 구성된다. 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 거울상이성질체는 260 nm에서 검출된다. 한 구체예에서, 화합물 1은 대략 0.2 mg/mL의 농도를 획득하기 위해 헥산의 혼합물: IPA = (7:3)에서 용해되고, 그리고 표본의 키랄 순도가 분석된다. R 거울상이성질체의 함량은 거울상이성질체 피크의 피크 영역 정규화에 의해 결정되고, 그리고 중량 대 중량 퍼센트로 표현된다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 표본은 5.0%보다 적은, 4.0%보다 적은, 3.0%보다 적은, 2.0%보다 적은, 또는 1.0%보다 적은 (S)-이성질체를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 표본은 1.0%보다 적은 (S)-이성질체를 포함한다.
실시예 3: 제제 A (캡슐)
한 구체예에서, 인간에 투여를 위한 화합물 1의 캡슐 제제는 다음의 성분으로 제조된다:
제제 A
부형제 또는 활성 물질 % (w/w)
API 이부르티닙 42.42
희석제 미정질 셀룰로오스 45.88
계면활성제 나트륨 라우릴 황산염 4.25
붕괴제 크로스카르멜로스 나트륨 6.97
윤활제 스테아르산마그네슘 0.48
캡슐 젤라틴 -
일부 구체예에서, 제조 공정은 다음의 단계를 포함한다: i) 지정된 양의 성분을 칭량하고, ii) 함께 혼합하고, iii) 혼합물을 제립화하고, (iii) 추가 붕괴제, 계면활성제 및 윤활제를 첨가함으로써 최종 블렌드를 제조하고, (iv) 최종 블렌드를 적절한 크기 캡슐 내로 채우고, (v) 캡슐을 닫는다. 일부 구체예에서, 캡슐은 그들이 이용될 때까지, 연장된 기간 동안 실온에서 저장된다.
실시예 4: 제제 B (Soluplus®를 포함하는 SD)
솔루플러스 고체 분산체 중간물을 포함하는 이부르티닙 (50% 활성 분무건조된 이부르티닙)은 V-블렌더에서 10 분 동안 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 이산화실리콘 및 0.25%의 스테아르산마그네슘과 혼합되었다. 블렌드 혼합물은 이후, 크기 20 그물망을 통해 선별검사되었다. 0.25%의 추가 스테아르산마그네슘이 선별검사후 블렌드에 첨가되고 부가적으로 3 분 동안 혼합되었다. 최종 블렌드는 롤러 압축기 또는 단일 프레스 스테이션을 이용하여 리본 또는 슬러그를 획득하기 위해 롤러 압밀되었다. 압밀된 리본 또는 슬러그는 제분 제립기를 이용하여 제분되고, 그리고 단일 스테이션 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축하기 전에 크기 20 그물망을 통해 선별검사되었다.
제제 B
부형제 % (w/w)
분무건조된 API * 이부르티닙 25.00
분무건조된 중합체 * Soluplus® 25.00
희석제 1 락토오스 17.00
희석제 2 미정질 셀룰로오스 25.50
붕괴제 크로스카르멜로스 나트륨 6.00
활택제 콜로이드성 이산화실리콘 1.00
윤활제 스테아르산마그네슘 0.50
*50% 활성 분무건조된 이부르티닙
실시예 5: 제제 C (HPMCAS-M을 포함하는 SD)
HPMCAS-M 고체 분산체 중간물을 포함하는 이부르티닙 (50% 활성 분무건조된 이부르티닙)은 V-블렌더에서 10 분 동안 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 이산화실리콘 및 0.25%의 스테아르산마그네슘과 혼합되었다. 블렌드 혼합물은 이후, 크기 20 그물망을 통해 선별검사되었다. 0.25%의 추가 스테아르산마그네슘이 선별검사후 블렌드에 첨가되고 부가적으로 3 분 동안 혼합되었다. 최종 블렌드는 롤러 압축기 또는 단일 프레스 스테이션을 이용하여 리본 또는 슬러그를 획득하기 위해 롤러 압밀되었다. 압밀된 리본 또는 슬러그는 제분 제립기를 이용하여 제분되고, 그리고 단일 스테이션 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축하기 전에 크기 20 그물망을 통해 선별검사되었다.
제제 C
부형제 % (w/w)
분무건조된 API * 이부르티닙 26.925
분무건조된 중합체 * HPMCAS-M 26.925
희석제 1 락토오스 14.00
희석제 2 미정질 셀룰로오스 24.65
붕괴제 크로스카르멜로스 나트륨 6.00
활택제 콜로이드성 이산화실리콘 1.00
윤활제 스테아르산마그네슘 0.50
*50% 활성 분무건조된 이부르티닙
실시예 6: 제제 D (HPMCAS-M을 포함하는 SD)
HPMCAS-M 고체 분산체 중간물을 포함하는 이부르티닙 (20% 활성 분무건조된 이부르티닙)은 V-블렌더에서 10 분 동안 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 이산화실리콘 및 0.25%의 스테아르산마그네슘과 혼합되었다. 블렌드 혼합물은 이후, 크기 20 그물망을 통해 선별검사되었다. 0.25%의 추가 스테아르산마그네슘이 선별검사후 블렌드에 첨가되고 부가적으로 3 분 동안 혼합되었다. 최종 블렌드는 롤러 압축기 또는 단일 프레스 스테이션을 이용하여 리본 또는 슬러그를 획득하기 위해 롤러 압밀되었다. 압밀된 리본 또는 슬러그는 제분 제립기를 이용하여 제분되고, 그리고 단일 스테이션 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축하기 전에 크기 20 그물망을 통해 선별검사되었다.
제제 D
부형제 % (w/w)
분무건조된 API * 이부르티닙 10.77
분무건조된 중합체 * HPMCAS-M 43.08
희석제 1 락토오스 14.00
희석제 2 미정질 셀룰로오스 24.65
붕괴제 크로스카르멜로스 나트륨 6.00
활택제 콜로이드성 이산화실리콘 1.00
윤활제 스테아르산마그네슘 0.50
*20% 활성 분무건조된 이부르티닙
실시예 6: 정제 제제 E, F 및 G (폴리비닐피롤리돈/비닐 아세트산염 (PVPVA) 공중합체 및 임의선택적 솔루플러스를 포함하는 SD)
정제 제제 E 및 F
성분 % w/w (mg)
제제 E 제제 F
이부르티닙 140 140
분무건조된 조성물 PVP-VA 46.67 280 140
솔루플러스 0 140
Prosolv® EasyTab* 22.83 205.47 205.47
나트륨 스테아릴 푸마르산염 0.25 2.25 2.25
과립내 전체 69.75 627.72 627.72
크로스포비돈/콜리돈 CL F 30.00 270.00 270.00
나트륨 스테아릴 푸마르산염 0.25 2.25 2.25
과립외 전체 30.25 272.25 272.25
총합 100.00 899.97 899.97
*Prosolv® EasyTab (JRS PHA LP, USA)은 결합제-충전제, 활택제, 붕괴제, 그리고 윤활제, 특히, 미정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화실리콘, 나트륨 전분 글리콜산염, 그리고 나트륨 스테아릴 푸마르산염을 포함하는 부형제 복합물이다.
정제 제제 G
성분 % w/w mg
분무건조된 조성물 이부르티닙 31.11 140
PVP-VA 140
Prosolv® EasyTab 22.83 205.47
나트륨 스테아릴 푸마르산염 0.25 2.25
과립내 전체 54.19 487.72
과립외 중합체 솔루플러스 15.56 140
크로스포비돈/콜리돈 CL F 30.00 270.00
나트륨 스테아릴 푸마르산염 0.25 2.25
과립외 전체 45.81 412.25
총합 100.00 899.97
실시예 7: 즉시 방출 정제
일부 구체예에서, 정제는 표 8에서 진술된 성분으로 제조된다.
정제 제제의 성분
성분 범위
분무건조된 이부르티닙 5% 내지 50%
하이프로멜로스 2% 내지 10%
크로스카르멜로스 나트륨 0% 내지 15%
미정질 셀룰로오스 5% 내지 50%
락토오스 10% 내지 75%
스테아르산마그네슘 0.25% 내지 2.5%
전체 정제 중량 범위: 300mg 내지 1000mg
실시예 8: 즉시 방출 정제
일부 구체예에서, 정제는 표 9에서 진술된 성분으로 제조된다.
정제 제제의 성분
성분 시험된 부형제 시험된 % w/w 제안 범위 % w/w
분무건조된 API 이부르티닙 10 내지 25 1 내지 65
분무건조된 중합체 HPMCAS & 솔루플러스 25 내지 40 4 내지 65
희석제 1 락토오스 14 내지 17 0 내지 80
희석제 2 미정질 셀룰로오스 25 0 내지 80
붕괴제 크로스카르멜로스 나트륨 6 3 내지 10
활택제 콜로이드성 이산화실리콘 1 0 내지 2
윤활제 스테아르산마그네슘 0.25 내지 0.5 0 내지 1
제조 공정은 전형적으로 제립화 (건성, 습성 또는 융해) 또는 직접적인 압축일 것이다.
실시예 9: 상이한 제제에서 화합물 1의 PK 연구
전통적인 제제, 예를 들면, 캡슐 제제에 비하여 고체 분산체 제제의 잠재적 유익성을 평가하기 위해 생체내 실험이 수행되었다.
특히, 상이한 고체 분산체 제제 (제제 B, C, 그리고 D)와 대비하여 캡슐 (제제 A)에서 이부르티닙의 약물동력학이 라틴 방격 크로스오버 설계에서 투여된 140 mg 이부르티닙 제제의 단일 경구 투여 이후에 공복 수컷 비글 개에서 연구되었다. 도면 1은 공복 비글 개에 상이한 이부르티닙 제제의 단일 경구 용량 투여 (용량 = 140 mg) 이후에 이부르티닙의 평균 혈장 농도-시간 프로필을 보여준다. 일반적으로, 시험된 모든 고체 분산체 제제는 캡슐 제제 A보다 높은 농도를 보여주었다. 구체적으로, 고체 분산체 제제 C 및 D는 캡슐 제제에서 목격되는 것보다 평균적으로 9- 내지 10-배 높은 노출을 보여주었다 (표 10).
게다가, HPMCAS-M을 포함하는 이부르티닙의 고체 분산체 제제 (제제 C 및 D)는 C최대에서 약 16-18 배 증가, 그리고 AUC에서 약 9-10 배 증가를 보여주었다. 고체 분산체 제제 E, F 및 G의 약물동력학은 캡슐 (제제 A)과 비교하여, 140 mg 이부르티닙의 단일 경구 투여 이후에 펜타가스트린 처리된 공복 수컷 비글 개에서 평가되었다. 펜타가스트린으로 선처리는 개 위 pH를 인간 위 pH와 유사한 (1-3)까지 하락시키고, 그리고 인간에서 성과를 예측하는데 이용될 수 있다. 펜타가스트린 선처리된 개에서, 고체 분산체 제제 (E, F 및 G)는 노출에서 대략 2- 내지 3-배 증가 (도면 2) 및 노출에서 유의미하게 감소된 가변성 (표 10)을 보여주었다.
추가적으로, 캡슐 제제와 비교할 때 이부르티닙 노출에서 감소된 가변성 (C최대 및 AUC 둘 모두)이 고체 분산체 제제 C-G에서 일관되게 관찰되었다 (표 10).
공복 비글 개 (n = 7)에 상이한 이부르티닙 제제의 단일 용량 투여 이후에 평균 (%CV) 이부르티닙 혈장 PK 파라미터
제제 C 최대 ** (ng/mL) T 최대 (시간) T 1/2 (시간) AUC (ng * 시간/mL) F rel (%)
A (캡슐) 49.7 (77.0) 2.14 3.92 (92.9) 216 (87.0) N/A
B 128 (202) 5.00 1.49 (ND) 378 (155) 235 (164)
C 551 (56.0) 1.00 2.52 (95.1) 1321 (45.0) 875 (65.0)
D 799 (67.0) 2.00 2.70 (54.3) 1674 (55.0) 1014 (60.0)
E 783 (39) 0.929 3.21 1394 (49) 227
F 636 (32) 1.00 4.52 1340 (49) 235
G 784 (33) 0.929 2.44 1488 (41) 261
Frel: (AUC제제 B, C 또는 D/AUC제제 A)*100
** 변이 계수 (CV) 값은 괄호 안에 제공된다
N/A: 해당 사항 없음; ND: 결정되지 않음
요약하면, 분무건조된 형태의 이부르티닙을 포함하는 이부르티닙의 고체 분산체 제제는 캡슐 제제에 비하여 유리한 것으로 입증되었다.
실시예 10: 약물 용해
이부르티닙 고체 분산체 정제 또는 캡슐에 대한 시험관내 용해 시험은 USP <711> 기구 2를 이용하여 3% (w/v) 폴리소르베이트 20과 함께 pH 6.8에서 900ml의 0.05M 인산염 완충액으로 수행되었다. 패들 속도는 0 분부터 60 분까지 75 rpm이고, 그리고 60 분부터 75 분까지 250 rpm으로 증가되었다. 표본은 수집의 시점에서 여과되고, 그리고 Pharmacyclics 방법에 따라 자외선 (UV) 검출과 함께 등용매성 역상 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 분석된다.
도면 3은 캡슐 제제 (제제 A)의 용해에 비하여 고체 분산체 정제 (제제 C 및 D)의 향상된 용해를 보여준다. 도면 4는 캡슐 제제 (제제 A)와 비교하여 고체 분산체 정제 제제 E, F 및 G의 용해를 도해한다.
실시예 11: 만성 림프성 백혈병에서 화합물 1의 안전성 및 내약성 연구
목적: 본 연구의 목적은 B-세포 만성 림프성 백혈병/소형 림프성 림프종/미만성 고분화 림프구 림프종을 앓는 환자에서 경구 투여된 화합물 1 (420mg/일)의 안전성 및 최적 용량을 확립하는 것이다.
일차 결과 척도: 화합물 1의 안전성 및 내약성 (부작용의 빈도, 심각도, 그리고 관련성).
이차 결과 척도: 약동학적/ 약력학적 사정. 종양 반응 - CLL 및 SLL (B 세포 림프종)에 대한 최근 지침에 의해 규정된 바와 같은 전반적인 반응률 및 반응의 지속 기간.
적격: 18 세 및 그 이상; 남녀 모두 적격이다.
포함 기준: 1. 치료-미경험 군의 경우에: CLL/SLL의 확증된 진단을 갖는 ≥ 65 세 남성 및 여성, 이들은 NCI 또는 국제 실무 그룹 지침 11-14에 따른 치료를 필요로 한다. 2. 재발성/난치성 군의 경우에: 치료에 반응이 없는 (다시 말하면, CLL/SLL에 대한 ≥ 2회 이전 치료에서 실패하였고, 그리고 최소한 1회 섭생이 CLL을 앓는 개체에 대해 퓨린 유사체 [가령, 플루다라빈]를 틀림없이 수반하였다) 재발성/난치성 CLL/SLL의 확증된 진단을 갖는 ≥ 18 세 남성 및 여성. 3. 체중 ≥ 40 kg. 4. ≤ 2의 ECOG 수행 상태. 5. 성적으로 활동적이고 임신할 수 있으면, 연구 동안 및 연구 약물의 최종 투약 후 30 일 동안 피임약을 복용하겠다는 동의. 6. 어려움 없이 캡슐을 삼키는 것을 비롯하여 본 연구 프로토콜에서 모든 필요한 평가와 절차에 참여할 의사가 있고 참여할 수 있음. 7. 본 연구의 목적과 위험을 이해하고, 그리고 보호된 건강 정보 (국가와 지방 개인 사생활 규정에 따른)를 이용할 수 있도록 기명되고 일자가 기입된 사전 동의와 허가를 제공하는 능력.
배제 기준: 1. 조사관의 견해에서, 개체의 안전성을 훼손하거나, 화합물 1 PO의 흡수 또는 물질대사를 간섭하거나, 또는 연구 결과를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 임의의 치명적인 질환, 의학적 상태 또는 기관계 기능장애. 2. 연구 약물의 첫 번째 투약 전 4 주 이내에 임의의 면역요법, 화학요법, 방사선요법, 또는 실험적 요법 (질환-관련된 증상을 위해 코르티코스테로이드가 허용되지만 연구 약물 투여 전 1-주 체외배출을 필요로 한다). 3. 림프종에 의한 중추신경계 (CNS) 침범. 4. 연구 약물의 첫 번째 투약 전 4 주 이내에 대수술. 5. 크레아티닌 > 1.5 x 기관 정상치 상한 (ULN); 전체 빌리루빈 > 1.5 x ULN (길버트병에 기인하는 것이 아니면); 그리고 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) 또는 알라닌 아미노전달효소 (ALT) > 2.5 x ULN (질환 관련되지 않으면). 6. QT 연장 또는 다형성 심실빈맥을 유발하는 것으로 알려진 약제의 동시 이용. 7. 좌각 차단 (left bundle branch block), 2도 방실 차단 (2nd degree AV block) 유형 II, 3도 차단 (3rd degree block), 서맥, 그리고 QTc > 470 msec를 비롯한 유의미한 선별검사 심전도 (ECG) 이상. 8. 수유 또는 임신.
실시예 12: 재발성/난치성 외투 세포 림프종 (MCL)을 앓는 개체에서 화합물 1의 안전성 및 효력
본 시험의 주요 목적은 외투 세포 림프종 (MCL)을 앓는 재발성/난치성 개체에서 화합물 1의 효력을 평가하는 것이다. 두 번째 목적은 이러한 개체군에서 화합물 1 (캡슐의 형태에서 560 mg/일)의 고정된 매일 투약 섭생의 안전성을 평가하는 것이다.
일차 결과 척도: 화합물 1에 반응하는 참가자의 숫자를 계측.
이차 결과 척도: 안전성 및 내약성의 척도로서 부작용을 갖는 참가자의 숫자를 계측. 신체가 연구 약물에 어떻게 반응하는 지를 결정하는데 보조하기 위해 약물동력학을 계측. 환자 보고된 결과 (건강 관련된 삶의 질을 결정하는데 있어서 참가자 보고된 결과의 수치를 계측하기 위해).
적격: 18 세 및 그 이상; 남녀 모두 적격이다.
포함 기준: 남성 및 여성 ≥ 18 세. ≤ 2의 ECOG 수행 상태. 사이클린 D1 또는 t(11;14)의 과다발현, 그리고 최장 직경에서 ≥ 2 cm이고 2가지 직각 치수에서 계측가능한 횡단면 영상 상에서 계측가능한 질환의 문서화로 병리학적으로 확증된 MCL. 가장 최근 치료 섭생으로 최소한 부분 반응 (PR)을 달성하는데 있어서 문서화된 실패, 또는 가장 최근 치료 섭생 후 문서화된 질환 진행. MCL에 대한 최소한 1회, 하지만 5회 이내 이전 치료 섭생 (주의: 단일 작용제로서 또는 복합 요법 섭생의 일부로서, 보르테조밉으로 이전 치료의 ≥2회 주기를 제공받았던 개체는 보르테조밉-노출된 것으로 고려될 것이다). 어려움 없이 캡슐을 삼키는 것을 비롯하여 본 연구 프로토콜에서 모든 필요한 평가와 절차에 참여할 의사가 있고 참여할 수 있음. 본 연구의 목적과 위험을 이해하고, 그리고 보호된 건강 정보 (국가와 지방 개인 사생활 규정에 따른)를 이용할 수 있도록 기명되고 일자가 기입된 사전 동의와 허가를 제공하는 능력.
주요 배제 기준: 연구 약물의 첫 번째 투약의 3 주 이내에 이전 화학요법, 6 주 이내에 니트로소요소, 4 주 이내에 치료적 항암 항체, 10 주 이내에 방사성- 또는 독소-면역접합체, 3 주 이내에 방사선 요법, 또는 2 주 이내에 대수술. 조사관의 견해에서, 개체의 안전성을 훼손하거나, 화합물 1 캡슐의 흡수 또는 물질대사를 간섭하거나, 또는 연구 결과를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 임의의 치명적인 질환, 의학적 상태 또는 기관계 기능장애. 6 개월의 선별검사 이내에 임상적으로 유의미한 심혈관 질환, 예를 들면, 통제되지 않는 또는 증후성 부정맥, 울혈성 심부전, 또는 심근 경색, 또는 New York Heart Association Functional Classification에 의해 규정된 바와 같은 임의의 부류 3 또는 4 심장 질환. 흡수장애 증후군, 위장관 기능에 유의미하게 영향을 주는 질환, 또는 위 또는 소장의 적출 또는 궤양성 대장염, 증후성 염증성 장 질환, 또는 부분적인 또는 완전한 장 폐색. 다음의 실험실 이상 중에서 한 가지: 1. 절대적 호중구 수치 (ANC) < 750개 세포/mm3 (0.75 x 109/L) (문서화된 골수 침범이 없으면). 2. 혈소판 수치 < 50,000개 세포/mm3 (50 x 109/L) (문서화된 골수 침범이 없으면 수혈 서포트와 관계없이). 3. 혈청 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST/SGOT) 또는 알라닌 아미노전달효소 (ALT/SGPT) ≥ 3.0 x 정상치 상한 (ULN). 4. 크레아티닌 > 2.0 x ULN.
실시예 13: 높은 위험 만성 림프성 백혈병 및 소형 림프성 림프종 환자에서 화합물 1 및 리툭시맙의 조합의 2 단계 연구
목적: 이러한 임상적 학술 연구의 목적은 리툭시맙과 합동된 화합물 1이 만성 림프성 백혈병 (CLL) 및 소형 림프성 림프종 (SLL)을 통제하는데 도움을 줄 수 있는 지를 학습하는 것이다. 이러한 조합의 안전성 또한 연구될 것이다.
리툭시맙 (375 mg/m2)이 1 일자, 8 일자, 15 일자, 그리고 22 일자에 정맥내 (IV) 제공되고, 이후 주기 2 - 6 동안 1 일자에만 4 주마다 1회 지속되었다. 화합물 1은 주기 1의 2 일자에 하루 420 mg (3 x 140-mg 캡슐)의 용량에서 경구로 시작되고 매일 지속될 것이다.
일차 결과 척도: 진행 없는 생존 (PFS) [시간 프레임: 3 개월] - 치료로부터 진행성 질환 또는 사망 (어느 쪽이든 앞서 발생하는 것)까지 시간 간격으로서 규정된 진행 없는 생존. 완전 관해 (CR), 부분적인 관해 (PR) 또는 안정된 질환 (SD) 상태에 있는 환자는 모두 진행 없음으로서 계수된다. 생존 또는 진행까지 시간 함수는 카플란 마이어 방법을 이용하여 추정된다.
이차 결과 척도: 독성 [시간 프레임: 3 개월] - 유형, 빈도 및 심각도에 의해 보고된 독성. 선별된 부작용 및 실험실 계측에 대해 도표화된 환자마다 최악의 독성 등급. 베타 (1,1) 이후에 독성의 선험적인 확률을 가정함으로써 베이지안 모형 (베타-이항식)에 근거하여 모니터링된 독성 (등급 3 또는 4).
적격: 18 세 및 그 이상; 남녀 모두 적격이다.
포함 기준: 1. 환자는 높은 위험 CLL/SLL의 진단을 받고, 그리고 3 세대까지의 이전 요법으로 미리 치료되어야 한다. 높은 위험 CLL 및 높은 위험 SLL은 17p 결실 또는 11q 결실 또는 TP53 돌연변이의 존재에 의해 규정된다. 이전 1세대 화학면역요법, 예를 들면, FCR 섭생 후 3 년보다 적은 짧은 관해 지속 기간을 갖는 임의의 CLL 및 SLL 환자 역시 세포유전학적 이상의 존재 또는 부재에 상관없이, 높은 위험 CLL/SLL의 규준을 충족한다. 2. 17p 결실 또는 TP53 돌연변이를 갖는 CLL 및 SLL 환자는 임의의 이전 요법을 제공받을 필요가 없을 것인데, 표준 최전선 화학면역요법에 대한 CLL/SLL 환자의 불량한 결과를 고려하면, 이런 환자는 치료되지 않거나 또는 3 세대까지의 이전 요법을 제공받았으면 적격일 것이다. 3. 환자는 2008 IWCLL 규준에 의한 치료에 대한 징후를 나타내야 한다. 4. 환자 연령 > 18 세 (사전 동의서에 서명하는 시점에서). 사전 동의서를 이해하고 자발적으로 서명. 연구 절차 및 추적 검사를 준수할 수 있음. 5. 0-1의 ECOG/WHO 수행 상태. 6. 잠재적으로 임신가능한 환자는 연구 동안 및 연구 약물의 최종 투약 후 30 일 동안 고도로 효과적인 산아 제한 (가령, 콘돔, 이식물, 주사가능물질, 합동된 경구용 피임제, 일부 자궁내장치 [IUDs], 금욕, 또는 불임 배우자)을 실시할 용의가 있어야 한다. 잠재적으로 임신가능한 여성은 초경을 경험하였고 성공적인 외과적 불임 수술 (자궁적출술, 양측성 난관 결찰, 또는 양측성 난소절제술)을 받지 않았거나, 또는 폐경후가 아닌 임의의 여성을 포함한다. 폐경후는 다음과 같이 규정된다: 다른 원인 없이 무월경 >/= 12개월 연속 및 문서화된 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 수준 > 35 mIU/mL; 잠재적으로 임신가능한 남성은 외과적 불임 수술을 받지 않은 임의의 남성이다. 7. 다음 중에서 모두에 의해 지시된 바와 같은 적합한 신장 및 간 기능: 전체 빌리루빈 </=1.5 x 기관 정상치 상한 (ULN) (참여하도록 허용될, 길버트병으로 인해 빌리루빈 상승을 갖는 환자 제외); ALT </=2.5 x ULN; 그리고 Cockroft- Gault 방정식에 의해 계산될 때, > 30 mL/분의 추정된 크레아티닌 소실율 (CrCl) (질환 관련되지 않으면). 8. 현재 치료된 기저 세포, 피부의 편평상피 세포 암종, 또는 자궁경부 또는 유방의 제자리 암종을 제외하고 3 년 동안 이전 악성 없음. 9. 소변 임신 검사 (1 일자의 7 일 이내에)가 잠재적으로 임신가능한 여성의 경우에 필요하다.
배제 기준: 1. 임신 또는 모유 영양 여성. 2. 등록에 앞서 21 일 이내에 또는 본 시험과 동시에 화학요법, 화학면역요법, 단일클론 항체 요법, 방사선요법, 고용량 코르티코스테로이드 요법 (매일 60 mg보다 많은 프레드니손 또는 등가물), 또는 면역요법을 비롯한 치료. 3. 연구 약물의 첫 번째 투약에 앞서 30 일 이내에 치료 시험약을 제공받았거나, 또는 화합물 1을 이전에 복용함. 이러한 시점에 앞서 임의의 치료 시험약을 제공받았으면, 약물-관련된 독성이 연구 약물의 첫 번째 투약에 앞서 등급 1 또는 그 이하까지 회복되었어야 한다. 4. 통제되지 않는 전신 진균, 세균, 바이러스, 또는 다른 감염 (적절한 항생제 또는 다른 치료에도 불구하고, 감염에 관련된 진행성 징후/증상을 전시하고 향상이 없는 것으로서 규정됨). 5. 통제되지 않는 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA) 또는 자가면역 혈소판감소증 (ITP)을 앓는 환자. 6. 이러한 프로토콜에 대한 선별검사의 시점에서 500/마이크로-L보다 적은 절대적 호중구 수치 및/또는 30,000/마이크로-L보다 적은 혈소판 수치에 의해 규정된 바와 같은 심각한 조혈 부전증을 앓는 환자. 7. 임의의 다른 심각한 동시 질환, 또는 화합물 1 및 리툭시맙으로 치료를 받는 환자를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 심장, 신장, 간 또는 다른 기관계를 침범하는 심각한 장기 기능장애 또는 질환의 병력. 8. 6 개월의 선별검사 이내에 유의미한 심혈관 질환, 예를 들면, 통제되지 않는 또는 증후성 부정맥, 울혈성 심부전, 또는 심근 경색, 또는 New York Heart Association Functional Classification에 의해 규정된 바와 같은 임의의 부류 3 또는 4 심장 질환. 9. 좌각 차단 (left bundle branch block), 2도 방실 차단 (2nd degree AV block) 유형 II, 3도 차단 (3rd degree block), 서맥, 그리고 QTc > 470 msec를 비롯한 유의미한 선별검사 ECG 이상. 10. 개체가 연구에 참여하면, 개체를 받아들일 수 없는 위험에 빠뜨리는 임의의 심각한 의학적 상태, 실험실 이상, 또는 정신 질환. 11. 6 개월 이내에 뇌졸중 또는 대뇌 출혈의 병력. 12. 출혈 체질 또는 응고병증의 증거. 13. 1 일자에 앞서 28 일 이내에 대수술 절차, 절개 생검, 또는 유의미한 외상성 손상, 연구의 경과 동안 대수술 절차에 대한 필요의 기대. 14. 1 일자에 앞서 7 일 이내에 소수술 절차, 미세 침 흡인 또는 코어 생검. 골수 흡인 및/또는 생검은 허용된다. 15. 심각한, 비-치유 상처, 궤양, 또는 뼈 골절. 16. 쿠마딘으로 치료. 쿠마딘을 최근에 제공받은 환자는 연구의 시작에 앞서 최소한 7 일 동안 쿠마딘의 복용을 중단해야 한다. 17. 임의의 화학요법 (가령, 벤다무스틴, 시클로포스파미드, 펜토스타틴, 또는 플루다라빈), 면역요법 (가령, 알렘투주맙, 또는 오파투무맙), 골수 이식, 실험적 요법, 또는 방사선요법이 본 연구에서 요법 동안 금지된다. 18. QTc 간격을 연장하는 것으로 알려져 있거나 또는 다형성 심실빈맥과 연관될 수 있는 약제 (부록 F 참조)의 이용이 연구 약물을 시작하고 7 일 이내에 및 연구-약물 치료 동안 금지된다.
본원에서 설명된 실시예 및 구체예는 본 발명의 범위 안에 포함되는, 당업자에게 제안된 예시적이고 다양한 변형 또는 변화이다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 상기 실시예에서 열거된 특정한 성분은 다른 기능적으로 동등한 성분, 예를 들면, 희석제, 결합제, 윤활제, 충전제 등으로 대체될 수 있다.

Claims (21)

  1. 고체 분산된 이부르티닙을 포함하는 고체 분산체 제약학적 조성물에 있어서, 이부르티닙은 화학식 (I)의 화합물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00028
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 고체 분산된 이부르티닙은 분무건조된 이부르티닙 조성물인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 하나 또는 그 이상의 용해도 개선제 내로 분산된 이부르티닙을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 용해도 개선제는 중합체 매트릭스이고; 그리고 상기 중합체 매트릭스는 하나 또는 그 이상의 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 분무건조된 이부르티닙 조성물은 중합체 매트릭스 내로 분산된 1-90 % w/w 이부르티닙을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 청구항 4에 있어서, 중합체 매트릭스 내에 중합체는 선형 중합체, 교차연결된 중합체, 공중합체, 그라프트 중합체; 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, 중합체는 약 2,000 내지 약 500,000 달톤, 약 100,000 내지 약 200,000 달톤, 약 200,000 내지 약 300,000 달톤, 또는 약 400,000 내지 약 500,000 달톤의 범위에서 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 따른 고체 분산체 제약학적 조성물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고체 분산체 제제.
  9. 청구항 8에 있어서, 고체 분산체 제제는 액체 제제 또는 고체 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  10. 청구항 9에 있어서, 고체 분산체 제제는 분말, 건성 분말, 또는 동결건조된 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  11. 청구항 1에 따른 고체 분산체 제약학적 조성물 및 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 고체 분산체 제제.
  12. 청구항 11에 있어서, 부형제는 약 10 내지 약 50% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  13. 청구항 11에 있어서, 제제는 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 그리고 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하고; 그리고
    락토오스는 약 5 내지 약 20%, 약 10 내지 약 20%, 또는 약 14 내지 약 19% w/w의 양으로 존재하고;
    미정질 셀룰로오스는 약 20 내지 약 30%, 약 23 내지 약 28%, 또는 약 24 내지 약 26% w/w의 양으로 존재하고; 그리고
    크로스카르멜로스 나트륨은 약 3 내지 약 9%, 약 4 내지 약 8%, 또는 약 5 내지 약 7% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  14. 청구항 11에 있어서, 제제는 하나 또는 그 이상의 활택제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  15. 청구항 11에 있어서, 제제는 하나 또는 그 이상의 윤활제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  16. 청구항 15에 있어서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고; 그리고 스테아르산마그네슘은 약 0.1 내지 약 0.5%, 또는 약 0.2 내지 약 0.3% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  17. 청구항 11에 있어서, 제제는
    a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
    b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
    c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
    d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
    e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
    f) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고;
    그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)인 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  18. 청구항 11에 있어서, 제제는
    a) 약 52 내지 약 54% w/w의 20% 활성 분무건조된 이부르티닙,
    b) 약 13 내지 약 15% w/w의 락토오스,
    c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
    d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
    e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
    f) 약 0.4 내지 약 0.6% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고;
    그리고 여기서 20% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 20 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세트산염 숙신산염 (HPMCAS)인 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  19. 청구항 11에 있어서, 제제는
    a) 약 49 내지 약 51% w/w의 50% 활성 분무건조된 이부르티닙,
    b) 약 16 내지 약 18% w/w의 락토오스,
    c) 약 24 내지 약 26% w/w의 미정질 셀룰로오스,
    d) 약 5 내지 약 7% w/w의 크로스카르멜로스 나트륨,
    e) 약 0.8 내지 약 1.2% w/w의 콜로이드성 이산화실리콘, 그리고
    f) 약 0.2 내지 약 0.8% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고;
    그리고 여기서 50% 활성 분무건조된 이부르티닙은 중합체 매트릭스 내로 분산된 약 50 % w/w의 이부르티닙을 포함하는 분무건조된 이부르티닙 조성물이고; 그리고 중합체 매트릭스 내에 중합체는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세트산염 - 폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 (Soluplus®)인 것을 특징으로 하는 고체 분산체 제제.
  20. 치료가 필요한 환자에서 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1의 제약학적 조성물의 치료 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 암을 치료하기 위한 방법에 있어서, 청구항 1의 제약학적 조성물의 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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