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TWI280127B - Remedies for neurodegenerative diseases - Google Patents

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TWI280127B
TWI280127B TW092115280A TW92115280A TWI280127B TW I280127 B TWI280127 B TW I280127B TW 092115280 A TW092115280 A TW 092115280A TW 92115280 A TW92115280 A TW 92115280A TW I280127 B TWI280127 B TW I280127B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
trifluoromethyl
heterocyclic
Prior art date
Application number
TW092115280A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200402290A (en
Inventor
Susumu Muto
Akiko Itai
Original Assignee
Inst Med Molecular Design Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Med Molecular Design Inc filed Critical Inst Med Molecular Design Inc
Publication of TW200402290A publication Critical patent/TW200402290A/zh
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1280127 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於阿茲海默症或癲癎等神經變性疾病之預 防及/或治療的醫藥。 【先前技術】 阿茲海默症爲含老人癡呆症神經變性疾病，該患者的 腦之特徵性病理變化爲，藉由神經細胞的脫落使腦萎縮、 神經細胞內蓄積纖維狀物質之神經原纖維變化、大腦皮質 的廣範部分存在著稱爲老人斑之斑狀蓄積物。現今，由蓄 積於老人斑的蛋白質爲A/S(/S-澱粉狀蛋白），推知A/S因 某種原因而蓄積成爲阿茲海默症之原因（澱粉狀蛋白假說） 。即，推測腦內的A /3濃度增大而凝集沈澱時會產生老人 班，凝集的A ^對神經細胞產生作用引起神經細胞死亡與 神經原纖維變化。實際上已有報告出A /3對神經細胞會引 起細胞调亡現象（「The Journal of Neuroscience: the official journal of the society for neuroscience」“美國 )，200 1年，第21卷，第1號，RC118)。因此，防止因A/3蓄 積所引起的神經細胞死及神經原纖維變化之防止，期待成 爲治療阿茲海默症之有效方法。 阿茲海默症患者的腦內，因COX(環氧化酶）及A/5前 驅蛋白之啓動子區域之活性會上升，該上升被考慮爲 NF-/cB(Nuclear Factor-/cB)之活性化所引起者。當腦內 的COX上升時，推測會引起發炎現象，當A /3前驅蛋白 (2) 1280127 的啓動子區域的活性上升時，推測因表現增殖A Θ而引起 細胞死亡。又，因考慮到NF- /c Β與神經細胞的可塑性有 著深切關係，故NF- /c Β與阿茲海默症的發病有著深切關 係，抗炎藥劑及具有NF- /c Β阻斷作用之藥劑對阿茲海默 症的治療亦被討論（「Journal of Pain and Symptom Management」5(美國），2002年，第 23卷，第 4號（增刊 )p.S3 5 -40;、「Neuroreport」，（英國），200 1 年，第 12 卷，第 7 號，ρ · 1 4 4 9 - 1 4 5 2 ;「T h e Journal of Clinical Investigation 」，（美國），2001 年，第 107 卷，第 2 號，p.135-142)。 然而，A石作用於神經細胞時，NF- /c B以外，AP-1 ( 活性蛋白質-1)亦被活化（「The Journal of Neuroscience : the official journal of the society for neuroscience」 ，（ 美國），2001年，第21卷，第1號，RC118)，且由最近 的硏究推測出AP-1活性化會引起細胞凋亡，NF- /c B活化 會保護細胞而抑制細胞死亡，故NF- /c B的選擇性活化阻 斷會促進細胞凋亡，而導致阿茲海默症狀之惡化（「The Journal of Clinical investigation」，（美國），2 00 1 年，第 107 卷，第 3 號，p.247-254;「Cell and Tissue Research」，（德國 ),2000 年，第 301 卷，第 1 號，ρ·1 73 - 1 8 7;「The Journal of Biological Chemistry」，（美國），2000 年，第 275 卷，第 20 號 ，ρ·1 51 14-1 5121)。因此，考慮到欲防止A石的蓄積或因A/5 所引起的神經細胞死亡及神經原纖維變化，不僅對NF-/c B，對AP-1的活化亦必須同時被抑制。實際上若抑制 AP-1活化時，可抑制因紫外線照射或氧化刺激所引起的 (3) 1280127 細胞凋亡（「The Journal of Biological Chemistry」，（美 國），200 1 年，第 276 卷，第 16 號，p.1 269 7- 1 2 7 0 1 ; 「
Molecular and Cellular Biology」，（美國），2001 年，第 2 1卷，第9號，p · 3 0 1 2 - 3 0 2 4 )，期待A P _ 1的活化抑制亦 可有效果地抑制因Α Θ所引起的神經細胞凋亡。 與阿茲海默症相同，與腦相關的疾病之癲癇，推測爲 作用於腦內興奮性之谷胺酸與作用於抑制性之7 -胺基丁 酸間的平衡因崩潰而使大腦異常興奮所引起。此時，AP-1 於海馬體或大腦皮質上被活化（「藥學雜誌·· Journal of The Pharmaceutical Society of Japan」，1 999 年，第 119 卷，第7號，p.510-518)、或谷胺酸受體之配位體之海人 酸投予於小老鼠（r a t)或老鼠（m 〇 u s e)時N F - /c B亦於海馬體 被活化（「Neurosciece」，（美國），1999年，第94卷，第 1號，第83頁至第91頁），故推測NF_ /c B及AP-1的阻 斷劑對癲癇之發作的預防及/或治療有效。 另一方面，N -苯基水楊醯胺衍生物爲美國專利第 4¾ 5 8 443號說明書揭示作爲植物成長阻斷劑使用，作爲醫 藥有歐洲專利第022 1 2 1 1號說明書、特開昭62 — 99329號 公報、及美國專利第6 1 1 7 8 5 9號說明書揭示作爲消炎劑使 用。又，國際公開第99/65499號說明書、國際公開第 99/65499號說明書、國際公開第02/49632號說明書、及 國際公開第02/0769 1 8號說明書中揭示NF— /c B阻斷劑 ，國際公開第99/65499號說明書及國際公開第02/4963 2 號說明書中揭示作爲抗阿茲海默症之藥劑的用途。然而， -6 - 1280127 同刊物中並揭示任何有關N -苯基水楊醯胺衍生物對阿兹 海默症之預防或治療有效之直接數據。又，對於AP - 1 ( 活性化蛋白質- 1 )活化抑制作用亦無記載。又，國際公 開第02/05 1 3 9 7號說明書中記載N -苯基水楊醯胺衍生物 作爲胞質分裂素產生抑制劑。 【發明內容】 本發明的課題爲提供阿茲海默症或癲癇之預防及/或 治療之醫藥。 本發明者對於種種N -芳基水楊醯胺衍生物及其類似 物之羥基芳基衍生物，以訊息檢測法進行TNF - α刺激下 的NF - /c Β活化抑制作用、及TNF - α刺激下的ΑΡ - 1 活化抑制作用之檢討，其結果，發現本發明的化合物具有 NF - /c Β抑制作用及ΑΡ - 1活化抑制活性。以此見解爲 依據，本發明者們對於上述化合物確認阿茲海默症及癲癇 病態模型動物之有效性而完成本發明。 即本發明爲提供 (1) 一種預防及/或治療阿茲海默症之醫藥，其爲含 有選自下述一般式（I)
(式中， Α表示氫原子或乙醯基， (5) 1280127 E表示2，5-二取代基、3，5一二取代基苯基、或可 具有取代基單環式或縮合多環式雜芳基（但，該雜芳基除 ①直接連接於式（I)中的一 C〇NH -基的環爲苯環之縮合 多環式雜方基、②無取代基的噻唑一 2-基、及③無取代 基的苯并噻唑一 2 -基的情況）， 環Z表示式一 〇〜A(式中，A表示與上述定義相同 )及式一 CONH- E(式中，e表示與上述定義相同）所表 示的基之外、更可具有取代基的芳烴、或式一 〇一 A (式 中，A表示與上述定義相同）及式一 c〇NH— E (式中，E 表示與上述定義相同）所表示的基之外，更可表示具有取 代基的雜芳烴）所表示的化合物及藥理學上可被接受的鹽 、及彼等水合物及溶媒合物所成群之物質作爲有效成分者 。又，本發明又提供一種含有上述一般式（I)所示化合 物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水合物及溶媒合物所 成群之物質作爲有效成分的預防及/或治療癲癇之醫藥。 (2) 含有選自 A表示氫原子的化合物及藥理學上可 被接受的鹽、及彼等水合物及溶媒合物所成群之物質作爲 有效成分者之上述醫藥。 (3) 含有選自環Z表示C6〜C1G的芳烴（該芳烴表 示，式—Ο— A (式中，A與一般式（I)的定義相同）及 式一 CON Η — E(式中，E與一·般式（I)的定義相同）所 表示的基之外，更可具有取代基）、或5至10員的雜芳 烴（該雜芳烴表示，式—〇 — A(式中，A與一般式（I) 的定義相同）及式一 CONH— E(式中，E與一般式（I) 1280127 (6) 的定義相同）所表示的基之外，更可具有取代基）的化合 物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水合物及溶媒合物所 成群之物質作爲有效成分者之上述醫藥 (4) 含有選自環Z表示，式一 0—A(式中，A與一 般式（I)的定義相同）及式一 CONH - E (式中，E與一 般式（I)的定義相同）所表示的基之外，更可具有取代 基的苯環、或式一 〇— A(式中，A與一般式（I)的定義 相同）及式一 CONH—E(式中，E與一般式（I)的定義 相同）所表示的基之外，更可具有取代基之萘環的化合物 及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水合物及溶媒合物所成 群之物質作爲有效成分者之上述醫藥。 (5) 含有選自環Z表示，式一 Ο - A(式中，A與一 般式（I)的定義相同）及式一 CON Η— E(式中，E與一 般式（I)的定義相同）所表示的基之外，更可具有鹵素 原子的苯環之化合物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水 合物及溶媒合物所成群之物質作爲有效成分者之上述醫藥 〇 (6) 含有選自環Z表示，式一 〇— A(式中，A與一 般式（1)的定義相同）及式一〇01^—£(式中，£與一 般式（I)的定義相同）所表示的基之外’更可具有取代 基之萘環的化合物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水合 物及溶媒合物所成群之物質作爲有效成分者之上述醫藥。 (7) 含有選自E表示2，5-二取代基、3，5 —二取 代基的化合物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水合物及 -9- 1280127 (7) 溶媒合物所成群之物質作爲有效成分之上述醫藥。 (8) 含有選自E表示2，5—二取代基（該取代基中 至少1個爲三氟甲基）或3，5 -二取代基苯（該取代基 中至少1個爲三氟甲基）的化合物及藥理學上可被接受的 鹽、及彼等水合物及溶媒合物所成群之物質作爲有效成分 者之上述醫藥。 (9) 含有選自E表示3，5—雙（三氟甲基）苯基的 化合物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水合物及溶媒合 物所成群之物質作爲有效成分者之上述醫藥。 (10) 含有選自E表示，可具有取代基的單環式或縮 合多環式雜芳烴（但，該雜芳烴除①直接連接於式（I ) 中的一 CON Η -基的環爲苯環之縮合多環式雜芳烴、②無 取代基的噻唑- 2-基、及③無取代基的苯并噻唑一 2-基 的情況）的化合物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水合 物及溶媒合物所成群之物質作爲有效成分者之上述醫藥。 (11) 含有選自Ε表示可具有取代基的5員的單環式 雜芳烴基（但，除該雜芳烴基爲無取代的苯并噻唑- 2 -基的情況）的化合物及藥理學上可被接受的鹽、及彼等水 合物及溶媒合物所成群之物質作爲有效成分者之上述醫藥 〇 由另一觀點來看，本發明更提供製造上述（1)〜（ 11)的醫藥製造時的上述各物質之使用。又，本發明提供 預防及/或治療阿茲海默症之方法，含有投予含上述各物 質之預防及/或治療有效量於包含人類之哺乳類動物的步 -10- (8) 1280127 驟之方法、及提供預防及/或治療癲癇之方法，含有投予 含上述各物質之預防及/或治療有效量於包含人類之哺乳 類動物的步驟之方法。 【實施方式】 實施發明的最佳型態 爲更能理解本發明可參照「國際公開第02/4963 2號 」所揭示者。參照上述「國際公開第02/4963 2號」的所 揭示之所有內容而含於本發明說明書中。 本發明說明書所使用的用語意義如下。 作爲「鹵素原子」除有特別說明，則可使用任一之氟 原子、氯原子、溴原子、或碘原子。 作爲「烴基」例如可舉出脂肪族烴基、芳基、芳烴基 '芳烷基、交聯環式烴基、螺環式烴基、及萜烯系烴基等 〇 作爲「脂肪族烴基」，例如可舉出烷基、烯基、炔基 、伸甲基、伸烯基、烷叉基等直鏈狀或支鏈狀之1價或2 價的非環式烴基；環烷基、環烯基、環鏈烷二烯基、環烷 基-烷基、環伸烷基、環伸烯基等飽和或不飽和的1價或 2價脂環式烴基。 作爲「烷基」，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、 異戊基、2 —甲基丁基、1 一甲基丁基、新戊基、1，2—二 甲基丙基、1 一乙基丙基、正己基、4 一甲基戊基、3 —甲 -11 - (9) 1280127 基戊基、2—甲基戊基、1—甲基戊基、3，3 —二甲基丁基 、2，2 —二甲基丁基、1，1 一二甲基丁基、1，2—二甲基 丁基、1，3 —二甲基丁基、2，3 -二甲基丁基、2 —乙基 丁基、1 一乙基丁基、1 一乙基一 1 一甲基丙基、正庚基、 正辛基、正壬基、正癸基、正十一碳基、正十二碳基、正 十三碳基、正十四碳基、正十五碳基等的的直鏈 或支鏈之烷基。 作爲「烯基」，例如可舉出乙烯基、丙一 1 一烯一 1 一 基、烯丙基、異丙烯基、丁一 1 一烯一 1 一基、丁 — 2-烯 —1—基、丁 — 3 —烯一 1—基、2—甲基丙一2烯—1 一基 、1—甲基丙—2綠一1 一基、戊—1—嫌一1—基、戊一2 —嫌—1—基、戊—3 —儲一1—基、戊一 4 一儲一1 一基、3 一甲基丁一 2 —烯—1—基、3 —甲基丁 一 3 —烯一 1—基、 己—1—稀—1—基、己—2 —嫌—1—基、己一 3—嫌―1 — 基、己—4 —烯—1—基、己—5—烯一 1—基、4 —甲基戊 —3—稀—1—基、4 —甲基戊—2—燃―1—基、4 —甲基戊 —1 一烯一 1 一基、戊—6 —烯—1—基、辛一 1—烯—1—基 、辛—7 —嫌—1—基、壬一 1—儲一 1 一基、壬一 8 —儲—1 一基、癸—1—嫌一 1 一基、癸—9 一嫌一 1一基、碳— 1—儲—1—基、碳—10—嫌—1 一基、十二碳—1—嫌 一 1 一基、十二碳一 11—烯一 1—基、十三碳—1 一烯一 1 一 基、十三碳—12 —嫌—1—基、十四碳一 1—儲一 1 一基、 十四碳一 13-烯—1 一基、十五碳—1 一烯一 1 一基、十五 碳—14 —烯—1—基等C2〜CI5的直鏈狀或支鏈狀烯基。 -12· (10) 1280127 作爲「炔基」，例如可舉出乙炔基、丙_ i —炔一 1 一基、丙一 2-炔一 1 一基、丁一 丨一炔—；！—基、丁 — 3 — 炔一 1—基、1 一甲基丙〜2〜炔一 1 一基、戊—1—炔一 1 — 基、戊一 4 一炔一 1 —基、己一丨一炔一 1 —基、己一 5 -炔 —1—基、戊一 1 一炔一丨〜基、戊一 ό一炔一 1 一基、辛一 1 一快一 1 一基、半一 7 —块基、壬一 1—快—1—基、 壬—8 —炔一 1 一基、癸〜1〜炔一 1 一基、癸一 9 —炔—1 — 基、-[—•碳一 1 一炔—基、—•碳一 10 —炔一 1—基、 十二碳一 1一炔一 1一基、十二碳一 11一炔一 1—基、十三 碳一 1一炔一 1一基、十三碳一 12一炔一 1—基、十四碳—1 —炔—1 一基、十四碳一丨3〜炔一 1 一基、十五碳一 1 一炔 -1—基、十五碳一 14 一炔—1 一基等C2〜C15的直鏈狀或 支鏈狀炔基。 作爲「伸院基」，例如舉出伸甲基、伸乙基、甲 院—1，1 一二基、丙院一 1，3-二基、丙院—1’ 2 —二基 、丙院—2，2-二基、丁院一 1，4一二基、戊院—1，5-二基、己院一 1’ 6—二基、1’ 1’ 4’ 4 —四甲基丁院一 1 ，4 —二基等的（^〜0：8的直鏈狀或支鏈狀伸烷基。 作爲「伸烯基」，例如可舉出乙烯一 1，2—二基、丙 烯—1，3 -二基、丁 — 1 一烯一 1，4 —二基、丁 一 2 —烯一 1，4 —二基、2 —甲基丙烯—1，3 —二基、戊一 2—烯一 1 ，5 —二基、己一 3 -烯一 1，6-二基等Ci〜06的直鏈狀 或支鏈狀之伸烯基。 作爲「烷叉基」，例如可舉出甲叉基、乙叉基、丙叉 -13- (11) 1280127 基、異丙叉基、丁叉基、戊叉基、己叉基等Ci-Cs的直 鏈狀或支鏈狀之烷叉基。 作爲「環烷基」，例如可舉出環丙基、環丁基、環戊 基 '環己基、環庚基、環辛基等c3〜c8的環烷基。 且，上述「環烷基」可爲苯環、萘環等縮環，例如可 舉出1—茚滿基、2—茚滿基、1，2，3 ,4 —四氫萘一 1 — 基、1，2，3，4 —四氫萘一 2 —基等。 作爲「烷烯基」，例如可舉出2-環丙烯一 1 一基、2 一環丁烯一 1—基、2 —環戊烯一 1—基、3 —環戊烯一 1 一 基、2-環己烯一 1 一基、3 -環己烯一 1 一基、1 一環丁烯 —1—基、1—環戊烯—1—基等C3〜C6的環烯基。 且上述「環烯基」可爲苯環、萘環等縮環，例如可舉 出1 一茚滿基、2-茚滿基、1，2，3，4 —四氫萘一 1 一基 、：I，2，3，4一四氫萘一 2 —基、丨一茚基、2 —茚基等。 作爲「環鏈烷二烯基」，例如可舉出2，4一環戊烷 二烯一1 一基、2，4 —環己烷二烯一丨一基、2，5 —環己烷 二綠一 1—基等C5〜c6的環鏈烷二烯基。且上述「環鏈烷 二嫌基」可爲苯環、萘環等縮環，例如可舉出1 一茚基、 2 —茚基等。 作爲「環烷基〜烷基」，可舉出「烷基」的1個氫原 子被「環烷基」取代之基，例如可舉出環丙基甲基、1 一 環丙基乙基、2 -環丙基乙基、3 一環丙基、4 一環丙基丁 基、5-環丙基戊基、6 一環丙基己基、環丁基甲基、環戊 基甲基 '環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基 -14. (12) 1280127 丙基、環己基丁基、環庚基甲基、環辛基甲基、6-環辛 基己基等C4〜Cl4的環烷基一烷基。 作爲「環伸烷基」，例如可舉出環丙烷一 1，1 一二基 、環丙垸一 1，2-二基、環丁院一 1，1 一二基、環丁院— 1’ 2-二基、環丁烷一 1，3 —二基、環戊烷一 1，1—二基 、環戊烷—1，2 —二基、環戊烷一 1，3 —二基、環己烷一 1 ’ 1一二基、環己院一 1，2-二基、環己院一 1 ’ J — 一基 、環己烷一 1，4 —二基、環庚烷—1，1—二基、環庚烷一 1，2-二基、環辛院一 1，1— —*基、環羊丨兀一 1 ’ 2 — —►基 等c 3〜C 8的環伸垸基。 作爲「環伸烯基」，例如可舉出2 —環丙烯一 1，1 一 二基、2 —環丁烯—1，1 一二基、2 —環戊烯一 1，1—二基 、3 —環戊烯一 1，1 一二基、2 -環己稀—1，二基、2 一環己烯一 1，2 —二基、2 —環己烯—1，4一二基、3 —環 己烯一 1，1 一二基、1 一環丁烯一 1，2—二基、1 一環戊烯 一1，2 —二基、1一環己烯一 1，2-二基等的C3〜C6的環 烷烯基。 作爲「芳基」，可舉出單環式或縮合環式芳香族烴基 ，例如可舉出苯基、1 一萘基、2-萘基、蒽基、菲基、萘 嵌戊烯基等C6〜c14芳基。 且，上述「芳基」爲與上述「C3〜C8的環烷基」、 「C3〜C6的烷烯基」、或「C5〜C6的環鏈烷二烯基」等 之縮環亦可’例如可舉出4一節基、5—節基、1，2，3， 4 —四氫萘一 5〜基、1，2，3，4一四氫萘一 6—基、3—萘 -15- (13) 1280127 嵌戊烯基、4 —萘嵌戊嫌基、節—4 一基、節一 5-基、節 一 6-基、節—7-基、4 —菲基、5 —菲基、6 -菲基、7 — 菲基、8 -菲基、9 一菲基等基。 作爲「芳烴基」，例如可舉出1，2 -伸苯基、1，3 —伸苯基、1，4 —伸苯基、萘—1，2 —二基、萘—1，3-二基、萘—1，4一二基、萘—1，5 —二基、萘一 1，6-二 基、蔡—1’ 7-二基、蔡—1’ 8 — 一 基、蔡—2’ 3 - —·基 、萘—2，4一二基、萘 _2，5 —二基、萘—2，6 —二基、 萘—2，7 —二基、萘一 2，8 —二基、蒽—1，4 —二基等 C6〜Cj的芳烴基。 作爲「芳烷基」，可舉出「烷基」的1個氫原子由「 芳基」取代之基，例如可舉出苯甲基、1 -萘甲基、2-萘 甲基、蒽甲基、菲甲基、萘嵌戊烯基甲基、二苯基甲基、 1—苯乙基、2 —苯乙基、1— (1 一萘基）乙基、1— (2 — 萘基）乙基、2 —（1—萘基）乙基、2 —（2 —萘基）乙基 、3 —苯基丙基、3— (1—蔡基）丙基、3 - （2-蔡基） 丙基、4 一苯基丁基、4 一（1 一萘基）丁基、4 一 （2-萘 基）丁基、5 —苯基戊基、5 — （1—萘基）戊基、5 — （2 一萘基）戊基、6 —苯基己基、6— (1 —萘基）己基、6 — (2 —萘基）己基等C7〜C16的芳烷基。 作爲「交聯環式烴基」，例如可舉出雙環〔2. 1 . 0. 〕戊基、雙環〔2. 2. 1〕庚基、雙環〔2. 2· 1〕辛基、金 剛烷基等。 作爲「螺環式烴基」，例如可舉出螺〔3 · 4〕辛基、 -16- 1280127 (14) 螺〔4.5〕十碳一 1，6-二烯基等。 作爲「萜烯系烴」，例如可舉出，搌牛兒基、橙花基 、芳樟基、植基、篕基、冰片基等。 作爲「鹵素化烷基」可舉出「烷基」的1個氫原子有 「鹵素原子」取代的基，例如可舉出氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴 甲基、三溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、2，2， 2 —三氟乙基、五氧乙基、3’ 3，3—三氟丙基、五戴異丙 基、九氟丁基、全氟己基等由1至13個鹵素原子取代之 匕〜（：6的直鏈狀或支鏈狀之鹵素化烷基。 作爲「雜環基」，例如作爲構成環系的原子（環原子 )，爲含有至少1個的1至3種選自氧原子、硫原子及氮 原子等之雜原子之單環式或縮合多環式雜芳基、以及作爲 構成環系的原子（環原子），可舉出含有至少1個的1至 3種選自氧原子、硫原子及氮原子等之雜原子的單環式或 縮合多環式非芳香族雜環基。 作爲「單環式雜芳基」’例如可舉出2 - D夫喃基、3 〜呋喃基、2 —噻嗯基、3 -噻嗯基、1 一吡略基、2 一卩比略 _、3 —卩比咯基' 2 — Df D坐基、4〜嘴D坐基、5 — Df D坐基、3 \異Hf唑基、4 一異哼唑基、5 -異喟嗤基、2 一噻π坐基、4 〜噻哩基、5-噻哩基、3-異噻D坐基、*一異噻π坐基、5— 輕噻唑基、1—咪唑基、2-咪唑基、4_咪哩基、5 —咪哗 _、1 —吡U坐基、3 —吡[I坐基、4 —卩比D坐基、5 —吡D坐基、（ 1，2，3 —卩f 二 π坐基）一4一基' (1，2，3 - nf 二 U坐基） -17· (15) 1280127 一 5 —基、（1，2，4 —鸣二唑基）—3 —基、（1， 哼二唑基）一 5 -基、（1，2，5 —噚二唑基）一 3 (1，2，5 —吗二唑基）一 4一基、（1，3，4一哼 )—2-基、（1，3，4一鳄二唑基）一5—基、呋 (1，2，3 -噻二唑基）一 4 —基、（1，2，3 - 噻 )—5 —基、（1，2，4 —噻二唑基）—3 —基、（1 一噻二唑基）一 5 —基、（1，2，5-噻二唑基）-、（1，2，5 —嚷 _•卩坐基)—4 —基、（1 ’ 3，4 — 基）—2 —基、（13，4 一噻二唑基）—5 -基、（ ，2，3一 三唑基）—；[—基、（1H— 1，2，3 —三 一 4 —基、（1H—1，2，3 —三唑基）—5 - 基、（ ，2，3_ 三唑基）—2 —基、（2H— 1，2，3 —三 —4 —基、（1H— 1，2，4 —三唑基）—1—基、（ ，2，4一 三唑基）—3 —基、（1H— 1，2，4 —三 —5 —基、（4H— 1，2，4 —三唑基）—3 - 基、（ ，2，4 —三唑基）—4 一基、（1H —四唑基）一1 (1H —四唑基）—5 —基、（2H —四唑基）—2 — 2H —四唑基）一5 —基、2 —吼啶基、3 —吡啶基、 啶基、3 -噠嗪基、4 一噠嗪基、2 —嘧啶基、4 一嘧 5 —嘧啶基、2 —吡嗪基、（1，2，3 —三嗪）一 4 — 1，2，3 —三嗪）—5 —基、（1，2，4 —三嗪）—3 (1，2，4 —三嗪）—5 —基、（1，2，4 —三嗪）6 (1，3，5 —三嗪）—2—基、1—吖庚因基、2_吖 、3 —吖庚因基、4 一吖庚因基、（1，4 一氧化吖庚 2，4 — 一基、 二唑基 咱基、 二唑基 ，2，4 -3 —基 噻二唑 1 Η - 1 唑基） 2Η - 1
4Η - 1 -基、 基、（ 4 —吡 啶基、 基、（ —基、 -基、 庚因基 因基） -18- (16) 1280127 一 2 —基、（1，4 —氧化η丫庚因基）—3 —基、（1，4 一氧 化吖庚因基）一 5—基、（1，4 —氧化吖庚因基）一 6—基 、（1，4 —氧化吖庚因基）—7 —基、（1，4 一硫代吖庚 因基）—2—基、（1，4 —硫代吖庚因基）—3 —基、（1 ，4 一硫代吖庚因基）一 5 —基、（1，4 一硫代吖庚因基） 一6 一基、（1，4 —硫代吖庚因基）一7 —基等5至7員的 單環式雜芳基。 作爲「縮合多環式」，例如可舉出2 -苯并呋喃基、 3 -苯并呋喃基、4 一苯并呋喃基、5 -苯并呋喃基、6—苯 并呋喃基、7 -苯并呋喃基、1 一異苯并呋喃基 、4 一異苯 并呋喃基、5-異苯并呋喃基、2-苯并〔b〕噻嗯基、3 — 苯并〔b〕噻嗯基、4 一苯并〔b〕噻嗯基、5 -苯并〔b〕 噻嗯基、6 —苯并〔b〕噻嗯基、7 -苯并〔b〕噻嗯基、1 一苯并〔c〕噻嗯基、4 一苯并〔c〕噻嗯基、5 —苯并〔c 〕噻嗯基、1 一吲哚基、2 -吲哚基、3 —吲哚基、4 —吲哚 基、5 —吲哚基、6 -吲哚基、7 —吲哚基、（2H —吲哚） —1—基、（2H — D 引口朵）一2 —基、（2H — D 引 D朵）一4 —基 、（2 Η —吲哚）一5 —基、（1 Η —吲唑）一1 —基、（1 Η —D引唑）一3 -基、（1 Η — D引唑）—4 -基、（1 Η — D引唑 )—5 —基、（1 Η — D引唑）一6 —基、（1 Η — D引唑）一7 — 基、（2 Η — D引唑）一1 —基、（2 Η - D引唑）一2 —基、（ 2H—D弓丨唑）一4一基、（2H-D引唑）一5 —基、2 -苯并哼 唑基、4 一苯并Df唑基、5 -苯并Uf唑基、6 -苯并Df唑基 、7 —苯并哼唑基、（1，2 —苯并異Df唑）—3 —基、（1 -19- (17) 1280127 ，2 —苯并異鸣唑）一 4 —基、（1，2 -苯并異鸣唑）—5 —基、（1，2 -苯并異哼唑）一 6 —基、（1，2 —苯并異 哼唑）—7-基、（2，1—苯并異Df唑）—3 —基、（2，1 一苯并異噚唑）一 4一基、（2，1 一苯并異噚唑）—5-基 、（2，1—苯并異鳄唑）一 6 —基、（2，1 一苯并異哼唑 )一 7-基、2 -苯并噻唑基、4一苯并噻唑基、5—苯并噻 唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、（1，2 -苯并異 噻唑）—3 -基、（1，2-苯并異噻唑）—4 —基、（1，2 —苯并異噻唑）—5 —基、（1，2-苯并異噻唑）一 6—基 、（1，2-苯并異噻唑）一 7 —基、（2，1—苯并異噻唑 )—3-基、（2，1—苯并異噻唑）—4一基、（2，1 一苯 并異噻唑）一 5-基、（2，1 一苯并異噻唑）一 6—基、（ 2，1—苯并異噻唑）—7-基、（1，2，3 —苯并鳄二唑） —4 —基、（1，2，3 —苯并 Df 二唑）—5 —基、（1，2，3 一苯并哼二唑）一 6-基、（1，2，3—苯并鸣二唑）一7 —基、（2，1，3 —苯并吗二 Π坐）—4 —基、（2，1，3 — 苯并tlf二唑）一 5 —基、（1，2，3 —苯并噻二唑）一 4一 基、（1，2，3 —苯并噻二唑）—5 —基、（1，2，3 -苯 并噻二唑）一 6 —基、（1，2，3 -苯并噻二唑）一 7 —基 、（2，1，3 —苯并噻二唑）一 4 —基、（2，1，3 -苯并 噻二唑）一 5 —基、（1H —苯并三唑）—1—基、（1H — 苯并三唑）一 4一基、（1H —苯并三唑）一 5 —基、（1H 一苯并三唑）—6—基、（1H—苯并三唑）一 7 —基、（ 2H-苯并三唑）一 2 —基、（2H-苯并三唑）一4 一基、 -20- (18) 1280127 (2H —苯并三唑）一 5 -基、2 — D奎啉基、3 - D奎啉基、4 一喹啉基、5 — D奎啉基' 6 —喹啉基、7 — D奎啉基、8 — D奎啉 基、1 一異喹啉基、3 —異喹啉基、4 一異D奎啉基、5 —異喹 啉基、6 -異喹啉基、7 —異喹啉基、8 -異D奎啉基、3 -噌 琳基、4 一嗜琳基、5 -嗜琳基、6 -嗜琳基、Ί 一嗜琳基、 8 -噌啉基、2 -喹唑啉基、4 一 D奎唑啉基、5 -喹唑啉基、 6 -喹唑啉基、7 — D奎唑啉基、8 — D奎唑啉基、2 -喹喔啉基 、5 — D奎喔啉基、6 —喹喔啉基、1 一酞嗪基、5 -酞嗪基、 6-酿曝基、2-萘錬基、3 -蔡錶基、4 —萘鏡基、2-嘿 呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-蝶啶基、
4 一蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基、1—咔啉基、2-咔 啉基、3-咔啉基、4 一咔啉基、9 一咔啉基、2 -（α —咔 啉基）、3— (α —咔啉基）、4一（α —咔啉基）、5 — (α -咔啉基）、6— (α —咔啉基）、7-（α —咔啉基 )、8— (α —咔啉基）、9— (α — 咔啉基）、1 一 （/S 一咔啉基）、3— （/3 —咔啉基）、4一 （石一咔啉基）、 5— (/5 —咔啉基）、6— （冷一咔啉基）、7— （/3 —咔 啉基）、8— （/3 —咔啉基）、9一 （/S —咔啉基）、：1 一 (7 —咔啉基）、2—（7 —咔啉基）、4— (7 —咔啉基 )、5— (7—咔啉基）、6— （7 —咔啉基）、7— （7 一咔啉基）、8—（7 —咔啉基）、9一（7 -咔啉基）、 1 一吖啶基、2 —吖啶基、3 —吖啶基、4 —吖啶基、9 —吖 啶基、1 一吩哼嗪基、2 -吩Df嗪基、3 —吩鸣嗪基、4 一吩 鸣嗪基、10—吩哼嗪基、1 一吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3 -21 - (19) 1280127 一吩噻嗪基、4 一吩噻嗪基、l〇-吩噻嗪基、1 一吩曉基、 2-吩曉基、1 一吩三嗪基、2—吩三曉基、3-吩三曉基、 4一吩三嗪基、6—吩三嗪基、7—吩三嗪基、8—吩三嗪基 、9 一吩三嗪基、10 一吩三嗪基、2 —菲繞啉基、3 —菲繞 啉基、4 一菲繞啉基、5 一菲繞啉基、6 一菲繞啉基、7 一菲 繞啉基、8 -菲繞啉基、9 一菲繞啉基、1 〇〜菲繞啉基、i 一噻嗯基、2 —噻嗯基、} 一吲哚嗪基、2 —吲哚嗪基、3 — 吲哚嗪基、5 —吲哚嗪基、6 一吲哚嗪基、7 一吲哚嗪基、8 〜吲哚嗪基、1 一吩噻鸣基、2 —吩噻鸣基、3 一吩噻嗶基 、4 一吩噻哼基、噻嗯〔2，3 — b〕呋喃基、吡咯并〔1，2 〜b〕噠嗪基、吡嗪并〔丨，5 一 a〕吡啶基、咪唑并〔丨i， 2〜b〕噠嗪基、咪唑并〔1，2一 a〕嘧啶基、1，2，4一三 唑幷〔4，3— a〕〇比啶基、i，2, 4 —三唑并〔4，3 一 嘆嗪基等8至14員的縮合多環式雜芳基。 作爲「單環式非芳香族雜環基」，例如可舉出1 一氮 雜壤丙基、1—氮雜環丁基、1 一四氫卩比咯基、2_四氫口比 咯基、3 -四氫吡咯基、2—四氫呋喃基、3 一四氫呋喃基 四氫噻吩基、1 一咪唑烷基、2-咪唑烷基、4一咪唑烷 _、1 — D比嗤院基、3 -卩比卩坐院基、4 一卩比卩坐院基、1 一（ 2 〜啦咯啉基）、1 一（ 2 -咪唑啉基）、2 一（ 2 一咪唑啉基 )、1 一（ 2 一吡唑啉基）、3 -（ 2 —吡唑啉基）、哌啶基 1 —哌啶基、2 -哌啶基、3 -哌啶基、4 一哌啶基、！ 一 均哌啶基、2 一四氫吡喃基、嗎啉代、（硫嗎啉代）一 4 一 基、1 一哌嗪基、1 一均哌嗪基等3至7員的飽和或不飽和 -22- (20) 1280127 之單環式非芳香族雜環基。 作爲「縮合多環式非芳香族雜環基」，例如可舉出2 一鸣寧環基、2-色滿基、3一色滿基、4一色滿基、5一色 滿基、6〜色滿基、7一色滿基、8一色滿基、丨一異色滿基 、3-異色滿基、4一異色滿基、5一異色滿基、6一異色滿 基、7—異色滿基、8-異色滿基、2 -硫代色滿基、3-硫 代色滿基、4 一硫代色滿基、5 一硫代色滿基、6 一硫代色 滿基、7 -硫代色滿基、8 -硫代色滿基、1 一異硫代色滿 基、3 -異硫代色滿基、4 一異硫代色滿基、5 -異硫代色 滿基、6 -異硫代色滿基、7 —異硫代色滿基、8 -異硫代 色滿基、1 一卩引哄琳基、2 -卩引哄琳基、3 — D引哄琳基、4 一 D引噪琳基、5 — D引哄琳基、6 — Π引噪琳基、7 — Π引哄咐基、1 一異吲哚啉基、2 —異吲哚啉基、4 一異吲哚啉基、5 —異 吲哚啉基、2— (4H —色烯基）、3— (4H —色烯基）、4 一（4H-色烯基）、5— (4H-色烯基）、6_ (4H-色 烯基）、7— ( 4H -色烯基）、8-（ 4H-色烯基）、1 一 異色烯基、3-異色烯基、4 一異色烯基、5-異色烯基、6 一異色烯基、7 —異色烯基、8—異色烯基、1— (1H—四 氫D比略基）'2— (1H —四氫卩仕咯基）、3 — （1H—四氫 卩比咯基）、5 — （1H—四氫吡咯基）、6— （1H—四氫吡 略基）、7-（1H—四氫吡咯基）等8至10員的飽和或 不飽和縮合多環式非芳香族雜環基。 上述「雜環基」中，作爲構成環系的原子（環原子） ，可具有1至3種選自除具有鍵結鍵之氮原子外，還有氧 -23- (21) 1280127 原子、硫原子及氮原子等之雜原子的單環式或縮合多環式 雜芳基、以及作爲構成環系的原子（環原子）’可具有1 至3種選自除具有鍵結鍵之氮原子外，還有氧原子、硫原 子及氮原子等之雜原子的單環式或縮合多環式非芳香基雜 環基稱爲「環狀胺基」，例如可舉出1 -四氫吡咯基、1 一四氫咪唑基、1—四氫吡唑基、1 一四氫鸣唑基、1 一四 氫噻唑基、1 一哌啶基、嗎啉代、1 一哌嗪基、硫嗎啉代一 4一基、1 一均哌啶基、1—均哌嗪基、2-吡咯啉一 1 一基 、2 -咪唑啉—1 一基、2 -吡唑啉一 1 一基、1 一吲哚啉一 ―基、2—異卩引噪琳基、1，2，3，4一四氯D奎琳一 1 一基、 1，2，3，4 —四氫異喹啉一 2—基、1 一吡咯基、1 一咪唑 基、1 一吡唑基、1 —吲哚基、1 一吲唑基、2 —異吲唑基等 基等。 上述「環烷基」、「環伸烷基」、「環伸烯基」、「 環鏈烷二烯基」、「芳烴基」、「交聯環式烴基」、「螺 環式烴基」、及「雜環基」總稱爲「環式基」。又，該「 環式基」中，特別將「芳基」、「芳烴基」、「單環式雜 芳基」及「縮合多環式雜芳基」總稱爲「芳香環式基」。 作爲「烴一氧基」爲「羥基」的氫原子由「烴基」所 取代的基，作爲「烴基」，可舉出與上述「烴基」相同基 。作爲「烴一氧基」，可舉出烷氧基（烷基一氧基）、烯 基 氧基、炔基一氧基、環烷基-氧基、環院基一院基一 氧基等脂肪族烴-氧基；芳基一氧基；芳烷基一氧基；伸 棱基一二氧基等。 -24- (22) 1280127 作爲「烷氧基（烷基一氧基）」，例如可舉出甲氧基 、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2—甲 基丁氧基、1 一乙基丙氧基、正乙·氧基、4 —甲基戊氧基、 3 —甲基戊氧基、2 —甲基戊氧基、1 一甲基戊氧基、1，2 —二甲基丁氧基、1，3 —二甲基丁氧基、2，3—二甲基丁 氧基、2 —乙基丁氧基、1 一乙基丁氧基、1 一乙基一 1 一甲 基丙氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、 正十一碳氧基、正十二碳氧基、正十三碳氧基、正十四碳 氧基、正十五碳氧基等（^〜（：15的直鏈或支鏈狀院氧基。 作爲「嫌基一氧基」例如可舉出乙燒氧基、（丙- 1 —烯一 1 一基）氧基、烯丙氧基、異丙烯氧基、（丁一 1 一 烯一 1 一基）氧基、（丁一 2—烯一 1 一基）氧基、（丁一 3 —烯一 1—基）氧基、（2—甲基丙一 2—烯一 1—基）氧基 、（1—甲基丙—2 —烯一1 一基）氧基、（戊一；[—烯—；[ —基）氧基、（戊—12 —燒一 1 一基）氧基、（戊一 3 -爆 —1 一基）氧基、（戊一 4 一烯一1 一基）氧基、（3 —甲基 丁 — 2 —嫌一 1—基）氧基、（3 —甲基丁 — 3—嫌一1 一基 )氧基、（己—1—烯一 1 一基）氧基、（己—2 —烯一1 — 基）氧基、（己一 3-烯一 1 一基）氧基、（己一 4 一烯一 1 一基）氧基、（己一 5 —烯一 1 一基）氧基、（4 一甲基戊 一 2 —嫌—1—基）氧基、（4 一甲基戊一3 —嫌一 1—基） 氧基、（庚一 1 一烯一 1 一基）氧基、（庚—6一烯一 i —基 )氧基、（辛—1 一烯一 1—基）氧基、（辛一 7—烯一 1 — -25· (23) 1280127 基）氧基、（壬—1—烯—1 一基）氧基、（壬—8—嫌—l 一基）氧基、（癸一 1—烯一 1—基）氧基、（癸—9 —烯 一 1 一基）氧基、（~[ 碳—1—嫌一 1—基）氧基、（十 一碳—10 —烯—1—基）氧基、（十二碳一烯—1—基 )氧基、（十二碳一 11 一烯—1 一基）氧基、（十三碳—1 —烯—1—基）氧基、（十三碳—12-烯—1 一基）氧基、 (十四碳一 1—烯—1—基）氧基、（十四碳—13—烯一 1 一基）氧基、（十五碳一 1 一嫌—1 一基）氧基、（十五碳 —14 —嫌—1—基）氧基％ C2〜Ci5的直鍵或支鍵狀嫌基 —氧基。 作爲「炔基一氧基」例如可舉出乙炔氧基、（丙一 1 —炔—1 一基）氧基、（丙—2-炔一 1—基）氧基、（丁 —1—快—1 一基）氧基、（丁一 3 —快—1—基）氧基、( 1 一甲基丙—2 —炔一 1—基）、（戊一1 一炔一1—基）氧 基、（戊—4—炔—1 一基）氧基、（己—1—炔一 1 一基） 氧基、（己—5-炔—1—基）氧基、（庚—1_炔一 1—基 )氧基、（庚一 6 —快—1—基）氧基、（辛—1—快一1 一 基）氧基、（辛—7 —炔一 1—基）氧基、（壬—1 一炔—1 —基）氧基、（壬—8 —炔—1—基）氧基、（癸—1—炔 —1 一基）氧基、（癸一 9一炔一 1 一基）氧基、（十一碳 一 1—炔一 1 一基）氧基、（十一碳一 10 —炔—1—基）氧 基、（十二碳—1—炔一 1—基）氧基、（十二碳一 11 一炔 一 1 一基）氧基、（十三碳一 1 一炔一 1—基）氧基、（十 三碳一 12 —炔一 1—基）氧基、（十四碳—1—炔一 1—基 -26- (24) 1280127 )氧基、（十四碳—13—炔一 1一基）氧基、（十五碳一 1 一炔一 1 一基）氧基、（十五碳一 14 —炔—1 一基）氧基等 c2〜CI5的直鏈或支鏈狀炔基一氧基。 作爲「環烷基-氧基」例如可舉出環丙氧基、環丁氧 基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等C3〜 &lt;:8的環烷基-氧基。 作爲「環烷基-烷基-氧基」例如可舉出環丙基甲氧 基、1 一環丙基乙氧基、2—環丙基乙氧基、3 -環丙基丙 氧基、4 一環丙基丁氧基、5-環丙基戊氧基、6 -環丙基 己氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環丁基甲氧基、 環戊基甲氧基、環己基甲氧基、2 —環己基乙氧基、3—環 己基丙氧基、4 -環己基丁氧基、環庚基甲氧基、環辛基 甲氧基、6 —環辛基己氧基等 C4〜C14的環烷基—烷基一 氧基。 作爲「芳基一氧基」例如可舉出苯氧基、1 -萘氧基 、2 -萘氧基、蒽氧基、菲氧基、蔡嵌戊烯氧基等 C6〜 Cm的芳基一氧基。 作爲「芳烷基-氧基」例如可舉出苯甲氧基、1 一萘 基甲氧基、2—萘基甲氧基、蒽基甲氧基、菲基甲氧基、 萘嵌戊烯基甲氧基、二苯基甲氧基、1 一苯乙氧基、2—苯 乙氧基、1 一（1—萘基）乙氧基、1— (2 —萘基）乙氧基 、2- （1 一萘基）乙氧基、2 — （2—萘基）乙氧基、3 — 苯基丙氧基、3— (1 -萘基）丙氧基、3 -（2-萘基）丙 氧基、4 一苯基丁氧基、4一（1 一萘基）丁氧基、4_ (2 -27- (25) 1280127 一萘基）丁氧基、5 —苯基戊氧基、5 -（1—萘基）戊氧 基、5 -（2 —萘基）戊氧基、6 —萘基己氧基、6 - （1 一 萘基）己氧基、6— (2-萘基）己氧基等C7〜Ci6的芳院 基—氧基。 作爲「伸烷基二氧基」例如可舉出伸甲基二氧基、伸 乙基二氧基、1 一甲基伸甲基二氧基、1，1 一二甲基伸甲 基二氧基等基。 作爲「鹵素化烷氧基（鹵素化烷基一氧基）」爲將「 羥基」的氫原子由「鹵素化烷基」取代之基，例如可舉出 氟甲氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基 、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2—三氟乙氧基、五 氟乙氧基、3，3，3 -三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟異 丙氧基、八氟丁氧基、全氟己氧基等1至13個鹵素原子 所取代的C !〜C6的直鏈狀或支鏈狀之鹵素化烷氧基。 作爲「雜環-氧基」爲「羥基」的氫原子由「雜環基 」所取代之基，作爲「雜環」可舉出與上述「雜環基」相 同的基。作爲「雜環-氧基」例如可舉出單環式雜芳基一 氧基、縮合多環式雜芳基一氧基、單環式非芳香族雜環一 氧基、縮合多環式非芳香族雜環一氧基等。 作爲「單環式雜芳基一氧基」，例如可舉出3一噻吩 氧基、（異卩f唑—3-基）氧基、（噻唑環一 4一基）氧基 2 -吡|]疋氧基、3 —吡啶氧基、4 一吡啶氧基、（嘧啶一 4 一基）氧基等。 作爲「縮合多環式雜芳基氧基」可舉出5—吲哚氧基 -28· (26) 1280127 、（苯甲咪唑一 2 —基）氧基、2 —喹啉氧基、3 —喹啉氧 基、4 一嗤琳氧基等基。 作爲「單環式非芳香族雜環-氧基」，例如可舉出3 一四氫吡咯氧基、4 一四氫吡咯氧基等基。 作爲「縮合多環式非芳香族雜環-氧基」，例如可舉 出3 - D引D朵滿基、4 一色滿氧基等基。 作爲「烴一硫基」爲可舉出「氫硫基」的氫原子由「 烴基」所取代基，作爲「烴」與上述所舉者相同。作爲「 烴-硫基」例如可舉出烷基-硫基、烯基-硫基、炔基-硫基、環烷基-硫基、環烷基-烷基-硫基等脂肪族烴-硫基；芳基-硫基、芳烷基一硫基等。 作爲「烷基-硫基」，例如可舉出甲硫基、乙硫基、 正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基 、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、（2-甲基丁基） 硫基、（1 一甲基丁基）硫基、新戊硫基、（1，2—二甲 基丙基）硫基、（1 一乙基丙基）硫基、正己硫基、（4 — 甲基戊基）硫基、（3—甲基戊基）硫基、（2 —甲基戊基 )硫基、（1 一甲基戊基）硫基、（3，3 —二甲基丁基） 硫基、（1，2 —二甲基丁基）硫基、（1，3—二甲基丁基 )硫基、（2，3 —二甲基丁基）硫基、（2-乙基丁基） 硫基、（1 一乙基丁基）硫基、（1 一乙基一 1 一甲基丙基 )硫基、正庚硫基、正辛硫基、正壬硫基、、正癸硫基、 正十一碳烷硫基、正十二碳烷硫基、正十三碳烷硫基、正 十四碳烷硫基、正十五碳烷硫基等Ci-Cu的直鏈狀或支 -29- (27) 1280127 鏈狀烷基-硫基。 作爲「烯基一硫基」，例如可舉出乙烯硫基、（丙一 1 一烯一 1 一基）硫基、烯丙硫基、異丙烯硫基、（丁一 1 一稀一 1 一基）硫基、（丁 — 2-儲一 1—基）硫基、（丁 —3 —烯一 1 一基）硫基、（2 —甲基丙—2烯一 1—基）硫 基、（1 一甲基丙—2烯—1—基）硫基、（戊一 1—烯一1 一基）硫基、（戊一 2-燃一 1 一基）硫基、（戊—3 -嫌 —1 一基）硫基、（戊一4 一烯一 1 一基）硫基、（3 —甲基 丁一 2 —嫌—1 一基）硫基、（3 —甲基丁 — 3 —嫌一1 一基 )硫基、（己—1 一嫌一 1—基）硫基、（己一 2—嫌一 1 一 基）硫基、（己—3 —烯—1—基）硫基、（己一 4一烯一 1 —基）硫基、（己—5 —烯—1—基）硫基、（4 一甲基戊 —3 —嫌—1—基）硫基、（4 一甲基戊—2 —嫌一1—基） 硫基、（4 —甲基戊一 1—嫌一 1 一基）硫基、（戊一6—嫌 一 1 一基）硫基、（辛一 1 一烯一 1—基）硫基、（辛一 7 — 輝一 1—基）硫基、（壬—1—嫌一 1—基）硫基、（壬一 8 —烯—1—基）硫基、（癸一 1 一；1—基）硫基、（癸 一 9 一烯一 1 一基）硫基、（十一碳一 1—烯—1—基）硫基 、(—碳—10— _ - 1一基）硫基、（十二碳一1—嫌一 1 一基）硫基、（十二碳一 11一稀一 1一基）硫基、（十三 碳一 1 一烯—1 一基）硫基、（十三碳—12 —烯一 1 一基） 硫基、（十四碳一 1—烯—1 一基）硫基、（十四碳一 13 — 烯一 1—基）硫基、（十五碳一 1 一烯—1 一基）硫基、（ 十五碳一 14 一烯—1 一基）硫基等 C2〜C15的直鏈狀或支 -30- (28) 1280127 鏈狀烧基-硫基。 作爲「炔基-硫基」，例如可舉出乙炔硫基、（丙一 1—炔一 1 一基）硫基、（丙—2-快一 1 一基）硫基、（丁 一 1—炔一 1—基）硫基、（丁一 3-炔—1—基）硫基、（ 1—甲基丙—2—炔一1—基）硫基、（戊一 1—炔一 1 一基 )硫基、（戊一 4一炔一 1—基）硫基、（己—1—炔一 1 — 基）硫基、（己一 5 —炔—1—基）硫基、（戊一 1 一炔一 1 —基）硫基、（戊一 6 -炔一 1 —基）硫基、（辛一 1 一炔 一 1 一基）硫基、（辛—7 —炔—1 一基）硫基、（壬—1 一 炔—1—基）硫基、（壬一 8-快—1 一基）硫基、（癸—1 —炔—1 —基）硫基、（癸一 9 —炔一 1 一基）硫基、（十 一碳—1—炔一 1一基）硫基、（十一碳—10—炔一 1一基 )硫基、（十二碳一 1一炔一 1一基）硫基、（十二碳一 11 一炔—1 —基）硫基、（十三碳一 1 一炔一 1 一基）硫基、 (十三碳—1 2 —炔—1 一基）硫基、（十四碳一 1 —炔一 1 一基）硫基、（十四碳一 13 —炔一 1 一基）硫基、（十五 碳一 1 一炔—1—基）硫基、（十五碳一 14一炔一 1—基） 硫基等C2〜C ! 5的直鏈狀或支鏈狀炔基一硫基。 作爲「環烷基-硫基」，例如可舉出環丙硫基、環丁 硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基等 C3 〜Cg的環院基—硫基。 作爲「環烷基-烷基-硫基」，例如可舉出（環丙基 甲基）硫基、（1 一環丙基乙基）硫基、（2—環丙基乙基 )硫基、（3-環丙基）硫基、（4 一環丙基丁基）硫基、 -31 - (29) 1280127 (5-環丙基戊基）硫基、（6-環丙基己基）硫基、（環 丁基甲基）硫基、（環戊基甲基）硫基、（環丁基甲基） 硫基、（環戊基甲基）硫基、（環己基甲基）硫基、（環 己基丙基）硫基、（環己基丁基）硫基、（環庚基甲基） 硫基、（環辛基甲基）硫基、（6-環辛基己基）硫基等 C 4〜C ! 4的環烷基一烷基一硫基。 作爲「芳基-硫基」例如可舉出苯硫基、1 -萘硫基 、2 —萘硫基、蒽硫基、菲硫基、萘嵌戊烯硫基等 c6〜 C14的芳基一氧基。 作爲「芳烷基-硫基」例如可舉出苯甲硫基、1 一萘 基甲硫基、2—萘基甲硫基、蒽基甲硫基、菲基甲硫基、 萘嵌戊烯基甲硫基、二苯基甲硫基、1 一苯乙硫基、2—苯 乙硫基、1 一（1〜萘基）乙硫基、1 一（2_萘基）乙硫基 、2— (1 —萘基）乙硫基、2一（2一萘基）乙硫基、3一 苯基丙硫基、3 -（1 一萘基）丙硫基、3一（2_萘基）丙 硫基、4 一苯基丁硫基、4一（1 一萘基）丁硫基、(2 —萘基）丁硫基、5 一苯基戊硫基、5 一（1_萘基）戊硫 基、5 -（2 —萘基）戊硫基、6 一萘基己硫基、6— (1 — 奈基）己硫基、6〜（2-萘基）己硫基等C7〜C16的芳烷 基—硫基。 作爲齒素化燒-硫基」爲將「氫硫基」的氫原子由 「齒素化院基」取代之基，例如可舉出（氟甲基）硫基、 (氯甲基）硫基、（溴甲基）硫基、（碘甲基）硫基、（ 二氣甲基）硫基、（三氯甲基）硫基、（2，2，2—三氟 -32- 1280127 (30) 乙基）硫基、（五氟乙基）硫基、（3，3，3 -三氟丙基 )硫基、（七氟丙基）硫基、（七氟異丙基）硫基、（八 氟丁基）硫基、（全氟己基）硫基等1至13個鹵素原子 所取代的的直鏈狀或支鏈狀之鹵素化.院基-硫基 〇 作爲「雜環-硫基」爲「氫硫基」的氫原子由「雜環 基」所取代之基，作爲「雜環」可舉出與上述「雜環基」 相同的基。作爲「雜環一硫基」例如可舉出單環式雜芳基 -硫基 '縮合多環式雜芳基一硫基、單環式非芳香族雜環 -硫基、縮合多環式非芳香族雜環一硫基等。 作爲「單環式雜芳基一硫基」，例如可舉出（咪唑一 2 -基）硫基、（丨，2，4 一三唑_ 2 一基）硫基、（吡啶 一 2 -基）硫基、（吡啶—4 一基）硫基、（嘧啶一 2 一基 ) 硫基等。 fFS「縮合多環式雜芳基一硫基」可舉出（苯甲咪唑 —2-基）硫基、（D奎啉_2 一基）硫基、（喹啉一3 一基 )硫基、（喹啉〜4 一基）硫基等基。 作爲「單環式非芳香族雜環一硫基」，例如可舉出（ 3 -四氫吡咯）硫基、（4 一四氫吡咯）硫基等基。 作爲「縮合多環式非芳香族雜環一氧基」，例如可舉 出（3 -吲哚滿基）硫基'(4 一色滿基）硫基等基。 作爲「酿基」’例如可舉出甲醯基、乙醛醯基、硫代 甲酿基、胺基甲驢基、硫代胺基甲醯基、胺磺醯基、胺亞 磺醯基、羧基、磺基、膦基、及下述式： -33- (31)1280127 -C—Ra1 II (ω- 1 A) O ， -C—C—Ra1 II || (ω —3A)o o —C—O—RJII o a1 (ω — 2 A) -C—C—0—Ra1II II o o —4 A) -C—S—Ra1
II o
-S—N—R3II I Ο H a1 :ω — 1 5 A) ，S —N—Rai 及 ^ (ω-16Α) 一 5 A) •C—Ra1 || (ω — 6 A)
S ——C—Ο—Ra1 II —C—S—Ra1 (ω — 8 A) (ω — 7Α) II S J s —C—N—Ra1 (ω — 9 A) J —C—N—Ra1 II I Ο Η (ω — 1 0 A) —C—Ν—Ra1 (ω- 1 1 A) 9 —C—N—Ra1 II I S Η (ω — 1 2 A) 0 0 -S一N—Ra1 (ω—13 A)
II I
Ο H -S—N—Ra1 (ω — 1 4 A) O Rb1 —S—O—Ra1 II o 一 1 8 A)
O II a1 -S—0—Ra1 (ω — 1 7 A)
II o O—Ra1 I -p=o O—Rb1 (ω — 1 9 A) OII a1 -S—Ra1IIo (ω — 2 0 A) (ω — 2 1 A) -S—Ra1
II o (式中，Ral及Rbl可表示相同或相異的烴基或雜環 基、或Ral及Rbl可一起與所結合的氮原子共同成環狀胺 基）所表W的基。 對於上述「醯基」的定義， 式（ω — 1A)所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲「 -34- 1280127 (32) 烴-羰基」（具體例：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、月桂醯基、肉豆 蔻醯基、棕櫚醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基 、巴豆醯基、異巴豆醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基 、苯甲醯基、1 一萘醯、2 -萘醯基、苯基乙醯基等的基） 、Ral爲雜環基的基稱爲「雜環一羰基」（具體例：2-噻 吩甲醯基、3—呋喃甲醯基、煙鹼醯基、異煙鹼醯基等的 基）。 式（ω - 2A)所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲「 烴-氧基-羰基」（具體例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、 苯氧基羰基、苯甲氧基羰基等的基）、Ral爲雜環基的基 稱爲「雜環一氧基一羰基」（具體例：3 -吡啶氧基羰基 等的基）。 式（ω — 3A)所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲「 烴一羰基一羰基」（具體例：丙酮醯基等的基）、Ral爲 雜環基的基稱爲「雜環-羰基-羰基」。 式（ω - 4A )所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲「 烴氧基-羰基-羰基」（具體例：甲草醯基、乙草醯基等 的基）、Ral爲雜環基的基稱爲「雜環一氧基一羰基一羰 基」° 式（ω — 5A)所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲「 烴-硫基-羰基」、RaI爲雜環基的基稱爲「雜環一羰基 一硫基一鑛基」。 厂 式（ω— 6A)所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲 -35- (33) 1280127 烴-硫代硫基」、Ra 1爲雜環基的基稱 基一鑛基」。 式（ω〜7A )所表示的基中，Ral 烴一氧基-硫代硫基」、Ral爲雜環基 氧基一硫代硫基一羰基」。 式（ω〜8A )所表示的基中，Ral 烴一硫基一硫代羰基」、Ral爲雜環基 硫基-硫代鑛基」。 式（ω—9Α)所表示的基中，Ral N —烴一胺基甲醯基」（具體例：N — 的基）、1^爲雜環基的基稱爲「1^一 j ° 式（ω — 10A)所表示的基中，Ral 稱爲「N，N-二（烴）—胺基甲醯基_ 一二甲基胺基甲醯基等的基）、Ral及 稱爲「N，N —二（雜環）—胺基甲醯基 Rbl爲雜環基的基稱爲「N-烴—N —雜 基」，Ral及Rbl成一起，與鍵結於此 環狀胺基之基稱爲「環狀胺-羰基」（ 基等的基）。 式（ω — llA)所表示的基中，Ra 「N -烴一硫代胺基甲醯基」（具體例 醯基等的基）、RaI爲雜環基的基稱爲 胺基甲醯基」。 爲「雜環-硫代硫 爲烴基的基稱爲「 的基稱爲「雜環一 爲烴基的基稱爲「 的基稱爲「雜環- 爲煙基的基稱爲「 甲基胺基甲醯基等 雜環-胺基甲醯基 及Rbl爲烴基的基 J (具體例：N，N Rbl爲雜環基的基 丨」、Ral爲烴基、 環〜取代胺基甲醯 的氮原子一起成爲 具體例：嗎啉代羰 11爲烴基的基稱爲 :N —甲基胺基甲 「N -雜環一硫代 -36- (34) 1280127 式（ω — 12A)所表示的基中，Ral及Rbl爲烴基 稱爲「N，N —二（烴）一硫代胺基甲醯基」、Ra 1及 爲雜環基的基稱爲「N，N—二（雜環）一硫代胺基 基」' Ral爲烴基、Rbl爲雜環基的基稱爲「N—烴一 雜環一硫代胺基甲醯基」，Ral及Rbl成一起，與鍵 此的氮原子一起成爲環狀胺基之基稱爲「環狀胺-硫 基」。 式（ω — 13A )所表示的基中，Ral爲烴基的基 「N-烴一胺磺醯基」、Ral爲雜環基的基稱爲「N — 一胺磺醯基」。 式（ω — 14A )所表示的基中，Ral及Rbl爲烴基 稱爲「N，N —二（烴）一胺磺醯基」（具體例：N， 二甲基胺磺醯基的基）、Ral及Rbl爲雜環基的基稱爲 ，N-二（雜環）—胺磺醯基」、Ral爲烴基、Rbl爲 基的基稱爲「N-烴一 N-雜環一胺磺醯基」，Ral及 成一起，與鍵結於此的氮原子一起成爲環狀胺基之基 「環狀胺一磺醯基」（具體例：1 一吡咯磺醯基等基） 式（ω — 15A)所表示的基中，Ral爲烴基的基 「N-烴一胺亞磺醯基」、Ral爲雜環基的基稱爲「N 環-胺亞磺醯基」。 式（ω — 16A )所表示的基中，Ral及Rbl爲烴基 稱爲「N，N-二（烴）—胺亞磺醯基」、Ral及Rbl 環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一胺亞磺醯基」 爲烴基、Rbl爲雜環基的基稱爲「N—烴一 N—雜環一 的基 Rbl 甲醯 N — 結於 代羰 稱爲 雜環 的基 N — ;「N 雜環 Rbl 爲 〇 稱爲 一雜 的基 爲雜 、Ral 胺亞 -37- (35) 1280127 磺醯基」，Ra 1及Rb 1成一起，與鍵結於此的氮原子一起 成爲環狀胺基之基稱爲「環狀胺-亞磺醯基」。 式（ω — 17A)所表不的基中’ Ral爲烴基的基稱爲 「N -烴一氧基一磺醯基」、Ral爲雜環基的基稱爲「N — 雜環一磺醯基」。 式（ω - 18A)所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲 「N-烴一氧基一亞磺醯基」、Ral爲雜環基的基稱爲「N —雜環一亞磺醯基」。 式（ω_19Α)所表示的基中，Ral及Rbl爲烴基的基 稱爲「0，〇’ —二（烴）一膦基」、Ral及Rbl爲雜環基的 基稱爲「〇，〇’ —二（雜環）一膦基」、Ral爲烴基、Rbl 爲雜環基的基稱爲「〇—烴—〇’一雜環一膦基」。 式（ω — 20A )所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲 「烴-磺醯基」（具體例：甲基磺醯基、苯基磺醯基等的 基）、Ral爲雜環基的基稱爲「雜環—磺醯基」。 式（ω — 21 A )所表示的基中，Ral爲烴基的基稱爲 「烴-亞磺醯基」（具體例：甲基亞磺醯基、苯基亞磺醯 基等的基）、Ral爲雜環基的基稱爲「雜環-亞磺醯基」 〇 作爲上述式（ω - 1A)至（ω— 21A)所表示的基的 「烴」，可舉出與上述「烴基」相同的基。例如，作爲式 (ω - 1Α)所表示的「烴一羰基」，可舉出烷基—羰基 、烯基-羰基、炔基-羰基、環烷基一羰基、環烯基一羰 基、環鏈烷二烯基-羰基、環烷基-烷基-羰基等脂肪族 -38- (36) 1280127 烴一鑛基，方基一鑛基；芳院基一鐵基；父聯環式烴一碳 基；螺環式烴一羰基；萜烯系烴-羰基。以下式（ω _ 2Α)至（ω — 21Α)所表示的基亦相同。 作爲上述式（ω — ία)至（ω - 21Α)所表示的基的 「雜環」，可舉出與上述「雜環基」相同的基。例如作爲 式（ω - 1Α)所表示的「雜環一鑛基」’例如單環式雜 芳基-羰基、縮合多環式雜芳基-羰基、單環式非芳香族 雜環-羰基、縮合多環式非芳香族雜環-羰基。以下式（ ω — 2 Α)至（ω - 21Α)所表示的基亦相同。 作爲上述式（ω — 10Α)至（ω — 16Α)所表示的基 之「環狀胺」，可舉出與上述「環狀胺基」相同的基。 本說明書中，對於一些官能基「可具有取代基」的情 況，除特別說明外，表示該官能基可具有1個或2個以上 的化學性可能位置之「取代基」的情況。存在於官能基的 取代基種類，取代基的個數、及取代位置無特別限定，存 在2個以上取代基時，這些可爲相同或相異。作爲存在於 官能基的「取代基」，例如可舉出鹵素原子、氧基、硫代 基、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、氰醯基、硫代氰醯基 、異氰醯基、異硫代異氰醯基、羥基、氫硫基、羧基、氫 硫基羧基、草酸一醯基、異草酸一醯基、硫代羧基、二硫 代羧基、胺基甲醯基、硫代胺基甲醯基、磺基、胺基硫基 、亞磺基、亞磺醯基、次磺基、胺亞磺醯基、膦基、羥基 膦醯基、烴基、雜環基、烴基-氧基、雜環一氧基、烴一 硫基、雜環-硫基、醯基、胺基、肼基、肼叉基、二嗪基 -39- (37) 1280127 、脲基、硫代脲基、脈基、胺基甲醯脒基、迭氮基、亞胺 基、羥基安基、羥基亞胺基、胺基養基、海因基、磷氫基 、亞磷醯基、磷酸基、硼基、甲矽烷基、甲錫烷基、蠟烷 基、氧化物基等。 上述「可具有取代基」的定義中存在2個以上「取代 基」時，該2個以上的取代基可與鍵結的原子一起形成環 式基。如此環式基中作爲構成環系的原子（環原子），可 含有1個以上選自氧原子、硫原子及氮原子等1種至3種 雜原子，該環上可存在1個以上的取代基。該環可爲單環 式或縮合多環式中任一皆可，芳香族或非芳香族任一皆可 〇 上述「可具有取代基」的定義中「取代基」爲，該取 代基上的化學性可能位置上’可由上述「取代基」取代者 。取代基的種類、取代基的個數及取代基的位置並無特別 限定，由2個以上的取代基取代時，這些可爲相同或相異 。作爲如此的例子，例如鹵素化烷基一羰基（具體例：三 氟乙醯基等基）、鹵素化烷基-磺醯基（具體例：三氟甲 基磺醯基等的基）、醯基一氧基、醯基一硫基、N—烴基 一胺基、N，N-二（烴）—胺基、n-雜環一胺基、N — 烴一 N-雜環一胺基 '醯基一胺基、二（醯基）一胺基等 基。又，上述「取代基」上的「取代」可重複數次。 作爲「醯基—氧基」，可舉出「羥基」的氫原子由「 醯基」取代之基，例如，甲醯基氧基、乙醛醯基氧基、硫 代甲釀基氧基、胺基甲醯基氧基、硫代胺基甲醯基氧基、 -40. (38)1280127 胺磺醯基氧基、羧基氧基、硫代氧基、膦醯基、及下述式 -0 —C —Ra2 || (ω — 1 B) 0 -0—C—C—Ra2 II II ο ο (ω — 3B) -Ο —C —Ο —Ra2 II ο -Ο—C—C—Ο—R II II ο ο (ω — 2 Β) a2 (ω — 4 Β) -ο—c—s—RJ II ο -0—C—O—RJ II s a2 a2
-〇—C —N —R1 II I Ο H a2 (ω — 5 Β) (ω- 7 Β) (ω — 9 Β) -Ο—C —Ν—Ra^ II I (ω— 1 1 Β) S Η Β 3 1 I ω /l\ Ra2-R NIH I OMMSno I o -Ο —C —Ra2 (ω — 6 Β) Ο—C—S—Ra2 (ω — 8 Β) -Ο—C II ο -ο—c —Ν—Ra2&amp; (ω-1〇Β) —Ν—Ra2 心2 (ω- 12B) -O—S—N—R· Rb2
O a2 (ω — 1 4 B) —O—S—N—Ra2 || I (ω — 1 5 B) Ο H O -0—S—O—Ra2 (co—1 7 B) II 0 O—Ra2 1 -O—P=0 (ω— 1 9B) O—Rb2 ’ —〇_f—Ra2 (ω-2 1Β) Ο (式中，Ra2及Rb2表示相同或相異的烴基、或雜環 基，或Ra2及Rb2 —起，與所鍵結的氮原子一起成環狀胺 基）所表示的基。 -Ο — S—N——R·a心 a2 (ω— 1 6 B) —Ο—S—Ο—Ra2 , 、 II (ω — 1 8 Β) Ο Ο -Ο—S—Ra2 II ο (ω — 2 0 Β) -41 - (39) 1280127 上述「醯基-氧基」的定義中， 式（ω — lB)所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 烴-羰基-氧基」（具體例：乙醯氧基、苯醯基氧基等的 基）、Ra2爲雜環基的基稱爲「雜環一羰基一氧基」。 式（ω - 2B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 烴一氧基一羰基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「雜環 一氧基一鑛基一氧基」 。 式（ω - 3B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 烴一羰基一羰基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「雜環 一鑛基一鑛基一氧基」。 式（ω - 4B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 烴一氧基-羰基—羰基-氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲 「雜環一氧基一羰基一羰基一氧基」。 式（ω - 5B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 烴一硫基一羰基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「雜環 一硫基一鑛基一氧基」。 • 式（ω - 6B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 烴-硫代鑛基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「雜環一 硫代羰基一氧基」。 式（ω〜7B)所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 烴-氧基-硫代羰基一氧基」、爲雜環基的基稱爲r 雜環-氧基一硫代羰基一氧基」。 式（0〜8β )所表示的基中，y2爲烴基的基稱爲r 煙—硫基一硫代羰基—氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「 -42- 1280127 (40) 雜環一硫基_硫代幾基一氧基」。 式（ω — 9B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲「 N-烴一胺基甲醯基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「N 一雜環一胺基甲醯基一氧基」。 式（ω — 10B )所表示的基中，Ra2及Rb2爲烴基的基 稱爲「N，N —二（烴）一胺基甲醯基一氧基」、Ra2及 Rb2爲雜環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一胺基甲醯基 一氧基」，Ra2爲烴基，Rb2爲雜環基時的基稱爲「N -烴 一 N-雜環一胺基甲醯基一氧基」，Ra2及Rb2可一起，與 所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺-羰基 一氧基」。 式（ω — 1 1B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲 「N -烴一硫代胺基甲醯基一氧基」、Ra2爲雜環基的基 稱爲「N—雜環—硫代胺基甲醯基一氧基」。 式（ω — 12B )所表示的基中，Ra2及Rb2爲烴基的基 稱爲「N，N -二（烴）一硫代胺基甲醯基一氧基」、Ra2 及Rb2爲雜環基的基稱爲「N，N -二（雜環）一硫代胺 基甲醯基一氧基」，Ra2爲烴基，Rb2爲雜環基時的基稱 爲「N —烴—N -雜環一硫代胺基甲醯基一氧基」，Ra2及 Rb2可一起’與所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲 「環狀胺一硫代羰基一氧基」。 式（ω — 13B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲 「N-烴一胺磺醯基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「N 一雜環一胺磺醯基一氧基」。 -43- (41) 1280127 式（ω — 14B )所表示的基中，Ra2及Rb2爲烴基的基 植爲「N，N —二（煙）—胺磺釀基一氧基」、Ra2及Rb2 爲雜環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一胺磺醯基一氧 基」，Ra2爲烴基，Rb2爲雜環基時的基稱爲Γ N -烴—N 一雜環一胺磺醯基一氧基」，Ra2及Rb2可一起，與所鍵 結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺-磺醯基一 氧基」。 式（ω — 15B)所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲 「N-烴一胺亞磺醯基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲 「N-雜環一胺亞磺醯基—氧基」。 式（ω — 16B )所表示的基中，Ra2及Rb2爲烴基的基 稱爲「N，N 一二（烴）一胺亞磺醯基一氧基」、Ra2及 Rb2爲雜環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一胺亞磺醯基 一氧基」，Ra2爲烴基，Rb2爲雜環基時的基稱爲「N —烴 —N -雜環—胺亞磺醯基一氧基」，Ra2及Rb2可一起，與 所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺-亞磺 醯基一氧基」。 式（ω - 1 7B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲 「烴一氧基一磺醯基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲「 雜環一氧基一礦酸基一氧基」。 式（ω — 18B )所表示的基中，Ra2爲烴基的基稱爲 「烴一氧基一亞磺醯基一氧基」、Ra2爲雜環基的基稱爲 「雜環一氧基一亞磺醯基一氧基」。 式（ω - 19B )所表示的基中，Ra2及Rb2爲烴基的基 -44· (42) 1280127 基 的 基 稱 爲 厂 0， 0, — 烴 基 &gt; Rb 2 爲 雜環 基 的 氧 基 J 〇 式 ( ω — 20Β ) 所 厂 烴 一 磺 醯 基 一氧 基 J 磺 醯 基 — 氧 基 j ° 式 ( ω — 2 1 Β ) 所 厂 烴 — 亞 磺 醯 基一 氧 基 — 亞 磺 醯 基 一 氧基 j 〇 作 爲 上 述 式（ 00 之 厂 烴 J 可 舉出 與 上 ω — 1 Β 丨） 所 表 示的 厂 煙 基 — 氧 基 Λ 烯 基〜 m 基 基 — wi 基 — 氧 基、 環 烯 拔 基 — 氧 基 、 環烷 基 基 — 氧 基 芳 基— i£uj m 基 聯 環 式 烴 羰 基— 氧 基 烴 — ★ 山 Μ 基 氧 基。 以 下 示 的 基 亦 相 同 0 作 爲 上 述 式（ Οϋ Γ 雜 環 J 可 舉出 與 上 式 ( ω 一 1Β 丨） 所表 示 的 基 — 羰 基 縮 合多 環 式 稱爲「0, O’—二（烴）〜膦一氧基」、Ra2及 二（雜環）一膦一氧基 基稱爲「〇-烴- — 袠示的基中，Ra2爲烴 、Ra2爲雜環基的基稱 表示的基中，Ra2爲烴 」、Ra2爲雜環基的基 1B)至（ω— 21B)所 述「烴」相同基。例如 〜羰基一氧基」，可舉 〜氧基、快基一類基一 基〜羰基-氧基、環鏈 院基-羰基-氧基等脂 〜氧基；芳院基一羯基 ;螺環式烴—羰基-氧 式（ω — 2Β )至（ω - α)至（ω— 21Β)所 述「雜環基」相同的基 「雜環一羰基」，例如 雜芳基-羰基、單環式
Rb2爲雜環 」、Ra2爲 雜環―膦一 基的基稱爲 爲「雜環一 基的基稱爲 稱爲「雜環 表示的基中 ，作爲式（ 出烷基-羰 氧基、環院 烷二烯基一 肪族烴-羰 一氧基；交 基；萜烯系 2 1 B )所表 表示的基的 。例如作爲 單環式雜芳 非芳香族雜 -45- 壤
2B 之 (43) 羰基、 } ^ &lt; 作爲上述式 環狀胺 總稱r 輪㈡多環式非芳香族雜環一羰基 (〇 以下式 21 β )所表示的基亦相同。 (ω — 10Β)至（ω — ) 夕所表不的基 可舉出與上述「環狀胺基」相同的基。 雜環-氧基 「羥基」總 〇〇 醚基~ 取代氧基」 可具有取代基的羥基」。 _「酿基〜硫基」可舉出「氫硫」的氫原子被「醯 」取代之基，例如甲醯基硫基、乙醛醯基硫基、硫代甲 鸯硫_、胺基甲醯基硫基 驢基硫基、胺亞磺醯基硫基 硫基、 」爲 稱1 基 基」、「烴〜氧基」及「 又，這些「取代氧基」與 硫代胺基甲醯基硫基、胺磺 羧基硫基、硫代硫基、膦基 '及下述式： 'S、C—Ra3 II (①〜ic) 〇 J C—Ra3 II II (ω - 3C)ο ο -S—C—Ο—Ra3 IIο (ω — 2 C) -C—C—O—Ra3 II II o o 一 4C) 〜C—s—Ra3 IIo :co — 5 C) -S—C—Ra3 IIs 〇—Ra3 U (ω — 7 C) o
—N—Ra3 II I 0 H (c〇 — 6 C) 9 (co — 8 C) S —C —N—Ra3 -S—C —S —Ra3 IIs
、S〜C—N—Ra3 II I s h o II 、s. il
O
U—R a3 (ω — 9C) (ω - 1 1 C) :ω— 1 3 C) &quot;Rb3
O
-S—C—N—RJII so II a3 (ω 一 1 0 C) (co 一 1 2 C)
H -S—S—N—Ra3 (〇&gt;— 1 4C) II * o -46- (44) 1280127
—S—S—N—Ra3 II I o H (ω — 1 5 C) —S—S—N—Ra3 (ω — 1 6 C) O ——S—S—O—Ra3 (ω-l 7C) II o O—Ra3 I ——S—P=0 (ω- 1 9 C) O—Rb3 ——S—S—O—Ra3 II o O II a3 ——S—S—Ra3 II o (ω — 1 8 C) (ω 一 2 0 C) —S1_Ra3 (ω-2 1〇 Ο (式中，Ra3及Rb3表示相同或相異的烴基、或雜環 基，或Ra3及Rb3 —起，與所鍵結的氮原子一起成可具有 取代基的環狀胺基）所表示的基。 上述「酿基-硫基」的定義中， 式（ω - 1C)所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 烴-羰基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「雜環一羰基 —硫基」。 式（ω — 2C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 烴一硫基-羰基-硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「雜環 —氧基—擬基—硫基」° 式（ω - 3C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 烴-羰基-羰基-硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「雜環 —鑛基—羯基—硫基」。 式（ω - 4C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 烴一氧基一羰基一羰基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲 「雜環一氧基一羰基一羰基一硫基」。 式（ω - 5C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 -47- (45) 1280127 烴一硫基一羰基-硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「雜環 一硫基一羰基一硫基」。 式（ω — 6C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 烴一硫代羰基-硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「雜環一 硫代羰基一硫基」。 式（ω - 7C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 烴一氧基一硫代羰基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「 雜環-氧基-硫代羰基—硫基」。 式（ω - 8C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 烴一硫基-硫代羰基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「 雜環-硫基-硫代羰基一硫基」。 式（ω - 9C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲「 N -烴一胺基甲醯基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「N 一雜環一胺基甲醯基一硫基」。 式（ω - 10C )所表示的基中，Ra3及Rb3爲烴基的基 稱爲「Ν’ N-二（煙）一胺基甲釀基一硫基」、Ra3及 Rb3爲雜環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一胺基甲醯基 一硫基」，Ra3爲烴基，Rb3爲雜環基時的基稱爲「N -烴 一 N—雜環一胺基甲醯基一硫基」，Ra3及Rb3可一起，與 所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺-羰基 —硫基」。 式（ω - 11C)所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲 「N -烴一硫代胺基甲醯基一硫基」、Ra3爲雜環基的基 稱爲「N -雜環一硫代胺基甲醯基一硫基」。 •48- (46) 1280127 式（ω — 12C )所表示的基中，及Rb3爲烴基的基 稱爲「N，N —二（烴）一硫代胺基甲醯基一硫基」、 及Rb3爲雜環基的基稱爲「N，N -二（雜環）一硫代胺 基甲醯基一硫基」，Ra3爲烴基，Rb3爲雜環基時的基稱 爲「N —烴一 N —雜環一硫代胺基甲醯基一硫基」，Ra3及 Rb3可一起’與所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲 「環狀胺一硫代羰基一硫基」。 式（ω — 1 3C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲 「N —烴一胺磺醯基—硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「N 一雜環一 fee礦釀基一硫基」。 式（ω - 14C )所表示的基中，Ra3及Rb3爲烴基的基 稱爲「N，N -二（烴）一胺磺醯基—硫基」、Ra3及Rb3 爲雜環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一胺磺醯基一硫 基」，Ra3爲烴基，Rb3爲雜環基時的基稱爲「N —烴—N 一雜環一胺磺醯基—硫基」，Ra3及Rb3可一起，與所鍵 結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺-磺醯基-硫基」。 式（ω - 15C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲 「N -烴一胺亞磺醯基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲 「N -雜環一胺亞磺醯基—硫基」。 式（ω - 16C )所表示的基中，Ra3及Rb3爲烴基的基 稱爲「N，N -二（烴）—胺亞磺醯基—硫基」、Ra3及 Rb3爲雜環基的基稱爲「N，N —二（雜環）—胺亞磺醯基 一硫基」，Ra3爲烴基，Rb3爲雜環基時的基稱爲「N—烴 -49- (47) 1280127 一 N -雜環一胺亞磺醯基一硫基」，Ra3及Rb3可一起，與 所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺一亞磺 釀基一硫基」。 式（ω — 1 7C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲 「烴—氧基一磺醯基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「 雜環-氧基一磺酿基—硫基」。 式（ω — 1 8C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲 「烴—氧基一亞磺醯基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲 「雑環一興基一亞礦酷基一硫基」。 式（ω — 19C)所表示的基中，Ra3及Rb3爲烴基的基 稱爲「〇，0’ —二（烴）—膦一硫基」、Ra3及Rb3爲雜環 基的基稱爲「Ο，Ο，—二（雜環）一膦一硫基」、Ra3爲 烴基、Rb3爲雜環基的基稱爲「〇 —烴—0’ —雜環—膦一 硫基」。 式（ω - 20C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲 「烴一磺醯基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「雜環一 磺醯基一硫基」。 式（ω — 3 1 C )所表示的基中，Ra3爲烴基的基稱爲 「烴-亞磺醯基一硫基」、Ra3爲雜環基的基稱爲「雜環 一亞磺醯基一硫基」。 作爲上述式（ω — 1C)至（ω — 21C)所表不的基中 之「烴」，可舉出與上述「烴」相同基。例如，作爲式（ ω - 1C)所表示的「烴一羰基一硫基」，可舉出烷基一羰 基-硫基、烯基一羰基一硫基、炔基-羰基一硫基、環烷 •50· (48) 1280127 基一羰基一硫基、環烯基一羰基一硫基、環鏈烷二烯 鑛基-硫基、環院基-院基-鑛基-硫基等脂肪族烴 基一硫基；芳基一鑛基一硫基；芳院基一鑛基-硫基 聯環式烴-羰基一硫基；螺環式烴-羰基-硫基；萜 烴—類基一硫基。以下式（3C)至（ω— 31C) 示的基亦相同。 作爲上述式（ω — 1C)至（ω — 21C)所表示的 「雜環」，可舉出與上述「雜環基」相同的基。例如 式（ω — 1C)所表示的「雜環一羰基一硫基」，例如 式雜芳基-羰基-硫基、縮合多環式雜芳基-羰基一 、單環式非芳香族雜環一羰基-硫基、縮合多環式非 族雜環一羰基一硫基。以下式（ω - 2C)至（ω — 2 所表示的基亦相同。 作爲上述式（6； — 10C)至（6ϋ — 16C)所表示 之「環狀胺」，可舉出與上述「環狀胺基」相同的基 總稱「醯基一硫基」、「烴一硫基」及「雜環一 」爲「取代氫硫基」。又，這些「取代氫硫基」與「 基」總稱爲「可具有取代基的氫硫基」。 作爲「N -烴基一胺基」，可舉出「胺基」的i 原子由「烴基」所取代的基，例如可舉出，N -烷基 基、N —醯基—胺基、N —炔基一胺基、N —環烷基— 、N—環院基一院基—胺基、n-環院基一胺基、N — 基一丨兀基—肢基、N-方基一胺基、N-方院基一胺 〇 基一 一羰 ;交 烯系 所表 基的 作爲 單環 硫基 芳香 1C ) 的基 〇 硫基 氫硫 個氫 一胺 胺基 環烷 基等 -51 - (49) 1280127 作爲「N —烷基一胺基」，例如可舉出甲胺基、乙胺 基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第二丁 胺基、第三丁胺基、正戊胺基、異戊胺基、（2 —甲基丁 基）胺基、（1 一甲基丁基）胺基、新戊基胺基、（1，2 一二甲基丙基）胺基、（1 一乙基丙基）胺基、正己基胺 基、（4 一甲基戊基）胺基、（3 —甲基戊基）胺基、（2 一甲基戊基）胺基、（1 一甲基戊基）胺基、（3，3 —二 甲基丁基）胺基、（2，2 —二甲基丁基）胺基、（1，1 一 二甲基丁基）胺基、（1，2—二甲基丁基）胺基、（1，3 一二甲基丁基）胺基、（2，3 —二甲基丁基）胺基、（2 一乙基丁基）胺基、（1—乙基丁基）胺基、（1 一乙基一 1 -甲基丙基）胺基、正庚胺基 '正辛胺基、正壬胺基、 正碳胺基、正十二碳胺基、正十三碳胺基、正十四碳 胺基、正十五碳胺基等（^〜ί：15的直鏈狀或支鏈狀的N-烷基-胺基。 作爲「Ν—烯基一胺基」可舉出，乙烯胺基、（丙一 1 一燒—1一基）胺基、嫌丙胺基、異丙條胺基、（丁一 1 —嫌—1 一基）胺基、（丁 — 2-嫌一 1 一基）胺基、（丁 一 3-嫌一 1 一基）胺基、（2—甲基丙一 2燃一 1 一基）胺 基、（1—甲基丙一 2烯一 1 一基）胺基、（戊一 1—烯—！ 一基）胺基、（戊—2-嫌一 1—基）胺基、（戊一 3 -嫌 —1 一基）胺基、（戊一 4 —嫌一 1—基）胺基、（3-甲基 丁 — 2 —烯—1 一基）胺基、（3 —甲基丁 — 3 一烯一 1 一基 )胺基、（己一 1一嫌一1 一基）胺基、（己—2 —嫌—1 一 •52- (50) 1280127 基）胺基、（己—3—嫌—1 一基）胺基、（己—4 —嫌一1 —基）胺基、（己—5 —儲—1 一基）胺基、（4 一甲基戊 一 3 —稀一1 一基）胺基、（4 一甲基戊一 2 —嫌—1—基） 胺基（4 一甲基戊—1—烯一 1 一基）胺基、（戊一 6-烯一 1—基）胺基、（辛一 1—烯—1—基）胺基、（辛—7-烯 —1 一基）胺基、（壬一 1 一燒—1 一基）胺基、（壬一 8 — 烯一 1 一基）胺基、（癸一 1 一烯_1 一基）胺基、（癸一 9 一嫌—1一基）胺基、（H 碳一 1 一儲—1—基）胺基、 (~\--•碳一 10-稀一 1—基）胺基、（十二碳—1 一嫌—1 一基）胺基、（十二碳—11一烯一 1一基）胺基、（十三 碳一 1 一儲一 1—基）胺基、（十二碳一 -嫌一 1—基） 胺基、（十四碳一 1 一稀一 1—基）胺基、（十四碳一 13 — 燃一 1 一基）胺基、（十五碳—1 一嫌一 1 一基）胺基、（ 十五碳—14 一烯一 1 一基）胺基等 C2〜C15的直鏈狀或支 鏈狀的N -烯基一胺基。 作爲「N —炔基一胺基」，例如可舉出乙炔胺基、（ 丙一 1 一炔—1—基）胺基、（丙一 2-快一 1—基）胺基、 (丁一 1—炔一 1 一基）胺基、（丁一 3 —炔一 1 一基）胺基 、（1—甲基丙一 2—炔一 1—基）胺基、（戊一 1—炔一1 一基）胺基、（戊—4 —炔一 1 —基）胺基、（己一 1 一炔 —1 一基）胺基、（己—5 —炔_ 1 —基）胺基、（戊—1 一 炔一 1 —基）胺基、（戊—6 -炔一 1 一基）胺基、（辛—1 —炔—1 —基）胺基、（辛—7 —炔一 1 一基）胺基、（壬 —1 一炔一 1 一基）胺基、（壬—8 —炔一 1—)胺基、（癸 -53- (51) 1280127 —1 一炔一 1 —基）胺基、（癸—9 一炔一 1 一基）胺基、（ 十一碳—1 一炔一 1—基）胺基（十一碳一 1〇-炔一 1 一基 )胺基、（十一碳一 1—快—1一基）胺基、（十一碳一 11 一炔一 1 —基）胺基、（十三碳一 1 一炔一 1 —)胺基、（ 十三碳一 12 —炔—1—基）胺基、（十四碳—1 一炔—1 — 基）胺基（十四碳—13-炔一 1—基）胺基（十五碳—1 — 炔一 1 一基）胺基、（十五碳一 1 4 一炔一 1 一基）胺基等 C2〜C15的直鏈狀或支鏈狀的N—炔基一胺基。 作爲「N -環烷基-胺基」例如可舉出環丙胺基、環 丁胺基、環戊胺基、環己胺基、環庚胺基、環辛胺基等 C3〜C8的環烷基—胺基。 作爲「N-環烷基一烷基一胺基」，可舉出（環丙基 甲基）胺基、（1—環丙基乙基）胺基、（2-環丙基乙基 )胺基、（3-環丙基）胺基、（4 一環丙基丁基）胺基、 (5 —環丙基戊基）胺基、（6-環丙基己基）胺基' (.環 丁基甲基）胺基、（環戊基甲基）胺基、（環丁 胺·基、（環戊基甲基）胺基、（環己基甲基）胺基' (Μ 己基丙基）胺基、（環己基丁基）胺基、（環庚基甲基） 胺基、（環辛基甲基）胺基、（6-環辛基己基）胺^_ C4〜Ci4的環院基—院基—胺基。 作爲「N-芳基一胺基」，可舉出苯基胺基、1 一萘 基胺基、2-萘基胺基、蔥基胺基、菲基胺基、萘嵌戊嫌 基胺基等C6〜Cm的N-單一芳基胺基。 作爲「芳烷基-胺基」，例如可舉出苯甲胺基、（1 -54 - 1280127 (52) 一萘基甲基）胺基、（2—萘基甲基）胺基、（蒽基甲基 )胺基、（菲基甲基）胺基、（萘嵌戊烯基甲基）胺基、 (二苯基甲基）胺基、（1 一苯乙基）胺基、（2 —苯乙基 )胺基、（1— (1 一萘基）乙基）胺基、（1 一（2-萘基 )乙基）胺基、（2 — （1 一萘基）乙基）胺基、（2 —（2 一萘基）乙基）胺基、（3 -（2—萘基）丙基）胺基、（ 4 一苯基丁基）胺基、（4 一（1 一萘基）丁基）胺基、（4 一（2-萘基）丁基）胺基、（5 -苯基戊基）胺基、（5 一 （1 一萘基）戊基）胺基、（5 -（2-萘基）戊基）胺 基、（6-苯基己基）胺基、（6 -（1—萘基）己基）胺 基、（6 -（2-萘基）己基）胺基等的C7〜C16的N —芳 烷基一胺基。 作爲「N，N-二（烴）一胺基」，可舉出「胺基」 的2個氫原子由「烴基」所取代的基，例如可舉出N，N —二甲胺、N，N —二乙胺、N—乙基一 N —甲胺、N，N — 二一正丙胺、N，N —二異丙胺、N-烯丙基一 N —甲胺、 N—(丙—2 —炔—1 一基）—N —甲基胺基、N，N —二環 己胺、N —環己基一N —甲胺、N—環己基甲胺一 N —甲胺 、N，N —二苯胺、N —甲基—N —苯基胺、N，N —二苯甲 基胺、N—苯甲基一 N—甲基胺等。 作爲「N -雜環一胺基」，可舉出「胺基」的1個氫 原子被「雜環基」所取代的基，例如可舉出（3 -吡咯烷 基）胺基、（4 一哌啶基）胺基、（2 -四氫吡喃基）胺基 、（3 -吲哚滿基）胺基、（4 —色滿基）胺基、（3 -噻 -55- (53) 1280127 3 -喹啉基）胺基 吩基）胺基、（3 -吡啶基）胺基 (5 —吲哚基）胺基等基。 作爲「N -烴基一 N-雜環一胺基」可舉出「胺基」 的2個氫原子，各被「烴基」及「雜環基」取代的基’例 如可舉出N—甲基一 N —（4 —哌啶基）胺基、N — （4 一 色滿基）一 N —甲基胺基、N —甲基一N — (3 —喹啉基 )胺基、N —甲基一N — （3 —吡啶基）胺基' N —甲基 —N — ( 3 - D奎啉基）胺基等基。 作爲「醯基一胺基」可舉出「胺基」的1個氫原子被 7D) (ω — 4 D) 6D) 「醯基」所取代之基，例如可 胺基、硫代甲醯基胺基、胺基 基胺基、胺磺醯基胺基、胺亞 代胺基、膦基胺基、及下述式 —N—C—Ra4 | II (ω — ID) Η Ο ， —Ν—C—C—Ra4 I II II (CO-3D) Η Ο O , -N—C—S—Ra4 ( 、 I || (ω — 5D) Η Ο ， -N—C—O—Ra4
I II
H S 舉出甲醯基胺基、乙醛醯基 甲醯基胺基、硫代胺基甲醯 磺醯基胺基、羧基胺基、硫 -Ν—C—0—Ra4 , I || (ω —2D) Η Ο -N—C—C—O—Ra4
I II II H o o -N—C—Ra4
I II H S ， C—S—Ra4 f 、 I || (ω — 8D)
H S
-N—C—N—R I II I Η Ο H -N—C —N —R* I II I H S H a4 ，一 9D) -rN—Ra4 »b4 (ω- 1 OD) a4 (ω— 1 1 D)
Η O RD I—C—N—Ra4 II H S (ω 一 1 2 D)
o II -N—S—N—R! I II I Η Ο H a4 (ω — 1 3D)
o II
-N—S—N—R I II Η O a4 (ω — 1 4 D) -56- (54) 1280127 N—S—N—Ra4 I II I Η Ο H 0 II a4 N~S—O—Ra4 i II Η O O—Ra4 1 N—P=0 I I b4 H O—Rb4 *N—S—Ra4 I II H o (ω — 1 5 D) (ω — 1 7D) (ω~ 1 9D) (ω — 2 1 D)
—卜 N-Ra4 -N—S 〜〇 —Ra4 I II H 〇 o 一（⑴ HO (ω — 1 6 D) (ω — 1 8 D) 一 2 0D) (式中，Ra4及Rb4表示相同或相異的 的烴基、或可具有取代基的雜環基，或 與所鍵結的氮原子一起成可具有取代基的環 示的基。 上述「酿基一胺基」的定義中， 式（ω — iD)所表示的基中，Ra4爲烴 煙一鑛基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲 一胺基」。 式（ω — 2D )所表示的基中，Ra4爲烴 烴一氧基一羰基一胺基」、Ra4爲雜環基的 一氧基一羰基一胺基」。 式（ω — 3D )所表示的基中，Ra4爲烴 ^ ^基一鑛基一胺基」、Ra4爲雜環基的 一羰基一羰基一胺基」。 式（ω — 4D )所表示的基中，Ra4爲烴 itn 氧基一鑛基一鑛基一胺基」、Ra4爲雜 「雜環一氧基一羰基一羰基一胺基」。 可具有取代基 及Rb4 —起， 狀胺基）所表 基的基稱爲^ 「雜環-羰基 基的基稱爲「 基稱爲「雜環 基的基稱爲「 基稱爲「雜環 基的基稱爲「 環基的基稱爲 -57- (55) 1280127 式（ω — 5D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲「 烴一硫基一羰基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「雜環 一硫基一擬基一胺基」。 式（ω — 6D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲「 烴-硫代羰基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「雜環-硫代鑛基一胺基」。 式（ω - 7D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲「 烴-胺基-硫代羰基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「 雜環一氧基-硫代羯基一胺基」。 式（ω - 8D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲「 烴一硫基-硫代羰基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「 雜環一硫基-硫代羰基-胺基」。 式（ω — 9D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲「 N -烴一胺基甲醯基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「N 一雜環一胺基甲醯基一胺基」。 式（ω — lOD)所表示的基中，Ra4及Rb4爲烴基的 基稱爲「N，N -二（烴）—胺基甲醯基一胺基」、Ra4及 Rb4爲雜環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一胺基甲醯基 一胺基」，Ra4爲烴基，Rb4爲雜環基時的基稱爲「N—烴 一 N -雜環一胺基甲醯基一胺基」，Ra4及Rb4可一起，與 所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺一羰基 一月女基」。 式（ω〜；i 1D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲 「N -烴—硫代胺基甲醯基—胺基」、爲雜環基的基 -58· (56) 1280127 稱爲「N ·-雜環一硫代胺基甲醯基一胺基」。 式（ω — 12D )所表示的基中，Ra4及Rb4爲烴基的基 稱爲「N，N —二（烴）—硫代胺基甲醯基一胺基」、Ra4 及Rb4爲雜環基的基稱爲「N，N-二（雜環）一硫代胺 基甲醯基一胺基」，Ra4爲烴基，Rb4爲雜環基時的基稱 爲「N -烴一 N -雜環一硫代胺基甲醯基一胺基」，Ra4及 Rb4可一起’與所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲 「環狀胺一硫代羰基一胺基」。 式（〇) — 13D)所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲 「N-烴一胺磺醯基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「N 一雜環一胺磺醯基一胺基」。 式（ω — MD )所表示的基中，Ra4及Rb4爲烴基的基 稱爲「N，N -二（烴）—胺磺醯基一胺基」、Ra4及Rb4 爲雜環基的基稱爲「N，N - 一*(雜環）一胺礦酷基一胺 基」，Ra4爲烴基，Rb4爲雜環基時的基稱爲「N —烴一 N 一雜環一胺磺醯基一胺基」，Ra4及Rb4可一起，與所鍵 結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺-磺醯基-胺基」。 式（ω - 15D)所表不的基中，Ra4爲烴基的基稱爲 「N -烴一胺亞磺醯基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲 「N-雜環一胺亞磺醯基一胺基」。 式（ω — 16D )所表示的基中，Ra4及Rb4爲烴基的基 稱爲「N，N -二（烴）一胺亞磺醯基一胺基」、Ra4及 Rb4爲雜環基的基稱爲「N，N -二（雜環）〜胺亞磺醯基 -59- (57) 1280127 一胺基」，Ra4爲烴基，Rb4爲雜環基時的基稱爲「N -烴 一 N —雜環一胺亞磺醯基一胺基」，Ra4及Rb4可一起，與 所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲「環狀胺-亞磺 釀基一胺基」。 式（ω - 17D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲 「烴—氧基一磺醯基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「 雜環一氧基一磺醯基一胺基」。 式（ω - 18D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲 「烴一氧基-亞磺醯基一胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲 「雜環一氧基一亞磺醯基一胺基」。 式（ω — 19D)所表示的基中，R“及Rb4爲烴基的基 稱爲「〇，0’ 一二（烴）—膦一胺基」、Ra4及Rb4爲雜環 基的基稱爲「0，0, 一二（雜環）一膦一胺基」、Ra4爲 煙基、R4爲雜環基的基稱爲「〇 —烴—〇，—雜環—膦一 胺基」。 式（ω - 2〇D )所表示的基中，Ra4爲烴基的基稱爲 「烴一磺醒基一胺基」' Ra4爲雜環基的基稱爲「雜環一 擴醯基一胺基」。 式（ω - 2 1 D )所表示的基中，r&quot;爲烴基的基稱爲 「烴一亞磺醯基-胺基」、Ra4爲雜環基的基稱爲「雜環 一亞釀基一胺基」。 作爲上述式（ω〜id)至（ω— 21D)所表示的基中 之「烴」，可舉出與上述「烴」相同基。例如，作爲式（ ω - 1 D )所表示的「烴一羰基一胺基」，可舉出烷基一 -60- (58) (58) N-^-C—O—Ra5 -61 - 1280127 羰基-胺基、烯基-羰基一胺基、炔基 烷基-羰基-胺基、環烯基一羰基一胺 一羰基一胺基、環烷基一烷基一羰基一 鑛基-胺基；芳基一羰基一胺基；芳烷 交聯環式烴-羰基一胺基；螺環式烴一 系烴一羰基一胺基。以下式（ω 一 2D) 表示的基亦相同。 作爲上述式（ω - 1D)至（ω - 2 「雜環」，可舉出與上述「雜環基」相 式（ω - 1 D )所表示的「雜環一羰基 環式雜芳基-羰基、縮合多環式雜芳基 芳香族雜環-羰基、縮合多環式非芳香 下式（ω— 2D)至（ω— 21D)所表示ί 作爲上述式（ω - 10D)至（ω -之「環狀胺」’可舉出與上述「環狀胺 總稱「二（醯基）一胺基」、可舉 氫原子被上述「可具有取代基」的「取 「醯基」所取代的基’例如可舉出二（ 基、二（乙酸醯基）一胺基、二（硫代 二（胺基甲鱗基）一肢基、一（硫代月女 、二（胺磺醯基）一胺基、二（胺亞磺 (羧基）一胺基、二（硫代）一胺基、 、及下述式： -N-/c—Ra5) (〇) — 1 E), 一羯基一胺基、環 基、環鏈烷二烯基 胺基等脂肪族烴-基一羰基一胺基； 羰基-胺基； 至（ω — 2 1 D )所 1 D )所表示的基的 同的基。例如作爲 -胺基」’例如單 -羰基、單環式非 族雜環〜羰基。以 付基亦相同。 16D )所表示的基 基」相同的基。 出「胺基」的2個 代基」之定義中的 甲醯基）〜胺基硫 甲醢基）一胺基、 基甲酸基）一胺基 酸基）〜胺基、二 一（膦基）一胺基 丨 U — 2E)， (59) 1280127 -N-fC—C—Ra5 II II.〇 o (ω — 3E)， -N-fC—C—O—Ra5^ II II 0 〇 (ω — 4 E) (ω — 7E)
-N-/c—N—Ra5N II I Ο H (ω 一 9 Ε) - N-fC- aa5&gt; -Ν-ί-S—Ν—Ra5 V〇 Η -N-fS—Ν—Ra5 II I {Ο Η (ω — 5 E)， (ω — 1 1 Ε) (ω ~ 1 3 Ε) (ω- 1 5 Ε)
U— 1 6 E), -nU-O-R35!
Ο—R -ν4-ρ=ο (ω — 1 9 E), A_Rb5/2 (ω— 1 7 Ε)
(ω— 1 8 E)， 2 (ω — 2 OE)， -N-fS—R;In a5&gt; (ω — 2 1 Ε) (式中，Ra5及Rb5表示相同或相異的氫原子、可具 有取代基的烴基、或可具有取代基的雜環基，或Ra5及 Rb5 —起，與所鍵結的氮原子一起成可具有取代基的環狀 胺基）所表示的基。 上述「二（醯基）一胺基」的定義中， 式（μ — 1E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（烴一羰基）一胺基」、Ra5爲雜環基的基稱爲「雙（ 雜環一羰基）一胺基」。 -62- (60) 1280127 式（ω — 2E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（烴一氧基一羰基）一胺基」、Ra5爲雜環基的基稱爲 「雙（雜環一氧基一羰基）一胺基」。 式（6ϋ - 3E)所表不的基中’ Ra5爲煙基的基稱爲1 雙（烴一羰基一羰基）一胺基」、Ra5爲雜環基的基稱爲 「雙（雜環一羰基一羰基）一胺基」。 式（ω — 4E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（烴一氧基一羰基一羰基）一胺基」、Ra5爲雜環基的 棊稱爲「雙（雜環一氧基一羰基一羰基）一胺基」。 式（ω — 5E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（烴一硫基一羰基）一胺基」、Ra5爲雜環基的基稱爲 「雙（雜環—硫基一羰基）一胺基」。 式（ω — 6E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（烴一硫代羰基）一胺基」、Ra5爲雜環基的基稱爲^ 雙（雜環一硫代羰基）一胺基」。 式（ω — 7E)所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（烴）一胺基一硫代羰基）一胺基」、Ra5爲雜環基的 基稱爲「雙（雜環一氧基一硫代羰基）一胺基」。 式（ω - 8E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（烴—硫基—硫代羰基）—胺基」、Ra5爲雜環基的基 稱爲「雙（雜環一硫基一硫代羰基）一胺基」。 式（ω — 9E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲「 雙（N —烴一胺基甲醯基）—胺基」、Ra5爲雜環基的基 稱爲「雙（N—雜環一胺基甲醯基）一胺基」。 -63- (61) 1280127 式（ω — 10E)所表示的基中，Ra5及f 稱爲「雙（N，N—二（烴）一胺基甲醯基 Ra5及Rb5爲雜環基的基稱爲「雙（N，N一 胺基甲醯基）一胺基」，Ra5爲烴基，以5 基稱爲「雙（N-烴一 N—雜環一胺基甲醯 ，Ra5及Rb5可一起，與所鍵結的氮原子一 的基稱爲「雙（環狀胺一鑛基一胺基」。 式（ω — llE)所表示的基中，Ra5爲 「雙（N -烴一硫代胺基甲醯基）一胺基」 基的基稱爲「雙（N —雜環一硫代胺基甲醢 〇 式（ω — 12E)所表示的基中，Ra5及j 稱爲「雙（N，N —二（烴）一硫代胺基甲 」、Ra5及Rb5爲雜環基的基稱爲「雙（N )一硫代胺基甲醯基）一胺基」，Ra5爲燈 環基時的基稱爲「雙（N —烴一 N —雜環— 基）一胺基」，Ra5及Rb5可一起，與所鍵 起成環狀胺基的基稱爲「雙（環狀胺-硫代 J ° 式（ω — ΐ3Ε)所表示的基中，Ra5爲 「雙（N -烴一胺磺醯基）一胺基」、Ra5 稱爲「雙（N -雜環一胺磺醯基）一胺基」 式（ω — 14E)所表示的基中，Ra5及Ϊ 稱爲「雙（N，N -二（烴）一胺磺醯基） 卜5爲烴基的基 )—胺基」、 二（雜環）一 爲雜環基時的 基）一胺基」 起成環狀胺基 烴基的基稱爲 、Ra5爲雜環 基）—胺基」 (b5爲烴基的基 醯基）一胺基 ，N -二（雜環 [基，Rb5爲雜 硫代胺基甲醯 :結的氮原子一 :羰基）一胺基 烴基的基稱爲 爲雜環基的基 〇 (b5爲烴基的基 —胺基」、Ra5 -64- 1280127 (62) 及Rb5爲雜環基的基稱爲「雙（N，N -二（雜環）一胺 磺醯基）一胺基」，Ra5爲烴基，Rb5爲雜環基時的基稱 爲「雙（N —烴—N-雜環一胺磺醯基）一胺基」，Ra5及 Rb5可一起，與所鍵結的氮原子一起成環狀胺基的基稱爲 「雙（環狀胺一磺醯基）一胺基」。 式（ω — 15E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲 「雙（N -烴一胺亞磺醯基）—胺基」、Ra5爲雜環基的 基稱爲「雙（N -雜環一胺亞磺醯基）一胺基」。 式（ω — 16E )所表示的基中，Ra5及Rb5爲烴基的基 稱爲「雙〔N，N -二（烴）—胺亞磺醯基〕一胺基」、 Ra5及Rb5爲雜環基的基稱爲「雙〔N，N —二（雜環）一 胺亞磺醯基〕—胺基」，Ra5爲烴基，Rb5爲雜環基時的 基稱爲「雙（N-烴一 N—雜環一胺亞磺醯基）_胺基」 ，Ra5及Rb5可一起，與所鍵結的氮原子一起成環狀胺基 的基稱爲「雙（環狀胺一亞磺醯基）一胺基」。 式（ω — 1 7E )所表示的基中，r“爲烴基的基稱爲 「雙（烴一氧基—磺醯基）一胺基」、Ra5爲雜環基的基 稱爲「雙（雑環一氧基一礦釀基）一胺基」。 式（ω - 18E)所表示的基中，rc爲烴基的基稱爲 「雙（烴一氧基一亞磺醯基）一胺基」、Ra5爲雜環基的 基稱爲「雙（雜環一氧基一亞磺醯基）一胺基」。 式（ω - 19E)所表示的基中，r“及Rb5爲烴基的基 稱爲「雙〔〇，〇’ —二（烴）一膦〕—胺基」、Ra5及Rb5 爲雜環基的基稱爲「雙〔〇，0’ 一二（雜環）一膦〕一胺 -65- (63) 1280127 基」、Ra5爲烴基、Rb5爲雜環基的基稱爲「雙〔〇-烴一 〇’ —雜環—膦〕—胺基」。 式（ω - 20Ε )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲 「雙（烴一磺醯基）一胺基」、rM爲雜環基的基稱爲「 雙（雜環一磺醯基）一胺基」。 式（ω — 21E )所表示的基中，Ra5爲烴基的基稱爲 「雙（烴一亞磺醯基）一胺基」、Ra5爲雜環基的基稱爲 「雙（雜環一亞磺醯基）一胺基」。 作爲上述式（ω — 1E)至（ω— 21E)所表示的基中 之「烴」，可舉出與上述「烴」相同基。例如，作爲式（ ω - 1Ε)所表示的「雙（烴—羰基）—胺基」，可舉出雙 (烷基一羰基）一胺基、雙（烯基一羰基）一胺基、雙（ 炔基一羰基）一胺基、雙（環烷基一羰基）一胺基、雙（ 環烯基-羰基）一胺基、雙（環鏈院二烯基一羰基）一胺 基、雙（環院基一院基-幾基）一胺基等雙（脂肪族烴〜 羰基）一胺基；雙（芳基一羰基）一胺基；雙（芳院基一 羰基）一胺基；雙（交聯環式烴一羰基）—胺基；雙（螺 環式烴-羰基）一胺基；雙（萜烯系烴一羰基）一胺基。 以下式（ω — 2Ε)至（ω—21Ε)所表示的基亦相同。 作爲上述式— 1Ε)至（ω—2ΐΕ)所表示的基的 「雜環」，可舉出與上述「雜環基」相同的基。例如作爲 式（W — 1Ε)所表示的「雙（雜環一羰基）一胺基」，例 如雙（單環式雜芳基-羰基）-胺基、雙（縮合多環式雜 芳基-羰基）一胺基、雙（單環式非芳香族雜環〜鑛）〜 -66· (64) 1280127 胺基、雙（縮合多環式非芳香族雜環—羰基）—胺基。以 下式（ω — 2E)至（ω— 21E)所表示的基亦相同。 作爲上述式（ω 一 10E)至（ω — 16E)所表示的基 之1環狀胺」’可舉出與上述「環狀胺基」相同的基。 總稱上述「醯基一胺基」及「二（醯基）一胺基」爲 「醯基取代胺基」，又，總稱上述「N 一烴〜胺基、「 N，N -二（烴）〜胺基 烴- N —雜環基一胺基 N〜雜環一胺基
N 環狀胺基 醯基-胺基 」及「二（醯基）〜胺基」爲「取代胺基」。 以下對上述一般式（^所表示的化合物做具體說明 上述一般式（I)中，作爲A可舉出氫原子或乙醯基 ’較佳爲氫原子。 作爲環Z的疋義爲「式一 〇一 A (式中，A與上述定 我相同）及式一 CONH—E (式中，E與上述定義相同）所 表示的基以外，其他更可具有取代基的芳烴」之「芳烴」 ’可舉出單環式或縮合多環式芳香族烴，例如苯環、萘環 恩環、菲環、萘嵌戊烯環等。較佳爲苯環、萘環等c6 C10的芳煙基，更佳爲苯環及萘環，最佳爲苯環。 作爲上述環Z的定義爲「式一 〇 一 a(式中，a與上 述疋義相同）及式一 CON Η〜Ε (式中，£與上述定義相同 )所表示的基以外，其他更可具有取代基的芳烴」之「取 代基」，可舉出與上述「可具有取代基」所定義的「取代 基」相同的基。該取代基的芳烴上之取代位置並無特別限 -67· (65) 1280127 定。又，該取代基存在2個以上時，其可相同或相異。 作爲上述環Z的定義爲「式一 〇 — A(式中，A與上 述定義相同）及式一（：〇]^—£(式中，；£與上述定義相同 )所表示的基以外，其他更可具有取代基的芳烴」爲「式 — Ο— A(式中，A與上述定義相同）及式—CONH— E( 式中，E與上述定義相同）所表示的基以外，其他更可具 有取代基的本環」時，較佳爲「式一 〇〜A (式中，A與 上述定義相同）及式一 C0NH — E (式中，e與上述定義相 同）所表示的基以外，其他更可具有丨至3個取代基的苯 環」，更佳爲「式一 〇—A(式中，A與上述定義相同） 及式一 CONH— E (式中，E與上述定義相同）所表示的基 以外，其他更可具有丨個取代基的苯環」。此時作爲該取 代基，較佳爲下述「取代基群τ —lz」所選出的基，更佳 爲鹵素原子及第三丁基〔（1&gt;1 一二甲基）乙基〕，最佳 爲鹵素原子。 取代基群γ — 1 z」鹵素原子、硝基、氰基、羥基、 甲氧基、甲基、異丙基、第三丁基、1，1，3, 3 —四甲基 丁基、2〜苯基乙烯〜1 一基、2, 2一二氰基乙烯一丨一基 急 2一 （甲氧基幾基）乙燃一 1〜基、2 —殘一 2 — 念乙嫌1基、乙炔基、苯基乙炔基、（三甲基甲砂院 基）乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4一 （三氟甲 基）本基、4 一氟本基、2，4 —二氟苯基、2—苯乙基、1 L基乙基、1 一（甲氧基亞胺）乙基、1 一〔（苯甲氧基 胺〕乙基、2 -乙炔基〔噻吩基一 2〜基〕、3 一噻吩 -68· (66) 1280127 基〔噻吩基一 3—基〕、1一吡咯基〔吡咯—1 一基〕、2〜 甲基噻唑一 4一基、咪唑〔丨，2—a〕吡啶—2 一基、
Ktt 啶基〔吡啶一 2 —基〕、乙醯基、異丁醯基、六氫吡啶羰 基、4一苯甲基六氫吡啶羰基、（吡咯一 1 一基）磺醯基、 竣基、甲氧基羰基、N—〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕 胺基甲醯基、N，N-二甲基胺基甲醯基、胺磺醯基、 〔3’ 5 -雙（三氟甲基）苯基〕胺磺醯基、n， 基胺磺醯基、胺基、N，N -二甲基胺基、乙醯胺基、苯 醯基胺基、甲磺醯基胺基、苯磺醯基胺基、3 一苯基腺基 、（3 -苯基）硫代脲基、（4 一硝基苯基）二嗪基、丨〔 4 一（卩比D定一 2 —基）胺磺醯基〕苯基丨二嗪基。 上述環Z的定義爲「式一 〇 一 A(式中，A與上述定 義相同）及式一 CONH — E(式中，E與上述定義相同）所 表示的基以外，其他更可具有取代基的芳烴」爲「式—〇 —A(式中，A與上述定義相同）及式一 c〇N Η— E (式中 ，E與上述定義相同）所表示的基以外，其他更可具有取 代基的苯環」時，該取代基爲1個，一般式（I)中含有 環Z之下述部分結構式（Iz - 1):
爲存在於下述式（Iz— 2) -69- 1280127 (67)
所表示的時的Rz之位置最佳。此時，該取代 義爲Rz。作爲Rz，較佳爲下述「取代基群T 一 2z」 出的基，更佳爲鹵素原子及第三丁基〔（1，1一二 乙基〕，最佳爲鹵素原子。 「取代基群r — 2z」鹵素原子、硝基、氰基、 、甲基、異丙基、第三丁基、1，1，3，3 —四甲基 2—苯基乙嫌—1—基、2’ 2 — 一氨基乙嫌一 1—基 —2—（甲氧基羰基）乙烯一1—基、2—羧—2 —氰 1 一基、乙炔基、苯基乙炔基、（三甲基甲矽烷基 基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4一 （三氟甲基 、4 —氟苯基、2’ 4一二氟/苯基、2 —苯乙基、1 — 基、1 一 （甲氧基亞胺）乙基、1一 〔（苯甲氧基） 乙基、2—乙炔基、1 一吡咯基、2—甲基噻唑一 4一 唑〔1，2 — a〕吡啶一 2 —基、2 —吡啶基、乙醯基 醯基、六氫吡啶羰基、4 -苯甲基六氫吡啶羰基、 一 1 一基）磺醯基、羧基、甲氧基羰基、N— 〔3 (三氟甲基）苯基〕胺基甲醯基、N，N—二甲基 醯基、胺磺醯基、N-〔3，5-雙（三氟甲基）苯 磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、胺基、N，N — 胺基、乙醯胺基、苯醯基胺基、甲磺醯基胺基、苯 胺基、3 -苯基脲基、（3 -苯基）硫代脲基、（4 I可定 所選 甲基） 甲氧基 丁基、 、2—氰 乙烯一 )乙炔 )苯基 羥基乙 亞胺〕 基、咪 、異丁 (吡咯 ，5 -雙 胺基甲 基〕胺 二甲基 磺醯基 -硝基 -70- (68) 1280127 一基）胺磺醯基〕苯基 苯基）二嗪基、{ 〔4一（吡啶〜 }二嗪基。 上述環Z的定義爲「式〜 — 式中，a與上述定 義相同）及式一CONH— E (式中 _ £與上述定義相同）所 表不的基以外，其他更可具有取 取代基的芳烴」爲「式- 0 —A(式中，A與上述定義相同 J及式一 CONH — E (式中 ，^與上述定義相同）所表示的 J基以外，其他更可具有取 代基的萘環」時，較佳爲萘環。 作爲上述環Z的定義爲「式〜 A _ , Λ _ μ A 〇—A(式中，A與上 述定義相同）及式一 CONH— E〔叶+ — C式中，E與上述定義相同 )所表不的基以外，宜他更可i右 〃他史」具有取代基的雜芳烴」之「 雜芳烴」，作爲構成環系的原子（環原子），可舉出可含 有1個以上選自氧原子、硫原子及氮原子等】種至3種雜 原子的單環式或縮合多環式芳香族雜環，例如呋喃環、噻 2，3 —噻二唑 吩環、吡咯環、喟唑環、異鸣唑環、噻唑環、異噻唑環、 咪唑環、吡唑環、1，2，3 — Hf二嗤環 環 唑環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡嗪 環
一 ZT 環 2 ， 4 一 嗪環、1 Η —吖庚因 TS2. 1，4一 Uf庚因環、丨，4一噻庚因環、苯并呋喃環、異 苯并咲喃環、苯并〔b〕噻吩基、苯并〔c〕噻吩基、吲哚 環、2 Η -異吲哚環、丨H 一吲唑環、2 η 一吲唑環、苯並口琴 唑環、1，2 -苯並鳄唑環、2，〗一苯並鳄唑環、苯並噻唑 環、1，2-苯並噻唑環、2，1 一苯並噻唑環、ι，2, 3 一 苯並哼二唑環、2，1，3 -苯並曙二唑環、1，2，3 —苯並 -71 - (69) 1280127 噻二 2H — 環、 庚因 、吖 啉環 式或 或縮 環及 述定 )所 取代 相同 。又 述定 )所 取代 挫環、2，1，3—苯並噻二唑環、iH -苯並三唑環、 苯並三唑環、喹啉環、異喹啉環、噌啉環、喹唑啉 口奎喔啉環、嗪環、萘錠環、1 Η — 1，5 —苯并二吖 環、咔唑環、咔啉環、沒一咔啉環、？^一咔啉環 淀環、吩鳄嗪環、吩噻嗪環、吩嗪環、菲啶環、菲繞 、噻蒽環、吲哚曝環、吩噻吗環等5至14員的單環 縮合多環式芳香族雜環。較佳爲5至1〇員的單環式 合多環式芳香族雜環，更佳爲噻吩環、吡啶環、吲哚 壇喔啉環。 爲上述環Z的定義爲「式一 〇—A(式中，a與上 相同）及式一 CONH— E (式中，E與上述定義相同 不的基以外’其他更可具有取代基的雜芳烴」之「 」，可舉出與上述「可具有取代基」之「取代基」 基。該取代基的雜芳烴上之取代位置並無特別限定 存在2個以上的該取代基時，這些可相同或相異。 爲上述環z的定義爲「式一 〇〜A (式中，a與上 相同）及式-C〇NH- E(式中，E與上述定義相同 示的基以外，其他更可具有取代基的雜芳烴」之「 」較佳爲鹵素原子。 「取代基 」相同之 爲E的定義中之「2’ 5一二取代苯基」之 舉出與上述「可具有取代基」之「取代基 基。 基的 爲上述E的定義中之「 體例，可舉出下述「取 2 ’ 5〜二取代苯基」之較佳 代基群δ— ie」所示基。 -72· 1280127 (70) 「取代基群5 — le」2，5 —二甲氧基苯基、2 —氯—5 一（三氟甲基）苯基、2，5 —雙（三氟甲基）苯基、2 -氟—5— （三氟甲基）苯基、2 -硝基一 5 — （三氟甲基） 苯基、2 —甲基一 5—(三氟甲基）苯基、2 —甲氧基—5— (三氟甲基）苯基、2—甲基硫基—5- （三氟甲基）苯基 、2—（1—四氫吡咯基）一5—（三氟甲基）苯基、2 —嗎 啉代一 5 - （三氟甲基）苯基、2，5—二氯苯基、2，5 — 雙〔（1，1—二甲基）乙基〕苯基、5 — 〔 （1，1—二甲 基）乙基〕一 2 —甲氧基苯基、4 一甲氧基聯苯—3—基、2 一溴—5—(二氟甲基）苯基、2— (2 —萘氧基）一5—( 三氟甲基）苯基、2 -（2，4 一二氯苯氧基）—5—(三氟 甲基）苯基、2—〔4—(二氟甲基）哌D定一 1 一基〕一 5 — (三氟甲基）苯基、2— （2，2，2—三氟乙氧基）一 5 — (三氟甲基）苯基、2— (2 —甲氧基苯氧基）一 5 — （三 氟甲基）苯基、2— (4—氯一 3，5 —二甲基苯氧基）—5 一（三氟甲基）苯基、2—六氫吡啶一 5—(三氟甲基）苯 基、2 一 （4 一甲基苯氧基）一 5—(三氟甲基）苯基、2 — (4 一氯苯氧基）一 5-（三氟甲基）苯基、5 -異丙基一 2 一甲基苯基、2，5—二乙氧基苯基、2，5—二甲基苯基、 5 —氯—2 -氰基、5—二乙基胺磺醯基一 2 —甲氧基苯基、 2-氯一 5-硝基苯基、2-甲氧基一 5-（苯基胺基甲醯基 )苯基、5—乙醯胺基一 2 —甲氧基苯基、5 —甲氧基一2 — 甲基苯基、2，5 —二丁氧基苯基、2，5—二異戊基氧基、 5—胺基甲醯基一2 —甲氧基苯基、5— 〔 （1，1 一二甲基 -73· (71) 1280127 )丙基〕—2 —苯氧基苯基、2—己氧基一 5 —甲磺醯基、5 —〔（2，2 —二甲基）丙醯基〕一 2 —甲基苯基、5—甲氧 基一 2-（1 一吡咯基）苯基、5—氯—2-（對甲苯基磺醯 基）苯基、2-氯一 5 —（對甲苯基擴醯基）苯基、2 -氟 一 5 —甲磺醯基、2 —甲氧基一5 —苯氧基、2 —甲氧基一 5 —(1 —甲基—1 一苯基乙基）苯基、5 -嗎啉代一 2 -硝基 苯基、5 —氟—2-（1 一咪D坐基）苯基、2 — 丁基一 5 -硝 基苯基、5-〔 （1，1 一二甲基）丙基〕一 2—經基苯基、 2 —甲氧基一 5 —甲基苯基、2，5 —二氟苯基、2 —苯醯基 一 5—甲基苯基、2—（4一氰基苯氧基）一 5— （三氟甲基 )苯基、2 — （4 一甲氧基苯氧基）一 5 — （三氟甲基）苯 基。 作爲上述Ε的定義中之「2，5 -二取代苯基」，更佳 爲「2，5 -二取代苯基（但，至少1個取代基爲三氟甲基 )」，特佳爲選自下述「取代基群5— 2e」之基，最佳爲 2，5—雙（三氟甲基）苯基。 「取代基群（5— 2e」2—氯—5—(三氟甲基）苯基、 2，5—雙（三氟甲基）苯基、2—氟—5—(三氟甲基）苯 基、2—硝基—5—(三氟甲基）苯基、2 —甲基一 5_ (二 氟甲基）苯基、2—甲氧基一 5— （三氟甲基）苯基、2— 甲基硫基一 5—(三氟甲基）苯基、2— （1—四氫吡咯基 )一 5 — （三氟甲基）苯基、2 —嗎啉代一 5—(三氟甲基 )苯基、2 —溴—5—(三氟甲基）苯基、2 -（2 —萘氧基 )一 5—(三氟甲基）苯基、2 —（2，4 —二氯苯氧基）一 -74- 1280127 (72) 5— （三氟甲基）苯基、2— 〔4一 （三氟甲基）哌啶一1 一 基〕一 5 - （三氟甲基）苯基、2— （2，2，2—三氟乙氧 基）一 5 — （三氟甲基）苯基、2— （2—甲氧基苯氧基） —5 — （三氯甲基）苯基、2— (4-氯—3，5 —二甲基苯 氧基）一 5— （三氟甲基）苯基、2-六氫吡啶一 5 — （三 氟甲基）苯基'2— （4 一甲基苯氧基）一 5—(三氟甲基 )苯基、2 -（4 一氯苯氧基）一 5-（三氟甲基）苯基、2 —(4 一氰基苯氧基）一 5-（三氟甲基）苯基、2— (4 — 甲氧基苯氧基）一 5— （三氟甲基）苯基。 作爲E的定義中之「3，5 —二取代苯基」之「取代基 」，可舉出與上述「可具有取代基」之「取代基」相同之 基。 作爲上述E的定義中之「3，5—二取代苯基」之較佳 基的具體例，可舉出下述「取代基群6 - 3e」所示基。 「取代基群（5 - 3e」3，5 —雙（三氟甲基）苯基、3 ,5 —二氯苯基、3，5 —雙〔（1，1一二甲基）乙基〕苯 基、3—氟一 5—（三氟甲基）苯基、3—溴一 5— （二氟甲 基）苯基、3-甲氧基一 5- （三氟甲基）苯基、3，5—二 氟苯基、3，5 —二硝基苯基、3，5 —二甲基苯基、3，5 — 二甲氧基苯基、3，5 —雙（甲氧基羰基）苯基、3 —甲氧 基羰基—5—(三氟甲基）苯基、3 —羧基一 5 — （三氟甲 基）苯基、3，5-二羧基苯基。。 作爲上述E的定義中之「3，5 —二取代苯基」，更佳 爲「3，5 -二取代苯基（但，至少1個取代基爲三氟甲基 •75- (73) !28〇127 」’特佳爲選自下述「取 5 一雙（三氟甲基）苯基 「取代基群（5 — 4e」3 s 氟一 5 s 苯基、3 - 基-5-( 苯基。 代基群δ - 4e」之基，最佳爲 〇 ’5—雙（三氟甲基）苯基、3 (一氟甲基）本基、3 一溴—5 一 （三氟甲基） 甲氧基 5一 （二氟甲基）苯基、3 —甲氧基緩 二氟甲基）苯基、3 一羧基—5 一 （三氟甲基） 作爲E的疋義中，作爲「可具有取代基的單環式或縮 口夕環式雜方基“旦，該雜芳基爲①直接與式⑴中的 、CONH一基鍵結的環爲苯環之縮合多環式雜芳基、②無 取代基的噻唑一 2〜基、及③無取代基的苯并噻唑一 2一基 寸除外）」的「取代基的「取代基」，可舉出上述「可具 有取代基」疋義中，與「取代基」相同之基。該取代基的 雑芳基上的取代位置並無特別限定。χ，存$ 2個以上該 取代基時’這些可相同或相異。 作爲上述Ε中定義的「可具有取代基之單環式或縮合 夕環式雜方基」之「單環式雜芳基」，可舉出上述「雜環 基」的定義中與「單環式雜芳基」相同的基。 作爲上述Ε中定義的「可具有取代基之單環式或縮合 多環式雜方基」之「縮合多環式雜芳基」，可舉出上述「 雜環基」的定義中與「縮合多環式雜芳基」相同的基。 作爲Ε的定義中，作爲「可具有取代基的單環式或縮 合多環式雜方基」’除①直接與式（I)中的一 C〇NH —基 鍵結的環爲本環之縮合多環式雜芳基、②無取代基的噻D坐 •76· (74) 1280127 -基、及③無取代基的苯并噻唑一 2-基除外。 作爲上述E中定義的「可具有取代基之單環式或縮合 多環式雜芳基」之「單環式或縮合多環式雜芳基」，較佳 爲5至10員的單環式或縮合多環式雜芳基時，作爲較佳 的具體例爲噻唑基、噻吩基、吡D坐基、哼唑基、1，3，4 一噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及喹啉基。 作爲上述E中定義的「可具有取代基之單環式或縮合 多環式雜芳基」之「單環式或縮合多環式雜芳基」，更佳 爲5員的單環式雜芳基特佳的具體例爲噻唑基、噻吩基、 D比哗基、哼唑基及1，3，4 一噻二唑基，最佳爲噻唑基。 其中’作爲上述E中定義的「可具有取代基之單環式 或縮合多環式雜芳基」，因「除去無取代基的噻唑一 2 - 基」’故作爲「可具有取代基之單環式或縮合多環式雜芳 基」最佳爲取代噻唑基。 上述E中定義的「可具有取代基之單環式或縮合多環 式雜方基」爲「取代噻唑基」時，較佳爲「單取代噻唑一 2〜基」及「二取代噻唑_ 2 一基」，更佳爲「二取代噻唑 - 基」。 上述E中定義的「可具有取代基之單環式或縮合多環 式雜芳其 、 一 」爲「一取代噻哇—2-基」時，特佳爲選自下 i 一取代基群5e」的基，最佳爲4—〔 （1，1—二 py| ) 乙基〕一 5-〔 （2，2—二甲基）丙醯基〕噻唑一 2 一基。 〜取代基群5 —5e」5—溴一 4一〔 （1，1 一二甲基 •77· 1280127 (75) )乙基〕噻唑- 2—基、5—溴一 4一 （三氟甲基）噻唑一2 一基、5 —氰基—4一 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕噻唑—2 一基、5 —甲基噻唑—2—基、4，5—二甲基噻唑一 2—基 、5 —甲基一 4 —苯基噻D坐一2—基、5— （4 —氟苯基）一 4 —甲基噻唑一 2—基、4 —甲基一 5— 〔3— （三氟甲基）苯 基〕噻唑一2 —基、4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一 5 — 乙基噻唑—2—基、4 一乙基一5 —苯基噻唑一 2—基、4 — 異丙基一 5-苯基噻唑一 2—基、4 一 丁基一 5-苯基噻唑一 2 —基、4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5— 〔 （2，2 — 二甲基）丙醯基〕噻唑一 2 —基、4— 〔 （1，1 一二甲基） 乙基〕一5 — （乙氧基羰基）噻唑一2—基、4一 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一5 —六氫吡啶噻唑一2—基、4一 〔 （1 ，：I 一二甲基）乙基〕一 5 —嗎咐代噻唑一 2—基、4—〔（ 1，1—二甲基）乙基〕一5 — （4 一甲基哌嗪一1—基）噻 口坐—2 —基、4 一 〔 （1，1 — 一 甲基）乙基〕一5 — (4 —苯 基哌嗪一 1 一基）噻唑一 2—基、5—羧基甲基一 4 一苯基噻 唑—2 —基、4，5—二苯基噻唑—2 —基、4 —苯甲基—5 — 苯基噻唑—2—基、5—苯基一4一 （三氟甲基）噻唑一 2 — 基、5 —乙醯基—4 一苯基噻唑一 2—基、5 -苯醯基一 4 — 苯基噻唑一 2-基、5 —乙氧基羰基一 4 一苯基噻唑一 2 —基 、5—乙氧基羰基一 4—(五氟苯基）噻唑一2 —基、5—甲 基胺基甲醯基一 4 一苯基噻唑一 2—基、5 —乙基胺基甲醯 基一 4 一苯基噻唑—2 —基、5-異丙基胺基甲醯基一 4 一苯 基噻唑—2-基、5—（5—苯基乙基）胺基甲醯基一 4 一苯 -78- (76) 1280127 基噻唑一 2-基、5 —乙氧基羰基一 4一 （三氟甲基）噻唑 —2-基、5 —羧基一 4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑 一 2 —基、5—(乙氧基羰基）甲基一 4 一苯基噻唑—2 —基 、5 -羧基一 4 一苯基噻唑一 2-基、5-丙基胺基甲醯基一 4 一苯基噻唑—2-基。
上述E中定義的「可具有取代基之單環式或縮合多環 式雜芳基」爲「單取代噻唑一 2-基」時，特佳爲選自下 述「二取代基群5 — 6e」的基。 「二取代基群5— 5e」4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基 〕噻唑—2 —基、4一苯基噻唑—2-基、4一〔3，5 —雙（ 三氟甲基）苯基〕噻卩坐一2—基、4一（2’ 4 — 一氯苯基） 噻唑一 2-基、4— (3，4 一二氯苯基苯基）噻唑—2-基 、4—〔4一（三氟甲基）苯基〕噻唑一 2—基、4— (2，5 一二氟苯基）噻唑一 2—基、4— (4 一甲氧基苯基）噻唑
一 2 -基、4—〔3 - （三氟甲基）苯基〕噻唑一2-基、4 一（五氟苯基）噻唑一 2—基。 作爲上述一般式（I )所表示的化合物，較佳爲「下 述一般式（X - 1 )所表示的取代安息香酸衍生物」以外 的化合物。 R1001
R 1002 (X — 1)
X 1001 (式中， 表不下述一'般式（X - 2) •79- (77)1280127 Ο
Ο (X — 2) 或下述一般式（X - 3) OR1009
】0 0 3 R 10 04 (X-3)
式中，R 及R10〇5表示各自獨立的氫原子 10 10 、碳數1〜6的烷基或碳數1〜6的烷氧基，及R 表示各自獨立的氫原子、碳數1〜6的烷基或碳數2〜11 的醯基）； R1C) 0)2表示氫原子、可被取代的碳數1〜6的低級烷基 、可被取代的碳數6〜12的芳基、可被取代的碳數4〜11 的雜芳基、可被取代的碳數7〜14的芳烷基、可被取代的 碳數5〜13的雜芳基烷基，或碳數2〜11的醯基； 表示可被酯化或醯胺化的羧基。） 上述一般式（I)所表示的化合物可形成鹽。作爲藥 學上可接受的鹽，存在酸性基的情況，例如可舉出鋰鹽、 鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等金屬鹽，或銨鹽、甲基銨鹽、 二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、二環己基安鹽等銨鹽，存在鹼 性基的情況，例如可舉出鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸 鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯 磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸 -80- (78) 1280127 鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、安息香酸 鹽、苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽、乳酸鹽等有機酸鹽。亦有與 甘胺酸等胺基酸形成之情況。作爲本發明的醫藥有效成分 ，可使用藥學上可被接受的鹽。 上述一般式（I )所表示的化合物或其鹽，有以水合 物或溶媒合物物的形式存在之情況。作爲本發明的醫藥有 效成分，使用上述任一物質皆可。且一般式（I )所表示 的化合物爲具有1個以上的不對稱碳原子的情況，亦有存 在光學活性物或非對映立體異構物等立體異構物之情況。 作爲本發明的醫藥有效成分，亦可使用單純型態的立體異 構物、光學對掌異構物或非對映立體異構物的任意混合物 、消旋體等。 又，一般式（I )所表示的化合物具有例如2 -羥基 吡啶結構時，亦存在該互變異構物（t a u t 〇 m e r )的2 — D比 啶酮結構之情況。作爲本發明的醫藥有效成分，亦可使用 單純型態的互變異構物或這些混合物。又，一般式（I ) 所表示的化合物爲具有烯烴性雙鍵時，其構型可爲Z構型 或E構型中任一，作爲本發明的醫藥有效成分可使用任意 的構型的幾何異構物或這些混合物。 作爲本發明的醫藥有效成分，包含於一般式（I )的 化合物如下所示，但，本發明的醫藥有效成分不受到下述 化合物的限定。 且，下述表中所使用的簡稱意義如下。
Me :甲基、Et :乙基。 -81 · (79)1280127
A '0 Ο
E
-82- (80)1280127
-83- (81)1280127
-84- (82)1280127
-85- (83)1280127
-86- (84) 1280127 3 3 OHφτ OMe CF3
cf3 3 4 cf3
cr
Me
Me CF3 3 5
C02Me A, 3 6 OHφτ co2h cf3
cf3 3 7
cf3
0，'N 、CF3 H cf3
cf3 3 8
CO_e2 CF3 3 9
N cf3
cf3 -87· (85)1280127
-88- 1280127
-89- (87) 1280127 5 3 OH 5 4 OH Br cf3 ACF3 5 5 OH H方 cf3 众3 5 6 OH Cl cf3 九 5 7 OH H〇iy cf3 众3 5 8 OH Mex5r cf3 ACF3 5 9 OH Μθ°νΛ^ U cf3 众3 6 0 OH «Me cf3 九 •90- (88) 1280127 6 1 OH Cl cf3 众3 6 2 Me OH :兮 Me如 cf3 A, 6 3 OH 0C cf3 成 6 4 OH c,^y CF3 A, 6 5 OH cf3 众F3 6 6 OH 0C cf3 众3 6 7 OH NHS02Me cf3 瓜 6 8 OH HN /? 0¾ cf3 A, -91 - (89)1280127
•92- (90)1280127
-93- (91)1280127
-94- (92)1280127
-95- (93)1280127 10 1 OMe cf3 Cl 10 2 OH φτ Me Me 10 3 OH φτ Me OMe 10 4 OH (X Cl jS. 10 5 OH φτ Cl cf3 A. 10 6 OH φτ Cl cf3 〔:〕 10 7 OH Cl cf3 Br 10 8 OH φτ Cl cf3
-96- (94)1280127
-97- (95)1280127
-98- (96)1280127 12 2 OH Cl Cl Cl 12 3 OH φτ Br A 12 4 OH F A, 12 5 OH φτ Cl A, 12 6 OH φτ Br Λ, 12 7 OH φτ 1 A, 12 8 OH Br A, 12 9 OH 方 Λ, 13 0 OH N〇2 A,
-99- 1280127
-100- (98)1280127 13 8 OH (X Cl Me^ A lie A&lt;Me TMe Me 13 9 MeA〇 φτ Cl Me: Λ Ae PMe Me 14 0 OH φτ Br Me^ J： /le ^&lt;Me TMe Me 14 1 OH Cl OMe 14 2 OH (X Br OMe OMe 14 3 OH φτ Br OMe A. 14 4 OH φτ Br C02Me &gt;^^^C02Me
-101 - (99) 1280127 14 5 OH φτ Me Me， Me〆 Me h ’、Me Me 14 6 OH φτ N〇2 Me Me、〆 X :Me Me 14 7 OH φτ Me M&lt; Me、〆 X ：Me X^Me 14 8 OH φτ OMe Mi Me、〆 :Me 14 9 OH φτ Me Me, Me 、， OMe 15 0 OH φτ Br co2h ^^co2h 15 1 OH Cl Me Me Me -102- (100)1280127 15 2 OH Cl OEt OEt 15 3 OH φτ Cl Me 力 Me 15 4 OH Cl Cl CN 15 5 OH φτ Cl S02NEt2 OMe 15 6 OH φτ Cl N〇2 力 Cl 15 7 OH φτ Cl OMe 15 8 OH Cl OMe 力 OMe 15 9 OH Cl 0 u HN Me OMe
-103- (101)1280127
-104- (102)1280127 16 7 OH Cl OMe ύ 16 8 OH φτ a 0=^ vJ^Me 16 9 OH 0 _ Cl OrS-H^^y-Me Cl 17 0 OH Cl S02Me F 17 1 OH φτ Cl 乂3 OMe 17 2 OH φτ Cl Me 17 3 OH Cl OMe
-105· (103)1280127 17 4 OH (X Cl 0 N〇2 17 5 OH Cl ϋ 17 6 OH (X Cl 毛· 17 7 OH φτ Cl Me Me、 OH 17 8 OH φτ Cl Me OMe 17 9 OH φτ Cl F 18 0 OH φτ Cl A 18 1 OH A_
-106- (104)1280127
-107- (105)1280127 19 0 OH Br 5 Me 19 1 OH φτ Br m Me s Me 19 2 OH φτ Br ΛΧ° b Me 19 3 OH Br u Me 19 4 OH Br N Me u 19 5 OH Br Me «Me s Et 19 6 OH φτ Br λΧό 19 7 OH φτ Br Me -fN/Me s Ό 19 8 OH φτ Br
-108· (106)1280127
-109- (107)1280127 2 0 6 OH .φτ Br Me UMe 〇' Me 2 0 7 OH Br Me °D 2 0 8 OH Br -&lt;：r° 2 0 9 OH Br S-\^C02Et 2 10 OH Br 、S^s^C02H 2 11 OH Br S Ό 2 12 OH φτ Br 2 13 OH Br N^/CF3
-110- (108)1280127
-111 - (109)1280127
-112- (110)1280127
-113- (111)1280127 2 3 5 OH φτ Br 2 3 6 OH φτ Br P 2 3 7 OH n，m 人\&gt;^3 2 3 8 OH (X Br n_n 2 3 9 OH Cl j〇 2 4 0 OH Cl Xrc， 2 4 1 OH φτ Cl OMe 众 2 4 2 OH Cl xo 2 4 3 OH Cl 众
-114- (112)1280127 2 4 4 OH Cl 2 4 5 OH φτ Br N^VBr 2 4 6 OH φτ Br Νγο -Λ^Χ-Μβ ο 2 4 7 OH 0=S-NH 分F3 f3c cf3 ACF3 2 4 8 OH Cl MeAA；ev； f3c cf3 h IIJ Cl 2 4 9 cf3 A, 2 5 0 OH Fiy cf3 A, 2 5 1 OH (X Cl MeAPC f3c cf3
-115- (113)1280127
-116- (114)1280127
-117- (115)1280127
-118- 1280127 (116)
一般式（I m表示的化合物例如可由以下反應流程 式所示方法製造。 反應工程式
(1) R101 N - E101 Η …
(2) Α、〇 〇
Si步驟〜^ r^vVE1。1 —W2WM~^ 醯胺化 U r101脫保護，官能基修飾 (3) (4) (式中’ A、環2及E表示一般式（I )的定義相同 ’ A +或羥基的保護基（較佳爲甲基等的烷基 ’本甲基等的芳院基；乙醯基；甲氧基甲基等烷氧烷基； 二甲基甲较院基等取代甲矽烷基），R及Ri〇i表示氫原子 、C!〜C6的院基等，ElG1比少一般式（〇定義中e或E 的前驅物’ G表示羥基、鹵素原子（較佳爲氯原子）、烴 -氧基（較佳爲可由鹵素原子取代的芳基一氧基）、醯基 一氧基、亞胺基一氧基等。） (第1步驟） 可藉由脫水縮合羧酸衍生物（1 )與胺（2 )製造醯胺 (3 )。該反應爲酸鹵化劑或脫水縮合劑的存在下，鹼基 的存在或非存在下，無溶劑或非質子性溶劑中〇 °C〜1 8 0 °C的反應溫度下進行。 該反應爲酸鹵化劑或脫水縮合劑的存在下，鹼基·的存 在或非存在下，無溶劑或非質子性溶劑中〇°C〜1 80°C的 反應溫度下進行。 -119- (117) 1280127 作爲酸鹵化劑，例如可舉出氯化亞硫醯、溴化亞硫醯 、氯化硫醯、乙基氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等，A1G1 表示氫原子時以三氯化磷爲佳，A1G1表示乙醯基等時以氧 化磷氯爲佳。作爲脫水縮合劑，例如可舉出N，N ’ -二環 己基碳化二亞胺、1—乙基一 3— (3 —二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽、二苯基磷酸等。作爲鹼基可舉出碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼基，或吡啶、三乙胺、N ，N -二乙基苯胺等有機鹼基。作爲非質子性溶劑，可舉 出二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1，4 —二哼烷 、苯、甲基苯、單氯苯、鄰二氯苯、N，N—二甲基甲醯 胺、N -甲基吡咯酮等，酸鹵化劑的存在下進行反應時， 特別以甲苯、單氯苯、鄰二氯苯爲佳。 又’例如依據「Journal of Medicinal Chemistry」， (美國），1998 年，第 41 卷，第 16 號，p.2939-2945 所 載的方法，預先由羧酸製造、單離酸氯化物，其次與具有 E 1 ^ 1的胺反應，製造出目的的醯胺。 . G爲羥基時之較佳反應條件，例如使用「Archiv der Pharmazie」，（德國），1998年，第331卷，第1號， P.3〜6所記載的反應條件。 羧酸衍生物（1 )及胺（2 )的種類並無特別限定，可 適宜地參照文獻公知的製造方法而重新合成、或使用上述 反應所得之商品試劑。 (第2步驟） -120- (118) 1280127 醯胺（3 )具有保護基時及/或具有對官能基修飾有利 的取代基（例如胺基及其保護基或前驅物；羧基及其保護 基或前驅物；羥基及其保護物或前驅物等）時，該步驟經 脫保護反應及/或官能基修飾反應而可製造最終目的物的 化合物（4 )。該反應爲可使用種種公知方法，作爲脫保 護反應及官能基修飾反應，例如可使用Teodora W. Green ’ Peter G. Μ. Wuts 編的「Protective Groups in Organic Syntheses」，（美國），第 3 版，John Wiley &amp; Sons， Inc. ’ 1999 年 4 月；「 Handbook of Reagents for Organic Synthesis」，（美國），全 4 卷，John Wiley &amp; Sons， Inc.， 1 999年6月等記載的方法，作爲官能基修飾反應 ，例如可使用 Richard F. Heck 著「Palladium Reagents in Organic Syntheses」，美國，Academic Press，1985 年； J. Tsuj i 著「Palladium Reagents and Catalysts : Innovations in Organic Synthesis」 ， （美國） ，John
Wiley &amp; Sons， Inc.， 1999年等記載的方法。 如上述方法所製造的一般式（I )表示之化合物爲斯 業者熟悉的方法，例如，藉由萃取、沈澱、層析法分離、 分別結晶化、懸浮洗淨、再結晶等單離、純化。又，本發 明化合物的藥理學上可被接受的鹽、及這些水合物及溶媒 合物，亦可由斯業者熟悉的方法製造。 本說明書的實施例對包含於一般式（I )所代表的化 合物之製造方法具體說明。因此，斯業者參照上述一般製 造方法的說明及實施例的具體製造方法之說明，選擇適當 -121 - (119) 1280127 的反應原料、反應試藥、反應條件，若必要可適 或改變這些方法，而製造任一之包含於一般式 表的化合物。 一般式（I )所示的化合物具有對NF - /c B 兩者之活化抑制作用之預防及/或治療阿茲海默 ’或使用作爲預防及/或治療癲癇的醫藥之有效 說明書中，阿茲海默症的預防及/或治療必須解 A /3蓄積抑制作用、神經細胞死亡抑制作用、陣 癲癇、失神發作、肌陣攣發作等癲癇發作用、大 細胞的異常興奮抑制作用、海馬體之神經細胞死 用等之廣泛意義。 又，最近的硏究中，已知阿茲海默症、帕斯 及漢金頓症做爲代表之神經疾病中 GSK3 /3 ( synthase kinase — 3 beta) 扮演著重要的角色 GSK3 yS的阻斷劑可作爲這些病的治療劑。本發 物號碼4之化合物（2 // Μ )於Μ Ο L T - 4 F細胞 血病細胞）作用2 4小時時G S Κ 3 /3會被磷酸化而 化GSK3 yS的量，同樣地現象亦發生於神經細胞 因經磷酸化而成爲不活性化，故磷酸化G S K 3 /3 意味著對GSK3/3的實質阻斷，其結果，本發明 可有效作爲阿茲海默症、帕斯金生症、及漢金頓 藥。（參照「The Biochemical Journal」，( 200 1 年，第 3 5 9 卷，第 PT1 號，ρ·1— 16 ; Opinion in Neurobiology」，（英國），2002 与 宜地修飾 〔I )所代 及 AP - 1 症的醫藥 成份。本 釋爲含有 攣強直性 腦之神經 亡抑制作 金生症、 glycogen ，已揭示 明的化合 (人類白 增加磷酸 。GSK3 yS 的量增加 的化合物 症之治療 英國）， 「Current :-，第 12 -122- (120) 1280127 卷，第 3 卷，ρ·2 7 5 - 2 7 8 ; 「Trends in Molecular
Medicine」，（英國），2002年，第 8卷，第 3號， p. 1 2 6 — 1 3 2 ; 「Proceedings of The National Academy of
Sciences of The United States of Americal」 ， （美國) ，1996 年，第 93 卷，第 7 號，p.2719— 2723 ; 「The Journal of Biological Chemistry」，（美國），2002 年， 第 277 卷，第 44 號，p.42060 — 42065 ； 「Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of Americal」，（美國），2 0 0 3年，第1 0 0卷，第2號， ρ·72 1 — 7 2 6 ; 「Annals of The New York Academy of 5 ci ence s」，（美國），2 0 0 0 年，第 92 0 卷， ρ·107 — 114； 「Nature」，（英國），2 0 0 3 年，第 4 2 3 卷，第 6 9 3 8 號，ρ·435— 439; 「Neuron」，（美國），2003 年 ，第 38 卷，第 4 號，p.555 — 5 65。） 且，已知GSK3 /3可由鋰受到阻斷，對於鋰已知有抗 憂鬱作用。若鋰的抗憂鬱作用來自 G S K3 /3的阻斷，則本 發明化合物亦可期待作爲抗憂鬱劑使用。 作爲本發明的醫藥有效成份，可使用1種或2種以上 選自一般式（I)所表示的化合物及藥理學上可被接受的 鹽類、以及這些水合物及這些溶媒合物所成群之物質。作 爲本發明的醫藥可使用上述的物質本身，但較佳爲以含有 本發明醫藥作爲有效成份之上述物質與1或2種以上藥學 上可被接受的製劑用添加物之醫藥組成物型態提供。上述 醫藥組成物中，對於製劑用添加物的有效成份的比率爲1 -123- (121) 1280127 重量％至90重量％程度。 本發明的醫藥例如可作爲 膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、 □投予用的醫藥組成物進行投 肉內投予、若皮下投予用的注 吸收劑、經黏膜吸收劑、點鼻 劑等非經口投予用醫藥組成物 態、的醫藥組成物所調製的製劑 點滴劑使用。製劑用添加物可 即，製造經口用固體製劑時， 添加結合劑、溶解劑、潤滑劑 常法可調製出錠劑、被覆錠劑 型態的製劑。作爲所使用的賦 糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉 結晶纖維素、糊精、陶土、碳 合劑，例如可舉出聚乙烯醇、 基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍 纖維素、羥基丙基甲基纖維素 。作爲潤滑劑例如可舉出硬脂 石、硬化植物油等。作爲著色 品中者即可。作爲矯味劑，可 酸、薄荷油、龍腦、桂皮粉末 予糖衣、明膠包衣、其他若必 要可添加防腐劑、抗氧化劑等 顆粒劑 '細粒劑、散劑、硬 乳劑、懸濁劑、或液劑等經 予’或作爲靜脈內投予、肌 射劑、點滴劑、塞劑、經皮 劑、點耳劑、眼藥劑、吸入 進行投予。亦可作爲粉末型 於使用時經溶解的注射劑或 爲有機或無機任一^者亦可。 主藥中添加賦形劑、若必要 、著色劑、矯味劑等後，依 、顆粒劑、散劑、膠囊劑等 形劑，例如可舉出乳糖、蔗 、澱粉、滑石、山梨糖醇、 酸鈣、二氧化矽等。作爲結 聚乙烯醚、乙基纖維素、甲 膠、明膠、紫膠、羥基丙基 、檸檬酸鈣、糊精、果膠等 酸鎂、滑石、聚乙二醇、滑 劑，僅爲一般可添加於醫藥 舉出可可粉、薄荷腦、芳香 等。這些錠劑、顆粒劑可賦 要可適宜地塗佈。又，若必 -124· (122) 1280127 經口投予的液體製劑，例如可舉出乳劑、糖漿 浮劑、液劑的製造可使用一般所使用的惰性稀釋劑 水或植物油。該製劑中除惰]生稀釋劑以外，已可添 劑、例如濕潤劑、懸浮補助劑、甜味劑、芳香劑、 或保存劑。調製液體製劑後，塡充如明膠般可被吸 質於膠囊中亦可。 經口投予用的製劑，例如使用於注射劑或塞劑 之溶劑或懸浮劑，例如可舉出水、丙二醇、聚乙二 甲醇、油酸乙酯、卵磷酯。作爲使用於塞劑的基劑 可舉出可可脂、乳化可可脂、月桂脂。製劑的調製 無特別限定，僅爲斯業者常用的任意方法皆可。 注射劑的型態時，作爲載體，例如可使用水、 Macrogol、丙二醇、檸檬酸、醋酸、磷酸、乳酸、 、硫酸及氫氧化鈉等稀釋劑；檸檬酸鈉、醋酸鈉及 等pH調整劑及緩衝劑；焦亞硫酸鈉、乙烯二胺四 硫代乙二醇及硫代乳酸等安定化劑。且，該情況下 滲透壓溶液時可添加充分量的食鹽、葡萄糖、甘露 甘油於製劑中，或使用一般溶解輔助劑、無痛化劑 麻醉劑等。 軟膏劑，例如漿劑、乳霜劑及膠劑的型態時， 需要配合一般使用的基劑、安定劑、濕潤劑及保存 依常法混合成份而製劑化。作爲基劑，例如可舉出 士林、聚乙烯、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙 矽及彭潤土等。作爲保存劑可使用對羥基苯甲酸酯 劑、懸 ，例如 加輔助 著色劑 收的物 等製造 醇、苯 ，例如 方法雖 乙醇、 乳酸鈉 磷酸鈉 醋酸、 調製等 糖醇或 或局部 可因應 劑等， 白色凡 二醇、 、對羥 -125- (123) 1280127 基苯乙酸酯等。貼劑的型態時，一般的支持體上依常法塗 佈上述軟膏、乳劑、膠劑或漿劑等。作爲支持體可舉出棉 、短纖維及化學纖維所成之編織物或不織布；軟質氯化乙 烯、聚乙烯及聚胺酯等薄膜或發泡體薄片。 本發明醫藥投予量雖無特別限定，但以經口投予方式 時，成人每天一般爲0.01〜5，OOOmg的有效成分之上述 物質。該投予量依據患者的年齡、病態、症狀而適宜地增 減爲佳。前述1日量可分成一次、或適量間隔下1天2〜 3次進行投予，或間隔數日投予亦可。作爲注射劑使用時 ，成人每天的有效成分之上述物質爲0.001〜l〇〇mg。 實施例 以下以實施例對本發明做更具體的說明’但本發明的 範圍不受到下述實施例的限定。實施例中，化合物號碼爲 對應上述表所示的化合物號碼。又，本實施例中，亦含有 直接使用購買之試藥而提供於試驗中之化合物。對於如此 化合物，表示試藥的來源及目錄所記載的號碼。 實施例1 :化合物號碼1的化合物製造 0—乙醯水楊醯氯化物（ 3 4 5mg，1.7mmol)的苯（ 10ml )溶液中，冰冷，氬氣環境下加入3 ’ 5 —雙（三氟 甲基）苯胺（500mg，2.2mmol)、吡啶（〇.5mL) ’室溫 下攪拌1小時。反應混合物加入2當量的鹽酸，以乙酸乙 酯萃取，乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨’以無 -126- (124) 1280127 水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠管柱 層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )純化，得到標題化合 物之白色固體（570mg，84.2%)。 熔點：1 2 4 — 1 2 5 °C。 】H-NMR(DMSO - d6) :6 2.36(3H，s) ，7.19( 1 Η，dd，J = 8 · 0，1 ·2Ηζ ) ，7 · 3 9 ( 1 Η，t d，J = 7 · 6，1 · 2 Η z )’ 7.57 ( 1H，ddd，J = 8.0，7.6，1.6Hz) ’ 7.65 ( 1H，s )。7.83 ( 1H，dd，J = 8 · 0，1 · 6 H z ) ，8 · 1 1 ( 2 H，s )， 8.31 ( 1H，s )。 實施例2 :化合物號碼2的化合物製造 2—乙氧基一 N— 〔3’ 5 —雙（二氛甲基）苯基〕苯 甲醯胺（化合物號碼1: l〇〇mg，0.25mmol)的乙醇（5ml )溶液中，加入 2當量的氫氧化鈉水溶液（〇 · 5 m L， lmmol )，室溫下攪拌1小時。反應混合物加入2當量的 鹽酸，以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的 順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之 殘渣以正己烷/乙酸乙酯進行再結晶，得到標題化合物之 白色固體（40mg，45.1%)。 熔點：1 7 9 — 1 8 0 °C。 — NMR ( DMSO — d6) : δ 6.96 — 7.02 ( 2Η，m )， 7.45 ( 1H，ddd，J = 8.0，7.2，1.6Hz ) ，7.81 ( 1H，s )， 7.87 ( 1H，dd，J = 8.0，1.6Hz) ，8.46 ( 2H，s) ，10.80 (1H，s ) ，：i 1 .26 ( 1H，s )。 -127- (125) 1280127 實施例3 :化合物號碼3的化合物製造 將 5 - 氟水楊酸（156mg，lmmol) 、3，5 -雙（二 氟甲基）苯胺（229mg，lmmol)、三氯化碟（44以[’ 0.5mmol )、單氯苯（5 m L )的混合物，於氬氣環境下經3 小時加熱回流。反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯（ 5 OmL )稀釋，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠管柱層析 法（正己烷：乙酸乙酯=6 : 1 )純化，得到標題化合物之 白色固體（215mg，58.7% )。 — NMR ( DMSO — d6) : δ 7·〇4 ( 1Η，ddd，J = 9.0 ，4·5，1·2Ηζ) ，7·30 - 7.37(lH，m) ，7.66(lH，ddd ，J = 9.0，3.3，1.2Hz) ’ 7·84 ( 1H，s) ，8·46 ( 2H，s ) ，10.85 ( 1H，s) ，11.21 ( 1H，br s) 〇 以下的實施實施例中引用實施例3方法時，使用三氯 化隣作爲酸齒化劑。又’使用單氯苯、甲苯等作爲溶劑。 實施例4 :化合物號碼4的化合物製造 作爲原料使用5-氯水楊酸、及3，5—雙（三氧甲基 )苯胺’進行與實施例3相同操作得到標題物。 收率：8 5 · 5 %。 】H- NMR(DMSO- d6) : δ 7 〇5 ( 1H，d，j = 8.7Hz )’ 7.49 ( 1H，dd ’ J = 8.7，2·7Ηζ)，7 85 ( ih，s)， 7·87 (I H，d，J = 2.7Hz ) ，10.85 ( 1H， 8·45 ( 2H，s ) •128- (126) 1280127 s ) ，11.39 ( 1H，s )。 實施例5 :化合物號碼5的化合物製造 N—〔3，5-雙（三氟甲基）苯基〕一 5-氯一 2-羥 基苯甲醯胺（化合物號碼 4 : 1.51g，3mmol )、批Π定（ 285mg，3.6mmol)之四氫咲喃（6mL)溶液中’冰浴下加 入乙醯氯化物（ 234mg，3.3mmol)，室溫下攪拌1小時 。溶劑以減壓餾去得到殘基，加入2當量的鹽酸’以乙酸 乙酯萃取，乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以正己烷 /乙酸乙酯進行再結晶，得到標題化合物之白色固體（ 1.06g，83.0%) 〇 ιΗ- NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2.22 ( 3H - s ) ，7.35( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.7 1 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 7 H z )， 7_85 ( 1H，s) ，7·88 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.37 ( 2H，s )，1 1.05 ( 1H，br s )。 以下的實施實施例中引用實施例5方法時，使用吡啶 、三乙基胺等有機鹼基作爲鹼基。又，使用二氯甲烷、四 氫咲喃、苯等作爲溶劑。 實施例6 :化合物號碼6的化合物製造 作爲原料使用5—氟水楊酸、及3，5—雙（三氟甲基 )苯胺，進行與實施例3相同操作得到標題物。 收率：8 8.5 %。 -129- (127) 1280127 1Η 一 NMR ( DMSO 一 d ^ ) : δ 6·98(1Η，d，J = 8.8Hz )，7.59 ( 1H，dd，J = 8 · 8，2 · 8 H z ) ，7 · 8 3 ( 1 H，s )， 7.98 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，8.43 ( 2H，s ) ，1 0.82 ( 1 H， s ) ，1 1 ·37 ( 1H，s )。 此化合物可由下述製造方法得到。 2 —乙氧基一 N— 〔3’ 5 —雙（二截甲基）苯基〕苯 甲醯胺（化合物號碼1: l〇〇mg，〇.25mmol)的四氯化碳 (8ml)溶液中，力口入鐵粉（30mg，〇.54mmol)、溴素（ 0.02 mL，0.3 9mmol )，再於5 0 °C下攪拌4小時。反應混 合物冷卻至室溫後，加入NaHS04水，以乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（正 己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )進行純化，得到標題化合物之白 色固體（600mg，54.9% )。 實施例7 :化合物號碼7的化合物製造 作爲原料使用5—碘水楊酸、及3，5-雙（三氟甲基 )苯胺，進行與實施例3相同操作得到標題物。 收率：6 2.2 %。 】H— NMR(DMSO - d6) ： δ 6.86(1H，d，J = 8.4Hz )，7.74 ( 1H，dd，J = 8.7，2·4Ηζ ) ，7.84 ( 1H，s)， 8.13 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ’ 8.84 (2H，s ) ’ 10.82 ( 1H， s ) ，1 1.41 ( 1H，s )。 -130- (128) 1280127 實施例8 :化合物號碼8的化合物製造 作爲原料使用5 —硝基水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作得到標題物。 收率：5 7.2 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.18 ( 1Η，d，J = 9.0Hz )，7.86 ( 1H，s) ，8.3 1 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz )， 8·45 (2H，s ) ，8·70 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，11.12 ( 1H， s ) ° 實施例9 :化合物號碼9的化合物製造 (1) 2—苯甲氧基一5 —甲醯安息香酸苯甲酯 將 5 —甲醯基水楊酸（4.98g，30mmol)、苯甲基溴 (15.39g，90mmol )、碳酸鉀(16.59g，1 20mmol )、甲 基乙基酮（3 5 OmL )之混合物進行8小時加熱回流。冷卻 後減壓餾去溶劑，殘渣中加入2當量的鹽酸，以乙酸乙酯 萃取，乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠管柱層 析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )純化，以異丙醚於加熱 回流下懸浮洗淨，得到標題化合物之白色固體（5·98§ ’ 57.5% )。 JH - NMR ( CDCls ) ： δ 5.27(2H^ s) ，5·37(2Η， s ) ，7.15 ( 1Η，d，J = 9.0Hz ) ，7 · 2 6 — 7 · 4 6 ( 1 0 H，m ) ，7.99 ( 1H，d d，J = 9.0，2.4 H z ) ’ 8.36 ( 1H ’ d ’ J = 2.4Hz ) ，9.91(lH，s)。 • 131 - (129) 1280127 (2) 2—苯甲氧基一 5 —氰基安息香酸苯甲酯 將2 —苯甲氧基—5 一甲醯安息香酸苯甲酯（693 mg， 2mmol)、鹽酸羥基胺（167mg，2.4mmol) 、N —甲基吡 咯烷酮（3 mL )之混合物於1 1 5 t下攪拌4小時。反應混 合物冷卻後，加入2當量的鹽酸（5mL)、水（30mL)， 以乙酸乙酯萃取。有機層以2當量氫氧化鈉水溶液、水、 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去 所得之殘渣以異丙醚於加熱回流下懸浮洗淨，得到標題化 合物之白色固體（ 527mg，76.7%)。 1 Η - NMR ( CDC13 ) :5 5.23(2H，s) ，5·35(2Η， s)，7.08(lH，d，J = 8.7Hz)，7·33- 7，43(10H，m) ，7·70 ( lH，dd，J = 8.7，2.4Hz) ，8.13( IH’d’ J = 2.4Hz )。 (3) 5-氰基水楊酸 四氫呋喃（1 〇 m L )
(4 4 6 m g， g標題化合物之白色固體（ 於2 -苯甲氧基 1 . 3 m m ο 1 ) ，5%|β-ymg)加入乙醇（10mL)、 _ _ 2小時氫氣。將不溶物 過濾後，減壓餾去溶劑，得 212mg，10 0.0% ) ° Η — NMR ( DMSO — cU ) δ 7·02 ( 1Η，d，J = 8.7Hz 4Hz ) ，8.12 ( 1H，d， 7·82 ( 1H， dd， J = 2.1 Hz )。 一 132- (130) 1280127 (4) N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 5 -氰基 --2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼9 )、 作爲原料使用5—氰基水楊酸、及3，5—雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：1 6.6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·15 ( 1Η，d，J = 8.7Hz )，7.85 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd，J = 8.7，2.1Hz )， 8.22 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.43 ( 2H，s) ，10.93 ( 1H， s ) ，12.00 ( 1H，br s )。 實施例1 〇 :化合物號碼1 〇的化合物製造 作爲原料使用5 —甲基水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：5 4.9 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 6·92 ( 1H，d，J = 8.7Hz )，7.28 ( 1H，dd，J = 8.7，1.8Hz) ，7.7 1 ( 1H，d，
J=1.8Hz) ，7.82(lH，s) ，8.47(2H，s) ^ 10.80 ( 1H ，s ) ，1 1 · 1 4 ( 1 H，s )。 實施例1 1 :化合物號碼1 1的化合物製造 (1) 5— 〔 （1，1— 一甲基）乙基〕水楊酸 將5— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一2—羥基苯甲醛 (2.15g，12.1mmol)之 1，4 —二鸣烷（100mL)、水（ -133- (131) 1280127 40mL )溶液中，加入胺基磺酸（1.76g，18.1mmol )、磷 酸一鈉（7.33g，47mmol )。該混合物中，冰冷下滴下亞 氯酸鈉（1.76g，15.5mm〇1 )之水溶液（i〇mL )，經1小 時攪拌。其次於該混合物中，加入亞硫酸鈉（1 .8 0 g， 14.3mmol )，經3 0分鐘攪拌。反應混合物中加入濃鹽酸 使pH成1，將1，4 一二鸣烷減壓餾去所得之殘渣以乙酸 乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。將溶劑減壓餾去後所得的殘渣以正己烷懸浮洗淨’ 得到白色粉末的標題化合物（1.81 g，77.4% )。 】H-NMR(DMSO-d6) :5 1.26(9H，s) ，6.90( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.58 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 4 H z )， 7.75(lH，d，J = 2.4Hz) ，11.07(lH，brs)。 (2)N —〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 5—〔（ 1，1 一二甲基）乙基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼 11) 作爲原料使用5 —〔（ 1，1 —二甲基）乙基〕水楊酸 、及3，5 -雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同 操作，得到標題化合物。 收率：5 3.8 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :S1.30(9H，s) ’ 6.96( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.50 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 4 H z )， 7.82 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.83 ( 1H，s) ，8.46 ( 2H，s )，10.80 (lH，s) ，11.12(lH，s)。 -134- (132) 1280127 實施例1 2 :化合物號碼1 2的化合物製造 (1) 5—乙醯基一 2—苯甲氧基安息香酸甲酯 將5 —乙醯基水楊酸甲酯（13.59g，70mmol )、苯 甲基溴（17.96g，105 mmol)、碳酸鉀（19.35g，140mmol )、甲基乙基酮（3 5 0mL )之混合物進行8小時加熱回流 。冷卻後減壓餾去溶劑，殘渣中加入2當量的鹽酸’以乙 酸乙酯萃取，乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨’ 以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以異丙 醚進行再結晶，得到標題化合物之白色固體（14.20g ’ 71.4% )。
]H - NMR ( CDCls ) : δ 2.58 (3H，s) ，3.93(3H ，s ) 5.27 ( 2H，s) ，7.07 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.26 - 7.43 (3H，m ) ，7.47 - 7·50 (2H，m) ，8.07 ( 1H，dd ，J = 8.7，2.4Hz) ，8.44 ( 1H，d，J = 2.4Hz )。 (2) 5 —乙醯基一 2—苯甲氧基安息香酸苯甲酯 將5—乙醯基一 2—苯甲氧基安息香酸 甲酯（5.69g ，20mmol)的甲醇/四氫呋喃（20mL+20mL)混合溶液中 ，加入2當量氫氧化鈉（1 1 mL )，經8小時攪拌。減壓 餾去溶劑所得之殘渣中加入2當量的鹽酸，以二氯甲烷萃 取。二氯甲烷層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以異丙醚進行洗 淨，得到標題化合物之白色固體（4.92g，91 ·0% )。 -135- (133) 1280127 1H _ NMr ( DMSO -- d6 ) :S2.55(3H，s) ，5.32( 2H，s ) ，7.30 - 7.43 (4H，m) ，7·49 - 7.52 (2H，m) ，8.09 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ’ 8.22 ( 1H ’ d ’ J = 2.4Hz )。 (3) 5 —乙醯基一2—苯甲氧基一 N— 〔3，5 —雙（ 三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 將5 —乙醯基一2 —苯甲氧基安息香酸（4.87g’ 18mmol ) ，3，5 —雙（三氟甲基）苯胺（4 · 5 4 g， 1 9.8mmol ) 、Pjtl]定（5.70g，72mmol)的四氫咲喃 / 二氯甲 烷（72mL + 3 6mL )混合溶液中，冰冷下加入氧化氯磷（ 1 · 8 5 m L，1 9.8 m m ο 1 )，其次於室溫下攪拌1 2小時。將溶 劑減壓餾去所得之殘渣加入1當量鹽酸（lOOmL ) ’以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層飽以水、飽和食鹽水的順序洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽 膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 — 2 : 1 )純化，得 到標題化合物之微黃綠色固體（5.47g，63.0%)。 ]U - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2.5.7 (3H，s) ，7.11 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.86 ( 1H，s) ，8.05 ( 1H，dd， J = 8.4，2.1Hz) ，8.44 ( 1H，d，J = 2.1Hz) ，8.47 ( 2H，s )，10.96 ( 1H，s ) ，1 1·97 ( 1H，br s ) 〇 以下實施實施例中，引用實施例1 2 ( 3 )的製造方法 時’使用氧化氯化林作爲酸鹵化劑，使用吡啶作爲鹼基。 又’使用單獨或混合二氯甲烷、四氫呋喃等溶劑作爲反應 -136- (134) 1280127 溶劑。 (4) 5—乙醯基一 N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基 〕一 2-經基苯甲醯胺（化合物號碼12) 於5—乙醯基一 2—苯甲氧基一 N—〔3，5—雙（三氟 甲基）苯基〕苯甲酿胺（602mg，1.25mmol) 、5%鈀碳 (60mg )中加入乙醇（6mL )、四氫呋喃（72mL )，於 氫氣環境下室溫中攪拌3 0分鐘。過濾不溶物後，將溶劑 減壓餾去所得之殘渣由正己烷/乙酸乙酯進行再結晶得到 標題化合物的白色固體（230mg，47.0%)。 lU-~ NMR ( DMSO - d6 ) :S2.59(3H，s) ，5.35( 2H，s) ，7·32— 7.36 (3H，m) ，7.43(lH，d，J = 8.7Hz )，7·52— 7.55(2H，m) ，7.82(lH，s) ，8·16(1Η， dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.25 ( 1 H 5 d，J = 2.4Hz ) ，8.31 ( 2H，s ) ，10.89 ( 1H，s )。 實施例1 3 :化合物號碼1 3的化合物製造 於5-乙醯基一 N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕 —2—羥基苯甲醯胺（化合物號碼12; 50.5mg，〇.13mmol )之乙醇（2 m L )懸浮液中，加入氫化硼鈉（2 3 · 6 m g， 0.62mmol )，於室溫下攪拌1 2小時。反應混合物加入稀 鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水洗 淨、以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑後所得之殘渣以 異丙醚/正己烷懸浮洗淨得到白色粉末的標題化合物（ -137- (135) 1280127 39.7mg，78.3% )。 lE- NMR ( DMSO - d6) ·· δ 1.34 (3H，d，J = 6.3Hz) ,4.71 ( 1H，q，J = 6.3Hz ) ，5.18 ( 1H，br s) ，6.97 ( lH，d，J = 8.4Hz) ，7.44(lH，dd，J = 8.4，2.1Hz) ’ 7·84(1Η，s) ，7.86(1H’ d’ J = 2.1Hz) ，8·48 (2H， 10.85(lH，s) ，11.32(1 H，s)。 實施例1 4 ··化合物號碼1 4的化合物製造 於5 —乙醯基一N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕 —2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 12 ; l〇〇.〇mg， 0 · 2 6 m m ο 1 )之乙醇（3 m L )懸浮液中，加入吡卩定（4 5 /i L ，0.56mmol )、鄰甲基羥基胺鹽酸鹽 （2 5 · 8 m g， 0.3 1 mmol)，經1小時加熱回流。反應混合物冷卻至室溫 ，加入稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和 食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑後所得 之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )純化 ’得到白色結晶的標題化合物（l〇2.1mg’ 95.3%)。 ]H - NMR ( DMSO ~ d6 ) ： δ 2.19 (3H，s) ，3·91 (3Η，s) ，7·05 ( 1Η，d，J = 8.7Hz ) ，7.77 ( 1H，dd， J = 8.7，2.4Hz ) ，7.85 ( 1H，s) ’ 8.09 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，8.47(2H，s) ，10.87(lH，s) ，11.48(lH，s) 實施例1 5 :化合物號碼1 5的化合物製造 -138- (136) 1280127 作爲原料使用5-乙醯基一 N-〔3，5—雙（ 基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合物號碼ι2) 苯甲基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例14相同的_ 到標題化合物。 收率：7 9.9 %。 lU~ NMR ( DMSO- d6 ) :5 2.24(3H，s)， 2H，s) ，7·04 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.29 - 7.47 ( )’ 7.76 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.85 ( ih 8.0 7 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，8.46 ( 2H，s) ，10 87 s ) ，：ll.47(lH，s)。 實施例1 6 :化合物號碼1 6的化合物製造 (1) 5— (2，2 —二氰基乙烯一 1—基）一 2〜 息香酸丙二腈（132mg，2mmol)之乙醇（6mL) ，加入 5 —甲醯基水楊酸（ 332mg，2mmol)，冰 入苯甲胺（〇 · 1 mL )，室溫下攪拌2小時。過濾析 色結晶，再由乙醇進行再結晶得到淡黃色固體的標 物（1 39.9mg，32.7% )。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·12 ( 1H，d，J = ，8.09 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.4 1 ( 1H，s) (1H，d，J = 2.4Hz)。 (2)N — 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 ，2 —二氰基乙烯一 1-基）一 2—羥基苯甲醯胺（ Ξ氟甲 '及鄰 作，得 5.20 ( 5 Η，m s )， (1H， 羥基安 溶液中 冷下加 出的黃 題化合 87Hz ) ，8.5 0 5 -（ 2 化合物 -139- (137) 1280127 號碼1 6 )、 作爲原料使用5—（2，2—二氰基乙烯—1—基）一2 一羥基安息香酸、及3，5-雙（三氟甲基）苯胺，進行 與實施例3相同之操作，得到標題化合物。 收率：9 . 1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 7·13 ( 1Η，d，J = 9.0Hz )，7.83 ( 1H，s) ，8.04 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz )， 8.36 ( 1H，s) ，8.38 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，8.43 ( 2H，s )^ 1.1.43 (1H^)。 實施例1 7 :化合物號碼1 7的化合物製造 (1) 5— 〔 （2 —氰基一2—甲氧基羰基）乙烯一 1 — 基〕一 2 -羥基安息香酸 將 5 —甲醯基水楊酸（332mg，2mmol)，氰基乙酸 甲基酯（198mg，2mmol)、乙酸（6mL)、三乙胺（ 0.2ml )之混合物進行5小時加熱迴流。反應物冷卻至室 溫後加入水，過濾析出之結晶體，再由正己烷進行再結晶 得到淡黃色固體的標題化合物（3 2 7.7mg，66.3% )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.85 ( 3H ^ s ) ，7.15( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，8.20 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ’ 8.37(lH，s) ，8.66(lH，d，J = 2.4Hz)。 (2) 3 — （ {N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕胺 基甲醯基}一 4一羥基苯基）一 2—氰基丙烯酸甲酯（化 -140- (138) 1280127 合物號碼1 7 ) 作爲原料使用5—〔 （2〜氰基一 2 -甲氧基羰基）乙 烯一 1—基〕一 2—羥基安息香酸、及3，5—雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同之操作，得到標題化合物 〇 收率：6 6.3 %。 lH - NMR ( DMSO - d6) :5 3.85(3H，s) ，7·19( 1Η，d，J = 9.0Hz ) ，7·85 ( 1Η，s) ，8.20 ( 1H，dd， J = 8.7，2.1Hz) ，8.33 ( 1H，s) ，8.45 ( 2H，s) ，8.50 (1H，d，J = 2.1Hz) ，11.00 ( 1H，s ) ，11.03 ( 1H，s) 實施例1 8 :化合物號碼1 8的化合物製造 於3— ( {N-〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕胺基 甲醯基}一 4一羥基苯基）一 2-氰基丙烯酸甲酯（化合 物號碼 1 7 ; 50mg，0· 1 lmmol )的乙醇（5mL )溶液中， 加入2當量的氫氧化鈉（0.11ml，0.22mmol)，室溫下攪 拌3小時。反應混合物中添加稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將 溶劑減壓餾去所得之殘渣再以乙酸乙指進行再結晶，得到 標題化合物之淡黃色固體（13.5mg，30.4% )。 NMR ( DMSO — d6) · δ 7.12( 1Η，d，J = 8.4 Η z )，7.84(lH，s) ，7.94(lH，dd，J = 8.4，J = 2.1Hz)， 8.38(lH，d，J = 2.1Hz) ，8.45(2H，s) ，9.87(lH，s -141 - (139) 1280127 )，：I · 4 1 ( 1 Η，s )。 實施例1 9 :化合物號碼1 9的化合物製造 將N—〔3，5-雙（三氟甲基）苯基〕一 2 —羥基一 5 一确化苯甲醯胺（化合物號碼 7; 475 mg，lmmol)、甲 苯（130mg，1.25mmol)、乙酸銷（4.5mg，〇.〇2mmol) 、三（鄰甲苯基）膦（12.2mg，0.04mmol)、二異丙胺（ 388mg，3 mmol) 、N，N —二甲基甲醯胺（2mL)的混合 物經8小時加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫後，加入水 以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層水、飽和食鹽水的順序洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠 柱層析法（正己烷：異丙醚=2 : 1—1 : 1 )進行純化，得 到淡黃色固體的標題化合物（173 mg，38.3% )。 】H— NMR(DMSO-d6) : δ 7·04(1Η，d，J = 8.4Hz )，7.20 — 7.29 ( 3H，m ) ，7.38 ( 2H，t，J=7.5Hz )， 7.59 ( 2H，d，J = 7.5Hz ) ，7.72 ( 1H，dd，J = 8.4，2·1Ηζ )，7.86 ( 1H，s) ，8·07 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，8.49 ( 2H，s) ，10.89(lH,s) ，11.33(lH，brs)。 實施例20 :化合物號碼20的化合物製造 將N-〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 2 -經基一 5 一碘化苯甲醯胺（化合物號碼7 ; 95 0mg，2mmol )、三 甲基5夕院乙炔（246mg，2.5mmol)、三乙胺（2mL)之N ，N—二甲基甲醯胺（4mL)溶液中’於氬氣環境下’加 -142- (140) 1280127 入四（三苯基膦）鈀（23mg，0.02mmol )、碘化亞銅（ 4mg，0.02mmol ) 、4 0 °C下攪拌2小時。反應混合物冷卻 至室溫後7加入乙酸乙酯（1⑽mL )及1當量檸檬酸（ 10 OmL )後攪拌，再以沸石過濾。乙酸乙酯層水、飽和食 鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所 得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：異丙醚=1 9 : 1 )進 行純化，再以正己烷進行結晶化’得到白色固體的標題化 合物（286mg，32.1%)。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :3 0.23(9H，s) ，7.00( 1H，d，J = 8.7 H z ) ，7.54 ( 1H，dd，J = 8.7 ’ 2.4 H z )， 7.85 ( 1H，s) ，7·98 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，8.46 ( 2H，s )，10.86(lH，s) ，11.69 (lH，s)。 實施例2 1 :化合物號碼2 1的化合物製造 於N—〔3，5-雙（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基—5 一〔（三甲基矽烷）乙炔〕苯甲醯胺（化合物號碼20; 233mg，〇.5mmol)的乙醇（lmL)溶液中，加入2當量氫 氧化鈉（1 mL )，室溫下攪拌1小時。反應混合物中添加 2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層水、飽和食鹽 水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所得 之殘渣以乙醇/水進行再結晶，得到灰白色固體結晶的標 題化合物（67mg，35.9% )。 】H— NMR(DMSO— d6) ： δ 4.11 (1Η，s ) ，7.02 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.55 ( 1H，dd，J = 8.4，2.1Hz)， -143- (141) 1280127 7·85 ( 1H，s) ，7·98 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) ’ 8.46 ( 2H ’ s )，8.46(2H，s) ，10.86(lH，s) ，11.62(lH，s) 實施例22 ··化合物號碼22的化合物製造 作爲原料使用N—〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基一 5 -碘化苯甲醯胺（化合物號碼7)、及苯乙炔 ，進行與實施例2 0相同操作得到標題化合物。 收率：4 0.8 %。 ]Η - NMR ( DMSO - d6) ·· δ 7·06 ( 1Η，d，J = 8.4Hz )，7.42-7.46 (3H，m) ，7.53 - 7.57 (2H，m) ，7.64 (lH，dd，8.7，2.1Hz) ，7.86(lH，s) ，8.06(lH，d ，J = 2. 1 Hz ) ，8.48(2H，s ) ，10.94(1H，s) ，11.64( 1 H，br s )。 實施例23 :化合物號碼23的化合物製造 將N-〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基一 5 —碘化苯甲醯胺（化合物號碼7 ; 200mg，0.42mmo1 )、 的1，2—二甲氧基乙烷（3mL)溶液中，於氬氣環境下’ 添加四（三氟膦）鈀（63mg，〇.〇14mmol)、室溫下攪拌 5分鐘。再次加入二羥基苯基硼（57mg，0.47mm〇l )、 lmol/L碳酸鈉水溶液（1 .3mL )，經2小時加熱迴流。反 應混合物冷卻至室溫後，加入稀鹽酸’以乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯層水、飽和食鹽水的順序洗淨’以無水硫酸鎂乾 -144 - (142) 1280127 燥後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷 :異丙醚二6 : 1 -&gt; 3 : 1 )進行純化，得到白色固體的標題 化合物（l〇9mg，61.1% )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.12(1H，d，8·7Ηζ) ，7·33— 7.38 ( lH，m) ，7.48(2H，t，J = 7.5Hz) ，7.67 -7.70 ( 2H，m ) ，7.79 ( 1H，dd，J = 8.4，2.4Hz )， 7.87 ( 1H，s) ，8.17 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.49 ( 2H，s )，10.92 ( 1H，s ) ，1 1.41 ( 1H，s )。 實施例2 4 :化合物號碼2 4的化合物製造 作爲原料使用N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2 -羥基—5 - （苯基乙炔）苯甲醯胺（化合物號碼22 ) 與實施例1 2 ( 4 )相同操作得到標題化合物。 收率：8 6.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·88(4Η，s) ，6.93 ( lH，d，J = 8.1Hz) ，7·15— 7.34(6H，m) ，7.76(lH，d ，.J = 2.4Hz) ，7.84(lH，s) ，8.47(2H，s) ，10.79( lH，s) ，11.15(lH，s) 〇 實施例25 :化合物號碼25的化合物製造 作爲原料使用2 -羥基一 5 - （三氟甲基）安息香酸 、及3，5 -雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同 操作得到標題化合物。 收率：4 4.7 %。 -145- (143) 1280127 ]H - NMR ( CDC13 ) : δ 7·17 ( 1H，d，J = 9.0Hz) 7.72 - 7.7 5 ( 2H ^ m ) ，7.86(lH，s) ，8.17(2H，s) ，8.35 ( 1H，s ) 1 1 .88 ( 1H，s )。 〔參照2 -羥基一 5 — （三氟甲基）安息香酸：「 Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin」，1 996 年，第 44 卷，第4號，第734頁至第745頁〕 實施例26 :化合物號碼26的化合物製造 作爲原料使用2 —羥基一 5 — （五氟乙基）安息香酸 、及3，5 —雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同 操作得到標題化合物。 收率：6 5.7 %。 ^NMR ( CDCI3 ) ·· δ 7· 1 9 ( 1 Η，d，J = 9.0Hz )， 7.70 ( 1H，dd，J = 8.7，2.1Hz) ，7.8 1 ( 1 H，d，J = 2 · 1 H z )，8.17(2H，s) ，8.37(lH，s) ，：ll.92(lH，s)。 實施例2 7 :化合物號碼2 7的化合物製造 作爲原料使用2 -羥基一 5 —(吡咯一 1 一基）安息香 酸、及3，5 -雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相 同操作得到標題化合物。 收率：5 7.8 °/〇。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·27(2Η，dd，J = 2.4， 1·8Ηζ) ，7.10 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.29 ( 2H，dd， J = 2.4，1.8Hz) ，7.66 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，7.86 •146- (144) 1280127 (1H，s) ，7.98 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.47 ( 2H，s)， 0.89(lH，s) ，11.24(lH，s)。 實施例2 8:化合物號碼2 8的化合物製造 作爲原料使用N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯〕一 2 一羥基一 5 -碘化苯甲醯胺（化合物號碼7)、及2-噻吩 硼酸，進行與實施例23相同操作得到標題化合物。 收率：4 4.4 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.08( 1Η，d，J = 8.4Hz )，7.14 ( 1H，dd，J = 5.4，3.6Hz ) ，7.45 ( 1H，dd， J = 4.6，1.2Hz) ，7.5 1 ( 1H，dd，J = 5. 1，0.9Hz ) ，7.75
(lH，dd，J = 8.4，2.4Hz) ，7.59(lH，s) ，8.08(1H ，d，J = 2.4Hz) ，8.48 ( 2H，s) ，10.91 ( 1H，s)， 1 1 .38 ( 1H，s )。 實施例29 :化合物號碼29的化合物製造 作爲原料使用 N—〔3，5 —雙（三氟甲基）苯〕一2 一羥基一 5 -碘化苯甲醯胺（化合物號碼7)、及3-噻吩 硼酸，進行與實施例23相同操作得到標題化合物。 收率：3 8.7 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.06( 1H，d，J = 8.7Hz )，7.57 ( 1H，dd，J = 4.8，1 .5Hz ) ，7.66 ( 1H，dd， J = 4.8，3.0Hz) ，7.81— 7.84(2H，m) ，7.86(lH，s)
，8.18(lH，d，J = 2.1Hz) °8.49(2H，s) ，10.90(1H •147- (145) 1280127 ，s ) ，1 1 · 3 3 ( 1 Η，s )。 實施例3 0 :化合物號碼3 0的化合物製造 (1) 2—苯甲氧基一 5— (2—漠化乙釀基）一 3，5—雙（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 於5—乙醯基一 2—苯甲氧基一 N—〔3，5 —雙 甲基）苯基〕苯甲醯胺（實施例1 2 ( 3 )的化合物 ，：lOmmol)的四氫呋喃（30ml)溶液中，添加三 基三甲基銨（3.75g，lOmmol)，室溫下攪拌12小 應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以 氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水 乾燥後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法 烷：異丙醚=4 ·· 1 )進行純化，再以乙酸乙酯/正 行再結晶，得到白色固體的標題化合物（3.3 9mg， )° ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 4·91 (2Η，s )，
2H，s ) ，7.32—7.35 ( 3H，m) ，7.47 ( 1H，d，J )，7.52— 7.56(2H，m) ，7.82(lH，s) ，8.21 dd，J = 8.7，2.4Hz) ，8.29 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 2H，s ) ，1 0.9 1 ( 1H，s )。 (2) 2—苯甲氧基一 N一 〔3，5—雙（三氟甲 基〕一5—（2 —甲基嚷π坐一 4 一基）本甲酿月女 於2—苯甲氧基一 5— (2—溴化乙醯基）一N_ N — 〔 (三氟 ;4.18g 溴化苯 時。反 亞硫酸 硫酸鎂 (正己 己烷進 42.7 % 5.36 ( = 9.0Hz (1H， 8.31 ( 基）苯 -〔3， -148- (146) 1280127 5 -雙（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（280mg ’ 、硫代乙醯胺（41mg，0.55mmol)、碳酸氫I 0.60mmol )、乙醇（1 5 m L )之混合物進行1丨 流。反應混合物冷卻至室溫後，加入水’以碳 再以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所 矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 2 )進 到白色固體（130.3mg )。其次將該固體 0.19mmol)與 10% 鈀一碳素（llmg)、乙醇 乙酸乙酯（8mL )的混合物於氫氣環境下攪拌 濾反應混合物，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽 (正己烷：乙酸乙酯=1 : 3 )純化，得到白色 化合物（181mg，67.5%)。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 2.72 ( 3Η ^ s 2H，s) ，7.33—7.36 (3H，m) ，7.40(1H， )，7·54-7·57(2Η，ηι) ，7.81(lH，s)， s ) ，8.12(lH，dd，J = 8.7，2.lHz) ,8.27( ，Hz) ，8.31(2H，s) ，10.86(lH，s)。 (3) N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕 一 5— (2-甲基噻唑一 4一基）苯甲醯胺（化合 ) 於2 —苯甲氧基一N— 〔3，5—雙（三氟E 〕一 5 — （2 —甲基噻唑一 4 一基）苯甲醯胺 0.5 m m ο 1 ) 內（50mg ， 小時加熱迴 酸氫鈉中和 鹽水的順序 得之殘渣以 行純化，得 (1 0 8 m g， (8mL)、 7小時。過 膠柱層析法 固體的標題 )，5.29 ( d，J = 9.0Hz 7·94 ( 1H， 1H，dJ = 2.1 一 2 —羥基 物號碼3 0 P基）苯基 (1 60mg， -149- (147) 1280127 0.3mmol ) 、：10% 鈀一碳素（ 240mg)中加入乙醇（10ml )，氫氣環境下攪拌3.5小時。反應混合物經過濃後’減 壓餾去溶劑得到白色固體的標題化合物（1〇3.4mg ’ 79·2% )° 1H~NMR(DMSO-d6) ：5 2.72 (3H^s) ^7.08( 1H，d ’ J = 8.7Hz)，7.83 ( 1H，s) ’ 7.85 ( 1H ’ s) ’ 8.01 ( 1H，dd ’ J = 8.7，2·4Ηζ)，8·42 ( 1H ’ d ’ J = 2.1Hz )，8.50(2H，s) ，10.96(lH，s) ’11.40(lH’s) 實施例3 1 ··化合物號碼3 1的化合物製造 於2—苯甲氧基一5 —（2 —溴乙醯基）—N— 〔3，5 一雙（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（實施例12(3)的化 合物；280mg，0.5mmol) 、2 — β女基眼 (51.8mg’ 0.55mmol )、碳酸氫鈉（50mg，0.6mmol)、乙醇（lOmL )之混合物經2小時的加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫 後，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層 以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後’減 壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙 酯=1 : 2 )進行純化，再以乙酸乙酯/正己烷進行再結晶 ，得到白色固體的標題化合物（18.3 mg，20.2% )。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.90( 1Η，dt，J = 6.6， 0.9Hz ) ，7.10 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.25 ( 1H，m)， 7.57 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.86 ( 1H，s) ，8.04 ( 1H， -150- (148) 1280127 dd，J二 8.7，2·1Ηζ) ，8·35 ( 1H，s ) ，8.48 - 8.56 (4H， m ) ，1 1.0 0 ( 1 Η，s ) ，1 1 · 4 1 ( 1 Η，s ) 〇 實施例32 :化合物號碼32的化合物製造 (1) N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕—5 一碘— 2—甲氧基甲氧基苯甲醯胺於N— 〔3，5—雙（三氟甲基 )苯基〕一 2 -羥基一 5 -碘化苯甲醯胺（化合物號碼7; 4.75g，lOmmol)、氯甲基甲醚（1.41ml，15mmol)、碳 酸鉀（2.76g，20mmol)、丙酮（50mL)的混合物加熱迴 流8小時。反應混合物冷卻至室溫後，加入稀鹽酸，以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱 層析法（正己烷：異丙醚=1 2 : 1 )進行純化，再以正己烷 /乙酸乙酯進行再結晶，得到白色固體的標題化合物（ 3.96mg，76.3% )。
^NMR ( DMSO - d6 ) · δ 3.38(3H s) ，5.28(2H ，.s) ，7.12(lH，d，J = 9.0Hz) ，7.81(lH，s) ^ 7.82 (1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.88 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 8.40 ( 2H，s ) ，10.87 ( 1H，s )。 -151 - 1 基甲氧基一 5—（卩比H定一 2—基）苯甲醯胺 2 於N-〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 3—硤一 4 一 3 甲氧基甲氧基苯甲醯胺（〇.2〇g，〇·39mmol)的N，N—二 4 N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧 (149) 1280127 甲基甲醯胺（8ml )溶液中，加入三正丁基 (〇.13ml，0.41 mmol)、二氯雙（三氟膦） 〇.〇5mmol ) ，1 00 °C下攪拌 1 · 5小時。反應 室溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後 劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：異 1 : 1 )進行純化，得到白色粉末的標題化合 20.8% ) 〇 ]H - NMR ( CDC13 ) : δ 3·64(3Η，s ) s ) ，7·23— 7.28(lH，m) ，7.36(lH，d， 7.65 (lH，s) ，7.77-7.84 (2H，m) ，8 ，8.3 1 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.68 - )，8.83 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，10.12 ( 1H， (3) N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯3 一 5 —（吡啶一 2 —基）苯甲醯胺（化合物號 於N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕 甲氧基一 5 — （吡啶一 2 —基）苯甲醯月: 0.08mmol)中加入甲醇（3ml)、濃鹽酸（〇 小時加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫後’ 氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層 鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減 得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：異丙醚 純化，得到白色粉末的標題化合物（1 6 · 2 m g :2 —吡啶）錫 鈀（32.1mg， 混合物冷卻至 酯層以水、飽 ，減壓餾去溶 丙醚=2:1— 物（3 7.9 m g， ，5.53 ( 2H， J = 8.7 Η z )， • 20 ( 2Η，s ) 8·70 ( 1H，m s ) 0 &quot;一 2 -羥基 51 32 ) 一 2 —甲氧基 Ϊ ( 3 7.9mg， • 5ml)，經 2 加入飽和碳酸 以水、飽和食 壓餾去溶劑所 =2 : 1 )進行 ，47.2% )。 •152- (150) 1280127 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.13 ( 1H，d，J = 8.4Hz )，7.33 ( 1H，ddd，J = 7.5，6·3，1 .2Hz ) ，7.86 - 7.91 (2H，m) ，7.97 ( 1H，d，J = 7.8Hz ) ，8.20 ( 1H，dd， J = 8.7，2.1Hz) ，8.50 ( 2H，s) ，8.59 ( 1 H，d，J = 2 · 4 H z
)，8·64— 8.66(lH，m) ，10.97(lH，s) ，11.53(1H 5 s ) ° 實施例3 3 :化合物號碼3 3的化合物製造 作爲原料使用5 -甲氧基水楊酸、及3，5 —雙（三氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同的操作得到標題化合物 〇 收率：5 6.8 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.77(3H，s) ，6.97( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.10 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz )， 7.43 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，7.84 ( 1H，s) ，8.47 ( 2H，s )，1 ·84 ( 1H，s ) ，10.91 ( 1H，s )。 實施例34 :化合物號碼34的化合物製造
(1) 5—甲醯基一 2—甲氧基安息香酸 苯甲酯 將5 —甲醯基水楊酸甲酯（5.00g，25.7mmol )、碳 酸鉀（7.10g，51.4mmol) 、N，N —二甲基甲醯胺（25mL )之混合物中，冰冷下加入碘化甲基（2.5mL，40.1 mmol )，室溫下攪拌3小時。反應混合物中加入水，以鹽酸中 和，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順 -153- (151) 1280127 序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘 渣進行懸浮洗淨（異丙醚/正己烷），得到標題化合物之 白色結晶（5.17g，96.5% )。 lH - NMR ( CDCls ) :5 2.59(3H，s) ，3·92(3Η， s) ，3·99 ( 3H，s) ，7.04 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，8.12 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.41 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) 〇 (2) 5—異丁醯基一 2 —甲氧基安息香酸甲酯 於5 —乙醯基一2—甲氧基安息香酸甲酯（〇.50g， 2.40mmol )、第三丁 氧基鉀（0 · 8 1 g，7 · 2 2 m m ο 1 )、四氫 呋喃（10mL )之混合物中，冰浴下加入碘化甲基（〇.5mL ，8.03mm〇l )，室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入水 ，以鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和 食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑 所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：異丙醚=3 : 1 — 2 :1 )進行純化，得到淡黃色油狀物的標題化合物（ 143.lmg » 25.2% ) ° - NMR ( CDCI3 ) :Sl,22(6H，d，J = 6.9Hz)， 3·52(1Η，η〇 ，3.92(3H，s) ，3.98(3H，s) 5 7.05 (1H，d，J = 8.7Hz ) ’ 8.13 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 4 H z )， 8.42 ( 1 H，d，J = 2.4Hz )。 (3) 5—異丁醯基一 2—甲氧基安息香酸 於5 -異丁醯基一 2 —甲氧基安息香酸 甲酯（ -154· (152) 1280127 143.1mg，0.60mmol)的甲醇（5mL)溶液中，加入 2當 量氫氧化鈉溶液（1 mL )，經1小時加熱迴流。反應混合 物冷卻至室溫後，加入2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙 酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥後，減壓餾去溶劑得到白色結晶的標題化合物（1 34mg ，定量）。 ]H - NMR ( CDCls ) :5 1.22(6H，d，J = 6.9Hz)， 3.59(lH，m) ，4.15(3H，s) ，7.16(lH，d，J = 8.7Hz )，8.24 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.73 ( 1H，d， J = 2.1 Hz )。 (4) 5 —異丁醯基一 N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯 基〕一 2—甲氧基苯甲醯胺 作爲原料使用5 —異丁醯基一 2 —甲氧基安息香酸、 及3，5 —雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同的 操作得到標題化合物。 收率：6 1.4 %。 ]H - NMR ( CDCls ) :5 1.23(6H，d，J = 6.9Hz)， 3.64(lH，m) ，4.20(3H，s) ，7.18(lH，d，J = 8.7Hz )，7.65 ( 1H，s) ，8.19 ( 2H，s) ，8.22 ( 1H，dd， J = 8.7，2.1H) ，8.88 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，9.98 ( 1H，s (5) N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基 -155- (153) 1280127 一 5-異丁醯基苯甲醯胺（化合物號碼34) 將5-異丁醯基一 N- 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基 〕一2—甲氧基苯甲薩胺（143.4mg，0.33mmol) 、2，4， 6 —可力丁（ 3 m 1 )、碘化鋰（5 3 · 1 m g，0 · 4 0 m m ο 1 )之混合 物經1小時的加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫後，加入 2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食 鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所 得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷··乙酸乙酯二3 : 1 )進 行純化，再以乙酸乙酯/異丙醚進行結晶化，得到白色結 晶的標題化合物（90.3mg，65.3%)。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :5l.l2(6H，d，J = 6.9Hz )，3.66 ( 1H，m ) ，7.12 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.85 ( 1H，s ) ，8.07 ( 1H，dd，J = 8.4，2.4 H z ) ，8.45 ( 1H，d ，J = 2.4Hz) ，8.47(2H，s) ，10.93(1H，S) ，ii.95( 1H，br s )。 實施例3 5 :化合物號碼3 5的化合物製造 作爲原料使用4一羥基異苯二酸一 1 一甲醋、及3，5 -雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作得到標 題化合物。 收率：9 1 . 5 %。 】H—NMR(DMS〇-d6) :5 3.85(3H，S) ,7 12( lH，d，J = 8.4Hz) ，7.86(1H，S) J 8*〇2 ( 1H , dd , J = 8.7，2.4Hz) ，8.46 - 8.47 ( 3 H，m) ，1〇 96 ( 1H，s -156- (154) 1280127 )，12.03 ( 1H，br s )。 〔4 一羥基異苯二酸一 1 —甲酯：參照「Journal of the Chemical Society」（英國）’ 1956 年，第 309 9 〜3107 頁 ] 實施例3 6 :化合物號碼3 6的化合物製造 N- 〔3，5 -雙（三氟甲基）苯基〕一 4一羥基鸣唑 啉丁胺酸甲酯（化合物號碼35 ; 2.85g，7mmol )之甲醇 /四氫呋喃（14mL+ 14mL)懸浮液中加入2當量氫氧化鈉 水溶液（14mL )，經2小時加熱迴流。反應混合物冷卻 至室溫後，加入2當量鹽酸（20mL )，過濾析出固體經 水洗、乾燥後得到白色結晶的標題化合物（2.6 8g，97.4 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6) : δ 7.10( 1Η，d，J = 8.7Hz )，7.82 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，s) ，8.01 ( 1H，dd， J = 8.7，2.4 H z ) ，8.47 ( 2H，s) ，8.48 ( 1H，d，J = 2.4Hz ).，1〇.97(1H，s) ，11.98(lH，brs)。 若以下實施實施例中引用實施例3 6方法時，作爲鹼 基使用氫氧化鈉、碳酸鉀等無機鹼基。又，作爲反應溶劑 使用單獨或混合的水、甲醇、乙醇、四氫呋喃等溶劑。 實施例3 7 ·•化合物號碼3 7的化合物製造 使用4一羥基異苯二酸（I82mg，lmmol) 、3，5 — 雙（二氟甲基）苯胺（687mg，3mmol)、三氯化隣（87 -157- (155) 1280127 β L ； lmmol )、甲苯（1 OmL )，進行與實施例3相同操 作得到白色結晶的標題化合物（1 5 1 mg，2 5 · 0 % )。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.18 ( 1Η，d，J = 8.7Hz ),7·82 ( 1H，s ) ’ 7.86 ( 1H，s ) ，8.1 1 ( 1H，dd，
J = 8.7，J = 2.4Hz) ’ 8.50 ( 2H ’ s) ，8.54 ( 2H，s)， 8.56 ( 1 H 5 d，J = 2.4Hz ) ，1 〇 . 7 9 ( 1 H，s ) ，1 〇 · 9 9 ( l H ，s ) ，11.84(1H，brs) o 實施例3 8 :化合物號碼3 8的化合物製造 (1) 4 一苯甲氧基一 N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯 基〕異鸣唑啉丁胺酸甲酯 於氫化鈉（60% ; 1.04g，26mmol)的 N，N —二甲基 甲醯胺（1 〇 〇 m L )懸浮液中，冰浴下加入N —〔 3，5 —雙 (三氟甲基）苯基〕一 4一羥基異鸣唑啉丁胺酸甲酯（ 化合物號碼35; 8.15g，20mmol)之N，N —二甲基甲廳 胺（1 0 OmL )溶液，室溫下攪拌1小時。其次加入溴化苯 甲基（4.45g，26mmol)的 N，N —二甲基甲醯胺（10mL )溶液，於60 °C下攪拌3小時。室溫下攪拌3小時。反 應混合物冷卻至室溫後，加入冰水，以乙酸乙酯萃取。乙 酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨’以無水硫酸鎂乾 燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以乙酸乙酯/正己烷進 行再結晶，得到標題化合物之白色固體（5.3 8g，54.1 % )〇 】H— NMR(DMSO — d6) ： δ 3.87 ( 3Η ^ s ) ，5.33( •158- (156) 1280127 2H，s) ，7·33— 7.36 (3H，m) ，7.46(lH，d，J = 8 )，7·53— 7.56(2H，m) ，7.82(lH，s) ，8.15( dd，J = 8.7，2.1Hz) ，8.25 ( 1 H，d，J = 2.1 H z ) ，8. 2H，s ) ，10.87 ( 1H，s )。 (2) 4-苯甲氧基一 N— 〔3，5—雙（三氟甲基 基〕異鸣唑啉丁胺酸 作爲原料使用 4一苯甲氧基一 N— 〔3，5 —雙（ 甲基）苯基〕異曙唑啉丁胺酸甲酯，進行與實施杉 的操作得到標題化合物。 收率：7 9.7 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :5 5.32 (2H，s) ，7. 7.34 ( 3H，m) ，7·43 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.52 — (2H，m ) ，7.8 1 ( 1H，s) ，8.12 ( 1H，dd，J = 8 2.1Hz) ，8.22 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，8.28 ( 2H，s 10.85 ( 1H，s ) ，13.81 ( 1H，br s )。 (3) 4 一苯甲氧基—N3—〔3，5—雙（三氟甲基 基〕—ί^,Ν1—二甲基異鄰苯二甲醯胺 於4 一苯甲氧基一 Ν— 〔3，5—雙（三氟甲基） 〕異鸣唑啉丁胺酸（242mg，0.50mmol )、二甲基銨 鹽（41mg，0.50mmol)、三乙胺（51mg，0.50mmol 四氫呋喃（5mL )溶液中，冰浴中加入1 一 （ 3 —二甲 .7Hz 1H， 28 ( )苯 三氟 ，!] 36 32 -7.56 ί·7 ， )苯 苯基 鹽酸 )之 基胺 -159- (157) 1280127 丙基）一 3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（以下簡稱爲WSC· HC1; 95mg，0.50mmol)，室溫下攪拌3小時。反應混合 物中加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以稀鹽酸、水 、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後’減壓餾 去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯= 1 : 4 )進行純化，得到白色固體的標題化合物（165 mg， 64.9% )。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :S2.99(6H，s) ，5.29( 2H，s) ，7.3 2 - 7.38 (4H，m) ，7·52— 7.56 (2H，m) ，7.64 ( 1H，dd，J = 8.7，2·1Ηζ) ，7.73 ( 1H，d，
J = 2. 1 Hz ) ，7.80 ( 1H，s) ，8.28 ( 2H，s) , 10.83 ( 1 H ，s ) ° 以下實施實施例中若引用實施例3 8 ( 3 )的方法時， 作爲鹼基使用吡啶、三乙胺等有機鹼基。又，作爲反應溶 劑可單獨或混合二氯甲烷、四氫呋喃等溶劑。 (4) N3—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕—4一羥基 —N1’ N1—二甲基異鄰苯二甲醯胺（化合物號碼38) 將4 -苯甲氧基-N3-〔3，5-雙（三氟甲基）苯 基〕—N1，N1 —二甲基異鄰苯二甲醯胺（141mg， 0.28mmol ) 、5% 鈀一碳素（i4mg)、乙醇（5ml)、乙 酸乙酯（5 ml )混合物於氫氣環境下室溫下攪拌1小時。 過濾反應混合物，減壓餾去濾液，得到白色固體的標題化 合物（106mg，91.2%)。 -160· (158) 1280127 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 2·98(6Η，s) ，7.02 ( 1 H，d，J = 8.7Hz ) ，7.52 ( 1H，dd，J = 8.7，2.1Hz)， 7.84 (lH，s) ，7.95(lH，d，J = 2.1Hz) ，8.46(2H，s )，11.10(lH，brs) ，11.63(lH，brs)。 實施例3 9 :化合物號碼3 9的化合物製造 (1) 2—苯甲氧基一 N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯 基〕一 5—（哌啶一 1 一羰基）苯甲醯胺 作爲原料使用 4 —苯甲氧基一 N— 〔3，5—雙（三氟 甲基）苯基〕異鳄唑啉丁胺酸（實施例38(2)化合物） 、及哌啶，進行與實施例3 8 ( 3 )相同的操作得到標題化 合物。 收率：5 6.4 %。 1Η - NMR ( CDC13 ) : δ 1.53— 1.70(6H，m)， 3.44(2H，brs) ，3.70(2H，brs) ，5.26(2H，s)， 7.24(lH，d，J = 8.7Hz) ，7.26(lH，s) ，7.52-7.58( 5H，m) ，7.66 ( 2H，s) ，7.74 ( 1H，dd，J=8.7，2.4Hz )，8.37(lH，d，J = 2.1Hz) ，10.27(lH，s)。 (2) N- 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基 一 5 -（哌啶—1 一羰基）苯甲醯胺（化合物號碼3 9 ) 作爲原料使用2 —苯甲氧基一 N— 〔3，5 —雙（三氟 甲基）苯基〕一5—(哌啶一 1 一羰基）苯甲醯胺，進行與 實施例3 8 ( 4 )相同之操作，得到標題化合物。 • 161 - (159) 1280127 收率：9 6.3 %。 lH - NMR ( DMSO - d6) · δ 1.51 (4Η，br s ) —1.65 ( 2H，m) ，3.47 ( 4H，br s) ，7.04 ( 1 J = 8.4Hz ) ，7.48 ( 1H，dd，J = 8.4，2.1Hz) ，7.85 s ) ，7.92 ( 1H，dJ = 2. 1Hz ) ，8.46 ( 2H，s)， lH，s) ，11.64(lH，brs)。 實施例4 0 :化合物號碼4 0的化合物製造 (1) 2 —苯甲氧基一 5 — （4 —苯甲脈U定一 1一 —N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕苯甲醯胺 作爲原料使用 4 —苯甲氧基一 N— 〔3，5 —雙 甲基）苯基〕異哼唑啉丁胺酸（實施例3 8 ( 2 )的 )、及4 一苯甲基哌啶，進行與實施例3 8 ( 3 )相 ，得到標題化合物。 收率：7 6.7 %。 ]H - NMR ( CD3〇D ) :δ1.18— 1·38(2Η， 1.67(lH，brs) ，1.74(lH，brs) ，：1.84-1.93 m ) ，2.60 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，2.83 ( 1H，br s ) (1H，br s) ，3.78 ( 1H，br s) ，4.59 ( 1H，bi 5.34 (2H，s) ，7.15-7.18 (3H，m) ，7.24— 7· ，m) ，7.40—7.46 (4H，m) ，7·57 — 7.63 ( 3H， 7·65 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.96 ( 2H，s)， 1H，d，J = 2.1Hz)。 ，1 .60 [，d， (1H， 0.99 ( 羰基） (三氟 化合物 同操作 m )， (1H， ，3.10 .s )， 28 ( 2H m )， 8.05 ( -162- (160) 1280127 (2) N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 2—羥基 一 5 一 （ 4 一苯甲基哌啶一 1 —羰基）苯甲醯胺（化合物號 碼40 ) 作爲原料使用2-苯甲氧基一 5 — （4 一苯甲基哌啶— 1 一羰基）一 N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕苯甲醯 胺，進行與實施例3 8 ( 4 )相同操作，得到標題化合物。 】H— NMR(DMSO - d6) :δ1·08— 1.22(2H，m)， 1.59J— 1.62(2H，m) ，1·77— 1.80 ( lH，m) » 2.50- 2·55 ( 2H，m) ，2.87 ( 2H，br s) ，3.75 ( 1H，br )， 4.39 ( 1H，br ) ，7.06 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.17- 7.20 (3H，m) ，7.28 ( 2H，t，J = 7.2Hz ) ，7.49 ( 1H，dd， J = 8.4，2.1Hz) ，7.84(lH，s) ，7.93(lH，d，J = 2.1Hz )，8.47(2H，s) ，10.89(lH，s) ，11.65(lH，s) 實施例4 1 :化合物號碼4 1的化合物製 * (1) 2—甲氧基一 5-胺磺醯基安息香酸 甲基 2 —甲氧基一5 —胺磺醯基苯甲酸酯（4.91 g， 20mmol)之甲醇（30mL)溶液中，加入2當量氫氧化鈉 溶液（30mL，60mmol )，室溫下1小時攪拌。反應混合 物加入2當量鹽酸，過濾析出的固體，得到白色固體標題 化合物（4.5 5 g，9 8 · 3 % )。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3·89(3Η，s ) ，7.30( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.32 ( 2H，s) ，7.92 ( 1H，dd， -163- (161) 1280127 J = 8.7，2.7Hz ) ，8.09 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，13.03 ( br ) o (2) N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕—2 — 基一 5 —胺磺醯基苯甲醯胺 作爲原料使用2 -甲氧基- 5 -胺磺醯基安息香 及3，5—雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例12(3 同操作，得到標題化合物。 收率：2 4.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 3.97(3H，s ) ，7. 2Η，7·39 ( 1Η，d，J = 8.7Hz ) ，7.85 ( 1H，s) ，7· 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.06 ( 1H，d，J = 2.4Hz 8.43 ( 2H，s ) ，10.87 ( 1H，s ) 〇 (3) N—〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 2 — 基一5 —胺擴醯基苯甲醯胺（442mg，l.Ommol)、碘 基（7 1 0 m g，5 · 0 m m ο 1 )、碳酸鉀（4 1 5 m g，3.0 m m ο 1 乙腈（1 OmL )的懸浮液進行3小時加熱迴流。反應 物冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後 壓餾去溶劑所得之殘渣以正己烷/乙酸乙酯進行再結 得到白色固體的標題化合物（20 7mg，44.1% )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.62(6H，s) ，3· 3H，s) ，7.45 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.85 ( 1H，s 1H， 甲氧 酸、 )相 38 ( 96 ( 甲氧 化甲 )' 混合 酯層 ，減 晶， -164- 99 ( (162) 1280127 7.9 1 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.95 ( 1H，d，J = 2.4Hz )，8.43 ( 2H，s) ，10.90 ( 1H，s) 〇 (4) N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 5 —二甲 基胺磺醯基- 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼4 1 ) 作爲原料使用N—〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 5 -二甲基胺磺醯基- 2 —甲氧基苯甲醯胺，進行與實施例 3 4 ( 5 )相同操作，得到標題化合物。 收率：4 5 . 5 °/〇。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·61 (6Η，s ) ，7.20 ( 1H ’ d，J = 8.7Hz ) ，7.77 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 1 Hz )， 7.86 ( 1H，s) ，8.14 ( 1H，d，J = 2.1Hz ) ，8.45 ( 2H，s )，11.16 ( 1H，s) ，12_15 ( 1H，br)。 實施例42 :化合物號碼42的化合物製 (1) N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2—甲氧 基一 5—（吡咯一 1 一磺醯基）苯甲醯胺 將N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2 —甲氧基 一 5 -胺磺醯基苯甲醯胺（實施例 4 1 ( 2 )的化合物； 4 4 2 m g » lmmol) 、2，5 —二甲氧基四氫卩夫喃（159mg， 1.2mmol )、乙酸（5 mL )之混合物進行2小時加熱迴流 。反應混合物冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己 -165- (163) 1280127 嫁：異丙醚=3 : 2 )進行純化，得到白色固體的標 物（436.5mg，88.6%)。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3.96(3H，s)
(2H，dd，J = 2.4，2.1Hz ) ，7.37 ( 2H，dd，J 2.1Hz) ，7.42 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.85 ( 1H， 8.80 ( ’ dd ’ J = 9 · 0 ’ 2 · 4 H z ) 8 · 1 8 ( 1 H ’ d ’ J = 2 ，8.38 ( 2H，s ) ，10.92 ( 1H，s )。 (2)N — 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2 一 5-（吡咯一 1 一磺醯基）苯甲醯胺（化合物號碼 作爲原料使用N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯 2 —甲氧基—5 — （吡咯一 1 一磺醯基）苯甲醯胺， 實施例3 4 ( 5 )相同操作，得到標題化合物。 收率：7 9.4 %。 】H— NMR(DMSO— d6) 6.36(2H，dd ，2·1Ηζ) ，7. 1 8 ( 1 Η，d，J = 9.0Hz ) ，7.34 ( 2Η J = 2.4，2·1Ηζ) ，7·86 ( 1Η，s) ，7·99 ( 1Η，dd
，2.7Hz ) ，8.31 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.42 ( 2H 1 〇·98 ( 1H，s )。 實施例4 3 :化合物號碼4 3的化合物製 作爲原料使用N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯 2 -羥基一 5 —硝基苯甲醯胺（化合物號碼8 )，進 施例3 8 ( 4 )相同操作，得到標題化合物。 題化合 ，6.36 = 2.4， s ) ? • 7Hz ) 一羥基 42 ) 基〕— 進行與 ，J=2.4 ，d d， ，J = 9.0 丨s )， 基卜 行與實 -166· (164) 1280127 收率：8 9.0 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 4·79(2Η，b (1Η，d，J = 2· 1Hz ) ，6.76 ( 1H，s) ，7.09 J = 2. 1，1.2Hz) ，7.80 ( 1H，s) ，8.45 ( 2H， (1H，br) ，10.84 ( 1H，s)。 實施例44 :化合物號碼44的化合物製造 作爲原料使用5 —二甲基胺水楊酸、及3 氟甲基）甲基）苯胺，進行與實施例3相同操 題化合物。 收率：2 8.8 %。 】H— NMR(DMSO— d6) : δ 2.85( 6Η，ί 1 Η，d，J = 9.0 Η ζ ) ，7.01 ( 1 Η，d d，J = 8.7， 7·22 ( 1Η，d，J = 3.0Hz ) ，7.84 ( 1H，s)， 10.62 ( 1H，s ) ，10.83 ( 1H，s )。 實施例45 :化合物號碼45的化合物製造 氬氣環境下，於5 -胺基一 N—〔3，5-基）苯基〕一 2—羥基苯甲醯胺（化合物號碼 5 1 mmol )、吡啶（95mg，1.2mmol)、四氫 1： )的混合物中，冰浴下加入氯化苯甲醯基 l.lmmol)，經1小時攪拌。反應混合物加入 乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順 無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所得之殘渣 r s) ， 6.76 (1H ， dd ， s ) ，1 〇·30 1 5—雙（三 作，得到標 :)，6_92 ( 3.0Hz )， 8·47 ( 2H， 雙（三氟甲 4 3 ； 3 6 4 m g 夫喃(1 OmL (1 5 5 m g， 水，以乙酸 序洗淨，以 以矽膠柱層 -167- (165) 1280127 析法（正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )進行純化，得到白色固 體的標題化合物（121mg，25.7%)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04( 1Η，d，J = 8.7Hz )，7.5 1 — 7.62 ( 3H，m ) ，7 · 8 1 ( 1 H，d d，J = 8 · 7， 2.4Hz ) ，7.83 ( 1H，s) ，7.98 ( 2H，d，J = 7.2Hz )， 8.22 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.49 ( 2H，s) ，10.27 ( 1H， s ) ，10.89 ( 1H，s ) ，1 1 .07 ( 1H，s )。 實施例46 :化合物號碼46的化合物製造 於5 -胺基一 N-〔3’ 5-雙（二氟甲基）苯基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼43; 100.2mg，0.28mmol) 的乙腈（4mL )溶液中，加入 4 —二甲基胺基吡啶（3mg )、苯基異氰酸酯（30 // L，0_28mmoL ) ，6 0 °C下攪拌 5 分鐘。反應混合物冷卻至室溫後，減壓餾去溶劑所得之殘 渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )進行純化 ，得到淡褐色固體的標題化合物（54.8mg，41.2% )。 - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 6.93 - 6.9 8. ( 1 H ^ m ) ，6.97 ( 1H，d，J = 9.3Hz ) ，7.27 ( 2H，t，J = 7.8Hz )， 7.34 — 7.46 ( 2H，m ) ，7.50 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，7.83(lH，s) ，7.88(lH，s) ，8.47(2H，s) ，8.56 (lH，s) ，8.63(lH，s) ，10.87(lH，s) ，10.89( 1 H，s ) o 實施例4 7 :化合物號碼4 7的化合物製造 -168- (166) 1280127 作爲原料使用5 —胺基一 N— 〔3，5—雙（三氟甲基 )苯基〕—2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼43)、及苯基 異硫代氰酸酯，進行與實施例46相同操作，得到標題化 合物。 收率：6 6 · 3 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 7.00( 1Η，d，J = 8.4Hz )，7.13 ( 1H，tt，J = 7.5，1 ·2Ηζ ) ，7.34 ( 2H，J = 7.8Hz )，7.45—7.51 (3H，m) ，7.84(lH，s) ，7.87(1H， d，J = 2.7Hz ) ，8.47 ( 2H，s) ，9.65 ( 1H，s) ，9.74 ( 1H，10.84(1H，s) ，11.32(lH，s)。 實施例4 8 :化合物號碼4 8的化合物製造 作爲原料使用5 —〔（ 4 —硝基苯基）二氮醯基〕水 楊酸、及3，5 -雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3 相同操作，得到標題化合物。 收率：1 1 . 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·23 ( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.87 ( 1H，s) ，8.06 ( 2H，d，J = 9.0Hz ) ，8.10 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8.44 ( 2H，d，J = 9.0Hz)， 8.50 (2H，s ) ，8.53 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，11.13 ( 1H， s) ，12·14 ( 1 H，br )。 實施例49 :化合物號碼49的化合物製造 作爲原料使用5 — ({〔（ 4 —吡啶一 2 -基）胺磺醯 -169- (167) 1280127 基〕苯基}二氮醯基）水楊酸、及3，5-雙（三氟甲基 )苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：7.9 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 6.87(lH，t，J = 6.0Hz) ，7.22(lH，d，J = 8.7Hz) ，7.21-7.23 (lH，m)， 7.77(lH，t，J = 8.4Hz) ，7.87(lH，s) ，7.95-7.98( 3H，m ) ，8.03 - 8.0 7 ( 4H，m ) ，8.47 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，8.49 ( 2H，s) ，11.14 ( 1H，s) ，12.03 ( 1 H，br ) 〇 實施例5 0 :化合物號碼5 0的化合物製造 (1) 4 一乙醯胺基一 5—氯一2 —甲氧基安息香酸 作爲原料使用 4一乙醯胺基一 5 —氯一 2—甲氧基安息 香酸甲酯，進行與實施例3 6相同操作，得到標題化合 物。 收率：8 8.0 %。 lR - NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.16(3H，s) ，3.78( 3H，s) ，7.72(lH，s) ，7.77(lH，s) ，9.57(lH，s )，12.74 ( 1H，s )。 (2) 4—乙醯胺基—N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯 基〕一 5—氯一 2—甲氧基苯甲醯胺 作爲原料使用4一乙醯胺基一 5—氯一 2—甲氧基安息 香酸、及3，5 -雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例12 -170- (168) 1280127 (3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：2 3 · 8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :52.17(3H，s) ，3.89( 3H，s) ，7·77— 7.82 (3H，m) ，8·45— 8.49 (2H，m) ，9.66(lH，s) ，10.68(1H，）。 (3) 4 —乙醯胺基一 N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯 基〕一 5-氯一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼50) 作爲原料使用 4 —乙醯胺基—N— 〔3，5—雙（二· 甲基）苯基〕一 5—氯一 2 —甲氧基苯甲醯胺，進行與實施 例3 4 ( 5 )相同操作，得到標題化合物。 收率：7 2.8 %。 】H— NMR(DMSO— d6) :5 2.17(3H，s) ，7.75( lH，s) ，7.82(lH，s) ，7.95(lH，s) ，8.44(2H，s )，9.45(lH，s) ，11.16(lH，brs) ，11.63 (lH，br s ) ° 實施例5 1 :化合物號碼5 1的化合物製造 作爲原料使用4一氯化水楊酸、及3，5-雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：5 5 . 8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 7.05- 7.08 (2H，m)， 7·84— 7.87 (2H，m) ，8.45(2H，s) ，10.84 (lH，s) 1 1.64 ( 1 H，br s )。 -171 - (169) 1280127 實施例52 :化合物號碼52的化合物製造 作爲原料使用6—羥基水楊酸、及3，5-雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：8 6.9 % - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·36(2Η，d，J = 8.4Hz )，7.13 ( 1H，t，J = 8.4Hz ) ，7.79 ( 1H，s) ，8.38 ( 2H，s) ，11.40(2H，brs) ，11.96(lH，brs)。 實施例5 3 :化合物號碼5 3的化合物製造 作爲原料使用4一甲基水楊酸、及3，5—雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作.，得到標題化合物。 收率：4 2.9 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 2·32(3Η，s ) ’ 6.82( 1 Η，d，J = 6.6Hz ) ，6.84 ( 1H，s) ，7.83 ( 1H，s)， 7.84 ( 1 H，d，J = 8.5Hz ) ，8.47 ( 2H，s) ，10.76 ( 1H， s ) ，11.44( 1H，s )。 實施例54 :化合物號碼54的化合物製造 作爲原料使用5 -溴一 4 一羥基水楊酸、及3，5 —雙 (三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題 化合物。 收率：8 2.4 %。 - NMR ( CDC13 ) :3 5.89(lH，s) ，6·70(1Η， -172- (170) 1280127 s ) ，7.69(2H，s) ，7.95(lH，s) ，8.12(2H，s)， 1 1.62 ( 1H，s )。 實施例5 5 :化合物號碼5 5的化合物製造 作爲原料使用4 —羥基水楊酸、及3，5 _雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：2 9.9 °/〇。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·37 ( 1Η，d，J = 2.5Hz )，6.42 ( 1H，dd，J = 8 · 8，2 · 5 H z ) ，7 · 8 1 ㈠ H，s ) ’ 7.86 ( 1H，d，J = 8.5Hz ) ，8.44 (2H，s ) ，10.31 ( 1H， s ) ，10.60 ( 1H，s ) ，1 1.77 ( 1H，s ) 0 實施例5 6 :化合物號碼5 6的化合物製造 作爲原料使用3，5 —二氯水楊酸、及3，5 —雙（三 氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 物。 收率：4 4.8 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.85 ( 1H，d，J = 2.5Hz )，7.91 ( 1H，s) ，8.01 ( 1H，d，J = 2.5Hz ) ，8.42 ( 2H，s) ，11.10(lH，s)。 實施例5 7 ··化合物號碼5 7的化合物製造 作爲原料使用3 —羥基水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 •173- (171) 1280127 收率：2 2.7 %。 lH- NMR ( DM SO - d6) ： δ 6·81 ( 1H，t，J = 8.0Hz) ，7.01 ( 1H，dd，J = 8.0，1.5Hz) ，7.35 ( 1H，dd，J = 8.0
，1.5Hz) ，7.84 ( 1H，s) ，8.46 ( 2H，s) ，9.56 ( 1H ，s) ，：10.79(lH，s) ，10.90(lH，brs)。 實施例58:化合物號碼58的化合物製造 作爲原料使用3—甲基水楊酸、及3，5—雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：5 4.9 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·22(3Η，s ) ，6.94( 1Η，t，J = 7.4Hz ) ，7.42 ( 1H，dJ = 7.4Hz) ，7.84—7.85 (2H，m) ，8.47(2H，s) ，：10.87(1H，s) ，11.87( 1 H，s )。 實施例5 9 :化合物號碼5 9的化合物製造 作爲原料使用3 —甲氧基水楊酸、及3，5 —雙（三氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：3 4.6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.85(3H，s) ，6.94( 1H，t，J = 8.0Hz ) ，7.20 ( 1H，dd，J = 8.0，1.4Hz )， 7.44(lH，dd，J = 8.0，1.4Hz) ，7.84(lH，s) ，8.45( 2H，s) ，10.82(lH，s) ，10.94(lH，brs)。 -174- (172) 1280127 實施例60 :化合物號碼60的化合物製造 作爲原料使用5 — 〔（ 1，1，3，3 —四弓 水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲基）苯胺，進1 相同操作，得到標題化合物。 收率：6 4.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ0·70(9Η， 6Η，s ) ，1 ·72 ( 2H，s ) ，6·95 ( 1H，d， 7_50(lH，dd，J = 8.0，2.1Hz) ，7.83(1H， 1H，d，J = 2. 1 H z ) ，8.46 ( 1H，s ) ，10.77 11.20(lH，s)。 實施例6 1 :化合物號碼6 1的化合物製造 作爲原料使用3，5，6 —三氯水楊酸、及 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作， 合物。 . 收率：2 6 · 2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7.88(1Η， 1H，s ) ，8.33 ( 2H，s ) ，10.88 ( 1H，s ) ，s ) ° 實施例62:化合物號碼62的化合物製造 作爲原料使用3，5 —雙〔（1，1 一二 水楊酸、及3，5-雙（三氟甲基）苯胺，進 3基）丁基〕 3與實施例3 s ) ，1 .35 ( J = 8.4Hz )， s) ， 7.84 ( (1 Η，s )，
3，5 -雙（ 得到標題化 s) ， 7.93 ( ，1 1 .36 ( 1H 基）乙基〕 與實施例3 •175- (173) 1280127 相同操作，得到標題化合物。 收率：6 5 · 0 %。 】H— NMR(DMSO — d6) :5 1.34(9H，s) ，1.40( 9H，s ) ，7.49 ( 1H，d，J = 2.2Hz ) ，7.82 ( 1H，d，
J = 2.2Hz ) ，7.9 1 ( 1H，s) ，8.40 ( 2H，s) ，10.82 ( 1H ，s ) ，12.4 ( 1H，s )。 實施例63:化合物號碼63的化合物製造 作爲原料使用6 -氟化水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：3 5.9 %。 }Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.73-6.82 (2H，m)， 7.32 ( 1H，ddd，J=1.4，8.5，1 5.3Hz ) ’ 7.83 ( 1H，s) ，8·39(2Η，s ) ，10.50( 1H，d，J=1.4Hz) ，11.11( 1 H，s )。 實施例64 :化合物號碼64的化合物製造 作爲原料使用3 —氯水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲基 )苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：6 1 . 3 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 7·05 ( 1H，dd，J = 7.6， 8.0Hz ) ，7.69(lH，dd，J=1.4，13.3Hz) ，7.90(lH，s )，7.93 ( 1H，dd，J=1.4，8.0Hz ) ，8.44 ( 2H，s)， ;1 1.01 ( 1H，s ) ，1 1 .92 ( 1 H，br.s )。 -176· (174) 1280127 實施例65 :化合物號碼65的化合物製造 作爲原料使用4 —甲氧基水楊酸、及3，5—雙（三氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：1 4.2 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 3·81 (3Η，s ) ，6.54 ( 1Η，d，J = 2.5Hz ) ，6.6 1 ( 1H，dd，J = 2.5，8.8Hz ) ’ 7.83 ( 1H，s) ’ 7.95 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ’ 8.45 ( 2H，s )，10.69 ( 1H，s ) ，1 1.89 ( 1H，s )。 實施例66 :化合物號碼66的化合物製造 作爲原料使用6 —甲氧基水楊酸、及3，5 —雙（三氟 甲基）苯胺，進行與賓施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：6 3 . 1 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.24(3H，s) ，6.03( lH，d，J = 8.2，8.5Hz) ，6.05(lH，d，J = 8.5Hz) ^ 6.71
(1H，dd，J = 8.2，8.5Hz ) ，7.25 ( 1H，s) ，7.88 ( 2H ，s) ，9.67(lH，s) ，：10.31(1H，s)。 實施例67 :化合物號碼67的化合物製造 作爲原料使用5—胺基一 N— 〔3，5—雙（三氟甲基 )苯基〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼43)、及甲基 -177· (175) 1280127 磺醯基氯化物，進行與實施例45相同操作，得到標題化 合物。 收率：2 2.6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 2.93 (3Η，s ) ， 7.02 ( 1H，d，J = 8.4 H z ) ，7.31 ( 1H，dd，J = 8.4，2.7 H z )， 7.68 ( 1H，d，J = 2.7 H z ) ，7.83 ( 1H，s ) ，8.46 ( 2 H 5 s )，9.48(lH，s) ，10.85(lH，s) ，11.15(lH，s) 實施例6 8 :化合物號碼6 8的化合物製造 作爲原料使用5 —胺基一 N— 〔3，5 —雙（三氟甲基 )苯基〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼43 )、及苯磺 醯基氯化物，進行與實施例45相同操作，得到標題化合 物。 收率：4 5.3 °/〇。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.89( 1H，d，J = 8.7Hz )，7.10 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7 · 5 1 — 7.6 4 ( 4 H，
m ) ，7.68-7.71 (2H，m) ，7.81(lH，s) ，8.42(2H ，s) ，10.03(lH，s) ，10.87(lH，s) ，11·13(1Η， br s )。 實施例6 9 :化合物號碼6 9的化合物製造 作爲原料使用5 -胺基一 N— 〔3，5-雙（三氟甲基 )苯基〕-2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼43 )、及氯化 -178- (176) 1280127 乙醯，進行與實施例45相同操作，得到標題化合物。 收率：4 4.8 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.02 (3H，s) ，6.97( 1H，d，J = 8.7 H z ) ，7.61 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7 H z ) ’ 7·82 ( 1H，s) ，7.99 ( 1H，d，J = 2.7Hz) ，8.46 ( 2H，s )，9.90(lH，s) ，10.85(lH，s) ，10.94(lH，s) 實施例70 :化合物號碼70的化合物製造 作爲原料使用N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2 -甲氧基—5—胺磺醯基苯甲醯胺（實施例41 (2)的化 合物），進行與實施例3 4 ( 5 )相同操作，得到標題化合 物。 收率：5 9.9 %。 ]H ~ NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·17 (1Η，d，J = 8.7Hz )，7.31 ( 2H，s ) ，7.85 ( 1H，s) ，7.86 ( 1H，dd， J = 8.2.4Hz ) ，8.26 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.47 ( 2H，s ) ，1 0.95 ( 1 H，s ) ，1 1 .90 ( 1 H，s )。 實施例7 1 :化合物號碼7 1的化合物製造 作爲原料使用1 —羥基萘—2 -羧酸、及3，5 —雙（ 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：6 5 . 5 %。 -179- (177) 1280127 1H— NMR(DMSO— d6) ： δ 7.51 (1H， d， )，7.60 ( 1H，td，J = 7.8，0.9Hz ) ，7.70 ( 1 J = 7.8，0.9Hz ) ，7.89 ( 1H，s) ，7.93 ( 1H，d， )，8.09 ( 1H，d，J = 9_0Hz) ’ 8.33 ( 1H，d，J = ，8.51(2H，s) ，10.92(lH，s) ，13.36(1H， 實施例7 2 :化合物號碼7 2的化合物製造 作爲原料使用3—羥基萘一 2—羧酸、及3, 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得3 合物。 收率：4 6.9 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.36-7.41 ( 2Η 7.50 - 7·55 ( 1 Η，m ) ，7 · 7 9 ( 1 Η，d，J = 8.2 Η ζ : (1Η，d，J = 0.6Hz) ，7·96 ( 1Η，d，J = 8.0Hz) 2H，s) ，10.98(lH，s) ，：ll.05(lH，s)。 實施例73 :化合物號碼73的化合物製造 作爲原料使用2 —羥基萘一 1 一羧酸、及3， 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得3 合物。 收率：3 0 · 2 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.27 (1H，d， )，7.32-7.38 (lH，m) ，7.45-7.50 (lH，m: (1 H，d，J = 8.5Hz ) ，7.82 — 7.93 ( 3 H，m ) ，8 J = 9.0 H z 3，td， J = 8.4Hz 8.7Hz ) s ) ° 5-雙（ 標題化 ’ m )， )，7.85 ，8.5 1 (
5—雙（ U標題化 J = 8.8Hz &gt; ，7.72 • 50 ( 1H -180- (178) 1280127 ，s) ，10.28 ( 1H，s ) ，1 1.07 ( 1H，br s )。 實施例74 :化合物號碼74的化合物製造 (1) 4 一溴—3 —羥基噻吩一 2-羧酸 將4一溴一 3 -經基噻吩—2-殘酸甲醋（ 500mg’ 2.1 mmo 1 )、氫氧化鈉（261mg，6.3mmol)之甲醇 /水（ 2.5mL + 2.5mL )混合液加熱迴流2小時。反應混合物冷卻 至室溫後，加入2當量鹽酸使pH成1，以乙酸乙酯（ 5 OmL )稀釋。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑得到紅棕色粉末的 標題化合物（3 26mg，69.4% )。
1 Η - NMR ( CDC13 ) ： δ 4.05 ( 1 Η » br s ) ，7.40(1H ，s ) ° -181 - 5 — (179) 1280127 實施例75 :化合物號碼75的化合物製造 將 5 —氯—2—羥基煙酸（174mg，lmmol) 、3, 雙（三氟甲基）苯胺（275mg，1.2mmol) 、定（3] ，4mmol)的四氫呋喃/二氯甲烷（20mL+10mL)溶 ，加入氧化氯化磷（〇·1 12ml，1.2mmol )，室溫下攪 小時。反應混合物加入乙酸乙酯（100mL )及0.2當 酸（100mL )，經30分鐘攪拌，以沸石過濾，水層 酸乙酯萃取。混合的乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所得之殘 矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 — 1 : 1 )純 以乙醇懸浮洗淨，得到白色結晶（1 8 3 mg，4 7.6 % ) 題化合物（183mg，47.6%)。 融點：&gt; 2 7 0 °C。 - NMR ( DMSO ~ d6 ) :δ7·83(1Η，），8· 1Η，d，J = 3 ·3Ηζ ) ，8.36 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，8.40 ，s) ，：I 2.43 ( 1 H，s) 〇 以下實施例中若引用實施例75的製造法時，作 合劑（酸鹵化劑）使用氧化氯化磷。作爲鹼基使用吡 又’作爲反應溶劑單獨或混合使用二氯甲烷、四氫呋 溶劑。 實施例76 :化合物號碼76的化合物製造 作爲原料使用3 -羥基吡啶一 2 —羧酸、及3，5 (三氟甲基）苯胺，進行與實施例7 5相同操作，得 I 6mg 液中 拌2 量鹽 以乙 順序 渣以 化， 的標 15 ( (2H 爲縮 B定。 喃等 •雙 到標 -182- (180) 1280127 題化合物。 收率·· 4 5 . 〇 〇/〇。 - NMR ( CDC13 ) ·· δ 7·40(1Η， dd， J = 8.4’ 1.8Hz) ，7.46 ( 1H，dd，J = 8.4，4.2Hz ) ，7.68 ( 1H，s )’ 8.16 ( 1H，dd，J = 4.2，1 ·2Ηζ ) ，8.25 ( 2H，s ) ’ 10.24 ( 1H，s) ，u.42 ( 1H，s)。 實施例7 7 :化合物號碼7 7的化合物製造 於3，5 —雙（三氟甲基）苯基異氰酸酯（255mg， l.Ommol)的四氫呋喃（5mL)溶液中，於氬氣環境下加 入 6 -氯一氧代吲哄（I84mg，l.lmmol)的四氫咲喃（ 5mL )溶液、三乙胺（〇.3mL )，室溫下攪拌4小時。反 應混合物加入稀鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水 、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後’減壓態 去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯= 4 : 1 )進行純化，得到桃色固體的標題化合物（1 72.2mg ，40.7% ) 〇 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :S3.97(2H’s) ’7·29( 1H，dd，J = 8.1，2.1Hz ) ，7.4 i ( 1 H，d，J = 8 · 1 H z ) ’ 7.8 8 ( 1 H，s )，8.0 4 ( 1 H，d，J = 2 · 1 H z )，8.3 8 ( 2 H ’ s )，10.93 ( 1 H，s)。 實施例7 8 ··化合物號碼7 8的化合物製造 作爲原料使用3，5—雙（三氟甲基）苯基異氰酸醋 -183- (181) 1280127 、及氧代吲哚，進行與實施例7 7相同操作，得到 合物。 收率：4 4.8 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.98(2H，s)， lH，td，J = 7.8，1.2Hz) ，7.33-7.40(2H，m)，
1H，s) ，8.02 ( 1H，d，J = 7.8Hz ) ，8.38 ( 2H 11.00(lH，s)。 實施例79 :化合物號碼79的化合物製造 作爲原料使用3，5—雙（三氟甲基）苯基異 、及5 -氯化氧代吲哚，進行與實施例7 7相同操 到標題化合物。 收率：3 1 . 1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.99 ( 2H ^ s )， 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.47 ( 1H，d，J = 2. 1 7.87 ( 1H，s) ，8.01 ( 1H，d，J = 8.4H) ，8.38 ( )，10.93(lH，s)。 實施例8 0 :化合物號碼8 0的化合物製造 作爲原料使用3 -羥基喹喔啉一 2 -羧酸、及 雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作， 題化合物。 收率：2.7 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·40— 7.45(2H， 標題化 7.22 ( 7.87 ( s )， 氰酸酯 作，得 7.41 ( Hz )， :2H， s 3，5 — 得到標 m )， -184- (182) 1280127 7·69 ( 1H，td，J = 8.4，1·5Ηζ) ，7.90— 7.93 (2H，m)， 8.41(2H，s) ，11.64(lH，s) ，：13.02(1H，s)。 實施例8 1 :化合物號碼8 1的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2，5 —雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：3.6 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1Η，d，J = 8.7Hz )，7.43—7.48 (2H，m) ，6.61(lH，d，J = 8.1Hz)，
7.85 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，8.36 ( 1H，br s) ，8.60 ( 1H ，s) ，11.31 (lH，s) o 實施例82 :化合物號碼82的化合物製造 作爲原料使用N—〔2，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 5 一氯一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼81)、及氯化乙 醯，進行與實施例5相同操作，得到標題化合物。 收率：6.6 %。 ]H - NMR ( CDCI3 ) ： δ 2·35(3Η，s ) ，7.17( 1Η， d，J = 8.7Hz ) ，7.54 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.55 ( lH，d，J = 8.1Hz) ，7.80( lH，d，J = 8.1Hz) ，7·95(1Η ，J = 2.4Hz) ，8.60(lH，s) ，8.73(lH，s)。 實施例83 :化合物號碼83的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2，5 -雙（三氟甲 -185- (183) 1280127 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化名 收率：2 4.0 °/〇。 NMR ( DMSO- d6) ·· δ 7·〇3 ( 1H ， d ，
)，7.65 ( 1H，dd，J = 8.7，2·7Ηζ )，7 76 ( 1 H
J = 8.4z )，8.03 ( 1H，d，卜8 1Hz ) 8 n ( 1H J = 2.7Hz) ’ 8·74 ( 1H，s)，11.02 ( 1H，s)，1 1H，s ) 〇 實施例84 :化合物號碼8 4的化合物製造 作爲原料使用5 —甲基水楊酸、及2，5一雙（_ 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化名 收率：1 . 5 %。 'H- NMR ( CDC13 ) : δ 2.36 ( 3Η ^ s )，6·97 dJ = 8.4Hz) ，7·23 ( 1Η，s) ，7·32 ( 1Η，dd ’ J:
1.5Hz) ，7.57 ( 1H ’ d，J = 8.4Hz) ，7.83 ( 1 H J = 8-4Hz ) ，8.46(lH，s) ，8.69(1H，S) ，11·1 ，S ) 〇 實施例8 5 ··化合物號碼8 5的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 —氟一 5 — 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題 〇 收率：6 2.0 %。
]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·04(1Η，d，J 、物。 8.7Hz ，d， ，d， ί.34 (
三氟甲 Γ物。 :1H， :8 · 4， ，d， 9 ( 1H (三氟 匕合物 8.7Hz -186- (184) 1280127 )，7.42 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.48 ( 1H，dd，J = 9.0 ， 3.0Hz ) ，7.85 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.94 ( 1H，dd， J=1 1 .4，2.1Hz ) ，7.99 ( 1H，s) ，10.73 ( 1H，s)， 11.46 (1H5 s) o 實施例8 6 :化合物號碼8 6的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及3 -溴一 5 —（三氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：7 3.3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.99 (1Η，d，J = 9.0Hz )，7.60 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，7.72 ( 1H，s)， 7.97(lH，d，J = 2.7Hz) ，8.16(lH，s) ，8.28(lH，s )，：10.69(1H，s) ，：ll.45(lH，s)。 實施例8 7 :化合物號碼8 7的化合物製造 • 作爲原料使用5—氯化水楊酸、及2 —氟一 5—（二氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：7 7.9 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :&lt;57.07(lH，d，J = 9.0Hz )，7·52 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，7.58-7.61 ( 2H， m ) ，7.95(lH，d，J = 2.7Hz) ，8.71(lH，J = 7.5Hz)， 10.90 ( 1H，s ) ，12.23 ( 1H，s )。 -187- (185) 1280127 實施例8 8 :化合物號碼8 8的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 - 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，ί 〇 收率：4 9.1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.09(1 )，7.53 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz ) ，7, J = 8.4，2.7Hz ) ，7.83 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，J = 3.0Hz ) ，8.88 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) 1 2.3 9 ( 1 H，s )。 實施例89 :化合物號碼89的化合物製造 作爲原料使用5 —氯一 N-〔2-氯一 )苯基〕一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 乙醯，進行與實施例5相同操作，得到標題 收率：3 4.0 %。 NMR(CDC13) : δ 2.39 (3Η，s ) d，J = 8.7Hz ) ，7.3 7 ( 1H，ddd，J = 8.7，2 7.51— 7.56 (2H，m) ，7.97(lH，d，J = (1H，s ) ，8.94 ( 1H，d，J=1 .8Hz )。 實施例90 :化合物號碼90的化合物製造 作爲原料使用5 —氯水楊酸、及2 —氯 氯—5 -（二氟 ，到標題化合物 3，d，J = 9.0Hz 55 ( 1H ， dd ， ，7·98 ( 1H，d ，1 1 · 1 4 ( 1 H， 5 — （三氟甲基 8 8 )、及氯化 化合物。 ，7.16 ( 1H， • 4，0.6Hz )， 3.0Hz ) ，8·85 一 5 —(三氟甲 -188- (186) 1280127 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：3 4.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04( 1Η，d，J = 8.7Hz )，7.56 ( 1H，ddd，J = 8.1，2.4，1 .2Hz ) ，7.64 ( 1H， dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.83 ( 1H ： ，dd，J = 8. 1，1 .2Hz ) ，8.11 ( 1H，d，J = 2.7 H z ) ，8.87 ( 1H，d，J = 2.4 H z ) ’ • 11.12(lH，s) ，12.42(1H: ，s)。 實施例9 1 :化合物號碼9 1的化合物製造 作爲原料使用5 -氯水楊酸、及2 -硝基一 5 —（三氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：8 . 1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.08 ( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.53 ( 1H，dd，J = 87，2.7Hz) ，7.73 ( 1H，dd， J = 8.4，1.8Hz) ，7.95(lH，d，J = 3.0Hz) ，8.36(lH，d ，J = 8.7Hz ) ，9.0 1 ( 1H，d，J=1 .8Hz ) ，12.04 ( 1H，s )，.12.20(lH，s)。 實施例92 :化合物號碼92的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -甲基一 5 —（三 氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 物。 收率：7 3 · 3 %。 -189- (187) 1280127 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·39(3Η，s ) ，7.07( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.44 - 7.54 ( 3 H，m ) ，7.99 ( 1H， dJ = 3.0Hz) ，8.43(1H，s) ，10.52( 1H，s) ，12.17( 1 H，br s )。 實施例93 :化合物號碼93的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及3 —甲氧基一 5 —( 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：5 8.8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.85(3H，s) ，6.98( lH，d，J = 8.7Hz) ，7.03(lH，s) ，7.57-7.61 (2H，m )，7.77 ( 1H，s) ，8.00 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，10.57 ( 1H，s ) ，：l 1 .56 ( 1H，s )。 實施例94 :化合物號碼94的化合物製造 • 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2 —甲氧基一 5 —( 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：7 1 . 3 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.99 ( 3H » s ) ，7·03( 1H，d，2·4Ηζ) ，7.30 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.47—7.51
(1H，m) ，7.61 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8.10 ( 1 H
，d，J = 2.4Hz ) ，8.82 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，11.03 ( 1 H -190- (188) 1280127 ，s ) ，1 2 · 1 9 ( 1 Η，s )。 實施例95 :化合物號碼95的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —甲氧基一 5 -（ 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：8 3.4 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 4·00(3Η，s ) ， 7.08( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.30 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.47-7.52(2H，m) ，7.97(lH，d，J = 2.7Hz) ，8.83(lH，d ，J = 2.4Hz) ，11.05(lH，s) ，12.17(lH，s)。 實施例96 :化合物號碼96的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 -甲基磺胺基一 5 -（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標 題化合物。 收率：7 9 · 2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·57(3Η，s ) ，7.07( 1Η，d，J = 8.7Hz ) ，7.52 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz )， 7.55 ( 1H，dd，J = 8.4，1 .5Hz ) ，7.63 ( 1H，d，J = 8.1Hz )，8.00 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.48 ( 1H，d，J=1.5Hz) ，10.79 ( 1H，s ) ，12.26 ( 1H，s )。 實施例97 :化合物號碼97的化合物製造 -191 - (189) 1280127 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -（ 基）一 5—（三氟甲基）苯胺，進行與實施例 ，得到標題化合物。 收率·· 4 4.5 %。 ]H- NMR ( DMSO- d6 ) · δ 1.86- 1.91 3 ·20 — 3 ·26 ( 4Η，m ) ，6·99 ( 1Η，d，J = 8. (1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.43 ( 1H，dd，J = 8.7
7.62 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.94 ( 1H
)，8.17 ( 1 H，d，J = 2.4Hz ) ，10.54 ( 1 H (1 H，s )。 實施例98 :化合物號碼98的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2 -嗎 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作 合物。 收率：6 5.9 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :δ2.90(4Η， 4.2Hz ) ，3·84 ( 4H，dd， ，J = 4.8，4.2Hz )
，d，J = 8.4Hz) ，7.48(2H，s) ，7.61 (IE ，2.7Hz ) ，8.13 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.90 1 1 .21 ( 1H，s ) ，12.04 ( 1H，s )。 實施例99 :化合物號碼99的化合物製造 作爲原料使用5 -硝基水楊酸、及2 —氯 1 一四氫吡咯 3相同操作 (4H，m )， 7Hz ) ，7·07 » 2.1Hz)， ，d，J = 2.1 Hz ，s ) ，1 2.2 1 啉代一 5 -（ ，得到標題化 dd，J = 4.5， ，7.09 ( 1H [，dd，J = 8.4 (1 H，s )， —5 — （三氟 -192- 1280127 (190) 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：3 1 .1 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·98 ( 1Η，d，J = 9.3Hz )，7.52 ( 1H，dd，J = 8.4，2.1Hz ) ，7.8 1 ( 1H，d， J = 8.4Hz) ，8.21 ( 1H，dd，J = 9.〇，3.3Hz) ，8.82 ( 1H， d，J = 3.0Hz ) ，8.93 ( 1H，d，J = 2.4 Hz ) ，12.18 ( 1H，s )° 實施例100 :化合物號碼100的化合物製造 作爲原料使用5 —甲基水楊酸、及2-氯一 5-（三氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：1 5 . 8 °/〇。 lH - NMR ( CDC13 ) :S2.36(3H，s) ，6.95(1H， d，J = 8. 1 Hz ) ，7.26 - 7.3 1 ( 2H，m ) ，7.37 ( 1H，dd， J = 8.4，1.8Hz) ，7.56 ( 1H，d，J = 8.4 H z ) ，8.65 ( 1H， brs) ，8.80(lH，d，J=1.8Hz) ，11.33(lH，brs) 〇 實施例101 :化合物號碼101的化合物製造 作爲原料使用5—甲氧基水楊酸、及2-氯一 5— （三 氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 物0 收率：5 6.4 %。 -193- (191) 1280127 NMR(DMSO-d6) : δ 3.77 (3H，s ) ，6.9 1 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.07 ( 1H，dd，J = 8.7，3.0Hz )， 7.20(lH，t，J=1.8Hz) ，7.52-7.54 (3H，m) ，10.33 (1 H，s ) ，1 1.44 ( 1 H，s )。 實施例102 :化合物號碼102的化合物製造 作爲原料使用5—甲基水楊酸、及2-甲基一5— （三 氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 物。 ]H - NMR ( DMSO ~ d6 ) ： δ 2.29(3H^ s) ，2.38( 3H，s) ，6.94 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.27 ( 1H，ddd， J = 8.4，2.4，0.6Hz) ，7.44 ( 1H，dd，J = 8.1，1.5Hz)， 7.52 ( 1H，d，J = 7.8Hz ) ，7.84 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 8.46(lH，d，1.5Hz) ，10.55(lH，s) ，：ll.72(lH，s 實施例1 〇 3 :化合物號碼1 0 3的化合物製造 作爲原料使用5 —甲基水楊酸、及2 —甲氧基一 5 —( 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：7 7.9 %。 ]H ~ NMR ( CDC13 ) :5 2.35(3H，s) ，4·02(3Η， s ) ，6.93 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，6.98 ( 1H，d，J = 8.4Hz )，7.25 — 7.2 8 ( 2H，m ) ，7.36 ( 1H，ddd，J = 8.4，2.1 -194- (192) 1280127 ，0·9Ηζ) ，8.65(lH，brs) ，8.73(lH，d，J = 2.1Hz) ，11·69 ( 1 Η，s)。 實施例104 :化合物號碼1〇4的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 -溴一 5 -（三氟 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7·03 ( lH，d，J = 9.3Hz )，7.48 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 4 H z ) ，7 · 7 2 ( 1 H，s )， 7.84(lH，d，J = 2.7Hz) ，8.16(lH，s) ，8.28(lH，s )，：l 0.69 ( 1H，1 1.42 ( 1H，s )。 實施例105 :化合物號碼l〇5的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 —甲氧基—J 一（ 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：6 8.0 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.85(3H，s) ，7.02( 1H，s) ，7.03 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.48 ( 1H，dd， J = 8.7，2.7Hz) ，7.61 ( 1H，s) ，7.77 ( 1H，s) ，7.88 (lH，d，J = 2.7Hz) ，10.57(lH，s) ，11.53(lH，s) 實施例106 :化合物號碼106的化合物製造 -195- -5-( (193) 1280127 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -嗎啉代一 三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到 合物。 收率：6 4.8 %。 NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.90(4H，m)， 4H，m) ，7.15(lH，d，J = 9.0Hz) ，7·48(2Η，
7·50 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，8.00 ( 1H，d，J )，8.91(lH，s) ，11.24(lH，s) ，12.05( 1 實施例107 :化合物號碼107的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -溴一 5 - 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題 〇 收率：5 9.2 %。
1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·10(1Η，d，J ).，7.48(lH，dd，J = 8.4，2.1Hz) ，7·53(1Η J = 8.7，3.0Hz) ，7.97— 7.99 (2H，m) ，8.81(1: J = L2.1Hz ) ，11.03(lH，s) ，12.38(lH，s)。 實施例1 〇 8 :化合物號碼1 0 8的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 -胺基一 5 氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標 物。 標題化 3.84 ( s )， = 2.7Hz Η，s ) (三氟 化合物 = 8·7Ηζ ，d d， •ί， d， 題化合 -196· (194) 1280127 收率：6 7.0 %。 lR - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3·91 (3Η，s ) ，7.02 ( 1Η，d，J = 9.3Hz ) ，7.43 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz )， 7.57(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.13(lH，s) ，8.23(lH，s )，8.29(lH，s) ，8.36(lH，s) ，11.52(lH，s)。 實施例109 :化合物號碼109的化合物製造 於5-氯一 2 —羥基一 N—〔3 —甲氧基羰基—5—（三 氟甲基）苯基〕苯甲醯胺（化合物號碼108 ; 105mg， 0.28 1 mmol )的甲醇（2· 5mL )懸浮液中，加入2當量氫 氧化鈉水溶液（〇.6mL )，室溫下攪拌3小時。反應混合 物中加入水，以乙酸乙酯洗淨。水層加入稀鹽酸使其酸性 後，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順 序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘 渣以異丙醚進行再結晶，得到標題化合物之白色固體（ lOOmg 5 99.0% ) ° lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.04( 1H，d，J = 9.〇Hz )，7.49 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.91 ( 1H，d，
J = 2.7Hz ) ，7.93 ( 1H，s) ，8.43 ( 1H，s) ，8.59 ( 1H ，1 0.78 ( 1H，s ) ，1 1.48 ( 1H，s )。 實施例Π 0 :化合物號碼1 1 0的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -（ 2 -萘氧基） 一 5 -（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得 -197· (195) 1280127 到標題化合物。 收率：8 9.6 %。 1 Η - NMR ( CDC13 ) :8 6.94(lH，d，J = 9.6Hz) ’ 6·98 ( 1H，dJ = 9.2Hz ) ，7.25 - 7.4 1 ( 4H，m) ，7.48- 7.57(3H，m) ，7.81(lH，d，J = 6.9Hz) ，7.88(lH，d ，J = 6.9Hz ) ，7.95 ( 1H，d，J = 8.9Hz ) ，8.72 ( 1H，s) ，8.83 ( 1H，d，J = 2.0 H z ) ，11.70( 1H，s ) o 實施例1 n:化合物號碼1 1 1的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —（ 2，4 一二氯 苯氧基）一 5-（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同 操作，得到標題化合物。 收率：4 · 7 %。 1 Η - NMR ( CDCls ) :3 6.78(lH，d，J = 8.9Hz)， 7.02 ( 1H，d，J = 8.6Hz ) ，7.16 ( 1H，d，J = 8.6Hz )， 7.3 3 — 7.3 8 ( 3 H，m ) ，7.42 ( 1H，dd，J = 8.6，2.6Hz) ，7.49 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) 7.5 8 ( 1 H，d，J = 2 · 3 H z )， 8·66(1Η，br s，) ，8.82 ( 1H ^ d，J = 2.0Hz ) ，11.65 ( 1 H，s )。 實施例1 1 2 :化合物號碼1 1 2的化合物製造 作爲原料使用5-氯化水楊酸、及2—〔 （4 —三氟甲 基）六氫吡啶〕5 -（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3 相同操作，得到標題化合物。 -198· (196) 1280127 收率：6 0 · 5 %。 ]H - NMR ( CDC13 ) : δ 1.85-2.05 (2H，m)，
(2H，d，J=1 0.9Hz ) ，2.28 ( 1H，m) ，2.82 ( 2H J=11.0Hz) ，3.16 ( 2H，dJ = 12.2Hz ) ，7.02 ( 1 H， J = 8.9Hz ) ，7.31(lH，d，J = 8.3Hz) ，7.42(2H，m 7.50 ( 1 H，d，J = 2.6Hz ) ，8.75 ( 1H，s) ，9.60 ( 1 )，1 1.94 ( 1H，s )。 實施例1 1 3 :化合物號碼1 1 3的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —（ 2，2，2 氟乙氧基）一 5—（三氟甲基）苯胺，進行與實施例 同操作，得到標題化合物。 收率：9 4.5 %。 ]H - NMR ( CDCls ) : δ 4·58(2Η，q，J = 7.9Hz 6.99— 7.05 (2H，m) ，7·41— 7.50(3H，m) ，8·63 ，brs) ，8.79(lH，d，J = 2.0Hz) ，11.59(lH，s) 實施例1 1 4 :化合物號碼1 1 4的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —（ 2 —甲氧 氧基）一 5 -（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相 作，得到標題化合物。 收率：8 0.6 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.74 ( 3H » s ) ，6· 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.02 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.07 2.15 ，t， d， )， H ， s 3相
(1H
基苯 同操 70 ( (1H -199· (197) 1280127 ，dd，J=1.5，7.8Hz) ，7 · 2 4 — 7 · 3 9 ( 4 H，m ) 1H，dd，J = 3.0，8.7Hz) ，8.00 ( 1H，d，J = 3_ 8.92 ( 1H ^ d，J = 2.1Hz) ，11_36(1H，s ) ，1 ，s ) o 實施例1 1 5 :化合物號碼1 1 5的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -（ 4 一 一二甲基苯氧基）一 5 — （三氟甲基）苯胺，進: 例3相同操作，得到標題化合物。 收率：9 1 · 5 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.34(6H，s ) lH，d，J = 8.8Hz) ，7.05(lH，d，J = 8.1Hz)， ，s ) ，7.43 — 7.47 ( 1 H，m ) ，7.48 ( 1H，dd， 8.8Hz ) ，7.97 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，8.94 ( J = 2.2Hz ) ，11.25(lH，s) ，12.12(lH，s)。 實施例1 1 6 :化合物號碼1 1 6的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -六氫flji (三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作， 化合物。 收率：7 3.7 %。 NMR ( CDCls ) :6 1.68-1.72(2H，m -1.88 ( 4H，m) ，2 · 8 9 ( 4 H，t，J = 5 · 2 H z )，， ，d，J = 8.7Hz ) ，7.3 1 ( 1H，d，J = 8.4Hz) ，7.
，7.49 ( 0Hz )， !· 1 8 ( 1 H 氯—3，5 行與實施 ，7.03 ( 7.1 1 ( 2H J = 2.9， 1H ， d ， 卩定—5 — 得到標題 )，1 .80 7.01 ( 1 Η 39 - 7.43 •200· (198) 1280127 (2H，m) ，7·55 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，8 J = 1 . 8 H z ) ，9.71 (1H，s ) ，12.05 ( 1H ^ s〕 實施例1 1 7 :化合物號碼1 1 7的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -基）一 5—（三氟甲基）苯胺，進行與實施沿 ，得到標題化合物。 收率：6 7 · 3 %。 lR- NMR ( DMSO - d6 ) :δ2·33(3Η 1Η，d，J = 8.8Hz ) ，7.03 ( 1H，dd，J = 0.: 7.12 ( 2H，d，J = 8.2Hz) ，7.29 ( 2H，d，
7.43 ( 1H，dd，J = 2.0，8.6Hz ) ，7.48 ( 1 H ，2.7，8.8Hz ) ，7.98 ( 1H，dd，J = 0.8，2 (lH，d，J = 2.2Hz) ，11.29(lH，s) ，12 實施例1 1 8 :化合物號碼1 1 8的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 -基）一 5—（三氟甲基）苯胺，進行與實施洛 ，得到標題化合物。 收率：7 4 · 5 %。 】H— NMR(DMSO— d6) ·· δ 7.0 1 ( 1Η )，7.06 ( 1Η，d，J = 8.5Hz ) ，7.22 ( 1H ^ ，7.43 — 7.4 8 ( 2H，m ) ，7.50 ( 2H，d， • 73 ( 1H，d， (4 一甲基苯氧 可3相同操作 ，s ) ，6 · 9 3 ( 5，8.8Hz )， J = 8.5 Η z )， [，d d d，J = 0.8 !.7Hz ) ，8.94 ,· 1 5 ( 1H，s ) (4 一氯化苯氧 3相同操作 ，d，J = 8.8Hz d，J = 8.5Hz ) J = 8.2Hz )， -201 - (199) 1280127 7.94 ( 1H，dd，J = 0.5，2.7Hz ) ，8.92 ( 1H，d，J = 2.2Hz )，11.20(lH，s) ，12.10(lH，s)。 實施例1 1 9 :化合物號碼1 1 9的化合物製造 作爲原料使用5 -氯一 2 —羥基煙酸、及2 —氯一 5 -(三氟甲基）苯胺，進行與實施例7 5相同操作，得到標 題化合物。 收率：4 2.9 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :(57.52(lH，dd，J = 8.4， 2.1Hz) ，7.81 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，8.16 ( 1H，s)， 8.39 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.96 ( 1H，J = 2. 1 Hz ) ，12.76 (1H，s ) ，13.23 ( 1H，s )。 實施例120 :化合物號碼120的化合物製造 作爲原料使用對乙醯基水楊酸氯化物、及3，5 -二 氟苯胺，進行與實施例1相同操作，得到標題化合物。 • 收率：7 3 . 5 %。 熔點：1 6 7 — 1 6 8 °C。 JH - NMR ( CDC13 ) : δ 2·35(3Η，s) ^ 7.14-7.18 (2H，m) ，7.35— 7.40 ( lH，m) ，7.52-7.57 (3H，m )，7.81 ( 1H，dd，J = 7.8，1 .8Hz ) ，8.05 ( 1H，br s ) 實施例1 2 1 :化合物號碼1 2 1的化合物製造 -202 - (200) 1280127 作爲原料使用 2—乙氧基一 N — （3，5 —二氯苯基） 苯甲醯胺（化合物號碼1 2 1 )進行與實施例2相同操作， 得到標題化合物。 收率：6 0.3 %。 熔點：2 1 8 — 2 1 9 t。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :δ6·95-7.02 (2Η，π〇 ， 7.35 — 7·36 ( 1Η，m ) ，7 · 4 2 — 7 · 4 7 ( 1 Η，m ) ，7·83- 7.87(3H，m) ，10.54(lH，s) ，11.35(lH，s)。 實施例122 :化合物號碼122的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2，5 -二氯苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：1 0· 8 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·08 ( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.24-7.28(lH，m) ，7.50— 7.54(lH，m) ^ 7.61 (1H，dd，J = 9.0，3.0Hz ) ，7.97 ( 1H，d，J = 2.7Hz )，
8.58 ( 1 H，d，J = 2.4Hz ) ，11.02 ( 1H，s) ，12.35 ( 1 H ，b r s ) o 實施例123 :化合物號碼123的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及3，5 -二氟苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：3 6.3 %。 熔點：2 5 9 — 2 6 1 °C。 -203- (201) 1280127 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ6·96— 7.04 (2H，m)， 7.45 - 7.54 ( 2H，m ) ，7.58 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz) ，7.94 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，1 0 · 6 0 ( 1H，s ) ，1 1 · 4 8 ( 1 H，s )。 實施例124 :化合物號碼124的化合物製造 作爲原料使用5 —氟化水楊酸、及3，5 -二氯苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：3 3 · 3 %。 熔點：2 5 8 — 2 6 0 °C。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.00-7.05 (H^m)， 7·2 8 — 7.3 7 ( 2H，m ) ，7·63 ( 1H，dd，J = 9.3，3.3Hz) ，7.84 ( 2H，d，J = 2. 1 Hz ) ，10.56 ( 1H，s) ，11.23 ( 1 H，s )。 實施例1 2 5 :化合物號碼1 2 5的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3，5 -二氯苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4 1 . 2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.03 ( 1H，d，9.0Hz ) ，7.3 6 — 7.3 7 ( 1 H，m ) ，7.48 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz )，7.83— 7.84(3H，m) ，10.56( 1H，s8.7，2·7Ηζ) ，），：l 1 ·44 ( 1 H，s )。 -204· 1280127 (202) 實施例126 :化合物號碼126的化合物製造 苯胺， 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及3，5 —二# 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：6 1 . 6 %。 熔點：2 4 3 — 2 4 4 °C。 8.7Hz ) ，2·4Ηζ 2.4Hz ) lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.98 (1Η，d， ，7·3 6 — 7.3 7 ( 1 H，m ) ，7.59 ( 1H，dd，J = 9.0 )，7.83 ( 2H，d，J=1 .8Hz ) ，7.95 ( 1H，d，J = ，1 0.56 ( 1H，s ) ，1 1 ·46 ( 1H，s )。 實施例1 2 7 :化合物號碼1 2 7的化合物製造 苯胺， 作爲原料使用5 -碘化水楊酸、及3，5 -二# 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：6 5 · 4 %。 熔點：244 — 245°C。 J = 9.0Hz J = 9.0， Η ， d ， ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 6·84(1Η，d， )，7.3 5 - 7.3 7 ( 1 Η，m ) ，7.72 ( 1H，dd， 2.1Hz ) ，7.83 ( 2H，d，J=1 .8Hz ) ，8.09 ( 1] J = 21Hz ) ，10.55(lH，s) ，11.45(lH，s) 0 實施例1 2 8 :化合物號碼1 2 8的化合物製造 ;一二氯 物0 作爲原料使用3，5 —二溴化水楊酸、及3， 氟苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 收率：4 4.2 %。 -205- (203) 1280127 熔點：1 8 1 — 1 8 2 °C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·42—7.43 ( 1Η，πι)， 7.80 (2Η，d，J=1.8Hz) ，8.03 ( 1H，d，J = 2. 1 Hz )， 8.17(lH，d，J = 2.1Hz) ，10.82(lH，s)。 實施例1 2 9 :化合物號碼1 2 9的化合物製造 作爲原料使用4 一氯化水楊酸、及3，5 —二氯苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：5 7 · 2 %。 熔點·· 2 5 5 — 2 5 6 °C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.03-7.06 (2H，m)， 7.34— 7.36 ( 1H，m) ，7.82-7.85 (3H，m) ，：10.51 ( 1 H，s ) ，1 1 .70 ( 1 H，br s )。 實施例1 3 0 :化合物號碼1 3 0的化合物製造 作爲原料使用5 -硝基水楊酸、及3，5 —二氯苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：8 3 . 1 %。 熔點：2 3 2 — 2 3 3 °C。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.16( 1H，d，J = 9.6Hz )，7.37— 7.39(lH，m) ，7.84(lH，d，J = 2.1Hz)， 8.29 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz ) ，8.65 ( 1H，d，J = 3.0Hz )，1 0.83 ( 1H，s )。 -206- (204) 1280127 實施例1 3 1 :化合物號碼i 3 1的化合物製造 氯苯胺， 作爲原料使用5—甲基水楊酸、及3，5—二 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：7 1 . 0 °/〇。 熔點：2 1 6 — 2 1 7 °C。 ，6.90 ( 8Hz )， )，7.85 1 Η，s ) !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·28(3Η，s) 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.26 ( 1H，dd，J = 8.7，1 7·34— 7.36( lH，m) ，7.67(lH，d，J=1.5Hz (2H，d，J=1.8Hz) ，10.52 (lH，s) ，11.15( 實施例1 3 2 :化合物號碼i 3 2的化合物製造 二氯苯胺 作爲原料使用5 -甲氧基水楊酸、及3，5 — ’進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：2 9.8 %。 熔點·· 2 3 0 — 2 3 2 °C。 ，6.95 ( 0Hz )， )，7.85 1Η，s ) 】H-NMR(DMSO— d6) : δ 3.76(3H，s ) 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.08 ( 1H，dd，J = 9.0，3 7.3 5 — 7 _ 3 6 ( 1 H，m ) ，7.4 0 ( 1 H，d，J = 3 · 0 H z (2H，d，J=1.5Hz) ’ 10.55 ( 1H，s) ，10.95 ( 實施例1 3 3 ·•化合物號碼1 3 3的化合物製造 硝基苯胺 作爲原料使用5-漠化水楊酸、及3’ 5 — — -207- (205) 1280127 ，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：3 2.2 %。 熔點2 5 8 - 2 6 0 〇C 。
]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.98-7.02 ( IF 7·59— 7.63 ( 1H，m) ，7·96— 7.97 ( 1H，m) 8.58 (lH，m) ，9.03-9.05 (2H，m) ，11.04( ，1 1 .39 ( 1H，br s )。 實施例134 :化合物號碼134的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2，5 -雙 一二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相同操 標題化合物。 收率：7 5 · 7 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.27(9H，s) 9H，s ) ，7.04 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.26 ( 1 J = 8.4，2.1Hz ) ，7.35— 7·38 (2H，m) ，7.49 ，.J = 8.7，2.7Hz ) ，8.07 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，1 ，s ) ，12.38 ( 1H，br s )。 實施例1 3 5 :化合物號碼1 3 5的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及5 —〔（ 甲基）乙基〕一 2—甲氧基苯胺，進行與實施例 作，得到標題化合物。 收率：8 9.5 %。 ，m )， ，8.56-1 Η，s )
〔（1，1 作，得到 ，1 .33 ( Η，dd， (1H ， dd 0.22 ( 1H 1，1 -二 3相同操 -208- (206) 1280127 lH - NMR ( DMSO &gt;- d6 ) :6 1.28(9H，s) 3H，s ) ，7.01 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.05 ( J = 9.0Hz ) ，7· 1 1 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7. dd，J = 9.0，3.0Hz ) ，7.99 ( 1H，d，J = 3.0Hz) lH，d，J = 2.4Hz) ，10.78(lH，s) ，12.03(11 實施例1 3 6 :化合物號碼1 3 6的化合物製造 作爲原料使用5_氯一 N— {5 —〔 （1’ 1 — 乙基〕一 2—甲氧基苯基} — 2—羥基苯甲醯胺（ 碼135)、及氯化乙醯，進行與實施例5相同操 標題化合物。 收率：8 7.5 %。 ]H - NMR ( CDCls ) ： δ 1 .3 5 ( 9Η ^ s ) ，2. s ) ，3.91(3H，s) ，6.86(lH，d，J = 8.7Hz) 1Η，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.13 ( 1H，d，J = 9 7.47 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8.02 ( 1H，d )，8.66 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.93 ( 1H，s)。 實施例1 3 7 :化合物號碼1 3 7的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及3，5 —二 ，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：5 8 . 1 %。 熔點：1 8 8 — 1 9 0 t：。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2.28 (6H，s ) ，3·33 ( 1H，d， 47 ( 1H， ，8.49 ( ί，s ) ° 二甲基） 化合物號 作，得到 37 ( 3H， ，7·12 ( .0Hz )， ，J = 2.7Hz 甲基苯胺 ，6.80 ( -209· (207) 1280127 1H，s) ，6.96 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.33 ( 2H，s )， 7.58 ( lHdd，J = 9.0，2.4Hz ) ，8.10 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，1 0.29 ( 1 H，s ) ，1 1 .93 ( 1 H，br s )。 實施例1 3 8 :化合物號碼1 3 8的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3，5 -雙〔（1，1 -二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相同操作，得到 標題化合物。 收率：3 4 · 1 %。 lU - NMR ( CDC13 ) :51.26(18H，s) ，6·99(1Η ，d，J = 8.7Hz ) ，7.29 ( 1H，J=1 .8Hz ) ，7.39 ( 1、dd、 J = 9.0，2.4Hz) ，7.41(2H，d，J=1.5Hz) ，7.51(lH，d ，J = 2.1Hz) ，7.81(lH，brs) ，：12.01(1H，s)。 實施例1 3 9 :化合物號碼1 3 9的化合物製造 作爲原料使用N— {3，5—雙〔（1，1 一二甲基）乙 基〕苯基} — 5-氯一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼138 )、及氯化乙醯，進行與實施例5相同操作，得到標題化 合物。 收率：6 6.1 %。
!H - NMR ( CDCI3 ) :5 1.34(18H，s) ，2.36(3H ，7.12 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.25 ( 1H，d，J = 1 · 5 H z )， 7.44 ( 2H，d，J = 1.2Hz ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 8.7Hz )， 7.87 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.98 ( 1H，s)。 -210- (208) 1280127 實施例140 :化合物號碼140的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及3，5 —雙〔（ 一二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相同操作， 標題化合物。 收率：4 5.2 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) ：6l.30(18H»s) ，6 1 Η，d，J = 8.7 Η z ) ，7.2 0 ( 1 H，t，J = 1 · 5 H z ) ，7.56 ，d，J=1.5Hz) ，7.58 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz )， (lH，d，J = 7.2Hz) ，1〇.39(1H，s) ，11.98(1H 實施例1 4 1 :化合物號碼1 4 1的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 —胺基一 4 一 基二苯基，進行與實施例3相同操作，得到標題化合I 收率：3 7 · 0 %。 - NMR(DMSO -（U) :δ 3.95(3H，s)， (1H，d，J = 8.7Hz ) ’ 7.20 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7. 1H，t，8.7Hz) ，8.00 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，8.77 ( d，J = 2.1Hz) ，10.92(lH，s) ，12.09(lH，s)。 實施例142 :化合物號碼142的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2，5 —二甲氧 胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 1，1 得到 ,95 ( (2H 8.12 ，s ) 甲氧 物。 7.08 34 ( 1H， 基苯 •211 - 1280127 (209) 收率：3 9.7 %。 ]H ~ NMR ( DMSO - d6 ) :6 3.72 (3H，s) ’ 3H，s) ，6·66 ( 1H，ddd，J = 9.0，3.0，0·6Ηζ) ’
7.03 ( 2Η，m) ，7·58 ( 1H，ddd，J = 9.0，2.7 ’ C ，8.10 ( 1H，dd，J = 2.4，0.6Hz ) ，8.12 ( 1H J = 30Hz) ，：10.87(lH，s) ，12.08(lH，s)。 實施例143 :化合物號碼143的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及3，5 -二甲 胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4 0.3 %。 1 H ~ NMR ( DMSO - d6 ) :5 3.75(6H，s)， 6.32(lH，m) ，6.94—6.97(3H，m) ，7.57( ，J = 8.7，2.4Hz ) ，8 · 04 ( 1 H，d，J = 2 · 4 Hz ) ，10. ，s) ，11.78(lH，s)。 實施例144 :化合物號碼144的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及5 -胺異 二甲酯，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 收率：7 4.1 %。 熔點·· 2 5 4 - 2 5 6 °C。 】H—NMR(DMSO—d6) :6 3.92 (6H，s)， 1H，J = 9.0Hz) ，7·60 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz )， 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.24 - 8.25 ( 1 H，m ) ，8.62 3.84 ( 6.99 -• 6Hz ) ，d ，
氧基苯 6.30 一 1H，dd 32 ( 1H 苯二酸 物。 6.97 ( 8.06 ( (2H， -212- (210) 1280127 m ) ，：10.71 ( 1H，s ) ，1 1 .57 ( 1H，s )。 實施例145 :化合物號碼145的化合物製造 作爲原料使用5 —甲基水楊酸、及2，5 -一二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相[1 標題化合物。 收率：6 1 . 1 %。 JH ~ NMR ( DMSO - d6 ) :δ1·27(9Η， 9Η，s ) ，2·28 ( 3H，s ) ，6·89 ( 1Η，d， 7.24 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ) ，7.27 ( 1H，d， 7.32 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.3 7 ( 1H，d， 7.88(lH，d，J=1.5Hz) ，10.15(lH，s) ，b r s )。 實施例146 :化合物號碼146的化合物製造 作爲原料使用5 -硝基水楊酸、及3，5 -一二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相[! 標題化合物。 收率：4 6.7 %。 lU - NMR ( CDCls ) :5 1.37(18H，s) ，d，J = 9.3Hz ) ，7.32 ( 1 H，t，J = 1 · 8 H z )， d，J=1.8Hz) ，8.07(lH，s) ，8.33(1H， 2.1Hz ) ，8.59( lH，d，J = 2.4Hz) ，13.14(
-雙〔（1，1 3操作，得到 s ) ，1 .33 ( J = 8. 1 Hz )， 3 = 2. \ Hz )， J = 8.4Hz )， ，11.98 ( 1 H -雙〔（1，1 3操作，得到 ，7.13 ( 1H 7·46 ( 2H， d d，J = 9.3， 1 H，s )。 -213- (211) 1280127 實施例147 :化合物號碼147的化合物製造 作爲原料使用5 —甲基水楊酸、及3，5 —雙〔（ —二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相同操作， 標題化合物。 收率：1 6.3 %。 ]H - NMR ( CDC13 ) · δ 1 .35 ( 1 8Η ^ s ) ，2.35 ，s) ，6.94(lH，d，H = 8.4Hz) ，7·23 — 7·28(2Η， ，7.3 1 ( 1Η，s) ，7.42 ( 1 Η，d，J = 1 · 8 Η z ) ，7.88 ，s) ，11.86(lH，s) 〇 實施例148 :化合物號碼148的化合物製造 作爲原料使用5 —甲氧基水楊酸、及3，5 —雙 ，1 一二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相同操 得到標題化合物。 收率：1 2.7 %。 】H - NMR(DMSO— d6) : 5 1.30( 18H，s)， (3H，S) ，6.91(lH，d，J = 9.0Hz) ，7·07(1Η， J = 8.7，3.0Hz) ，7.19 - 7.20( lH，m) ，7·52 — 7·54 5 m ) ，10.33(lH，s) ，11.44(lH，s)。 實施例149 :化合物號碼149的化合物製造 作爲原料使用5 -甲基水楊酸、及5 —〔（ 1，1 甲基）乙基〕一 2 —甲氧基苯胺，進行與實施例3相 作，得到標題化合物。
1，1 得到 (3H m ) (1H
〔（1 作， 3.77 dd， (3H 同操 -214- (212) 1280127 收率：8 4.7 %。 ]H - NMR ( CDC13 ) :5 1.35(9H，s) ，2·34(3Η， s ) ，3.93 ( 3H，s) ，6.86 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，6.93 ( 1H，D，j = 8.4 H z ) ，7.12 ( 1H，dd，1 = 8.7，2.4 H z )， 7.24 ( 1H，dd，J = 8.4，1 .8Hz ) ，7.27 ( 1H，br s)，
8.48(lH，d，J = 2.4Hz) ，8.61(lH，brs) ，11.95(1H ，s ) 0 實施例1 5 0 :化合物號碼1 5 0的化合物製造 作爲原料使用5 —溴一2 —羥基一 N — 〔 3，5 —雙（甲 氧基羰基）苯基〕苯甲醯胺（化合物號碼144)，進行與 實施例1 09相同操作，得到標題化合物。 收率：8 9.0 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6·98 ( 1H，d，J = 8.7Hz )，7.60 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.24 ( 1H，dd， J = 8.7，2.7Hz ) ，8.08 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8·24 ( 1H，t ，J=1 .5Hz ) ，8.57 ( 2H，d，J=1.2Hz ) ，10.67 ( 1H，s )，1 1.64 ( 1H，s )。 實施例1 5 1 :化合物號碼1 5 1的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 —甲基一 5 -〔（ 1 -甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相同操作，得到 標題化合物。 收率：1 9.1 %。 -215- (213) (213) 1 ·26 ( 6Η，d，J = 6.9Hz )， (lH，m) ，7.00(lH，d， = 7.8，1 ·8Ηζ ) ，7.20 ( 1 H， ，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.49 ( 1 H s ) ，7.71 ( 1H，s) » 11.99 的化合物製造 楊酸、及2，5—二乙氧基苯 ，得到標題化合物。 :5 1.32(3H，t，J = 6.9Hz ) 3.97 ( 2H，q，J = 6.9Hz )， • 61 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz ，7· 1 0 ( 1 H，d，J = 8.7Hz ) 2.7Hz ) ，7.97 ( 1H，d， =3.0Hz ) ，10.96(lH，s) 的化合物製造 楊酸、及2，5 —二甲基苯胺 得到標題化合物。 2.28 ( 3H，s ) ，2.35 ( 3H， 1280127 ]H - NMR ( CDCls ) · δ 2.30(3H，s) ，2.87-2.96
J = 8.7Hz ) ，7.08 ( 1H，dd，J ，J = 7.8Hz ) ，7.40 ( 1 H，dd ，d，J = 2.7Hz ) ，7.50 ( 1H， (1 H，s )。 實施例152 :化合物號碼152 作爲原料使用5 -氯化水 胺，進行與實施例3相同操作 收率：5 9.2 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) ，1 ·41 ( 3H，t，J = 6.9Hz )， 4.06 ( 2H，q，J = 6.9Hz ) ，6 )，6.98 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.48 ( 1H，dd，J = 8.7，
J = 2.7Hz ) ，8.16 ( 1H，d，J ，1 1 ·91 ( 1H，s )。 實施例1 5 3 :化合物號碼1 5 3 作爲原料使用5 -氯化水 ，進行與實施例3相同操作， 收率·· 9 0.5 %。 - NMR ( CDCls ) ： δ -216· (214) 1280127 s ) ，6·99 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ’ 7.02 ( 1H，b (1H，d，J = 7.7Hz ) ，7.40 ( 1H，dd，J = 8.8 7.45 ( 1H，br s) ，7.49 ( 1H，d，J = 2.5Hz) ，br) ，11.96(lH，brs)。 實施例1 5 4 :化合物號碼1 5 4的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及5 -氯-，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 收率：9 0.0 %。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7.09(1Η， )，7.53 ( 1H，dd，J = 8.7，3.0Hz ) ，7.82 J = 8.7，2.4Hz ) ，7.95 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，8 ，J = 2.4Hz ) ，8.36 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，11 )，12.36 ( 1H，s )。 實施例1 5 5 :化合物號碼1 5 5的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及5 —] 基胺磺醯基）- 2-甲氧基苯胺，進行與實施它 作，得到標題化合物。 收率：4 4.8 %。
lH - NMR ( CDC13 ) ·· δ 1.17(6H，t，J 3.29 ( 4 Η » q，J = 7.3 Η z ) ，4.05 ( 3H，s )， dd，J = 2.3，.8.9Hz) ，7.41 ( 1H，dd，J = 2.3 ’ 7.48 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，7.65 ( 1H，dd，J =
r s ) ? 7.15 ，2.5Hz )， ，7.70 ( 1H -2 -氰苯胺 ο d，J = 9.0Hz (1H ， dd ， .07 ( 1H，d • 1 1 ( 1 H，s &lt;，N —二乙 W 3相同操 = 7.3Hz)， 7.00 ( 2H， 8.9Hz )， :2.3 ， 8.6Hz -217- (215) 1280127 )，8·56 ( 1H，hr.s ) ，8.84 ( 1H，d， (1H，s )。 實施例1 5 6 ·•化合物號碼1 5 6的化合物g 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及： 苯胺，進行與實施例3相同操作，得到ί 收率：7 3 . 3 %。
]H - NMR ( CD3〇D ) ： δ 6.98 ( 1H 7·43 ( 1H，dd，J = 2 · 6，8.6 H z ) ，7 · 7 4 )，7·99 ( 1 H，dd，J = 3 ·0，8·9Ηζ ) J = 2.6Hz ) ，9.5 1 ( 1 H，d，J = 2.6Hz )。 實施例1 5 7 :化合物號碼1 5 7的化合物ϋ 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及 基甲醯基）一 2—甲氧基苯胺，進行與賣 ，得到標題化合物。 收率：4 0.3 %。 】H-NMR(DMSO— d6) ： δ 3.99 ( 2H，dd，J = 6.6，6.9 H z ) ，7.24 ( 1H ’ 7.35 ( 2H，dd，6.9，7.3Hz) ，7.49 ( 8.9Hz ) ，7.77 ( 3H，d，J = 8.6Hz )， 8.97 ( 1H，s ) ，10.17 ( 1H，s ) ，：l丨 12·1 1 ( 1，s )。 J = 2.3Hz ) ，1 1 .82 ^造 2 -氯化一 5 -硝基 票題化合物。 ，d，J== 8.6 Η z ) ’ (1Η，d，J = 8.9 Η z ，8·〇8 ( 1Η，d ’ ί造 5 一（ N —苯基胺 :施例3相同操作 3H，s)，7.09( ,d，J = 8.6Hz ) ’ 1Η，d，卜2.3 ’ 8.00 ( 1H，s ) ’ 0.91 ( 1H，s )， -218- (216) 1280127 實施例1 5 8 :化合物號碼1 5 8的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2，5 -二甲氧基苯 胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：7 3.9 °/〇。 NMR ( CDCls ) :6 3.82 (3H，S) ，3·93(3Η， s ) ，6.66 ( 1Η，dd，J = 3.0，8.9Hz ) ，6.86 ( 1H，d， J = 8.9Hz ) ，6.98 ( 1H，d，J = 8.9Hz ) ，7.39 ( 1H，dd， J = 2.6，8.9Hz ) ，7.47 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，8.08 ( 1H，d ，J = 3.0Hz) ，8.60(lH，br.s) ，12.03(lH，s) 0 實施例1 5 9 :化合物號碼1 5 9的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及5 -乙醯基胺基- 2 -甲氧基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 物。 收率：1 6.9 %。 】H-NMR(DMSO— d6) · δ 2·01 (3Η，s ) ，3.85 ( 3Η，s ) ，7.03 ( 2H，t，J = 9.6Hz ) ，7.49 ( 2H，dd， J = 8.9，9.2Hz) ，7.96 ( 1H，s) ，8.51 ( 1H，s) ，9.87 (1H，s) ，10.82 ( 1H，s ) ，12.03 ( 1H，d，J = 4.0Hz ) 實施例160 :化合物號碼160的化合物製造 作爲原料使用5-氯化水楊酸、及5—甲氧基一 2—甲 基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 -219- (217) 1280127 收率：1 0 0 %。 NMR (CDCls ): (5 2.29 ( 3H， s ) ，3 1.82( s ) ， 6.75 ( 1 H，d d，J= 2 • 6 ，8.2Hz ) ，7.00 (1H， J = 8.9Hz ) ，7 • 16 ( 1H，d J = 8.6Hz ) ，7.38 (1H， 2·3ζ) ， 7.41 (1H，d d 5 J = 2 . 3，8.9Hz ) ，7.48 (1H J = 2.3Hz ) ，7 • 70 ( 1H，br. s) ，11.92 ( 1H，s ) o 實施例1 6 1 ··化合物號碼1 6 1的化合物製造 作爲原料使用5-氯化水楊酸、及2，5-二丁氧基苯 胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：7 3.9 %。 1Η - NMR ( CDC13 ) ·· δ 0.98(3H，t，J = 7.2Hz) ’ 1.05 (3H，t，J = 7.2Hz ) ，1·44-1·65 (4H，m) ，1.72-1.79(2H，m) ，1·81 - 1.91(2H，m) ，3.97(.2H，t’ J = 6.3Hz ) ，4.07 ( 2H，t，J = 6.3Hz ) ，6.64 ( 1H，dd ’ J = 9.0，3.0Hz) ，6.85(lH，d，J = 9.3Hz) ，6.99(lH’d ，· J = 9.0Hz) ，7.39 ( 1 H ^ dd，J = 8.7，2.4Hz) ’ 7.44 ( 1 Η ，d，J = 2.7Hz ) ，8·08 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ’ 8.76 ( 1H， s ) ，12.08 ( 1 H，s ) o 實施例162 :化合物號碼162的化合物製造 作爲原料使用5-氯化水楊酸、及2，5-二異戊氧基 苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物° 收率：5 9.7 %。 -220· (218) 1280127 lR ~ NMR ( CDC13 ) * δ 0.97 (6H，d，J = 6.6Hz ) ’ 1 .03 ( 6H，d，6.6Hz ) ，1 .6 4 — 1 · 9 8 ( 6 H，m ) ，3.99 (
2H，t，J = 6.6Hz) ，4.09 ( 2H，t，J = 6.3Hz) ，6.63 ( 1H ，dd，J = 8.7，3.0Hz ) ，6.85 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ’ 6.98 (1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.38 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz )， 7.43 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.09 ( 1H，d，J = 3.0Hz )， 8.75 ( 1H，s ) ，12.08 ( 1H，s )。 實施例1 6 3 :化合物號碼1 6 3的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及5 -胺基甲醯基一 2 -甲氧基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 物。 收率：3 1 . 2 %。 ]H - NMR ( CD3OD ) :5 4.86(3H，s) ，6·93(1Η ，d，J = 7.6Hz ) ，7.18 ( 1 Η，d，J = 8 · 6 Η z ) ，7.35 ( 1H， dd，J = 3.0，7.6Hz ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 2.0，8.6Hz )， 8.00 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，8.80 ( 1H，d，J = 2.0Hz )。 實施例164 :化合物號碼164的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及5 —〔（ 1，1 一二 甲基）丙基〕- 2—苯氧基苯胺，進行與實施例3相同操 作，得到標題化合物。 收率：6 5.2 %。 】H-NMR(CDC13) :5 0.69(3H，t，J = 7.6Hz)， -221 - (219) 1280127 1·29 ( 6H，s) ，1.64 ( 2Η，q，J = 7.6Hz) ，6.9 1 ( 1H， dd，J = 1 .7，7.6Hz ) ，6.96 ( 1 H，d，J = 8.9Hz ) ，7·03 ( 2H，d，J = 8.9Hz ) ，7.10 ( 1H，dt，J=1.7，7·6Ηζ)， 7.16 ( 1H，dt，J=1.7，7.6Hz ) ，7 · 3 1 — 7 · 4 0 ( 4 H，8.42 (1H，dd，J = 2.0，7.9Hz ) ，8.53 ( 1H，br. s ) ，11.94 (1 H，s )。 實施例165 :化合物號碼165的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -己氧基一 5 —（ 甲基磺醯基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：3 3 · 0 %。 ]H - NMR ( CDC13 ) ·· δ 0.92 (3Η，t，J = 6.9Hz )，
1·40-1·59(6Η，m ) ，1.90— 2·01 (2H，m) ，3.09 ( 3H ，s ) ，4.22 ( 2H，t，J = 6.3Hz ) ，7.0 1 ( 1H，d，
J = 8.97Hz) ，7.06 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，7.40 - 7.43 ( 2H ，m ) ，7.73 ( 1H，dd，J = 8.6，2.3Hz ) ，8.74 ( 1H，br s )，8.99(lH，d，J = 2.3Hz) ，11.76(lH，s)。 實施例166 :化合物號碼166的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 ’ 一胺基一 2，2， 4 ’ -三甲基苯丙酮，進行與實施例3相同操作，得到標題 化合物。 收率：4 4.8 %。 -222- (220) 1280127 lU- NMR ( CDCI3 ) :6 1.38(9H，s) ，2.38(3H， s ) ，01 ( 1H，d，J = 8.9Hz ) ，7.3 1 ( 1H，d，J = 7.9 H z ) ，7.42 ( 1H，dd，J = 8.9，2.6Hz ) ，7.53 ( 1H，d， J = 2.6Hz ) ，7.57 (lH，dd，J = 7.9，2.0Hz) ，7·83(1Η， brs) ，8.11(lH，d，J = 2.0Hz) ，11.82(lH，s)。 實施例167 :化合物號碼167的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及5 -甲氧基一 2 —（ 1 -吡咯）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：5 3.4 %。 NMR ( CDCI3 )·· δ 2. 46 ( 3H， s )， 6.51- -6.52 (2H，m )，6.82 — 6 .85 (3H ，m ) ， 6.93 (1H ，d， J = 8.9Hz ) ，7_06 ( 1H ，d ，J =' 7.9Hz ) ，7.30 (1H ，d， J = 7.Hz ) ，7.32 ( 1H， dd， J = 2 .3，8.9Hz )， 7.61 ( 1H， 8.29 ( 1H ，s ) ^ 11.86 (1H ，br • s ) 0 實施例168 :化合物號碼168的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及5 —氯一 2 -甲苯磺 醯基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：8.0 %。 ]H - NMR ( CDCI3 ) ： δ 2.38 ( 3Η » s ) ，7·02(1Η， d，J = 8.9Hz ) ，7.25 - 7.3 1 ( 3H，m) ，7.46 ( 1H，dd， J = 2.6，8.9Hz ) ，7.68 ( 2H，d，J = 8_6Hz) ，7.74 ( 1H，d -223- (221) 1280127 ，J-2.3Hz ) ，7·96 ( 1H，d，J = 8.6Hz ) ，8.56 ( 1H，d， J = 2.0Hz ) ，10.75(lH，s) ，11.70(lH，s)。 實施例1 6 9 :化合物號碼1 6 9的化合物製造 作爲原料使用5—氯化水楊酸、及2-氯一 5 -甲苯磺 醯基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4 3 . 5 %。 ]H - NMR ( CDCls ) :5 2.38(3H，s) ，7·02(1Η， d，J = 8.9Hz ) ，7·27 ( 1H，d，J = 7.9Hz ) ，7.29 ( 1H，dd ，J = 2.0，6.6Hz ) ，7.46 ( 1H，dd，J = 2.3，8.9Hz )， 7.68 ( 2H，d，J = 8.6Hz ) ，7.73 ( 2H，d，J = 2.3Hz)， 7.97 ( 1H，d，J = 8.6Hz ) ，8.56 ( 1H，d，J = 2.0Hz )， 10.73 ( 1H，s ) ，1 1.71 ( 1H，s )。 實施例1 7 〇 :化合物號碼1 7 0的化合物製造 作爲原料使用5-氯化水楊酸、及2 —氟一 5 —（甲基 磺醯基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合 物。 收率：2 8.8 %。 lH - NMR ( CDCI3 ) :5 3.12(3H，s) ，7·03(1Η， d，J = 8.9Hz ) ，7.3 8 ( 1H，dd，J = 8.6，1 0.2Hz ) ，7.45 ( 1H，dd，J = 2.3，8.9Hz ) ，7.53 ( 1H，d，J = 2.3Hz )， 7.80 ( 1H，ddd，J = 2.3，4.6，8.6Hz ) ，8.25 ( 1H，s)， 8.98(lH，dd，J = 2.3，7.7Hz) ，11.33(lH，br.s)。 -224- (222) 1280127 實施例1 7 1 :化合物號碼1 7 1的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 —甲氧基一 5 —苯 氧基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：7 7.0 %。 - NMR ( CDC 13 ) :6 3.98(3H，s) ，6·80(1Η， d，J = 8.8Hz ) ，6.90 ( 1H，d，J = 8.8Hz) ，6.9 5 - 7.00 ( 3H，m) ，7.04— 7.09 ( lH，m) ，7·29— 7.35 (2H，m) ，7.38 ( 1H，dd，J = 8.8，2.6Hz ) ，7.47 ( 1H，d， J = 2.6Hz ) ，8.19 ( 1H ^ d，J = 2.9Hz ) ，8.61 (1H，br s ) ，1 1.92 ( 1H，s )。 實施例172 :化合物號碼172的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 -胺基一 4 一甲基 二苯基，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4 7 · 7 %。 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.33 (3H，s) ，7.06( lH，d，J:8.7Hz) ，7·43— 7.52 (4H，m) ，7.64— 7.67 (2H，m) ，8.04 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.19 ( 1H，d， J=1 .5Hz ) ，10.40(lH，s) ，12.22(lH，.s)。 實施例173 :化合物號碼173的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及5 -（ α ，α —二 甲基苯甲基）一 2—甲氧基苯胺，進行與實施例 3相同操 •225- (223) 1280127 作，得到標題化合物。 收率：8 9 · 0 %。 lH - NMR ( CDC13 ) :6 1.72(6H，s) ，3·93(3Η， s ) ，6.83 ( 1H，d，J = 8.8Hz ) ，6.93 ( 1H，dd，J = 2.6， 8.8Hz ) ，6.96(lH，d，J = 9.2Hz) ，7·15— 7.20( lH，m )，7.25—7.28 ( 4H，m ) ，7.36 ( 1H，dd，J = 2.6， 8.8Hz ) ，7.46 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，8.35 ( 1H，d， J = 26Hz ) ，8.51(lH，s) ，12.04(lH，s)。 實施例174 :化合物號碼174的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及5 -嗎啉代一 2 —硝 基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4.1 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :δ3·46— 3.52 (4H，m)， 3.85— 3.94 (4H，m) ，7.03(lH，d，J = 8.8Hz) ^ 7.47 (1H，dd，J = 2.9，8.8Hz ) ，7.80 ( 1H，dd，J = 2.6， 8..8Hz) ，7.82 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，7.88 ( 1H，d， J = 8.8Hz) ，8.20 ( 1H，d，J = 2.2Hz ) ，10.70 ( 1H，s) ，11.43(lH，s)。 實施例175 :化合物號碼175的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及5 —氟一 2 —（ 1 一 咪唑）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 -226- (224) 1280127 收率：3 3 · 8 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.99 ( 1Η，d，J = 8.8Hz )，7.12 - 7·19 ( 2H，m )，7.4 2 - 7 · 5 1 ( 3 Η，m ) ，7.89 (1H，dd，J=11.4，2.8Hz) ，7.93 ( 1H，d，J = ，8.34 ( 1H，dd，J=11.4，2.8Hz ) ，10.39 ( 1H，s )， 1 1 .76 ( 1H，br s )。 實施例176 :化合物號碼176的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 — 丁基一 5 -硝基 苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：1 5.3 %。 ]H - NMR ( CDC13 ) : δ 0·99 ( 3Η，t，J = 7.3Hz)， 1.39— 1.51(2H，m) ，1.59—1.73 (2H，m) ，2.71- 2.79 ( 2H，m) ，7.03 ( 1H，d，J = 8.9Hz ) ，7.41 - 7.49 (3H，m) ，7.92 ( 1H，s ) ，8.07 ( 1H，dd，J = 2.3， 8.4Hz ) ，8.75(lH，d，J = 2.4Hz) ，11.51 (lH，s)。 實施例177 :化合物號碼177的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及5 —〔（ 1，1 一二 甲基）丙基〕- 2-羥基苯胺，進行與實施例3相同操作 ，得到標題化合物。 收率：3 6.0 °/〇。 ]H - NMR ( CDCh ) :5 0.70 (3H，t，J = 7.4Hz)， 1.28 ( 6H，s) ，1·63 ( 2H，q，J = 7.4Hz) ’ 6·97 ( 1H，d -227- (225) 1280127 ，J = 6.3Hz) ，7.00 ( 1H，d，J = 6.6Hz ) ，7.08 ( 1H，s) ，7.14 ( 1H，dd，J = 2.5，8.6Hz ) ，7.36 ( 1H，d， J = 2.2Hz ) ，7.42 ( 1H，dd，J = 2.5，8.8Hz ) ，7.57 ( 1H， d，J = 2.5Hz) ，8.28(lH，s) ，11.44(lH，s)。 實施例1 7 8 :化合物號碼1 7 8的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 —甲氧基一 5 —甲 基苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：7 4 · 2 %。 lH- NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.27 (3H，s) ，3.85( 3H，s ) 6·90 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) ，6.98 ( 1H，d， J = 90Hz ) ，7.05 ( 1 H，dJ = 9.0Hz ) ，7.47 ( 1H，dd， J = 9.0，3.0Hz) ，7.97 ( 1 H，d，J = 3.0 H z ) ，8.24 ( 1H，d ，J = 2.4Hz) ，10.79(lH，s) ，12.03(lH，s)。 實施例179 :化合物號碼179的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2，5 -二氟苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：8 1 . 5。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :6.9 8 — 7.07 ( lH，m)， 7.07 ( 1 H，d，J = 9.0Hz ) ，7 · 3 7 — 7.4 9 ( 1 H，m ) ，7.52 (1H，dd，J = 8.7，3.0Hz) ，7.95 ( 1H，d，J = 2.7Hz )， 8.15— 8.22(lH，m) ，10.83(lH，s) ，12.25(lH，s -228 · (226) 1280127 實施例1 8 0 :化合物號碼1 8 0的化合物製造 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及3，5 -二氟苯胺， 進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：8 2.0 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 7.00( 1Η，tt，J = 9.3， 2.1) ，7.03 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.47 ( 1H，dd，J = 7.5 ，2.7Hz ) ，7.49 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，7.51 ( 1H，d， J = 2.1 Hz ) ，7.82 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，10.63 ( 1H，s) ，11.43 (lH，brs)。 實施例1 8 1 :化合物號碼1 8 1的化合物製造 作爲原料使用3 —羥基萘基一 2—羧酸、及3，5-二 氯苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4 4.3 %。 熔點：2 5 4 — 2 5 5 °C。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·34— 7.39(3H，m)， 7.49-7.54 (lH，m) ，7.76— 7.79 ( lH，m) ，7·89(2Η ，d，J=1.8Hz) ，7.92( lH，m) ，8.39(lH，s)， 10.75 ( 1H，s ) ，1 1 .01 ( 1H，s )。 實施例182 :化合物號碼182的化合物製造 作爲原料使用2—羥基萘基一 1 一羧酸、及3，5—二 氯苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 •229- (227) 1280127 收率：5 1 · 2 %。 熔點：246 — 248°C。 lH - NMR ( DMSO - d6) : δ 7.26( 1Η，d，J = 9.3Hz )，7·31— 7.37(2H，m) ，7.44 - 7.50 ( lH’m) ，7·65 -7·68 ( 1H，m) ，7·85 - 7·90 (4H，m) ，10.23 ( 1H，s )，1 0.74 ( 1H，s )。 實施例1 8 3 :化合物號碼1 8 3的化合物製造 本化合物爲可購得之商品化合物。 廠商來源：Sigma — Aldrich公司 目錄號碼：S01361 - 8 實施例184 :化合物號碼184的化合物製造 作爲原料使用5—氯一 2—羥基煙酸、及3，5-雙〔 (1，1 一二甲基）乙基〕苯胺，進行與實施例3相同操作 ，得到標題化合物。 收率：5 9.1 %。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1 .2 9 ( 1 8 H ^ s ) ，7.18( lH，t，J=1.8Hz) ，7.52(2H.d，J=1.8Hz) ，8.07(1H， J = 2.4Hz ) ，8.35 ( 1H，d，J = 3.3Hz ) ，11.92 ( 1H，s) ，13.10(lH，s)。 實施例1 8 5 :化合物號碼1 8 5的化合物製造 (1) 2—胺基—4一〔 （1, 1 一二甲基）乙基〕噻唑 -230· (228) 1280127 將 1 一溴一 3，3 —二甲基一2 28.1mmol )、硫脲（2 · 3 5 g，3 0 · 9mmol ) 的混合物進行1 ·1 2 3 4 5小時的加熱迴流。反 溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液’以乙 乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨’ 後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱 乙酸乙酯=2: 1— 1: 1)進行純化，得 題化合物（3.99g，90.9%)。 lU- NMR ( CDC13 ) :δ1·26(9Η， brs) ，6.09( lH，s)。 以下的實施實施例中，引用實施例 時，作爲反應溶劑使用乙醇等溶劑。 一丁酮（5.03g ’ 、乙醇（3 0 m L ) 應混合物冷卻至室 酸乙酯萃取。乙酸 以無水硫酸鎂乾燥 層析法（正己烷： 到黃白色粉末的標 s ) ，4·96(2Η， 1 8 5 ( 1 )的方法 —〔（1，1 一二甲 安息香酸、及2 — 塞唑，進行與實施 s ) ，2.44 ( 3Η， = 8.4Ηζ ) ，7.68 ( ，d，J = 2.4Hz )， 「參照 European -231 - 1 2 —乙氧基一 5—溴—N— {4, 基）乙基〕噻唑一 2—基}苯甲醯胺 2
作爲原料使用2 —乙氧基一 5 —溴化 胺基一4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕C 例6 5相同操作，得到標題化合物。 3 收率：5 9.4 %。 4 JH - NMR ( CDCI3 ) : δ 1·31 (9Η，
s) ，6.60(1H，s) ，7.13(lH，d，J 5 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.17 ( 1H， 9.7 2(iH，brs)。 6 〔2 —乙氧基一 5 —溴化安息香酸： (229) 1280127
Journal of Medicinal Chemistry」，（法國）1996 年，第 31卷，ρ·86 1 — 874，做爲原料使用5-溴化水楊酸、及乙 酸酐，進行與實施例3 4 ( 1 )相同操作得到。進行與後述 的實施例244 ( 1 )相同操作得到。〕 (3) 5 —溴一 N— {4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕 噻唑一 2-基} 一 2-羥基苯甲醯胺（化合物號碼185) 2 — 乙氧基一5 —溴一N — {4 一 〔 （1，1—二甲基） 乙基〕噻唑一2—基}苯甲醯胺（lOO.Omg，〇.25mmol)的 四氫呋喃（3mL )溶液中，加入2當量氫氧化鈉（〇.2ml )，室溫下攪拌20分鐘。反應混合物加入稀鹽酸，以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以異丙醚/正己烷進 行結晶化，得到白色粉末的標題化合物（70.1 mg，78.9% )° ]H - NMR ( DMS0 - d6 ) ·· δ 1.30(9H，s) ，6·80 (lH，brs) ，6.95(lH，brs) ，7.57(lH，brs)，
8.06 ( 1H，dJ = 2.4Hz ) ’ 1 1 · 8 2 ( 1 H，b r s ) ，l 3 · 2 7 ( 1 H ，br s) ° 實施例1 8 6 :化合物號碼1 8 6的化合物製造 (1) 2—乙氧基一 5—溴一 N— {5—溴 一 4 一 〔 （1， 1 一二甲基）乙基〕噻唑一 2—基}苯甲醯胺 將2—乙氧基—5—溴化一 N— {4 一 〔 （1，1—二甲 -232- (230) 1280127 基）乙基〕噻唑一 2 —基}苯甲醯胺（實施例1 8 5 ( 2 化合物；0.20g，0.50mmol)的乙腈（lOmL)溶液中 入N-溴化煙酸醯胺（97.9mg，0.55mmol )，室溫下 1小時。將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法 己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )純化，得到標題化合物之粗 物。 (2) 5 —溴一 N— {5 —溴一 4— 〔 （1，1—二甲 乙基〕噻唑一 2 -基} 一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物 186) 作爲原料使用2 —乙氧基一5—溴一 N— {5—溴-〔（1，1 一二甲基）乙基〕噻唑一 2—基}苯甲醯胺 行與實施例2相同操作，得到標題化合物。 收率：9 0 · 9 % ( 2步驟） 】H— NMR(DMS0— d6) :S1.42(9H，s) ，6· 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.6 1 ( 1H，dd，3 = 8.7，2.7Hz 8.02 ( 1 H，d，J = 2.4Hz ) ，11.79(lH，brs)，12· 1 H，b r s ) 〇 實施例1 8 7 :化合物號碼1 8 7的化合物製造 做爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 5 — 4 一（三氟甲基）噻唑，進行與實施例3相同操作， 標題化合物。 收率：2 2.4 %。 )的 ，加 攪拌 (正 生成 基） 號碼 -4 一 ，進 99 ( )， 00 ( 溴一 得到 -233· (231) 1280127 熔點：21 51：(分解）。 ^ NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7.00 ( ih，d，J = 8.8Hz )’ 7 · 61 ( 1H，dd，J = 8.8，2.8Hz) ，7.97 ( 1H，d， J = 2.4Hz )。 〔參照2-胺基—5 —溴一 4一（三氟甲基）噻卩坐：「 Journal 〇f Heterocyclic Chemistry」，（美國），1991 年 ’桌28卷，第i〇i7頁〕
實施例1 8 8 :化合物號碼1 8 8的化合物製造 (1) α —溴一三甲基乙醯乙腈
於三甲基乙醯乙腈（l.OOg，7.99mmol )的四氯化碳 (1 5 m L )溶液中，力卩入 N —溴化煙酸醯胺（1 · 4 2 g， 7.99mmol )，經1 5分鐘加熱迴流，反應混合物冷卻至室 溫後’過去去除不溶物，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠 柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )進行純化，得到黃 褐色油狀物標題化合物（1.43g，87.9% )。 ]H - NMR ( CDC13 ) :S1.33(9H，s) ，5.10(1H， s ) 〇 以下實施實施例中若引用實施例1 8 8 ( 1 )的方法時 ’作爲溴化劑使用N -溴化琥珀銑酵亞胺。又，作爲反應 溶劑使用四氯化碳等溶劑。 (2) 2—胺基—5 —氰基一 4一〔 （1，1—二甲基）乙 基〕噻唑一 2 —基} 2 -羥基苯甲醯胺 -234- (232) 1280127 作爲原料使用α —溴-三甲基乙醯乙腈、及硫脲，進 行與實施例1 8 5 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：6 6.3 %。 'H- NMR ( CDC13 ) :5 1.41(9H，s) ，5.32(2H， (3) 5 —氯一 N— {5— 氰基—4—〔 （1，1—二甲基 )乙基〕噻唑一 2-基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 188) 作爲原料使用5-氯化水楊酸、及2 -胺基一 5-氰基 一 4一 〔 （l’l 一二甲基）乙基〕噻唑，進行與實施例3 相同操作，得到標題化合物。 收率：6 3.4 %。 1H — NMR ( DMSO — de ) * δ 1.43 (9Η5 s) ，7.06( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.51 ( 1H，dd，J = 8.7，3.0 H z )， 7.85(lH，d，J = 2.7Hz) ，12.31 (2H，br)。 實施例189 :化合物號碼189的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 一胺基一 5 -氰基 —4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑（實施例188(2) 的化合物），進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：6 1 . 3 %。 - NMR(DMSO - d6) :δ 1.43 (9H，s)，7.00( «235. (233) 1280127 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.62 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz )，
7.97(lH，d，J = 2.7Hz) ，11.75(lH，br) ^ 12.43 ( 1H ，br ) 〇 實施例190 :化合物號碼190的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2 -胺基一 5 -甲基 噻唑，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：1 2.9 %。 JH - NMR ( DMSO ~ d6 ) ： δ 2·33 (3Η，s ) ，6.91( 1H，d，J = 7.6Hz ) ，7.26 ( 1H，s) ，7.54 ( 1H，d， J = 9.6Hz ) ，8.03 ( 1H，d，J = 2.8Hz )。 實施例1 9 1 :化合物號碼1 9 1的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2 —胺基一 4，5 - 二甲基噻唑，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物 〇 收率：1 4 · 4 %。 W—NMRCDMSO - d6) :5 2.18(3H，s) ，2..22( 3H，s ) ，6.89 ( 1H，d，J = 8.8 Hz ) ，7.51 ( 1H，d， J = 6.8Hz ) ，8.02 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，13.23 ( 1H，br s 實施例192 :化合物號碼192的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 5 —甲基 -236· (234) 1280127 - 4 -苯基噻唑，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：2 7.7 %。 熔點：243 — 244t。 lU - NMR ( CD3〇D ) ： δ 2.47 ( 3Η » s ) ，6·92(1Η ，d，8.7Hz) ，7·36— 7.41( lH，m) ，7.44— 7.50 (2Η ，m ) ，7·53 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，7.57 - 7.61 ( 2H，m) ，8.16(lH，d，J = 2.7Hz )。 〔參照2 -胺基一 5 —甲基一 4 一苯基噻唑：「藥學雜 誌：Yakugaku Zasshi : Journal of The Pharmaceutical S o c i e ty o f J ap an」，1961 年，第 81 卷，第 1 45 6 頁〕 實施例193 :化合物號碼193的化合物製造 作爲原料使用（4-氟化苯基）丙酮，進行與實施例 1 8 8 ( 1 )〜（3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：28.8% (3步驟） (1) α -溴一（4 一氟化苯基）丙酮 ]H - NMR ( CDCI3 ) ：δ 2.33 (3H^s) ，5·41(1Η， s ) ，7.07 ( 2H，t，J = 8.7Hz) ，7 · 4 3 ( 2 H，d d，J = 8 · 7， 5.1Hz)。 (2) 2—胺基—4 一甲基—5— (4 —氟化苯基）噻唑 ]H - NMR ( CDCI3 ) ： δ 2.27 ( 3Η » s ) ，4·88( 2Η， s ) ，7·07 ( 2H，t，J = 8.7Hz ) ，7.32 ( 2H，dd，J = 8.7， -237- (235) 1280127 5·4Ηζ)。 (3) 5 —溴一Ν— 〔Ν —甲基一 5— (4 —氟化甲 噻唑一 2 —基〕—2一羥基苯甲醯胺（化合物號碼193 : ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2.36(3Η» s) ，6. 1Η，d，J = 8.4Hz ) ，7.33 ( 2H，t，J = 8.7Hz ) ，7. 7.59 ( 3H，m ) ，8.0 6 ( 1H，d，J = 3 · 0 H z ) ，12. 1 3.65 ( 2H，br )。 實施例194:化合物號碼194的化合物製造 作爲原料使用3-（三氟甲基）苯基丙酮，進行 施例1 8 8 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：3 9 · 8 % ( 3步驟） (1) α -溴一 3—(三氟甲基）苯基丙酮
I ]H - NMR ( CDC13 ) :(5 2.38 (3H，s) ，5·43 ，s) ，） ，7.52(lH，t，J = 7.8H) ，7.61-7.66( m ) ，7.69 — 7.70 ( 1 H，m )。 (2) 2—胺基—4 一甲基一 5— 〔3 — （三氟甲基 基〕噻唑 JH - NMR ( CDCI3 ) :6 2.32 (3H，s) ，4.95( s ) ，7·46— 7.56 (3H，m) ，7.59—7.61(lH，m) 〇 (3) 5 —溴一N_ {4 —甲基一5— 〔3—(三氟 基） I 95 ( 52 -01 — 與實 (1H 2H， )苯 2H， 甲基 -238- (236) 1280127 )苯基〕噻唑一 2-基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼 194 ) lH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2.40(3Η» s) ，6.97( 1Η，d，J-8.7Hz ) ，7.59 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz )， 7.71— 7.84 (4H，m) ，8.06(lH，d，J = 2.4Hz) ，12.09 (1H，br ) ，12.91 - 13.63 ( 1H，br )。 實施例195 :化合物號碼195的化合物製造 作爲原料使用2，2—二甲基一 3—己酮（三氟甲基） 苯基丙酮，進行與實施例1 8 8 ( 1 )〜（3 )相同操作，得 到標題化合物。 收率：1 7 · 0 % ( 3步驟） (2) 2 —胺基—4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一 5 — 乙基噻唑 ]H - NMR ( CDC13 ) :S1.21(3H，t，J = 7.5Hz)， 1·32 ( 9H，s) ，2·79 ( 2Η，q，J = 7.5Hz) ，4·63 ( 2H， br s )。 (3) 5 —溴一 N— {4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕 一 5 -乙基噻哗—2 —基} 一2 -淫基苯甲醯胺（化合物號 碼 195 ) ]H - NMR ( CDCI3 ) :5 1.32(3H，t，J = 7.5Hz)， 1.4 1 ( 9H，s) ，2·88 ( 2H，q，J = 7.5Hz ) ，6.84 ( 1H，d
，J = 9.0Hz ) ，7.44 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz) ，8.05 ( 1H -239- (237) 1280127 ，d，J = 2.7Hz ) ，1 1.46 ( 2H，br ) 〇 實施例196 :化合物號碼196的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 4 一乙基 - 5 -苯基噻唑，進行與實施例3相同操作，得到標題化 合物。 收率：1 7.4 %。 熔點：2 2 4 — 2 2 5 °C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.24(3H，t’J = 7.6Hz) ，2.70 ( 2H，q，J = 7.6Hz ) ，6·95 ( 1H，brd，J = 7.6Hz ) ，7.39 — 7.42 ( lH，m) ，7.45—7.51(4H，m) ，7.56( 1H，brd，J = 8.0Hz ) ，8.06 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ’ 11.98 (1 H，b r s )。 實施例197 :化合物號碼197的化合物製造 作爲原料使用苯甲基異丙酮，進行與實施例^8(1 )〜（3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：4 · 4 % ( 3步驟） (2) 2 —胺基一 4 一異丙基一 5-苯基噻唑 !H - NMR(CDC13) ： δ 1·23 (6Η，d，J = 6.6Hz )， 3.05(lH，m) ，4.9 4(2H，s) ，7.28—7.41 (5H，m) (3) 5 —漠—N -（4 一異丙基一 5 -苯基嚷哇一 2 — -240- (238) 1280127 基）一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼197 ) ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 1.26(6H，d，J = 6.0Hz
)，3.15(lH，m) ，6.98(lH，brs) ，7.43-7.53(5H ，m ) ，7.59 ( 1H，br s) ，8.08 ( 1H，d，J = 2.7Hz )， 1 1 .90 ( 1 H，brd) ，1 3·33 ( 1 H，brd)。 實施例198 :化合物號碼198的化合物製造
作爲原料使用1 _苯基一 2 -己酮，進行與實施例1 8 8 (1)〜（3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：5 2 · 6 % ( 3步驟） (1) α -溴化—1_苯基—2-己酮 - NMR ( CDCls ) ·· δ 0·85 (3Η，t，J = 7.2Hz )， 1.19-1.32(2H，m) ，1，50— 1.60(2H，m) ，2.59( 2H，td，J = 7.5，3.9Hz) ，5·44 ( 1H，s) ，7.34 - 7.45 ( 5H，m )。
(2) 2 -胺基一 4 一 丁基一 5-苯基噻唑 lU - NMR ( CDCls ) :5 0.89(3H，t，J = 7.5Hz)， 1.28— 1.41 (2H，m) ，1.61-1.71 (2H，m) ，2.56 — 2.61 (2H，m) ，4.87(2H，m) ，7·25— 7.40 (5H，m) (3) 5 —溴一 N— (4 — 丁基—5 -苯基噻唑—2-基 )一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼198 ) -241 · (239) 1280127 JH - NMR ( DMSO - d6 ) :δ0·85(3Η， ，1.23-1.35(2H，m) ，1·59— 1·69(2Η， 2H，J = 7.2Hz) ，6.96(lH*，d，J = 6.9Hz)， 6H，m) ，8.07(lH，d，J = 2.4Hz) ，11.93 13.18 — 13.59 (lH，br)。 實施例199 :化合物號碼199的化合物製造 (1) 4 —溴一2，2，6，6 —四甲基一3’ α —溴一二三甲基乙醯甲烷〕 於 2，2，6，6—四甲基一3，5 —庚二 乙醯甲烷；l.OOg，5.42 mmol)的四氯化碳 中，加入N —溴化琥珀酸亞胺（965.8mg， 經2小時加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫 物，減壓餾去溶劑得到白色結晶的標題化名 定量）。 ]H - NMR ( CDCls ) : 5 1.27 (18H， 1 Η，s ) 0 以下實施實施例中若引用實施例1 99 ( ，作爲溴化劑使用N -溴化琥珀酸亞胺。又 劑使用四氯化碳等溶劑。 (2) 2—胺基一4—〔 （1，1—二甲基） 〔（2，2-二甲基）丙醯基〕噻唑 將 4 —溴一2，2，6，6—四甲基一 3，5 t，J = 7.2Hz ) m) ， 2.70 ( 7.3 9 - 7.5 9 ( (1 Η，hr )， 1 5 —庚二酮〔 酮（二三甲基 (10mL )溶液 5.4 2 m m ο 1 )， 後，過漉不溶 ¥ 物（1.42g， f s) ， 5.67 ( 丨1 )的方法時 ’作爲反應溶 乙基〕一 5 -一庚二酮（α -242- (240) 1280127 一溴化一二三甲基乙醯甲烷；〗.42g，5.40mmol)、硫脲 (451.8mg，5.94mmol)、乙醇（15mL)的混合物經 2 小 時加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫後’加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽 水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後’減壓態去溶劑所得 之殘渣以二氯甲烷/正己烷進行結晶化’得到白色結晶的 標題化合物（1.23g ’ 94.5% )。 ]H - NMR ( CDCh ) ： δ 1.2 6 ( 9 H ^ s ) ，1·29(9Η， s ) ，5·03 ( 2Η，s )。 (3) 5 — 氯一N— {4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕 一 5— 〔 （2，2—二甲基）丙醯基〕噻唑一2 —基} 一2 — 羥基苯甲醯胺（化合物號碼199 ) 將5-氯化水楊酸（143· 6mg，0.83 mmol ) 、2 —胺基 一 4一 〔 （1，1—二甲基）乙基〕乙基一 5— 〔 （2，2—二 甲基）丙醯基〕噻唑（200.0mg，0.83mmol)、三氯化磷 (4 0 # L，0 · 4 6 m m ο 1 )、氯苯（4 m L )的混合物經 3小時 加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫後，減壓餾去溶劑所得 之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )進行 純化，得到白色粉末的標題化合物（159.1 mg，48.4% ) 0 - NMR ( CDCh ) :6 1.33(9H，s) ，1·35(9Η， s ) ，6.99(lH，d，J = 8.7Hz) ，7.43(lH，dd，J = 9.0, 2.7Hz ) ，7.70 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，1 0 · 5 2 ( 2 H，b r )。 -243- (241) 1280127 以下的實施例中若引用實施例1 99 ( 3 )的方法時’ 作爲酸鹵化劑使用三氯化磷。又，作爲反應溶劑使用單氯 苯、甲苯等溶劑。 實施例200 :化合物號碼200的化合物製造 作爲原料使用5—氯一N — {4 一 〔 （1，1—二甲基） 乙基〕一 5—〔 （2，2-二甲基）丙醯基〕噻唑一2 —基} 一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼199)，及氯化乙醯進 行與實施例5相同操作，得到標題化合物。 收率：6 5.3 %。 】H-NMR(CDC13) :S1.32(9H，s) ，1·33(9Η， s ) ，2·46 ( 3H，s) ，7·22 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.56 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，8.05 ( 1H，d，J = 2.7Hz )， 9.82 ( 1 H，br s )。 實施例201 :化合物號碼201的化合物製造 • 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一4 —〔（ 1，1 一二甲基）乙基〕一5— 〔 （2，2 —二甲基）丙醯基 〕噻唑（實施例199 ( 2 )的化合物），進行與實施例199 (3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：2 3 · 8 %。 ]H - NMR ( CDC13 ) :5 1.33(9H，s) ，1·35(9Η， s ) ，6.94 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.55 ( 1H，dd，J = 8.7， 2.1Hz) ’ 7.85 ( 1H，d，J = 2.1Hz) ，1〇·51 (2H，br) 〇 -244- (242) 1280127 實施例2 0 2 :化合物號碼2 0 2的化合物製造 作爲原料使用三甲基乙醯乙酸、乙酯，3 1 99 ( 1 )〜（3 )相同操作，得到標題化合物 收率：45.7% ( 3步驟） (1)α —溴一三甲基乙醯乙酸乙酯 lU - NMR ( CDC13 ) :5 1.28(9H，s) t，J = 7.2 Η z ) ，4·26 ( 2H，q，J = 7.2 Η z ) ，5 . (3) 2 -（5-溴一 2-羥基苯醯基）胺3 ，1 一二甲基）乙基〕噻唑一5 —羧酸乙酯 202 )，進行與實施例36相同操作，得到標題 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :δ1·30(3Η， ，1·44 ( 9H，s) ，4.27 ( 2Η，q，J = 6.9Hz) ，d，J = 8.7Hz ) ，7.63 ( 1H，dd，J = 8.7，2. (lH，d，J = 2.4Hz) ，11.80(lH，br) ，12 ° 行與實施例 (2) 2 —胺基一4— 〔 （1，1—二甲基） 一 5—羧酸乙酯 lU - NMR ( CDCI3 ) :δ1·32(3Η，ί， 1·43 ( 9Η，s) ，4.24 ( 2Η，q，J = 7.2Hz )， ^ 〇 ，1 .29 ( 3H， 24 ( 1H，s ) 乙基〕噻唑 J = 7.2Hz )， 5. 1 8 ( 2H，s 1-4-〔 ( 1 〔化合物號碼 ί化合物。 t，J = 7.2Hz ) ，7.00 ( 1 Η 7Hz ) &gt; 8.02 :.12 ( 1Η，br -245- (243) 1280127 實施例203 :化合物號碼203的化合物製造 作爲原料使用2 -（ 5 -溴一 2 -羥基苯醯基）胺基一 4一 〔（1，1 一二甲基）乙基〕噻唑一 5—羧酸乙酯（化 合物號碼202 )，進行與實施例36相同操作，得到標題 化合物。 收率·· 8 5.5 °/〇。
lU - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.44(9H，s) ，7.00( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.62 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz )， 8.02 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，1 1 .8 3 ( 1H，b r s ) ，12.04 ( 1H，br s ) 。1 2.98 ( 1 H，br s )。 實施例204 :化合物號碼204的化合物製造 (1) 2 —胺基一 5—溴一 4—〔 （1，1 一二甲基）乙基 〕噻唑一 2 —胺基一 4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑（
實施例185 ( 1)的化合物；0.87g，5.6mmol)的四氯化 碳（9mL )溶液中，加入 N —溴化煙酸亞胺（1.00g， 5.6mmol )，室溫下攪拌1小時。反應混合物加入己烷， 過去除去不溶物，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 法（正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )進行純化，得到黃灰色粉 末的標題化合物（1.23g，93.7%)。 ]H - NMR ( CDCls ) ： δ 1.39(9H，s) ，4.81(2Η ，br s) 〇 -246- (244) 1280127 (2) 2 —胺基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一5 — 六氫吡啶噻唑 將2 —胺基一 5 —溴一 4 --〔 （ 1，1 一二甲基）乙基〕 噻 Π坐（〇.l〇g，〇.42mmol) 、定（O.lmL)、碳酸鉀（ 0.20g)、乙腈（4mL )的混合物進行3小時加熱迴流。反 應混合物冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷： 乙酸乙酯=2 : 1 )進行純化，得到黃色結晶的標題化合物 (80.7mg，79.3% ) 〇 JH - NMR ( CDCls ) :5 1.32(9H，s) ，1·64(4Η ，t，J = 5.7Hz ) ’ 1.71— 1·77(2Η，m ) ，2·35 (2H，br s )，2.99 ( 2H，br s ) ，4.68 ( 2H，s )。 以下實施實施例中若引用實施例204 ( 2 )的製造法 時，作爲鹼基使用碳酸鈉等鹼基。又，作爲反應溶劑使用 乙腈等溶劑。 (3) 2 —乙氧基一5 —溴化—N — {4— 〔 （1，1 一二 甲基）乙基〕一 5—六氫吡啶噻唑一 2 —基}苯甲醯胺 氬氣環境下，於2 -乙氧基一 5 -溴化安息香酸（ 90.3mg，0.35mmol) 、2— 胺基一 4-〔 （l，l —二甲基） 乙基〕—5 —六氫吡啶噻唑（80.7mg，〇.34mmol)、吡啶 (0· 1 mL )、四氫呋喃（3mL )的混合物中加入氧化氯化 磷（46//L，0.50mmol)，室溫下攪拌2小時。反應混合 -247- (245) 1280127 物中加入2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以 、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶 減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙 )，得到標題化合物之粗生成物（84.3mg)。 以下實施實施例若引用實施例204 ( 3 )的製造方 時，作爲酸鹵化劑使用氧化氯化磷。作爲鹼基使用吡啶 又，作爲反應溶劑使用二氯甲烷、四氫呋喃等溶劑。 (4) 5 —溴化一N— {4— 〔 （1，1—二甲基）乙 〕一5 -六氫吡啶噻唑一 2 —基} 一2-羥基苯甲醯胺（ 合物號碼204) 於 2—乙氧基一 5—溴化一N — {4—〔 （1，1 一二 基）乙基〕一 5—六氫吡啶噻唑一 2—基}苯甲醯胺（粗 成物，84· 3 mg )的乙醇（3mL )溶液中，加入2當量鹽 ，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘 以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )，得到標 化合物之白色粉末（54.1 mg，36.3% ; 2步驟）。
lH - NMR ( CDC13 ) : δ 1·41 (9Η，s ) ，1.56 (2H b r s ) ，1.67 - 1.74 (4H，m) ，2.79 (4H，b r s ) ，6. (1H，d，J = 9.〇Hz ) ，7.45 ( 1H，dd，J = 9.0，2.4Hz ) 8.06 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，11.70 ( 2H，br)。 以下實施實施例中若引用到實施例204 ( 2 )的製 法時，作爲鹼基使用氫氧化鈉、碳酸鉀等無機鹼基。又 水 劑 酯 法 基 化 甲 生 酸 序 渣 題 8 5 造 -248- (246) 1280127 作爲反應溶劑’可單獨或混合使用水、甲醇、乙醇、四氫 呋喃等的溶劑。 實施例205 :化合物號碼205的化合物製造 作爲原料使用2 —胺基一 5 —溴化-4 一〔（ 1，1 一二 甲基）乙基〕噻唑（實施例204 ( 1 )化合物）、及嗎啉 ’進行與實施例204 ( 2 )〜（4 )相同操作，得到標題化 合物。 收率：1 7 . 1 % (2) 2 —月女基—4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一 5 — 嗎啉代噻唑 1 Η - NMR ( CDC13 ) :5 1.33(9H，s) ，2·76(4Η， br s ) ，3.79(4H，brs) ，4.66(2H，s)。 (3) 2 —乙氧基一 5 —溴一N— {4— 〔 （1，1—二甲 基）乙基〕—5—嗎啉代噻唑一2 -基}苯甲醯胺 直接使用粗生成物於以下反應。 (4) 5 —漠—N — { 4 — 〔 （1，1 — 一 甲基）乙基〕 一 5 -嗎啉代噻唑一 2 —基丨苯甲醯胺（化合物號碼205 ) - NMR ( CDC13 ) · δ 1.24 ( 9Η ^ s ) ，2·89(4Η， dd，J = 4.8，4.2Hz ) ，3.83 ( 4H，dd，J = 4.5，4 · 2 H z )， 6·89 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.49 ( 1H，dd，J = 9.0，2·， -249- (247) 1280127 4Hz ) ，7.98(lH，d，J = 2.1Hz) ，11.20(2H，br)。 實施例206 :化合物號碼206的化合物製造 作爲原料使用2 —胺基一 5—溴一 4— 〔 （1，1 一二甲 基）乙基〕噻唑（實施例204 ( 1 )的化合物）、及4 一甲 基哌嗪，進行與實施例2 04 ( 2 )〜（4 )相同操作，得到 標題化合物。 收率：6.9 % (2) 2 —胺基一4—〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5 — (4 一甲基哌嗪一 1 —基）噻唑 lU - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.25(9H，s) ，2.12( 2H，brs) ，2.19(3H，s) ，2.57(2H，brs) ，2.72( 4H，br s ) ，6.5 1 ( 2H，s )。 (3) 2 —乙氧基一N— { 4 — [ (1，1— _•甲基）乙 基〕一 5— (4 —甲基哌嗪_1—基）噻唑一 2—基}苯甲醯 基 直接使用粗生成物於以下反應。 (4) 5 —溴一N— {4— 〔 （1，1 一二甲基）乙基〕 一 5- （4 一甲基哌嗪—1 一基）噻唑—2—基} 一 2—羥基 苯甲醯胺（化合物號碼206 )
]H - NMR ( CD3〇D ) ·· δ 1.41 (9Η，s ) ，2.55 ( 3H ，s) ，2.87(4H，brs) ，3.03(4H，brs) ，6·88(1Η -250- (248) 1280127 ，d，J = 8.7Hz ) ，7·49 ( 1H，dd，J = 8. (1 H，d，J = 2.7Hz )。 實施例207 :化合物號碼207的化合物I 作爲原料使用2 -胺基一 5 —溴化-甲基）乙基〕噻唑（實施例204 ( 1 )化 基哌嗪，進行與實施例204 ( 2 )〜（4 標題化合物。 收率：6.9 % (2) 2 —胺基一 4—〔 （1，1—二弓 (4 一苯基哌嗪一 1 一基）噻唑 lH - NMR ( CDC13 ) ： δ 1.34 ( 9Η br s ) ，3·03 ( 4H，br s ) ，3·55 ( 2H， ，s ) ，6.88 ( 1 H，tt，J = 7.2，1 ·2Ηζ ) J = 90，1·2Ηζ) ，7.28 ( 2H，dd，J = 8.7 直接使用粗生成物於以下反應。 (4)5 -溴- N-{4-〔 （1，1 一 5 - （4 —苯基哌嗪—1 一基）噻唑一 苯甲醯胺（化合物號碼207 )
- NMR ( DMSO - d6 ) :δ 1.39 丨 4Η，s ) ，3.30 ( 4H，s ) ，6·82 ( 1H 6·97 ( 2H，br s ) ，6.99 ( 2H，t，J = 7 7，2.7Hz ) &gt; 8.11 ^造 4 一 〔 （ 1，1 —二 合物）、及4 一苯 )相同操作，得到
3基）乙基〕一 5 — ，s ) ，2.80 ( 2H， br s ) ，4.69 ( 2H ，6.95 ( 2H，dd， ，7·2Ηζ )。 一二甲基）乙基〕 2 —基} — 2 —羥基 (9H，s ) ，2.97 ( ，t，J = 7.5Hz )， • 5Hz ) ，7·58 ( 1H -251 - (249) 1280127 ，brs) ，8.05(lH，d，J = 2.4Hz) ，11.69(lH，brs) ，1 1 .82 ( 1 H，br s )。 實施例2 0 8 :化合物號碼2 0 8的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 4 一苯基 噻唑，進行與實施例1 9 9 ( 3 )相同操作，得到標題化合 物。 收率：1 6.0 °/〇。 熔點：2 3 9 °C (分解）。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·02 ( 1Η，d，J = 8.4Hz )，7..34 ( 1H，t，J = 7.6Hz ) ，7.44 ( 2H，t，J = 7.6Hz ) ，.7.62 ( 1H，dd，J = 8.4，2.8Hz ) ’ 7.67 ( 1H，s)， 7.92 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，8.08 ( 1H，d，J = 2.8Hz )， 1 .88 ( 1H，bi* s ) ，12.05 ( 1H，br s )。 實施例2 0 9 :化合物號碼2 0 9的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 4 一苯基 噻唑一 5一乙酸甲酯，進行與實施例199(3)相同操作 ’得到標題化合物。 收率：3 2.1 %。 熔點：288.5 - 229.5 °C。 NMR(DMSO - d6) :3 3.66(3H，s) ，3·95( 2Η ’ s ) ，6.99 ( 1Η，d，J = 8.0Hz ) ，7.42 ( 1H，d，
J = 6.0Hz ) ，7.48 ( 2H，brt，J = 7.6Hz ) ，7.56-7.61 ( 3H -252· (250) 1280127 ，m) ，8.07(lH，d，J = 2.4Hz) ，11.85(lH，brs)， 1 1.98 ( 1 H，br s )。 實施例2 1 0 :化合物號碼2 1 0的化合物製造 於{2 -〔 （5—溴一 2—羥基苯甲醯基）胺基〕一 4一 苯基噻唑一 5—基}乙酸 甲醋（化合物號碼209; 75mg，0.17mmol)的甲醇（ 5mL)溶液中，加入2當量氫氧化鈉（0.5mL，lmmol)， 室溫下攪拌1 2小時反應混合物中加入2當量鹽酸，以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以正己 烷：乙酸乙酯進行懸浮洗淨，得到標題化合物之淡黃白色 結晶（5 6 m g，7 7 · 3 % )。 熔點：2 8 4 — 2 8 6 °C。 】H— NMR(DMS◦- d6) ： δ 3.84 ( 2Η » s ) ’ 6.98(
1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.42 ( 1H，d，J = 6.8Hz ) ， 7.49 ( 2H ，t，J = 7.6Hz ) ，7.58 - 7.61 ( 3H，m) ，8.0 7 ( 1H，d， J = 2.8Hz ) ，12.25 ( 1H，br s )。 實施例2 1 1 :化合物號碼2 1 1的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 4 ’ 5 — 二苯基噻唑，進行與實施例1 99 ( 3 )相同操作’得到標 題化合物。 收率：2 5 · 9 °/〇。 -253· (251) 1280127 熔點：2 6 2 — 2 6 3 °C。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :(57.02(lH，d，J = 8.1Hz )，7.34— 7.47 (10H，m) ，7.63(lH，d，J = 6.9Hz)， 8.08 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，1 1 · 8 8 ( 1H，b r s ) ，1 2.0 8 ( 1 H，br s ) o 〔2 -胺基一 4，5 —二苯基噻唑：參照「日本化學雜 誌(Nihon Kagaku Zasshi )」，1962 年，第 83 卷，第 209 頁〕 實施例2 1 2 :化合物號碼2 1 2的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2 -胺基一 4 一苯甲 基—5 -苯基噻唑，進行與實施例1 99 ( 3 )相同操作，得 到標題化合物。 收率：2 8 . 1 %。 熔點：1 9 8 - 2 0 0 °C。 .]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 4·08 (2H，s ) ，6·95 ( lH，d，J = 8.8Hz) ，7.15—7.22 (3H，m) ，7.30(2H，t ，J = 7.6Hz ) ，7.3 8 — 7.43 ( 1 H，m ) ，7 · 4 7 ( 4 H，d，J = · 4.4Hz ) ，7.57 ( 1 H，brd，J = 8.8Hz ) ，8.05 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，1 1 .98 ( 1 H，br s )。 〔2 -胺基一 4 一苯甲基一 5 —苯基噻唑：參照「 Chemical &amp; Pharmaceutical Bulletin」，1962 年，第 10 卷，第3 76頁〕 -254- (252)1280127 實施 基一 操作)， 8.02 實施 施例 7.48 7.97 7.55 例2 1 3 :化合物號碼2 1 3的化合物製造 作爲原料可使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺: 4一（三氟甲基）噻唑，進行與實施例199 ，得到標題化合物。 收率：3 3.2 %。 熔點：250°C (分解）。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) ： 6 7.02 ( lH，d 7.5 1 ( 5H，s) ，7.63 ( 1H，dd，J = 8.8，： (lH，d，J = 2.8Hz) ，12.38(lH，brs)。 例2 1 4 :化合物號碼2 1 4的化合物製造 作爲原料可使用1—苯基一 1，3-丁二酮， 1 99 ( 1 )〜（3 )相同操作，得到標題化合 收率：8 · 9 % ( 3步驟） (1) α - 溴一 1—苯基一 1，3 — 丁二酮 ]H - NMR ( CDCls ) :S2.46(3H，s) ，5 -7·54 ( 2H，m) ，7 · 6 4 ( 1 Η，11，J = 7 · 5， —8.01 ( 2H，m )。 (2) 2 —胺基—5-乙醯基一 4 一苯基噻唑 JH - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 2.18 (3H，s) (2H，m) ，7·59— 7.68 (3H，m) ，8.69( S — 5 -苯 (3 )相同 ，J = 8.8Hz .4Hz )， 進行與實 物。 • 62 ( 1H， 2.1Hz)， ，7.50 — 2H，br s -255- (253) 1280127 (3) 5 —漠一 N— (5 —乙釀基一 4 —苯基嚷卩坐—2 — 基）一 2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼214)。 - NMR ( DMSO - d6 ) :5 2.44(3H，s) ，6.99( lH，d，J = 9.0Hz) ，7.55-7.71 (4H，m) ，7.76— 7.80 (2H，m) ，8.01(lH，d，J = 2.4Hz) ，12.36 (2H，br) 實施例2 1 5 :化合物號碼2 1 5的化合物製造 作爲原料使用1，3 —丙二酮，進行與實施例1 99 ( 1 )〜（3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：4 9.7 % (1) (2 - 漠一 1，3 —二苯基—1，3 —丙一嗣 ]H - NMR ( CDCls ) : δ 6.55 (1Η，s ) ，7.45—7.50 (4H，m ) ，7.61 (2H，tt，J = 7.2，2.1Hz) ，7.98 - 8.0 1 (4H，m )。 • (2) 2—胺基—5-苯甲醯基—4 —苯基噻唑 ]U- NMR ( DMSO &gt;- d6 ) :δ7·04— 7.18( 5H，m)， 7.22— 7.32(3H，m) ，7·35— 7.38(2H，m) ，8·02(2Η ，s ) ° (3) 5 -溴一 N— (5 —苯甲醯基一 4 一苯基噻唑一2 —基）—2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼215)。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·03 ( 1H，d，J = 8.7Hz -256- (254) 1280127 )，7.17—7.30(5H，m) ，7.39— 7.47 (3H’ 一 7.60 ( 2H，m) ，7.64 ( 1H，dd，J = 8.7 ’ 8.05 ( 1 H 5 d，J = 2.4 H z ) ’ 11.82 ( 1H’ br 1 H，b r s )。 實施例2 1 6 :化合物號碼2 1 6的化合物製造 作爲原料使用5 —溴化水楊酸、及2 -胺I 噻唑一 5-羧酸乙酯，進行與實施例199(3 ，得到標題化合物。 收率：2 8.6 %。 熔點：1 9 7 — 1 9 9 °C。· ]Η- NMR ( DMSO- d6 ) ： δ 1.21 (3H^ t
，4·20 ( 2Η，q，J = 6.8 Η ζ ) ，7.01 ( 1Η，d ’ J 7.43 — 7.48 ( 3 H，m ) ，7.63 ( 1H，dd，J = 8. ，7.70 - 7.72 ( 2H，m ) ，8 · 0 4 ( 1 H，d，J: 12.33 ( 1H，br s )。 實施例2 1 7 :化合物號碼2 1 7的化合物製造 作爲原料使用2 —（5—溴一 2—羥基苯甲 一 4 一苯基噻唑—5—羧酸乙酯（化合物號碼 行與實施例3 6相同操作，得到標題化合物。 收率：6 7.0 %。 】H— NMR(DMSO - d6) ： δ 7·00(1Η，d ’ 7.42— 7·44(3Η，m ) ，7.62 (1H，dd，J= m ) ，7.57 2.7Hz ) ’ ，12.35 ( g 一 4 一苯基 )相同操作 ，J = 6 · 8 Η ζ ) =8.8 Hz )， 8，2.4Hz ) = 2·4Ηζ )， 醯基）胺基 2 1 6 )，進 ，J = .8Hz ) 8·8，2·4Ηζ -257· (255) 1280127 )，7.7 0 — 7.72 ( 2，H，m ) ，8.0 4 ( 1 H，d，J = 2 · 4 H z )， 12·31 ( 1 H，br s) ，12.99 ( 1 H，br s)。 實施例2 1 8 :化合物號碼2 1 8的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —胺基一 4 一苯基 噻唑一 5 -羧酸乙酯，進行與實施例1 9 9 ( 3 )相同操作 ，得到標題化合物。 收率：6 9.4 %。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1·22(3Η，t，J = 7.5Hz ) ，4.2 1 ( 2H，q，J = 7.5Hz ) ，7.07 ( 1H，d，J = 8.7Hz )， 7.43 — 7·47 ( 3H，m ) ，7.53 ( 1H，dd，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.70 - 7.74 ( 2H，m ) ，7.92 ( 1H，d，J = 3.0Hz )， 1 1 .88 ( 1H，br ) ，1 2.29 ( 1 H，br s )。 實施例2 1 9 :化合物號碼2 1 9的化合物製造 作爲原料使用五氟苯醯基乙酸乙酯，進行與實施例 1 99 ( 1 )〜（3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：49.0% ( 3步驟） (1) α—溴一五氟苯醯基乙酸乙酯 直接使用粗生成物於以下反應。 (2) 2-胺基—4一（五氟苯基）噻唑一 5 —羧酸乙 酯 ]H - NMR ( CDC13 ) : δ 1·23(3Η，t，J = 7.2Hz )， 4.21(2H，q，J = 7.2Hz) ，5.41(2H，s)。 -258- (256) 1280127 (3) 2— (5 —溴一 2-羥基苯醯基）胺基—4一（五 氟苯基）噻唑—5—羧酸乙酯（化合物號碼219) ° 1 Η - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.20(3H，J = 7.2Hz)， 25 1 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7.02 ( 1H，d，J = 8.7Hz )， 7.64 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2.7 H z ) ，7 · 9 0 ( 1 H，d，J = 3 · 0 H z ),1 1 .92 ( 1H，br ) ，12.58 ( 1H，br)。 實施例22 0 :化合物號碼220的化合物製造 將2-（5 -溴一 2-經基苯醯基）胺基一 4一苯基噻 唑一 5—羧酸（化合物號碼 217; 0.20g’ 〇.48mmol)、甲 胺40%甲醇溶液（0.2ml ) 、1 一羥基苯並三唑基水合物（ 96.7mg，0.72mmol ) 、W S C · H C 1 ( 1 3 7.2 m g，0.72mmol )、四氫呋喃（15mL)混合物於室溫下攪拌18小時。反 應混合物加入2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層 以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將 溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸 乙酯=1 : 2 )，再以二氯甲烷/正己烷結晶化，得到標題 化合物之白色粉末（87.9mg，42.6% )。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·70(3Η，d，J = 4.5Hz )，7·02 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.4 0 - 7 · 4 8 ( 3 H，m )， 7.63 ( 1H ’ dd ’ J==9.0 ? 2.4Hz) 5 7.68 — 7.71 ( 2H，m ) ，8.06 ( 1H ’ d，J = 2.4Hz ) ，8.16 ( 1H，t，J = 4.5Hz )， 1 1.88 ( 1H，br) ，12.15 ( 1H，br s )。 -259- (257) 1280127 以下的實施例中若引用實施例220的方法時’作爲脫 水縮合劑使用 WSC · HC1、及1 一羥基苯並三唑基水合物 。又，作爲反應溶劑使用四氫呋喃等溶劑。 實施例221 :化合物號碼221的化合物製造 作爲原料使用2 —（ 5 —溴一 2 —羥基苯甲醯基）胺基 一 4 —苯基噻唑—5一羧酸（化合物號碼217)、及乙胺的 70%水溶液，進行與實施例220相同操作，得到標題化合 物。 收率：6 2.5 %。 】H— NMR(DMSO— d6) : δ 1·05 (3H，t，J = 6.9Hz) ，3.15-3.24 ( 2H，m ) ，7.02 ( 1H，d，J = 8.7Hz )， 7 · 4 0 — 7 · 4 7 ( 3 H，m ) ’ 7.63 ( 1H，dd，J = 8.7，3.0Hz) ，7.69 — 7.72 ( 2H，m ) ，8.06 ( 1H，d，J = 2.4Hz )， 8.20(lH，t，J = 5.4Hz) ，11.84(lH，br) ，12·14(1Η ，rs ) ° 實施例222 :化合物號碼222的化合物製造 作爲原料使用2-（5一溴一 2-羥基苯甲醯基）胺基 一 4 —苯基噻唑—5-羧酸（化合物號碼217)、及異丙胺 ’進行與實施例2 2 0相同操作，得到標題化合物。 收率：2 3.9 %。 ]H - NMR(DMSO—d6) : δ 1·07(6Η，d，J = 6.3Hz )，4.02 ( 1H，m) ，7·〇2 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.40 - -260· (258) 1280127 7.52 ( 3H，m) ’ 7·64 ( 1H，dd，J = 8.7，2 7Hz 一 7·73(2Η’ m) ’ 8·0ό( 1H，d，J = 2.7Hz) ，1 ，br ) ，1 2.1 4 ( 1 H，br s ) 〇 實施例2 2 3 :化合物號碼2 2 3的化合物製造 作爲原料使用2-（5—溴一 2 —羥基苯甲薩 —4 —苯基噻唑一 5 —羧酸（化合物號碼217)、 乙胺，進行與實施例2 2 0相同操作，得到標題化] 收率：6 2.2 %。
^-NMR ( DMSO - d6) : δ 2·78 (2H，t，J ’ 3.43 (2H’ q，J = 7.5 Η z ) ’ 7.02 ( 1H，d，J = 9 7.19— 7.24 (3H，m) ，7·27 — 7.33 (2H,m) 7.41 ( 3 H 5 m ) ，7·61 — 7·65 (3H，m) ，8.06 ( J = 2.4Hz ) ，8.25 ( 1 H，t，J = 6.0Hz ) ，11.85 ( )，12.15 ( 1H，br s )。 實施例224 :化合物號碼224的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 —胺基-氟甲基）噻唑-5-羧酸 乙酯，進行與實施例 相同操作，得到標題化合物。 收率：8 8.7 %。
NMR ( DMSO- d6 ) :3 1.32(3H，t，J ，4·33 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7 · 〇 1 ( 1Η，d，J = 8 7.63 ( 1H，dd，J = 8.7，2·7Ηζ ) ，7.98 ( 1H，d，
)，7.69 1.89 ( 1H 基）胺基 及 2 —苯 含物。 = 7.5Hz ) • 0Hz)， ，7·39 — 1Η，d， 1H ， br s .4 一（三 199(3) = 7.2Hz ) • 7Hz)， J = 2.4Hz -261 - (259) 1280127 )，12·64 ( 1H，br )。 實施例22 5 :化合物號碼225的化合物製造 作爲原料使用4 一羥基二苯基一 3 -羧酸、及2 -胺基 一 4 一苯基噻唑一 5 —羧酸乙酯，進行與實施例199 (3) 相同操作，得到標題化合物。 收率：6 1 . 7 %。 熔點：2 0 7 — 2 0 8 °C。 !H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 1·23 (3H，t，J = 7.2Hz )’ 4.22 ( 2H，q，J = 7.2Hz) ，7·16 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ’ 7.36 ( 1H，t，J = 7.5 H z ) ，7.45 — 7.50 ( 5H 5 m ) ’ 7.69 -7.76 ( 4H，m ) ，7.85 ( 1H，dd，J = 8.7 ’ 2.4Hz )， 8.3 1 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，1 1 · 7 3 ( 1 H，b r s ) ，12.60 ( 1 H，b r s ) ° 〔4一羥基二苯基—3-羧酸：參照「Tetrahedron」， 美國，1997年，第53卷，第11437頁〕 實施例226 :化合物號碼226的化合物製造 作爲原料使用（4,一氟一 4一羥基二苯基）一 3—羧酸 及2〜胺基一 4 一苯基噻唑一 5一羧酸乙酯，進行與實施 例1 99 ( 3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：6 2.7 %。 熔點：2 3 7 — 2 3 8 °C。 NMR ( DMSO- d6) ： δ 1·22 ( 3H，t，J = 7.2Hz ) -262- (260) 1280127 ，4.2 1 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7.13 ( 1H，d， 7.28 ( 2H，t，J = 8.8Hz ) ，7 · 4 4 - 7.4 5 ( 3 H， 7.75 ( 4H，m) ，7.8 1 ( 1H，dd，J = 8.8，2 (lH，d，J = 2.4Hz) ，11.67(lH，brs)， br s )。 〔4 —羥基二苯基—3 -羧酸：參照「Te‘ 美國，1997年，第53卷，第11437頁〕 實施例227 :化合物號碼227的化合物製造 作爲原料使用（2 ’，4 ’ 一二氟一 4 一羥基 一羧酸及2 -胺基一 4 一苯基噻唑一 5 -羧酸 與實施例1 99 ( 3 )相同操作，得到標題化合 熔點：2 0 6 — 2 0 7 °C。 收率：4 5 · 6 %。
lU - NMR ( DMSO ~ d6 ) ： 5 1 .22 ( 3H
)，4.22 ( 2H，q，J = 7，2Hz ) ，7.17 ( 1H )，7.2 1 ( 1H，td，J = 8.7，2.4Hz ) ，7.38 J = 11.7，9.3，2.4Hz ) ，7 · 4 4 — 7 · 4 6 ( 3 H， 7·75(4Η，η〇 ，8·13— 8.14(lH，m) ，1 s) ，12.46 ( 1 H，br s)。 實施例228 :化合物號碼228的化合物製造 (1 ) 〔4 —羥基—4’ 一 （三氟己基）雙 羧酸 J = 8.4Hz )， m) ， 7.71— 4Hz ) ，8·27 12.58 ( 1Η， rahedron」 ， ;二苯基）一 3 乙酯，進行 物。 ，t，J = 7.2Hz ，d，J = 9.0Hz (1H ， ddd ， m ) j 7.60— 1 .86 ( 1H，br 苯基〕—3 - -263- (261) 1280127 將 5-溴化水楊酸（ 500mg，2.30mmol)、二 f. —(三氟甲基）苯基硼（488mg，2.57mmol)、乙 10mg，〇.〇40mmol)及 lmol/L 碳酸鈉水溶液（7mL 合物於80°C下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室 入2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水 食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑 去所得之殘渣，依據一般方法，以三甲基甲矽烷基 甲烷及甲醇進行甲酯化，再以矽膠柱層析法（正己 酸乙酯=5 : 1 )，得到無色液體（5 63 mg)。該液 醇（1 0 m L )溶液中，加入2當量氫氧化鈉（3 m L 6 0°C下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫後，加 量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和 的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾 之殘渣以正己烷/二氯甲烷進行懸浮洗淨，得到標 物之白色結晶（458mg，70.4%)。 熔點：1 8 5 °C (分解）。
!H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7·09(1Η，d，J )，7.77 ( 2H，d，J = 8.0Hz ) ，7 · 8 5 ( 2 H，d，J = Ϊ
，7.90 ( 1H，dd，J = 8.8，2.0Hz ) ，8.10 ( 1 H J = 2.4Hz ) ，1 1 · 8 0 ( 1 H，br s ) o (2) 2— { 〔4一羥基一 4’ 一（三氟甲基）雙 一 3—羰基}胺基一 4 一苯基噻唑一 5—羧酸 乙酯 物號碼2 2 8 ) 备基一 4 酸鈀（ )之混 溫，加 、飽和 減壓餾 重氮基 烷：乙 體的甲 )，於 入2當 食鹽水 去所得 題化合 = 8·8Ηζ .0Hz ) ，d， 苯基〕 (化合 -264- (262) 1280127 作爲原料使用〔4一羥基一 4’ 一（三氟甲基）雙苯基 〕一 3-羧酸及2 -胺基一 4 —苯基噻唑一 5—羧酸乙酯， 進行與實施例1 99 ( 3 )相同操作，得到標題化合物。 收率：4 1 . 7 %。 熔點：23 6 — 247°C。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1.22 (3H，t，J = 7.2Hz) ，4.2 1 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7.18 ( 1H，d，J = 8.8Hz )，
7·44— 7.45 (3H，m) ，7·72— 7.74 (2H，m) ，7.81(2H ，d，J = 8.4Hz ) ，7.91 ( 1H，dd，J = 8.8，2.4Hz ) ，7.93 (2H，d，J = 8.4Hz ) ，8.36 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，11.78 (lH，brs) ，12.62 (lH，brs) o 實施例229 :化合物號碼229的化合物製造 作爲原料使用2 -羥基一 5 -（ 1 一吡咯基）安息香酸 、及2 -胺基一 4 一苯基噻唑一 5-羧酸乙酯，進行與實 施例1 99 ( 3 )相同操作，得到標題化合物。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) · δ 1·22(3Η，t，J = 7.2Hz ) ，4.22 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，6.26 ( 2H，t，J = 2.1 Hz )， 7.13 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ，7.32 ( 2H，t，J = 2. 1Hz )， 7.43— 7.47 (3H，m) ，7.70—7.75 (3H，m) ，8·09(1Η ，d，J = 2.7Hz ) ，1 1.58 ( 1H，br s ) ，12.55 ( 1H，br s 實施例23 0 :化合物號碼23 0的化合物製造 -265- (263) 1280127 (1) 2-羥基一 5 -（2-噻吩基）安息香酸 於 5 —溴化水楊酸（500mg，2.30mmol)的 1，2 —二 甲氧基乙烷（5mL)溶液中，於氬氣環境下加入四（三氟 膦）鈀（80mg，0.07mmol )，室溫下攪拌1 〇分鐘。再加 入二羥基—2—噻吩基硼（ 3 24mg，2.53mmol)及 lmol/L 碳酸鈉水溶液（7mL )，經2小時加熱迴流。反應混合物 冷卻至室溫後加入2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後 ，將溶劑減壓餾去所得之殘渣依據一般方法，以三甲基甲 矽烷基重氮基甲烷及甲醇進行甲酯化，再以矽膠柱層析法 (正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )，得到黃色液體（277mg ) 。該液體的甲醇（5mL )溶液中，加入2當量氫氧化鈉（ 1.5mL)，於60°C下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫 後，加入2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水 、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑 減壓餾去所得之殘渣以正己烷/二氯甲烷進行晶析，得到 標題化合物之白色結晶（58mg，n.5%)。 ]H - NMR ( DMSO - d6) : δ 6.95 ( 1H，d’ J = 8 . = 8Hz )，7.09 ( 1H，dd，J = 4.8，3.6 H z ) ，7.37 ( 1H，dd ’ J = 4.0，1.2Hz) ，7.45 ( 1H，dd，J = 5.2，1.2Hz) ’ 7.74 (1H，dd，J = 8.8，2.8 Hz ) ，7.96 ( 1H，d，J = 2.8Hz )。 (2) 2-〔2 —羥基一 5 -（2—噻吩基）苯甲醯基〕 胺基一 4 一苯基噻唑一 5-羧酸乙酯（化合物號碼23 0 ) -266- (264) 1280127 作爲原料使用2—羥基一 5 —（2-噻吩基）安息香酸 、及2 —胺基一 4 一苯基噻唑一 5—羧酸乙酯，進行與實施 例1 99 ( 3 )相同操作，得到標題化合物。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 1·22(3Η’ t，J = 7.2 ) ’ 4.21 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7·1〇 ( 1H，dd，J=9.2Hz )， 7· 12 ( 1H，dd，J = 4.8，3·6Ηζ ) ，7,4 4 — 7 · 4 6 ( 4 H，m ) ，7.50 ( 1H，dd，J = 4.8，1 .2Hz ) ，7 _ 71 - 7 · 7 4 ( 2 H，m )，7.79 ( 1H，dd，J = 8 · 8，2 · 4 H z ) ，8 · 21 ( 1H ’ d， j = 2.4Hz ) ，11.78(lH，brs) ，12.44(lH，brs)。 實施例2 3 1 :化合物號碼2 3 1的化合物製造 (1) 2 —胺基一 4一〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕 噻吩 於3，，5’一雙（三氟甲基）乙醯苯（〇.51g，2.0mmol )的四氫呋喃（5ml)溶液中，加入苯基三甲基銨三溴化 物（7 5 3 m g，2 m m ο 1 )，室溫下攪拌5小時。反應混合物 中加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽 水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所 得之殘渣，加入乙醇（5mL)、硫脲（152mg，2mmol) ，進行3 0分鐘加熱迴流。反應混合物冷卻至室溫後，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以 水、飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶 劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙 酯=2 ·· 1 )進行純化，再以正己烷懸浮洗淨’得到標題化 -267- (265) 1280127 合物之薄黃白色結晶（520.lmg，83.3%)。
- NMR ( CDC13 ) ： 5 5.03 ( 2H，s) ，6.93 ( 1H ，s ) ，7·77 ( 1H，s ) ，8·23 ( 2Η，s ) 〇 (2) 5 —氯—2— 經基—N - {4—〔3，5-雙（三氟 甲基）苯基〕噻唑一 2-基}苯甲醯胺（化合物號碼231 ) 將5 —氯化水楊酸（172.6mg，lmmol) 、2 —胺基一 4 —〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕噻唑（312.2mg， lmmol )、三氯化磷（44//L，0.5mmol)、單氯化苯（ 5 mL )的混合物經4小時加熱迴流。反應混合物冷卻至室 溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘 渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1 - 2 : 1 ) ’ 得到標題化合物之淡黃白色粉末（l〇9.8mg ’ 23·5% )。 】H— NMR(DMSO - d6) : δ 7·08 ( 1Η，d’ J = 8.7Hz )· ，7.53 ( 1H，dd，J = 9.0，3·0Ηζ ) ，7.94 ( 1H ’ d，
J = 3.0Hz) ，8.07 ( 1H，s) ，8.29 ( 1H，s) ，8·60 ( 2H ，s) ，11.77(lH，s) ，12.23(lH，s)。 實施例232 :化合物號碼23 2的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —胺基一 4 ’ 5 ’ 6 ，7-四氫苯並〔b〕噻吩一 3-羧酸 乙酯，進行與實施 例3相同操作，得到標題化合物。 -268· (266) 1280127 收率：49.6°/。。 lH - NMR ( DMSO - d6 ) :5 1.32(3H，t，J = 7.2Hz) ，1·74 ( 4H，br ) ，2·63 ( 2Η，br ) ，2.75 ( 2Η，br )， 4.30 ( 2H，q，J = 7.2Hz ) ，7.05 ( 1H，d，J = 9.0Hz)， 7.50 ( 1H，dd，J = 8.7，3 .〇Hz ) ，7.92 ( 1H，d，J = 3 ·0Ηζ )，12.23 ( 1H，s ) ，13.07 ( 1H，s )。 實施例23 3 :化合物號碼23 3的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及3 -胺基一 5 -苯基 吡唑，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：9.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 6.98 ( 1H，d，J = 8.8Hz )，7.01 ( 1H，s) ，7.35 ( 1H，t，J = 7.6Hz ) ，7.46 ( 2H，t，J = 7.6Hz ) ，7.58 ( 1H，dd，J = 8.8，2.8Hz )， 7.74— 7.76(2H，m) ，8.19(lH，s) ，10.86(lH，s) ，12.9 ( 1H，s ) ，1 3 ·00 ( 1H，br s )。 實施例234 :化合物號碼23 4的化合物製造 (1 ) 2 —胺基一 4，5 —二乙基哼唑 於二乙基乙酮醇（l.〇3g，8.87mmol)的乙醇（15mL )溶液中，加入胺基氰（0.75g，17.7mmol )、乙氧化鈉 (1.21g，17.7mmol )，室溫下攪拌3.5小時。反應混合 物加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽 水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所 -269- (267) 1280127 得之殘渣以矽膠柱層析法（二氯甲烷：甲醇=9 : 1 )，得 到標題化合物之黃色非結晶形（54.1 mg，36.3% ; 2步驟 )。 lU - NMR ( DMSO - d6 ) · δ1·04(3Η，t，J = 7.5Hz ) ，1·06 ( 3H，t，J = 7.5Hz) ，2.20 ( 2H，q，J = 7.5Hz )， 2.43(2H，q，J = 7.5Hz) ，6.15(2H，s) 〇 (2) 2 -乙氧基—5 —溴一 N— (4，5 —二乙基哼唑 一 2 —基）苯甲醯胺 作爲原料使用2 —乙氧基一 5 —溴化安息香酸、及2 — 胺基一 4，5 -二乙基哼唑，進行與實施例5相同操作，得 到標題化合物。 收率：2.0 %。 lU - NMR ( CDC13 ) :5 1.22(3H，t，J = 7.5Hz)， 1·23 ( 3H，t，J = 7.5Hz ) ，2.38 ( 3H，s) ，2.48 ( 2H，q ，J = 7.5Hz ) ，2.57 ( 2H，q，J = 7.5Hz ) ，6.96 ( 1H，d， J = 8.7Hz ) ，7.58 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，8.32 ( 1H， s ) ，1 1 .40 ( 1 H，br )。 (3) 5 —溴一 N— (4，5 —二乙基哼唑—2— 基）一2 -羥基苯甲醯胺（化合物號碼23 4 ) 作爲原料使用2 —乙氧基一5—溴一N — （4，5—二乙 基鳄唑一 2 -基）苯甲醯胺，進行與實施例2相同操作， 得到標題化合物。 -270- (268) 1280127 收率：7 0.2 %。 'H ^ NMR ( CDC13 ) (5 : l25(3H，t，J=^5Hz)， !·26 ( 3H ^ t ^ J = 7.5H)，2.52(2H，q，J = 7.5Hz)，2·60 (2Η ’ q , j = 7.5Hz )，6·84 ( 1Η，d，J = 8.7Hz ) ，7 43 ( 1H，dd，卜8.7，3.0Hz ) ，8.17 ( 1H，d，j” 〇Hz )， 1 1 ·35 ( 1H，br ) ，12.83 ( 1H，br ) 〇 實施例235 ··化合物號碼23 5的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 —胺_ — 4，5 一 二苯基噚唑，進行與實施例3相同操作，得到檫題化合物 〇 收率：3 2.6 %。 熔點：1 8 8 — 1 8 9 °C。 !H ~ NMR ( DMSO - d6 ) ·· δ 6·98 ( 1Η，ά , J = 8.7Hz )，7·40— 7.49 (6H，m) ，7·53 - 7.56 (2H，m) ，7·59 —7.63 (3Η，m) ，8·01 (1Η，d，J = 2.4Hz) ，η·8〇(2Η ，.br s )。 〔2 —胺基-4，5 —二苯基吗嗤：參照「Zhournal Organicheskoi Khimii ： Russian Journal of Organic Chemistry」（俄國），1980 年，第 16 卷’弟 2185 頁〕 實施例236:化合物號碼236的化合物製造 (1) 2 -胺基一 4，5 —雙（呋喃一 2-基）吗口坐 於呋喃偶姻（〇.50g，2.60mmol )的乙醇（15mL )溶 -271 - (269) 1280127 ( 物 水 得 唑 )-得 3.6 1 Η • 93 液中，加入胺基氰（218.8mg，5.20mmol)、乙氧化鈉 530.8mg，7.80mmol)，室溫下攪拌2小時。反應混合 加入水，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽 的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所 之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 - 1 : ，得到標題化合物之黑褐色結晶（175 .Omg，31.3% )。 lU- NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.59 (1Η，dd，J = 3
2.1Hz) ，6.62 ( 1H，dd，J = 3 · 3，2 · 1 H z ) ，6 · 7 3 ( 1 K dd，J = 3.3，0.6Hz ) ，6.80 ( 1H，dd，J = 3.3，0.9Hz ) 7.05 (2H，s) ，7.75—7.76 (2H，m)。 (2) 5 —溴一 N- 〔4，5 —雙（呋喃一 2— 基）口等 一 2 —基〕一 2 —羥基苯甲醯胺（化合物號碼236) 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 4 ’ ί 雙（呋喃一 2 -基）哼唑，進行與實施例3相同操作’ 到標題化合物。 收率：1 2.9 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :5 6.65(lH，dd，J = ，1·8Ηζ) ，6.68 ( 1H，dd，J = 3.6，1 · 8 H z ) ，6 · 7 5 ( ，，J = 8，7Hz ) ，6.92 ( 1H，dd，J = 3.6，〇·9Ηζ) ，6 (1H，d，J = 3 .3Hz ) ，7.37 ( 1H，dd，J = 8.7 ’ 2·7Ηζ) 7.80 ( 1H，dd，J=1.8，0.9Hz) ，7.84 ( 1H，dd， 0.9Hz) ，7.92 ( 1H，d，J = 3.0Hz ) ，14.88 ( 2H，br) -272- (270) 1280127 實施例23 7 :化合物號碼23 7的化合物製造 (1) 2 —乙氧基一N — （5 —三氟甲基一1，3，4一噻 二唑—2—基）苯甲醯胺 作爲原料使用對乙醯基水楊酸氯化物、及2 -胺基-5-三氟甲基一 1，3，4一噻二唑，進行與實施例1相同操 作，得到標題化合物。 收率：5 1」％。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :6 2.23 (3H，s) ，7.32( dd，J = 8.0，1·2Ηζ) ，7.45 ( 1 Η，t d，J = 7.6，1 · 2 Η z )， 7.69 ( 1 H，td，J = 8.0，2·0Ηζ ) ，7.87 ( 1H，dd，J = 8.0， 2.0Hz ) ，13.75 ( 1H，br s )。 (2) 2 —羥基一 N— (5_三氟甲基—1，3，4一噻二 唑—2 —基）苯甲醯胺（化合物號碼23 7 ) 作爲原料使用對2—乙氧基一N— (5 —三氟甲基一1 ，3，4 一噻二唑一 2 -基）苯甲醯胺，進行與實施例2相 同操作，得到標題化合物。 收率：9 2.9 %。9 - NMR ( DMSO - d6 ) :5 7.00(lH，td，J = 8.0 ，0.8Hz ) ，7.06 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.5 1 ( 1H，ddd， J = 8.4，7.6，2.0Hz ) ，7.92 ( 1H，dd，J = 8.0，1 .6Hz )， 12·16 ( 1 H，br )。 實施例2 3 8 :化合物號碼23 8的化合物製造 -273- (271) 1280127 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 -胺基一 5 一 甲基一 1，3，4一噻二唑，進行與實施例3相同操作 到標題化合物。 收率·· 8 0.2 °/〇。 ]H - NMR ( DMSO ~ d6 ) ·· δ 7.01 (1Η，d，J = ^ )，7.63 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7·97 ( 1H ’ J = 2.4Hz )。 實施例2 3 9 :化合物號碼2 3 9的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 -胺基_ 11 定 行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：2 3.2 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·02(1Η，d，J = i )，7.42 ( 1H ^ ddd，J = 9 · 0，4 · 8，0 · 6 H z ) ，7 · 4 7 ( dd，J = 8.7，5.7Hz ) ，7.92 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8_ 1H，ddd，J = 8.4，2.4，1 . 5Hz ) ，8.35 ( 1H，dd，J = 1.5Hz) ，8.86(lH，d，J = 2.4Hz) ，10·70(1Η，） 實施例2 4 0 :化合物號碼2 4 0的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及5 -胺基一 2 -吡啶，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：1 2.2 %。 ]H - NMR ( DMSO ~ d6 ) : δ 7.04 ( 1H ^ d，J = i )，7.49 ( 1H，dd，J = 9.〇，3·0Ηζ) ，7.54 ( 1H， 三氟 ，得 • 0Hz d ， ，進 丨.3Hz 1H， 15 ( 氯化 • 0Hz d ， -274- (272) 1280127 J = 8.4Hz ) ，7.88 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.2 1 ( 1H， J = 8.7，2.7Hz ) ，8.74 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，10.62 ( s ) ，1 1 .57 ( 1H，s )。 實施例241 :化合物號碼241的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —胺基—6 — 4 -甲氧基吡啶，進行與實施例3相同操作，得到標 合物。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 3.86 (3H^ s) ，6· 1Η，s) ，7.0 1 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7.47 ( 1H， J = 9.0，3.0Hz ) ，7.81 (1H，d，J = 3.0Hz) ，11.08( s ) ，11.65(lH，s)。 實施例242 :化合物號碼242的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 -胺基喹啉 行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4.3 %。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.07 ( 1H ^ d，J = i )，7.5 1 ( 1H，dd，J = 9.0，3.0Hz ) ，7.61 ( 1H， J = 7. 1 .2Hz ) ，7.70 ( 1H，dt，J = 7.8，1.5Hz) ，7.98 ，d，J = 3.0Hz ) ，8.0 1 ( 1H，s) ，8.82 ( 1H，d，J = )，：10.80(1H，s) ，：ll.74(lH，s)。 實施例243 :化合物號碼243的化合物製造 dd， 1H， 氯― 題化 85 ( dd， 1H，
，進 .7Hz d t， (2H 2.4H -275- (273) 1280127 作爲原料使用5-氯化水楊酸、及2一胺基一 6 一 吡啶’進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：1 2.3 %。
lH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.07(1H，d，J = S )，7.42 ( 1H，d，J = 7.8Hz ) ，7 · 5 1 ( i H，d d，J = i 2.7Hz ) ，7.82 ( 1H，t，J = 7.5Hz ) ，7·94 ( 1H，
J = 3.0Hz) ，8.24 ( 1H，d，J = 7 · 8 Hz ) ，l 〇 · 9 5 ( 1 H ，1 1.97 ( 1H，s )。 實施例244:化合物號碼244的化合物製造 (1 ) 2 —乙氧基一 5 —氯化安息香酸 於 5 -氯化水楊酸（13.35g，77mmol)、乙酸 20mL )之混合物中慢慢滴入濃硫酸（〇.〇8mL )。固 反應混合物後，加入冰水，以乙酸乙酯萃取。有機層 、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減 去所得之殘渣以正己烷做懸浮洗淨，得到標題化合物 色結晶（1 5.4 4 g，9 3 · 0 % )。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 2·25(3Η，s ) ，7. 1 Η，d，J = 8.7 Η z ) ，7.72 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7 H z 7.89(lH，d，J = 2.7Hz) ，13.47(lH，s)。 (2) 2—乙氧基一 5 —氯一 N—(噠嗪—2—基） 醯胺 作爲原料使用2 —乙氧基- 5 —氯化安息香酸、及 溴化 .7Hz • Ί， d， ，s ) 酐（ 體化 以水 壓餾 之白 27 ( 苯甲 2 — -276- (274) 1280127 胺基噠嗪，進行與實施例204 ( 3 )相同操作，得到標題 化合物。 收率：1 9.7 %。 ]H - NMR ( CDCls ) :6 2.42 (3H，s) ，7·19(1Η， d，J = 8.7Hz ) ，7.54 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，8.01 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，8.28 ( 1H，dd，J = 2.4，1 . 8Hz )， 8.42 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，9.09 ( 1H，s) ，9.66 ( 1H，d ，J = 1 . 8 H z ) 0 (3) 5 —氯一 2—羥基—N-(噠嗪—2 —基）苯甲醯 胺（化合物號碼244 ) 作爲原料使用 2—乙氧基一 5 —氯一 N— （噠嗪一2 — 基）苯甲醯胺，進行與實施例2相同操作，得到標題化合 物。 收率：7 2.6 %。 1Η - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.09( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.52 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.96 ( 1H，d， J = 2.7Hz ) ，8.44 - 8.47 ( 2H，m) ，9.49 ( 1H，s)， 10'9 9(lH，s) ，12.04(lH，s)。 實施例245 :化合物號碼245的化合物製造 作爲原料使用5 -溴化水楊酸、及2 —胺基一 5 —溴化 嘧啶，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：1 0.3 %。 -277- (275) 1280127 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.98 ( 1H，d，J = 8.8Hz )，7.59 ( 1H，dd，J = 8 · 8，2.4 H z ) ，8 · 0 0 ( 1H ’ d ’ J = 2.8Hz) ，8.86 ( 2H，s) ，11.09 ( 1H，s) ，11.79 ( 1 H，s )。 實施例246 :化合物號碼246的化合物製造 作爲原料使用2 —（5—溴一 2-羥基苯甲醯基）胺基 —4 一苯基噻唑一 5-羧酸（化合物號碼217)、及丙胺， 進行與實施例220相同操作，得到標題化合物。 收率：2 3 . 1 °/〇。 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 0·82 (3H，t，J = 7.5Hz) ，1 ·39 — 1 ·5 1 ( 2H，m ) ’ 3·13 ( 2H ’ q，J = 6.6Hz ) ’ 7·02 ( 1H，d，J = 9.0Hz ) ，7 · 4 0 - 7 · 4 8 ( 3 H，m ) ，7.63 (1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.68 - 7.72 ( 2H，m )， 8.06 ( 1H，d，J = 2.7Hz ) ，8.18 ( 1 H，t，J = 5 · 7 H z ) ’ 1 1 ·87 ( 1H，br s ) ，1 2 · 1 4 ( 1 H，b r s )。 實施例24 7 :化合物號碼247的化合物製造 5 —磺基水楊酸（218mg，lmmol) 、3’ 5 —雙（二氟 甲基）苯胺（229mg，lmmol)、三鄰化隣（88/iL， lmmol )、對二甲苯（5mL )的混合物加熱 3小時。反應 混合物冷卻至室溫後，矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯 =3 : 1 )進行純化，得到標題化合物的白色固體（29mg ，9.2% )。 -278· (276) 1280127 ιϋ - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·15 ( 1H，d，J = 8.8Hz )，7.65(2H，s) ，7.73(lH，s) ，7.81(lH，s)， 7.82 ( 1H，dd，J = 8 · 7，2 · 5 H z ) ，8 · 2 3 ( 1 H，d，J = 2.5 H z )，8.38(2H，s) ，10.87(lH，s) ，11.15(lH，brs 實施例2 4 8 :化合物號碼2 4 8的化合物製造 將 5 —氯化水楊酸（87mg，0.5mmol) 、2，2 —雙（3 —胺基—4 —甲基苯基）—1，1，1，3’ 3，3 —六氟丙院 ( 363mg，lmmol)、二氯化憐（44//L，0.5mmol)、苯 甲（4mL )的混合物加熱迴流4小時。反應混合物冷卻至 室溫後，以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )純 化，得到標題化合物的白色（1 6 m g，4 · 9 % )。（後述的 實施例2 5 1，化合物號碼2 5 1的化合物作爲副產物產生） 1H— NMR(DMSO - de) : δ 2.34 (6Η，s ) ，7.04 (
4H，d，J = 8.8Hz ) ，7.39 ( 2H，d，J = 8.4Hz ) ，7.48 ( 2H ，dd，J = 8.8，2.9Hz ) ，7.96 ( 2H，d，J = 2.9Hz ) ，8.19 (2H，s) ，10.44(2H，s) ，12.17(2H，s)。 實施例249 :化合物號碼249的化合物製造 作爲原料使用3-苯基水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：6 4.6 °/。。 -279· (277) 1280127 JH - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·12(1Η，t，J = 8.1Hz) ，7.37 ( 1H，tt，J = 7.5，1 .5Hz ) ，7.43— 7.48 (2H，m ) ，7.56— 7.60(3H，m) ，7.9 1，（lH，s) ，8·07， （1H， dd，J = 8.1，1.5Hz) ，8.48(2H，s) ，11.00( lH，s)， 12.16(lH，s)。 實施例2 5 0 :化合物號碼2 5 0的化合物製造 作爲原料使用4 一氟化水楊酸、及3，5 —雙（三氟甲 基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：6 5.7 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 6.81-6.90 (2H，m)， 7.84(lH，s) ，7.93-7.98(lH，m) ，8.45(2H，s) ，10.78(lH，s) ，11.81 (lH，s)。 實施例2 5 1 :化合物號碼2 5 1的化合物製造 對於前述的實施例24 8係由分離與化合物號碼248化 合物之混合物所得。 收率：9.4 %。
】H— NMR(CD3OD) : δ 2·16(3Η，s ) ，2.34 ( 3H ，s) ，6.69(lH，d，J = 8.2Hz) ，6.76(lH，brs)6.95 (1H，d，J = 8.8Hz ) ，7.02 ( 1H，d，J = 8.0 H z ) ，7.15 (
1H，d，J = 8.2Hz ) ，7.29 ( 1H，d，J = 8.2Hz ) ，7.37 ( 1H ，dd，J = 8.8，2.6Hz ) ，7.97 ( 1H，d，J = 2.6Hz ) ，7.98 (1H，s )。 -280- (278) 1280127 實施例2 5 2 :化合物號碼2 5 2的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及4 一〔 2 —胺基一 4 -（三氟甲基）苯氧基〕苯並氰基，進行與實施例3相同 操作，得到標題化合物。 收率：1 1 . 6 %。 lU- NMR ( CDs〇D ) :5 6.88(lH，d，J = 8.6Hz)， 7.19 ( 2H，d，J = 8.9Hz ) ，7.24 ( 1H，d，J = 8.6Hz)， 7.33 ( 1H，dd，J = 8.8，2.8Hz ) ，7.46 ( 1H，dd，卜 8.9， 1·9Ηζ) ，7.76 ( 2H，d，J = 8.9Hz ) ，7.98 ( 1H，d， J = 2.7Hz ) ，8.96 ( 1 H，s )。 實施例2 5 3 :化合物號碼2 5 3的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及3 -胺基一 4 一（ 4 -甲氧基苯氧基）苯並三氟化合物，進行與實施例3相同 操作，得到標題化合物。 收率：8 8 . 1 %。 lU - NMR ( CDCI3 ) : δ 3.85 (3Η，s ) ，6·81 (1H， d，J = 8.5Hz ) ，6·97 — 7.02 ( 3 H，m ) ，7.08 ( 2H，d， J = 8.8Hz ) ，7.30 ( 1H，m) ，7.40 ( 1H，dd，J = 8.8， 1.9Hz) ，7.45 ( 1H，d，J = 2.2Hz) ，8.70 ( 1H，s)， 8.78(lH，d，J=1.6Hz) ，11.76(lH，s)。 實施例2 54 :化合物號碼254的化合物製造 -281 - (279) 1280127 作爲原料使用水楊酸、及2，5 — （三氟甲基）苯胺 ，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：4 7.8 %。 】H— NMR(CD3OD) ： δ 7.00 - 7.06 ( 2Η ^ m ) ’ 7·48 ( 1H，dt，J=1.5，7.5Hz ) ，7.74 ( 1H，d，J = 8.4Hz
)，8.01— 8.08(2H，m ) ，8.79 ( 1H ^ s ) ，11.09( 1H ，s ) ，12.03 ( 1H，s )。 實施例2 5 5 ··化合物號碼25 5的化合物製造 (1) 2 -胺基一 4 一（2，4 —二氯苯基）噻唑 作爲原料使用2 ’，4 ’ 一二氯乙醯苯、及硫脲，進行與 實施例23 1 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：9 7.1 %。 - NMR ( CDCI3 ) ： δ 5·01 (2Η，s ) ，7·09(1Η， s) ’ 7.28 ( 1H，dd，J = 8 · 4，2 · 1 H z ) ，7 · 4 5 ( 1H，d， J = 2 1 Hz ) ，7.82 ( 1H，J = 8.4Hz )。 -282- (280) 1280127 )，7.50-7.55 (2H，m) ，7·72— 7.76 (2H，m〕 (1H，d，J = 8.4 H z ) ’ 7·95 ( 1H，d，J = 2.4Hz) (1H，brs ) ，12.09 ( 1H，brs )。 實施例25 6 ··化合物號碼256的化合物製造 作爲原料使用3—異丙基水楊酸、及3’ 甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作，得到檫題 〇 收率：9 9.2 %。 lU - NMR ( CDCls ) · δ 1.26(6H，d，j = ，3·44 ( 1H，Hept，J = 6.9Hz ) ，6.92 ( 1H ’ t，j = ’ 7.38 ( 1H，dd，J = 8.1，1·2Ηζ) ，7.44 ( 1] J = 75Hz ) ，7.69 ( 1H，s) ，8.13 ( 3H，s) ，u ，s ) 0 實施例2 5 7 :化合物號碼2 5 7的化合物製造 . 於N—〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一 2 — —異丙基苯甲醯胺（化合物號碼256; l〇〇mg，〇 )的四氯化碳（5mL)溶液中，氬氣環境下’加7 14.4// L，0.28mmol)及鐵粉（1.7mg，〇.〇3mmol) 下攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以Z 萃取。乙酸乙酯層以水、飽和食鹽水的順序洗淨’ 硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以正 酸乙酯進行晶析，，得到標題化合物之白色固體 ，7.91 ，1 1 .87
E (三氟 i化合物 6.9Hz ) 7.8Hz ) H，d， • 88 ( 1H 羥基一 3 .2 6 m m ο 1 、溴素（ ，室溫 :酸乙酯 以無水 己烷/乙 (1 1 Omg -283- (281) 1280127 ，91.5% )。 !H - NMR ( CDC13 ) :δ1·25(6Η，（1， 3·39 ( 1H，Hept，J = 6.9 Η z ) ，7.49 — 7.51 ( 7.71 ( 1H，br s ) ，8.11— 8·14 (3H，m)， bis)。 實施例2 5 8 :化合物號碼2 5 8的化合物製造 於N-〔3，5-雙（三氟甲基）苯基〕-_甲基苯甲醯胺（化合物號碼58 ; 150mg，0 甲醇/水（3 : 1 )混合溶液（5mL )中，加入： 酸亞胺（88.2mg，0.50mmol )，於室溫下攪拍 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯層以 酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水的順序洗淨，D 乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠扫 己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )進行純化，得到標遍 色粉末（167mg，91 .5% )。 - NMR ( CDCI3 ) ： δ 2.28 ( 3Η &gt; s )， s ) ，7.50 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，7.71 ( 1H， lH，brs) ，8.13(2H，s) ，11.71 (lH，s) 實施例2 5 9 :化合物號碼2 5 9的化合物製造 N— 〔3，5-雙（三氟甲基）苯基〕一 2 苯基苯甲醯胺（化合物號碼249 ) ’進行與實 同操作，得到標題化合物。 J = 6.9Hz )， 2H，m )， 1 1 ·81 ( 1H， 2 -羥基一 3 4 1 m m ο 1 )的 ^ 一溴化琥珀 ί 1 0分鐘。 1 〇 %硫代硫 ，無水硫酸鎂 :層析法（正 :化合物之白 7·47 ( 1Η， s) ， 8.08 ( -羥基一 3 -施例2 5 8相 -284- (282) 1280127 收率：6 7 · 5 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·36— 7.50(3H，m)， 7·55 — 7·59 ( 2H，m ) ，7.71 ( 1Η，d，J = 2.1Hz ) ，7.93 (lH，brs) ，8.28(lH，d，J = 2.1Hz) ，8.45(2H，s) ，1 1 .06 ( 1 H，br s ) ，1 2.1 6 ( 1 H，br s )。 實施例260 :化合物號碼260的化合物製造 (1) 2 —胺基一 4— (3，4 一二氯苯基）噻唑 作爲原料使用3 ’，4 ’ 一二氯乙醯苯、及硫脲，進行與 實施例23 1 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：7 7.8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.17(2H，s) ，7·24 (1H，s) ，7.62 ( 1H，d，J = 8.4Hz ) ，7.78 ( 1H，dd， J = 8.7，2.7Hz ) ，8.22 ( 1H，d，J = 2.4Hz )。 (2 ) 5 —氯—2 —經基—N — [ N —〔4 — (3’ 4 — 一 氯苯基）噻唑一 2—基〕苯甲醯胺（化合物號碼260) 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -胺基一 4 一（ 3 ，4 -雙氯苯基）噻唑，進行與實施例3相同操作，得到 標題化合物。 收率：1 5 · 1 %。 lK - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 (1H，d，J = 8.7Hz )，7.52 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.71 ( 1H，d， J = 8.4Hz ) ，7.9 1 ( 1 H，d，J=1 ·8Ηζ ) ，7.94 ( 1H，s)， -285- (283) 1280127 8.18(lH，d，J=1.5Hz) ，12.09 (2H，bs)。 實施例261 :化合物號碼261的化合物製造 (1) 2 -胺基一 4一〔4一（三氟甲基）苯基〕噻唑 作爲原料使用4 ’ - （三氟甲基）乙醯苯、及硫脲， 進行與實施例2 3 1 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：7 7 · 5 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) :8 7.18(2H，s) ，7.26( 1H，s ) ，7.72 ( 2H，d，J = 8.4Hz ) ，8.00 ( 2H，d， J = 8. 1Hz )。 (2) 5 —氯—2 —羥基—N— 〔4— 〔4—(三氟甲基 )苯基〕噻唑一 2 -基〕苯甲醯胺（化合物號碼26 1) 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 —胺基—4 — 〔 4 -（三氟甲基）苯基）噻唑，進行與實施例3相同操作， 得到標題化合物。 收率：1 6.0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.09( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.53 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.8 1 ( 2H，d， J = 8.4Hz ) ，7.96 ( 1H，d，J = 2.4Hz ) ，7.98 ( 1H，s)，
8.16(2H，d，J = 8.1 Hz ) ，11.91 (1H，bs) ，12.13 ( 1H ，b s ) 〇 實施例262 :化合物號碼262的化合物製造 -286- (284) 1280127 (1) 2—甲氧基一 4 一苯基安息香酸甲3 於4 一氯一 2 —甲氧基安息香酸甲 4.5 mm ο 1 )、苯基硼酸（500mg，4.1mmol 2.7g，8.2mmol)的 N，N —二甲基甲醯胺 中，於氬氣環境下，加入二氯雙（三苯基 ，0.04mmol)，於120 °C下攪拌8小時。反 至室溫後，以乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層以 水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶 得之殘渣以矽膠柱層析法（正己烷：乙酸Z ，得到標題化合物之無色油狀物（41 Omg，^ ]H - NMR ( CDC13 ) : δ 3·91 (3Η，s )
s ) ，7.17 ( 1H，d，J=1.5Hz ) ，7.20 ( 1H 1.5Hz ) ，7.31—7.50(3H，m) ^ 7.59-7 ，7.89(lH，d，J = 8.1Hz)。 (2) 2—甲氧基一 4 一苯基安息香酸 於 2 —甲氧基一 4 一苯基安息香酸甲 1.69mm〇l)的甲醇（5mL)溶液中加入2當 溶液（5mL )，經1小時加熱迴流。反應混 溫後，減壓餾去溶劑。所得之殘渣加入2當 析出的結晶’得到標題化合物的粗生成物 % )。 - NMR ( DMSO - d6 ) :δ3·93(3Η 1H，dd，J = 8 · 1，1 · 5 Hz ) ，7 · 3 4 ( 1 H，d 基(904mg ， )、碳酸鉋（ (15mL )溶液 膦）鈀（29mg 應混合物冷卻 水、飽和食鹽 劑減壓餾去所 :酯=10 : 1 ) 11.2% )。 ，3 .98 ( 3H， ，d d，J = 8.1， • 63 ( 2H，m ) 基（4 1 0 m g， 量氫氧化鈉水 合物冷卻至室 量鹽酸，過濾 (37 lmg，96.0 ，s ) ，7.29 ( ，J = 1 .5Hz )， -287- 60 ( (285) 1280127 7·40— 7·5 3 (3H，m) ，7.73 - 7·77(3Η，m) ，：12. 1H，s )。 (3) N—〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2 — 基一 4 一苯基苯甲醯胺 作爲原料使用2-甲氧基一 4 一苯基安息香酸、及 5 —雙（三氟甲基）苯胺，進行與實施例3相同操作 到標題化合物。 收率：9 7.5 °/〇。 lU - NMR ( CDC 1 3 ) :S4.19(3H，s) ，7.25( m ) ，7·38 — 7·53 ( 4H，m ) ，7 · 6 2 — 7.6 5 ( 3 Η，m 8.12(2H，s) ，8.35(lH，d，J = 8.1Hz) ，10.15( br s ) o (4) N— 〔3，5—雙（三氟甲基）苯基〕一 2 — 一 4 —苯基苯甲醯胺（化合物號碼262) 於N— 〔3，5 —雙（三氟甲基）苯基〕一2—甲 —4 —苯基苯甲醯胺（l〇〇mg，0.24mmol)的二氯甲 5mL )溶液中，加入1M三溴化硼一二氯甲烷溶 0.7 1 mL，0.7 1 mmol )，室溫下攪拌1小時。反應混 以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水的順序洗淨，以 硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱 法（正己烷：乙酸乙酯=5 : 1 )，得到標題化合物之 粉末（69.3mg，71.6% )。 甲氧 3， ，得 1H， )， 1H， 羥基 氧基 垸（ 液（ 合物 無水 層析 白色 -288- (286) 1280127 ]H - NMR ( DMSO — d6 ) : δ 7.20 ( 1H，dd， J = 8.4.1.8Hz) ，7.30 ( 1H，d，J = 1.8Hz ) ，7.39-7.51 ( 3H，m) ，7.60— 7.64(3H，m) ，7.70(lH，brs)， 8. 1 5 ( 2s ) ，8.19(lH，brs) ，：ll.59(lH，s)。 實施例263 :化合物號碼263的化合物製造 (1) 2 —胺基—4 一（2，5 —二氟苯基）噻唑 作爲原料使用2 ’，5 ’ 一二氟乙醯苯、及硫脲，進行與 實施例23 1 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：7 7 · 8 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·45 ( 1H，d，J = 2.7Hz )，7.11-7.17 (lH，m) ，7.19(2H，s) ，7.28-7.36 (1H，m ) ，7.65 - 7.71 ( 1H，m )。 (2) 5 —氯一 2-羥基—N—〔4— (2，5 —二氟苯基 )噻唑一 2-基〕苯甲醯胺（化合物號碼263 ) • 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 -胺基一 4 一（ 2 ，5 -二氟苯基）噻唑，進行與實施例3相同操作，得到 標題化合物。 收率：3 6.5 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·09(1Η，d，J = 8.7Hz )，7·22— 7.30(lH，m) ，7.37(lH，m) ，7·53(1Η ，dd，J = 8.7，3.0Hz ) ，7.72 ( 1H，d，J = 2.4Hz) ，7.77
-7.84(lH，m) ，7.94(lH，d，J = 3.0Hz) ，11.89(1H •289- (287) 1280127 ，bs ) ，12.12 ( 1H，bs )。 實施例264 :化合物號碼264的化合物製造 (1) 2 —胺基一 4 一（4 一甲氧基苯基）噻唑 作爲原料使用4’ 一甲氧基乙醯苯、及硫脲，進行與 實施例23 1 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：8 5.2 %。 】H—NMR(DMSO—d6) :5 3.76(3H，s) ，6.82( 1H，s) ，6.92 ( 2H，d，J = 9.0Hz ) ，7.01 ( 2H，s)， 7.72 ( 2H，d，J = 8.7Hz )。 (2) 5 —氯一 2—羥基一 N— 〔4— (4 —甲氧基苯基 )噻唑一 2—基〕苯甲醯胺（化合物號碼264 ) 作爲原料使用5 —氯化水楊酸、及2 —胺基一 4 一（ 4 -甲氧基苯基）噻唑，進行與實施例3相同操作，得到標 題化合物。 收率：1 6.4 %。 NMR ( DMSO - d6 ) : δ 3·80(3Η，s ) ，7.01 ( 2H，d，J = 9.0Hz ) ，7.07 ( 1H，d，J = 8.7Hz ) ’ 7.50 — 7·55 ( 2H，m) ，7 · 8 6 ( 2 Η，d，J = 9.0 Η z ) ，7.96 ( 1H，d ，J = 2.7Hz) ，11.90(lH，bs) ，12.04(lH，bs)。 實施例265 :化合物號碼265的化合物製造 (1) 2 —胺基一 4—〔3—（三氟甲基）苯基〕噻唑 -290- (288) 1280127 作爲原料使用3 ’ 一 （三氟甲基）乙醯苯、及硫脲， 進行與實施例23 1 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 收率：9 4 · 1 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) ： δ 7. 1 9 ( 2Η ^ s ) ，7.27( lH，s) ，7.61(2H，dd，J = 3.9，1.5Hz) ，8·07 — 8.13( 2H，m )。 (2) 5 —氯一 2-羥基一N— {4 — 〔3—(三氟甲基 )苯基〕噻唑一 2-基}苯甲醯胺（化合物號碼265) 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 —胺基一 4 一〔 3 -（三氟甲基）苯基〕噻唑，進行與實施例3相同操作， 得到標題化合物。 收率：3 1 . 0 %。 ]H - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7·13 ( 1H，d，J = 8.7Hz )，7.53 ( 1H，dd，J = 9.0，2.7Hz ) ，7.70 ( 1H，d， J = 2.4Hz ) ，7.71 ( 1H，d，J=1.2Hz) ，7.95 ( 1H，d， J = 2.7Hz ) ，8.00 ( 1H，s) ，8 · 2 4 — 8.2 7 ( 2 H，m )， 12. 1 6 ( 2H，bs ) 〇 實施例266 :化合物號碼266的化合物製造 (1) 2 —胺基—4 一（2，3，4，5，6-五氟苯基）噻 唑 作爲原料使用2，3，4，5，6 —五氟乙醯苯、及硫脲 ，進行與實施例23 1 ( 1 )相同操作，得到標題化合物。 -291 - (289) 1280127 收率：8 6.7 %。 · lH - NMR ( CDC13 ) ·· δ 5.19(2H，s) ，6·83(1Η (2 ) 5 —氯—2 - 經基—N — [ 4 — (2，3’ 4’ 5’ 6 一五氟苯基）噻唑—2 —基〕苯甲醯胺（化合物號碼266 ) 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -胺基—4 — ( 2 ，3，4，5，6 —五氟苯基）噻唑，進行與實施例3相同操 作，得到標題化合物。 收率：2 3 · 8 %。 - NMR ( DMSO - d6 ) : δ 7.08 ( 1H，d，J = 8.7Hz )，7.53 ( 1H，dd，J = 8.7，2.7Hz ) ，7.73 ( 1H，s)，
7.93(lH，d，J = 2.7Hz) ，11.85(lH，bs) ^ 12.15 ( 1H ，b s )。 實施例267 :化合物號碼267的化合物製造 作爲原料使用5 -氯化水楊酸、及2 -胺基一 4 一甲基 二苯甲酮，進行與實施例3相同操作，得到標題化合物。 收率：8.7 %。 ]H - NMR ( CDCls ) :6 2.50 (3H，s) ，6·98(1Η， d，J = 8.3Hz ) ，6.99 ( 1H，d，J = 7 · 3 Hz ) ，7.3 9 ( 1H，dd ，J = 2.0，8.6Hz ) ，7.48 — 7.64 ( 4H，m ) ，7.72 ( 2H，d ，J = 7.6Hz ) ，7.83 ( 1H，d，J = 2.3Hz ) ，8.57 ( 1H，s) -292· (290) 1280127 ，12·1 8 ( 1H，s ) ，12.34 ( 1H，br.s )。 實施例26 8 :化合物號碼26 8的化合物製造 ， 於2-羥基—N-〔2，5-雙（三氟甲基）苯基〕苯 甲醯胺（化合物號碼254; 175mg，0.5mmol)、溴素（ 129//1^ 2.5mmol )，於5 0 °C下攪拌 1 2小時。反應混合 物冷卻至室溫後，以飽和碳酸鈉水、水、飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去所得之殘渣以矽 膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 ) ’得到標題化合 物之白色結晶（184· 2mg，72.7% )。 - NMR ( DMSO - d6 ) :δ7·92—7·98(1Η，π〇 ， 8.06 ( 1Η，d，J = 2.1Hz ) ，8·09 ( 1Η ’ d，J = 8.4Hz )， 8.22 ( 1H，d，J = 2.1Hz) ，8.27— 8.32 ( 1H，m) ，11.31 (1 H，s )。 試驗例1 : N F - /c B活化阻斷測疋 NF-zcB活化阻斷作用參考Hill們的方法（「Cell」 ，（美國），1993 年，第 73 卷，第 2 號，ρ·395— 406) 實施。使用NF— /c Β結合序歹[J ( TGGGGACTTTCCGC)以 2個連接（串聯）的寡聚糖插入於蟲螢光素酶基因（Luc )的上流之質體（pNF/cB — Luc Reporter Plasmid: STRATAGENE公司製作），使用感染試藥（Effectene， QIAGEN公司製作）將來自人類肝癌的細胞株HepG2依據 QIAGEN公司的步驟進行感染，培養6〜24小時。其後， -293- (291) 1280127 被檢化合物的存在下或非存在下，加入 TNF - α ( 40ng/ml )培養4小時後，細胞內螢光素酶活性以pickgen LT (東洋墨水公司製作）及化學發光測定裝置、（ SPECTRAFLUORPLUS、TECAN公司製作）進行領！J定。對 於被驗化合物非存在下的螢光素酶活性値之比率下求得阻 斷率。被驗化合物l〇//g/ml及l//g/ml存在下的NF — /c B活化阻斷率如下表所示。 化合物號碼 N F - /c B活化阻斷率(％) __-.............. 藥物濃度1 0 A g/mL 藥物濃度1 A 1 9 7. 1 9 〇· 9 2 9 5. 6 9 3. 3 3 9 4. 3 8 1· 5 4 9 7. 5 9 5- 7 5 9 9, 2 9 6- 5 6 9 8. 6 9 4 · 9 7 8 5. 4 8 6· 6 8 9 9. 2 9 2- 0 9 9 9. 6 9 2 · 2 10 9 9.4 9 5. 8 -294- (292) 1280127 1 1 9 8. 3 9 2. 9 1 2 9 9. 2 8 6. 3 1 3 9 6 . 0 7 6. 8 1 4 9 8. 3 9 4. 7 1 5 9 9. 2 9 4. 5 16 9 9. 4 4 2. 7 1 7 9 9. 1 7 4. 9 1 8 9 8. 5 5 9. 7 19 9 6 . 9 9 5. 5 2 0 9 4. 9 9 1. 1 2 1 9 0. 1 5 3. 3 2 2 9 7. 1 8 3. 9 2 3 9 6. 8 9 1 . 8 2 4 9 8. 3 9 2. 3 2 5 9 9. 6 9 6. 4 2 6 9 5. 4 9 3. 3 2 7 9 7. 9 9 3. 8 2 8 9 7. 8 7 9. 5 2 9 9 2. 9 8 1. 7 3 0 9 5. 3 8 2. 1 3 2 9 9. 0 9 0. 4 3 3 9 7. 0 3 0. 7 3 4 9 8. 7 9 0. 7 3 5 9 6. 4 8 8. 2 3 7 9 4. 5 N.T • 3 8 8 7. 1 1 6. 0 -295- (293) 1280127 3 9 8 2. 2 2 3. 7 4 0 9 6. 0 4 4. 9 4 1 9 5. 9 4 2. 2 4 2 9 8. 1 8 4. 4 4 4 6 7. 5 Ν·Τ· 4 5 6 3. 4 Ν.Τ. 4 6 8 8. 4 2 0. 5 4 7 9 7. 2 5 1.8 4 8 9 8. 7 9 6. 2 4 9 8 9. 1 1 9. 4 5 0 9 6. 0 6 9. 9 5 1 9 8. 2 9 0. 5 5 2 9 7. 3 9 6. 4 5 3 9 4. 5 9 3. 3 5 4 8 6. 5 Ν.Τ. 5 5 8 8. 6 1 0. 8 5 6 9 5. 1 8 9. 4 5 7 9 1. 9 Ν.Τ. 5 8 9 5. 0 8 8. 2 5 9 9 4. 7 4 1 . 9 6 0 9 9. 1 9 4. 0 6 1 9 7. 2 9 5. 1 6 2 8 6. 9 3 7. 0 6 3 8 5. 0 8 5. 4 6 4 9 4. 1 8 4. 9 6 5 8 9. 8 8 3. 3 -296· (294)1280127 7 1 9 5. 0 8 9. 6 7 2 9 5. 0 9 4. 6 7 3 9 7. 9 9 3. 1 7 4 9 7. 5 6 4. 0 7 5 8 2. 2 5 8 . 1 8 0 7 3. 0 4 6. 3 8 1 9 6. 3 9 5 . 0 8 2 9 6. 8 9 4. 0 8 3 9 8. 3 9 5. 7 8 4 9 6. 6 9 2. 6 8 5 9 8. 9 9 4. 7 8 6 9 8. 7 9 6 . 7 8 7 9 5. 9 9 3. 1 8 8 9 7. 1 9 4. 8 8 9 9 7. 4 9 6. 7 9 0 9 4. 1 8 8. 9 9 1 9 6. 7 8 6. 3 9 2 9 7. 9 9 3. 8 9 3 9 7. 2 8 4. 5 9 4 9 3. 4 7 6. 6 9 5 9 8. 5 9 1 . 8 9 6 9 9. 1 9 4. 6 9 7 9 7. 8 9 5. 8 9 8 8 6. 4 8 1 . 8 9 9 9 8. 0 5 4. 3 10 0 9 5. 1 8 5. 6
-297- (295) 1280127 1 0 1 8 2. 0 1 7. 7 1 0 2 9 8. 3 8 9. 3 1 0 4 9 9. 2 9 7. 2 1 0 5 9 7. 5 9 4. 6 1 0 6 9 2. 1 9 2. 3 1 0 7 9 6. 2 9 4. 9 1 0 8 8 8. 4 4 1 . 5 1 1 0 9 8. 7 9 6. 5 1 1 1 9 9. 7 9 6 . 5 1 1 2 9 5. 7 9 6 . 5 1 1 3 9 6 . 2 9 0. 5 1 1 4 9 8. 2 9 1 . 8 1 1 5 9 8. 4 9 0. 7 1 1 6 9 7. 3 9 0. 0 1 1 7 9 2. 6 9 2. 8 1 1 8 9 9. 5 9 5. 0 1 1 9 8 6 . 9 8 5. 4 1 2 0 9 7. 5 8 8. 6 1 2 1 9 5. 5 9 2. 9 1 2 2 9 6. 9 9 5. 1 1 2 3 9 6. 8 9 1 . 8 1 2 4 9 7. 0 9 4. 2 1 2 5 9 6 . 8 8 4. 5 1 2 6 9 2. 8 7 7. 1 1 2 7 9 7. 1 8 5. 4 1 2 8 9 5 . 1 9 1 . 4 -298- (296) 1280127 1 2 9 7 1. 8 N.T • 1 3 0 7 0. 6 N.T • 1 3 1 8 8. 7 4 9. 1 1 3 3 9 5. 6 9 1 . 0 1 3 4 9 6. 3 8 9. 1 1 3 5 9 9. 2 8 6 . 2 1 3 6 9 9. 4 9 1 . 0 1 3 7 9 2. 6 8 6 . 3 1 3 8 9 8. 1 8 9. 6 1 3 9 9 4. 7 9 0. 8 1 4 0 8 2. 0 7 0. 9 1 4 1 9 7. 9 8 2. 4 1 4 2 9 5. 7 3 2. 4 1 4 3 9 6. 8 3 8. 3 1 4 4 5 6. 4 N.T. 1 4 6 9 8. 5 9 1 . 2 1 4 7 9 1. 0 3 8. 9 1 4 9 8 7. 1 3 7. 4 1 5 1 9 8. 2 8 5. 8 1 5 2 9 5. 3 3 5. 1 1 5 3 9 7. 1 8 8. 3 1 5 4 9 3. 3 8 3. 0 1 5 5 9 0. 2 1 1. 2 1 5 6 9 5. 7 9 3. 8 1 5 7 9 8. 8 5 2. 6 1 5 8 9 6. 8 5 2. 4 -299- (297) 1280127 1 6 0 9 6. 5 6 9. 6 1 6 1 9 7. 6 9 4. 2 1 6 2 9 7. 9 9 3. 8 1 6 3 9 7. 4 9 2. 1 1 6 4 9 8. 3 9 7. 6 1 6 5 9 9. 4 9 5. 9 1 6 6 9 6. 4 9 4. 1 1 6 7 9 8. 7 7 6. 4 1 6 8 9 7. 8 4 6 . 7 1 6 9 9 5. 9 3 1 . 6 1 7 1 9 8. 1 9 0. 6 1 7 2 9 6. 4 9 3. 7 1 7 3 9 8. 3 8 6. 4 1 7 4 8 9. 6 N.T • 1 7 6 9 9. 5 9 6 . 0 1 7 7 9 9. 4 8 7. 8 1 7 8 8 9. 7 N.T • 1 7 9 9 3. 4 9 2. 5 1 8 0 9 3. 7 9 0. 7 1 8 1 9 5. 1 N.T • 1 8 2 9 0. 2 8 5. 3 1 8 3 8 6 . 8 N.T • 1 8 4 6 3. 8 5 3. 6 1 8 5 9 5. 2 8 8. 4 1 8 6 9 8. 7 9 6. 5 1 8 7 9 4. 4 8 5. 3 - 300- (298) 1280127 18 8 9 2.4 9 2. 6 18 9 9 3. 8 2 0. 0 19 0 6 9. 7 N.T. 19 1 6 7. 2 N.T. 19 2 9 4. 4 8 3. 6 19 3 8 2. 0 N.T. 19 4 7 1. 7 N.T. 19 5 9 8. 1 9 0. 5 19 6 8 7. 6 2 8. 8 19 7 9 6. 1 7 0· 1 19 8 8 8. 7 4 6 . 1 19 9 9 8. 4 9 6.4 2 0 0 9 7. 7 9 5. 0 2 0 1 9 7. 5 8 6. 8 2 0 2 9 2. 4 8 4. 5 2 0 4 9 7. 8 9 3. 6 2 0 5 9 6. 8 8 7. 8 2 0 6 8 9. 6 3 6. 3 2 0 7 9 5. 9 9 2. 5 2 0 8 7 8. 8 N.T. 2 10 7 2. 1 N.T. 2 11 6 7.0 N.T. 2 12 9 5. 0 7 9. 7 2 13 8 9.4 8 5. 1 2 14 9 5. 9 7 0. 2 2 15 9 7.3 9 0. 7 -301 - (299)1280127 2 1 6 8 2. 8 5 5. 8 2 1 8 9 4. 2 8 0. 7 2 1 9 9 6. 0 8 2. 2 2 2 0 5 8. 6 5 0. 8 2 2 1 8 4. 0 5 1 . 9 2 2 2 9 1. 3 4 9. 6 2 2 3 6 0. 4 3 3. 3 2 2 4 9 6. 5 8 7. 6 2 2 5 7 8. 6 3 4. 6 2 2 6 8 5. 8 4 5. 0 2 2 7 9 0. 3 3 1 . 8 2 2 8 9 0. 0 6 6 . 9 2 2 9 9 0. 1 7 4. 0 2 3 0 8 4. 8 4 0. 8 2 3 1 9 4. 5 9 5. 9 2 3 2 8 5. 4 8 8. 2 2 3 3 8 4. 7 2 6. 6 2 3 4 6 3. 1 2 9. 1 2 3 5 8 1. 8 N.T • 2 3 6 5 6. 0 2 1 . 4 2 3 7 8 1. 9 N.T • 2 3 8 9 0. 3 2 6 . 1 2 4 0 9 2. 3 1 4. 3 2 4 1 7 8. 9 2 5. 5 2 4 2 8 5. 7 N.T • 2 4 3 9 5. 1 8 4. 2
-302- (300)1280127 2 4 7 &gt;9 9. 9 Ν.Τ. 2 4 8 &gt;9 9. 9 &gt;9 9. 9 2 4 9 9 0. 7 8 6. 6 2 5 0 9 5.4 9 4. 2 2 5 1 9 6. 8 9 3. 6 2 5 2 9 6. 3 9 3. 9 2 5 3 9 9. 5 9 6. 3 2 5 5 N. T. &gt;9 9. 9 2 5 6 Ν. Τ. 9 2. 1 2 5 7 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 5 8 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 5 9 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 6 0 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 6 1 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 6 2 Ν. Τ. &gt;99.9 2 6 3 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 6 4 Ν. Τ. &gt;99.9 2 6 5 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 6 6 Ν. Τ. &gt;9 9. 9 2 6 7 Ν. Τ. 2 8. 6 2 6 8 9 8.4 8 7. 1 N . T .無試驗
-303 (301) 1280127 試驗例2 :經由TNF α刺激的AP - 1活化阻斷測定 使用AP— 1結合序列（TGACTAA)以7個連接（串 聯）的寡聚糖插入於蟲螢光素酶基因（Luc)的上流之質 體（pAP — 1— Luc Reporter Plasmid: STRATAGENE 公司 製作），使用感染試藥（Effectene，QIAGEN公司製作） 將來自人類子宮癌的細胞株HeLa，依據QIAGEN公司的 步驟進行感染，培養6〜24小時。其後，被檢化合物的存 在下或非存在下，加入TNF—α (40ng/ml)培養4小時 後，細胞內螢光素酶活性以P ic k g e n L τ (東洋墨水公司製 作）及化學發光測定裝置、（SPECTRAFLUORPLUS、 TECAN公司製作）進行測定。對於被驗化合物非存在下 的螢光素酶活性値之比率下求得阻斷率。被驗化合物10 //g/ml及l//g/ml存在下的NF - /cB活化阻斷率如下表 所示。
-304- (302) 1280127
化合物號碼 ------- A P - 1活化阻斷率（°/〇 ) 物濃度10 V g/mL 藥物濃度1 // g/mL 4 89.1 42.4 6 9 1.2 48.4 7 82.4 25.4 19 33.9 NT 22 44.1 NT 23 60.9 18.1 29 5 1.5 NT 75 56.7 33.3 124 67.7 NT 125 74.8 22.7 126 83.8 ^ 39.3 127 75.4 NT 187 49.9 NT 2 11 29.7 NT 2 17 55.3 2 1.7 225 33.5 NT NT :無試驗 試驗例3 ··使用老鼠海馬體中注入人類y3澱粉狀蛋白之阿 茲海默症模型動物所進行的記憶形成不全抑制效果之測定 以微注射法，於老鼠海馬體的數個位置上注入人類；3 -305- (303) 1280127 澱粉狀蛋白（AyS)的A/31 — 40與A々1 一 43之1: 合物，連續進行7天，第8天以尿烷麻醉下，使雙極 電極於貫通路（PerforantPathway)上，將記錄用電 定於海馬體齒回分子層。由刺激電極約1 4 - 2 0 m V的 脈衝進行探測突觸反應，比較試驗刺激及高頻率刺激 期增強反應（Long — term Potentiation， LTP:神經 學記憶模型現象），檢驗出因阿兹海默症所引起的記 成不全之有無。對照組爲生理食鹽水、投予群爲將被 合物投予群（30mg/kg)於/3澱粉狀蛋白注入開始3 進行1天1次的腹腔投予，進行LTP的比較。 結果如第1圖所示。 試驗例4 :使用癲癇模型老鼠的癲癇發作誘發抑制試馬 對自發性癲癇老鼠之野田癲癇老鼠（NER )， 0.5ml的（對照組）生理食鹽水或30mg/kg的被驗化 (投予群）之1天1次之2週腹腔內投予。其後以尿 醉下，使雙極刺激電極固定於貫通路上，將記錄用電 定於海馬體齒回分子層，比較2個連續之刺激電位（ 德脈衝）的誘發反應。其結果，對照群中記錄到刺激 認定爲癲癇的連續性棘波，但投予群中並未看到棘波 無觀察到如對照組般的連續波形。其結果，本發明的 可使用於對癲癇的預防及/或治療上。 試驗例5 :經由MEKK - 1強制表現的AP— 1活化阻 1混 刺激 極固 試驗 之長 生理 憶形 驗化 天前 進行 合物 院麻 極固 貝爾 後被 ，且 醫藥 斷測 -306- (304) 1280127 定 使用AP- 1結合序列（TGACTAA)以7個連接（串 聯）的寡聚糖插入於蟲螢光素酶基因（Luc)的上流之質 體（ρΑΡ — 1— Luc Reporter Plasmid: STRATAGENE 公司 製作）與 ΜΕΚΚ— 1 表現質體（pFCMEKK : STRATAGENE 公司製作），使用感染試藥（Effectene，QIAGEN公司製 作）將來自人類肝癌的細胞株HepG2，依據QIAGEN公司 的步驟進行感染，培養20〜24小時。其後，被檢化合物 的存在下或非存在下，培養24小時後，細胞內螢光素酶 活性以pickgen LT (東洋墨水公司製作）及化學發光測定 裝置、（SPECTRAFLUORPLUS、TECAN 公司製作）進行 測定。對於被驗化合物非存在下的螢光素酶活性値之比率 下求得阻斷率。被驗化合物1 g/ml及1 &quot; M/ml存在下的 AP - 1活化阻斷率如下表所示。 307- (305) 1280127 化合物號碼 AP - 1活化阻斷率（％) 藥物濃度1 // g/mL 藥物濃度1 /i Μ 5 1 &gt;99.9 Ν.Τ. 50 99.4 90.7 67 94.8 Ν.Τ. 73 98.7 Ν.Τ. 63 94.9 Ν.Τ. 114 97.1 Ν.Τ. 163 90.4 Ν.Τ. 7 1 98.0 Ν.Τ. 56 96.3 82.6 98 &gt;99.9 Ν.Τ. 196 99.8 Ν.Τ. 122 92.8 Ν.Τ. 195 9 5.5 9 1.2 199 70.6 Ν.Τ. 20 1 79.1 Ν.Τ. 532 83.8 ' Ν.Τ. 552 76.3 Ν.Τ. 10 1 N.T. 85.3 N.T.無試驗 產業上可利用性 -308- (306) 1280127 本發明的醫藥具有同時抑制AP - 1及NF — /cB活化 之作用’依據該作用可高效率地發揮預防及/或治療阿茲 海默症及癲癇。 【圖式簡單說明】 第1圖表示本發明醫藥（化合物號碼4)對於阿茲海 默症模型動物之記憶形成不全抑制作用表示H ° -309·

Claims (1)

  1. 申請專利範圍 96. 1. 彦·正 補充 式 般 I 述 下I) 自 { 選 有 E 含〆NIH 第92 1 1 5280號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國96年1月5日修正 種使用於治療阿茲海默症及/或癲癇的醫藥組成 物
    〔式中，Α表示氫原子或乙醯基， E表示選自 (1 ) 2，5 -二取代苯基（該取代基表示選自 鹵素原子； 硝基； C 1〜C 4院基； C 1〜C 4鹵化院基； C 1〜C 4院氧基； C 1〜C 4鹵素化院氧基； C 1〜C 4垸基一對胺基本fe基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之5至6員非芳香族雜環 基（該雜環基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子 );以及 可具有選自鹵素原子、氰基、C 1〜C 4院基及C 1〜 C 4垸氧基之基的C 6〜C 10芳基一氧基之基’但’該取 代基之至少1個爲三氟甲基）；
    1280127 (2) 3，5-二取代苯基（該取代基爲選自 鹵素原子； C i〜C 4鹵化烷基； C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 4院基一氧基一鐵基；以及 羧基之基；但，該取代基之至少i個爲三氟甲基）； 或 (3 ) —取代噻唾—2 -基（該取代基爲選自 鹵素原子； 氰基； C 1〜C 4烷基； C i〜C 4鹵化烷基； 可具有選自鹵素原子及C i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 1〜C 4院基—鑛基， 苯甲醯基； 可具有選自羧基及C 1〜C 4烷基一氧基一羰基之基 的C 1〜C 4院基； C 1〜C 4院基—氧基一 ^基； 可具有選自C 1〜C 4烷基及苯基之基的6員非芳香 族雜環基（該雜環基含有1至2個選自氮原子及氧原子之 雜原子）； C 7〜C !。芳烷基； 可具有選自C i〜C 4烷基及C 7〜c 1Q芳烷基之基 -2 - 1280127 的胺基甲醯基；以及羧基之基）， 環Z表示式—〇一 A (式中，A與上述定義相同）及 式一 CONH — E (式中，E與上述定義相同）所示基以 外更表示可具有選自 鹵素原子； 硝基； 氰基； C 1 〜C 4院氧基 C 1 〜C 8烷基； 可具有選自苯基、氨基、C 1〜C 4院基一氧基一羯 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4快基； C i〜C 4鹵化烷基； 可具有選自鹵素原子及C i〜c 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C 1G芳烷基； 可具有選自羥基、C iwC 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 C 10芳院基一氧基一亞胺基之基的C 1〜C 4院基； 可具有C i〜C 4烷基之5至9員雜芳基基（該雜環 基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子）； C 1〜C 4院基—簾基； 可具有C 7〜C 1()芳烷基之6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子） 1280127 5員雜芳基-磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4院基一氧基—鑛基， 可具有C i-C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C !〜 C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c i〜C 4烷基、C i〜C 4烷基—羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有選自可具有苯基之脲基； 可具有苯基之硫代脲基； 可具有選自硝基及6員雜芳基一胺磺醯基（該雜芳基 含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基；以及羥基之基的 苯環〕所表示的化合物及藥理學上可被接受的鹽所成群之 物質作爲有效成分者。 2 ·如申請專利範圍第i項之醫藥組成物， 其中A表示氫原子或乙醯基， E表示2，5-二取代苯基（該取代基爲選自 鹵素原子； 硝基； C 1、 ^ C 4烷基； C 1、 ^ C 4鹵化垸基 Cl、 ^ C 4院氧基； 4- 1280127 c 1〜c 4鹵素化烷氧基； C i〜C 4烷基—對胺基苯磺基； 可具有C 1〜c 4鹵化烷基之5至6員非芳香族雜環 基（該雜環基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子 );以及 可具有鹵素原子、氰基、C !〜C 4烷基及C 4 烷氧基之基的C 6〜C i。芳基—氧基； 但，該取代基之至少1個爲三氟甲基）， 環Z表不式一 〇 — A (式中，A與上述定義相同）及 式一 C〇NH — E (式中，E與上述定義相同）所示基以 外更表不可具有選自 鹵素原子； 硝基； 氰基； C 1〜C 4院氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、C i〜C 4烷基一氧基一羰 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i-C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4炔基； C i〜C 4鹵化烷基； 可具有選自鹵素原子及C i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C i 〇芳烷基； -5- 1280127 可具有選自羥基、c iwC 4烷氧基一亞胺基及c 7〜 C 1G芳烷基—氧基一亞胺基之基的C 4烷基； 可具有C !〜C 4烷基之5至9員雜芳基基（該雜環 基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子Ci〜 C 4烷基一羰基； 可具有c 7〜C 1G芳烷基之6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基—磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 鲁 羧基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基； 可具有C 1〜C 4鹵化院基之苯基及可具有選自C 1〜 C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C “ C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自C i〜C 4烷基、C 1〜C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基一磺醯基及苯磺醯基之基的胺 鲁 基； 可具有苯基之脲基； 可具有苯基之硫代脲基； 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳基 含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基；以及 羥基之基的苯環。 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中A表示 氫原子，E表示2，5-二取代苯基（該取代基選自 -6 - 1280127 鹵素原子； 硝基； C i〜C 4烷基； c i〜C 4鹵化烷基； C 1〜C 4垸氧基； C i〜C 4鹵素化烷氧基； C 1〜C 4院基一對胺基苯磺基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基之5至6員非芳香族雜環 基（該雜環基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子 );以及 可具有選自鹵素原子、氰基、C i〜C 4烷基及C C 4院氧基之基的C 6〜C 10芳基一氧基；但，該取代基 之至少1個爲三氟甲基）， 含有環Z之下述部分結構式（I z - 1):
    (式中，Rz表示可具有選自 氫原子； 鹵素原子； 1280127 硝基； 氛基； C 1〜C 4院氧基， C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、C i〜C 4烷基一氧基一羰 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4快基； C 1〜C 4鹵化院基， 可具有選自鹵素原子及C i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜c 10芳院基； 可具有選自羥基、C i〜C 4烷氧基一亞胺基及c 7〜 C 1G芳烷基一氧基一亞胺基之基的C i〜C 4烷基； 可具有c i〜C 4烷基的5至9員雜芳基基（該雜環 基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子）； C 1〜C 4院基—鑛基； 可具有c 7〜C 1Q芳烷基的6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基一磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4院基—氧基一擬基， 可具有C i-C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C )!〜 C 4烷基之基的胺基甲醯基； -8 - 1280127 可具有c i-C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c i〜C 4烷基、C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基的脲基； 可具有苯基的硫代脲基；或 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳基 含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基）。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中R z表 示鹵素原子，E表示選自下述「取代基群5 - 2 e」之基 j 〔取代基群5 - 2 e〕2-氯一 5—（二氯甲基）苯基 、2，5-雙（三氟甲基）苯基、2—氟一5—（三氟甲基） 苯基、2—硝基一5—(三氟甲基）苯基、2 —甲基一 5—（ 三氟甲基）苯基、2—甲氧基一 5— （三氟甲基）苯基、2 一甲基對胺基苯磺基一 5-（三氟甲基）苯基、2—（1 一 吡咯烷）一 5 - （三氟甲基）苯基、2 —嗎啉代一 5 —（三 氟甲基）苯基、2—溴一 5—(三氟甲基）苯基、2 —（2 — 萘氧基）一 5-（三氟甲基）苯基、2—（2，4 一二氯苯氧 基）一5— （三氟甲基）苯基、2— 〔4一 （三氟甲基）哌 啶基—1 一基〕—5—（三氟甲基）苯基、2— (2，2，2-三氟乙氧基）一 5— （三氟甲基）苯基、2 — （2 —甲氧基 苯氧基）—5- （三氟甲基）苯基、2 — （4 一氯一3，5 - -9 - 1280127 二甲基苯氧基）一 5-（二氟甲基）苯基、2 —六氫卩比D定— 5—（三氟甲基）苯基、2 —（4 —甲基苯氧基）一 5—（三 氟甲基）苯基、2— (4—氯苯氧基）一 5— （三氟甲基） 苯基、2 —（4一氰基苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯基、2 一（4 一甲氧基苯氧基）一 5—（三氟甲基）苯基。 5 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中R z表 示鹵素原子，E表示2，5-雙（三氟甲基）苯基。 6 .如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中R 2表 示臭素原子，E表示2，5-雙（三氟甲基）苯基。 7.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中E表示 2，5-雙（三氟甲基）苯基。 8 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中A表示 氫原子或乙醯基，E表示3，5-二取代苯基（該取代基 表示選自 鹵素原子； C i〜C 4鹵化烷基； C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 4院基—氧基一簾基；以及 羧基之基；但，該取代基之至少1個爲三氟甲基， 環Z表示式一〇一 A (式中，A與上述定義相同）及 式一 C〇NH-E (式中，E與上述定義相同）所示基以 外更表示可具有選自 鹵素原子； 硝基； 10- 1280127 氰基； C 1〜C 4院氧基； c 1〜C 8烷基； 可具有選自苯基、氰基、C 1〜C 4院基—氧基一簾 基及竣基之基的C 2〜C 4嫌基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4炔基； C 1〜C 4齒化院基； 可具有選自鹵素原子及C 1〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C i 〇芳烷基； 可具有运自經基、C 1〜C 4院氧基一亞胺基及C 7〜 C 10芳院基一氧基—亞胺基之基的C 1〜C 4院基； 可具有c i-C 4烷基的5至9員雜芳基基（該雜環 基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子）；Ci〜 C 4烷基一羰基； 可具有C 7〜C 1Q芳烷基的6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基一磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4院基一氧基—鑛基； 可具有c i-C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自c C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c i-C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自c -11 - 1280127 C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自C !〜C 4烷基、C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜c 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基的脲基； 可具有苯基的硫代脲基； 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳基 含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基；以及羥基 之基的苯環。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中A表示 氫原子，E表示3，5-二取代苯基（該取代基表示選自 鹵素原子； C i〜C 4鹵化烷基； C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基；以及 羧基所示基；但，該取代基之至少1個爲三氟甲基） 含有環Z之下述部分結構式（I z - 1 ):
    12- 1280127 \〇
    (式中，Rz表示可具有選自 氫原子； 鹵素原子； 硝基； 氰基； ⑩ C i〜C 4烷氧基； C 1〜C 8垸基； 可具有選自苯基、氰基、C 1〜C 4院基一氧基一鑛 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4快基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及c i〜C 4鹵化烷基之基的苯 · 基； C 7〜C 1。芳院基； 可具有選自羥基、C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 C ίο方院基一氧基—亞胺基之基的C 1〜C 4院基； 可具有c i〜C 4烷基之5至9員雜芳基基（該雜環 基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子）； C 1〜C 4院基—鑛基； 可具有c 7〜C 1G芳烷基的6員非芳香族雜環一羰基 -13- 1280127 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基一磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4院基—氧基—凝基； 可具有C !〜（：4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有C 1〜C 4鹵化烷基之苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自C 4烷基、C 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基之脲基； 可具有苯基之硫代脲基；或 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳基 含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基）。 10.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中R z表 示鹵素原子， E表示選自下述「取代基群6 - 4 e」之基； 〔取代基群6 - 4 e〕3，5—雙（三氟甲基）苯基、 3—氟一 5—(三氟甲基）苯基、3—溴—5-（三氟甲基） 苯基、3 —甲氧基一 5—（三氟甲基）苯基、3 —甲氧基羰 基一 5-（三氟甲基）苯基、3 -羧基一 5-（三氟甲基） 苯基。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中R z -14- 1280127 表示鹵素原子， E表示3，5-雙（三氟甲基）苯基。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中R z 表示氯原子， E表示3，5-雙（三氟甲基）苯基。 1 3 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中E表 示3，5-雙（三氟甲基）苯基。 14.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中A表 示氫原子或乙醯基， E表示二取代噻唑一 2 -基（該取代基選自 鹵素原子； 截基； C i〜C 4烷基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及c i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 1〜C 4院基—鑛基； 苯甲醯基； 可具有選自羧基及c i〜C 4烷基-氧基一羰基之基 的C 1〜C 4院基； C 1〜C 4院基一氧基一鑛基； 可具有選自c i〜C 4烷基及苯基之基的6員非芳香 族雜環基（該雜環基含有1至2個選自氮原子及氧原子之 雜原子）； -15· 1280127 C 7〜c 10方院基； 可具有選自c i〜C 4烷基及c 7〜C 10芳烷基之基 的胺基甲醯基；以及 羧基的基）， 環Z表示式一〇一 A (式中，A與上述定義相同）及 式一 CONH — E (式中，E與上述定義相同）所示基以 外更表示可具有選自 鹵素原子； 硝基； 氨基； C 1〜C 4院氧基； c i〜C 8烷基； 可具有選自苯基、氰基、C i〜C 4烷基一氧基—羰 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4炔基； C 1〜C 4鹵化院基 可具有選自鹵素原子及c i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C 10芳院基； 可具有選自羥基、C i〜C 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 C 10芳烷基一氧基一亞胺基之基的C !〜（：4烷基； 可具有c i-C 4烷基的5至9員雜芳基基（該雜環 基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子）；Ci- 1280127 C 4烷基一羰基； 可具有c 7〜C 1()芳烷基的6員非芳香族雜環-羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基一磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C i〜C 4烷基—氧基—羰基； 可具有c i〜C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有C 1〜C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C !〜 C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c i〜C 4烷基、C i-C 4烷基—羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基的脲基； 可具有苯基的硫代脲基； 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳基 含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基；以及羥基之基的 苯環。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其中A表 示氫原子， E表示二取代噻唑一 2一基（該取代基可具有選自 鹵素原子； 氰基； C 1〜C 4院基； -17- 1280127 C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及C !〜C 4鹵化烷基之基的苯 Ci-C*烷基—羰基； 苯甲醯基； 可具有選自羧基及c 1〜C 4烷基一氧基一羰基之基 的C 1〜C 4院基； C i〜C 4烷基—氧基—羰基； 可具有运自C 1〜C 4院基及苯基之基的6員非芳香 族雜環基（該雜環基含有1至2個選自氮原子及氧原子之 雜原子）； C 7〜C 10芳院基； 可具有選自C i〜C 4烷基及C 7〜c 1G芳烷基之基 的胺基甲醯基；以及 羧基之基），
    含有環Z之下述部分結構式（I z - i : 爲下述式（I Z — 2 )
    (式中，112表示可具有選自 -18- 1280127 氫原子； 鹵素原子； 硝基； 氰基； C 1〜C 4院氧基； C 1〜C 8院基； 可具有選自苯基、氰基、C 1〜C 4垸基一氧基-鑛 基及羧基之基的C 2〜C 4烯基； 可具有選自苯基及三（C i〜C 4烷基）甲矽烷基之 基的C 2〜C 4炔基； C 1〜C 4鹵化院基； 可具有選自鹵素原子及C i〜C 4鹵化烷基之基的苯 基； C 7〜C i 0芳烷基； 可具有選自羥基、C i〜c 4烷氧基一亞胺基及C 7〜 c 1Q芳烷基一氧基一亞胺基之基的C i-C 4烷基； 可具有c i〜C 4烷基的5至9員雜芳基基（該雜環 基含有1至2個選自氮原子及氧原子之雜原子）； C i〜C 4烷基—羰基； 可具有C 7〜C ίο芳烷基的6員非芳香族雜環一羰基 (該雜環基含有1個氮原子）； 5員雜芳基一磺醯基（該雜芳基含有1個氮原子）； 羧基； C 1〜C 4垸基一氧基—鑛基； 19· 1280127 可具有c i-C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺基甲醯基； 可具有c i-C 4鹵化烷基的苯基及可具有選自C C 4烷基之基的胺磺醯基； 可具有選自c 4烷基、C pC 4烷基一羰基、 苯甲醯基、C i〜C 4烷基-磺醯基及苯磺醯基之基的胺 基； 可具有苯基的脲基； 可具有苯基的脲基；或 可具有選自硝基及6員雜芳基-胺磺醯基（該雜芳基 含有1個氮原子）之基的苯基-重氮基）。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中R z 表示鹵素原子， E表示選自下述「取代基群（5 - 5 e」之基； 〔取代基群5 — 5 e〕5 —溴一 4—〔 （1，1 一二甲基 )乙基〕噻唑一 2—基、5—溴一 4一 （三氟甲基）噻唑一 2 一基、5 —氰基一 4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕噻唑一 2 一基、5—甲基噻唑—2—基、4，5 —二甲基噻唑一 2 —基 、5 —甲基一 4 —苯基噻Π坐—2-基、5—（4 —氟苯基）—4 一甲基噻哗一 2—基、4 一甲基一 5— 〔3— （二氟甲基）苯 基〕噻唑—2-基、4—〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一 5 — 乙基噻唑_2-基、4一乙基一 5—苯基噻唑一 2 —基、4一 異丙基一 5—苯基噻唑一 2-基、4 一 丁基一 5-苯基噻唑一 2 —基、4— 〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5— 〔 （2，2 — -20- 1280127 二甲基）丙醯基〕噻唑一 2—基、4一〔 （1，1—二甲基） 乙基〕一 5— （乙氧基擬基）嚷D坐一2 —基、4一〔 （1，1 —二甲基）乙基〕一 5 —六氫吡啶噻唑一 2—基、4一〔 （1 ，1 一二甲基）乙基〕一 5 —嗎啉代噻唑一 2—基、4一〔（ 1，1 一二甲基）乙基〕—5— （4 —甲基哌嗪基—1—基） 噻唑一2—基、4一〔 （1，1—二甲基）乙基〕一5— (4 —
    苯基哌嗪基一 1 一基）噻唑一 2-基、5-羧基甲基一 4 一苯 基噻唑一 2-基、4，5-二苯基噻唑一 2-基、4 一苯甲基 一 5—苯基噻唑一 2-基、5 —苯基一 4一（三氟甲基）噻唑 一 2—基、5 —乙醯基一 4 一苯基噻唑—2-基、5 —苯甲醯 基一 4 一苯基噻唑一 2-基、5 -乙氧基羰基一 4 一苯基噻唑 一 2—基、5 —乙氧基羰基一 4一（五氟苯基）噻唑一 2—基 、5—甲基胺基甲醯基一 4 一苯基噻唑一 2—基、5 —乙基胺 基甲醯基一 4 一苯基噻唑一 2-基、5-異丙基胺基甲醯基 一 4 一苯基噻唑一 2-基、5— (2—苯基乙基）胺基甲醯基 一 4 一苯基噻唑一 2 —基、5—乙氧基羰基一 4一（三氟甲基 )噻唑一 2—基、5 —羧基一 4一〔 （1，1 一二甲基）乙基 〕噻唑一 2-基、5-（乙氧基羰基）甲基一 4 一苯基噻唑 一 2-基、5-羧基一 4一苯基噻唑一 2-基、5-丙基胺基 甲醯基一 4 —苯基噻唑一 2—基。 17.如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中R z 表示鹵素原子，E表示4一〔 （1，1 一二甲基）乙基〕一 5—〔 （2，2—二甲基）丙醯基〕噻唑一 2—基。 -21 -
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