JPS6230780A - １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な１，７−ナフチリジン誘導体、更に詳細
には、医薬として有用な新規な１，７−ナフチリジン誘
導体及びその酸付加塩に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

従来、多くの１，７−す７チリジン誘導体が知られてい
るが、薬理作用を有する誘導体としては、降圧作用を有
する誘導体（米国特許第４，１７６，１８３号）及び殺
虫作用を有する誘導体（西独特許出願公開第４３６１，
４３８号）が知られているにすぎず、それ以外の薬理作
用を有する１、７−す７チリジン誘導体については報告
をみない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、種々の１，７−ナフチリジン誘導体を合成
し、その薬理作用を探索したところ、（Ｉ）式で表わさ
れる新規化合物が強い抗不整脈作用、強心作用、利尿作
用、気管支拡張作用、抗アセチルコリン作用、抗炎症作
用及び鎮痛作用等を有し、心疾患、高血圧症、喘息、関
節炎、腰痛、歯痛等の諸疾患に対し有用な屯のであるこ
とを見い出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次の一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子又は基ＣＯＲ，（Ｒ，はアルキ
ル基；アルキル基、アルコキシ基、水酸基又は〕・ロゲ
ン原子で置換されていても良い２エニル基：又社スチリ
ル基を示す）ｆ：示し、馬はアルコキシ基、素原子、ア
ルキル基又はヒドロキシエチル基を、Ｒｓハアルキル基
、アミン基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ジヒドロキシプロピル基、ジアルキルアミノエチル
基、フェニルエチル基、アルコキシフェニルエチル基又
はピリジイルメチｌ−コ、 ル基を示す）又は基−ヘータ−ｋＱ　　（Ｒｅはアルキ
ル基、フェニル基、ヒドロキシエチル基又４ｄ　フルキ
ル基、アルコキシ基、水酸基若しくは）１０ゲン原子で
置換されていても良いシンナモイル基を示す）を示す。

但し、Ｒ８が水素原子のとき、鳥はメトキシ基又はエト
キシ基でないものとする〕 で表わされる１、７−す７テリジン誘導体及びその酸付
加塩を提供することを目的とするものである。

また、本発明の他の目的は、１，７−ナフチリジン誘導
体（Ｉ）及びその酸付加塩を含有する薬剤、特に抗炎症
剤及び循環器系用剤を提供するものである。

本発明の式（ｔ）で表わされる化合物は、例えば次の方
法によシ製造される。

（方法） １．７−す７チリジン誘導体（Ｉｆ）に一般式（１）で
表わされる化合物を反応させることにより化合物（Ｉ）
ｔ−得る。

（Ｉｆ）　　　　　　　　　　　　　（１）（式中、Ｘ
はハロゲン原子、Ａは水素原子又はアルカリ金属を示し
、Ｒ１及びＲ１は前記した意味を有する） 本反応は、室温ないし使用する溶媒の還流温度にて数時
間〜数日間攪拌するか、又は、封管中敷時間ないし数日
間加温することによって実施される。また必要に応じ水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの塩基存在下反応を行うことも出来る。溶媒としては
メタノール、エタノール、含水アルコール、アセトン、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、エトキシエタノー
ル等が挙げられる。

出発原料の１，７−す７チリジン誘導体（［Ｉ）のうち
ｌり、が水素原子である誘導体は、公知方法により容易
に得られる〔ロシタ　タン：テトラヘドロ＞レターズ（
Ｒｏｓｉｔａ　Ｔａｎ　：　’Ｅ’ｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）１２３３〜１２３７　　（１９
６６））。

また、１，７−す７テリジン誘導体（ＩＩ）のうちＲ７
がアシル基、ベンゾイル基、シンナモイル基テある誘導
体（■〃）は、新規化合物であるが、例えば下式に従っ
て、６−アミノ−８−ブロム（又はクロル）−１、７−
す７チリジン誘導体（Ｕつに対応するカルボン酸若しく
はその反応性誘導体ｆ、塩基の存在下反応させることに
より製造される。

（■リ　　　　　　　　　　　　　　　　（■す（式中
Ｘはハロゲン原子Ｒ′はアルキル基；アルキル基、アル
コキシ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても
良いフェニル基；又はスチリル基を示す） 本反工６は通常のアシル化法により’＋施される。

斯くして得られた本発明の１，７−ナフチリジン誘導体
（Ｉ）は、更に必要に応じて常法により塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩などの無機塩又はマレイン酸塩、フマー
ル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩な
どの有機酸塩とすることができる。

〔作用及び発明の効果〕

斯くの如くして得られた本発明化合物の薬理作用及び毒
性について試験した結果を示す。

（１）抗炎症作用 ６週令のウィスター系ラントを一群５匹とし１８時間絶
食した後、被検化合物を０．５チカルボキシメチルセル
ロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ　）溶液に溶解又は懸
濁し、経口投与した。

被検化合物投与６０分後に１％カラゲニン生理食塩水溶
液０．１１ｎｌ’ｉ右足聴皮下に注入し、３時間後に定
容積（Ａ）　を測定し、カラゲニン投与前の定容積（Ｂ
）から浮腫率ＣＡ／Ｂ　）を算出した。

別に１％カラゲニン生理食塩水溶液０．１−を右足前皮
下に注入した対照群の浮腫率も同様に求め、それぞれの
検体の浮腫抑制率を算出した。

この結果を第１表に示す。

ｔ４１表 以上の結果から明らかな如く本発明化合物（１）は強い
抗炎症作用を有し、抗炎症薬として有用なものである。

（２）抗不整脈作用 ハートレー系雄性モルモット（体重５３０〜９９０５’
）一群５匹を用イウレｆｉ　＞　１．２　Ｐ　／　ｋｌ
ｉｌ（ｉ−ｐ−）麻酔下に四肢第■誘導によシ心電図を
測定し、抗不整脈作用を調べた。すなわち、０．ＩＮ塩
酸で溶解し、生理食塩水で希釈した被検系１０ｒｎ９Ｚ
ｋｇを静脈内に投与した。被検系の投与直後にモルモッ
トの頚静脈内に挿入したポリエテレンカニューレを介し
ウアバインを持続注入（４ｎ／　ｋｇ／　ｍｉｎ　）　
Ｌ、不整脈を誘発した。Ｒ−Ｒ間隔の不整、心室性期外
収縮（Ａ−Ｖブロック）、心室細動及び心停止を誘発す
るのに要したウアバインの量（μ？／ｋｌｉ＋）から抗
不整脈作用を判、定した。この結果を第２表に示す。

第２表 （３）強心作用 体重５００〜８００？ハ一トレー系雄性モルモットの心
臓を取り出し、クレプスーヘンゼレイト氏（Ｋｒｅｂｓ
−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　）液中で心房筋を摘出した。自
発拍動を有する左右心房筋の両端をセルフインで固定し
、９５チＯ７＋５チＣＯ２を通ｆｉした３ｚ℃クレブス
ーヘンゼレイト氏液２０ｍ１を言む浴槽中に上下を固定
し懸垂した。次いで等反注に自発拍動の収縮力、心拍数
を測定した。標本安定後、被検化合物を少量の１規定塩
酸あるいは０．１規定塩酸で溶解し更に生理食塩液で希
釈し、累積的（１０−’　〜１０″″’　ｔ／ｍｌ　）
に上記浴槽中に注入した。注入前値に対する被検化合物
注入後の最大変化率（チ）を求め、収縮力増大作用（陽
性変力作用）を強心作用の指標にし、さらに心拍数増力
口又は減少作用（陽性又は陰性度周期作用）も同時に観
察した。この結果を第３表に示す。

以下余白 （４）急性毒性 本発明の代表的化合物について測定した急性毒性値は、
第４表の通シである。

第４表 叙上の如く、本発明の１，７−ナフチリジン誘導体（Ｉ
）は優れた抗炎症作用、抗不整脈作用、強心作用等を有
し、しかもその急性毒性値（ＬＤｓｏ　）が５００Ｉｎ
９／Ｊ以上と安全なものであり、抗炎症剤及び循環器系
用剤として有用である。

また本発明化合物（Ｉ）ｔ−投与する場合の剤型として
は、経口、非経口等の投与形態に応じた各種剤型、例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口投与
剤；皮下、筋肉若しくは静脈注射剤、輸液混合用剤又は
坐剤等の非経口投与剤とすることができる。上記製剤化
は、自体公知の方法によってなし得る。すなわち、１，
７−ナフチリジン誘導体（ｔ）又はその塩をデンプン、
乳糖、マンニトール等の賦形剤；カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の
結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤−１
−適宜組み合わせて処方することにより錠剤、カプセル
剤、散剤又は顆粒剤を製造することができる。また、液
剤、注射剤は、植物油等に１，７−ナフチリジン誘導体
（Ｉ）又はその塩を懸濁又は溶解し、油性注射剤とする
か、常法によって水等に溶解又は懸濁させてシロップ剤
等とすることによシ製造することができる。

更に坐剤とするには、通常用いられる基剤、例えばカカ
オ脂、合成油脂等に常法によυ分散後固化させることに
より製造することができる。

本発明の１，７−す７チリジン誘導体（１）の投与量は
、疾病の種類、用法、患者の年令、性別その他の条件、
疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常成人にお
いて、経口投与の場合には０．１〜２０ｍ９／に！？、
非経口投与の場合は０．０５〜１０ｒＩｖｉ／ｋｇ′ｔ
−１日１回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。

〔実施例〕

次に参考例及び実施例を挙げ、本発明を説明する。

参考例１ ６−アセタミド−８−ブロム−１，７−六７チリジン； ６−アミノ−８−ブロム−１，７−す７チリジン４．８
４’ｆ’ｆピリジン３２ｍ１Ｋ！濁し、これに無水酢酸
６６ｒｒＬｌを加え、室温にて４時間攪拌した。

反応後、氷水５００ｒｎｌ中に注入し析出結晶をろ取し
、よく水洗した。メタノールよシ再結晶し、無色針状晶
の６−アセタミド−８−ブロム−１，７−ナ７チリジン
５．３７５’　（収率９３．４％）を得た。

ＮＭｉｔ　　δ　ｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）１１．０
（ｂ、　１ｆ（）、８．９（ｄ、ｄ、　Ｉｆ（）、８．
５　（ｓ、　１１（）、８．４　（ｄ、　ｄ、　ＩＨ）
、７．７（ｄ、　ｄ、　１ｆ（）、２．２（ｓ、３）ｉ
）実施例１ ６−アミノ−８−モルホリノ−１，７−す７チリジン： ６−アミノ−８−ブロム−１，７−す７テリジン８００
■、モルホリン３．１２　Ｐにメタノール４０ｍ１ｆ加
え、水溶上１３時間還流した。反応後メタノールを減圧
留去し、残渣にクロロホルムを加え、水洗後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。クロロホルムを減圧留去し
、残渣に少量のアセトンを加えて溶かし、これにヘキサ
ンを加え不溶物をろ取した。ろ液を濃縮し、残渣をクロ
ロホルム−ヘキサンの混液から再結晶し、黄色結晶の６
−アミノ−８−モルホリノ−１，７−す７デリジン（化
合物番号３）５００ＩｎＱ（収＄６０．９％）を得た。

実施例２ ６−アセタミド−８−（４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニイル）−１，７−す７チリジン： ６−アセタミトー８−ブロム−１，７−す７テリジン２
．６６？、１−ピペラジンエタノール６．５１１にエト
キシエタノール１８０１１Ｌｌ’に加、ｔ、４５分還流
攪拌した。反応後、エトキシエタノールを減圧留去し、
残渣にクロロホルムを加え、よく水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて稍製し、
エタノール−エーテル？１ｌｆＬから再結晶して淡黄色
結晶の６−アセタミド−８−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニイル］−１、７−ナフチリジン
（化合物番号２２）４６？（収率８２．５チ）を得た。

実施例３ ６−（４−クロルベンゾイルアミノ）−８−Ｃ４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニイル：ｌ−１，
７−す７チリジン塩酸塩：６−（４−１０ルペンゾイル
アミノ）−８−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニイル）−１，７−ナフチリジン４．１ｔをエ
タノール２Ｑｒａｌに溶解し、水冷攪拌下エタノール塩
酸を少しずつ加え、更にエーテル２００ｍ１を加えて析
出した結晶をろ取し、よくエーテルで洗い乾燥した。淡
黄色結晶性粉末の塩酸塩（化合物番号２９）４．２ｇ−
を得た。

融点　・２４８〜２５１°Ｃ（分解） 実施例４ 実施例１．２又は３と同様にして第５表に示す化合物を
得た。なお、表中には実施例１．２及び３で得た化合物
も併せて示した。

以下余白 実施）クリ５ 錠剤： Ｄ−マンニト−ル１００　ｒｒＬ９ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　３０＃？
デンプン　　　　　　　　　　　　　５５ｍ９カルボキ
シメチルセルロースカルシウム　　　８〜タルク　　　
　　　　　５ダ 全　　　着　　　　　　　　　　　　　　　２００　ｍ
９常法により１錠中、上記成分量を含有する錠剤全製造
した。

実・１例６ カプセル削： 常法により、ド記成分・分はの顆粒を製造し、これを４
号カプセル１個に充填した。

トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ全
　　　量　　　　　　　　　　　　　　　１３０■実施
例７ 注射剤： 常法により、下記成分・分Ｊまから２　ｍｌの褐色アン
プルに充填されたｃＥ射剤５ｏ個を製造した。

■、７−ナフテリジン誘導体　　　　　　２５０ｍ９（
化合物市号８の塩酸塩） 生理食塩液　　　　　　　　　　　　　全喧１ｏｏｍｌ
とする。

実施例８ 坐ｊ１リ　： 常法により、下記１戊分・外寸を溶融、情拌後、成型固
化し、坐剤１個を製造した。

１．７−す７テリジン誘導体　　　　　　　　５ｍＱ（
化合′吻番号８） 以上 手続補正書（自発） 昭和６１年５月２１日 １、　事件の表示 昭和６１年特許願第　６７８７５　　号２、　発明の名
称 １．７−ナフチリシン誘導体及びこれを含有する薬剤３
、　補正をする者 ４１９件との関係　　出願人 名　称　ニスニス製薬株式会社 ６、　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、　補正の内容 （１）　　明細書中、第７頁第１行 「ハロゲン原子、」とあるを 「ハロゲン原子を示し、」と訂正する。

（２）　　同、第８頁下から第１１行 「ハロダン原子」とあるを 「ハロゲン原子を示し、」と訂正する０（３）　　同、
第９頁第１２行 ｒ　（Ａ／Ｂ）Ｊとあるを ［（−Ｌ−Ｕ−Ｘ１００）」と訂正するＯ（４）同、第
１２頁第７行 ｒ　（１０″″７〜ｌｏ−’　ｒ／ｙ）Ｊとあるをｒ（
１０−’〜１０−’　ｆ／ｍｇ）Ｊと訂正する。

５）同、第１３頁「第３表」中「化合物番号５．」のｒ
　ｌ　Ｏ−’　ｔ／ｍｌ　Ｊの掴 １’ｓ６．１　　　　とあるを （１３，０）Ｊ ｒ５９．ｌ　　　　と訂正する。

（１３，０）Ｊ わ）　同、第１７頁第９行 「水溶上」とあるを 「水浴上」と訂正する。

（７）同、第２４頁「第５表」（つづき）中「化合物番
号３４」のｒＮＭＲＪの欄 ｒ　１．５（ｔ、３Ｈ）、２．２（Ｓ、３Ｈ）、４．５
（ｑ、２Ｈ）、７．３（ｄ、ｄ、ｌＨ）、７．８５（ｓ
、ＬＨ）、７．９（ｄ、ｄ、ＩＨ）、８．１（ｄ、ｄ、
ｌＨ）、（ＣＤｄｓ　＋ＤＭＳＯｄａ　）　　Ｊとある
を ｒ　１．５（ｔ　、３Ｈ）％　２．２（１１，３Ｈ）、
４．５　（ｑ　、２　Ｈ）％　７−３（ｄ　、ｄ、ＩＨ
）、７．８５（ｓ、ＩＨ）、７．９（ｄ、ｄ、ＩＨ）、
８．１　（ｄ　、　ｄ　、　ｌ　Ｈ）、（ＣＤＣＡ３＋
ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　Ｊと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又は基ＣＯＲ＿３（Ｒ＿３は
   アルキル基；アルキル基、アルコキシ基、水酸基又はハ
   ロゲン原子で置換されていても良いフェニル基；又はス
   チリル基を示す）を示し、Ｒ＿２はアルコキシ基、ピペ
   リジノ基、モルホリノ基、基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ＿４は水素原子、アルキル基又はヒドロキ
   シエチル基を、Ｒ＿５はアルキル基、アミノ基、ヒドロ
   キシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプ
   ロピル基、ジアルキルアミノエチル基、フェニルエチル
   基、アルコキシフェニルエチル基又はピリジイルメチル
   基を示す）又は基▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｒ＿６はアルキル基、フェニル基、ヒドロキシエチル基
   又はアルキル基、アルコキシ基、水酸基若しくはハロゲ
   ン原子で置換されていても良いシンナモイル基を示す）
   を示す。 但し、Ｒ＿１が水素原子のとき、Ｒ＿２はメトキシ基又
   はエトキシ基でないものとする〕 で表わされる１，７−ナフチリジン誘導体又はその酸付
   加塩。 ２、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子又は基ＣＯＲ＿３（Ｒ＿３は
   アルキル基；アルキル基、アルコキシ基、水酸基又はハ
   ロゲン原子で置換されていても良いフェニル基；又はス
   チリル基を示す）を示し、Ｒ＿２はアルコキシ基、ピペ
   リジノ基、モルホリノ基、基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ＿４、は水素原子、アルキル基又はヒドロ
   キシエチル基を、Ｒ＿５はアルキル基、アミノ基、ヒド
   ロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシ
   プロピル基、ジアルキルアミノエチル基、フェニルエチ
   ル基、アルコキシフェニルエチル基又はビリジイルメチ
   ル基を示す）又は基▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｒ＿６はアルキル基、フェニル基、ヒドロキシエチル
   基、又はアルキル基、アルコキシ基、水酸基若しくはハ
   ロゲン原子で置換されていても良いシンナモイル基を示
   す）を示す〕で表わされる１，７−ナフチリジン誘導体
   又はその酸付加塩を有効成分として含有する抗炎症剤又
   は循環器系用剤。