[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA008622B1 - Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы - Google Patents

Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA008622B1
EA008622B1 EA200401608A EA200401608A EA008622B1 EA 008622 B1 EA008622 B1 EA 008622B1 EA 200401608 A EA200401608 A EA 200401608A EA 200401608 A EA200401608 A EA 200401608A EA 008622 B1 EA008622 B1 EA 008622B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
groups
substituted
alkyl
substituents selected
Prior art date
Application number
EA200401608A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401608A1 (ru
Inventor
Сусуму Муто
Акико Итай
Original Assignee
Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. filed Critical Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк.
Publication of EA200401608A1 publication Critical patent/EA200401608A1/ru
Publication of EA008622B1 publication Critical patent/EA008622B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью, направленной против IKK-β и/или MEKK-1 или других структурно схожих с ними протеинкиназ, и которое в качестве активного ингредиента содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного нижеследующей общей формулой (I) и его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата:где X представляет собой связывающую группу, у которой число атомов в главной цепи составляет 2-5 (где указанная связывающая группа может быть замещенной), А представляет собой атом водорода или ацетильную группу, Е представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной, кольцо Z представляет собой арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -O-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, или гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -O-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующей активностью, направленной против ΙΚΚ-β и/или МЕКК1 или других протеинкиназ с аналогичной структурой.
Предшествующий уровень
Воспаление является главным механизмом защиты организма от различных инфекций, где, как известно, важную роль играют воспалительные цитокины, такие как интерлейкин (1Ь-1) и ΤΝΡ-α (фактор некроза опухоли). Благодаря достижениям в области генетического анализа воспалительных цитокинов и клеточно-адгезивных факторов воспаления, было выявлено, что эти цитокины регулируются общим фактором транскрипции (так называемым фактором регуляции транскрипции). Этот фактор транскрипции представляет собой белок, обозначаемый ΝΡ-кВ (также описанный как ΝΡΓΒ, Νιιοίοίο Ас1бз Везеатсй, (Епд1апб), 1986, Уо1. 14, №20, р.7897-1914; Со1б 8рппд НагЬог 8утроз1а оп ОнапШаЦуе Вю1оду, (И8Л), 1986, Уо1.51, № 1, р.611-624).
ΝΡ-кВ представляет собой гетеродимер (также называемый комплексом) р65 (также называемого Ке1Л) и р50 (также называемого ΝΡ-кВ-Г'), который обычно связывается с Ι-кВ в отсутствии внешнего стимула, и присутствует в цитоплазме в неактивной форме. Ι-кВ фосфорилируется под действием различных внешних стимулов, таких как окислительный стресс, воздействие цитокина, липополисахарида, вируса, УФ, свободных радикалов и протеинкиназы С с образованием убихитина, а затем разлагается под действием протеасомы (Сепез & Эеуе1ортеп1, (И8Л), 1995, Уо1.9, № 22, р.2723-2735). ΝΡ-кВ, отделенный от Ι-кВ, транспортируется непосредственно в ядро и играет определенную роль как фактор транскрипции в связывании с промоторной областью, имеющей сайт распознавания ΝΡ-кВ.
В 1997 г. был идентифицирован фосфофермент (называемый Ι-кВ-киназой и сокращенно обозначаемый ΙΚΚ), который участвует в фосфорилировании Ι-кВ (№11иге. (Епд1аиб), 1997, Уо1. 388, р.548554; Се11 (И8Л), 1997, Уо1. 90, №2, р.373-383). Фермент ΙΚΚ-α (также называемый ΙΚΚ1) и фермент ΙΚΚ-β (также называемый ΙΚΚ2), которые имеют сходство друг с другом, принадлежат к классу ΙΚΚ, при этом известно, что они образуют комплекс, который непосредственно связывается с Ι-кВ и фосфорилирует Ι-кВ (8с1епсе, (И8А), 1997, Уо1. 278, р.866-869; Се11, (И8А), 1997, Уо1. 91, №2, р.243-252).
Недавно было высказано предположение, что механизм действия аспирина, который является широко известным противовоспалительным агентом, направлен не на ингибирование циклооксигеназы, а как стало известно, на ингибирование активации ΝΡ-кВ (8аепсе, (И8Л), 1994, Уо1.265, р.956-959). Кроме того, было установлено, что аспирин регулирует высвобождение и активацию ΝΡ-кВ посредством обратимого связывания с ΙΚΚ-β, то есть с Ι-кВ-киназой, конкурируя с АТР, и посредством ингибирования фосфорилирования Ι-кВ (Ыакиге, (Епд1апб), 1998, Уо1.396, р.77-80). Однако для достаточного ингибирования активации ΝΡ-кВ требуется очень большое количество аспирина, что, как очевидно, приводит к высокой вероятности продуцирования побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные расстройства, вызываемые ингибированием синтеза простагландина, и к увеличению риска кровотечения, обусловленному антикоагулирующим действием. А поэтому аспирин не пригоден для длительного применения.
Известно, что помимо аспирина существуют и другие фармацевтические препараты, ингибирующие активацию ΝΡ-кВ. Глюкокортикоиды (стероидные гормоны), такие как дексаметазон, подавляют активацию фактора транскрипции ΝΡ-кВ путем связывания с его рецепторами (называемыми глюкокортикоидными рецепторами, 8с1епсе (И8А), 1995, Уо1.270, р.283-286). Однако эти гормоны также не пригодны для длительного применения, поскольку они вызывают серьезные побочные эффекты, такие как обострение инфекционного заболевания, образование пептической язвы и снижение плотности кости, а также влияют на центральную нервную систему. Лефлуномид, являющийся иммуносупрессорным агентом, то есть агентом типа изоксазола, также оказывает ингибирующее действие на ΝΡ-кВ (1оигпа1 оГ Ιιηтцпо1оду, (И8А), 1999, Уо1. 162, № 4, р.2095-2102). Однако это лекарственное средство также не пригодно для длительного применения из-за серьезных побочных эффектов. Кроме того, замещенные производные пиримидина (публикация Международной заявки на патент Японии (ΚΟΗΥΟ) № (Не1)11-512399 апб 1оигпа1 оГ Мебкта1 Сйет18йу, (И8А), 1988, Уо1. 41, № 4, р.413-419), производные ксантина (публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚΑΙ) № (Не1)9-227561), производные изохинолина (публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚΑΙ) № (Не1)10-87491), производные индана (публикация Международной патентной заявки XVΟ 00/05234), производные Ν-фенилсалициламида (публикация Международной заявки νΟ 99/65499, публикация Международной заявки νΟ 02/49632 и публикация Международной заявки νΟ 02/076918), эпоксихиномицин С, Ό и их производные (публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (ΚΟΚΑΙ) № (Не1)10-45738 апб Вюогдашс & Мебюша1 СйетЩгу Ьейегз (Епд1апб), 2000, Уо1. 10, № 9, р.865-869) известны как ингибиторы активации ΝΡ-кВ. Однако механизм ингибирования активации ΝΡ-кВ и участвующих в нем рецепторов или белков пока неизвестен. Производные β-карболина (публикация Международной заявки νΟ 01/68648) известны как ингибиторы ΙΚΚ-β, однако, пока не имеется данных, которые указывали бы на их эффективность в качестве лекарственного средства. Кроме того, в публикации Международной патентной заявки νΟ
- 1 008622
02/051397 описаны производные Ν-фенилсалициламида, действующие как ингибиторы продуцирования цитокинов.
Предполагается, что соединения, обладающие специфическим ингибирующим действием против ΙΚΚ-β, как было установлено с использованием ΙΚΚ-β в качестве мишени, которая непосредственно индуцирует фосфорилирование ΙΚΚ-β, оказывают ингибирующее действие на продуцирование и высвобождение воспалительного цитокина-мишени и ингибирующее действие на продуцирование воспалительных клеточно-адгезивных молекул и при этом не влияют на другие пути передачи сигнала, то есть не вызывают серьезных побочных эффектов. Активация ΝΕ-кВ индуцируется вышеупомянутыми внешними стимулами, в результате чего экспрессируются белки, такие как воспалительные цитокины. Предполагается, что среди указанных воспалительных цитокинов такие цитокины, как ΤΝΕ-α и интерлейкин 1Ь1, сама экспрессия гена которых, как считается, позитивно регулируется ΝΕ-кВ с образованием петли положительной обратной связи (ΤΝΕ-(/.^·ΝΕ-1<Β^·ΤΝΕ-α). ответственны за развитие хронического воспаления (18111 Меейид οί Тйе 1араие8е 1пПатша1юп 8ос1е1у, Зутрокшт Месйапщт οί Аийгйеитайс Рйаттасеийсак сотроШюи апб №\ν ОеуеШртепГ' Токуо, 2000). В соответствии с этим предполагается, что соединения, специфически ингибирующие ΙΚΚ-β в качестве мишени, могут оказаться эффективными лекарственными средствами для лечения воспалительных заболеваний на прогрессирующей хронической стадии и заболеваний, вызываемых ΤΝΕ-α и 1Ь-1.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является получение лекарственных средств, которые могут быть использованы для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительных расстройств, аутоиммунного заболевания, такого как хронический артроревматизм, и заболевания костей, такого как остеопороз, в развитии которых участвуют воспалительные цитокины. Другой целью настоящего изобретения является получение ингибитора высвобождения воспалительного цитокина, где указанный ингибитор не вызывает побочных эффектов при специфическом ингибировании ΙΚΚ-β и обладает ингибирующей активностью, направленной против активации ΝΕ-кВ.
Для достижения вышеупомянутой цели авторами настоящего изобретения был проведен поиск соединений, оказывающих ингибирующее действие на активацию ΝΕ-кВ путем селективного ингибирования ΙΚΚ-β, с использованием компьютеризованной технологии молекулярного конструирования. Соответствующие протеинкиназы с высокой гомологией по отношению к ΙΚΚ-β были выбраны из киназ, структуры которых имеются в РОВ (Банк данных белков), и была сконструирована модель трехмерной структуры ΙΚΚ-β с применением технологии моделирования гомологии, где в качестве матрицы была использована выбранная киназа, а затем был проанализирован тип связывания аспирина с АТРсвязывающей областью ΙΚΚ-β и характерные межмолекулярные взаимодействия с использованием автоматической программы поиска молекул лекарственных средств по типам их связывания с белком. Исходя из полученных результатов, с использованием автоматической программы был осуществлен поиск лиганда из трехмерных соединений в базе данных, созданной на основе трехмерной структуры белка, и соединений, которые потенциально являются специфическими ингибиторами ΙΚΚ-β, отбирали путем виртуального скрининга из имеющихся в базах данных коммерчески доступных соединений, поставляемых фирмами-поставщиками, такими как 81дта-А1бг1сй, А1бпсй, МауЬпбде, 8рес§, Вюие1, ЬаЬо1е81, Ьапсайет, №^15, ШЕто 1<а5е1 1<одуо Со., Аако Риге Сйет1са1 [пбиЧпех и т.п. Ингибирующая активность этих соединений, направленная против активации ΝΕ-кВ, была подтверждена с помощью репортерного анализа, проводимого путем осуществления вынужденной экспрессии киназы 1 митоген-активированной протеинкиназы (ΜΕΚΚ-1), которая является серин-треонин-киназой. Кроме того, ингибирующая активность этих соединений, направленная против фосфорилирования Ι-кВ ДкВа), была подтверждена методом Вестерн-блот-анализа при стимуляции ΤΝΕ-α.
Было высказано предположение, что ΜΕΚΚ-1 непосредственно фосфорилирует и активирует ΙΚΚ-β в случае, если ΝΕ-кВ активируется в условиях стимуляции ΤΝΕ-α, при этом известно, что ΜΕΚΚ-1 участвует в активации ΙΚΚ-β (Се11и1аг 81дпайид, (Епд1апб), 2001, Уо1.13, Ыо.5, р.389-400; Τιόπ65 ш Се11 Вю1оду, (Епд1апб), 2001, Уо1.11, №.9, р.372-377; Ртосеебшдк οί Τ1κ №0опа1 Асабету οί 8с1епсе5 οί Τ1κ Ипйеб 81а1е5 οί Атепса, (И8А), 1998, Уо1.95, №.16, р.9319-9324; Ргосеебшдк οί Τ1κ №1юпа1 Асабету οί 8с1епсе5 οί Не Ипйеб 81а1е5 οί Атепса, (И8А), 1998, Уо1.95, Цо. 16, р.9067-9069; Се11, (И8А), 1998, Уо1.93, №.5, р.875-884). Как уже упоминалось выше, известно, что ΙΚΚ-β непосредственно фосфорилирует IкВα и индуцирует разложение IкВ. Поэтому очевидно, что соединения, активность которых была установлена двумя вышеуказанными методами, являются ингибиторами либо ΜΕΚΚ1, либо ΙΚΚ-β, либо того и другого. Кроме того, поскольку соединения настоящего изобретения рассматриваются как ингибиторы нацеливания на АТР-связывающие области, которые обычно присутствуют в протеинкиназе, то они могут быть ингибиторами и других структурно схожих протеинкиназ. Авторами настоящего изобретения были синтезированы соединения, аналогичные соединениям, активность которых была подтверждена вышеуказанными двумя методами, и получение таких соединений легло в основу настоящего изобретения.
- 2 008622
Таким образом, настоящее изобретение относится:
(1) к лекарственному средству, обладающему ингибирующей активностью, направленной против
ΙΚΚ-β и/или МЕКК-1 или других структурно схожих протеинкиназ, и которое содержит в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного нижеследующей общей формулой (I) и его фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата:
(I) где X представляет собой связывающую группу, у которой число атомов в главной цепи составляет 2-5 (где указанная связывающая группа может быть замещенной),
А представляет собой атом водорода или ацетильную группу,
Е представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной, кольцо Ζ представляет собой арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, или гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше.
Примерами предпочтительных лекарственных средств являются:
(2) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где X представляет собой группу, выбранную из нижеследующих связывающих групп α (где указанные группы могут быть замещенными), таких как [связывающие группы α] - группы нижеследующих формул:
где связь у левого конца означает связь с кольцом Ζ, а связь у правого конца означает связь с Е;
(3) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где X представляет собой группу, представленную нижеследующей формулой (где указанная группа может быть замещенной):
где связь у левого конца означает связь с кольцом Ζ, а связь у правого конца означает связь с Е;
(4) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где А представляет собой атом водорода;
(5) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой
- 3 008622 соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой Сб-Сюарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I); или 5-13-членный гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(6) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой кольцо, выбранное из нижеследующих циклических групп β:
[циклические группы β] - бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, тиофеновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, хиноксалиновое кольцо и карбозольное кольцо, где указанное кольцо может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(7) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(8) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, замещенное атомом(ами) галогена, помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(9) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где кольцо Ζ представляет собой нафталиновое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное в общей формуле (I), и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное в общей формуле (I);
(10) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой С6-С10арильную группу, которая может быть замещенной, или 5-13-членную гетероарильную группу, которая может быть замещенной;
(11) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной;
(12) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу;
(13) вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из указанного соединения и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, где Е представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая может быть замещенной.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к использованию каждого из вышеупомянутых веществ для приготовления лекарственного средства, определенного в вышеупомянутых пунктах (1)-(13). Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору, содержащему каждое из вышеупомянутых веществ, ингибирующих ΓΚΚ-β и/или МЕКК-1 или других структурно схожих с ними протеинкиназ.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ΓΚΚ-β и/или МЕКК-1 или других структурно схожих с ними протеинкиназ, где указанный способ предусматривает осуществление стадии введения млекопитающему, включая человека, указанного лекарственного средства по вышеупомянутым пунктам (1)-(13).
Наилучший вариант осуществления изобретения
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приводится его описание со ссылками на публикацию Международной заявки \УО 02/49632. Полное описание вышеуказанной публикации Международной заявки \УО 02/49632 вводится в описание настоящего изобретения посредством ссылки.
- 4 008622
Используемые в настоящем описании термины имеют следующие значения.
Атомом галогена, если это не оговорено особо, может быть атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Примерами углеводородных групп являются алифатическая углеводородная группа, арильная группа, ариленовая группа, аралкильная группа, мостиковая циклическая углеводородная группа, спироциклическая углеводородная группа и терпеновая углеводородная группа.
Примерами алифатических углеводородных групп являются алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, алкиленовая группа, алкениленовая группа, алкилиденовая группа и т.п., которые представляют собой одновалентные или двухвалентные ациклические углеводородные группы с прямой или разветвленной цепью; циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа, циклоалкилалкильная группа, циклоалкиленовая группа и циклоалкениленовая группа, которые представляют собой насыщенные или ненасыщенные одновалентные или двухвалентные алициклические углеводородные группы.
Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентин, 3,3-диметилбутил,
2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2- этилбутил, 1-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, ндодецил, н-тридецил, н-тетрадецил и н-пентадецил, которые представляют собой Ц-С^алкильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенильной группы являются винил, проп-1-ен-1-ил, аллил, изопропенил, бут-1-ен-1ил, бут-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, пент-1-ен-1-ил, пент-2ен-1-ил, пент-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил, 3-метилбут-3-ен-1-ил, гекс-1-ен-1-ил, гекс-2-ен-1-ил, гекс-3-ен-1-ил, гекс-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил, 4-метилпент-3-ен-1-ил, 4-метилпент-3-ен-1ил, гепт-1-ен-1-ил, гепт-6-ен-1-ил, окт-1-ен-1-ил, окт-7-ен-1-ил, нон-1-ен-1-ил, нон-8-ен-1-ил, дек-1-ен-1ил, дек-9-ен-1-ил, ундек-1-ен-1-ил, ундек-10-ен-1-ил, додек-1-ен-1-ил, додек-11-ен-1-ил, тридек-1-ен-1ил, тридек-12-ен-1-ил, тетрадек-1-ен-1-ил, тетрадек-13-ен-1-ил, пентадек-1-ен-1-ил и пентадек-14-ен-1ил, которые представляют собой С2-С15алкенильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинильной группы являются этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил, пент-1-ин-1-ил, пент-4-ин-1-ил, гекс-1-ин-1-ил, гекс-5-ин-1-ил, гепт-1-ин-1-ил, гепт-6-ин-1-ил, окт-1-ин-1-ил, окт-7-ин-1-ил, нон-1-ин-1-ил, нон-8-ин-1-ил, дек-1-ин-1ил, дек-9-ин-1-ил, ундек-1-ин-1-ил, ундек-10-ин-1-ил, додек-1-ин-1-ил, додек-11-ин-1-ил, тридек-1-ин-1ил, тридек-12-ин-1-ил, тетрадек-1-ин-1-ил, тетрадек-13-ин-1-ил, пентадек-1-ин-1-ил и пентадек-14-ин-1ил, которые представляют собой С2-С15алкинильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкиленовой группы являются метиленовая, этиленовая, этан-1,1-диильная, пропан-1,3диильная, пропан-1,2-диильная, пропан-2,2-диильная, бутан-1,4-диильная, пентан-1,5-диильная, гексан-
1,6-диильная и 1,1,4,4-тетраметилбутан-1,4-диильная группы, которые представляют собой С1С8алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкениленовой группы являются этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, бут-2-ен-1,4-диил, 2-метилпропен-1,3-диил, пент-2-ен-1,5-диил и гекс-3-ен-1,6-диил, которые представляют собой С1-С6алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкилиденовой группы являются метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден, которые представляют собой С1-С6алкилиденовые группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкильной группы являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые представляют собой С3-С8-циклоалкильные группы.
Вышеупомянутая циклоалкильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются 1-инданил, 2-инданил, 1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил.
Примерами циклоалкенильной группы являются, например, 2-циклопропен-1-ил, 2-циклобутен-1ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентпен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 1-циклобутен-1ил и 1-циклопентен-1-ил, которые представляют собой С3-С6-циклоалкенильные группы.
Вышеупомянутая циклоалкенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются 1-инданил, 2-инданил, 1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил, 1-инденил и 2-инденил.
Примерами циклоалкандиенильной группы являются 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4циклогександиен-1-ил и 2,5-циклогександиен-1-ил, которые представляют собой С5-С6циклоалкандиенильные группы.
Вышеупомянутая циклоалкандиенильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом, нафталиновым кольцом и т.п., и примерами таких групп являются 1-инденил и 2-инденил.
Примерами циклоалкилалкильной группы являются группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой, и такими группами являются, например, циклопропилме- 5 008622 тил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5циклопропилпентил, 6-циклопропилгексил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклогептилметил, циклооктилметил и 6-циклооктилгексил, которые представляют собой С4-С14циклоалкилалкильные группы.
Примерами циклоалкиленовой группы являются циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил, циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-
1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил, циклогептан-1,2-диил, циклооктан-1,1-диил и циклооктан-
1,2-диил, которые представляют собой С3-С8циклоалкиленовые группы.
Примерами циклоалкениленовой группы являются 2-циклопропен-1,1-диил, 2-циклобутен-1,1-диил,
2- циклопентен-1,1-диил, 3-циклопентен-1,1-диил, 2-циклогексен-1,1-диил, 2-циклогексен-1,2-диил, 2циклогексен-1,4-диил, 3-циклогексен-1,1-диил, 1-циклобутен-1,2-диил, 1-циклопентен-1,2-диил и 1циклогексен-1,2-диил, которые представляют собой С3-С8циклоалкениленовые группы.
Примерами арильной группы является моноциклическая или конденсированная полициклическая ароматическая углеводородная группа, и такой группой является, например, фенил, 1-нафталин, 2нафталин, антрил, фенантрил и аценафтиленил, которые представляют собой С6-С14арильные группы.
Вышеупомянутая арильная группа может быть конденсирована с вышеупомянутой С3-С8циклоалкильной группой, С3-С6циклоалкенильной группой, С5-С6циклоалкандиенильной группой или т.п., и примерами такой группы являются, например, 4-инданил, 5-инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 3-аценафтенил, 4-аценафтенил, инден-4-ил, инден-5-ил, инден-6-ил, инден-7-ил, 4-феналенил, 5-феналенил, 6-феналенил, 7-феналенил, 8-феналенил и 9-феналенил.
Примерами ариленовой группы являются 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, нафталин-1,2диил, нафталин-1,3-диил, нафталин-1,4-диил, нафталин-1,5-диил, нафталин-1,6-диил, нафталин-1,7-диил, нафталин-1,8-диил, нафталин-2,3-диил, нафталин-2,4-диил, нафталин-2,5-диил, нафталин-2,6-диил, нафталин-2,7-диил, нафталин-2,8-диил и антрацен-1,4-диил, которые представляют собой С6-С£4ариленовые группы.
Примерами аралкильной группы являются группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен арильной группой, например, такие как бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, антраценилметил, фенантренилметил, аценафтиленилметил, дифенилметил, 1-фенетил, 2-фенетил, 1-(1нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 3-(1-нафтил)пропил,
3- (2-нафтил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(1-нафтил)бутил, 4-(2-нафтил)бутил, 5-фенилпентил, 5-(1- нафтил)пентил, 5-(2-нафтил)пентил, 6-фенилгексил, 6-(1-нафтил)гексил и 6-(2-нафтил)гексил, которые представляют собой С7-С16аралкильные группы.
Примерами мостиковой циклической углеводородной группы являются бицикло[2.1.0]пентил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]октил и адамантил.
Примерами спироциклической углеводородной группы являются спиро[3.4]октил и спиро[4.5]дека-
1,6-диенил.
Примерами терпенового углеводорода являются, геранил, нерил, линалил, фитил, ментил и борнил.
Примерами галогенированной алкильной группы являются группы, в которых один атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена, и такими группами являются, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, иодметил, дииодметил, трииодметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, гептафторизопропил, нонафторбутил и перфторгексил, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 1-13 атомами галогена.
Примерами гетероциклической группы являются моноциклическая или конденсированная полициклическая гетероарильная группа, которая содержит по крайней мере один атом из 1-3 видов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и моноциклическая или конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклическая группа, которая содержит по крайней мере один атом из 1-3 видов гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо).
Примерами моноциклической гетероарильной группы являются 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3тиенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5изотиазолил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4пиразолил, 5-пиразолил, (1,2,3-оксадиазол)-4-ил, (1,2,3-оксадиазол)-5-ил, (1,2,4-оксадиазол)-3-ил, (1,2,4оксадиазол)-5-ил, (1,2,5-оксадиазол)-3-ил, (1,2,5-оксадиазол)-4-ил, (1,3,4-оксадиазол)-2-ил, (1,3,4оксадиазол)-5-ил, фуразанил, (1,2,3-тиадиазол)-4-ил, (1,2,3-тиадиазол)-5-ил, (1,2,4-тиадиазол)-3-ил, (1,2,4-тиадиазол)-5-ил, (1,2,5-тиадиазол)-3-ил, (1,2,5-тиадиазол)-4-ил, (1,3,4-тиадиазолил)-2-ил, (1,3,4тиадиазолил)-5-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,3-триазол)-5-ил, (2Н-1,2,3триазол)-2-ил, (2Н-1,2,3-триазол)-4-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-1-ил, (1Н-1,2,4-триазол)-3-ил, (1Н-1,2,4- 6 008622 триазол)-5-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-3-ил, (4Н-1,2,4-триазол)-4-ил, (1Н-тетразол)-1-ил, (1Н-тетразол)-5-ил, (2Н-тетразол)-2-ил, (2Н-тетразол)-5-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, (1,2,3-триазин)-4-ил, (1,2,3триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-3-ил, (1,2,4-триазин)-5-ил, (1,2,4-триазин)-6-ил, (1,3,5-триазин)-2-ил, 1азепинил, 2-азепинил, 3-азепинил, 4-азепинил, (1,4-оксазепин)-2-ил, (1,4-оксазепин)-3-ил, (1,4оксазепин)-5-ил, (1,4-оксазепин)-6-ил, (1,4-оксазепин)-7-ил, (1,4-тиазепин)-2-ил, (1,4-тиазепин)-3-ил, (1,4-тиазепин)-5-ил, (1,4-тиазепин)-6-ил, (1,4-тиазепин)-7-ил, которые представляют собой 5-7-членные моноциклические гетероарильные группы.
Примерами конденсированной полициклической гетероарильной группы являются 2-бензофуранил,
3- бензофуранил, 4-бензофуранил, 5-бензофуранил, 6-бензофуранил, 7-бензофуранил,1- изобензофуранил, 4-изобензофуранил, 5-изобензофуранил, 2-бензо[Ь]тиенил, 3-бензо [Ь]тиенил, 4бензо[Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7-бензо[Ь]тиенил, 1-бензо [с]тиенил,4бензо[с]тиенил, 5-бензо[с]тиенил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7индолил, (2Н-изоиндол)-1-ил, (2Н-изоиндол)-2-ил, (2Н-изоиндол)-4-ил, (2Н-изоиндол)-5-ил,(1Ниндазол)-1-ил, (1Н-индазол)-3-ил, (1Н-индазол)-4-ил, (1Н-индазол)-5-ил, (1Н-индазол)-6-ил, (1Ниндазол)-7-ил, (2Н-индазол)-1-ил, (2Н-индазол)-2-ил, (2Н-индазол)-4-ил, (2Н-индазол)-5-ил,2бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил,(1,2бензизоксазол)-3-ил, (1,2-бензизоксазол)-4-ил, (1,2-бензизоксазол)-5-ил, (1,2-бензизоксазол)-6-ил, (1,2бензизоксазол)-7-ил, (2,1-бензизоксазол)-3-ил, (2,1-бензизоксазол)-4-ил, (2,1-бензизоксазол)-5-ил, (2,1бензизоксазол)-6-ил, (2,1-бензизоксазол)-7-ил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6бензотиазолил, 7-бензотиазолил, (1,2-бензизотиазол)-3-ил, (1,2-бензизотиазол)-4-ил, (1,2-бензизотиазол)5-ил, (1,2-бензизотиазол)-6-ил, (1,2-бензизотиазол)-7-ил, (2,1-бензизотиазол)-3-ил, (2,1-бензизотиазол)-4ил, (2,1-бензизотиазол)-5-ил, (2,1-бензизотиазол)-6-ил, (2,1-бензизотиазол)-7-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-
4- ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензоксадиазол)-7-ил, (2,1,3- бензоксадиазол)-4-ил, (2,1,3-бензоксадиазол)-5-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-4-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-5ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-6-ил, (1,2,3-бензотиадиазол)-7-ил, (2,1,3-бензотиадиазол)-4-ил, (2,1,3бензотиадиазол)-5-ил, (1Н-бензотриазол)-1-ил, (1Н-бензотриазол)-4-ил, (1Н-бензотриазол)-5-ил, (1Нбензотриазол)-6-ил, (1Н-бензотриазол)-7-ил, (2Н-бензотриазол)-2-ил, (2Н-бензотриазол)-4-ил, (2Нбензотриазол)-5-ил, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил, 1изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил, 3циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил, 2-хиназолинил,
4-хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил, 2-хиноксалинил,5- хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил, 2-нафтиридинил,3нафтиридинил, 4-нафтиридинил, 2-пуринил, 6-пуринил, 7-пуринил, 8-пуринил, 2-птеридинил, 4птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил, 1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил, 9карбазолил, 2-(а-карболинил), 3-(а-карболинил), 4-(а-карболинил), 5-(а-карболинил), 6-(а-карболинил),
7-(а-карболинил), 8-(α-карболинил), 9-(α-карболинил), 1-(β-карболинил), 3-(в-карболинил),4-(β- карболинил), 5-(в-карболинил), 6-(в-карболинил), 7-(в-карболинил), 8-(в-карболинил), 9-(в-карболинил),
1-(у-карболинил), 2-(у-карболинил), 4-(у-карболинил), 5-(у-карболинил), 6-(у-карболинил),7-(у- карболинил), 8-(у-карболинил), 9-(у-карболинил), 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил, 1-феноксазинил, 2-феноксазинил, 3-феноксазинил, 4-феноксазинил, 10-феноксазинил, 1фенотиазинил, 2-фенотиазинил, 3-фенотиазинил, 4-фенотиазинил, 10-фенотиазинил, 1-феназинил, 2феназинил, 1-фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил, 4-фенантридинил, 6-фенантридинил,
7-фенантридинил, 8-фенантридинил, 9-фенантридинил, 10-фенантридинил, 2-фенантролинил, 3- фенантролинил, 4-фенантролинил, 5-фенантролинил, 6-фенантролинил, 7-фенантролинил, 8фенантролинил, 9-фенантролинил, 10-фенантролинил, 1-тиантренил, 2-тиантренил, 1-индолизинил, 2индолизинил, 3-индолизинил, 5-индолизинил, 6-индолизинил, 7-индолизинил, 8-индолизинил, 1феноксатиинил, 2-феноксатиинил, 3-феноксатиинил, 4-феноксатиинил, тиено[2,3-Ь]фурил, пирроло[1,2Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[11,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2Ь]-пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3а]пиридазинил, которые представляют собой 8-14-членные конденсированные полициклические гете3-пирролидинил,
2-имидазолидинил,
2-тетрагидрофурил,
4-имидазолидинил,
31роарильные группы.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклической группы являются 1-азиридинил, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, 1-имидазолидинил, пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 1-(2-пирролинил), 1-(2-имидазолинил), 2-(2имидазолинил), 1-(2-пиразолинил), 3-(2-пиразолинил), пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4пиперидинил, 1-гомопиперидинил, 2-тетрагидропиранил, морфолино, (тиоморфолин)-4-ил, 1пиперизинил и 1-гомопиперазинил, которые представляют собой 3-7-членные насыщенные или ненасы щенные моноциклические неароматические гетероциклические группы.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклической группы яв- 7 008622 ляются 2-хинуклидинил, 2-хроманил, 3-хроманил, 4-хроманил, 5-хроманил, 6-хроманил, 7-хроманил, 8хроманил, 1-изохроманил, 3-изохроманил, 4-изохроманил, 5-изохроманил, 6-изохроманил, 7изохроманил, 8-изохроманил, 2-тиохроманил, 3-тиохроманил, 4-тиохроманил, 5-тиохроманил, 6тиохроманил, 7-тиохроманил, 8-тиохроманил, 1-изотиохроманил, 3-изотиохроманил, 4-изотиохроманил,
5-изотиохроманил, 6-изотиохроманил, 7-изотиохроманил, 8-изотиохроманил, 1-индолинил, 2-индолинил,
3- индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, 1-изоиндолинил, 2-изоиндолинил,
4- изоиндолинил, 5-изоиндолинил, 2-(4Н-хроменил), 3-(4Н-хроменил), 4-(4Н-хроменил), 5-(4Н- хроменил), 6-(4Н-хроменил), 7-(4Н-хроменил), 8-(4Н-хроменил), 1-изохроменил, 3-изохроменил, 4изохроменил, 5-изохроменил, 6-изохроменил, 7-изохроменил, 8-изохроменил, 1-(1Н-пирролидинил), 2(1Н-пирролидинил), 3-(1Н-пирролидинил), 5-(1Н-пирролидинил), 6-(1Н-пирролидинил) и 7-(1Нпирролидинил), которые представляют собой 8-10-членные насыщенные или ненасыщенные конденсированные полициклические неароматические гетероциклические группы.
Из вышеупомянутых гетероциклических групп моноциклические или конденсированные полициклические гетероарильные группы, которые могут иметь гетероатомы 1-3 видов, выбранные из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., помимо атома азота, который имеет связь, в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и моноциклические или конденсированные полициклические неароматические гетероциклические группы, которые могут иметь гетероатомы 1-3 видов, выбранные из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., помимо атома азота, который имеет связь, в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), называются циклическими аминогруппами. Примерами являются 1-пирролидинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолидинил, 1оксазолидинил, 1-тиазолидинил, пиперидино, морфолино, 1-пиперазинил, тиоморфолин-4-ил, 1гомопиперидинил, 1-гомопиперазинил, 2-пиролин-1-ил, 2-имидазолин-1-ил, 2-пиразолин-1-ил, 1индолинил, 2-изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил, 1-индолил, 1-индазолил и 2-изоиндолил.
Вышеупомянутые циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа, арильная группа, циклоалкиленовая группа, циклоалкениленовая группа, ариленовая группа, мостиковая циклическая углеводородная группа, спироциклическая углеводородная группа и гетероциклическая группа имеют общее название циклическая группа. Кроме того, из вышеуказанных циклических групп, в частности, арильная группа, ариленовая группа, моноциклическая гетероарильная группа и конденсированная полициклическая гетероарильная группа имеют общее название ароматическая циклическая группа.
Примерами углеводородоксигруппы являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен углеводородной группой, и примерами таких углеводородов являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородоксигруппы являются алкоксигруппа (алкилоксигруппа); алкенилоксигруппа; алкинилоксигруппа; циклоалкилоксигруппа; циклоалкилалкилоксигруппа и т.п., которые представляют собой алифатические углеводородоксигруппы; арилоксигруппа, аралкилоксигруппа и алкилендиоксигруппа.
Примерами алкокси (алкилоксигруппы) являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, 1метилбутокси, неопентилокси, 1,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентилокси,
3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси,
1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, 1этилбутокси, 1-этил-1-метилпропокси, н-гептилокси, н-октилокси, н-нонилокси, н-децилокси, н- ундецилокси, н-додецилокси, н-тридецилокси, н-тетрадецилокси и н-пентадецилокси, которые представляют собой С1-С15алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкенилоксигруппы являются винилокси, (проп-1-ен-1-ил)окси, аллилокси, изопропенилокси, (бут-1-ен-1-ил)окси, (бут-2-ен-1-ил)окси, (бут-3-ен-1-ил)окси, (2-метилпроп-2-ен-1-ил)окси, (1метилпроп-2-ен-1-ил)окси, (пент-1-ен-1-ил)окси, (пент-2-ен-1-ил)окси, (пент-3-ен-1-ил)окси, (пент-4-ен-
1-ил)окси, (3-метилбут-2-ен-1-ил)окси, (3-метилбут-3-ен-1-ил)окси, (гекс-1-ен-1-ил)окси, (гекс-2-ен-1ил)окси, (гекс-3-ен-1-ил)окси, (гекс-4-ен-1-ил)окси, (гекс-5-ен-1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен-1-ил)окси, (4-метилпент-3-ен-1-ил)окси, (гепт-1-ен-1-ил)окси, (гепт-6-ен-1-ил)окси, (окт-1-ен-1-ил)окси, (окт-7-ен-
1-ил)окси, (нон-1-ен-1-ил)окси, (нон-8-ен-1-ил)окси, (дек-1-ен-1-ил)окси, (дек-9-ен-1-ил)окси, (ундек-1ен-1-ил)окси, (ундек-10-ен-1-ил)окси, (додек-1-ен-1-ил)окси, (додек-11-ен-1-ил)окси, (тридек-1-ен-1ил)окси, (тридек-12-ен-1-ил)окси, (тетрадек-1-ен-1-ил)окси, (тетрадек-13-ен-1-ил)окси, (пентадек-1-ен-1ил)окси и (пентадек-14-ен-1-ил)окси, которые представляют собой С2-С15алкенилоксигруппы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинилоксигруппы являются этинилокси, (проп-1-ин-1-ил)окси, (проп-2-ин-1-ил)окси, (бут-1-ин-1-ил)окси, (бут-3-ин-1-ил)окси, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)окси, (пент-1-ин-1-ил)окси, (пент-4ин-1-ил)окси, (гекс-1-ин-1-ил)окси, (гекс-5-ин-1-ил)окси, (гепт-1-ин-1-ил)окси, (гепт-6-ин-1-ил)окси, (окт-1-ин-1-ил)окси, (окт-7-ин-1-ил)окси, (нон-1-ин-1-ил)окси, (нон-8-ин-1-ил)окси, (дек-1-ин-1-ил)окси, (дек-9-ин-1-ил)окси, (ундек-1-ин-1-ил)окси, (ундек-10-ин-1-ил)окси, (додек-1-ин-1-ил)окси, (додек-11ин-1-ил)окси, (тридек-1-ин-1-ил)окси, (тридек-12-ин-1-ил)окси, (тетрадек-1-ин-1-ил)окси, (тетрадек-13
- 8 008622 ин-1-ил)окси, (пентадек-1-ин-1-ил)окси и пентадек-14-ин-1-ил)окси, которые представляют собой С2С15алкинилоксигруииы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкилоксигруппы являются циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси, которые представляют собой С3-С8циклоалкилоксигруппы.
Примерами циклоалкилалкилоксигруппы являются циклопропилметокси, 1-циклопропилэтокси, 2циклопропилэтокси, 3-циклопропилпропокси, 4-циклопропилбутокси, 5-циклопропилпентилокси, 6циклопропилгексилокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, 2-циклогексилэтокси, 3-циклогексилпропокси, 4-циклогексилбутокси, циклогептилметокси, циклооктилметокси и 6-циклооктилгексилокси, которые представляют собой С4С14циклоалкилалкилоксигруппы.
Примерами арилоксигруппы являются, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, антрилокси, фенантрилокси и аценафтиленилокси, которые представляют собой С6-С14арилоксигруппы.
Примерами аралкилоксигруппы являются бензилокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, антраценилметокси, фенантренилметокси, аценафтиленилметокси, дифенилметокси, 1-фенетилокси, 2фенетилокси, 1-(1-нафтил)этокси, 1-(2-нафтил)этокси, 2-(1-нафтил)этокси, 2-(2-нафтил)этокси, 3фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси, 3-(2-нафтил)пропокси, 4-фенилбутокси, 4-(1-нафтил)бутокси, 4(2-нафтил)бутокси, 5-фенилпентилокси, 5-(1-нафтил)пентилокси, 5-(2-нафтил)пентилокси, 6фенилгексилокси, 6-(1-нафтил)гексилокси и 6-(2-нафтил)гексилокси, которые представляют собой С7С16аралкилоксигруппы.
Примерами алкилендиоксигруппы являются метилендиокси, этилендиокси, 1-метилметилендиокси и 1,1-диметилметилендиокси.
Примерами галогенированной алкоксигруппы (галогенированной алкилоксигруппы) являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен галогенированной алкильной группой, и такими группами являются, например, фторметокси, дифторметокси, хлорметокси, бромметокси, иодметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, нонафторбутокси и перфторгексилокси, которые представляют собой галогенированные С1-С6алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 113 атомами галогена.
Примерами гетероциклилоксигруппы являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен гетероциклической группой, и примерами таких гетероциклических групп являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилоксигруппы являются моноциклическая гетероарилоксигруппа, конденсированная полициклическая гетероарилоксигруппа, моноциклическая неароматическая гетероциклилоксигруппа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилоксигруппа.
Примерами моноциклической гетероарилоксигруппы являются, например, 3-тиенилокси, (изоксазол-3-ил)окси, (тиазол-4-ил)окси, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси, 4-пиридилокси и (пиримидин-4ил)окси.
Примерами конденсированной полициклической гетероарилоксигруппы являются 5-индолилокси, (бензимидазол-2-ил)окси, 2-хинолилокси, 3-хинолилокси и 4-хинолилокси.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклилоксигруппы являются 3пирролидинилокси и 4-пиперидинилокси.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклилоксигруппы являются 3-индолинилокси и 4-хроманилокси.
Примерами углеводородсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен углеводородной группой, и примерами таких углеводородных групп являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородсульфанильных групп являются, например, алкилсульфанильная группа, алкенилсульфанильная группа, алкинилсульфанильная группа, циклоалкилсульфанильная группа, циклоалкилалкилсульфанильная группа и т.п., которые представляют собой алифатические углеводородсульфанильные группы; арилсульфанильная группа и аралкилсульфанильная группа.
Примерами алкилсульфанильной группы являются метилсульфанил, этилсульфанил, нпропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, н-пентилсульфанил, изопентилсульфанил, (2-метилбутил)сульфанил, (1метилбутил)сульфанил, неопентилсульфанил, (1,2-диметилпропил)сульфанил, (1-этилпропил)сульфанил, н-гексилсульфанил, (4-метилпентил)сульфанил, (3-метилпентил)сульфанил, (2-метилпентил)сульфанил, (1-метилпентил)сульфанил, (3,3-диметилбутил)сульфанил, (2,2-диметилбутил)сульфанил, (1,1-диметилбутил)сульфанил, (1,2-диметилбутил)сульфанил, (1,3-диметилбутил)сульфанил, (2,3-диметилбутил)сульфанил, (2-этилбутил)сульфанил, (1-этилбутил)сульфанил, (1-этил-1-метилпропил)сульфанил, нгептилсульфанил, н-октилсульфанил, н-нонилсульфанил, н-децилсульфанил, н-ундецилсульфанил, ндодецилсульфанил, н-тридецилсульфанил, н-тетрадецилсульфанил и н-пентадецилсульфанил, которые представляют собой С1-С15алкилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
- 9 008622
Примерами алкенилсульфанильной группы являются винилсульфанил, (проп-1-ен-1-ил)сульфанил, аллилсульфанил, изопропенилсульфанил, (бут-1-ен-1-ил)сульфанил, (бут-2-ен-1-ил)сульфанил, (бут-3ен-1-ил)сульфанил, (2-метилпроп-2-ен-1-ил)сульфанил, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)сульфанил, (пент-1-ен-1ил)сульфанил, (пент-2-ен-1-ил)сульфанил, (пент-3-ен-1-ил)сульфанил, (пент-4-ен-1-ил)сульфанил, (3метилбут-2-ен-1 -ил)сульфанил, (3-метилбут-3 -ен-1-ил)сульфанил, (гекс-1 -ен-1 -ил)сульфанил, (гекс-2-ен-
1-ил)сульфанил, (гекс-3-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-4-ен-1-ил)сульфанил, (гекс-5-ен-1-ил)сульфанил, (4метилпент-3 -ен-1-ил)сульфанил, (4-метилпент-3-ен-1 -ил)сульфанил, (гепт-1 -ен-1 -ил)сульфанил, (гепт-бен-1-ил)сульфанил, (окт-1-ен-1-ил)сульфанил, (окт-7-ен-1-ил)сульфанил, (нон-1-ен-1-ил)сульфанил, (нон-8-ен-1-ил)сульфанил, (дек-1-ен-1-ил)сульфанил, (дек-9-ен-1-ил)сульфанил, (ундек-1-ен-1-ил) сульфанил, (ундек-10-ен-1-ил)сульфанил, (додек-1-ен-1-ил)сульфанил, (додек-11-ен-1-ил)сульфанил, (тридек-1-ен-1-ил)сульфанил, (тридек-12-ен-1-ил)сульфанил, (тетрадек-1-ен-1-ил)сульфанил, (тетрадек13-ен-1-ил)сульфанил, (пентадек-1-ен-1-ил)сульфанил и (пентадек-14-ен-1-ил)сульфанил, которые представляют собой С2-С15алкенилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами алкинилсульфанильной группы являются этинилсульфанил, (проп-1-ин-1ил)сульфанил, (проп-2-ин-1-ил)сульфанил, (бут-1-ин-1-ил)сульфанил, (бут-3-ин-1-ил)сульфанил, (1метилпроп-2-ин-1-ил)сульфанил, (пент-1-ин-1-ил)сульфанил, (пент-4-ин-1-ил)сульфанил, (гекс-1-ин-1ил)сульфанил, (гекс-5-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-1-ин-1-ил)сульфанил, (гепт-б-ин-1-ил)сульфанил, (окт-1ин-1-ил)сульфанил, (окт-7-ин-1-ил)сульфанил, (нон-1-ин-1-ил)сульфанил, (нон-8-ин-1-ил)сульфанил, (дек-1-ин-1-ил)сульфанил, (дек-9-ин-1-ил)сульфанил, (ундек-1-ин-1-ил)сульфанил, (ундек-10-ин-1ил)сульфанил, (додек-1-ин-1-ил)сульфанил, (додек-11-ин-1-ил)сульфанил, (тридек-1-ин-1-ил)сульфанил, (тридек-12-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадек-1-ин-1-ил)сульфанил, (тетрадек-13-ин-1-ил)сульфанил, (пентадек-1-ин-1-ил)сульфанил и (пентадек-14-ин-1-ил)сульфанил, которые представляют собой С2С15алкинилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью.
Примерами циклоалкилсульфанильной группы являются циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил, циклогексилсульфанил, циклогептилсульфанил и циклооктилсульфанил, которые представляют собой С3-С8циклоалкилсульфанильные группы.
Примерами циклоалкилалкилсульфанильной группы являются, например, (циклопропилме(3-циклопропил(1 -(2-нафтил)этил)сульфанил, (3 -фенилпропил)сульфанил, (4-фенилбутил)сульфанил, (5 -фенилпентил)сульфанил, (б-фенилгексил)сульфанил, (2-(1-нафтил)этил)сульфанил, (3 -(1 -нафтил)пропил)сульфанил, (4-(1-нафтил)бутил)сульфанил, (5 -(1 -нафтил)пентил)сульфанил, (б-(1-нафтил)гексил)сульфанил и (2-(2(3-(2(4-(2(5-(2(б-(2тил)сульфанил, (1 -циклопропилэтил)сульфанил, (2-циклопропилэтил)сульфанил, пропил)сульфанил, (4-циклопропилбутил)сульфанил, (5-циклопропилпентил)сульфанил, (б-циклопропилгексил)сульфанил, (циклобутилметил)сульфанил, (циклопентилметил)сульфанил, (циклобутилметил)сульфанил, (циклопентилметил)сульфанил, (циклогексилметил)сульфанил, (2-циклогексилэтил)сульфанил, (З-циклогексипропил)сульфанил, (4-циклогексилбутил)сульфанил, (циклогептилметил)сульфанил, (циклооктилметил)сульфанил и б-циклооктилгексил)сульфанил, которые представляют собой С4-С14циклоалкилалкилсульфанильные группы.
Примерами арилсульфанильной группы являются фенилсульфанил, 1-нафтилсульфанил, 2нафтилсульфанил, антрилсульфанил, фенантрилсульфанил и аценафтиленилсульфанил, которые представляют собой Сб-С!4арилсульфанильные группы.
Примерами аралкилсульфанильной группы являются бензилсульфанил, (1-нафтилметил)сульфанил, (2-нафтилметил)сульфанил, (антраценилметил)сульфанил, (фенантренилметил)сульфанил, (аценафтиленилметил)сульфанил, (дифенилметил)сульфанил, (1-фенетил)сульфанил, (2-фенетил)сульфанил, (1-(1нафтил)этил)сульфанил, нафтил)этил)сульфанил, нафтил)пропил)сульфанил, нафтил)бутил)сульфанил, нафтил)пентил)сульфанил, нафтил)гексил)сульфанил, которые представляют собой С7-С1баралкилсульфанильные группы.
Примерами галогенированной алкилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен галогенированной алкильной группой, и такими группами являются, например, (фторметил)сульфанил, (хлорметил)сульфанил, (бромметил)сульфанил, (иодметил)сульфанил, (дифторметил)сульфанил, (трифторметил)сульфанил, (трихлорметил)сульфанил, (2,2,2трифторэтил)сульфанил, (пентафторэтил)сульфанил, (3,3,3-трифторпропил)сульфанил, (гептафторпропил)сульфанил, (гептафторизопропил)сульфанил, (нонафторбутил)сульфанил и (перфторгексил)сульфанил, которые представляют собой галогенированные С1-Сбалкилсульфанильные группы с прямой или разветвленной цепью, замещенные 1-13 атомами галогена.
Примерами гетероциклилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен гетероциклической группой, и примерами таких гетероциклических групп являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилсульфанильной группы являются моноциклическая гетероарилсульфанильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилсульфанильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилсульфанильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилсульфанильная группа.
Примерами моноциклической гетероарилсульфанильной группы являются (имидазол-2
- 10 008622 ил)сульфанил, (1,2,4-триазол-2-ил)сульфанил, (пиридин-2-ил)сульфанил, (пиридин-4-ил)сульфанил и (пиримидин-2-ил)сульфанил.
Примерами конденсированной полициклической гетероарилсульфанильной группы являются (бензимидазол-2-ил)сульфанил, (хинолин-2-ил)сульфанил и (хинолин-4-ил)сульфанил.
Примерами моноциклической неароматической гетероциклилсульфанильной группы являются (3пирролидинил)сульфанил и (4-пиперидинил)сульфанил.
Примерами конденсированной полициклической неароматической гетероциклилоксигруппы являются (З-индолинил)сульфанил и (4-хроманил)сульфанил.
Примерами ацильной группы являются формильная группа, глиоксилоильная группа, тиоформильная группа, карбамоильная группа, тиокарбамоильная группа, сульфамоильная группа, сульфинамоильная группа, карбоксигруппа, сульфогруппа, фосфоногруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
с—к·1 --С—О—Яа1
II (ω- 1 А) II (ω — 2 А)
О О
•С—с—к*1 —с- —С—О—Ка1
II II I {ω — 3 А) II II («-4Α)
о о О О
Ка1 т>Ь1 и К могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, либо Ка1 и КЬ1, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу.
В определении вышеупомянутой ацильной группы, из групп, представленных формулой (ω-1Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонильной группой, и примерами таких групп являются ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, лауроил, миристорил, пальмитоил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и фенилацетил, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонильной группой, примерами которой являются 2-теноил, 3-фуроил, никотиноил и изоникотиноил.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ά), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводо
- 11 008622 родную группу, называются углеводородоксикарбонильной группой, и примерами таких групп являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, феноксикарбонил и бензилоксикарбонил, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонильной группой, примерами которой являются, например, 3-пиридилоксикарбонил.
Из групп, представленных формулой (ω-ЗА), группы, в которых К'1' представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, пирувоил, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-4А), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонильной группой, и примерами таких групп являются, например, метоксалильная и этоксалильная группы, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-5А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонильной группой, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-бА), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-7А), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонильной группой, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-8А), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонильной группой, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-9А), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоильной группой, и их примерами являются Νметилкарбамоильная группа, а группы, в которых К31 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-10А), группы, в которых оба К31 и К.ы представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)карбамоильной группой, и их примерами являются Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа; группы, в которых оба К31 и К.ы представляют собой гетероциклические группы, называются '^,№ди(гетероциклил)карбамоильной группой; группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, а К.ы представляет собой гетероциклическую группу называется №углеводород-Ы-гетероциклилзамещенной карбамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и К.ы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбонильной группой, и их примерами являются морфолинокарбонил.
Из групп, представленных формулой (ω-11 А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-12А), группы, в которых оба Ка1 и К.ы представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)тиокарбамоильной группой; группы, в которых оба Ка1 и К.ы представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а К.ы представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилтиокарбамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и К.ы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-13А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-14А), группы, в которых оба Ка1 и К51 представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)сульфамоильной группой, и их примерами являются Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа; группы, в которых оба Ка1 и К представляют собой гетероциклические группы, называются '^,№ди(гетероциклил)сульфамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а К.ы представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ы-гетероциклилсульфамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и К.ы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфонильной группой, и их примерами являются 1
- 12 008622 пирролилсульфонил.
Из групп, представленных формулой (ω-15Α), группы, в которых К31 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфинамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-16А), группы, в которых оба К'1' и Кы представляют собой углеводородные группы, называются НЖди(углеводород)сульфинамоильной группой; группы, в которых оба К.'1' и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоильной группой; группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а К.1’1 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфинамоильной группой; а группы, в которых Ка1 и Кы, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфинильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-17А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-18А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинильной группой, а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфинильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-19А), группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоногруппой; группы, в которых оба Ка1 и Кы представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'-ди(гетероциклил) фосфоногруппой; а группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, а Кы представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'-гетероциклилфосфоногруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-20А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонильной группой, и их примерами являются метансульфонил и бензолсульфонил; а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфонильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-21 А), группы, в которых Ка1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинильной группой, и их примерами являются метансульфинил и бензолсульфинил; а группы, в которых Ка1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфинильной группой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1А)-(ш-21А), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбонильной группы, представленной формулой (ω-1 А), являются, например, алкилкарбонильная группа, алкенилкарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, циклоалкилкарбонильная группа, циклоалкенилкарбонильная группа, циклоалкандиенилкарбонильная группа, циклоалкилалкилкарбонильная группа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбонильные группы; арилкарбонильная группа; аралкилкарбонильная группа; мостиковая циклическая углеводородкарбонильная группа; спироциклическая углеводородкарбонильная группа и углеводородкарбонильная группа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (<л-2А)-(<л-21А), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (<л-1А)-(<л-21А), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбонильной группы, представленной формулой (ω-1 А), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (<л-2А)-(<л-21А), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (<л-10А)-(<л-16А), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
В настоящем описании, если какая-либо функциональная группа определена как группа, которая может быть замещенной, то это означает, что указанная функциональная группа иногда может иметь один или несколько заместителей в химически замещаемых положениях, если это не оговорено особо. Тип заместителей, число заместителей и положение заместителей, присутствующих в функциональных группах, не имеет конкретных ограничений, и в том случае, если присутствуют два или несколько заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными. Примерами заместителей, присутствующих в функциональных группах, являются, например, атомы галогена, оксогруппа, тиоксогруппа, нитрогруппа, нитрозогруппа, цианогруппа, изоцианогруппа, цианатогруппа, тиоцианатогруппа, изоцианатогруппа, изотиоцианатогруппа, гидроксигруппа, сульфанильная группа, карбоксигруппа, сульфанилкарбонильная группа, оксалогруппа, метооксалогруппа, тиокарбоксигруппа, дитиокарбоксигруппа, карбамоильная группа, тиокарбамоильная группа, сульфогруппа, сульфамоильная группа, сульфиногруппа, сульфина
- 13 008622 моильная группа, сульфеногруппа, сульфенамоильная группа, фосфоногруппа, гидроксифосфонильная группа, углеводородная группа, гетероциклическая группа, углеводородоксигруппа, гетероциклилоксигруппа, углеводородсульфанильная группа, гетероциклилсульфанильная группа, ацильная группа, аминогруппа, гидразиногруппа, гидразоногруппа, диазенильная группа, уреидогруппа, тиоуреидогруппа, гуанидиногруппа, карбамоимидоильная группа (амидиногруппа), азидогруппа, иминогруппа, гидроксиаминогруппа, гидроксииминогруппа, аминооксигруппа, диазогруппа, семикарбазиногруппа, семикарбазоногруппа, аллофанильная группа, гидантоильная группа, фосфаногруппа, фосфорозогруппа, фосфотруппа, борильная группа, силильная группа, станнильная группа, селанильная группа, оксидогруппа и т.п.
Если в группе, определенной выше как группа, которая может быть замещенной, присутствуют два или несколько заместителей, то указанные два или несколько заместителей, взятые друг с другом и вместе с атомами, с которым они связаны, могут образовывать кольцо. В этих циклических группах в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), могут присутствовать один или несколько гетероатомов одного-трех типов, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома азота и т.п., и на кольце могут также присутствовать один или несколько заместителей. Указанное кольцо может быть моноциклическим или конденсированным полициклическим и ароматическим или неароматическим.
В группе, определенной выше как группа, которая может быть замещенной, вышеуказанные заместители могут быть также замещены вышеупомянутыми заместителями в химически замещаемых положениях указанного заместителя. Тип заместителей, число заместителей и положение заместителей не имеет конкретных ограничений, и в том случае, если указанные заместители замещены двумя или несколькими заместителями, то они могут быть одинаковыми или различными. Примерами таких заместителей являются, например, галогенированная алкилкарбонильная группа, примерами которой являются трифторацетил; галогенированная алкилсульфонильная группа, примерами которой являются трифторметансульфонил; ацилоксигруппа; ацилсульфанильная группа; Ν-углеводородаминогруппа, Ν,Νди(углеводород)аминогруппа, Ν-гетероциклиламиногруппа, №углеводород-№-гетероциклиламиногруппа, ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа. Кроме того, вышеуказанные заместители могут быть замещены несколькими заместителями.
Примерами ацилоксигрупп являются группы, в которых атом водорода гидроксигруппы замещен ацильной группой, и такими группами являются, например, формилоксигруппа, глиоксилоилоксигруппа, тиоформилоксигруппа, карбамоилоксигруппа, тиокарбамоилоксигруппа, сульфамоилоксигруппа, сульфинамоилоксигруппа, карбоксиоксигруппа, сульфооксигруппа, фосфонооксигруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
—о—с— ка2
II (ω
О
Ν_κ»2
I н
-1 В) —О—С—О—ка2 II О (ω-2 В)
(и-ЗВ) —о—с—С—0II II О О -к’2 (о> —4 В)
(ω-5Β) --О—С—Ка2 , II (ω — 6 В) 8 >
(ω- 7 В) --О—С—8—На2 II 8 (ω-8 В)
(ω-9Β) -О— С— Ν—К’2 II 1Ь2 о нЬ2 (ω- 1 0 В)
(ω- 1 1 В) --О— С—Ν—ка2 1 (ω- 1 2В)
Ν— Ка2
I н (ω- 1 3 В) (ω- 1 4 В)
-0-8- -Ν— Ка2 --0— 8— Ν—К’2
II 1 (ω- 1 5 В) II Е, (ω- 1 6 В)
0 н 0 КЬ2
- 14 008622
II .2 -О— 8— О— К2 11 о (ω- 1 7В) --О— 5—О—Ка2 II О (ω-1 8 В)
о—к·2 О II а2 --О—8—К 2 ( II О
| -О—Р=О (ω- 1 9 В) ω-2 0 В)
о— КЬ2 *
—О— 8— К2 II о (ω —2 1 В)
где К32 и КЬ2 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу или гетероциклическую группу, либо К32 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу.
В определении вышеупомянутой ацилоксигруппы, из групп, представленных формулой (о-1В), группы, в которых К32 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилоксигруппой, и примерами таких групп являются ацетокси и бензоилокси, а группы, в которых К32 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-2В), группы, в которых К32 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ЗВ), группы, в которых К212 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ДВ), группы, в которых К212 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-бВ), группы, в которых К212 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-бВ), группы, в которых К212 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых К212 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-7В), группы, в которых К22 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых К22 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ЗВ), группы, в которых К22 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонилоксигруппой, а группы, в которых К22 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-9В), группы, в которых К22 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоилоксигруппой, а группы, в которых К22 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ЮВ), группы, в которых оба К22 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)карбамоилоксигруппой; группы, в которых оба К22 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются КЖ'1и(гетероциклил)карбамоилоксигруппой; группы, в которых К22 представляет собой углеводородную группу, 2 КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-№гетероциклил карбамоилоксигруппой; а группы, в которых К22 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-11 В), группы, в которых К22 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоилоксигруппой, а группы, в которых К22 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (<л-12В), группы, в которых оба К22 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются '^,№ди(углеводород)тиокарбамоилоксигруппой; группы, в которых оба К22 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоилоксигруппой; группы, в которых К22 представляет собой углеводородную группу, 2 КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-№
- 15 008622 гетероциклилтиокарбамоилоксигруппой; а группы, в которых Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-13В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-14В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются ’^,№ди(углеводород)сульфамоилоксигруппой; а группы, в которых оба К.'2 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфамоилоксигруппой; группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфамоилоксигруппой; а группы, в которых Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-15В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфинамоилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-16В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются ^№ди(углеводород)сульфинамоилоксигруппой; группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоилоксигруппой; группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а К1:2 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Ыгетероциклилсульфинамоилоксигруппой; а группы, в которых Ка2 и КЬ2, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфинилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-17В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-18В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфинилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-19В), группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфонооксигруппой; группы, в которых оба Ка2 и КЬ2 представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'ди(гетероциклил)фосфонооксигруппой; а группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, а КЬ2 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'гетероциклилзамещенной фосфонооксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-20В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфонилоксигруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-21 В), группы, в которых Ка2 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинилоксигруппой, а группы, в которых Ка2 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфинилоксигруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1В)-(ш-21В), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбонилоксигруппы, представленной формулой (<л-1В), являются, например, алкилкарбонилоксигруппа, алкенилкарбонилоксигруппа, алкинилкарбонилоксигруппа, циклоалкилкарбонилоксигруппа, циклоалкенилкарбонилоксигруппа, циклоалкандиенилкарбонилоксигруппа и циклоалкилалкилкарбонилоксигруппа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбонилоксигруппы; арилкарбонилоксигруппа; аралкилкарбонилоксигруппа; мостиковая циклическая углеводородкарбонилоксигруппа; спироциклическая углеводородкарбонилоксигруппа и углеводородкарбонилоксигруппа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (<л-2В)-(<л-21В), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (<л-1В)-(<л-21В), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбонильной группы, представленной формулой (<л-1В), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбонильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбонильнильная группа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (<л-2В)-(<л-21В), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами
- 16 008622 (ш-10В)-(ш-16В), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Вышеупомянутые ацилоксигруппа, углеводородоксигруппа и гетероциклилоксигруппа имеют общее название замещенная оксигруппа. Кроме того, указанные замещенные оксигруппа и гидроксигруппа имеют общее название гидроксигруппа, которая может быть замещенной.
Примерами ацилсульфанильной группы являются группы, в которых атом водорода сульфанильной группы замещен ацильной группой, и такими группами являются, например, формилсульфанильная группа, глиоксилоилсульфанильная группа, тиоформилсульфанильная группа, карбамоилоксигруппа, тиокарбамоилоксигруппа, сульфамоилоксигруппа, сульфинамоилоксигруппа, карбоксиоксигруппа, сульфооксигруппа, фосфонооксигруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
--5—С—Ка3
II о
(ω-1 С) >
--8 —С —С —Ка3 —8—С—С—О—Ка3
|| II (ω-ЗС) II II (ω-4θ
0 о , О О
о --8—С—О—Ка3 II 8 (ω- 70 8 --8—С —5 —Яа3 II 8 9 (а>-8С)
-5—С— Ν— -ка3 --5—С—Ν—Яа3
II 1 (ω-9 С) II 1« (ω — 1 ОС)
о н • о кьз
-8—С—Ν- -на3 —8— С—Ν—Ва3
II 1 (ω-1 1 С) II к, (ω — 1 2 С)
8 н 8 Кьз
О 0
II --8— 8— Ν- —ка3 (ω- 1 3 С) II -з --8— 8— Ν—На3 (ω - 1 4С)
II 1 II к.
о н 0 Кьз
•8—8- II -Ν—Ка3 1 (ω-1 5С) —8—8—Ν—Ка3 II 1 и. (ω-1 6С)
о н > 0 яьз
(ω-2 1 С)
--5 —8 —Ка3
II о
где Ка3 и КЬ3 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка3 и КЬ 3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении вышеупомянутой ацилсульфанильной группы, из групп, представленных формулой (ω-1 С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ο, группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-3Ο, группы, в которых К?13 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в кото
- 17 008622 рых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-4С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (<в-5С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ω-бС), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (<в-7С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых К3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-8С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-9С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-10С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются А,№ди(углеводород)карбамоилсульфанильной группой, группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)карбамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются А-углеводород-Ыгетероциклилкарбамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбонилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-11С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-12С), группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)тиокарбамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-М-гетероциклилтиокарбамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбонилсульфамоильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-13С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоилсульфанильной группой, а группы, в которых К.'1'3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-14С), группы, в которых оба К'3 и КЬ3 представляют собой углеводородные группы, называются N,N-ди(углеводород)сульфамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфамоилсульфинильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-углеводородΝ-гетероциклилсульфамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-15С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν
- 18 008622 гетероциклилсульфинамоилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-16С), группы, в которых оба Ка3 и К1’3 представляют собой углеводородные группы, называются Ы,М-ди(углеводород)сульфинамоилсульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и К1’3 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоилсульфанильной группой; группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются Νуглеводород-Ы-гетероциклилсульфинамоилсульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 и КЬ3, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфанилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-17С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-18С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфинилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфинилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-19С), группы, в которых оба Ка3 и К1’3 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоносульфанильной группой; группы, в которых оба Ка3 и КЬ3 представляют' собой гетероциклические группы, называются О,О'ди(гетероциклил)фосфоносульфанильной группой; а группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, а КЬ3 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'гетероциклилфосфоносульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-20С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфонилсульфанильной группой, а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфонилсульфанильной группой.
Из групп, представленных формулой (ш-21С), группы, в которых Ка3 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфинилсульфанильной группой, - а группы, в которых Ка3 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфинилсульфанильной группой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1С)-(ш-21С), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбонилсульфанильной группы, представленной формулой (<л-1С), являются, например, алкилкарбонилсульфанильная группа, алкенилкарбонилсульфанильная группа, алкинилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкенилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкандиенилкарбонилсульфанильная группа, циклоалкилалкилкарбонилсульфанильная группа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбонилсульфанильные группы; арилкарбонилсульфанильная группа; аралкилкарбонилсульфанильная группа; мостиковая циклическая углеводородкарбонилсульфанильная группа; спироциклическая углеводородкарбонилсульфанильная группа и углеводородкарбонилсульфанильная группа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (о-2С)-(о-21С). аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω-1Ο)-(ω-21Ο), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбонилсульфанильной группы, представленной формулой (<л-1С), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбонилсульфанильная группа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбонилсульфанильная группа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбонилсульфанильная группа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбонилсульфанильная группа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (ω-2Ο)-(ω21С), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (<л-10С)-(<л-16С), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Вышеупомянутые ацилсульфанильная группа, углеводородсульфанильная группа и гетероциклилсульфанильная группа имеют общее название замещенная сульфанильная группа. Кроме того, указанные замещенная сульфанильная группа и сульфанильная группа имеют общее название сульфанильная группа, которая может быть замещенной.
Примерами Ν-углеводородаминогруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен углеводородной группой, и такими группами являются, например, Νалкиламиногруппа, Ν-алкениламиногруппа, Ν-алкиниламиногруппа, Ν-циклоалкиламиногруппа, Νциклоалкилалкиламиногруппа, Ν-ариламиногруппа и Ν-аралкиламиногруппа.
Примерами Ν-алкиламиногруппы являются, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино,
- 19 008622 изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, (2-метилбутил)амино, (1-метилбутил)амино, неопентиламино, (1,2-диметилпропил)амино, (1-этилпропил)амино, н-гексиламино, (4-метилпентил)амино, (3-метилпентил)амино, (2метилпентил)амино, (1-метилпентил)амино, (3,3-диметилбутил)амино, (2,2-диметилбутил)амино, (1,1диметилбутил)амино, (1,2-диметилбутил)амино, (1,3-диметилбутил)амино, (2,3-диметилбутил)амино, (2этилбутил)амино, (1-этилбутил)амино, (1-этил-1-метилпропил)амино, н-гептиламино, н-октиламино, ннониламино, н-дециламино, н-ундециламино, н-додециламино, н-тридециламино, н-тетрадециламино и н-пентадециламино, которые представляют собой Ν-алкиламиногруппы с прямой или разветвленной С1С15цепью.
Примерами Ν-алкениламиногруппы являются, например, виниламино, (проп-1-ен-1-ил)амино, аллиламино, изопропениламино, (бут-1-ен-1-ил)амино, (бут-2-ен-1-ил)амино, (бут-3-ен-1-ил)амино, (2метилпроп-2-ен-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ен-1-ил)амино, (пент-1-ен-1-ил)амино, (пент-2-ен-1ил)амино, (пент-3-ен-1-ил)амино, (пент-4-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-2-ен-1-ил)амино, (3-метилбут-3ен-1-ил)амино, (гекс-1-ен-1-ил)амино, (гекс-2-ен-1-ил)амино, (гекс-3-ен-1-ил)амино, (гекс-4-ен-1-ил)амино, (гекс-5ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (4-метилпент-3-ен-1-ил)амино, (гепт-1-ен-1-ил)амино, (гепт-6-ен-1-ил)амино, (окт-1-ен-1-ил)амино, (окт-7-ен-1-ил)амино, (нон-1-ен-1-ил)амино, (нон-8-ен-1ил)амино, (дек-1-ен-1-ил)амино, (дек-9-ен-1-ил)амино, (ундек-1-ен-1-ил)амино, (ундек-10-ен-1-ил)амино, (додек-1-ен-1-ил)амино, (додек-11-ен-1-ил)амино, (тридек-1-ен-1-ил)амино, (тридек-12-ен-1-ил)амино, (тетрадек-1-ен-1-ил)амино, (тетрадек-13-ен-1-ил)амино, (пентадек-1-ен-1-ил)амино и (пентадек-14-ен-1ил)амино, которые представляют собой Ν-алкениламиногруппы с прямой или разветвленной С2С15цепью.
Примерами Ν-алкиниламиногруппы являются, например, этиниламино, (проп-1-ин-1-ил)амино, (проп-2-ин-1-ил)амино, (бут-1-ин-1-ил)амино, (бут-3-ин-1-ил)амино, (1-метилпроп-2-ин-1-ил)амино, (пент-1-ин-1-ил)амино, (пент-4-ин-1-ил)амино, (гекс-1-ин-1-ил)амино, (гекс-5-ин-1-ил)амино, (гепт-1-ин-
1-ил)амино, (гепт-6-ин-1-ил)амино, (окт-1-ин-1-ил)амино, (окт-7-ин-1-ил)амино, (нон-1-ин-1-ил)амино, (нон-8-ин-1-ил)амино, (дек-1-ин-1-ил)амино, (дек-9-ин-1-ил)амино, (ундек-1-ин-1-ил)амино, (ундек-10ин-1-ил)амино, (додек-1-ин-1-ил)амино, (додек-11-ин-1-ил)амино, (тридек-1-ин-1-ил)амино, (тридек-12ин-1-ил)амино, (тетрадек-1-ин-1-ил)амино, (тетрадек-13-ин-1-ил)амино, (пентадек-1-ин-1-ил)амино и (пентадек-14-ин-1-ил)амино, которые представляют собой Ν-алкиниламиногруппы с прямой или разветвленной С2-С15-цепью.
Примерами Ν-циклоалкиламиногруппы являются, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламино, которые представляют собой Сз-С8-И-циклоалкиламиногруппы.
Примерами Ν-циклоалкилалкиламиногруппы являются, например, (циклопропилметил)амино, (1циклопропилэтил)амино, (2-циклопропилэтил)амино, (3-циклопропилпропил)амино, (4-циклопропилбутил)амино, (5-циклопропилпентил)амино, (6-циклопропилгексил)амино, (циклобутилметил)амино, (циклопентилметил)амино, (циклобутилметил)амино, (циклопентилметил)амино, (циклогексилметил)амино, (2-циклогексилэтил)амино, (3-циклогексилпропил)амино, (4-циклогексилбутил)амино, (циклогептилметил)амино, (циклооктилметил)амино и (6-циклооктилгексил)амино, которые представляют собой С4-С14-И-циклоалкилалкиламиногруппы.
Примерами Ν-ариламиногруппы являются, например, фениламино, 1-нафтиламино, 2нафтиламино, антриламино, фенантриламино и аценафтилениламино, которые представляют собой С6С14-И-моноариламиногруппы.
Примерами Ν-аралкиламиногруппы являются, например, бензиламино, (1-нафтилметил)амино, (2нафтилметил)амино, (антраценилметил)амино, (фенантренилметил)амино, (аценафтиленилметил)амино, (дифенилметил)амино, (1-фенетил)амино, (2-фенетил)амино, (1-(1-нафтил)этил)амино, (1-(2-нафтил) этил)амино, (2-(1-нафтил)этил)амино, (2-(2-нафтил)этил)амино, (3-фенилпропил)амино, (3-(1-нафтил) пропил)амино, (3-(2-нафтил)пропил)амино, (4-фенилбутил)амино, (4-(1-нафтил)бутил)амино, (4-(2нафтил)бутил)амино, (5-фенилпентил)амино, (5-(1-нафтил)пентил)амино, (5-(2-нафтил)пентил)амино, (6фенилгексил)амино, (6-(1-нафтил)гексил)амино и (6-(2-нафтил)гексил)амино, которые представляют собой С7-С16-Н-аралкиламиногруппы.
Примерами НН-ди(углеводород)аминогруппой являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены углеводородными группами, и такими группами являются, например, Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, №этил-И-метиламино, Ν,Ν-ди-н-пропиламино, Ν,Ν-диизопропиламино, ^аллил-И-метиламино, №(проп-2-ин-1-ил)-И-метиламино, Ν,Ν-дициклогексиламино, Νциклогексил-И-метиламино, N-циклогексилметиламино-N-метиламино, Ν,Ν-дифениламино, N-метил-Nфениламино, Ν,Ν-дибензиламино и ^бензил-Н-метиламино.
Примерами Ν-гетероциклиламиногруппой являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен гетероциклической группой, и такими группами являются, например, (3пирролизинил)амино, (4-пиперидинил)амино, (2-тетрагидропиранил)амино, (3-индолинил)амино, (4хроманил)амино, (3-тиенил)амино, (3-пиридил)амино, (3-хинолил)амино и (5-индолил)амино.
- 20 008622
Примерами ^углеводород^-гетероциклиламиногруппой являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены углеводородной группой и гетероциклической группой соответственно, и такими группами являются, например, №метил-№(4-пиперидинил)амино, №(4-хроманил)-№ метиламино, ^метил^-(3-тиенил)амино, ^метил^-(3-пиридил)амино, №метил-^(3-хинолил)амино.
Примерами ациламиногруппы являются группы, в которых один атом водорода аминогруппы замещен ацильной группой, и такими группами являются, например, формиламиногруппа, глиоксилоиламиногруппа, тиоформиламиногруппа, карбамоиламиногруппа, тиокарбамоиламиногруппа, сульфамоиламиногруппа, сульфинамоиламиногруппа, карбоксиаминогруппа, сульфоаминоруппа, фосфоноаминогруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
--Ν—С—Ка4 --Ν— С— О— К®4 .
I II (ω~1Ο) I || (ω-2ϋ) но . но -
--Ν—С—З—Я®4 (ω-5ϋ)
1 н II О
---Ν- -с —О -к’4
1 II (ω-7ϋ)
н 8
---Ν- -с- -Ν- -я’4
1 II 1 (ω-9ϋ)
Н О н
---Ν- -с- —N -яа4
1 II 1 (ω- 1 Ю)
Н 8 н
О
---Ν- 1 II -8—Ν- -к’4 (ω- 1 3ϋ)
1 н II О 1 н
---Ν- -8- -Ν- -к·4
1 II 1 (ω- 1 5ϋ)
н О н
о
--Ν- II -5- -о- - я®4 (ω- 1 7ϋ)
1 II
н О
о—к®4
Ν—Ρ=Ο (ω-19ϋ)
I I Ь4 н о— яЬ4
--Ν—С—С—О—Я®4
I II II (ω-4ϋ) н О О
μ η
Η И Ы Г* (ω~6ϋ) ο__ва4
1 Η V 1 —α—Γ\ (ω-8ϋ)
--Ν- -С- —Ν—Я®4
| || ΙκΑ (ω- 1 Οϋ)
Η 0 Ям >
--Ν- -С- —Ν—Я®4
, | || |Μ (ω- 1 20)
Η 8 Ям •
0 II
--ΝI II -8- II —Ν—Я®4 | (ω- 1 4ϋ)
Η II 0 ЯМ >
--Ν- -8- —Ν—Я®4
| || 1 (ω- 1 6ϋ)
Η 0 яЬ4
--Ν| -8II - о— я4 (ω- 1 8ϋ)
Η 0
0
--Ν- II -5- -κ®4 (ω -2 Οϋ)
1 II 9
Η 0
“|Гка4 (--21°) н о где Ка4 и КЬ4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении вышеупомянутой ациламиногруппы, из групп, представленных формулой (ω-1Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклил-карбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-3Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородкарбонилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилкарбонилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-4Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксикарбонилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4
- 21 008622 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксикарбонилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-5Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилкарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилкарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-6Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородтиокарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилтиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-7Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородокситиокарбониламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилокситиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-8Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфанилтиокарбониламиногруппой, а группы, в которых К.'1''1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфанилтиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-9Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородкарбамоильной группой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилкарбамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-10Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются ’Ж№ди(углеводород)карбамоиламиногруппой; группы, в которых оба К.'1''1 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются НЖди(гетероциклил)карбамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-И-гетероциклилкарбамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-11Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородтиокарбамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилтиокарбамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-12Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются ’Ж№ди(углеводород)тиокарбамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Игетероциклилтиокарбамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминотиокарбониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-13Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-14Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются ’Ж№ди(углеводород)сульфамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Игетероциклилсульфамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-15Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются Ν-углеводородсульфинамоиламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются Ν-гетероциклилсульфинамоиламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-16Ό), группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой углеводородные группы, называются ’Ж№ди(углеводород)сульфинамоиламиногруппой; группы, в которых оба Ка4 и КЬ4 представляют собой гетероциклические группы, называются Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоиламиногруппой; группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а КЬ4 представляет собой гетероциклическую группу, называются №углеводород-Игетероциклилсульфинамоиламиногруппой; а группы, в которых Ка4 и КЬ4, взятые вместе друг с другом и
- 22 008622 с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются циклической аминосульфиниламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-17Ό), группы, в которых К.'1''1 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфониламиногруппой, а группы, в которых К.'1''1 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-18Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородоксисульфиниламиногруппой, а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилоксисульфиниламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-19Ό), группы, в которых оба Ка4 и К54 представляют собой углеводородные группы, называются О,О'-ди(углеводород)фосфоноаминогруппой; группы, в которых оба К'1''1 и К54 представляют собой гетероциклические группы, называются О,О'-ди(гетероциклил)фосфоноаминогруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, а К54 представляет собой гетероциклическую группу, называются О-углеводород-О'-гетероциклилфосфоноаминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-20Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфониламиногруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфониламиногруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-21Ό), группы, в которых Ка4 представляет собой углеводородную группу, называются углеводородсульфиниламиногруппой; а группы, в которых Ка4 представляет собой гетероциклическую группу, называются гетероциклилсульфиниламиногруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1Ό)-(ω-21Ό), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами углеводородкарбониламиногрупп, представленных формулой (ω-1Ό), являются, например, алкилкарбониламиногруппа, алкенилкарбониламиногруппа, алкинилкарбониламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, циклоалкенилкарбониламиногруппа, циклоалкандиенилкарбониламиногруппа, циклоалкилалкилкарбониламиногруппа, которые представляют собой алифатические углеводородкарбониламиногруппы; арилкарбониламиногруппа; аралкилкарбониламиногруппа; мостиковая циклическая углеводородкарбониламиногруппа; спироциклическая углеводородкарбониламиногруппа и углеводородкарбониламиногруппа, принадлежащая к семейству терпенов. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (ω-2Ό)-(ω-21Ό), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклических колец в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω-1Ό)-(ω-21Ό), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами гетероциклилкарбониламино группы, представленной формулой (ω-1Ό), являются, например, моноциклическая гетероарилкарбониламиногруппа, конденсированная полициклическая гетероарилкарбониламиногруппа, моноциклическая неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа и конденсированная полициклическая неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (ω-2Ό)-(ω-21Ό), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (<л-10Б)-(<л-1бБ), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Примерами ди(ацил)аминогруппы являются группы, в которых два атома водорода аминогруппы замещены ацильными группами, и которые были определены выше как группы, которые могут быть замещенными. Примерами являются ди(формил)аминогруппа, ди(глиоксилоил)аминогруппа, ди(тиоформил)аминогруппа, ди(карбамоил)аминогруппа, ди(тиокарбамоил)аминогруппа, ди(сульфамоил)аминогруппа, ди(сульфинамоил)аминогруппа, ди(карбокси)аминогруппа, ди(сульфо)аминогруппа, ди(фосфоно)аминогруппа и группы, представленные нижеследующими формулами:
- 23 008622
где Ка5 и КЬ5 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, либо Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной.
В определении вышеупомянутой ди(ацил)аминогруппы, из групп, представленных формулой (ω1Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-2Ξ), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксикарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксикарбонил) аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-ЗЕ), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородкарбонилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилкарбонилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (<д-4Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксикарбонилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксикарбонилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-бЕ), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфанилкарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфанилкарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ω-бЕ), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородтиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилтиокарбонил)аминогруппой.
- 24 008622
Из групп, представленных формулой (ш-7Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородокситиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилокситиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-8Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфанилтиокарбонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфанилтиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-9Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородкарбамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклилкарбамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-10Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[М,М-ди(углеводород)карбамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются 6ικ|Ν,Νди(гетероциклил)карбамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а К.1’5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис^-углеводород-Нгетероциклилкарбамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламинокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-11Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородтиокарбамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклилтиокарбамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-12Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[М,М-ди(углеводород)тиокарбамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются 6ικ|Ν,Νди(гетероциклил)тиокарбамоил]аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(М-углеводород-Нгетероциклилтиокарбамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламинотиокарбонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-13Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(К-углеводородсульфамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклилсульфамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-14Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[N,N-ди(углеводород)сульфамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются 6ικ|Ν,Νди(гетероциклил)сульфамоил] аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(М-углеводород-Нгетероциклилсульфамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламиносульфонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-15Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(Ы-углеводородсульфинамоил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-гетероциклилсульфинамоил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-16Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[М,М-ди(углеводород)сульфинамоил]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются 6ικ|Ν,Νди(гетероциклил)сульфинамоил] аминогруппой; группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(Ы-углеводородЫ-гетероциклилсульфинамоил)аминогруппой; а группы, в которых Ка5 и КЬ5, взятые вместе друг с другом и с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую аминогруппу, называются бис(циклиламиносульфинил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-17Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородоксисульфонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксисульфонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-18Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводо
- 25 008622 родную группу, называются бис(углеводородоксисульфинил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилоксисульфинил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-19Е), группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой углеводородные группы, называются бис[О,О'-ди(углеводород)фосфоно]аминогруппой; группы, в которых оба Ка5 и КЬ5 представляют собой гетероциклические группы, называются бис[О,О'ди(гетероциклил)фосфоно]аминогруппой; а группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, а КЬ5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(О-углеводород-О'гетероциклилфосфоно)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-20Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфонил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфонил)аминогруппой.
Из групп, представленных формулой (ш-21Е), группы, в которых Ка5 представляет собой углеводородную группу, называются бис(углеводородсульфинил)аминогруппой, а группы, в которых Ка5 представляет собой гетероциклическую группу, называются бис(гетероциклилсульфинил)аминогруппой.
Примерами углеводородных групп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ω1Е)-^-21Е), являются группы, аналогичные вышеупомянутым углеводородным группам. Примерами бис(углеводородкарбонил)аминогруппы, представленной формулой (ω-1Ε), являются, например, бис(алкилкарбонил)аминогруппа, бис(алкенилкарбонил)аминогруппа, бис(алкинилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкенилкарбонил)аминогруппа, бис(циклоалкандиенилкарбонил)аминогруппа, (циклоалкилалкилкарбонил)аминогруппа, которые представляют собой бис(алифатический углеводородкарбонил)аминогруппы; бис(арилкарбонил)аминогруппа; бис(аралкилкарбонил)аминогруппа; бис(мостиковый циклический углеводородкарбонил)аминогруппа; бис(спироциклический углеводородкарбонил)аминогруппа и бис(терпеновый углеводородкарбонил)аминогруппа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (ω-2Β)-(ω-21Ε), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами гетероциклического кольца в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ф-1Е)-(Ъ-21Е), являются группы, аналогичные вышеупомянутым гетероциклическим группам. Примерами бис(гетероциклилкарбонил)аминогруппы, представленной формулой (со-1Е), являются, например, бис(моноциклический гетероарилкарбонил)аминогруппа, бис(конденсированный полициклический гетероарилкарбонил)аминогруппа, бис(моноциклический неароматический гетероциклилкарбонил)аминогруппа и бис(конденсированный полициклический неароматический гетероциклилкарбонил)аминогруппа. В нижеследующем описании группы, представленные формулами (Ъ-2Е)-(Ъ-21Е), аналогичны вышеупомянутым группам.
Примерами циклических аминогрупп в группах, представленных вышеупомянутыми формулами (ф-10Е)-(ф-16Е), являются группы, аналогичные вышеупомянутым циклическим аминогруппам.
Вышеупомянутые ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа имеют общее название ацилзамещенная аминогруппа. Кроме того, вышеупомянутые Ν-углеводородаминогруппа, 4№ди(углеводород)аминогруппа, Ν-гетероциклиламиногруппа, №углеводород-Ы-гетероциклиламиногруппа, циклическая аминогруппа, ациламиногруппа и ди(ацил)аминогруппа имеют общее название замещенная аминогруппа.
Ниже подробно описаны соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I).
Термин связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5 в определении X означает связывающие группы, имеющие 2-5 атомов в главной цепи, которые связывают вместе кольца Ζ и Е. Вышеупомянутый термин число атомов в главной цепи означает минимальное число атомов, связывающих кольца Ζ и Е, независимо от присутствия или отсутствия гетероатомов. Так, например, число таких атомов у 1,2-циклопентилена равно 2, у 1,З-циклопентилена равно З, у 1,4-фенилена равно 4, а у
2,6-пиридиндиила равно З.
Вышеупомянутая связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5 образована одной функциональной группой, выбранной из двухвалентных групп ζ-1, или она образована путем объединения 2-4 функциональных групп 1-4 типов, выбранных из нижеследующих двухвалентных групп ζ-2.
Двухвалентная группа ζ-1 имеет следующие формулы:
- 26 008622
Двухвалентная группа ζ-2 имеет следующие формулы:
—5- О II н 1
О-- —8— II —3—
О II 1
О н
С-- II -С— II —с— II —с=с- 1 1 —с=с
О 8 Ν— Н н н
с=и— I -N— 1 -Ν=Ν— --Ν=Ν - I
н н О'
Если связаны 2 или более двухвалентных групп, то все эти группы могут быть одинаковыми или различными.
Вышеупомянутая связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5 представляет собой предпочтительно группу, выбранную из нижеследующих связывающих групп α.
Связывающая группа α имеет следующие формулы:
где связь у левого края означает связь с кольцом Ζ, а связь у правого края означает связь с Е.
Наиболее предпочтительной является группа, представленная следующей формулой:
-С—NII I о н где связь у левого края означает связь с кольцом Ζ, а связь у правого края означает связь с Е.
Примерами заместителей, относящихся к термину связывающая группа, которая может быть замещенной в определении связывающая группа, имеющая число атомов в главной цепи от 2 до 5, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным выше как группы, которые могут быть замещенными. Предпочтительной является С1-С6алкильная группа, а более предпочтительной является метильная группа. Указанный заместитель может быть объединен с заместителем на кольце Е или Ζ и вместе с атомами, с которыми они связаны, они образуют циклическую группу, которая может быть замещенной. Примерами являются соединения, представленные общей формулой (I), т.е. представленные нижеследующими формулами:
- 27 008622
В вышеуказанной общей формуле (I) примерами А является атом водорода или ацетильная группа, а предпочтительно атом водорода.
В определении кольца Ζ примерами арена в определении арен, который может иметь один или несколько заместителей, помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются моноциклические или конденсированные гетероциклические ароматические углеводороды, и такими углеводородами являются, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо, фенантреновое кольцо и аценафиленовое кольцо. Предпочтительными являются С6-С10арены, такие как бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и т.п., более предпочтительными являются бензольное кольцо и нафталиновое кольцо, а наиболее предпочтительным является бензольное кольцо.
В вышеупомянутом определении кольца Ζ примерами заместителей в определении арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанном арене, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, то предпочтительным является бензольное кольцо, которое может иметь один-три заместителя помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -ХЕ, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, а более предпочтительным является бензольное кольцо, которое может иметь один заместитель помимо группы, представленной формулой -ОА, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше. Предпочтительными примерами указанных заместителей являются группы, выбранные из нижеследующей группы заместителей γ-1ζ. Более предпочтительными являются атом галогена и трет-бутильная группа [(1,1-диметил )этильная группа], а наиболее предпочтительным является атом галогена.
[Группа заместителей γ-1ζ]: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,3,3-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-1-ильная группа, 2,2-дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2-(метоксикарбонил)этен-1-ильная группа, 2-карбокси-2-цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилсилил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4-(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4дифторфенильная группа, 2-фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1-[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа [тиофен-2-ильная группа], 3тиенильная группа [тиофен-3-ильная группа], 1-пирролильная группа [пиррол-1-ильная группа], 2метилтиазол-4-ильная группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа [пиридин-
2-ильная группа], ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1-ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν- диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Ν,Ν-диметиламиногруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3фенилуреидогруппа, (З-фенил)тиоуреидогруппа, (4-нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2ил)сульфамоил]фенил}диазенильная группа.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько за
- 28 008622 местителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, то наиболее предпочтительно, чтобы присутствовал один заместитель в положении К2, если нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ:
При этом указанные заместители могут быть определены как Εζ. Предпочтительными примерами К являются группы, выбранные из нижеследующей группы заместителей γ-2ζ. Более предпочтительными являются атом галогена и трет-бутильная группа, а наиболее предпочтительным является атом галогена.
[Группа заместителей γ-2ζ]: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, метоксигруппа, метильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,1,3,3-тетраметилбутильная группа, 2-фенилэтен-
1- ильная группа, 2,2-дицианоэтен-1-ильная группа, 2-циано-2-(метоксикарбонил)этен-1-ильная группа,
2- карбокси-2-цианоэтен-1-ильная группа, этинильная группа, фенилэтинильная группа, (триметилси- лил)этинильная группа, трифторметильная группа, пентафторэтильная группа, фенильная группа, 4(трифторметил)фенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2фенетильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, 1-(метоксиимино)этильная группа, 1-[(бензилокси)имино]этильная группа, 2-тиенильная группа, 3-тиенильная группа, 1-пирролильная группа, 2метилтиазол-4-ильная группа, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная группа, 2-пиридильная группа, ацетильная группа, изобутирильная группа, пиперидинокарбонильная группа, 4-бензилпиперидинокарбонильная группа, (пиррол-1-ил)сульфонильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, N-[3,5бис(трифторметил)фенил]карбамоильная группа, Ν,Ν-диметилкарбамоильная группа, сульфамоильная группа, №[3,5-бис(трифторметил)фенил]сульфамоильная группа, Ν,Ν-диметилсульфамоильная группа, аминогруппа, Ν,Ν-диметиламиногруппа, ацетиламиногруппа, бензоиламиногруппа, метансульфониламиногруппа, бензолсульфониламиногруппа, 3-фенилуреидогруппа, (3-фенил)тиоуреидогруппа, (4нитрофенил)диазенильная группа и {[4-(пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенильная группа.
Если в вышеуказанном определении кольца Ζ арен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, представляет собой нафталиновое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, то предпочтительным является нафталиновое кольцо.
В определении кольца Ζ примерами гетероарена в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца, содержащие по крайней мере один из гетероатомов 1-3 типов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота и т.п., в качестве атомов, составляющих кольцо (атомов, образующих кольцо), и такими кольцами являются, например, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, 1,2,3-триазиновое кольцо, 1,2,4-триазиновое кольцо, 1Н-азепиновое кольцо, 1,4оксепиновое кольцо, 1,4-тиазепиновое кольцо, бензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, бензо[5]тиофеновое кольцо, бензо[с]тиофеновое кольцо, индольное кольцо, 2Н-изоиндольное кольцо, 1Ниндазольное кольцо, 2Н-индазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, 1,2-бензизоксазольное кольцо,
2,1-бензизоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, 1,2-бензизотиазольное кольцо, 2,1- бензизотиазольное кольцо, 1,2,3-бензоксадиазольное кольцо, 2,1,3-бензоксадиазольное кольцо, 1,2,3- 29 008622 бензотиадиазольное кольцо, 2,1,3-бензотиадиазольное кольцо, 1Н-бензотриазольное кольцо, 2Нбензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, 1Н-1,5бензодиазепиновое кольцо, карбазольное кольцо, α-карболиновое кольцо, β-карболиновое кольцо, γкарболиновое кольцо, акридиновое кольцо, феноксазиновое кольцо, фенотиазиновое кольцо, феназиновое кольцо, фенантридиновое кольцо, фенантролиновое кольцо, тиантреновое кольцо, индолизиновое кольцо и феноксатииновое кольцо, которые представляют собой 5-14-членные моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца. Предпочтительными являются 5-13-членные моноциклические или конденсированные полициклические ароматические гетероциклические кольца, а более предпочтительными являются тиофеновое кольцо, пиридиновое кольцо, индольное кольцо, хиноксалиновое кольцо и карбазольное кольцо.
В вышеупомянутом определении кольца Ζ примерами заместителей в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанном гетероарене, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
В вышеуказанном определении кольца Ζ предпочтительными заместителями в определении гетероарен, который может иметь один или несколько заместителей помимо группы, представленной формулой -О-А, где А имеет значение, определенное выше, и группы, представленной формулой -Х-Е, где каждый из X и Е имеет значение, определенное выше, являются атомы галогена.
В определении Е примерами арильной группы, определенной термином арильная группа, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные арильным группам, определенным выше как углеводородная группа, при этом предпочтительными являются С6-С£0арильные группы, такие как фенильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа и т.п., а наиболее предпочтительной является фенильная группа.
В определении Е примерами заместителей в определении арильная группа, которая может быть замещенной являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанной арильной группе, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является фенильная группа, которая может быть замещенной, то предпочтительными являются монозамещенная фенильная группа, дизамещенная фенильная группа и фенильная группа, имеющая три или более заместителей, а более предпочтительной является дизамещенная фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные нижеследующей группой заместителей 5-1е.
[Группа заместителей 5-1е]: 3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3,4пропилендиоксифенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа, 2,4-дигидроксифенильная группа, 2,5диметоксифенильная группа, 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-бис[(1,1диметил)этил]фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 4-хлор-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-фтор-3-(трифторметил) фенильная группа, 4-хлор-3-(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-нитро-
3-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-циано-3-(три- фторметил)фенильная группа, 2-метил-3-(трифторметил)фенильная группа, 4-метил-3-(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-метокси-3-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил) фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-хлор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-дихлорфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 3,5-дифторфенильная группа, 3,5-динитрофенильная группа, 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 5-[(1,1-диметил)этил]-2метоксифенильная группа, 3,5-диметилфенильная группа, 4-метоксибифенил-3-ильная группа, 3,5диметоксифенильная группа, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-карбокси-5(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)
- 30 008622 фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дикарбоксифенильная группа, 5-изопропил-2-метилфенильная группа, 2,5-диэтоксифенильная группа, 2,5диметилфенильная группа, 5-хлор-2-цианогруппа, 5-диэтилсульфамоил-2-метоксифенильная группа, 2хлор-5-нитрофенильная группа, 2-метокси-5-(фенилкарбамоил)фенильная группа, 5-ацетиламино-2метоксифенильная группа, 5-метокси-2-метилфенильная группа, 2,5-дибутоксифенильная группа, 2,5диизопентилоксигруппа, 5-карбамоил-2-метоксифенильная группа, 5-[(1,1-диметил)пропил]-2феноксифенильная группа, 2-гексилокси-5-метансульфонильная группа, 5-(2,2-диметилпропионил)-2метилфенильная группа, 5-метокси-2-(1-пирролил)фенильная группа, 5-хлор-2-(п-толуолсульфонил)фенильная группа, 2-хлор-5-(п-толуолсульфонил)фенильная группа, 2-фтор-5-метансульфонильная группа, 2-метокси-5-феноксигруппа, 4-метилбифенил-3-ильная группа, 2-метокси-5-(1метил-1-фенилэтил)фенильная группа, 5-морфолино-2-нитрофенильная группа, 5-фтор-2-(1имидазол)фенильная группа, 2-бутил-5-нитрофенильная группа, 5-[(1,1-диметил)]пропил-2гидроксифенильная группа, 2-метокси-5-метилфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 4изопропил-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-4-(трифторметил)фенильная группа, 4-бром-3(трифторметил)фенильная группа, 4-бром-2-(трифторметил)фенильная группа, 2-бром-4(трифторметил)фенильная группа, 4-фтор-2-(трифторметил)фенильная группа, 4-изопропокси-2(трифторметил)фенильная группа, 4-циано-2-(трифторметил)фенильная группа, 2,6-диизопропилфенильная группа, 2,6-диметилфенильная группа, 3,4-диметилфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа,
2,3-диметилфенильная группа, индан-5-ильная группа, 2,4-диметилфенильная группа, 2,6- дихлорфенильная группа, 4-бром-2-(трифторметокси)фенильная группа, 3,4-этилендиоксифенильная группа, 3-хлор-4-цианофенильная группа, 3-хлор-4-(трифторметокси)фенильная группа, 2-хлор-4цианофенильная группа, 2,3-дихлорфенильная группа, 4-изопропил-3-метилфенильная группа, 4-[(1,1диметил)пропил]-2-гидроксифенильная группа, 3-хлор-2-цианофенильная группа, 2-циано-4метилфенильная группа, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ильная группа, 2,2,3,3-тетрафтор-1,4бензодиоксен-5-ильная группа, 3-хлор-4-(трифторметилсульфанил)фенильная группа, 2-нитро-4(трифторметокси)фенильная группа, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ильная группа, 2-метил-4(трифторметокси)фенильная группа, 4-бром-2-фторфенильная группа, 2,4-бис(метансульфонил)фенильная группа, 2,2,3,3-тетрафтор-1,4-бензодиоксен-6-ильная группа, 2-бензоил-4-хлорфенильная группа, 2-бром-4-фторфенильная группа, 3,4-диметоксифенильная группа, 3,4-дифторфенильная группа,
3-хлор-4-метоксифенильная группа, 2-хлор-4-нитрофенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2бензоил-5-метилфенильная группа, 2-бром-4-(трифторметокси)фенильная группа, 3,4-дигексилоксифенильная группа, 2,4-бис(трифторметил)фенильная группа, 4-циано-2-(трифторметокси)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными являются 2,5-дизамещенная фенильная группа и 3,5-дизамещенная фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является 2,5-дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные нижеследующей группой заместителей 5-2е.
[Группа заместителей 5-2е]: 2,5-диметоксифенильная группа, 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5(трифторметил) фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа,
2.5- дихлорфенильная группа, 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 5-[(1,1-диметил)этил]-2- метоксифенильная группа, 4-метоксибифенил-3-ильная группа, 2-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 5-изопропил-2-метилфенильная группа,
2.5- диэтоксифенильная группа, 2,5-диметилфенильная группа, 5-хлор-2-цианогруппа, 5- диэтилсульфамоил-2-метоксифенильная группа, 2-хлор-5-нитрофенильная группа, 2-метокси-5(фенилкарбамоил)фенильная группа, 5-ацетиламино-2-метоксифенильная группа, 5-метокси-2метилфенильная группа, 2,5-дибутоксифенильная группа, 2,5-диизопентилоксигруппа, 5-карбамоил-2метоксифенильная группа, 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксифенильная группа, 2-гексилокси-5метансульфонильная группа, 5-(2,2-диметилпропионил)-2-метилфенильная группа, 5-метокси-2-(1пирролил)фенильная группа, 5-хлор-2-(п-толуолсульфонил)фенильная группа, 2-хлор-5-(п- 31 008622 толуолсульфонил)фенильная группа, 2-фтор-5-метансульфонильная группа, 2-метокси-5-феноксигруппа,
2-метокси-5-(1-метил-1-фенилэтил)фенильная группа, 5-морфолино-2-нитрофенильная группа, 5-фтор-2(1-имидазолил)фенильная группа, 2-бутил-5-нитрофенильная группа, 5-[(1,1-диметил)]пропил-2- гидроксифенильная группа, 2-метокси-5-метилфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 2бензоил-5-метилфенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является 2,5-дизамещенная фенильная группа, то более предпочтительной является 2,5-дизамещенная фенильная группа, в которой по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, еще более предпочтительной является группа, выбранная из нижеследующей группы заместителей 5-3е, а наиболее предпочтительной является 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа.
[Группа заместителей 5-3е]: 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5(трифторметил)фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1пирролидинил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа,
2- бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2- (2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5(трифторметил) фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является 3,5-дизамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-4е.
[Группа заместителей 5-4е]: 3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа,
3.5- бис[(1,1-диметил)этил]фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 3,5-дифторфенильная группа, 3,5-динитрофенильная группа, 3,5-диметилфенильная группа, 3,5-диметоксифенильная группа,
3.5- бис(метоксикарбонил)фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа, 3карбокси-5-(трифторметил)фенильная группа и 3,5-дикарбоксифенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является 3,5-дизамещенная фенильная группа, то более предпочтительной группой является 3,5дизамещенная фенильная группа, в которой по крайней мере один из указанных заместителей представляет собой трифторметильную группу, еще более предпочтительной является группа, выбранная из нижеследующей группы заместителей 5-5е, а наиболее предпочтительной является 3,5бис(трифторметил)фенильная группа.
[Группа заместителей 5-5е]: 3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил) фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа и 3-карбокси-5(трифторметил)фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является монозамещенная фенильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-6е.
[Группа заместителей 5-6е]: 4-метоксифенильная группа, 4-хлорфенильная группа,2метоксифенильная группа, 2-(трифторметил)фенильная группа, 3-(трифторметил)фенильная группа, 4(трифторметил)фенильная группа, 3-хлорфенильная группа, бифенил-3-ильная группа,3ацетилфенильная группа, 3-(ацетиламино)фенильная группа, 3-карбамоилфенильная группа,3метилкарбамоилфенильная группа, 4-метилфенильная группа, 3-(трифторметокси)фенильная группа, 2бензилфенильная группа, 4-(трифторметокси)фенильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]фенильная группа,
3- изопропоксифенильная группа, 4-изопропоксифенильная группа, 4-гексилфенильная группа, 3- метилфенильная группа, 4-циклогексилфенильная группа, 4-бензилфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 2-метилфенильная группа, 4-бутилфенильная группа, 4-бензилоксифенильная группа, 3бензилфенильная группа, 4-гексилоксифенильная группа, 3-изопропилфенильная группа, 4цианофенильная группа, 3-цианофенильная группа, 4-(этоксикарбонилметил)фенильная группа, 3(трифторметилсульфанил)фенильная группа, 4-(трифторметилсульфанил)фенильная группа, 4(трифторметансульфанил)фенильная группа, 3-этинилфенильная группа, 4-(1-метилпропил)фенильная группа, 3-бензоилфенильная группа, 3-метоксифенильная группа, 4-(ацетиламино)фенильная группа, 4- 32 008622 сульфамоилфенильная группа, 4-дифторметоксифенильная группа, 3-метилсульфанилфенильная группа,
4-метансульфонилфенильная группа, 3-(бутилсульфамоил)фенильная группа, 3-бензилоксифенильная группа, 4-(п-толуолсульфониламино)фенильная группа, 4-морфолинофенильная группа, 3-[(1,1- диметил)этил]фенильная группа, 3-(5-метилфуран-2-ил)фенильная группа, 3-сульфамоилфенильная группа, 3-(трифторметансульфонил)фенильная группа, 3-гексилоксифенильная группа, 4ацетилфенильная группа, бифенил-2-ильная группа, бифенил-4-ильная группа, 3-[5-фенил-3(трифторметил)пиразол-1-ил] фенильная группа, 3-{5-[(1,1-диметил)этил]-3-(трифторметил)пиразол-1ил}фенильная группа, 4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенильная группа, 3-[3,5бис(трифторметил)пиразол-1-ил] фенильная группа и 4-[5-фенил-3-(трифторметил)пиразол-1ил]фенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является фенильная группа, которая имеет три или более заместителей, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-7е.
[Группа заместителей 5-7е]: 3,5-бис(трифторметил)-2-бромфенильная группа, 3,4,5трихлорфенильная группа, 3,5-дихлор-4-гидроксифенильная группа, пентафторфенильная группа, 3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ильная группа, 3,5-бис(трифторметил)-2метилфенильная группа, 2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,6-диметокси-5(трифторметил)фенильная группа, 2,4-дифтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 4-хлор-2-(4хлорбензолсульфонил)-5-(трифторметил)фенильная группа, 5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2,4,6-трметилфенильная группа, 2-циано-4,5-диметоксифенильная группа, 2,4-дихлор-5изопропоксифенильная группа, 2,3,5-трифторфенильная группа, 2,4,5-трихлорфенильная группа и 5этокси-4-фтор-2-нитрофенильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е арильной группой, которая может быть замещенной является нафтильная группа, которая может быть замещенной, то предпочтительными примерами таких групп являются 1-нафтильная группа, 4-метоксинафталин-2-ильная группа и 4-гидрокси-3метилнафталин-1-ильная группа.
В определении Е примерами гетероарильной группы в гетероарильной группе, которая может быть замещенной являются группы, аналогичные моноциклической гетероарильной группе и кондесированной полициклической гетероарильной группе, и определенные выше как гетероциклическая группа.
Предпочтительной группой является 5-13-членная гетероарильная группа, и предпочтительными примерами такой группы являются тиенильная группа, пирозолильная группа, оксазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, индолильная группа, хинолильная группа, карбазолильная группа, тиазолильная группа и пиразинильная группа.
В определении Е более предпочтительной гетероарильной группой, определенной как гетероарильная группа, которая может быть замещенной, является 5-членная гетероарильная группа. Еще более предпочтительными являются тиенильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, 1,3,4тиадиазолильная группа и тиазолильная группа, а наиболее предпочтительной является тиазолильная группа.
В приведенном выше определении Е примерами заместителей, определенных как гетероарильная группа, которая может быть замещенной, являются группы, аналогичные группам заместителей, определенным термином группа, которая может быть замещенной. Положения заместителей, присутствующих на указанной гетероарильной группе, не имеют конкретных ограничений, и если присутствуют два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.
Если в вышеупомянутом определении Е гетероарильной группой, которая может быть замещенной является тиазолильная группа, которая может быть замещенной, то такой группой является тиазолило-ильная группа, которая может быть замещенной. При этом более предпочтительными являются монозамещенная тиазол-2-ильная группа и дизамещенная тиазол-2-ильная группа, а еще более предпочтительной является дизамещенная тиазол-2-ильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е гетероарильной группой, которая может быть замещенной является дизамещенная тиазол-2-ильная группа, то предпочтительной является группа, выбранная из нижеследующей группы заместителей 5-8е, а наиболее предпочтительной является 4-[(1,1диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильная группа.
[Группа заместителей 5-8е]: 5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-бром-4(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5метилтиазол-2-ильная группа, 4,5-диметилтиазол-2-ильная группа, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-ильная группа, 4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильная группа, 4-этил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5- 33 008622 группа, группа, группа, группа, 4,5-дифенилтиазол-2-ильная
5-фенил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная
5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
4- бензил-5-
5- ацетил-4- группа, группа, 5-этоксикарбонил-45-этоксикарбонил-4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа, 5(этоксикарбонил)тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильная группа, 4[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ильная группа, 4- [(1,1 -диметил)этил]-5 -(4-метилпиперазин-1 ил)тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа, 5карбоксиметил-4-фенилтиазол-2-ильная фенилтиазол-2-ильная фенилтиазол-2-ильная фенилтиазол-2-ильная метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-(2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-[(1,1диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-(этоксикарбонил)метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5карбокси-4-фенилтиазол-2-ильная группа и 5-пропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа.
Если в вышеупомянутом определении Е гетероарильной группой, которая может быть замещенной является монозамещенная тиазол-2-ильная группа, то предпочтительными примерами таких групп являются группы, представленные в нижеследующей группе заместителей 5-9е.
[Группа заместителей 5-9е]: 4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 4-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа,
4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[3(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа и 4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа.
Соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут образовывать соли. Примерами фармакологически приемлемых солей, в случае, если присутствуют кислотные группы, являются соли металлов, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соли кальция или соли аммония, например соль аммония, соль метиламмония, соль диметиламмония, соль триметиламмония, соль дициклогексиламмония, а в случае, если присутствуют основные группы, то такими солями являются соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, оксалат, гидросульфат, нитрат, фосфат, или соли органических кислот, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, ацетат, пропионат, тартрат, фумарат, малеат, малат, оксалат, сукцинат, цитрат, бензоат, манделат, циннамат и лактат. Иногда соли могут быть образованы аминокислотами, такими как глицин. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть также использованы подходящие фармакологически приемлемые соли.
Соединения или их соли, представленные вышеуказанной общей формулой (I), могут присутствовать в виде гидратов или сольватов. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы любые из вышеупомянутых веществ. Кроме того, соединения, представленные вышеуказанной общей формулой (I), иногда могут иметь один или несколько асси метрических атомов углерода и могут присутствовать в виде стерических изомеров, таких как оптически активное вещество и диастереомер. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы чистые формы стереоизомеров, любая смесь энантиомеров или диастереомеров и рацемические смеси.
Кроме того, если соединения, имеющие вышеуказанную общую формулу (I), представляют собой, например, 2-гидроксипиридин, то таким соединением может быть 2-пиридон, который является таутомером. В качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы чистые формы таутомеров или их смеси. Если соединения, представленные общей формулой (I), имеют олефиновые двойные связи, то они могут присутствовать в Е- или Ζ-конфигурации, и их геометрические изомеры в любой конфигурации, или их смеси могут быть использованы в качестве активных ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения.
Ниже приведены примеры соединений общей формулы (I), используемых в качестве активных ингредиентов лекарственных средств настоящего изобретения. Однако активные ингредиенты лекарственных средств настоящего изобретения не ограничиваются соединениями, представленными ниже.
Сокращения, используемые в нижеприведенных таблицах, имеют следующие значения: Ме: метильная группа, Εΐ: этильная группа.
- 34 008622
Номер соединения % & X Е
1 он X Вг А^ н А..
2 ОН (X Вг О А^ н Ό
3 ОН фг Вг У-ГЬ н
4 ОН МеОх^Сн О А^х А'
5 о—о ОН £ А“
6 ОН .А ХО
7 он ф' Ме 0 А^х А)
8 ОН Л 0 А^х ХО
9 о—о аАа А”
10 ОН Ф Вг 0 0 'е' Н А
11 ОН А Н 'V 0 А
- 35 008622
12 ОН фг С1 н -V 0 А
13 он фг С1 н о'Ъ А
14 он фг Вг Н А
15 ОН фг Вг 0 н он
16 ОН (ф С1 0 А/ Ме А.
17 он ф Вг
Номер соединения А'о А Е
18 он С1 I
А/ А
и АДа
- 36 008622
19 ОН А А.
20 он ОМе 1
А
и /и
т ОМе
21 он сг,
А
Д> АД„3
22 он
ΪΎ АА
Чх
23 Ач он АЖ
М АА
Ч N
С1 Ά
М^С1
24 ОН 1 СР,
N Ύ А
ч г С1 ААСр3
25 ОН 1 Г’
N V А
Ч т АА
С1 1 С1
26 N он V м* Μβ^ι Ме
1! С1 Хи- >·
27 ОН Г
ί V А,
28 он СР,
ΗΝΖ4^ А
О аДст,
С1
29 он 1’
N А
е г М,
30 он га
ίΎ /М
ΗΝΖ т
V
- 37 008622
- 38 008622
- 39 008622
- 40 008622
6 6 ОН Г’
1 У I А,
1 1 1 1Ме3
6 7 он А.
6 8 он (У А.
и
6 9 он СРз А.
7 0 он СР2СР3 А.
7 1 он $ ό А.
7 2 он А.
7 3 он А.
7 4 он 1’
(У А,
Αν н Ме
7 5 он ϋ А.
7 6 он А.
7 7 он ОМе А.
- 41 008622
- 42 008622
- 43 008622
- 44 008622
- 45 008622
1 3 5 ОН ц Ме 1р’ зУ
1 3 6 ОН I Г
фг /ф
м· Ме
13 7 он л / СРз
(1 Г,ом.
Υ Ме АД
13 8 он 1 Г3
ίΤΎ
и Ду
1 м· ом·
Номер соединения % Е
13 9 он фг Вг Ό
14 0 ОН ц Вг С1 >0
14 1 ОН у Вг АГ
14 2 ОН ц С1 С1 С1
14 3 он у Вг С1 зУ
1 4 4 он фг Вг Р А
- 46 008622
- 47 008622
- 48 008622
1 7 6 ОН М* М· Μβχ,Μ® XX- г.-
17 7 он (У м· Μ·χΙ^Μ·
ΙίΊ
ом* >·
1 7 8 О м*
м*жм*
Лг А
I ом*
17 9 он ίΥ М*о^М*
Υ ΙίΊ
Ме Χγ ом*
Номер соединения А'О 0х Е
18 0 он (X Вг Ν~,
18 1 он ф- Вг М. ьМ* X β Вг
18 2 он Вг Н^СР» чХ 8 Вг
18 3 он фг С1 М· μΜ· 5Ύν
18 4 он •X Вг Μ* 8 ΎίΝ
18 5 ОН /У Вг ' Ν-> 8 Μ*
- 49 008622
1 8 6 ОН «X Вг я/
18 7 ОН Вг я! 8 Ме
18 8 ОН & Вг 8 Ме
1 8 9 ОН Вг
19 0 ОН & Вг ЯД».
1 9 1 ОН Вг Ме рМе -и· 8%
1 9 2 ОН (У Вг ν_/ει ^,хо
19 3 ОН ¢/ Вг м< ^Ν/· 8 и
- 50 008622
- 51 008622
- 52 008622
Номер соединения А'О & X Е
3 0 1 он ф С1
3 0 2 он 7 С1 а
3 0 3 он 7 С1 и н л;Аг' н о А.
3 0 4 он 7 н А
3 0 5 он фг С| А
3 0 6 он ф' С| -«γ А
- 53 008622
3 0 7 он С1
3 0 8 он ά
3 0 9 он А С1
3 10 он & С1
3 11 он фг С1
3 1 2 он А С1
3 13 он А С1
3 14 он А С1
3 15 он & С1
3 16 он •г
3 1 7 он $
3 18 он $
3 19 он $
3 2 0 он ά
3 2 1 он С1
0 Аи-х/ н Л
0 А- А
0 н н А
/Ч/ А.
н
Η А.
/ЧА О^Ме А
0 н Α,γ И 4 А
и н н А
0 Л,- А
А„а. н А
Ат- О А
4 х О А
О V А
н А
- 54 008622
- 55 008622
- 56 008622
- 57 008622
- 58 008622
- 59 008622
- б0 008622
- 61 008622
4 2 9 он ф' С1
4 3 0 он Аг л
φ
С1 и
4 3 1 он I Гу0’
Г С1 АХ
4 3 2 он гтС|
г С1 Φψ С1
4 3 4 он
Ал Лг “·
V С1
4 3 4 он л
(V ААм.
V С1 Ме
4 3 5 он 1
& С1 /00
4 3 6 он ГЛ
А- Χψ
л С1 Ме
4 3 7 он I ЛЧ Ме
ф- С1 ООо^ме
4 3 8 он с,п
Аг А/
С1 С1
4 3 9 он (УЛ
$ /Μ М.
4 4 0 он ф' А'
ОСЕ,
4 4 1 он 1 ЛХЛ^/А/^Ме
фг С! АХ
4 4 2 он I лч
ф· С1 00Мв
4 4 3 он Аг л
С1 хХ
4 4 4 он 1
сф С1 лх и
4 4 5 он ом·
Аг Ал
АХ
С| 1 СИ
- 62 008622
446 он Ф' С1 хо
4 4 7 он С1 Ме Мв-'к Д' С1
4 4 8 он С1 ж:
4 4 9 он С1 Ж”
4 5 0 он $ Ме
4 5 1 он Ф С1 Хк. С1
4 5 2 он С! X С1
4 5 3 он ф' С1 Ме хф-
4 5 4 он & С1 У1-· он
4 5 5 он ф- Ме
4 5 6 он ф' С1 (Г~-
4 5 7 он Ф' С1 χχ. СИ
4 5 8 он Ф' С1 χτ ΟΝ
4 5 9 он ф' С1 ΧΛ°
4 6 0 он ф- С1 Όο
4 6 1 он ф' ’.х
4 6 2 он . С1
- 63 008622
- 64 008622
4 7 9 он А С1 А
4 8 0 он А С1 А„
4 8 1 он А С1 а:
4 8 2 он А С1 ΑΤϋθ!Ε*
4 8 3 он Аю,
4 8 4 он А С1
4 8 5 он $ £ГГ'
4 8 6 он А С1 ж
4 8 7 он А С1 ^Ан
4 8 8 он у
4 8 9 он А С1 АГ
4 9 0 он А 01 АР О
4 9 1 он А.
4 9 2 он А С1 А!1‘
4 9 3 он р^8О2НН2 XX
4 9 4 он А С| ХсРз А4
4 9 5 о—о А' С1
4 9 6 он А С1 г
- 65 008622
- 66 008622
- 67 008622
- 68 008622
Методы получения соединений, представленных общей формулой (I), не имеют конкретных ограничений. При этом могут быть использованы методы, описанные в публикации Международной заявки ^'() 02/49б32.
Соединения, представленные общей формулой (I), могут быть получены, например, методами, опи санными ниже.
Метод 1.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -ίΌΝΙ I- (где атом водорода у атома азота может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 1.
- б9 008622
Реакционная схема 1
где каждый из А, колец Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I), А101 представляет собой атом водорода или защитные группы для гидроксигруппы (предпочтительно, алкильную группу, такую как метильная группа и т.п.; аралкильную группу, такую как бензильная группа и т.п.; ацетильную группу, алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметильная группа и т.п.; замещенную силильную группу, такую как триметилсилильная группа или т.п.), каждый из К и К101 представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или т.п., Е101 представляет собой Е или предшественник Е в определении общей формулы (I), С представляет собой гидроксигруппу, атомы галогена (предпочтительно, атом хлора), углеводородоксигруппу (предпочтительно, арилоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена), ацилоксигруппу, имидооксигруппу или т.п.
Первая стадия.
Амид (3) может быть получен путем дегидроконденсации производного карбоновой кислоты (1) и амина (2). Эту реакцию осуществляют при температуре от 0 до 180°С, в отсутствии растворителя или в апротонном растворителе, в присутствии агента, галогенирующего кислоту, или дегидроконденсирующего агента, и в присутствии или в отсутствии основания.
Примерами галогенирующего агента являются тионилхлорид, тионилбромид, сульфурилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора или т.п. Если А101 представляет собой атом водорода, то предпочтительным является трихлорид фосфора, а если А101 представляет собой ацетильную группу и т.п., то предпочтительным является оксихлорид фосфора. Примерами дегидроконденсирующего агента являются Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида, дифенилфосфорилазид или т.п. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν'-диэтиланилин и т.п. Примерами апротонных растворителей являются дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бензол, толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол, Ν,Ν'-диметилформамид, Ν-метилпирролидон или т.п., причем, если реакцию осуществляют в присутствии агента, галогенирующего кислоту, то особенно предпочтительными являются толуол, монохлорбензол, о-дихлорбензол.
Нужное соединение может быть также получено, например, методом, описанным в 1оигпа1 о£ Меб1С1па1 Сйеш181гу (И8А), 1998, Уо1.41, №16, р.2939-2945 или аналогичным методом, где из карбоновой кислоты получают хлорангидрид, а затем его подвергают реакции с амином, имеющим Е101.
Если С представляет собой гидроксигруппу, то в качестве предпочтительных реакционных условий могут быть использованы реакционные условия, описанные в АгсЫу бег Рйагта21е (Сегтапу), 1998, Уо1. 331, № 1, р.3-6.
Типы производных карбоновой кислоты (1) и амина (2) не имеют конкретных ограничений, и в вышеуказанной реакции могут быть использованы новые соединения, синтезированные хорошо известным методом, описанным в литературе, или коммерчески доступные реагенты.
Вторая стадия.
Если амид (3) имеет защитную группу и/или предпочтительный заместитель для модификации функциональной группы, например, аминогруппы и защищенной аминогруппы или ее предшественника; карбоксигруппы и защищенной карбоксигруппы или ее предшественника; гидроксигруппы и защищенной гидроксигруппы, или ее предшественника, то нужное целевое соединение (4) может быть получено посредством реакции снятия защиты и модификации функциональной группы в данной стадии. Для проведения реакции могут быть использованы различные хорошо известные методы. Для реакции снятия защиты и модификации функциональной группы могут быть использованы, например, методы, описанные в Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з (И8А), Тйеобога У. Сгееп, Ре1ег С.М. Уи1з, Ебз., ТЫгб еб1Иоп, Арг. ίη 1999, ,1о11п У11еу & 8опз апб НапбЬоок о£ Кеадеп1з £ог Огдашс 8уп1йез1з (И8А), 4 Уо1ишез, .Тип. 1п 1999, бойп У11еу & 8опз, а для реакции модификации функциональной группы могут быть использованы, например, методы, описанные в работе Ра11абщш Кеадеп1з т Огдатс 8уп1йез1з (И8А), Кгсйагб Т. Неск, 1985, Асабепис Ргезз апб Ра11абшш Кеадеп1з апб Са1а1уз1з: 1ппоуа1юпз т Огдашс 8уп1йез1з (И8А), ТТзир, 1999, ,1о11п Убеу & 8опз, или т.п.
Вышеупомянутые методы могут быть применены, при соответствующем комбинировании исходных материалов, даже для получения соединения, где X представляет собой другую связывающую группу, например, 8О2ХН-, -ЯНСО-, -ЯН8О2-, -СО\НСН;-, -СОМ 1СН;СН;-, -СОХНСН^СОХН-,
- 70 008622
-ΟΘΝΗΝΗΟΘ-, -ΟΘΝΗΝΗΟΗ2-, -СОО-, -ΟΘΝΗΝΗ-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОКИС^-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным, то нужное соединение может быть получено с использованием, вместо амина (2), амина, представленного формулой Η2Ν-ΟΗ2-Ε101, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу ^ΘΝΗΑΗ^Η2-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным, то нужное соединение может быть получено с использованием, вместо амина (2), амина, представленного формулой IΙ2Ν-Ο Ι2-ίΊΙ2-Ε101, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -8Θ2ΝΗ-, то нужное соединение может быть получено с использованием, вместо производного карбоновой кислоты (1), сульфонилхлорида, представленного формулой А101-О-(кольцо Ζ)-8Θ2Ο, где каждый из А101 и кольца Ζ имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -МЯСО-, то нужное соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой А101-О-(кольцо Ζ)-ΝΗ2, где каждый из А101 и кольца Ζ имеет значения, определенные выше, и карбоновой кислоты, представленной формулой Е101-СООН, где Е101 имеет значения, определенные выше, или хлорангидрида карбоновой кислоты, представленного формулой Е101-СОС1, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -NΗ8О2-, где указанная связывающая группа может быть замещенной, то нужное соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-ΝΗ2, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и сульфонилхлорида, представленной формулой Е101-8О2С1, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОNΗNΗСО-, то нужное соединение может быть получено с использованием гидразида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-ίΌΝΙ ΙΝΙЕ, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и хлорангидрида карбоновой кислоты, представленной формулой Е101-СОС1, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОО-, то нужное соединение может быть получено с использованием, вместо амина (2), производного фенола, представленного формулой НО101 101
Е , где Е имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОNΗNΗ-, то нужное соединение может быть получено с использованием, вместо амина (2), гидразина, представленного формулой Η2Ν-ΝΗ-Ε101, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОNΗСΗ2СОNΗ-, то нужное соединение может быть получено с использованием, вместо амина (2), амина, представленного формулой Η2ΝСΗ2СОNΗ-Ε101, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Амин, представленный формулой Η2N-СΗ2СОNΗ-Ε101, может быть получен, например, путем конденсации амина (2) и Ν-защищенной аминокислоты (например, N-(трет-бутоксикарбонил)глицина) вышеупомянутым методом 1, с последующим проведением реакции снятия защиты.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу
О где указанная связывающая группа может быть замещенной, то нужное соединение может быть получено с использованием амина, представленного формулой
где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и карбоновой кислоты, представленной формулой Е101-СООН, где Е101 имеет значения, определенные выше, или хлорангидрида карбоновой кислоты, представленного формулой Е101-СОС1, где Е101 имеет значения, определенные выше.
Амин, представленный нижеследующей формулой:
может быть получен, например, методом, описанным в реакционной схеме 1-2.
- 71 008622
где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше.
Бромацетофенон (20) может быть получен путем бромирования ацетофенона (19).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в растворителе в присутствии бромирующего агента.
В качестве бромирующего агента предпочтительно использовать трибромид фенилтриметиламмония.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители при условии, что они не ингибируют реакцию, например простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.
Амин (21) может быть получен посредством реакции взаимодействия бромацетофенона (20) с тиомочевиной.
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С в растворителе.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители при условии, что они не ингибируют реакцию, например спирты, такие как этанол.
Метод 2.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -СН2ЫН, могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 2.
Реакционная схема 2
где каждый из А, кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I).
Производное имина формулы (7) может быть получено путем дегидроконденсации альдегида (5) и амина (6). Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в растворителе в присутствии или в отсутствии дегидратирующего агента. Примерами дегидратирующих агентов являются безводный сульфат магния, молекулярные сита или т.п. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п.
Вышеупомянутые методы могут быть применены, при соответствующем комбинировании исходных материалов, даже для получения соединения, где X представляет собой другую связывающую группу, например, -СОЫНЫ=СН-, -СН=НЫНСО, -СН№ЫН-, где атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -СОЫНЫ=СН-, то нужное соединение может быть получено с использованием гидразида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-СОNНNН2, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и альдегида, представленного формулой Е-СНО, где Е имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу СН=NNНСО-, то нужное соединение может быть получено с использованием альдегида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-СНО, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и гидразида, представленного формулой Е-СОЫН№Н2, где Е имеет значения, определенные выше.
Если в соединении общей формулы (I) X имеет формулу -ίΉ=ΝΝ4-, то нужное соединение может быть получено с использованием альдегида, представленного формулой НО-(кольцо Ζ)-СНО, где кольцо Ζ имеет значения, определенные выше, и гидразина, представленного формулой Е-ЫН№Н2, где Е имеет значения, определенные выше.
Нужное соединение (8) может быть получено путем восстановления производного имина (7). Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в растворителе в присутствии восстановителя. Примерами восстановителей являются борогидрид натрия, борогидрид лития или т.п. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Эта реакция может быть осуществлена методом каталитического гидрирования. Примерами катализаторов являются палладий на угле, платина на угле, гидроксид палладия, палладиевая чернь или т.п. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофу
- 72 008622 ран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 200°С, а давление водорода может быть нормальным или положительным.
Метод 3.
Соединения, представленные общей формулой (Ι), где X представляет собой -СН=СН- (атом водорода на указанной связывающей группу может быть замещенным), могут быть получены, например, методами, описанными в реакционной схеме 3-1 или в реакционной схеме 3-2.
Реакционная схема 3-1
УУ301 \—Е
ОН О ОН (10-1) н ----------Конденсация
(1 1)
(9-1) где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (Ι), где ^301 представляет собой Ο,Ο'-диуглеводородфосфоногруппу или триарилфосфониевую группу.
Нужное соединение (11) может быть получено путем дегидроконденсации альдегида (9-1) и фосфорного соединения (10-1). Эту реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя в присутствии основания. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диэтиланилин или т.п. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран,
1,4-диоксан, метанол, этанол, вода или т.п.
Реакционная схема 3-2 νΕ (10-2)
Реакция сочетания
302 (9-2) (11) где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (Ι), где ^302 представляет собой атомы галогена (предпочтительно, атом йода и атом брома), (трифторметансульфонил)оксигруппу и т.п.
Нужное соединение (11) может быть получено посредством реакции взаимодействия галогенированного соединения (9-2) и стиролового соединения (10-2) в присутствии катализатора на основе комплекса переходного металла. Эту реакцию проводят в растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя в присутствии или в отсутствии лиганда и/или основания. Примерами ката лизаторов на основе комплекса переходного металла являются палладиевые катализаторы, такие как ацетат палладия и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий.
Примером лиганда является фосфиновый лиганд, такой как трифенилфосфин. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат натрия, или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин и Ν,Ν-диэтиланилин. В качестве растворителей могут быть использованы, например, инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или т.п.
Метод 4.
Соединения, представленные общей формулой (Ι), где X представляет собой -СОСН=СН- и -СОСН2СН2- (атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 4.
Реакционная схема 4
где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (Ι).
Нужное соединение енона (14) может быть получено путем дегидроконденсации кетона (12) и альдегида (13). Эту реакцию проводят в растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя в присутствии основания. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диэтиланилин или т.п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода или т.п.
- 73 008622
Затем нужное соединение (15) может быть получено путем восстановления енона (14). Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С в растворителе и в присутствии восстановителя. Примерами восстановителей являются борогидрид натрия, борогидрид лития или т.п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4диоксан, метанол, этанол или т.п. Кроме того, эту реакцию также проводят методом каталитического гидрирования. Примерами катализаторов являются палладий на угле, платина на угле, гидроксид палладия, палладиевая чернь или т. п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол или т.п. Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 200°С, а давление водорода может быть нормальным или положительным.
Метод 5.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -ΝΗΟΟΝΗ- (атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 5.
Реакционная схема 5
0=С=Л1-Е (1 7)
(16) (18) где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные в общей формуле (I).
Сначала нужное соединение мочевины (18) может быть получено посредством реакции взаимодействия амина (16) с изоцианатом (17). Эту реакцию проводят в растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствии основания. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диэтиланилин или т.п. Примерами растворителей являются инертные растворители, а предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метанол, этанол, вода или т.п.
Метод 6.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X представляет собой -ΟΟΝΗΝΗΟΗ2- (атом водорода на указанной связывающей группе может быть замещенным), могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 6.
Реакционная схема 6
(22) \_Е (23)
-------->
(24) где каждый из кольца Ζ и Е имеет значения, определенные выше, а V представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена.
Нужное соединение гидразида (24) может быть получено посредством реакции взаимодействия гидразида (22) с бензиловым производным (23).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 180°С в растворителе в присутствии или в отсутст вии основания.
В качестве оснований предпочтительно использовать органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители при условии, что они не ингибируют реакцию, например галогенированный растворитель, такой как дихлорметан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и углеводородный растворитель, такой как толуол.
Метод 7.
Соединения, представленные общей формулой (I), где X имеет формулу
О
могут быть получены, например, методом, описанным в реакционной схеме 7.
- 74 008622
Реакционная схема 7
О
(9-1) (26) где каждый из колец Ζ и Е имеет значения, определенные выше.
Нужное соединение, производное 5-(бензилиден)-3-бензилтиазолидин-2,4-диона (2б) может быть получено посредством реакции взаимодействия альдегида (9-1) с производным 3-бензилтиазолидин-2,4диона (25).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 180°С в растворителе в присутствии катализатора. В качестве катализатора предпочтительно использовать смесь пиперидин/уксусная кислота. В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители при условии, что они не ингибируют реакцию, например углеводородный растворитель, такой как толуол.
Производное 3-бензилтиазолидин-2,4-диона, представленное нижеследующей формулой:
О А-х •ч О где Е имеет значения, определенные выше, может быть получено, например, методом, описанным в реакционной схеме 7-1.
Реакционная схема 7-1
О О
Ан А(23) А _ (30) (25) где каждый из Е и V имеет значения, определенные выше.
Нужное соединение, производное 3-бензилтиазолидин-2,4-диона (28), может быть получено посредством реакции взаимодействия тиазолидин-2,4-диона (30) с бензиловым производным (23).
Эту реакцию проводят при температуре от 0 до 180°С в присутствии основания. Примерами оснований являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п., или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т.п.
В качестве реакционного растворителя могут быть использованы любые растворители при условии, что они не ингибируют реакцию, например вода; спирты, такие как этанол или т.п., галогенированный растворитель, такой как дихлорметан или т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или т.п.; или амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид или т.п.
Соединения, представленные общей формулой (I) и полученные вышеупомянутыми методами, могут быть выделены и очищены методами, хорошо известными специалистам, такими как, например, экстракция, осаждение, фракционированная хроматография, фракционированная кристаллизация, суспендирование, промывка и перекристаллизация. Кроме того, каждая из фармацевтически приемлемых солей соединения настоящего изобретения, его гидрат и сольват могут быть получены методами, хорошо из вестными специалистам.
В примерах, представленных в настоящем изобретении, подробно описаны методы получения типичных соединения общей формулы (I). Поэтому каждый специалист может получить любое соединение общей формулы (I) в соответствии с описанием вышеупомянутых общих методов получения соединений и конкретных методов получения соединения, описанных в примерах, путем выбора соответствующих реакционноспособных исходных материалов, реакционных реагентов и реакционных условий, и путем внесения в эти методы, если это необходимо, соответствующих модификаций и изменений.
Вещества, выбранные из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (I) и его фармакологически приемлемой соли, гидрата и сольвата, обладают ингибирующей активностью против ΓΚΚ-β или МЕКК-1, и такие вещества могут быть использованы в качестве активного ингредиента лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью против ΖΚΚ-β или МЕКК-1. Кроме того, поскольку вышеупомянутые вещества обладают ингибирующей активностью против киназ, структурно сходных с ΣΚΚ-β или МЕКК-1, то они могут быть также использованы в качестве активного ингредиента лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью против киназ, структурно сходных с ΓΚΚ-β или МЕКК-1. В настоящем описании термины ΓΚΚ-β или МЕКК-1 включают при
- 75 008622 родные ΣΚΚ-β или МЕКК-1, а также белки, которые имеют мутации в аминокислотах, генерированные такими методами, как рекомбинация генов, и которые имеют, в основном, такие же биологические функции, как и природные ΣΚΚ-β или МЕКК-1. Кроме того, примерами киназ, структурно сходных с ΣΚΚ-β или МЕКК-1, являются киназы, имеющие сайты связывания с лигандом, аналогичные сайтам в ΣΚΚ-β или МЕКК-1.
Лекарственное средство настоящего изобретения может индуцировать ингибирование активации ΝΡ-кВ и ингибирование продуцирования и высвобождения воспалительных цитокинов путем ингибирования ΣΚΚ-β и/или МЕКК-1 или структурно сходных с ними киназ. Кроме того, лекарственное средство настоящего изобретения индуцирует ингибирование экспрессии генов одного или нескольких веществ, выбранных из группы, состоящей из фактора некроза опухолей (ΤΝΡ), интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерферона β, фактора клеточной адгезии ЮАМ-1, УСАМ-1 и ЕЬАМ-1, (окись азота)-синтетазы, антигена главного комплекса гистосовместимости класса I, антигена главного комплекса гистосовместимости класса II, β2микроглобулина, легкой цепи иммуноглобулина, сывороточного амилоида А, ангиотензиногена, комплемента В, комплемента С4, с-тус, транскрипта, происходящего от гена ВИЧ, транскрипта, происходящего от гена ИТЬУ-Σ, транскрипта, происходящего от гена обезьяньего вируса 40, транскрипта, происходящего от гена цитомегаловируса, и транскрипта, происходящего от гена аденовируса, посредством ингибирования ΣΚΚ-β и/или МЕКК-1 или структурно сходных с ними киназ. Поэтому лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией ΝΡ-кВ и сверхпродуцированием воспалительных цитокинов, в качестве лекарственного препарата для ингибирования ΣΚΚ-β и/или МЕКК-1 или структурно сходных с ними киназ.
Лекарственный препарат настоящего изобретения может быть использован для профилактического и/или терапевтического лечения нижеследующих заболеваний, в развитии которых, очевидно, важную роль играет активация ΝΡ-кВ и/или продуцирование воспалительных цитокинов, и такими заболеваниями являются, например, аутоиммунные заболевания, например хронический ревматизм, остеоартрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, синдром Шегрена, васкулит, антифосфолипидный синдром, болезнь Стилла, болезнь Бехчета, узелковый периартрит, язвенный колит, болезнь Крона, активный хронический гепатит, гломерулонефрит и хронический нефрит, хронический панкреатит, подагра, атеросклероз, рассеянный склероз, артериосклероз, эндотелиальная гипертрофия, псориаз, псориазный артрит, контактный дерматит, атопический дерматит, зуд; аллергические заболевания, такие как поллиноз, астма, бронхит, интерстициальная пневмония; заболевания легких, включая гранулому, хроническое обструктивное заболевание легких, хроническую тромбоэмболию легких; воспалительный колит, инсулинорезистентность, ожирение, диабет и его осложнения (нефропатия, ретинопатия, невроз, гиперинсулинемия, артериосклероз, гипертензия, обструкция периферических сосудов и т.п.); заболевания, ассоциированные с аномальной пролиферацией сосудов, такие как гиперлипемия, ретинопатия и пневмония, болезнь Альцгеймера, энцефаломиелит, эпилепсия, острый гепатит, хронический гепатит, токсикоз печени, индуцированный чрезмерным употреблением лекарственных средств, алкогольный гепатит, вирусный гепатит, желтуха, цирроз, печеночная недостаточность, предсердная миксома, синдром Каслемана, мезангиальный нефрит, рак почек, рак легких, рак печени, рак молочной железы, рак матки, рак поджелудочной железы и другие раковые солидные опухоли, саркома, остеосаркома, метастатическая инвазия рака, малигнизация очагов воспаления, кахексия при раке, метастазы рака, лейкоз, такой как острый миелобластный лейкоз, множественная миелома, лимфома Леннерта, злокачественная лимфома, развитие карциностатической резистентности рака, малигнизация очагов поражения, таких как очаги поражения вирусным гепатитом и циррозом, малигнезация полипов толстой кишки, опухоль головного мозга, опухоли нервной системы, саркоидоз, эндотоксический шок, сепсис, цитомегаловирусная пневмония, цитомегаловирусная ретинопатия, аденовирусная инфекция, аденовирусная лихорадка стоячих вод, аденовирусная офтальмия, конъюнктивит, СПИД, увеит, периодонтоз, заболевания или осложнения, вызываемые другими инфекционными бактериями, вирусами и грибками, осложнения после хирургической операции, такие как симптомы генерализованного воспаления, рестеноз после пластической операции, проводимой путем подкожного введения трубки в коронарную артерию, реперфузионные поражения после устранения окклюзии сосудов, такие как реперфузионные поражения при ишемии, отторжения трансплантированных органов и реперфузионные поражения сердца, печени, почек и т.п., зуд, алопеция, анорексия, общее недомогание, синдром хронической усталости и т. п. Кроме того, воспалительные цитокины и ΝΡ-кВ участвуют в дифференцировке и активации остеокластов, а следовательно, лекарственное средство настоящего изобретения может быть также использовано для профилактического и/или терапевтического лечения болезней обмена веществ костей и т.п., таких как остеопороз, и болей при остеокарциноме или т.п. Такое лекарственное средство может быть также использовано для предупреждения разрушения органа во время хранения этого органа перед трансплантацией.
В качестве активного ингредиента лекарственного средства настоящего изобретения могут быть использованы вещества одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из соединения,
- 76 008622 представленного общей формулой (I), его фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов. Вышеупомянутое вещество, рег §е, может быть введено в виде лекарственного средства настоящего изобретения, однако, предпочтительно, чтобы лекарственное средство настоящего изобретения было введено в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое вещество в качестве активного ингредиента в сочетании с одним или несколькими фармакологически приемлемыми фармацевтическими добавками. В вышеупомянутых фармацевтических композициях содержание активного ингредиента по отношению к фармацевтическим добавкам составляет от 1 до 90 мас.%.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в форме фармацевтических композиций для перорального введения, например, в виде гранул, измельченных гранул, порошков, жестких капсул, мягких капсул, сиропа, эмульсии, суспензии или раствора, либо они могут быть введены в виде фармацевтических композиций для парентерального введения, например, в виде инъекций для внутривенного введения, внутримышечного введения или подкожного введения, а также в форме капельного вливания, суппозиториев, подкожного абсорбента, препаратов для абсорбции через слизистую оболочку, капель в нос, ушных капель, глазных капель и ингаляторов. Препараты, изготовленные в форме фармацевтических композиций в виде порошков, могут быть, при необходимости, растворены и использованы в качестве инъекций или капельного вливания.
Для получения фармацевтических композиций могут быть использованы твердые или жидкие фармацевтические добавки. Фармацевтическими добавками могут быть органические или неорганические вещества. Если необходимо приготовить твердый пероральный препарат, то для получения таких препаратов в форме таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул и т.п. стандартными методами, к активному ингредиенту добавляют наполнитель, а также связующие агенты, дезинтегратор, замасливатель, краситель, корректирующие агенты. Примерами наполнителей являются лактоза, сахароза, глюкоза, кукурузный крахмал, крахмал, тальк, сорбит, кристаллическая целлюлоза, декстрин, каолин, карбонат кальция и диоксид кремния. Примерами связующих агентов являются поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь, аравийская камедь, трагакантовая камедь, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примерами замасливателей являются стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и гидрогенизированное растительное масло. В качестве красителя может быть использован любой агент, разрешенный для применения при изготовлении стандартных фармацевтических средств. В качестве корректирующих агентов могут быть использованы какао-порошок, ментол, ароматическая кислота, масло перечной мяты, б-борнеол, коричный порошок и т.п. Эти таблетки и гранулы могут иметь сахарное покрытие, желатиновое покрытие или другое подходящее покрытие, если это необходимо. При необходимости могут быть добавлены консерванты, антиоксидант и т.п.
В жидких препаратах для перорального введения, таких как эмульсии, сиропы, суспензии и растворы, могут быть использованы стандартные неактивные разбавители, например вода или растительное масло. В эти препараты, помимо неактивных разбавителей, могут быть добавлены адъюванты, такие как смачивающие агенты, суспендирующие добавки, подсластители, ароматизаторы, красители или консерванты. После получения жидкого препарата, этот препарат может быть введен в капсулы, изготовленные из абсорбируемого вещества, такого как желатин. Примерами растворителей или суспендирующих агентов, используемых в препаратах для парентерального введения, таких как инъекции или суппозитории, являются вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат и лецитин. Примерами материалов для основы, используемых в суппозиториях, являются масло какао, эмульгируемое масло какао, лауриловое масло и витепсол (\уЦер5о1). Методы получения вышеупомянутых препаратов не имеют конкретных ограничений, и в этих целях могут быть использованы любые методы, известные специалистам.
Если данную композицию получают в форме инъекций, то могут быть использованы носители, такие как, например, разбавители, включая воду, этанол, макрогель, пропиленгликоль, лимонная кислота, уксусная кислота, фосфорная кислота, молочная кислота, лактат натрия, серная кислота и гидроксид натрия; модификаторы рН и буферные растворы, включая цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия; стабилизаторы, такие как пиросульфит натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, тиогликолевая кислота и тиолактат. При изготовлении данного препарата, в целях придания ему изотоничности, может быть добавлено достаточное количество соли, глюкозы, маннитола, или глицерина, и, кроме того, могут быть использованы стандартный солюбилизатор и седативное средство или местный анестетик.
В препарат в форме мази, такой как паста, крем и гель, могут быть добавлены, если это необходимо, материалы, обычно используемые в качестве основы, стабилизатор, смачивающий агент и консервант, и такой препарат может быть получен путем смешивания компонентов стандартным методом. В качестве материала для основы могут быть использованы, например, белое вазелиновое масло, полиэтилен, парафин, глицерин, производное целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон и бентонит. В качестве консерванта могут быть использованы параоксиметилбензоат, параоксиэтилбензоат, параоксипропилбензоат и т.п. При изготовлении препарата в форме пластыря, на поверхность подложки стандартным методом могут быть нанесены вышеупомянутые мазь, крем, гель или паста и т.п. В качестве подложки предпочтительно использовать хлопчатобумажную ткань, штапельное волокно и синтетическое волокно или нетканый
- 77 008622 материал, а также пленку или пенопласт, изготовленный из мягкого винилхлорида, полиэтилена и полиуретана и т.п.
Доза лекарственного средства настоящего изобретения не имеет конкретных ограничений. В основном, для перорального введения, доза для взрослого человека может составлять от 0,01 до 5000 мг массы соединения настоящего изобретения в день. Может оказаться предпочтительным увеличить или снизить вышеуказанную дозу в зависимости от возраста, патологического состояния и симптомов пациента. Вышеуказанная доза может быть введена один раз в день или 2-3 раза в день в виде дробных доз через соответствующие интервалы, либо она может быть введена периодически через несколько дней. Если данное лекарственное средство используется в виде инъекции, то доза соединения настоящего изобретения для взрослого человека может составлять от 0,001 до 100 мг массы соединения настоящего изобретения в день.
Примеры
Настоящее изобретение будет более подробно проиллюстрировано на нижеследующих примерах. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами. Номер соединений в нижеследующих примерах соответствует номеру, указанному в таблице. В этих примерах также представлены коммерчески доступные соединения, которые были закуплены и использованы для исследований. Для таких соединений указаны поставщики этих реагентов и кодовые номера каталога.
Пример 1. Получение соединения № 1
В атмосфере аргона гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (далее сокращенно называемый \УЗС-НС1; 192 мг, 1 ммоль) добавляли к смеси 5-бромсалициловой кислоты (217 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензиламина (243 мг, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридина (12 мг, 0,1 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния, остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (244,8 мг, 55,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 4,б9 (2Н, д, 1=5,7 Гц), б,93 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,5б (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,0б (3Н, с), 9,41 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 12,13 (1Н, с).
Пример 2. Получение соединения № 2 (1) 2-Ацетокси-И-(2-фенетил)бензамид
О-Ацетилсалицилоилхлорид (0,20 г, 1,00 ммоль) растворяли в бензоле (8 мл). Затем добавляли фенетиламин (0,12 г, 1,00 ммоль) и пиридин (0,3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия, остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1 1:1) и получали указанное в заголовке соединение (155,5 мг, 54,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,09 (3Н, с), 2,92 (2Н, т, 1=б,8 Гц), 3,71 (2Н, кв, 1=б,8 Гц), б,32 (1Н, шир.с), 7,07 (1Н, дд, 1=8,4, 1,2 Гц), 7,23-7,35 (бН, м), 7,44 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,б, 1,б Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=7,0, 1,б Гц).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 2(1), то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или т.п., взятые отдельно или в смеси друг с другом.
(2) 2-Гидрокси-И-(2-фенетил)бензамид
Метанол (5 мл) и 2н. гидроксид натрия (0,1 мл) добавляли к ацетокси-К-(2-фенетил)бензамиду (155,5 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия, остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали (дихлорметан/гексан) и получали указанное в заголовке соединение (10б,9 мг, 80,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,8б (2Н, т, 1=7,б Гц), 3,52 (1Н, кв, 1=7,б Гц), б,84-б,88 (2Н, м), 7,18-7,31 (5Н, м), 7,37 (1Н, ддд, 1=8,4, 7,2, 1,б Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,4, 1,б Гц), 8,84 (1Н, с), 12,51 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 2(2), то в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в смеси друг с другом.
(3) 5-Бром-2-гидрокси-И-(2-фенетил)бензамид (соединение № 2)
Тетрахлорметан (5 мл), порошкообразное железо (0,03 г) и бром (25 мкл, 0,48 ммоль) добавляли к 2гидрокси-И-(2-фенетил)бензамиду (79,б мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в водный бисульфит натрия и экстрагировали этилаце
- 78 008622 татом. После промывки органического слоя насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1) и получали указанное в заголовке соединение (62 мг, 58,7%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,85 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,52 (1Н, кв, 1=7,6 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,18-7,3 (5Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,90 (1Н, с), 12,51 (1Н, с).
Пример 3. Получение соединения № 3
А8С-НС1 (92 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-бромсалициловой кислоты (109 мг, 0,5 ммоль),
2-амино-5-(морфолино)карбонилиндана (141 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламина (70 мкл, 0,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 19:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 11,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,66 (1Н, дд, 1=16,2, 7,2 Гц), 2,82 (1Н, дд, 1=16,2, 7,2 Гц), 3,16-3,25 (2Н, м), 3,43-3,86 (8Н, м), 4,79-4,92 (1Н, м), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14-7,15 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
7,74 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
[2-Амино-5-(морфолино)карбонилиндан: см. СНет1са1 апб Рйагтасеи11са1 ВиПеПп, 2000, Уо1. 48, р.131].
Пример 4. Соединение № 4
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Арш СНеткаЛ
Кодовый номер каталога: Ν 0100Ό.
Пример 5. Соединение № 5
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 8рес§.
Кодовый номер каталога: ΛΙ-233/31581024.
Пример 6. Соединение № 6
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде.
Кодовый номер каталога: К1С 00106.
Пример 7. Соединение № 7
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде
Кодовый номер каталога: ВТВ 13230.
Пример 8. Соединение № 8
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде
Кодовый номер каталога: ВТВ 114482.
Пример 9. Получение соединения № 9
5-Хлорсалицилальдегид (313 мг, 2 ммоль) и хлорид 4-хлорбензилтрифенилфосфония (847 мг, 2 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). Затем добавляли карбонат калия (1,382 г, 10 ммоль), растворенный в воде (10 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1) и получали указанное в заголовке соединение (44,6 мг, 8,4%) в виде светло-серого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,04 (1Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 10. Получение соединения № 10 (1) 5-Бром-Н-(3,5-дихлорфенил)-2-метоксибензолсульфонамид
5-Бром-2-метоксибензолсульфонилхлорид (857 мг, 3 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3,5-дихлоранилина (510 мг, 3,15 ммоль) и пиридина (261 мг, 3,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-этилацетат, в результате чего получали 5-бром-2-метокси-Н-(3,5-дихлор)бензолсульфонамид (900 мг, 73,0%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,03 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,07-7,08 (1Н, м),
- 79 008622
7,24 (1Н, шир.с), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Бром-Ы-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксибензолсульфонамид (соединение № 10)
Смесь белых кристаллов 5-бром-Ы-(3,5-дихлорфенил)-2-метоксибензолсульфонамида (206 мг, 0,5 ммоль), иодида лития (134 мг, 1 ммоль) и 2,4,6-коллидина (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси нгексан-этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (90 мг, 45,3%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 158-159°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=2,1 Гц), 7,21-7,22 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,70 (1Н, шир.), 11,37 (1Н, шир.).
Пример 11. Получение соединения № 11
2-Аминофенол (120 мг, 1,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (300 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и пиридине (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (5 мл). Затем по каплям добавляли 2н. гидроксид натрия (0,1 мл, 0,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (288 мг, 73,6%) в виде светло-розовых кристаллов. Т.пл. 183°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,83 (1Н, тд, 1=8,0, 1,2 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,08 (1Н, тд, 1=8,0, 1,6 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,35 (2Н, с), 9,61 (1Н, с), 10,15 (1Н, с).
Пример 12. Получение соединения № 12
2-Амино-4-хлорфенол (316 мг, 2,2 ммоль) и триэтиламин (243 мг, 2,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 3,5дихлорбензоилхлорида (419 мг, 2 ммоль) в дихлорметане (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат =3:1) с получением красновато-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали и промывали смесью н-гексан-этилецетат при нагревании с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (205 мг, 32,4%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 251-252°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,67 (2Н, д, 1=2,7 Гц), 7,867,87 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,85 (1Н, с), 10,03 (1Н, с).
Пример 13. Получение соединения № 13
2-Амино-4-хлорфенол (287 мг, 2 ммоль) и 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (540 мг, 2,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона по каплям добавляли пиридин (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1 1:1) с получением красновато-коричневого твердо- го вещества. Это твердое вещество кристаллизовали из смеси н-гексан-этилецетат и получали указанное в заголовке соединение (445 мг, 63,1%) в виде темно-коричневых кристаллов. Т.пл. 190-191°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,68 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,70 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,95-7,96 (1Н, м), 10,00 (1Н, с), 10,06 (1Н, с).
Пример 14. Получение соединения № 14 (1) 4-Бром-2-[(3,5-дифенилимино)метил]фенол
Смесь 5-бромсалицилальдегида (1,01 г, 5 ммоль), 3,5-дихлоранилина (810 мг, 5 ммоль) и этанола (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры образовавшиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, 88,2%) в виде оранжевых кристаллов. Т.пл. 161-163°С.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,94 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,16 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,30-7,31 (1Н, м), 7,47-7,53 (2Н, м),
8,51 (1Н, с).
- 80 008622 (2) №[(5-бром-2-гидроксифенил)метил]-3,5-дихлоранилин (соединение № 14)
4-Бром-2-[(3,5-дифенилимино)метил]фенол (1,04 г, 3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и в этаноле (6 мл). Затем при охлаждении льдом в атмосфере аргона добавляли борогидрид натрия (113 мг, 3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого к реакционной смеси добавляли ацетон (10 мл). К остатку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем дихлорметановый слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) с получением светло-желтого вязкого вещества. Это вещество кристаллизовали из н-гексана и получали указанное в заголовке соединение (971 мг, 93,3%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 125-126°С.
’Η-ЯМР (СБС13): δ 4,31 (2Н, с), 6,64 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 6,74-6,77 (1Н, м), 6,84-6,85 (1Н, м), 7,30-7,34 (2Н, м).
Пример 15. Получение соединения № 15
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 81дта-А1бгюб.
Кодовый номер каталога: 83203-52.
Пример 16. Получение соединения № 16
Смесь 5-бромсалициловой кислоты (173 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)-Н-метиланилина (243 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкм, 1,05 ммоль) и монохлорбензол (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли н-гексан (50 мл), и выделенные сырые кристаллы фильтровали и растворяли в этилацетате (50 мл). После этого этилацетатный раствор последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1) и получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 18,9%) в виде белых кристаллов.
’Η-ЯМР (СБС13): δ 3,57 (3Н, с), 6,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6.94 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (2Н, с), 7,80 (1Н, с), 10,00 (1Н, шир.с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 16, то в качестве галогенирующего агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционного растворителя использовали монохлорбензол, толуол или т.п.
Пример 17. Получение соединения № 17
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 7-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,0%.
’Η-ЯМР (СПС1з): δ 2,08 (2Н, м), 2,92 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 3,95 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 6,91-6,94 (2Н, м), 7,14 (1Н, с), 7,32-7,35 (2Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 10,06 (1Н, с).
Пример 18. Получение соединения № 18
С использованием 2-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 51,2%.
Т.пл. 246-248°С.
'11-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,26 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,31-7,37 (2Н, м), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м), 7,85-7,90 (4Н, м), 10,23 (1Н, с), 10,74 (1Н, с).
Пример 19. Получение соединения № 19
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,3%.
Т.пл. 254-255°С.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,34-7,39 (3Н, м), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,76-7,79 (1Н, м), 7,89 (2Н, д, 1=1,8 Гц),
7,92 (1Н, м), 8,39 (1Н, с), 10,75 (1Н, с), 11,0 (1Н, с).
Пример 20. Соединение № 20
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 81дта-А1бгюб.
Кодовый номер каталога: 801361-8.
Пример 21. Получение соединения № 21
С использованием 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,5%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,5 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,70 (1Н, тд, 1=7,8, 0,9 Гц),
- 81 008622
7,89 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,51 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 13,36 (1Н, с).
Пример 22. Соединение № 22
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 81дта-А14псй.
Кодовый номер каталога: 858026-0.
Пример 23. Соединение № 23
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 81дта-А14псй.
Кодовый номер каталога: 863263-5.
Пример 24. Получение соединения № 24
5-Хлор-2-гидроксиникотиновую кислоту (174 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилин (275 мг,
1,2 ммоль) и пиридин (316 мг, 4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и дихлорметане (10 мл). Затем добавляли оксихлорид фосфора (0,112 мл, 1,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 0,2н. соляную кислоту (100 мл), фильтровали через целит после перемешивания в течение 30 мин, и водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1^· 1:1) и получали светло-желтое твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали и промывали этанолом при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (183 мг, 47,6%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 270°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,83 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,40 (2Н, с), 12,43 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 24, то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве основания использовали пиридин. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в виде смеси друг с другом.
Пример 25. Получение соединения № 25
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 12,76 (1Н, с), 13,23 (1Н, с).
Пример 26. Получение соединения № 26
С использованием 5-хлор-2-гидроксиникотиновой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 1,29 (18Н, с), 7,18 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,52 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 11,92 (1Н, с), 13,10 (1Н, с).
Пример 27. Получение соединения № 27
С использованием 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,0%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,40 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,4, 4,2 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 1=4,2, 1,2 Гц), 8,25 (2Н, с), 10,24 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 28. Получение соединения № 28
В атмосфере аргона 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианат (255 мг, 1,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Затем добавляли раствор 6-хлороксииндола (184 мг, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и триэтиламине (0,3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом магния остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (172,2 мг, 40,7%) в виде розового твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 3,97 (2Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,4 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
Пример 29. Получение соединения № 29
С использованием 3-гидроксихиноксалин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 2,7%.
- 82 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,40-7,45 (2Н, м), 7,69 (1Н, тд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,90-7,93 (2Н, м), 8,41 (2Н, с), 11,64 (1Н, с), 13,02 (1Н, с).
Пример 30. Соединение № 30
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: 8щта-А1<1пс11.
Кодовый номер каталога: 883846-2.
Пример 31. Соединение № 31
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбдс
Кодовый номер каталога: ΚΌΚ 01818.
Пример 32. Получение соединения № 32
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51-7,6 (4Н, м), 7,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,99-8,05 (2Н, м), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,88 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 33. Получение соединения № 33
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метокси-2-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 3,99 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,39-7,45 (1Н, м), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 34. Получение соединения № 34 (1) 2-Ацетокси-5-хлорбензойная кислота
Концентрированную серную кислоту (0,08 мл) медленно добавляли к смеси 5-хлорсалициловой кислоты (13,35 г, 77 ммоль) и уксусного ангидрида (20 мл). После отверждения реакционной смеси ее выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (15,44 г, 93,0%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,25 (3Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,47 (1Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(1-метоксинафталин-3-ил)бензамид (соединение № 34)
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 4-метокси-2-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,9%, красное твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,23 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, дт, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,50 (1Н, дт, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,67 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,02 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,58 (1Н, с).
Пример 35. Получение соединения № 35
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4,5,6,7тетрагидробензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,74 (4Н, шир.), 2,63 (2Н, шир.), 2,75 (2Н, шир.), 4,30 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,23 (1Н, с), 13,07 (1Н, с).
Пример 36. Получение соединения № 36
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-амино-5-фенилпиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 9,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,35 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,74-7,76 (2Н, м), 8,19 (1Н, с), 10,86 (1Н, с), 12,09 (1Н, с), 13,00 (1Н, шир.с).
Пример 37. Получение соединения № 37 (1) 2-Амино-4,5-диэтилоксазол
Пропиоин (4-гидроксигексан-3-он, 1,03 г, 8,87 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Затем добавляли цианамид (0,75 г, 17,7 ммоль) и этоксид натрия (1,21 г, 17,7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным
- 83 008622 сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 9:1) и получали указанное в заголовке соединение (369,2 мг, 29,7%) в виде желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,04 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,06 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,20 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,43 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,15 (2Н, с).
(2) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамид
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4,5-диэтилоксазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,23 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,38 (3Н, с), 2,48 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,57 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,32 (1Н, с), 11,40 (1Н, шир.).
[2-Ацетокси-5-бромсалициловую кислоту получали с использованием 5-бромсалициловой кислоты и уксусного ангидрида в качестве исходных соединений в соответствии с процедурой, описанной в примере 34(1) и в работе Еигореап 1оигиа1 о£ Меб1сша1 СЬешЩгу, 1996, Уо1.31, р.861-874].
(3) 5-Бром-Ы-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 37)
С использованием 2-ацетокси-5-бром-Ы-(4,5-диэтилоксазол-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 70,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,25 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,26 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 2,52 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 2,60 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,84 (1Н, Д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,35 (1Н, шир.), 12,83 (1Н, шир.).
Пример 38. Получение соединения № 38
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилоксазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 32,6%. Т.пл.188-189°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,49 (6Н, м), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,59-7,63 (3Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (2Н, шир.с).
[2-Амино-4,5-дифенилоксазол: см. 2Ьоигиа1 Огдаи1сЬе8ко1 Κΐιίιηίί: Кикыап 1оигиа1 о£ Огдашс СЬетΐδΐιγ, (Кизяа), 1980, Уо1.16, р.2185].
Пример 39. Получение соединения № 39 (1) 2-Амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазол
Фуроин (0,50 г, 2,60 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Затем добавляли цианамид (218,8 мг, 5,20 ммоль) и этоксид натрия (530,8 мг, 7,80 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки органического слоя водой и насыщенным раствором соли и сушки над безводным сульфатом натрия остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1^1:2) и получали указанное в заголовке соединение (175,0 мг, 31,1%) в виде темно-коричневых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,59 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), 6,62 (1Н, дд, 1=3,3, 2,1 Гц), 6,73 (1Н, дд, 1=3,3, 0,6 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=3,3, 0,9 Гц), 7,05 (2Н, с), 7,75-7,76 (2Н, м).
(2) 5-Бром-Ы-[4,5-бис(фуран-2-мл)оксазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 39)
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-бис(фуран-2-ил)оксазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,65 (1Н, дд, 1=3,6, 1,8 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=3,6, 1,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8,7 Гц),
6,92 (1Н, дд, 1=3,6, 0,9 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц),
7,84 (1Н, дд, 1=1,8, 0,9 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 14,88 (2Н, шир.).
Пример 40. Получение соединения № 40 (1) 2-Ацетокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 2-амино-5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 2(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 51,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,23 (3Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,45 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,69 (1Н, тд, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц), 13,75 (1Н, шир.с).
(2) 2-Гидрокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (соединение № 40)
С использованием 2-ацетокси-Ы-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 92,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00 (1Н, тд, 1=8,0, 0,8 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (1Н, ддд, 1=8,4, 7,6, 2,0 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 12,16 (1Н, шир.).
Пример 41. Получение соединения № 41
- 84 008622
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,2%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 42. Получение соединения № 42
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2-хлорпиридина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,2%.
Ή-ЯМР (ДМТО-бД: δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,62 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 43. Получение соединения № 43
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-хлор-4-метоксипиримидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 2,2%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 3,86 (3Н, с), 6,85 (1Н, с), 7,0 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,08 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 44. Получение соединения № 44
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 5-аминоиндола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 13,3%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 2,20 (3Н, с), 6,41 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,27-7,36 (4Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 10,21 (1Н, с), 11,04 (1Н, с).
Пример 45. Соединение № 45
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Реакба1е.
Кодовый номер каталога: РБС-0448.
Пример 46. Получение соединения № 46
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминохинолина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,3%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,61 (1Н, дт, 1=7,8,1,2 Гц),
7,70 (1Н, дт, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=3,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 11,74 (1Н, с).
Пример 47. Получение соединения № 47
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-9-этилкарбазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,6%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 1,33 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,46 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,64-7,65 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,4, 1,9 Гц), 8,11-8,15 (2Н, м), 8,49 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 10,55 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 48. Получение соединения № 95
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 2(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,2%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 2,36 (3Н, с), 7,19 (1Н, дд, 1=8,0, 1,2 Гц), 7,39 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,57 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,6, 1,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,1 (2Н, с), 8,31 (1Н, с).
Пример 49. Получение соединения № 48
С использованием 2-ацетокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединения 95) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,1%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 6,96-7,02 (2Н, м), 7,45 (1Н, ддд, 1=8,0, 7,2, 1,6 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,26 (1Н, с).
Пример 50. Получение соединения № 49
С использованием 5-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,7%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 7,04 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,5, 1,2 Гц), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,3,
1,2 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,21 (1Н, шир.с).
Пример 51. Получение соединения № 50
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в
- 85 008622 заголовке соединение. Выход: 85,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,39 (1Н, с).
Пример 52. Получение соединения № 51
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,37 (1Н, с).
Указанное соединение было также получено нижеследующим методом.
Порошокообразное железо (30 мг, 0,54 ммоль) и бром (0,02 мл, 0,39 ммоль) добавляли к раствору 2ацетокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)]бензамида (соединение № 95; 100 мг, 0,25 ммоль) в тетрахлорметане (8 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в водный Ν'Η3Ο4 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 4:1) и получали указанное в заголовке соединение (600 мг, 54,9%) в виде белого твердого вещества.
Пример 53. Получение соединения № 52
С использованием 5-иодсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,86 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,84 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 54. Получение соединения № 53
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,45 (2Н, с),
8,70 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,12 (1Н, с).
Пример 55. Получение соединения № 54 (1) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты
Смесь 5-формилсалициловой кислоты (4,98 г, 30 ммоль), бензилбромида (15,39 г, 90 ммоль), карбоната калия (16,59 г, 120 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривания при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1), суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,98 г, 57,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 5,27 (2Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,26-7,46 (10Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,91 (1Н, с).
(2) Бензиловый эфир 2-бензилокси-5-цианобензойной кислоты
Смесь бензилового эфира 2-бензилокси-5-формилбензойной кислоты (693 мг, 2 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (167 мг, 2,4 ммоль) и Ν-метилпирролидона (3 мл) перемешивали при 115°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляли 2н. соляную кислоту (5 мл) и воду (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2н. водным гидроксидом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, суспендировали и промывали изопропиловым эфиром при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (527 мг, 76,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 5,23 (2Н, с), 5,35 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,43 (10Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Цианосалициловая кислота
Этанол (10 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к бензиловому эфиру 2-бензилокси-5цианобензойной кислоты (446 мг, 1,3 ммоль) и 5% палладию на угле (45 мг), и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч. После отфильтровывания нерастворившегося вещества, растворитель выпаривали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (212 мг, 100,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
- 86 008622 (4) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-циано-2-гидроксибензамид (соединение № 54)
С использованием 5-цианосалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 1б,б%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,8б (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,93 (1Н, с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 5б. Получение соединения № 55
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=8,7,1,8 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,82 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,14 (1Н, с).
Пример 57. Получение соединения № 5б (1) 5-[(1,1-Диметил)этил]салициловая кислота
Сульфамовую кислоту (1,7б г, 18,1 ммоль) и дигидрофосфат натрия (7,33 г, 47 ммоль) добавляли к раствору 5-[(1,1-диметил)этил]-2-гидроксибензальдегида (2,15 г, 12,1 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (40 мл). К полученной смеси, при охлаждении льдом, добавляли раствор хлорита натрия (1,7б г,
15,5 ммоль) в воде (10 мл), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли сульфит натрия (1,80 г, 14,3 ммоль), и смесь перемешивали 30 мин. К реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту, и рН доводили до 1. Остаток, полученный путем выпаривания 1,4-диоксана при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали н-гексаном, при суспендировании, и получали указанное в заголовке соединение (1,81 г, 77,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,2б (9Н, с), б,90 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,07 (1Н, шир.с).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-[(1,1-диметил)этил]-2-гидроксибензамид (соединение № 5б)
С использованием 5-[(1,1-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 53,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,30 (9Н, с), б,9б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,4б (2Н, с), 10,80 (1Н, с), 11,12 (1Н, с).
Пример 58. Получение соединения № 78 (1) Метиловый эфир 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты
Смесь метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты (13,59 г, 70 ммоль), бензилбромида (17,9б г, 105 ммоль), карбоната калия (19,35 г, 140 ммоль) и метилэтилкетона (350 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, и остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (14,20 г, 71,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,58 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 5,27 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,2б-7,43 (3Н, м), 7,47-7,50 (2Н, м), 8,07 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Ацетил-2-бензилоксибензойная кислота
Метиловый эфир 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты (5,9б мг, 20 ммоль) растворяли в смешанном растворителе метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл). Затем по каплям добавляли 2н. гидроксид натрия (11 мл), и смесь перемешивали в течение 8 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Затем дихлорметановый слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, после чего остаток промывали изопропиловым эфиром и получали указанное в заголовке соединение (4,92 г, 91,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,55 (3Н, с), 5,32 (2Н, с), 7,30-7,43 (4Н, м), 7,49-7,52 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Ацетил-2-бензилокси-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид
С использованием 5-ацетил-2-бензилоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: б3,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,57 (3Н, с), 7,1 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,8б (1Н, с), 8,05 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,9б (1Н, с), 11,97 (1Н, шир.с).
(4) 5-Ацетил-№[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78)
Этанол (б мл) и тетрагидрофуран (72 мл) добавляли к 5-ацетил-2-бензилокси-№[3,5
- 87 008622 бис(трифторметил)фенил]бензамиду (602 мг, 1,25 ммоль) и 5% палладию на угле (60 мг), и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 30 мин. После отфильтровывания нерастворившегося вещества, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывали из смеси н-гексан-этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (230 мг, 47,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,59 (ЗН, с), 5,35 (2Н, с), 7,32-7,36 (ЗН, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,55 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,16 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,89 (1Н, с).
Пример 59. Получение соединения № 57
5-Ацетил-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78; 50,5 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл). Затем добавляли борогидрид натрия (23,6 мг, 0,62 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, промывали смесью изопропиловый эфир/н-гексан, при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (39,7 г, 78,3%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,34 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 4,71 (1Н, кв, 1=6,3 Гц), 5,18 (1Н, шир.с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 60. Получение соединения № 58
5-Ацетил-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 78; 100,0 мг, 0,26 ммоль) суспендировали в этаноле (3 мл). Затем добавляли пиридин (45 мкл, 0,56 ммоль) и гидрохлорид О-метилгидроксиламина (25,8 мг, 0,31 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат = 4:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (102,1 г, 95,3%) в виде белых кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,19 (3Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
7,85 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 61. Получение соединения № 59
С использованием 5-ацетил-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 78) и гидрохлорида О-бензилгидроксиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 60, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,9%.
’Η-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,24 (3Н, с), 5,20 (2Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29-7,47 (5Н, м), 7,76 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Η, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Η, с), 10,87 (1Н, с), 11,47 (1Н, с).
Пример 62. Получение соединения № 60 (1) 5-(2,2-Дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойная кислота
Малононитрил (132 мг, 2 ммоль) растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли 5-формилсалициловую кислоту (332 мг, 2 ммоль). После охлаждения в ледяной бане добавляли бензиламин (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выделенные желтые кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали (из этанола), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (139,9 мг, 32,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
’Η-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,09 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-(2,2-дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 60)
С использованием 5-(2,2-дицианоэтен-1-ил)-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 9,1%.
’Η-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,36 (1Н, с),
8,38 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 63. Получение соединения № 62 (1) 5-[(2-Циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойная кислота
Триэтиламин (0,2 мл) добавляли к смеси 5-формилсалициловой кислоты (332 мг, 2 ммоль). Затем добавляли метиловый эфир цианоуксусной кислоты (198 мг, 2 ммоль) и уксусную кислоту (6 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду, и образовавшиеся кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали (из н-гексана), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (327,7 мг, 66,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,85 (3Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, с),
- 88 008622
8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 3-(Щ-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2- цианоакриловой кислоты (соединение № 62)
С использованием 5-[(2-циано-2-метоксикарбонил)этен-1-ил]-2-гидроксибензойной кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,3%.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,33 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,00 (1Н, с), 11,03 (1Н, с).
Пример 64. Получение соединения № 61
Метиловый эфир 3-(Щ-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}-4-гидроксифенил)-2цианоакриловой кислоты (соединение № 62; 50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (0,11 мл, 0,22 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, перекристаллизовывали (из этилацетата), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13,5 г, 30,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,94 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 9,87 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 65. Получения соединения № 63
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 52; 475 мг, 1 ммоль), стирола (13 0 мг, 1,25 ммоль), ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль), трис(ортотолил)фосфина (12,2 мг, 0,04 ммоль), диизопропиламина (388 мг, 3 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. После промывки этилацетатного слоя водой и насыщенным раствором соли сушки над безводным сульфатом магния и концентрирования, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:изопропиловый эфир = 2:1 1:1) и получали указанное в заголовке соединение (173 мг, 38,3%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20-7,29 (3Н, м), 7,38 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 66. Получение соединения № 66 №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамид (Соединение № 52; 950 мг, 2 ммоль) и триметилсилилацетилен (246 мг, 2,5 ммоль) растворяли в триэтиламине (2 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). Затем в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) и иодид меди (4 мг, 0,02 ммоль), и смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в этилацетат (100 мл) и 1н. лимонную кислоту (100 мл), а затем перемешивали и фильтровали через целит. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 19:1) и получали светло-оранжевое твердое вещество. Это вещество кристаллизовали из н-гексана и получали указанное в заголовке соединение (286 мг, 32,1%) в виде белых кристаллов.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,23 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, с),
7,98 (1Н, Д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,69 (1Н, с).
Пример 67. Получение соединения № 64 №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-[(триметилсилил)этинил]бензамид (Соединение № 66; 233 мг, 0,5 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-вода, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 35,9%) в виде светло-серых кристаллов.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,11 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с),
7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 8,46 (2Н, с), 10,86 (1Н, с), 11,62 (1Н, с).
Пример 68. Получение соединения № 65
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52) и фенилацетилена в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 66, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,8%.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,42-7,46 (3Н, м), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7,
2,1 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,94 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
- 89 008622
Пример 69. Получение соединения № 67 №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамид (соединение № 52; 200 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (3 мл). Затем в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (16 мг, 0,0014 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли дигидроксифенилборан (57 мг, 0,47 ммоль) и 1М карбонат натрия (1,3 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После этого этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 6:1 —>3:1) и получали указанное в заголовке соединение (109 мг, 61,1%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,48 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,67-7,70 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,92 (1Н, с), 11,41 (1Н, с).
Пример 70. Получение соединения № 68
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(фенилэтинил)бензамида (соединения № 55) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 58(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 86,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,88 (4Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,15-7,34 (6Н, м), 7,76 (1Н; д, 1=2,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,79 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 71. Получение соединения № 69
С использованием 2-гидрокси-5-(трифторметил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил) анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,7%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,72-7,75 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 8,35 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
[2-Гидрокси-5-(трифторметил)бензойная кислота: см. СБет1са1 апб РЬагтасеиИса1 Ви11е1ш, 1996, Уо1. 44, р.734].
Пример 72. Получение соединения № 70
С использованием 2-гидрокси-5-(пентафторэтил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,19 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,8 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (2Н, с), 8,37 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
[2-Гидрокси-5-(пентафторметил)бензойная кислота: см. СБет1са1 апб РБагтасеиИса1 Ви11ебп, 1996, Уо1. 44, р.734].
Пример 73. Получение соединения № 71
С использованием 2-гидрокси-5-(пиррол-1-ил)бензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,27 (2Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,29 (2Н, дд, 1=2,4,1,8 Гц),
7,66 (1Н, дд, 1=9,0, 2.7 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,24 (1Н, с).
Пример 74. Получение соединения № 72
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52) и 2-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 69, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=5,4, 3,6 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=3,6, 1,2 Гц),
7,51 (1Н, дд, 1=5,1, 0,9 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (2Н, с), 10,91 (1Н, с), 11,38 (1Н, с).
Пример 75. Получение соединения № 73
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединения № 52) и 3-тиофенбороновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 69, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 38,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=4,8,1,5 Гц), 7,66 (1Н, ДД, 1=4,8, 3,0 Гц), 7,81-7,84 (2Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,90 (1Н, с), 11,33 (1Н, с).
Пример 76. Получение соединения № 74 (1) 2-Бензилокси-5-(2-бромацетил)-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид
5-Ацетил-2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид (соединение примера № 58(3);
4,81 г, 10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Затем добавляли трибромид фенилтриметиламмония (3,75 г, 10 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водным бисульфитом натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом маг
- 90 008622 ния, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) и перекристаллизовывали (из этилацетата/н-гексана), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (2,39 г, 42,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,9 (2Н, с), 5,36 (2Н, с), 7,32-7,35 (3Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,2 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,91 (1Н, с).
(2) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (280 мг, 0,5 ммоль), тиоацетамида (41 мг, 0,55 ммоль), бикарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (181 мг, 67,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,72 (3Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,40 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54-7,57 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,31 (2Н, с), 10,86 (1Н,
с).
(3) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид (соединение № 74)
2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид (160 мг, 0,3 ммоль) и 10% Ра-С (240 мг) растворяли в этаноле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение
3,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (103,4 мг, 79,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,72 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 10,96 (1Н, с), 11,40 (1Н, с).
Пример 77. Получение соединения № 75
Смесь 2-бензилокси-5-(2-бромацетил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединение примера 58(3); 280 мг, 0,5 ммоль), 2-аминопиридина (51,8 мг, 0,55 ммоль), бикарбоната натрия (50 мг, 0,6 ммоль) и этанола (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:2) и получали белое твердое вещество (130,3 мг, 45,9%). Затем смесь этого твердого вещества (108 г, 0,19 ммоль), 10% Ра-С (11 мг), этанола (8 мл) и этилацетата (8 мл) перемешивали в течение 7 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 1:3) и получали указанное в заголовке соединение (18,3 мг, 20,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,90 (1Н, дт, 1=6,6, 0,9 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,25 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,48-8,56 (4Н, м), 11,00 (1Н, с), 11,4 (1Н, с).
Пример 78. Получение соединения № 76 (1) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-иод-2-метоксиметоксибензамид
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-иодбензамида (соединение № 52; 4,75 г, 10 ммоль), хлорметилметилового эфира (1,14 мл, 15 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль) и ацетона (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1) и перекристаллизовывали (из смеси н-гексан/этилацетат), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,96 г, 76,3%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,38 (3Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,40 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-иод-2-метоксиметокси-бензамид (0,20 мг, 0,39 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл). Затем добавляли три-н-бутил(2-пиридил)олово (0,13 мл, 0,41 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (32,1 мг, 0,05 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1 1:1) и получали указанное в заголовке соедине
- 91 008622 ние (37,9 мг, 20,8%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,64 (3Н, с), 5,53 (2Н, с), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,77-7,84 (2Н, м), 8,20 (2Н, с), 8,31 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,68-8,70 (1Н, м), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,12 (1Н, с).
(3) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиридин-2-ил)бензамид(соединение № 76)
Метанол (3 мл) и концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) добавляли к Ν-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метоксиметокси-5-(пиридин-2-ил)бензамиду (37,9 мг, 0,08 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1) и получали указанное в заголовке соединение (16,2 мг, 47,2%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (1Н, ддд, 1=7,5, 6,3, 1,2 Гц), 7,86-7,91 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,64-8,66 (1Н, м), 10,97 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 79. Получение соединения № 77
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 3,77 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,84 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).
Пример 80. Получение соединения № 79 (1) Метиловый эфир 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты
Смесь метилового эфира 5-ацетилсалициловой кислоты (5,00 г, 25,7 ммоль), карбоната натрия (7,10 г, 51,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (25 мл) охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли метилиодид (2,5 мл, 40,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, промывали при суспендировании (изопропиловый эфир/н-гексан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,17 г, 96,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,59 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,41 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) Метиловый эфир 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты
Смесь метилового эфира 5-ацетил-2-метоксибензойной кислоты (0,50 мг, 2,40 ммоль), третбутоксида калия (0,81 г, 7,22 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли метилиодид (0,5 мл, 8,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1
ч. Реакционную смесь выливали в воду, нейтрализовали соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1^2:1) и получали указанное в заголовке соединение (143,1 мг, 25,2%) в виде светло-желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,22 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,52 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,13 (1Н, дд, 1=8,7 2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(3) 5-Изобутирил-2-метоксибензойная кислота
Метиловый эфир 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты (143,1 мг, 0,60 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. водный гидроксид натрия (1 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, количественный выход) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,22 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,59 (1Н, м), 4,15 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(4) 5-Изобутирил-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамид
С использованием 5-изобутирил-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (6Н, д, 1=6, 9 Гц), 3,64 (1Н, м), 4,20 (3Н, с), 7,18 (1Н, д, (2,) 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, с), 8,19 (2Н, с), 8,22 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 9,98 (1Н, с).
(5) N-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-изобутирилбензамид (соединение № 79)
- 92 008622
Смесь 5-изобутирил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метоксибензамида (143,4 мг, 0,33 ммоль),
2,4,6-коллидина (3 мл) и иодида лития (53,1 мг, 0,40 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1) и кристаллизовали (этилацетат/изопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (90,3 мг, 65,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,12 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,66 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,45 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,93 (1Н, с), 11,95 (1Н, шир.с).
Пример 81. Получение соединения № 81
С использованием 1-метилового эфира 4-гидроксиизофталевой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 91,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,86 (1Н, с), 8,02 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,46-8,47 (3Н, м), 10,96 (1Н, с), 12,03 (1Н, шир.с).
[1-Метиловый эфир 4-гидроксиизофталевой кислоты: см. 1оита1 о£ 1йе СНет1са1 8оск1у (Еид1аиб), 1956, р.3099-3107].
Пример 82. Получение соединения № 80
Метиловый эфир Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксиизофталевой кислоты (соединения № 81; 81,2 мг, 2,85 ммоль) суспендировали в смешанном растворителе метанола (14 мл) и тетрагидрофурана (14 мл). Затем добавляли 2н. водный гидроксид натрия (14 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 2н. соляную кислоту (20 мл), и образовавшееся твердое вещество фильтровали, промывали водой, сушили и получали указанное в заголовке соединение (2,68 г, 97,4%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,01 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
8,47 (2Н, с), 8,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,97 (1Н, с), 11,98 (1Н, шир.с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 82, то в качестве основания использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в виде смеси.
Пример 83. Получение соединения № 82
С использованием 4-гидроксиизофталевой кислоты (182 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил) анилина (687 мг, 3 ммоль), трихлорида фосфора (87 мкл, 1 ммоль) и толуола (10 мл) проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (151 мг, 25,0%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,54 (2Н, с), 8,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,79 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,84 (1Н, шир.с).
Пример 84. Получение соединения № 83 (1) Метиловый эфир 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты
Гидрид натрия (60%, 1,04 г, 26 ммоль) промывали н-гексаном и суспендировали в Ν,Νдиметилформамиде (100 мл). Затем при охлаждении в ледяной бане по каплям добавляли раствор метилового эфира Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидроксиизофталамовой кислоты (соединение № 81; 8,15 г, 20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл). По окончания добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли раствор бензилбромида (4,45 г, 26 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, перекристаллизовывали (из н-гексан/этилацетата), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (5,38 г, 54,1%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,87 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 8,15 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(2) 4-Бензилокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]фталамовая кислота
С использованием метилового эфира 4-бензилокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,32 (2Н, с), 7,32-7,34 (3Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,8 (1Н, с), 8,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,28 (2Н, с), 10,85 (1Н, с), 13,81 (1Н, шир.с).
(3) 4-Бензилокси-Н3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-№№-диметилизофталамид
А8С-НС1 (95 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору 4-бензилокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил] изофталевой кислоты (242 мг, 0,50 ммоль), гидрохлорида диметиламина (41 мг, 0,50 ммоль) и триэтила
- 93 008622 мина (51 мкл, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), при охлаждении льдом, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (165 мг, 64,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,99 (6Н, с) 5,29 (2Н, с), 7,32-7,38 (4Н, м), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,28 (2Н, с), 10,83 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 84(3), то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в виде смеси.
(4) Ы3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-№,№-диметилизофталамид (соединение № 83)
Раствор 4-бензилокси-Ы3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-№,№-диметилизофталамида (141 мг, 0,28 ммоль) и 5% РБ-С (14 мг) в смешанном растворителе этанола (5 мл) и этилацетата (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (106 мг, 91,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,98 (6Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, с),
7,95 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 11,10 (1Н, шир.с), 11,63 (1Н, шир.с).
Пример 85. Получение соединения № 84 (1) 2-Бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид
С использованием 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединения примера 84(2)) и пиперидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 84(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,4%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,53-1,70 (6Н, м), 3,44 (2Н, шир.с), 3,70 (2Н, шир.с), 5,26 (2Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,52-7,58 (5Н, м), 7,66 (2Н, с), 7,74 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,27 (1Н, с).
(2) Ы-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение № 84)
С использованием 2-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-(пиперидин-1-карбонил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 84(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 96,3%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 1,5 (4Н, шир.с), 1,60-1,65 (2Н, м), 3,47 (4Н, шир.с), 7,04 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (2Н, с), 10,99 (1Н, с), 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 86. Получение соединения № 85 (1) 2-Бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бензамид
С использованием 4-бензилокси-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]изофталамовой кислоты (соединения примера 84(2)) и 4-бензилпиперидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 84(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 7 6,7%.
Ή-ЯМР (СОзОО): δ 1,18-1,38 (2Н, м), 1,67 (1Н, шир.с), 1,74 (1Н, шир.с), 1,84-1,93 (1Н, м), 2,60 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 2,83 (1Н, шир.с), 3,10 (1Н, шир.с), 3,78 (1Н, шир.с), 4,59 (1Н, шир.с), 5,34 (2Н, с), 7,15-7,18 (3Н, м), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,40-7,46 (4Н, м), 7,57-7,63 (3Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,96 (2Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=2,1 Гц).
(2) Ы-[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)бензамид (соединение № 85)
С использованием 2-бензилокси-5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)-Ы-[3,5-бис(трифторметил) фенил]бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 84(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,3%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 1,08-1,22 (2Н, м), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,77-1,80 (1Н, м), 2,50-2,55 (2Н, м), 2,87 (2Н, шир.с), 3,75 (1Н, шир.), 4,39 (1Н, шир.), 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,17-7,20 (3Н, м), 7,28 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,84 (1Н, в), 7,93 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,65 (1Н, с).
Пример 87. Получение соединения № 86 (1) 2-Метокси-5-сульфамоилбензойная кислота
Метил-2-метокси-5-сульфамоилбензоат (4,91 г, 20 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). Затем добавляли 2н. водный гидроксид натрия (30 мл, 60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и образовавшееся твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (455 г, 98,3%) в виде белого твердого вещества.
- 94 008622 ’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,89 (3Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, с), 7,92 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 13,03 (1Н, шир.).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамид
С использованием 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,2%.
'ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,97 (3Н, с), 7,38 (2Н, с), 7,39 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,96 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,87 (1Н, с).
(3) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамид
Суспензию №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамид (442 мг, 1,0 ммоль), метилиодида (710 мг, 5,0 ммоль) и карбоната натрия (415 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали из смешанного растворителя н-гексана и этилацетата (2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (207 мг, 44,1%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,62 (6Н, с), 3,99 (3Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (2Н, с), 10,90 (1Н, с).
(4) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-гидроксибензамид (соединение №
86)
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-диметилсульфамоил-2-метоксибензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,5%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ д 2,61 (6Н, с), 7,20 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,86 (1Н, с),
8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,16 (1Н, с), 12,15 (1Н, шир.).
Пример 88. Получение соединения № 87 (1) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид
Смесь №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединения примера 87 (2); 442 мг, 1 ммоль), 2,5-диметокситетрагидрофурана (159 мг, 1,2 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (436,5 мг, 88,6%) в виде белого твердого вещества.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,96 (3Н, с), 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,37 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,80 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,92 (1Н, с).
(2) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамид (соединение №
87)
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-(пиррол-1-сульфонил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,4%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,36 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34 (2Н, дд, 1=2,4, 2,1 Гц),
7,86 (1Н, с), 7,99 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,42 (2Н, с), 10,98 (1Н, с).
Пример 89. Получение соединения № 88
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-5-нитробензамида (соединения № 53) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 84(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 98,0%.
'ίί-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,79 (2Н, шир.с), 6,76 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 6,76 (1Н, с), 7,09 (1Н, дд, 1=2,1, 1,2 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,30 (1Н, шир.), 10,84 (1Н, с).
Пример 90. Получение соединения № 89
С использованием 5-диметиламиносалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,8%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,85 (6Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 10,62 (1Н, с), 10,83 (1Н, с).
Пример 91. Получение соединения № 90
В атмосфере аргона смесь 5-амино-И-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88; 364 мг, 1 ммоль), пиридина (95 мг, 1,2 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) охлаждали на льду. Затем добавляли бензоилхлорид (155 мг, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакци
- 95 008622 онную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем упаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 4:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (121 мг, 25,7%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51-7,62 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,83 (1Н,
с), 7,98 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 10,27 (1Н, с), 10,89 (1Н, с), 11,07 (1Н, с).
Пример 92. Получение соединения № 91
5-Амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамид (соединение № 88; 100,2 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл). Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (3 мг) и фенилизоцианат (30 мкл, 0,28 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (54,8 мг, 41,2%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 6,93-6,98 (1Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,27 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,34-7,46 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 8,47 (2Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 10,87 (1Н,
с), 10,89 (1Н, с).
Пример 93. Получение соединения № 92
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения №
88) и фенилизотиоцианата в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 92, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13 (1Н, тт, 1=7,5, 1,2 Гц), 7,34 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 7,45-
7,5 (3Н, м), 7,84 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 9,65 (1Н, с), 9,74 (1Н, с), 10,84 (1Н, с), 11,32 (1Н, с).
Пример 94. Получение соединения № 93
С использованием 5-[(4-нитрофенил)диазенил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 11,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,23 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,06 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=9,0,
2,4 Гц), 8,44 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,13 (1Н, с), 12,14 (1Н, шир.).
Пример 95. Получение соединения № 94
С использованием 5-({[(4-пиридин-2-ил)сульфамоил]фенил}диазенил)салициловой кислоты и 3,5бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 7,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 6,87 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21-7,23 (1Н, м), 7,77 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,95-7,98 (3Н, м), 8,03-8,07 (4Н, м), 8,47 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,49 (2Н, с), 11,14 (1Н, с), 12,03 (1Н, шир.).
Пример 96. Получение соединения № 96 №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (Соединение № 50; 1,51 г, 3 ммоль) и пиридин (285 мг, 3,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). Затем при охлаждении льдом по каплям добавляли ацетилхлорид (234 мг, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали, после чего остаток кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,06 г, 83,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 2,22 (3Н, с), 7,35 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,37 (2Н, с), 11,05 (1Н, шир.с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 96, то в качестве основания использовали органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или т. п. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или т.п., взятые отдельно или в виде смеси.
Пример 97. Получение соединения № 97 (1) 4-Ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойная кислота
С использованием метилового эфира 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,0%
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 2,16 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 9,57 (1Н, с), 12,74 (1Н, с).
(2) 4-Ацетиламино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамид
С использованием 4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в ре
- 96 008622 зультате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,17 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 7,77-7,82 (3Н, м), 8,45-8,49 (2Н, м), 9,66 (1Н, с), 10,68 (1Н, с).
(3) 4-Ацетиламино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 97)
С использованием 4-ацетиламино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-метоксибензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 72,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,17 (3Н, в), 7,75 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,44 (2Н, с), 9,45 (1Н, с), 11,16 (1Н, шир.с), 11,63 (1Н, шир.с).
Пример 98. Получение соединения № 98
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,05-7,08 (2Н, м), 7,84-7,87 (2Н, м), 8,45 (2Н, с), 10,84 (1Н, с) 11,64 (1Н, шир.с).
Пример 99. Получение соединения № 99
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)-2-броманилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, ДД, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,03 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 11,26 (1Н, шир.с).
Пример 100. Получение соединения № 100
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 3,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 6,61 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,36 (1Н, шир. с), 8,60 (1Н, с), 11,3 (1Н, с).
Пример 101. Получение соединения № 101
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,74 (1Н, с), 11,02 (1Н, с), 12,34 (1Н, с).
Пример 102. Получение соединения № 102
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 1,5%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,36 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,46 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 11,19 (1Н, с).
Пример 103. Получение соединения № 103
С использованием №[2,5-бис(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединения № 100) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,60 (1Н, с), 8,73 (1Н, с).
Пример 104. Получение соединения № 104
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,77 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,76 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 105. Получение соединения № 105
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80-7,85 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 10,80 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 106. Получение соединения № 106
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-(трифторметил)анилина в качестве исходных
- 97 008622 соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 50,3%.
Ή-ЯМР (ДМОТ-бв): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,52 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,62 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,92-7,96 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,60 (1Н, с).
Пример 107. Получение соединения № 107
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 71,7%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМОТ-бв): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,49 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 10,82 (1Н, с), 12,13 (1Н, шир.с).
Пример 108. Получение соединения № 108
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 72,1%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМОТ-бв): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,99-8,03 (1Н, м), 8,21 (1Н, дд, 1=6,6, 2,4 Гц), 10,63 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 109. Получение соединения № 109
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,4%.
Ή-ЯМР (ДМТО-бЭ: δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,68 (1Н, с), 11,52 (1Н, шир.с).
Пример 110. Получение соединения № 110
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,0%.
Ή-ЯМР (ДМОТ-бв): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=11,4, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, с), 10,73 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 111. Получение соединения № 111
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 112. Получение соединения № 112
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,9%.
Ή-ЯМР (ДМТО-бв): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58-7,61 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,71 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 10,90 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 113. Получение соединения № 113
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,1%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,14 (1Н, с), 12,39 (1Н, с).
Пример 114. Получение соединения № 114
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,2%.
Ή-ЯМР (ДМТО-бД: δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,4, 1,2 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,12 (1Н, с), 12,42 (1Н, с).
Пример 115. Получение соединения № 115
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-нитро-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,23-
8,24 (2Н, м), 8,43 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 11,02 (1Н, с), 11,30 (1Н, шир.).
Пример 116. Получение соединения № 116
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указан
- 98 008622 ное в заголовке соединение. Выход: 8,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц),
7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,3б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 9,0 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 12,04 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 117. Получение соединения № 117
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 4-циано-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,б0 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,1б (2Н, с), 8,42 (1Н, с), 10,93 (1Н, с), 11,3б (1Н, с).
Пример 118. Получение соединения № 118
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,3б (3Н, д, 1=1,2 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,4б (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,б0 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,43 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 119. Получение соединения № 119
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,б5 (1Н, с), 11,б8 (1Н, шир.).
Пример 120. Получение соединения № 120
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,39 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,44-7,54 (3Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц),
8,43 (1Н, с), 10,52 (1Н, с), 12,17 (1Н, шир.с).
Пример 121. Получение соединения № 121
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метокси-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 3,89 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,9б (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,47 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 122. Получение соединения № 122
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 3,85 (3Н, с), б,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,57-7,б (2Н, м), 7,77 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,5б (1Н, с).
Пример 123. Получение соединения № 123
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 71,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 3,99 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,5 (1Н, м), 7,б1 (1Н, дд, 1=9,0, 2.4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,19 (1Н, с).
Пример 124. Получение соединения № 124
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 83,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 4,00 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47-7,52 (2Н, м),
7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,05 (1Н, с), 12,17 (1Н, с).
Пример 125. Получение соединения № 125
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,57 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,б3 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,79 (1Н, с), 12,2б (1Н, с).
Пример 12б. Получение соединения № 12б
- 99 008622
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,86-1,91 (4Н, м), 3,20-3,26 (4Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,54 (1Н, с), 12,21 (1Н, с).
Пример 127. Получение соединения № 127
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,90 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 3,84 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц),
7,48 (2Н, с), 7,61 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,90 (1Н, с), 11,2 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 128. Получение соединения № 128
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,0%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,59 (1Н, с).
Пример 129. Получение соединения № 129
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-хлор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц),
7,99 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,15 (1Н, с), 12,42 (1Н, с).
Пример 130. Получение соединения № 130
С использованием 5-хлор-И-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 113) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,0%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 2,39 (3Н, с), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,37 (1Н, ддд, 1=8,7, 2,4, 0,6 Гц), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,85 (1Н, с), 8,94 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
Пример 131. Получение соединения № 131
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=9,0, 3,3 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,93 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,18 (1Н, с).
Пример 132. Получение соединения № 132
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,8%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,26-7,31 (2Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=8,4,1,8 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,65 (1Н, шир. с), 8,80 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 133. Получение соединения № 133
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 2-хлор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 134. Получение соединения № 134
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 70,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,29 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,27 (1Н, ддд, 1=8,3, 2,2, 0,6 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=8,5, 2,5 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,64 (1Н, с), 11,25 (1Н, с).
Пример 135. Получение соединения № 135
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-метил-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,29 (3Н, с), 2,42 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,6 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,50
- 100 008622 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 136. Получение соединения № 136
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метил-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,2%, белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,29 (3Н, с), 2,38 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,27 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,6 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,72 (1Н, с).
Пример 137. Получение соединения № 137
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 4-метокси-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,1%, слегка желтоватое твердое вещество.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,35 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,1, 1,8 Гц),
7,30 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,42 (1Н, с), 11,54 (1Н, с).
Пример 138. Получение соединения № 138
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,36 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,9 Гц), 8,65 (1Н, шир. с), 8,73 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,69 (1Н, с).
Пример 139. Получение соединения № 139
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,8%. Т.пл. 229-230°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,96 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,12-7,18 (1Н, м), 7,35-7,41 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,67-7,7 (2Н, м), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,43 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 140. Получение соединения № 140
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3-хлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,1%. Т.пл. 231-232°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19-7,22 (1Н, м), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,57-7,63 (2Н, м), 7,91-7,92 (1Н, м), 8,0 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,49 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 141. Получение соединения № 141
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: Токуо Κ;·ΐ5θί.
Кодовый номер каталога: В0897.
Пример 142. Получение соединения № 142
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,50-7,54 (1Н, м), 7,61 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,02 (1Н, с), 12,35 (1Н, шир.с).
Пример 143. Получение соединения № 143
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,2%. Т.пл. 249-251°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,57-7,70 (3Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,55 (1Н, с).
Пример 144. Получение соединения № 144
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,3%. Т.пл. 259-261°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 6,96-7,04 (2Н, м), 7,45-7,54 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,60 (1Н, с) 11,48 (1Н, с).
Пример 145. Получение соединения № 172
С использованием О-ацетилсалицилоилхлорида и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 2(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,5%. Т.пл. 167-168°С.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,35 (3Н, с), 7,14-7,18 (2Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 7,52-7,57 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 8,05 (1Н, шир.с).
- 101 008622
Пример 146. Получение соединения № 145
С использованием 2-ацетокси-Ы-3,5-(дихлофенил)бензамида (соединения № 172) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,3%. Т.пл. 218-219°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,95-7,02 (2Н, м), 7,35-7,36 (1Н, м), 7,42-7,47 (1Н, м), 7,83-7,87 (3Н, м), 10,54 (1Н, с), 11,35 (1Н, с).
Пример 147. Получение соединения № 146
С использованием 5-фторсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,3%. Т.пл. 258-260°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,00-7,05 (1Н, м), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,3, 3,3 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=2,1 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,23 (1Н, с).
Пример 148. Получение соединения № 147
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,83-7,84 (3Н, м), 10,56 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 149. Получение соединения № 148
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,6%. Т.пл. 243-244°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,59 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,46 (1Н, с).
Пример 150. Получение соединения № 149
С использованием 5-иодсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,4%. Т.пл. 244-245°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,84 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,35-7,37 (1Н, м), 7,72 (1Н, дд, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,55 (1Н, с), 11,45 (1Н, с).
Пример 151. Получение соединения № 150
С использованием 3,5-дибромсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,2%. Т.пл. 181-182°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,42-7,43 (1Н, м), 7,80 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,82 (1Н, с).
Пример 152. Получение соединения № 151
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,2%. Т.пл. 255-256°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03-7,06 (2Н, м), 7,34-7,36 (1Н, м), 7,82-7,85 (3Н, м), 10,51 (1Н, с), 11,70 (1Н, шир.с).
Пример 153. Получение соединения № 152
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 83,1%. Т.пл. 232-233°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,16 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,37-7,39 (1Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,29 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,65 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,83 (1Н, с).
Пример 154. Получение соединения № 153
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 71,0%. Т.пл. 216-217°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,28 (3Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,7, 1,8 Гц), 7,34-7,36 (1Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=1,8 Гц), 10,52 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 155. Получение соединения № 154
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 29,8%. Т.пл. 230-232°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,76 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,35-7,36 (1Н,
м), 7,40 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 10,55 (1Н, с), 10,95 (1Н, с).
Пример 156. Получение соединения № 155
- 102 008622
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,4,5-трихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 78,б%. Т.пл. 297-299°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,03 (1Н, с), 10,58 (1Н, с), 11,49 (1Н, с).
Пример 157. Получение соединения № 15б
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-дихлор-4-гидроксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,9б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,7б (2Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,03 (1Н, с), 10,3б (1Н, с), 11,б7 (1Н, шир.с).
Пример 158. Получение соединения № 157
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,4,5,б-пентафторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,б%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,38 (1Н, шир.с), 11,74 (1Н, шир.с).
Пример 159. Получение соединения № 158
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-динитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 32,2%. Т.пл. 258-2б0°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,98-7,02 (1Н, м), 7,59-7,б3 (1Н, м), 7,9б-7,97 (1Н, м), 8,5б-8,58 (1Н, м), 9,039,05 (2Н, м), 11,04 (1Н, с), 11,39 (1Н, шир.с).
Пример 1б0. Получение соединения № 159
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,27 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,2б (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,35-7,38 (2Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,22 (1Н, с), 12,38 (1Н, шир. с).
Пример 1б1. Получение соединения № 1б0
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,28 (9Н, с), 3,33 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 1б2. Получение соединения № 1б1
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,1%. Т.пл. 188-190°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,28 (бН, с), б,80 (1Н, с), б,9б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33 (2Н, с), 7,58 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,29 (1Н, с), 11,93 (1Н, шир.с).
Пример 1б3. Получение соединения № 1б2
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,2б (18Н, с), б,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,39 (1, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,81 (1Н, шир. с), 12,0 (1Н, с).
Пример 1б4. Получение соединения № 1б3
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,30 (18Н, с), б,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 7,5б (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,98 (1Н, с).
Пример 1б5. Получение соединения № 1б4
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-3,5,5,8,8-пентаметил-5,б,7,8тетрагидронафталина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,23 (бН, с), 1,24 (бН, с), 1,б4 (4Н, с), 2,19 (3Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,б7 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,23 (1Н, с), 12,2б (1Н, с).
Пример 1бб. Получение соединения № 1б5
- 103 008622
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,35-7,44 (1Н, м), 7,45-7,54 (5Н, м), 7,65-7,68 (2Н, м),
7,72 (1Н, дт, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,03 (1Н, м), 10,50 (1Н, с), 11,83 (1Н, шир.с).
Пример 167. Получение соединения № 166
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метоксибифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,95 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,40-7,50 (4Н, м), 7,62 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,77 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,92 (1Н, с), 12,09 (1Н, с).
Пример 168. Получение соединения № 167
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,72 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,66 (1Н, ддд, 1=9,0, 3,0, 0,6 Гц), 6,99-7,03 (2Н, м), 7,58 (1Н, ддд, 1=9,0, 2,7, 0,6 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=2,4, 0,6 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,87 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 169. Получение соединения № 168
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 3,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,3%. Т.пл. 207-209°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,75 (6Н, с), 6,30-6,32 (1Н, м), 6,94-6,97 (3Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,32 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 170. Получение соединения № 169
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-ацетиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,60 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,54 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,76 (1Н, дкв, 1=7,8, 0,9 Гц), 7,96-8,00 (2Н, м), 8,30 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,75 (1Н, с).
Пример 171. Получение соединения № 170
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и диметилового эфира 5-аминоизофталевой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,1%. Т.пл. 254-256°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,92 (6Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,24-8,25 (1Н, м), 8,62 (2Н, м), 10,7 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 172. Соединение № 171
Указанное соединение является коммерчески доступным соединением.
Поставщик: МауЬпбде.
Кодовый номер каталога: ΚΌΚ 01434.
Пример 173. Получение соединения № 173
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 2,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,27 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 2,28 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,15 (1Н, с), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 174. Получение соединения № 174
С использованием №{3,5-бис[(1,1-диметил)этил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамида (соединения № 162) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,1%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,34 (18Н, с), 2,36 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=1,2 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 175. Получение соединения № 175
С использованием 5-нитросалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 46,7%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,37 (18Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,32 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=1,8 Гц),
8,07 (1Н, с), 8,33 (1Н, дд, 1=9,3, 2,1 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 13,14 (1Н, с).
Пример 176. Получение соединения № 176
- 104 008622
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,3%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,35 (18Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, Н=8,4 Гц), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, с),
7,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 11,86 (1Н, с).
Пример 177. Получение соединения № 177
С использованием 5-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,7%.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-бе): δ 1,30 (18Н, с), 3,77 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,19-7,20 (1Н, м), 7,52-7,54 (3Н, м), 10,33 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 178. Получение соединения № 178
С использованием 5-хлор-Ы-{5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксифенил}-2-гидроксибензамида (соединения № 160) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 87,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,37 (3Н, с), 3,9 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,66 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,93 (1Н, с).
Пример 179. Получение соединения № 179
С использованием 5-метилсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)этил]-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,35 (9Н, с), 2,34 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,12 (ГН, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,27 (1Н, шир. с), 8,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,6 (1Н, шир.с), 11,95 (1Н, с).
Пример 180. Получение соединения № 179
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-аминотиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,0%. Т.пл. 212°С (разлож.).
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 6,94 (1Н, шир.д, 1=8,0 Гц), 7,25 (1Н, шир.д, 1=3,2 Гц), 7,56 (2Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
Пример 181. Получение соединения № 186 (1) 2-Амино-4-[(1,1 -диметил)этил]тиазол
Смесь 1-бром-3,3-диметил-2-бутанона (5,03 г, 28,1 ммоль), тиомочевины (2,35 г, 30,9 ммоль) и этанола (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1 1:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (3,99 г, 90,9%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (9Н, с), 4,96 (2Н, шир.с), 6,09 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 181(1), то в качестве реакционного растворителя использовали этанол или т. п.
(2) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид
С использованием 2-ацетокси-5-бромбензойной кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,3 (9Н, с), 2,44 (3Н, с), 6,60 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,72 (1Н, шир.с).
(3) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 186)
2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид (100,1 мг, 0,25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали (изопропиловый эфир/н-гексан) и получали указанное в заголовке соединение (70,1 мг, 78,9%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСЮ-б,·,): δ 1,30 (9Н, с), 6,80 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, шир.с), 7,57 (1Н, шир.с), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, шир.с), 13,27 (1Н, шир.с).
Пример 182. Получение соединения № 181 (1) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид
- 105 008622
2-Ацетокси-5-бром-Ы-{-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 181(2); 0,20 г, 0,50 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (97,9 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
(2) 5-Бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 181)
С использованием 2-ацетокси-5-бром-Ы-{5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,9% (2 стадии).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,42 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,79 (1Н, шир.с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 183. Получение соединения № 182
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-бром-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,4%. Т.пл. 215°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
[2-Амино-5-бром-4-(трифторметил)тиазол: см. 1оигпа1 о£ Не1егосусйс СйешШгу, (И8А), 1991, Уо1.28, р.1017].
Пример 184. Получение соединения № 183 (1) α-Бромпивалоилацетонитрил
Пивалоилацетонитрил (1,00 г, 7,99 ммоль) растворяли в тетрахлорметане (15 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (1,42 г, 7,99 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения нерастворившееся вещество отфильтровывали, и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,43 г, 87,9%) в виде желтовато-коричневого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 5,10 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 184(1), то в качестве бромирующего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве реакционного растворителя использовали тетрахлорметан или т.п.
(2) 2-Амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол
С использованием α-бромпивалоилацетонитрила и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 181(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,41 (9Н, с), 5,32 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-N-{5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 183)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,43 (9Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, ДД, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 12,3 (2Н, шир.).
Пример 185. Получение соединения № 184
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 184(2)) в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,43 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,75 (1Н, шир.), 12,43 (1Н, шир.).
Пример 186. Получение соединения № 185
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,33 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,26 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
Пример 187. Получение соединения № 187
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-диметилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,18 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 13,23 (1Н, шир.с).
Пример 188. Получение соединения № 188
- 106 008622
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-метил-4-фенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 27,7%. Т.пл. 243-244°С.
!Н-ЯМР (СЭзОЭ): δ 2,47 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36-7,41 (1Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,57-7,61 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
[2-Амино-5-метил-4-фенилтиазол: см. Уакадаки Ζαδδΐιί: 1оигиа1 о! 1кс РйагтасеиИсак 8ос1е1у о! 1арап, 1961, Уо1. 81, р.1456].
Пример 189. Получение соединения № 189
С использованием (4-фторфенил)ацетона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,8% (3 стадии).
(1) а-Бром-(4-фторфенил)ацетон !Н-ЯМР (СЭС13): δ 2,33 (3Н, с), 5,41 (1Н, с), 7,07 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,43 (2Н, дд, 1=8,7, 5,1 Гц).
(2) 2-Амино-4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол !Н-ЯМР (СЭС13): δ 2,27 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,07 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, дд, 1=8,7, 5,4 Гц).
(3) 5-Бром-Ы-[4-метил-5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил]-2-гидроксибензамид (соединение № 189) !Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 7,52-7,59 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 12,01-13,65 (2Н, шир.).
Пример 190. Получение соединения № 190
С использованием 3-(трифторметил)фенилацетона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,8% (3 стадии).
(1) α-Бром-3 -(трифторметил)фенилацетон !Н-ЯМР (СЭС13): δ 2,38 (3Н, с), 5,43 (1Н, с), 7,52 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,61-7,66 (2Н, м), 7,69-7,70 (1Н, м).
(2) 2-Амино-4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол !Н-ЯМР (СЭС13): δ 2,32 (3Н, с), 4,95 (2Н, с), 7,46-7,56 (3Н, м), 7,59-7,61 (1Н, м).
(3) 5-Бром-Н-{4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 190) !Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,40 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71-7,84 (4Н, м), (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,09 (1Н, шир.), 12,91-13,63 (1Н, шир.).
Пример 191. Получение соединения № 191
С использованием 2,2-диметил-3-гексанона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,0% (3 стадии).
(2) 2-Амино-4-[(1,1 -диметил)этил]-5-этилтиазол !Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,21 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,32 (9Н, с), 2,79 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 4,63 (2Н, шир.с).
(3) 5-Бром-Н-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 191) !Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,41 (9Н, с), 2,88 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=9,0 Гц),
7,44 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,46 (2Н, шир.).
Пример 192. Получение соединения № 192
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-этил-5-фенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,4%. Т.пл. 224-225°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,24 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 2,70 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 6,95 (1Н, шир.д, 1=7,6 Гц), 7,39-
7,42 (1Н, м), 7,45-7,5 (4Н, м), 7,56 (1Н, шир.д, 1=8,0 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 193. Получение соединения № 193
С использованием бензилизопропилкетона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,4% (3 стадии).
(2) 2-Амино-4-изопропил-5-фенилтиазол !Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,23 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 3,05 (1Н, м), 4,94 (2Н, с), 7,28-7,41 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 193) !Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,26 (6Н, Д, 1=6,0 Гц), 3,15 (1Н, м), 6,98 (1Н, шир.с), 7,43-7,53 (5Н, м), 7,59 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, шир.д), 13,33 (1Н, шир.д).
Пример 194. Получение соединения № 194
С использованием 1-фенил-2-гексанона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 184(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,6% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-2-гексанон.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 0,85 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,19-1,32 (2Н, м), 1, 50-1,60 (2Н, м), 2,59 (2Н, тд, 1=7,5, 3,9
- 107 008622
Гц), 5,44 (1Н, с), 7,34-7,45 (5Н, м).
(2) 2-Амино-4-бутил-5-фенилтиазол
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,89 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,28-1,4 (2Н, м), 1,61-1,7 (2Н, м), 2,56-2,6 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 7,25-7,40 (5Н, м).
(3) 5-Бром-Ы-(4-бутил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 194)
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,85 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,23-1,35 (2Н, м), 1,59-1,69 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,39-7,59 (6Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,93 (1Н, шир.), 13,18-13,59 (1Н, шир.).
Пример 195. Получение соединения № 195 (1) 4-Бром-2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион [α-бромдипивалоилметан]
2,2,6,6-Тетраметил-3,5-гептандион (дипивалоилметан; 1,00 г, 5,42 ммоль) растворяли в тетрахлорметане (10 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (965,8 мг, 5,42 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, колич.) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,27 (18Н,с), 5,67 (1Н,с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 195(1), то в качестве бромирующего агента использовали Ν-бромсукцинимид. В качестве реакционного растворителя использовали тетрахлорметан или т.п.
(2) 2-Амино-4-[(1,1 -диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол
Смесь 4-бром-2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандиона (α-бромдипивалоилметана; 1,42 г, 5,40 ммоль), тиомочевины (451,8 мг, 5,94 ммоль) и этанола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2
ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали (дихлорметан/гексан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1,23 г, 94,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,26 (9Н, с), 1,29 (9Н, с), 5,03 (2Н, с).
(3) 5-Хлор-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 195)
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (143,6 мг, 0,83 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2диметил)пропионил]тиазола (200,0 мг, 0,83 ммоль), трихлорида фосфора (40 мкл, 0,46 ммоль) и хлорбензола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Остаток, полученный путем концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (159,1 мг, 48,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,99 (1Н, Д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,52 (2Н, шир.).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 195(3), то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционных растворителей использовали монохлорбензол, толуол или т. п.
Пример 196. Получение соединения № 196
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2диметил)пропионил]тиазола (соединения примера 195(2)) в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 1,35 (9Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,51 (2Н, шир.).
Пример 197. Получение соединения № 197
С использованием этилового эфира пивалоилуксусной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,7% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бром-пивалоилуксусной кислоты
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,28 (9Н, с), 1,29 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,24 (1Н, с).
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,43 (9Н, с), 4,24 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,18 (2Н, с).
(3) Этиловый эфир 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение № 197)
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,44 (9Н, с), 4.27 (2Н, кв, 1=6,9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, шир.).
Пример 198. Получение соединения № 198
- 108 008622 (1) 2-Амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол
2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол (соединение примера 181(1); 0,87 г, 5,6 ммоль) растворяли в тетрахлорметане (9 мл). Затем добавляли Ν-бромсукцинимид (1,00 г, 5,6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гексан. Нерастворившееся вещество отфильтровывали, и остаток, полученный путем выпаривания фильтрата при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, 93,7%) в виде желтовато-серого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,39 (9Н, с), 4,81 (2Н, шир. с).
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол
Смесь 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (0,10 г, 0,42 ммоль), пиперидина (0,1 мл), карбоната калия (0,20 г) и ацетонитрила (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем упаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (80,7 мг, 79,3%) в виде желтых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,32 (9Н, с), 1,64 (4Н, т, 1=5,7 Гц), 1,71-1,77 (2Н, м), 2,35 (2Н, шир.с), 2,99 (2Н, шир.с), 4,68 (2Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 198(2), то в качестве оснований использовали карбонат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя использовали ацетонитрил или т.п.
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Н-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамид
В атмосфере аргона, оксихлорид фосфора (46 мкл, 0,50 ммоль) добавляли к смеси 2-ацетокси-5бромбензойной кислоты (90,3 мг, 0,35 ммоль), 2-амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазола (80,7 мг, 0,34 ммоль), пиридина (0,1 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (84,3 мг) в виде неочищенного продукта.
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 198(3), то в качестве галогенирующего кислоту агента использовали оксихлорид фосфора. В качестве реакционного основания использовали пиридин. В качестве реакционного растворителя использовали дихлорметан, тетрагидрофуран или т.п.
(4) 5-Бром-Н-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 198)
2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ил}бензамид (неочищенный продукт, 84,3 мг) растворяли в этаноле (3 мл). Затем добавляли 2н. водный гидроксид натрия (0,1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (54,1 мг, 36,3%; 2 стадии) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,41 (9Н, с), 1,56 (2Н, шир.с), 1,67-1,74 (4Н, м), 2,79 (4Н, шир.с), 6,85 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,70 (2Н, шир.).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 198(4), то в качестве оснований использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п. В качестве реакционных растворителей использовали воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в смеси.
Пример 199. Получение соединения № 199
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и морфолина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примерах 198(2)-(4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,1%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,33 (9Н, с), 2,76 (4Н, шир.с), 3,79 (4Н, шир.с), 4,66 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Н-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ил}бензамид
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Н-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 199).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,24 (9Н, с), 2,89 (4Н, дд, 1=4,8, 4,2 Гц), 3,83 (4Н, дд, 1=4,5, 4,2 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,20 (2Н, шир.).
- 109 008622
Пример 200. Получение соединения № 200
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и 4метилпиперазина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примерах 198(2)- (4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,25 (9Н, с), 2,12 (2Н, шир.с), 2,19 (3Н, с), 2,57 (2Н, шир.с), 2,72 (4Н, шир.с),
6,5 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}бензамид
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 200).
Ή-ЯМР (СОзОО): δ 1,4 (9Н, с), 2,55 (3Н, с), 2,87 (4Н, шир.с), 3,03 (4Н, шир.с), 6,88 (1Н, д, 1=8,7 Гц),
7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Пример 201. Получение соединения № 201
С использованием 2-амино-5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазола (соединения примера 198(1)) и 4фенилпиперазина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примерах 198(2)- (4), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,9%.
(2) 2-Амино-4-[(1,1-диметил)этил]-5(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол
Ή-ЯМР (СОС13): δ 1,34 (9Н, с), 2,80 (2Н, шир.с), 3,03 (4Н, шир.с), 3,55 (2Н, шир.с), 4,69 (2Н, с), 6,88 (1Н, тт, 1=7,2, 1,2 Гц), 6,95 (2Н, дд, 1=9,0, 1,2 Гц), 7,28 (2Н, дд, 1=8,7, 7,2 Гц).
(3) 2-Ацетокси-5-бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}бензамид
Указанное вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(4) 5-Бром-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил}-2-гидроксибензамид (соединение № 201).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,39 (9Н, с), 2,97 (4Н, с), 3,30 (4Н, с), 6,82 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 6,97 (2Н, шир.с),
6,99 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 7,58 (1Н, шир.с), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,69 (1Н, шир.с), 11,82 (1Н, шир.с).
Пример 202. Получение соединения № 202
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-фенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,0%. Т.пл. 239°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,44 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=8,4, 2,8 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,92 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11,88 (1Н, шир.с), 12,05 (1Н, шир.с).
Пример 203. Получение соединения № 203 (1) Метиловый эфир {2-[(5-бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусной кислоты
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5уксусной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 32,1%. Т.пл. 288,5-229,5°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 3,66 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,48 (2Н, шир.т, 1=7,6 Гц), 7,56-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 11,98 (1Н, шир.с).
(2) {2-[(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусная кислота (соединение № 203)
Метиловый эфир {2-[(5-бром-2-гидроксибензоил)амино]-4-фенилтиазол-5-ил}уксусной кислоты (75 мг, 0,17 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (0,5 мл, 1 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью н-гексанэтилацетат при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 77,3%) в виде желтовато-белых кристаллов. Т.пл. 284-286°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 3,84 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,49 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,58-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,25 (Н, шир.с).
Пример 204. Получение соединения № 204
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-дифенилтиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 25,9%. Т.пл. 262-263°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34-7,47 (10Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,88 (1Н, шир.с), 12,08 (1Н, шир.с).
[2-Амино-4,5-дифенилтиазол: см. Νίηοη Кадаки ΖαδδΗί, 1962, Уо1. 83, р.209].
Пример 205. Получение соединения № 205
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-4-бензил-5-фенилтиазола в качестве ис
- 110 008622 ходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,1%. Т.пл. 198-200°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 4,08 (2Н, с), б,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,15-7,22 (3Н, м), 7,30 (2Н, т, 1=7,б Гц), 7,38-7,43 (1Н, м), 7,47 (4Н, д, 1=4,4 Гц), 7,57 (1Н, шир.д, 1=8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,98 (1Н, шир.с).
[2-Амино-4-бензил-5-фенилтиазол: см. Сбеш1са1 апб Рбагтасеибса1 Ви11е1ш, 19б2, Уо1. 10, р.37б].
Пример 20б. Получение соединения № 20б
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-5-фенил-4-(трифторметил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,2%. Т.пл. 250°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (5Н, с), 7,б3 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 12,38 (1Н, шир.с).
Пример 207. Получение соединения № 207
С использованием 1-фенил-1,3-бутандиона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,9% (3 стадии).
(1) а-Бром-1-фенил-1,3-бутандион
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,4б (3Н, с), 5,б2 (1Н, с), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,б4 (1Н, тт, 1=7,5, 2,1 Гц), 7,97-8,0 (2Н, м).
(2) 2-Амино-5-ацетил-4-фенилтиазол
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,18 (3Н, с), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,59-7,б8 (3Н, м), 8,б9 (2Н, шир.с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-ацетил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 207)
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,44 (3Н, с), б,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,55-7,71 (4Н, м), 7,7б-7,80 (2Н, м), 8,0 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,3б (2Н, шир.).
Пример 208. Получение соединения № 208
С использованием 1,3-дифенил-1,3-пропандиона в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 49,7%.
(1) а-Бром-1,3-дифенил-1,3-пропандион
Ή-ЯМР (СЭС13): δ б,55 (1Н, с), 7,45-7,50 (4Н, м), 7,б1 (2Н, тт, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,98-8,01 (4Н, м).
(2) 2-Амино-5-бензоил-4-фенилтиазол
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,04-7,18 (5Н, м), 7,22-7,32 (3Н, м), 7,35-7,38 (2Н, м), 8,02 (2Н, с).
(3) 5-Бром-Ы-(5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-гидроксибензамид (соединение № 208)
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17-7,30 (5Н, м), 7,39-7,47 (3Н, м), 7,57-7,б0 (2Н, м),
7,б4 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,82 (1Н, шир.с), 12,35 (1Н, шир.с).
Пример 209. Получение соединения № 210
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: б9,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,70-7,74 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,88 (1Н, шир.), 12,29 (1Н, шир.с).
Пример 210. Получение соединения № 209
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,б%. Т.пл. 197-199°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,21 (3Н, т, 1=б,8 Гц), 4,20 (2Н, кв, 1=б,8 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,48 (3Н, м), 7,б3 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,33 (1Н, шир.с).
Пример 211. Получение соединения № 211
С использованием этилового эфира пентафторбензоилуксусной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примерах 195(1)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,0% (3 стадии).
(1) Этиловый эфир α-бром-пентафторбензоилуксусной кислоты Это вещество использовали в следующей стадии в виде неочищенного продукта.
(2) Этиловый эфир 2-амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоновой кислоты
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 5,41 (2Н, с).
(3) Этил-2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-(пентафторфенил)тиазол-5-карбоксилат (соединение № 211)
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 1,20 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,51 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,б4 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,92 (1Н, шир.), 12,58 (1Н, шир.).
Пример 212. Получение соединения № 212
- 111 008622 (1) 2-(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновая кислота
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения № 209) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,44 (3Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,31 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).
(2) [2-(5-Бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-ил]-Ы-метилкарбоксамид (соединение № 212)
Смесь 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,48 ммоль), 40%-ного раствора метанола в метиламине (0,2 мл), гидрата 1-гидроксибензотриазола (96,7 мг, 0,72 ммоль), \У8С-НС1 (137,2 мг, 0,72 ммоль) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:2) и кристаллизовали (дихлорметан/нгексан), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (87,9 мг, 42,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 2,70 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,68-7,7 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,16 (1Н, т, 1=4,5 Гц), 11,88 (1Н, шир.), 12,15 (1Н, шир.с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 212(2), то в качестве дегидроконденсирующего агента использовали \У8С-НС1 и гидрат 1-гидроксибензотриазола. В качестве реакционных растворителей использовали тетрагидрофуран или т.п.
Пример 213. Получение соединения № 213
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и 70% водного раствора этиламина в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 1,05 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 3,15-3,24 (2Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40-7,47 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,69-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 11,84 (1Н, шир.), 12,14 (1Н, шир.с).
Пример 214. Получение соединения № 214
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и изопропиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в пример 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 1,07 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 4,02 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,52 (3Н, м),
7,64 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,69-7,73 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,89 (1Н, шир.), 12,14 (1Н, шир.с).
Пример 215. Получение соединения № 215
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения примера 212(1)) и 2-фенетиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в пример 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 2,78 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,43 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,19-7,24 (3Н, м), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,39-7,41 (3Н, м), 7,61-7,65 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,25 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 12,15 (1Н, шир.с).
Пример 216. Получение соединения № 216
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и этилового эфира 2-амино-4(трифторметил)тиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,33 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,64 (1Н, шир.).
Пример 217. Получение соединения № 217
С использованием 5-хлор-Ы-{4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ил}-2гидроксибензамида (соединения № 195) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 96, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,32 (9Н, с), 1,33 (9Н,с), 2,46 (3Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,82 (1Н, шир.с).
Пример 218. Получение соединения № 218
- 112 008622
С использованием 4-гидроксибифенил-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,7%. Т.пл. 207-208°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,23 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,45-7,50 (5Н, м), 7,69-7,76 (4Н, м), 7,85 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,73 (1Н, шир.с), 12,60 (1Н, шир.с).
[4-Гидроксибифенил-3-карбоновая кислота: См. Тейайебгои, 1997, Уо1.53, р.11437]
Пример 219. Получение соединения № 219
С использованием (4'-фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-
4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,7%. Т.пл. 237-238°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,13 (1Н, д, Л 1=8,4 Гц), 7,28 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,71-7,75 (4Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,67 (1Н, шир.с), 12,58 (1Н, шир.с).
[(4'-Фтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновая кислота: См. Тейайебгои, 1997, Уо1.53, р.11437] Пример 220. Получение соединения № 220
С использованием (2',4'-дифтор-4-гидроксибифенил)-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,6%. Т.пл. 206-207°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,2 (1Н, тд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,38 (1Н, ддд, 1=11,7, 9,3, 2,4 Гц), 7,44-7,46 (3Н, м), 7,60-7,75 (4Н, м), 8,13-8,14 (1Н, м),
11,86 (1Н, шир.с), 12,46 (1Н, шир., с).
Пример 221. Получение соединения № 221 (1) [4-Гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновая кислота
Смесь 5-бромсалициловой кислоты (500 мг, 2,30 ммоль), дигидрокси-4-(трифторметил)фенилборана (488 мг, 2,57 ммоль), ацетата палладия (10 мг, 0,040 ммоль) и 1М карбоната натрия (7 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. После этого этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. В соответствии со стандартной процедурой, полученный остаток превращали в метиловый эфир путем этерификации триметилсилилдиазометаном и метанолом, после чего его очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1) и получали бесцветную жидкость (563 мг). Эту жидкость растворяли в метаноле (10 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (3 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали и промывали смесью н-гексана-дихлорметана при кипячении с обратным холодильником, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (458 мг, 70,4%) в виде белых кристаллов. Т.пл. 185°С (разл.)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=8,8, 2,0 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,80 (1Н, шир.с).
(2) Этиловый эфир 2-{[4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбонил}амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединение № 221)
С использованием этилового эфира [4-гидрокси-4'-(трифторметил)бифенил]-3-карбоновой кислоты и этилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,7%. Т.пл. 236-237°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44-7,45 (3Н, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,93 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, шир.с), 12,62 (1Н, шир.с).
Пример 222. Получение соединения № 222
С использованием 2-гидрокси-5-(1-пирролил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 6,26 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, т, 1=2,1 Гц), 7,43-7,47 (3Н, м), 7,70-7,75 (3Н, м), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,58 (1Н, шир.с), 12,55 (1Н, шир.с).
- 113 008622
Пример 223. Получение соединения № 223 (1) 2-Гидрокси-5-(2-тиенил)бензойная кислота
5-бромсалициловую кислоту (500 мг, 2,30 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (5 мл). Затем в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (80 мг, 0,07 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли дигидрокси-2-тиенилборан (324 мг, 2,53 ммоль) и 1М карбонат натрия (7 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. В соответствии со стандартной процедурой, полученный остаток превращали в метиловый эфир путем этерификации триметилсилилдиазометаном и метанолом, после чего его очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1) и получали желтую жидкость (277 мг). Эту жидкость растворяли в метаноле (5 мл). Затем добавляли 2н. гидроксид натрия (1,5 мл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси нгексан-дихлорметан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (58 мг, 11,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-Бе): δ 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=4,8, 3,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=4,0, 1,2 Гц),
7,45 (1Н, дд, 1=5,2, 1,2 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
(2) Этиловый эфир 2-[2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензоил]амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединение 223)
С использованием 2-гидрокси-5-(2-тиенил)бензойной кислоты и этилового эфира 2-амино-4фенилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,2%. Т.пл. 213-214°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-Бб): δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=4,8, 3,6 Гц), 7,44-7,46 (4Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=4,8, 1,2 Гц), 7,71-7,74 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,78 (1Н, шир.с), 12,44 (1Н, шир.с).
Пример 301. Получение соединения № 301 (1) 5-Хлор-2-метокси-в-фенилстирол
Ацетат палладия (21 мг, 7 моль%) добавляли к раствору 2-бром-4-хлоранизола (300 мг, 1,4 ммоль), стирола (211 мг, 2 ммоль), триэтиламина (13 мкл, 0,1 ммоль) и трифенилфосфина (50 мг, 1,9 ммоль) в ацетонитриле (6 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом (15 мл). Затем раствор последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=10:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (118 мг, 35,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,85 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,20-7,42 (4Н, м), 7,51-7,55 (3Н, м).
(2) 4-Хлор-2-стирилфенол (соединение 301)
В атмосфере аргона, 1 моль/л раствора трибромида бора/дихлорметана (0,5 мл, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-метокси-в-фенилстирола (80 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), а затем ее последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (34,2 мг, 45,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,95 (1Н, шир.с), 6,74 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=16,2 Гц), 7,28-7,39 (4Н, м), 7,49-7,54 (3Н, м).
Пример 302. Получение соединения № 302 (1) (8)-2-Амино-3-фенил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пропионамид
Смесь 3,5-бис(трифторметил)анилина (0,20 г, 0,87 ммоль), Х-(трет-бутоксикарбонил)-Ьфенилаланина (254,8 мг, 0,96 ммоль), трихлорида фосфора (40 мкл, 0,46 ммоль) и толуола (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из
- 114 008622 смеси изопропиловый эфир/н-гексан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (333,7 мг, 92,9%) в виде желто-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,13 (1Н, дд, 1=13,8, 8,1 Гц), 3,29 (1Н, дд, 1=13,8, 6,0 Гц), 4,37 (1Н, с), 7,25-
7,38 (5Н, м), 7,86 (1Н, с), 8,30 (2Н, с), 8,48 (3Н, с), 11,95 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 302 (1), то в качестве галогенирующего агента использовали трихлорид фосфора. В качестве реакционного растворителя использовали толуол, монохлорбензол или т.п.
(2) (8)-2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(2-фенил-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамид \У8С-НС1 (184 мг, 0,96 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты (104 мг, 0,48 ммоль), (8)-2-амино-3-фенил-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пропионамида (0,20 г, 0,48 ммоль) и
1-гидроксибензотриазола (71,4 мг, 0,53 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 3:1 —>2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (141,4 мг, 51,4%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,05 (3Н, с), 3,04 (1Н, дд, 1=13,8, 9,9 Гц), 3,19 (1Н, дд, 1=13,8, 4,8 Гц), 4,73-
4,81 (1Н, м), 7,22-7,35 (6Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,27 (2Н, с), 8,91 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,81 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 302(2), то в качестве дегидроконденсирующего агента использовали \У8С-НС1 и гидрат 1-гидроксибензотриазола. В качестве реакционных растворителей использовали Ν,Ν-диметилформамид или т.п.
(3) (8)-5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(2-фенил-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамид (соединение № 302)
5н. Водный гидроксид натрия (0,2 мл) добавляли к раствору (8)-2-ацетокси-5-хлор-Ы-(2-фенил-1{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}этил)бензамида (141,4 мг, 0,25 ммоль) в смешанном растворителе метанола/тетрагидрофурана (2+2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатый слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси этилацетат/изопропиловый эфир/н-гексан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (74,4 мг, 56,8%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,13 (1Н, дд, 1=13,8, 9,0 Гц), 3,26 (1Н, дд, 1=14,1, 4,8 Гц), 4,85-4,92 (1Н, м),
6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19-7,23 (1Н, м), 7,26-7,31 (4Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,26 (2Н, с), 9,12 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 10,89 (1Н, с), 12,0 (1Н, с).
Если соединения нижеследующих примеров получали способом, описанным в примере 302(3), то в качестве оснований использовали неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя использовали такие растворители, как вода, метанол, этанол, тетрагидрофуран или т.п., взятые отдельно или в смеси.
Пример 303. Получение соединения № 303 (1) 1,1-Диметилэтиловый эфир [1-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]амино}карбонил)метил]карбаминовой кислоты В атмосфере аргона N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (183,5 мг, 1,05 ммоль) и триэтиламин (0,25 мл, 1,79 ммоль) добавляли к раствору 3,5-бис(трифторметил)анилина (0,20 мг, 0,87 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), а после охлаждения в ледяной бане добавляли оксихлорид фосфора (96 мкл, 1,05 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 2:1—3:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (101,9 мг, 30,3%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,49 (9Н, с), 3,99 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 5,37 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 7,57 (1Н, с), 8,00 (2Н, с), 9,06 (1Н, шир.с).
(2) Гидрохлорид 2-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамида
Раствор 4н. соляной кислоты/этилацетата (1 мл) добавляли к 1,1-диметилэтиловоми эфиру [1-({[3,5бис(трифторметил)фенил]амино}карбонил)метил]карбаминовой кислоты (101,9 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли н-гексан (15 мл), и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (80,8 мг, 96,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 3,89 (2Н, с), 7,71 (1Н, с), 8,22 (2Н, с).
(3) 2-Ацетокси-5-хлор-Ы-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамид
- 115 008622 \У8С-НС1 (95,9 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты (59,1 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорида 2-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамида (80,8 мг, 0,25 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (37,2 мг, 0,28 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 3:2— 1:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (83,7 мг, 69,3%) в виде белых кристаллов.
’Η-ЯМР (СБС13): δ 2,40 (3Н, с), 4,40 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,19 (2Н, с), 9,20 (1Н, с).
(4) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамид (соединение № 303)
5н. Водный гидроксид натрия (0,1 мл) добавляли к раствору 2-ацетокси-5-хлор-И-({[3,5бис(трифторметил)фенил]карбамоил}метил)бензамида (83,7 мг, 0,17 ммоль) в метаноле/тетрагидрофуране (2+1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в разбавленную соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатый слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (47,7 мг, 63,7%) в виде белых кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,18 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,27 (2Н, с), 9,25 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 304. Получение соединения № 304 (1) 5-Хлорсалицилгидразид
Смесь метилового эфира 5-хлор-2-гидроксибензойной кислоты (0,50 г, 2,7 ммоль), моногидрата гидразина (0,3 мл, 6,2 ммоль) и этанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли н-гексан, и образовавшиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (395,9 мг, 79,2%) в виде белых кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,90 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,23 (шир.с).
(2) [3,5-бис(Трифторметил)бензилиден]гидразид 5-хлорсалициловой кислоты (соединение № 304)
Смесь 5-хлорсалицилгидразида (213,9 мг, 1,2 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (190 мкл, 1,2 ммоль), концентрированной серной кислоты (3 капли) и этанола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид (100 мкл, 0,61 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1 —>2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (362,6 мг, 76,8%) в виде белого порошка.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 8,59 (1Н, с), 11,65 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 305. Получение соединения № 305 (1) (8)-2 - Амино -4 -метил-Ν -[3,5-бис (трифторметил) фенил] пентамид
С использованием №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-лейцина и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 302(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 25,2%.
’Η-ЯМР (СБС13): δ 0,98 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,01 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,39-1,48 (1Н, м), 1,74-1,89 (2Н, м), 3,55 (1Н, дд, 1=9,9, 3,6 Гц), 7,58 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 10,0 (1Н, с).
(2) (8)-5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(3-метил)-1-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}бутил)бензамид (соединение № 305)
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и (8)-2-амино-4-метил-И-[3,5-бис(трифторметил) фенил] пентамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 302(2)-(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,8% (2 стадии).
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,95 (3Н, д, 1=5,7 Гц), 0,97 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,65-1,84 (3Н, м), 4,65-4,72 (1Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,32 (2Н, с), 9,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,85 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 306. Получение соединения 306
С использованием 5-хлорсалицилальдегида и 3,5-бис(трифторметил)бензгидразида в качестве ис
- 116 008622 ходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 304(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,41 (1Н, с), 8,59 (2Н, с), 8,67 (1Н, с), 11,07 (1Н, с), 12,45 (1Н, с).
Пример 307. Получение соединения 307
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)фенетиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 30,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,10 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,71-3,77 (2Н, м), 6,34 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц),
7,23 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,70 (2Н, с), 7,80 (1Н, с), 12,06 (1Н, с).
Пример 308. Получение соединения № 308
Смесь ангидрида 3-гидроксифталевой кислоты (100 мг, 0,6 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (168 мг, 0,7 ммоль) и уксусной кислоты (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, уксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в этилацетате (15 мл). Затем этилацетатный раствор последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 43,7%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,31 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,72 (1Н, дд, 1=8,1, 7,5 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,24 (2Н, с), 11,28 (1Н, с).
Пример 309. Получение соединения № 309
3,6-бис(Трифторметил)фенилизоцианат (180 мкл, 1,04 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-4хлорфенола (143,6 мг, 1 ммоль) в смешанном растворителе тетрагидрофурана/толуола (0,5+4,5 мл), и смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 1:1) и кристаллизовали из смеси изопропиловый эфир/н-гексан, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (288,5 мг, 72,4%) в виде желтовато-коричневого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,84-6,91 (2Н, м), 7,67 (1Н, с), 8,06 (2Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (1Н, с),
10,10 (1Н, с), 10,44 (1Н, с).
Пример 310. Получение соединения № 310 (1) 5-Хлор-2-метокси-в-[3,5-бис(трифторметил)фенил] стирол
Раствор нитрита натрия (57 мг, 0,8 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к раствору 2-амино-4хлоранизола (131 мг, 0,8 ммоль) в 48% гидротетрафторборате (0,3 мл) при охлаждении льдом и в атмосфере аргона. Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и добавляли раствор 3,5бис(трифторметил)стирола (100 мг, 0,4 ммоль) в метаноле (3 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом. Затем раствор последовательно промывали 2н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (52,8 мг, 33,3%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,85 (3Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,20-7,42 (4Н, м), 7,51-7,55 (3Н, м).
(2) 4-Хлор-2-[3,5-бис(трифторметил)стирил]фенол (соединение 310)
С использованием 5-хлор-2-метокси-в-[3,5-бис(трифторметил)фенил]стирола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 301(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 18,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,16 (1Н, шир.с), 6,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=15,5 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,76 (1Н, с), 7,93 (2Н, с).
Пример 311. Получение соединения 311
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-аминоиндана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,98 (2Н, дд, 1=16,2, 5,7 Гц), 3,29 (2Н, дд, 1=16,2, 7,5 Гц), 4,69-4,79 (1Н, м),
6,93 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,16-7,20 (2Н, м), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,03 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 12,66 (1Н, с).
Пример 312. Получение соединения № 312 (1) 4-Хлор-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]имино}метил)фенол
С использованием 5-хлорсалицилальдегида и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 14(1), в результате чего получали указанное в
- 117 008622 заголовке соединение. Выход: 76,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,0 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 9,03 (1Н, с), 12,09 (1Н, шир.с).
(2) №[(5-Хлор-2-гидроксифенил)метил]-3,5-бис(трифторметил)анилин (соединение № 312)
С использованием 4-хлор-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]имино}метил)фенола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 14(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 78,1%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 4,40 (3Н, с), 6,27 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,11 (2Н, с), 7,17-7,20 (2Н, м),
7,30 (1Н, с).
Пример 313. Получение соединения № 313 ^8С-НС1 (138 мг, 0,7 ммоль) добавляли к раствору №[(5-хлор-2-гидроксифенил)метил]-3,5бис(трифторметил)анилина (соединения № 312; 88,8 мг, 0,24 ммоль) и уксусной кислоты (43 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (2 мл), в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 70,4%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,92 (3Н, с), 4,73 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,53 (2Н, с), 7,99 (1Н, с), 9,21 (1Н, с).
Пример 314. Получение соединения № 314
3,5-бис(Трифторметил)бензоилхлорид (100 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 5хлорсалицилгидразида (соединения примера 304(1); 0,1 г, 0,53 ммоль) в пиридине (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в 2н. соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали смесью этилацетат/изопропиловый эфир/н-гексан, при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (169 мг, 74,7%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,57 (2Н, с), 10,79 (1Н, с), 11,37 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).
Пример 315. Получение соединения № 315
Смесь 5-хлорсалицилгидразида (соединения примера 304 (1); 0,10 г, 0,53 ммоль), 3,5бис(трифторметил)бензилбромида (120 мкл, 0,65 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,43 ммоль) и толуола (4 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1) и кристаллизовали н-гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (45,6 мг, 20,9%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 4,22 (2Н, д, 1=4,8 Гц), 5,13 (1Н, кв, 1=4,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,69 (1Н, Д, 1=4,8 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 11,54 (1Н, с).
Пример 316. Получение соединения № 316
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (172,6 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенола (152 мкл, 1 ммоль), оксихлорида фосфора (40 мкл, 0,43 ммоль) и ксилола (3 мл) перемешивали при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 10:1—5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (53,6 мг, 13,9%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,75 (2Н, с), 7,86 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,09 (1Н, с).
Пример 317. Получение соединения № 317 \У8С-НС1 (30,9 мг, 0,2 ммоль) добавляли к раствору 5-хлорсалициловой кислоты (35 мг, 0,2 ммоль) и 3,5-бис(трифторметил)фенилгидразина (50 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (2 мл) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (56,3 мг, 69,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,61 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28 (2Н, с), 7,41-7,45 (2Н, м), 7,62
- 118 008622 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,53 (1Н, шир.с), 11,11 (1Н, с).
Пример 318. Получение соединения № 318 (1) 2-Бром-1-(5 -хлор-2-гидроксифенил)этанон
Трибромид фенилтриметиламмония (0,44 г, 1,17 ммоль) добавляли к раствору 5'-хлор-2'гидроксиацетофенона (0,20 г, 1,17 ммоль) в тетрагидрофуране (б мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат= 5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (220,7 мг, 75,б%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,41 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,б3 (1Н, с).
(2) 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-4-хлорфенол
Смесь 2-бром-1-(5-хлор-2-гидроксифенил)этанона (15б,9 мг, 0,б3 ммоль), тиомочевины (47,9 мг, 0,б3 ммоль) и этанола (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (98,б мг, б4,5%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,48 (2Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,95 (1Н, с).
(3) №[4-(5-Хлор-2-гидроксиметил)тиазол-2-ил]-[3,5-бис(трифторметил)фекил]бензамид (соединение № 318)
Трихлорид фосфора (3б мкл, 0,41 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-аминотиазол-4-ил)-4-хлорфенола (98,б мг, 0,41 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (104,9 мг, 0,41 ммоль), хлорбензола (3 мл) и №метил-2-пирролидинона (3 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 4:1 —>2:1), и промывали смесью изопропиловый эфир/н-гексан, при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (19,б мг, 10,3%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ б,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,77 (2Н, с), 10,90 (1Н, с), 13,15 (1Н, с).
Пример 319. Получение соединения № 319 (1) 3-[3,5-бис(Трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-дион
5н. Водный гидроксид натрия (0,5 мл) добавляли к смеси 2,4-тиазолидиндиона (198,7 мг, 1,б9 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида (0,50 г, 1,б3 ммоль) и этанола (5 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1—2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (405,б мг, 72,5%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,0 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 7,84 (1Н, с), 7,8б (2Н, с).
(2) 5-(5-Хлор-2-гидроксибензилиден)-3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение № 319)
Смесь 3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4-диона (0,20 г, 0,58 ммоль), пиперидина ( 3 капли), уксусной кислоты (3 капли) и толуола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли 5-хлорсалицилальдегид (92,3 мг, 0,59 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 2:1—3:2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (173,2 мг, б2,0%) в виде светложелтого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 5,03 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,38 (1Н, ДД, 1=8,7,
2,7 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,05 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 10,95 (1Н, с).
Пример 320. Получение соединения № 320
Смесь ангидрида 3-гидроксифталевой кислоты (33,5 мг, 0,2 ммоль), 3,5-бис(трифтор
- 119 008622 метил)бензиламина (62 мг, 0,2 ммоль) и хлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток кристаллизовали из смеси нгексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (68,5 мг, 85,2%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,90 (2Н, с), 7,19 (1Н, дд, 1=8,4, 0,6 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=7,2, 0,6 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,4, 7,2 Гц), 7,75 (1Н, шир.с), 7,82 (1Н, шир.с), 7,86 (2Н, с).
Пример 321. Получение соединения № 321
Смесь 5-хлорсалицилальдегида (150 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)фенилгидразина (200 мг, 0,9 ммоль) и метанола (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, метанол выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (224 мг, 66,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,35 (2Н, с), 7,41 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 10,29 (1Н, с).
Пример 322. Получение соединения № 322
С использованием 6-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 86,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,36 (2Н, Д, 1=8,4 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,38 (2Н, с), 11,40 (2Н, шир.с), 11,96 (1Н, шир.с).
Пример 323. Получение соединения № 323
С использованием 4-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,32 (3Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=6, 6 Гц), 6,84 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,76 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 324. Получение соединения № 324
С использованием 5-бром-4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 82,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,89 (1Н, с), 6,70 (1Н, с), 7,69 (2Н, с), 7,95 (1Н, с), 8,12 (2Н, с), 11,62 (1Н, с). Пример 325. Получение соединения № 325
С использованием 4-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 29,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,37 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,42 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,44 (2Н, с), 10,31 (1Н, с), 10,60 (1Н, с), 11,77 (1Н, с).
Пример 326. Получение соединения № 326
С использованием 3,5-дихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,85 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,42 (2Н, с), 11,10 (1Н, с).
Пример 327. Получение соединения № 327
С использованием 3-гидроксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 6,81 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 9,56 (1Н, с), 10,79 (1Н, с), 10,90 (1Н, шир.с).
Пример 328. Получение соединения № 328
С использованием 3-метилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,22 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=7,4 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,84-7,85 (2Н, м),
8,47 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 329. Получение соединения № 329
С использованием 3-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 6,94 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,0, 1,4 Гц), 7,44 (1Н, дд,
- 120 008622
1=8,0, 1,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,45 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 10,94 (1Н, шир.с).
Пример 330. Получение соединения № 330
С использованием 5-[(1,1,3,3-тетраметил)бутил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Бб): δ 0,70 (9Н, с), 1,35 (6Н, с), 1,72 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,0, 2,1 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,46 (1Н, с), 10,77 (1Н, с), 11,20 (1Н, с).
Пример 331. Получение соединения № 331
С использованием 3,5,6-трихлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 26,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,88 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 10,88 (1Н, с), 11,36 (1Н, с).
Пример 332. Получение соединения № 332
С использованием 3,5-бис[(1,1-диметил)этил]салициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 1,34 (9Н, с), 1,40 (9Н, с), 7,49 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,9 (1Н, с), 8,40 (2Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,44 (1Н, с).
Пример 333. Получение соединения № 333
С использованием 6-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 35,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,73-6,82 (2Н, м), 7,32 (1Н, ддд, 1=1,4, 8,5, 15,3 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,39 (2Н, с), 10,50 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 11,11 (1Н, с).
Пример 334. Получение соединения № 334
С использованием 3-хлорсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,05 (1Н, дд, 1=7,6, 8,0 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=1,4, 13,3 Гц), 7,90 (1Н, с), 7,93 (1Н, дд, 1=1,4, 8,0 Гц), 8,44 (2Н, с), 11,0 (1Н, с), 11,92 (1Н, шир., с).
Пример 335. Получение соединения № 335
С использованием 4-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 14,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 3,81 (3Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,83 (1Н, с),
7,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,45 (2Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,89 (1Н, с).
Пример 336. Получение соединения № 336
С использованием 6-метоксисалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 3,24 (3Н, с), 6,03 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,05 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=8,2,
8,5 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,88 (2Н, с), 9,67 (1Н, с), 10,31 (1Н, с).
Пример 337. Получение соединения № 337
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и метансульфонилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 91, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,93 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=8,4, 2,7 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,83 (1Н, с), 8,46 (2Н, с), 9,48 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 11,15 (1Н, с).
Пример 338. Получение соединения № 338
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и бензолсульфонилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 91, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,51-7,64 (4Н, м), 7,68-7,71 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 8,42 (2Н, с), 10,03 (1Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,13 (1Н, шир.с).
Пример 339. Получение соединения № 339
С использованием 5-амино-Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидроксибензамида (соединения № 88) и ацетилхлорида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 91, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,02 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, с),
7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,46 (2Н, с), 9,90 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), 10,94 (1Н, с).
Пример 340. Получение соединения № 340
- 121 008622
С использованием Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-5-сульфамоилбензамида (соединения примера 87(2)) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 80(5), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,17 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31 (2Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,86 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 8,26 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,47 (2Н, с), 10,95 (1Н, с), 11,90 (1Н, с).
Пример 341. Получение соединения № 341
С использованием 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 46,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,36-7,4 (2Н, м), 7,50-7,55 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=0,6 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,5 (2Н, с), 10,98 (1Н, с), 11,05 (1Н, с).
Пример 342. Получение соединения № 342
С использованием 2-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 30,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,27 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,45-7,50 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,82-7,93 (3Н, м), 8,50 (1Н, с), 10,28 (1Н, с), 11,07 (1Н, шир.с).
Пример 343. Получение соединения № 343 (1) 4-Бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновая кислота
Смесь метилового эфира 4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,1 ммоль) и гидроксида натрия (261 мг, 6,3 ммоль) в смешанном растворителе метанола/воды (2,5+2,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 2н. соляную кислоту для доведения смеси до рН 1, и эту смесь разбавляли этилацетатом. Затем этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, 69,4%) в виде красно-коричневого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,05 (1Н, шир.с), 7,40 (1Н,с).
(2) 4-Бром-3-гидрокси-Н-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиофен-2-карбоксамид (соединение № 343)
С использованием 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоновой кислоты и 3,5-бис (трифтор метил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение.
Выход: 82,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,42 (1Н, с), 7,67 (1Н, шир.с), 7,78 (1Н, шир.с), 8,11 (2Н, с), 9,91 (1Н, шир.с).
Пример 344. Получение соединения № 344
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и оксииндола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 28, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,98 (2Н, а), 7,22 (1Н, тд, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,33-7,40 (2Н, м), 7,87 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,38 (2Н, с), 11,00 (1Н, с).
Пример 345. Получение соединения № 345
С использованием 3,5-бис(трифторметил)фенилизоцианата и 5-хлороксиндола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 28, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,99 (2Н, в), 7,41 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,87 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,93 (1Н, с).
Пример 346. Получение соединения № 346
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 10,69 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 347. Получение соединения № 347
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,85 (3Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц),
7,61 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,57 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 348. Получение соединения № 348
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-морфолино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,8%.
- 122 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,90 (4Н, м), 3,84 (4Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (2Н, с), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,91 (1Н, с), 11,24 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 349. Получение соединения № 349
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-с16): δ 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,97-7,99 (2Н, м), 8,81 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,03 (1Н, с), 12,38 (1Н, с).
Пример 350. Получение соединения № 350
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и метилового эфира 3-амино-5-(трифторметил)бензойной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,91 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,13 (1Н, в), 8,23 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,36 (1Н, с), 11,52 (1Н, с).
Пример 351. Получение соединения № 351
2н. Водный гидроксид натрия (0,6 мл) добавляли к смеси 5-хлор-2-гидрокси-Ы-[3-метоксикарбонил5-(трифторметил)фенил]бензамида (соединения № 350; 105 мг, 0,281 ммоль) и метанола (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь промывали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли путем добавления разбавленной соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатый слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, кристаллизовали из изопропилового эфира, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 99,0%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 10,78 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 352. Получение соединения № 352
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,94 (1Н, д, 1=9, б Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,25-7,41 (4Н, м), 7,48-7,57 (3Н, м),
7,81 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,72 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, 1=2,0 Гц),
11,70 (1Н, с).
Пример 353. Получение соединения № 353
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,4-дихлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33-7,38 (3Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,66 (1Н, шир.с), 8,82 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,65 (1Н, с).
Пример 354. Получение соединения № 354
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-[(4-трифторметил)пиперидино]-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,85-2,05 (2Н, м), 2,15 (2Н, д, 1=10,9 Гц), 2,28 (1Н, м), 2,82 (2Н, т, 1=11,0 Гц), 3,16 (2Н, д, 1=12,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,42 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,75 (1Н, с), 9,60 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 355. Получение соединения № 355
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 4,58 (2Н, кв, 1=7,9 Гц), 6,99-7,05 (2Н, м), 7,41-7,50 (3Н, м), 8,63 (1Н, шир.с), 8,79 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,59 (1Н, с).
Пример 356. Получение соединения № 356
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,74 (3Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=1,5,
7,8 Гц), 7,24-7,39 (4Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=3,0, 8,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 11,36 (1Н, с), 12,18 (1Н, с).
Пример 357. Получение соединения № 357
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5- 123 008622 (трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 91,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,34 (6Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,1 (2Н, с), 7,43-7,47 (1Н, м), 7,48 (1Н, ДД, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1-2,6 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,25 (1Н, с), 12,12 (1Н, с).
Пример 358. Получение соединения № 358
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-пиперидино-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,7%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 1,68-1,72 (2Н, м), 1,80-1,88 (4Н, м), 2,89 (4Н, т, 1=5,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц),
7,31 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,39-7,43 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 9,71 (1Н, с), 12,05 (1Н, с).
Пример 359. Получение соединения № 359
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,33 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=0,5, 8,8 Гц), 7,12 (2Н, 1=8,2 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, ддд, 1=0,8, 2,7, 8,8 Гц), 7,98 (1Н, дд, 1=0,8, 2,7 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,29 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
Пример 360. Получение соединения № 360
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,50 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=0,5, 2,7 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 11,20 (1Н, с), 12,10 (1Н, с).
Пример 361. Получение соединения № 361
С использованием 5-бром-2-гидрокси-Ы-[3,5-бис(метоксикарбонил)фенил]бензамида (соединения примера 170) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 351, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,24 (1Η, т, 1=1,5 Гц), 8,57 (2Η, д, 1=1,2 Гц), 10,67 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 362. Получение соединения № 362
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-5-[(1-метил)этил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,1%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 2,30 (3Н, с), 2,87-2,96 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,71 (1Н, с), 11,99 (1Н, с).
Пример 363. Получение соединения № 363
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диэтоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,32 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,41 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 3,97 (2Н, кв, 1=6, 9 Гц), 4,06 (2Н, кв, 1=6, 9 Гц), 6,61 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,96 (1Н, с), 11,9 (1Н, с).
Пример 364. Получение соединения № 364
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,5%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 2,28 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, шир.с), 7,15 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,45 (1Н, шир.с), 7,49 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,70 (1Н, шир.), 11,96 (1Н, шир.с).
Пример 365. Получение соединения № 365
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-цианоанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,11 (1Н, с), 12,36 (1Н, с).
Пример 366. Получение соединения № 366
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(Ы4-диэтилсульфамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
- 124 008622
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,17 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 3,29 (4Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,05 (3Н, с), 7,00 (2Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=2,3, 8,6 Гц), 8,56 (1Н, шир.с), 8,84 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 11,82 (1Н, с).
Пример 367. Получение соединения № 367
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,6, 8,6 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,51 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 368. Получение соединения № 368
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(Ы-фенилкарбамоил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 3,99 (3Н, с), 7,09 (2Н, дд, 1=6,6, 6,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (2Н, дд,
6,9, 7,3 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,77 (3Н, д, 1=8,6 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,97 (1Н, с), 10,17 (1Н, с), 10,9 (1Н, с), 12,11 (1Н, с).
Пример 369. Получение соединения № 369
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,9%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,82 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,66 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,60 (1Н, шир.,с), 12,03 (1Н, с).
Пример 370. Получение соединения № 370
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-ацетиламино-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 2,0 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,03 (2Н, т, 1=9,6 Гц), 7,49 (2Н, дд, 1=8,9, 9,2 Гц), 7,96 (1Н, с), 8,51 (1Н, с), 9,87 (1Н, с), 10,82 (1Н, с), 12,03 (1Н, д, 1=4,0 Гц).
Пример 371. Получение соединения № 371
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 100%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 2,29 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,75 (1Н, дд, 1=2,6, 8,2 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,38 (1Н, д, 2,3 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,70 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 372. Получение соединения № 372
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дибутоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,98 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,05 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,44-1,65 (4Н, м), 1,72-1,79 (2Н, м), 1,81-1,91 (2Н, м), 3,97 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 4,07 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 6,64 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,76 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 373. Получение соединения № 373
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-диизопентилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,97 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,03 (6Н, д, 6,6 Гц), 1,64-1,98 (6Н, м), 3,99 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,09 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 6,63 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,75 (1Н, с), 12,08 (1Н, с).
Пример 374. Получение соединения № 374
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-карбамоил-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,2%.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 4,86 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=7, 6 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=3,0, 7,6
Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,80 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
Пример 375. Получение соединения № 375
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-феноксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,2%.
- 125 008622
Ή-ЯМР (С0С13): δ 0,б9 (3Н, т, 1=7, б Гц), 1,29 (бН, с), 1,б4 (2Н, кв, 1=7,б Гц), б,91 (1Н, дд, 1=1,7, 7,б Гц), б,9б (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,03 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,10 (1Н, дт, 1=1,7, 7,б Гц), 7,1б (1Н, дт, 1=1,7, 7,б Гц), 7,40-7,31 (4Н, м), 8,42 (1Н, дд, 1=2,0, 7,9 Гц), 8,53 (1Н, шир.с), 11,94 (1Н, с).
Пример 37б. Получение соединения № 37б
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-гексилокси-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,0%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 0,92 (3Н, т, 1=б, 9 Гц), 1,40-1,59 (бН, м), 1,90-2,01 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 4,22 (2Н, т, 1 б,3 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,0б (1Н, д, 1=8,б Гц), 7,40-7,43 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд, 1=8,0, 2,3 Гц), 8,74 (1Н, шир.с), 8,99 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 11,7б (1Н, с).
Пример 377. Получение соединения № 377
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3'-амино-2,2,4'-триметилпропиофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 44,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,38 (9Н, с), 2,38 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,9, 2,б Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,б Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=7,9, 2,0 Гц), 7,83 (1Н, шир.с), 8,11 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 11,82 (1Н, с).
Пример 378. Получение соединения № 378
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-метокси-2-(1-пирролил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 53,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,4б (3Н, с), б,51-б,52 (2Н, м), б,82-б,85 (3Н, м), б,93 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,0б (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,б1 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 11,8б (1Н, шир.с).
Пример 379. Получение соединения № 379
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-тозиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,4б (1Н, дд, 1=2,0, 8,9 Гц), 7,б8 (2Н, д, 1=8,б Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,9б (1Н, д, 1=8,б Гц), 8,5б (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,75 (1Н, с),
11,70 (1Н, с).
Пример 380. Получение соединения № 380
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-5-тозиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 43,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,38 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=2,0, б,б Гц), 7,4б (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,б8 (2Н, д, 1=8,б Гц), 7,73 (2Н, д, 1=2,3 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,б Гц), 8,5б (1Н, д, 1=2,0 Гц), 10,73 (1Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 381. Получение соединения № 381
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-фтор-5-(метилсульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,12 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,0, 10,2 Гц), 7,45 (1Н, ДД, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,80 (1Н, ддд, 1=2,3, 4,б, 8,б Гц), 8,25 (1Н, с), 8,98 (1Н, дд, 1=2,3, 7,7 Гц), 11,33 (1Н, шир.с).
Пример 382. Получение соединения № 382
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-феноксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,98 (3Н, с), б,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), б,90 (1Н, д, 1=8,8 Гц), б,95-7,00 (3Н, м), 7,047,09 (1Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,38 (1Н, дд, 1=8,8, 2,б Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,б Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,9 Гц),
8,б1 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 383. Получение соединения № 383
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-метилбифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 47,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 2,33 (3Н, с), 7,0б (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43-7,52 (4Н, м), 7,б4-7,б7 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 10,40 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 384. Получение соединения № 384
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-(а,а-диметилбензил)-2-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 89,0%.
- 12б 008622
Ή-ЯМР (С0С13): δ 1,72 (6Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,25-7,28 (4Н, м), 7,36 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,51 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 385. Получение соединения № 385
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-морфолино-2-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 4,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,46-3,52 (4Н, м), 3,85-3,94 (4Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,9,
8,8 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц),
10,70 (1Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 386. Получение соединения № 386
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-фтор-2-(1-имидазолил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12-7,19 (2Н, м), 7,42-7,51 (3Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 8,34 (1Н, дд, 1=11,4, 2,8 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,76 (1Н, шир.с).
Пример 387. Получение соединения № 387
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бутил-5-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,3%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 1,59-1,73 (2Н, м), 2,71-2,79 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41-7,49 (3Н, м), 7,92 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=2,3, 8,4 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,51 (1Н, с).
Пример 388. Получение соединения № 388
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-[(1,1-диметил)пропил]-2-гидроксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,70 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв, 1=7,4 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 7,08 (1Н, с), 7,14 (1Н, дд, 1=2,5, 8,6 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=2,5,
8,8 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,28 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 389. Получение соединения № 389
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метокси-5-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 2,27 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,90 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,79 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 390. Получение соединения № 390
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,5-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 81,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 6,98-7,07 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,37-7,49 (1Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15-8,22 (1Н, м), 10,83 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 391. Получение соединения № 391
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,5-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 82,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,00 (1Н, тт, 1=9,3, 2,1), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=7,5, 2,7 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,63 (1Н, с), 11,43 (1Н, шир.с).
Пример 392. Получение соединения № 392
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-[(1,1-диметил) этил]тиазол-5-карбоновой кислоты (соединения № 197) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 85,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 1,44 (9Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,62 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,02 (1Н, д,
1=2,4 Гц), 11,83 (1Н, шир.с), 12,04 (1Н, шир.с), 12,98 (1Н, шир.с).
Пример 393. Получение соединения № 393
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и метилового эфира 2-амино-4-фенилтиазол-5уксусной кислоты в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 195(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. (Указанным соединением является соединение примера 203(1). Выход: 32,1%. Т.пл. 288,5-229,5°С.
- 127 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 3,66 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,48 (2Н, шир.т, 1=7,6 Гц), 7,56-7,61 (3Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 394. Получение соединения № 394
С использованием этилового эфира 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5карбоновой кислоты (соединения № 209) в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 82, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. (Указанным соединением является соединение примера 212(1)). Выход: 67,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,44 (3Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,31 (1Н, шир.с), 12,99 (1Н, шир.с).
Пример 395. Получение соединения № 395 (1) 2-Амино-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол
Трибромид фенилтриметиламмония (753 мг, 2 ммоль) добавляли к раствору 3',5'бис(трифторметил)ацетофенона (0,51 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, после чего к остатку, полученному путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, добавляли этанол (5 мл) и тиомочевину (152 мг, 2 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 2:1) и промывали н-гексаном при суспендировании, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (520,1 мг, 83,3%) в виде желтовато-белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 5,03 (2Н, с), 6,93 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 8,23 (2Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидроксиЖ{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 395)
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (172,6 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-[3,5-бис(трифторметил)фенил] тиазола (312,2 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и монохлорбензола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатный слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат = 3:1 —>2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (109,8 мг, 23,5%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,60 (2Н, с), 11,77 (1Н, с), 12,23 (1Н, с).
Пример 396. Получение соединения № 396
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминопиридина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,02 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,42 (1Н, ддд, 1=9,0, 4,8, 0,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 5,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,15 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 1,5 Гц), 8,35 (1Н, дд, 1=7,8, 1,5 Гц), 8,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,70 (1Н, с).
Пример 397. Получение соединения № 397
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-6-бромпиридина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 10,95 (1Н, с), 11,97 (1Н, с).
Пример 398. Получение соединения № 398 (1) 2-Ацетокси-5-хлор-№(пиридазин-2-ил)бензамид
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 2-аминопиридазина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 198(3), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,42 (3Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,28 (1Н, дд, 1=2,4, 1,8 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,09 (1Н, с), 9,66 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидроксиЖ-(пиридазин-2-ил)бензамид (соединение № 398)
С использованием 2-ацетокси-5-хлор-№(пиридазин-2-ил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 72,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,44- 128 008622
8,47 (2Н, м), 9,49 (1Н, с), 10,99 (1Н, с), 12,04 (1Н, с).
Пример 399. Получение соединения № 399
С использованием 5-бромсалициловой кислоты и 2-амино-6-бромпиримидина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,3%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,4 Гц), 8,00 (1Н, д, 8 Гц), 8,86 (2Н, с), 11,09 (1Н, с), 11,79 (1Н, с).
Пример 400. Получение соединения № 400
С использованием 2-(5-бром-2-гидроксибензоил)амино-4-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты (соединения № 394) и пропиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 212(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,82 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,39-1,51 (2Н, м), 3,13 (2Н, кв, 1=6,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,63 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,68-7,72 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,18 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 11,87 (1Н, шир.с), 12,14 (1Н, шир.с).
Пример 401. Получение соединения № 401
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метил-3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,49 (3Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1-8,7, 2,8 Гц), 7,84 (1Н, с),
7,97 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,60 (1Н, с), 10,69 (1Н, шир.с), 12,07 (1Н, шир.с).
Пример 402. Получение соединения № 402
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,69 (1Н, с), 11,49 (1Н, с).
Пример 403. Получение соединения № 403
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропил-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 33,4%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,24 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 2,97-3,06 (1Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,67 (1Н, с), 12,21 (1Н, с).
Пример 404. Получение соединения № 404
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,5%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46-7,51 (2Н, м), 7,62 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,21 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,58 (1Н, шир.с).
Пример 405. Получение соединения № 405
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 18,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 12,19 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 406. Получение соединения № 406
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-дихлор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,1%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,10 (2Н, с), 10,62 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 407. Получение соединения № 407
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циано-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,8%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,17 (2Н, с), 8,43 (1Н, с), 10,94 (1Н, с), 11,34 (1Н, с).
Пример 408. Получение соединения № 408
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-3-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 81,2%.
- 129 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,85-7,94 (3Н, м), 8,31 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 10,67 (1Н, с), 11,48 (1Н, с).
Пример 409. Получение соединения № 409
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,93-7,97 (3Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 10,81 (1Н, с), 12,28 (1Н, с).
Пример 410. Получение соединения № 410
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,10 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=9,0,1,8 Гц),
7,98 (1Н, д, 1=3, 0 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,05 (1Н, с), 12,40 (1Н, с).
Пример 411. Получение соединения № 411
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-фтор-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,63 (1Н, тд, 1=8,7, 3,3 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,7, 5,1 Гц), 10,67 (1Н, с), 12,20 (1Н, с).
Пример 412. Получение соединения № 412
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропилокси-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 4,67-4,79 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,50 (1Н, с), 12,18 (1Н, с).
Пример 413. Получение соединения № 413
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и
2,4-диметокси-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,0%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,93 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 6,70 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,9,
2,6 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,29 (1Н, шир.с,), 8,54 (1Н, с), 11,92 (1Н, с).
Пример 414. Получение соединения № 414
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дифтор-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,82 (1Н, т, 1=10,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 10,78 (1Н, с), 12,37 (1Н, шир.с).
Пример 415. Получение соединения № 415
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циано-2-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=1,8, 8,9 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,16 (1Н, с), 12,45 (1Н, шир.с).
Пример 416. Получение соединения № 416
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-хлор-2-(4-хлорбензолсульфонил)-5-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,5%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,80 (1Н, с).
Пример 417. Получение соединения № 417
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-хлор-2-нитро-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,52 (1Н, с), 9,13 (1Н, с), 12,38 (1Н, шир.с), 12,45 (1Н, с).
Пример 418. Получение соединения № 418
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-дифтор-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,8%.
- 130 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,66 (1Н, дт, 1=1,8 7,7 Гц),
7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,35 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 11,02 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 12,32 (1Н, с).
Пример 419. Получение соединения № 419
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4,4'-диамино-2,2'-бис(трифторметил)бифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 35,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,05 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,91 (2Н, д, 1=2,5 Гц), 7,99 (2Н, дд, 1=2,0, 8,5 Гц), 8,31 (2Н, д, 1=1,9 Гц), 10,71 (2Н, с), 11,54 (2Н, с).
Пример 420. Получение соединения № 420
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,5,6,-тетрагидро-4-(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 42,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,89 (1Н, д, (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,65 (1Н, шир.с), 11,7 6 (1Н, шир.с).
Пример 421. Получение соединения № 421
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3'-аминоацетанилида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 22,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,05 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,24-7,39 (3Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,03 (1Н, с), 10,01 (1Н, с), 10,41 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 422. Получение соединения № 422 (1) 2-Ацетокси-5-хлор-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамид
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 3-аминобензамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,33 (3Н, с), 5,89 (1Н, шир.с), 6,31 (1Н, шир.с), 7,14 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,42-7,49 (2Н, м), 7,55-7,58 (1Н, м), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,07 (1Н, с), 8,71 (1Н, с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамид (соединение № 422)
С использованием 2-ацетокси-5-хлор-Ы-(3-карбамоилфенил)бензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, шир.с), 7,45 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,62-7,65 (1Н, м), 7,86-7,89 (1Н, м), 7,98-7,99 (2Н, м), 8,15 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,51 (1Н, с), 11,85 (1Н, с).
Пример 423. Получение соединения № 423
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-Ы-метилбензамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 19,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-де): δ 2,79 (3Н, д, 1=4,5 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,43-7,51 (2Н, м), 7,59 (1Н, дт, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,87 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,15 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 10,52 (1Н, с), 11,84 (1Н, с).
Пример 424. Получение соединения № 424
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-диизопропиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,14 (12Н, с), 2,96-3,13 (2Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,4, 6,6 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,09 (1Н, с), 12,40 (1Н, с).
Пример 425. Получение соединения № 425
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 58,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,29 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,35 (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 426. Получение соединения № 426
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,19 (6Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,15-7,16 (2Н, м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,03 (1Н, с), 10,10 (1Н, с), 12,29 (1Н, с).
Пример 427. Получение соединения № 427
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-диметиланилина в качестве исходных соеди
- 131 008622 нений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,3%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,20 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,40-
7,47 (2Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,29 (1Н, с), 11,97 (1Н, шир.с).
Пример 428. Получение соединения № 428
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4,6-триметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,0%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,14 (6Н, с), 2,26 (3Н, с), 6,95 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,03 (1Н, с), 12,37 (1Н, с).
Пример 429. Получение соединения № 429
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 41,4%.
’Η-ЯМР (СБС13): δ 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,40-7,48 (3Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 11,66 (1Н, с).
Пример 430. Получение соединения № 430
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бензиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 93,3%.
’Η-ЯМР (СБС13): δ 4,08 (2Н, с), 6,56 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,20-7,46 (9Н, м), 7,53 (1Н, шир.с), 7,85 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 12,01 (1Н, шир.с).
Пример 431. Получение соединения № 431
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 20,4% ’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Пример 432. Получение соединения № 432
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,0%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,54 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,93 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 433. Получение соединения № 433
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трет-бутил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 69,0%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (9Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,37 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 434. Получение соединения № 434
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,5%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,14 (3Н, с), 2,29 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06-7,15 (2Н, м), 7,46-7,51 (2Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,32 (1Н, с), 12,28 (1Н, с).
Пример 435. Получение соединения № 435
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-аминоиндана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,7%.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,98-2,08 (2Н, м), 2,81-2,89 (4Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,0, Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,0, 1,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,8, Гц), 10,34 (1Н, с), 12,00 (1Н, шир.с).
Пример 436. Получение соединения № 436
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-диметиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,1%.
’Η-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,23 (3Н, с), 2,28 (3Н, с), 7,03 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,24 (1Н, с), 12,25 (1Н, с).
Пример 437. Получение соединения № 437
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-изопропилоксианилина в качестве исходных со
- 132 008622 единений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,5%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,36 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,52-4,64 (1Н, м), 6,75 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,9 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,03 (1Н, ддд, 1=8,1, 2,1, 0,9 Гц), 7,25-7,31 (3Н, м), 7,39 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,81 (1Н, с).
Пример 438. Получение соединения № 438
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,6-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 7,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц),
7,62 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,52 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Пример 439. Получение соединения № 439
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропилаксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,3 Гц), 4,52-4,64 (1Н, м), 6,93 (2Н, дт, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,58 (2Н, дт, 1=9,0, 2,1 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,83 (1Н, шир.с).
Пример 440. Получение соединения № 440
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 59,2%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,42-7,52 (4Н, м), 8,23 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 11,35 (1Н, с).
Пример 441. Получение соединения № 441
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бутиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,6%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 0,89 (3Н, т, 1=6, 9 Гц), 1,27-1,36 (6Н, м), 1,56-1,64 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,8 Гц),
6,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,44-7,49 (3Н, м), 7,80 (1Н, с), 11,96 (1Н, с).
Пример 442. Получение соединения № 442
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,3%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,38 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,25-7,40 (4Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,83 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, шир.с).
Пример 443. Получение соединения № 443
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-циклогексиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,6%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 1,15-1,47 (5Н, м), 1,56-1,87 (5Н, м), 2,40-2,53 (2Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,8, 2,7 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,5Н), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,36 (1Н, с),
11,98 (1Н, шир.с).
Пример 444. Получение соединения № 444
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бензиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 90,3%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,93 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,16-7,32 (7Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,37 (1Н, с).
Пример 445. Получение соединения № 445
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4,5-диметоксибензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,8%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,81 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7,
2,7 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,93 (1Н, с), 12,31 (1Н, с).
Пример 446. Получение соединения № 446
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 6-амино-1,4-бензодиоксана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 79,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 4,25 (4Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,8,
2,5 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,27 (1Н, с), 11,96
- 133 008622 (1Н, с).
Пример 447. Получение соединения № 447
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дихлор-5-(изопропилокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,35 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,58-4,66 (1Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,35 (1Н, с), 10,94 (1Н, с), 12,34 (1Н, с).
Пример 448. Получение соединения № 448
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-2-хлорбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=9,0, 2.1 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,79 (1Н, с), 11,38 (1Н, с).
Пример 449. Получение соединения № 449
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 50,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Л): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=9,0, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, 1=9,0, 2,4 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,6 (1Н, с), 11,51 (1Н, с).
Пример 450. Получение соединения № 450
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-3-метилбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 80,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,71 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,77 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 10,76 (1Н, с), 12,31 (1Н, шир.с).
Пример 451. Получение соединения № 451
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Л): δ 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,48 (2Н, м), 7,52 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,40 (1Н, дд, 1=7,2, 2,4 Гц), 11,00 (1Н, с), 12,32 (1Н, с).
Пример 452. Получение соединения № 452
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, тд, 1=8,1, 1,8 Гц), 7,40 (1Н, тд, 1=8,4, 1,8 Гц),
7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,40 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц),
10,89 (1Н, с), 12,27 (1Н, с).
Пример 453. Получение соединения № 453
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-изопропил-3-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 21,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (6Н, д, 1=6, 9 Гц), 2,36 (3Н, с), 3,12 (1Н, м), 6,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,15-7,40 (5Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,83 (1Н, шир.с).
Пример 454. Получение соединения № 454
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-[(1,1-диметил)пропил]фенола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 24,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,15 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,7,
2,4 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,26 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 455. Получение соединения № 455
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-метиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,28 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7.13 (1Н, тд, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,22-7,30 (2Н,
м), 7,50 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,32 (1Н, с), 12,22 (1Н, с).
Пример 456. Получение соединения № 456
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бутиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 82,1%.
- 134 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 0,90 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,24-1,3б (2Н, м), 1,50-1,б0 (2Н, м), 2,5б (2Н, т, 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,59 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,3б (1Н, с), 11,94 (1Н, с).
Пример 457. Получение соединения № 457
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-б-хлорбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 12,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,7б (1Н, т, 1=8,7 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 11,17 (1Н, с), 12,39 (1Н, с).
Пример 458. Получение соединения № 458
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-метилбензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 9,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,48 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=8,0, 0,9 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=9,0,
2,4 Гц), 7,5б (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,б2 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,54 (1Н, шир.с), 11,25 (1Н, шир.с).
Пример 459. Получение соединения № 459
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бензилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 2б,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 5,11 (2Н, с), б,99-7,05 (3Н, м), 7,33-7,49 (бН, м), 7,б0 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,33 (1Н, с), 12,02 (1Н, с).
Пример 4б0. Получение соединения № 4б0
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: бб,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Ή): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31-7,32 (2Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=5,б, 3,8 Гц), 7,9б (1Н, д, 1=2,8 Гц), 10,59 (1Н, с), 12,05 (1Н, шир.с).
Пример 4б1. Получение соединения № 4б1
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксена в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: б7,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ б,99-7,03 (2Н, м), 7,21-7,27 (2Н, м), 7,45 (1Н, дд, 1=8,9, 2,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,13 (1Н, с), 11,44 (1Н, с).
Пример 4б2. Получение соединения № 4б2
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-(трифторметил)сульфаниланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бД: δ 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,б, 8,8 Гц),
7,82 (1Н, д, 1=2,б Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 10,70 (1Н, с), 11,43 (1Н, с).
Пример 4б3. Получение соединения № 4б3
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: б8,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Ή): δ 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=2,б, 8,8 Гц), 7,85-7,89 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,б Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,б7 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 11,92 (1Н, с), 12,14 (1Н, с).
Пример 4б4. Получение соединения № 4б4
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-амино-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Ή): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42-7,43 (2Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 10,54 (1Н, с), 11,б9 (1Н, с).
Пример 4б5. Получение соединения № 4б5
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-бензиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: бб,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,99 (2Н, с), б,97 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,0б (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,18-7,48 (8Н, м), 7,37 (1Н, дд, 1=9,1, 2,5 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,80 (1Н, шир.с), 11,88 (1Н, с).
Пример 4бб. Получение соединения № 4бб
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-нитро-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,9%.
- 135 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,33 (3Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=1,8, 8,8 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,97-8,00 (2Н, м), 10,37 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
Пример 467. Получение соединения № 467
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,3,5-трифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 54,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Бе): δ 7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,28-7,37 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,98-8,04 (1Н, м), 10,93 (1Н, с), 12,27 (1Н, шир.с).
Пример 468. Получение соединения № 468
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4'-аминобензо-15-краун-5 в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,74-3,77 (8Н, м), 3,90-3,92 (4Н, м), 4,10-4,15 (4Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,96-
6,99 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,53 (1Н, с), 8,06 (1Н, шир.с), 11,92 (1Н, с).
Пример 469. Получение соединения № 469
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-бром-2-фторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,53 (2Н, м), 7,64-7,71 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,20 (1Н, дд, 1=8,4, 8,8 Гц), 10,70 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
Пример 470. Получение соединения № 470
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-бис(метансульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 7,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 3,13 (3Н, с), 3,21 (3Н, с), 7,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,91 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,96 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 471. Получение соединения № 471
Смесь 5-хлорсалициловой кислоты (87 мг, 0,5 ммоль), 2,2-бис(3-амино-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропана (363 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (44 мкл, 0,5 ммоль) и толуола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат =5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого вещества (16 мг, 4,9%). (Соединение № 529, описанное в нижеследующем примере 529, получали в виде побочного продукта.)
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 2,34 (6Н, с), 7,04 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (2Н, дд, 1=2,9,
8,8 Гц), 7,96 (2Н, д, 1=2,9 Гц), 8,19 (2Н, с), 10,44 (2Н, с), 12,17 (2Н, с).
Пример 472. Получение соединения № 472
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 6-амино-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксена в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 10,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,8, 2,2 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 10,59 (1Н, с), 11,55 (1Н, с).
Пример 473. Получение соединения № 473
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-5-хлорбензофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 27,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,49-7,56 (3Н, м), 7,64-7,75 (5Н, м), 8,21 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 11,21 (1Н, с), 11,83 (1Н, с).
Пример 474. Получение соединения № 474
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-фторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Бе): δ 7,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,31-7,38 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,1, 3,0 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 8,23 (1Н, дд, 1=9,3, 5,4 Гц), 10,70 (1Н, с), 12,24 (1Н, с).
Пример 475. Получение соединения № 475
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-гексилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6): δ 0,88 (3Н, т, 1=6, 6 Гц), 1,28-1,46 (6Н, м), 2,49-2,52 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=6, 6 Гц), 6,91-6,96 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,8, 2,9 Гц), 7,55-7,61 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 10,31 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
- 136 008622
Пример 476. Получение соединения № 476
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,2-бис(3-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропана в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,99 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,45 (2Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,50 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 7,86 (2Н, д, 1=2, 6 Гц), 7,88-7,91 (4Н, м), 10,53 (2Н, с), 11,56 (2Н, с).
Пример 477. Получение соединения № 477
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4,5-трихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 38,9%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 8,41 (1Н, шир.,с), 8,63 (1Н, с), 11,42 (1Н, с).
Пример 478. Получение соединения № 478
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-изопропиланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 55,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,22 (6Н, д, 6,9 Гц), 2,76-2,94 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,29 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,37 (1Н, с), 11,90 (1Н, шир.с).
Пример 479. Получение соединения № 479
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-аминобензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 45,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 10,71 (1Н, с), 11,59 (1Н, шир.с).
Пример 480. Получение соединения № 480
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 97,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,56-7,63 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,95-8,02 (1Н, м), 8,20-8,21 (1Н, м), 10,62 (1Н, с), 11,57 (1Н, с).
Пример 481. Получение соединения № 481
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-диметоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,75 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,0 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,30 (1Н, с), 12,01 (1Н, с).
Пример 482. Получение соединения № 482
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 66,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,19 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 3,64 (2Н, с), 4,08 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,40 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 483. Получение соединения № 483
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-[(трифторметил)сульфанил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,1%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,47-7,53 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,76 (1Н, дт, 1=7,6 Гц, 2,0 Гц), 7,88 (1Н, шир.с), 7,92 (1Н, с), 11,64 (1Н, с).
Пример 484. Получение соединения № 484
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-[(трифторметил)сульфанил]анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 63,2%.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,0 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,70 (4Н,
с), 7,90 (1Н, шир.с), 11,60 (1Н, с).
Пример 485. Получение соединения № 485
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(трифторметансульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 38,7%.
- 137 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,12 (2Н, д, 1=9,4 Гц), 8,17 (2Н, д, 1=9,4 Гц), 8,16 (1Н, с), 10,95 (1Н, с), 11,37 (1Н, шир.с).
Пример 486. Получение соединения № 486
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,39-7,51 (3Н, м), 7,85-7,93 (2Н, м), 10,51, (1Н, с), 11,60 (1Н, с).
Пример 487. Получение соединения № 487
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-этиниланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 35,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 4,22 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,39 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,46 (1Н, с), 11,69 (1Н, шир.с).
Пример 488. Получение соединения № 488
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(втор-бутил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 0,77 (3Н, т, 7,4 Гц), 1,19 (3Н, д, 6,9 Гц), 1,50-1,61 (2Н, м), 2,52-2,62 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,60 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,36 (1Н, с), 11,94 (1Н, шир.с).
Пример 489. Получение соединения № 489
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-хлор-4-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 6,98 (2Н, т, 1=9,2 Гц), 7,38-7,44 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,73 (1Н, шир.с), 11,81 (1Н, с).
Пример 490. Получение соединения № 490
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 34,3%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=9,1, 2,6 Гц), 7,52-7,62 (4Н, м), 7,68-7,79 (3Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,16 (1Н, с), 10,60 (1Н, с), 11,68 (1Н, шир.с).
Пример 491. Получение соединения № 491
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-метоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 3,76 (3Н, с), 6,69-6,75 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,39 (1Н, с), 11,81 (1Н, шир.с).
Пример 492. Получение соединения № 492
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4'-аминоацетанилида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 2,50 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,57 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 9,95 (1Н, с), 10,38 (1Н, с), 11,99 (1Н, шир.с).
Пример 493. Получение соединения № 493
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и сульфаниламида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 25,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (2Н, с), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,89 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,70 (1Н, с), 11,55 (1Н, шир.с).
Пример 494. Получение соединения № 494
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. (Указанное соединение было получено путем выделения из смеси с соединением № 498, описанным в нижеследующем примере 498). Выход: 11,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,69 (1Н, с), 10,62 (1Н, с).
Пример 495. Получение соединения № 495
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-хлор-4-нитроанилина в качестве исходных со
- 138 008622 единений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 39,6%.
Ή-ЯМР (С0С13): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,25 (1Н, дд, 1=2,6, 8,9 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,73 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,76 (1Н, шир.с), 11,22 (1Н, с).
Пример 496. Получение соединения № 496
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-дифторанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,05 (1Н, дд, 1=1,7, 8,9 Гц), 7,15 (1Н, дт, 1=1,7, 9,2 Гц), 7,41 (1Н, ддд, 1=2,3,
8,9, 9,2 Гц), 7,51 (1Н, дт, 1=2,3, 8,9 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,9, 15,1 Гц), 10,59 (1Н, с), 12,13 (1Н, с).
Пример 497. Получение соединения № 497
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(дифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 85,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (1Н, т, 1=74,2 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,74 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,47 (1Н, с), 11,80 (1Н, шир.с).
Пример 498. Получение соединения № 498
Указанное соединение было получено путем выделения из смеси с соединением № 494, описанным в вышеупомянутом примере 494. Выход: 11,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,83 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 10,71 (1Н, с).
Пример 499. Получение соединения № 499
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(метилсульфанил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 2,49 (3Н, с), 7,00-7,05 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31 (1Н, т, 1=7,9 Гц),
7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,68 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,47 (1Н, с).
Пример 500. Получение соединения № 500
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-метансульфониланилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 28,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 3,20 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,3, 2,6 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 10,75 (1Н, с), 11,45 (1Н, шир.с).
Пример 501. Получение соединения № 501
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-метилбензофенона в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,50 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,48-7,64 (4Н, м), 7,72 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,57 (1Н, с), 12,18 (1Н, с), 12,34 (1Н, шир.с).
Пример 502. Получение соединения № 502
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-Ы-бутилбензолсульфонамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 46,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,17-1,41 (4Н, м), 2,73-2,80 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,9, 2,0 Гц), 7,53-7,64 (2Н, м), 7,87-7,92 (1Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,27 (1Н, с),
10,62 (1Н, с), 11,63 (1Н, с).
Пример 503. Получение соединения № 503
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(бензилокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 68,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 5,11 (2Н, с), 6,79-6,83 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27-7,49 (9Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,40 (1Н, с), 11,79 (1Н, шир.с).
Пример 504. Получение соединения № 504
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и Ы-(4-аминофенил)-4-метилбензолсульфонамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 40,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-46): δ 2,33 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,14 (1Н, с), 10,33 (1Н, с), 11,81 (1Н, шир.с).
- 139 008622
Пример 505. Получение соединения № 505
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-(морфолино)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 29,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,09 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 3,74 (4Н, т, 1=4,6 Гц), 6,94-7,01 (3Н, м), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,55 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,29 (1Н, с), 12,10 (1Н, шир.с).
Пример 506. Получение соединения № 506
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трет-бутил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 76,1%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 1,35 (9Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24-7,28 (1Н, м), 7,32-7,35 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,46-7,50 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,81 (1Н, шир.с), 11,94 (1Н, с).
Пример 507. Получение соединения № 507
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(5-метилфуран-2-ил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 61,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,36 (3Н, с), 6,22-6,23 (1Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,36-7,51 (3Н, м), 7,58-7,61 (1Н, м), 7,99-8,01 (2Н, м), 10,49 (1Н, с), 11,85 (1Н, шир.с).
Пример 508. Получение соединения № 508
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(1-гидроксиэтил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 37,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,80 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 5,33 (1Н, кв, 1=6,6 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,38 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,9, 2,3 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 10,48 (1Н, с), 11,80 (1Н, шир.с).
Пример 509. Получение соединения № 509
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-аминобензолсульфонамида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 18,7%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41 (2Н, с), 7,48 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,54-7,62 (2Н, м), 7,84-7,88 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,30 (1Н, с), 10,64 (1Н, с), 11,68 (1Н, шир.с).
Пример 510. Получение соединения № 510
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-(трифторметансульфонил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 62,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,82-7,88 (3Н, м), 8,23-8,26 (1Н, м), 8,67 (1Н, с), 10,88 (1Н, с), 11,45 (1Н, шир.с).
Пример 511. Получение соединения № 511
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-бром-4-(трифторметокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 17,1%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,26-7,31 (1Н, м), 7,44 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,53 (2Н, д, 1=2,6 Гц), 8,41 (1Н, шир.с), 8,42 (1Η, д, 1=8,9 Гц), 11,57 (1Η, с).
Пример 512. Получение соединения № 512
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-(дигексилокси)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 60,5%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 0,91 (6Н, т, 1=6,3 Гц), 1,34-1,61 (12Н, м), 1,76-1,89 (4Н, м), 3,97-4,04 (4Н, м), 6,88 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,97-7,00 (2Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,9, 2,6 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,73 (1Н, с), 11,97 (1Н, с).
Пример 513. Получение соединения № 513
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3,4-дихлоранилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 77,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,61-7,70 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,53 (1Н, с).
Пример 514. Получение соединения № 514
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-гексилоксианилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,89 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,28-1,47 (6Н, м), 1,67-1,76 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=6, 6
- 140 008622
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
Гц), 6,69-6,73 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,21-7,28 (2Н, м), 7,39-7,40 (1Н, м), 7,67 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 10,34 (1Н, с), 11,80 (1Н, с).
Пример 515. Получение соединения № 515
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 5-этокси-4-фтор-2-нитроанилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 20,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 1,43 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,27 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,8, 2,9 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=11,4 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 12,16 (1Н, с), 12,26 (1Н, с).
Пример 516. Получение соединения № 516
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-гидрокси-3-метил-1-нафтиламина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 5,9%.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 2,38 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43 (2Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,507,54 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=6,0, 2,7 Гц), 8,03 (1Н, шир.с), 8,18 (1Н, дд, 1=6,0, 3,6 Гц), 11,98 (1Н, шир.с).
Пример 517. Получение соединения № 517
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки УО 99/65449.
Пример 518. Получение соединения № 518
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки УО 99/65449.
Пример 519. Получение соединения № 519
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки УО 99/65449.
Пример 520. Получение соединения № 520
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки УО 99/65449.
Пример 521. Получение соединения № 521
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки УО 99/65449.
Пример 522. Получение соединения № 522
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки УО 99/65449.
Пример 523. Получение соединения № 523
Указанное соединение является известным соединением. описан в публикации Международной заявки У0 99/65449.
Пример 524. Получение соединения № 524
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-аминобифенила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 52,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,03 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,44-7,51 (3Н, м), 7,67-7,72 (4Н, м),
7,82 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 10,49 (1Н, с), 11,84 (1Н, с).
Пример 525. Получение соединения № 525
Смесь 5-сульфосалициловой кислоты (218 мг, 1 ммоль), 3,5-бис(трифторметил)анилина (229 мг, 1 ммоль), трихлорида фосфора (88 мкл, 1 ммоль) и о-ксилола (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (29 мг, 9,2%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,15 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,65 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 7,82 (1Н, дд, 1=8,7, 2,5 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,38 (2Н, с), 10,87 (1Н, с), 11,15 (1Н, шир.с).
Пример 526. Получение соединения № 526
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2,4-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 6,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,03 (1Н, дд, 1=8,7, 0,6 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, с),
8,42 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,26 (1Н, с).
Пример 527. Получение соединения № 527
С использованием 3-фенилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 64,6%.
Метод получения соединения данного
Метод получения соединения данного
- 141 008622 !Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,12 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,37 (1Н, тт, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,43-7,48 (2Н, м), 7,56-7,60 (3Н, м), 7,91 (1Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 8,48 (2Н, с), 11,00 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
Пример 528. Получение соединения № 528
С использованием 4-фторсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 65,7%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,81-6,90 (2Н, м), 7,84 (1Н, с,), 7,93-7,98 (1Н, м,), 8,45 (2Н, с,), 10,78 (1Н, с), 11,81 (1Н, с).
Пример 529. Получение соединения № 529
Указанное соединение получали путем выделения из смеси с соединением 471, описанным выше в примере 471. Выход: 9,4%.
!Н-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 2,16 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,76 (1Н, шир.с), 6,95 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,98 (1Н, с).
Пример 530. Получение соединения № 530
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-амино-3-(трифторметокси)бензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 75,2%.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=8,4, 1,6 Гц),
7,95 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,15 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 8,75 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 11,25 (1Н, с), 12,45 (1Н, с).
Пример 531. Получение соединения № 531
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 4-[2-амино-4-(трифторметил)фенокси]бензонитрила в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 11,6%.
!Н-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 6,88 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,9, 1,9 Гц), 7,76 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, с).
Пример 532. Получение соединения № 532
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 3-амино-4-(4-метоксифенокси)бензотрифторида в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,1%.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 3,85 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,97-7,02 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30 (1Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=8,8, 1,9 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,70 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 11,76 (1Н, с).
Пример 533. Получение соединения № 533
С использованием салициловой кислоты и 2,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 47,8%.
!Н-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 7,00-7,06 (2Н, м), 7,48 (1Н, дт, 1=1,5, 7,5 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,01-8,08 (2Н, м), 8,79 (1Н, с), 11,09 (1Н, с), 12,03 (1Н, с).
Пример 534. Получение соединения № 534 (1) 2-Амино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол
С использованием 2',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 97,1%.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 5,01 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,28 (1Н, дд, 1=8,4, 2,1 Гц), 7,45 (1Н, д, (Д) 1=2,1 Гц),
7,82 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 534)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 8,0%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,72-7,76 (2Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 11,87 (1Н, шир.с), 12,09 (1Н, шир.с).
Пример 535. Получение соединения № 535
С использованием 3-изопропилсалициловой кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 99,2%.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,26 (6Н, д, 1=6,9 Гц), 3,44 (1Н, гепт, 1=6,9 Гц), 6,92 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=8,1, 1,2 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,69 (1Н, с), 8,13 (3Н, с), 11,88 (1Н, с).
Пример 536. Получение соединения № 536
Бром (14,4 мкл, 0,28 ммоль) и порошкообразное железо (1,7 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-изопропилбензамида (соединения № 535, 100 мг, 0,26 ммоль) в тетрахлорметане (5 мл) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре
- 142 008622 в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, кристаллизовали из смеси н-гексан/этилацетат, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 91,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,25 (бН, д, 1=б,9 Гц), 3,39 (1Н, гепт, 1=б,9 Гц), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,71 (1Н, шир.с), 8,11-8,14 (3Н, м), 11,81 (1Н, шир.с).
Пример 537. Получение соединения № 537
Ν-Бромсукцинимид (88,2 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору Ы-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2гидрокси-3-метилбензамида (соединения № 328; 150 мг, 0,41 ммоль) в смешанном растворителе метанол/вода (3:1; 5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой промывали 10% водным тиосульфатом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (1б7 мг, 91,5%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,28 (3Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,08 (1Н, шир.с), 8,13 (2Н, с), 11,71 (1Н, с).
Пример 538. Получение соединения № 538 (1) 1-(3 -Нитрофенил)-5 -фенил-3-(трифторметил)пиразол
Смесь 4,4,4-трифтор-1-фенил-1,3-бутандиона (432,3 мг, 2 ммоль), гидрохлорида 3-нитрофенилгидразина (379,2 мг, 2 ммоль), концентрированной соляной кислоты (0,2 мл) и этанола (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=4:1^3:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (б31,5 мг, 94,7%) в виде желтовато-белого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13): δ б,80 (1Н, с), 7,23-7,2б (2Н, м), 7,35-7,45 (3Н, м), 7,54 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,б3 (1Н, ддд, 1=8,1, 1,8, 1,2 Гц), 8,19-8,25 (2Н, м).
(2) 1-(3-Аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол
Уксусную кислоту (3 мл) и этанол (2 мл) добавляли к 1-(3-нитрофенил)-5-фенил-3(трифторметил)пиразолу (0,59 г, 1,77 ммоль) и 5% палладию на угле (0,0б г), и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. После отфильтровывания нерастворившегося вещества остаток, полученный путем выпаривания при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 2:1) и получали указанное в заголовке соединение (491,1 мг, 91,4%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 3,78 (2Н, с), б,54 (1Н, ддд, 1=7,8, 1,8, 0,б Гц), б,б5 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,4, 0,9 Гц), б,73-б,75 (2Н, м), 7,07 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,24-7,3б (5Н, м).
(3) 5-Хлор-2-гидрокси-№{3-[5-фенил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}бензамид (соединение № 538)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(3-аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 1б, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,4%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ б,77 (1Н, с), б,97-7,03 (2Н, м), 7,27-7,45 (8Н, м), 7,б5 (1Н, ддд, 1=8,4, 2,1, 0,9 Гц),
7,74 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,93 (1Н, с), 11,б3 (1Н, с).
Пример 539. Получение соединения № 539 (1) 5-(трет-Бутил)-1 -(4-нитрофенил)-3 -(трифторметил)пиразол
С использованием 1,1,1-трифтор-5,5-диметил-2,4-гександиона и гидрохлорида 4-нитрофенилгидразина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,7%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (9Н, с), б,51 (1Н, с), 7,б2 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,37 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(2) 1-(4-Аминофенил)-5-(трет-бутил)-3-(трифторметил)пиразол
С использованием 5-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 98,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,20 (9Н, с), 4,00 (2Н, шир.), б,40 (1Н, с), б,б9 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(3) №{4-[5-(трет-Бутил)-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 539)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(5-аминофенил)-5-(трет-бутил)-3- 143 008622 (трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 57,6%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,23 (9Н, с), 6,47 (1Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,40-7,44 (3Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 8,15 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 540. Получение соединения № 540
С использованием №[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-фенилбензамида (соединения № 527) проводили процедуру, описанную в примере 537, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 67,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,36-7,50 (3Н, м), 7,55-7,59 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 7,93 (1Н, шир.с), 8,28 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,45 (2Н, с), 11,06 (1Н, шир.с), 12,16 (1Н, шир.с).
Пример 541. Получение соединения № 541 (1) 2-Амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазол
С использованием 3',4'-дихлорацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,17 (2Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидроксиЖ-[4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 541)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 15,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,08 (1Н, Д, 1=8,7 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,7 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,9 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,94 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 12,09 (2Н, шир.с).
Пример 542. Получение соединения № 542 (1) 2-Амино -4- [4-(трифторметил) фенил] тиазол
С использованием 4'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,18 (2Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,00 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидроксиЖ-{4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 542)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,16 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 11,91 (1Н, шир.с), 12,13 (1Н, шир.с).
Пример 543. Получение соединения № 543 (1) 2-АцетоксиЖ-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамид
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 1-(4-аминофенил)-3,5бис(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 2,36 (3Н, с), 7,78 (1Н, с), 7,14 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48-7,51 (3Н, м), 7,77 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,25 (1Н, с).
[1-(4-Аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразол: см. 1оита1 о£ Ме61сша1 СНетЩгу. 2000, Уо1.43, № 16, р.2975-2981].
(2) №{4-[3,5-бис(Трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 543)
С использованием 2-ацетоксиЖ-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,94 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 11,58 (1Н, с).
Пример 544. Получение соединения № 544 (1) 3,5-бис(Трифторметил)-1-(3-нитрофенил)пиразол
С использованием гексафторацетилацетона и гидрохлорида 3-нитрофенилгидразина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,0%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,16 (1Н, с), 7,77 (1Н, дд, 1=8,7, 8,1 Гц), 7,88-7,91 (1Н, м), 8,42-8,45 (2Н, м).
(2) 1-(4-Аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразол
С использованием 3,5-бис(трифторметил)-1-(3-нитрофенил)пиразола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 538(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,1%.
- 144 008622
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,89 (2Н, с), 6,77-6,87 (3Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,26 (1Н, т, 1=8,7 Гц).
(3) 2-Ацетокси-Ы-{3-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамид
С использованием 2-ацетокси-5-хлорбензойной кислоты и 1-(3-аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 84,4%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,33 (3Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,67 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,29 (1Н, с).
(4) Ы-{3-[3,5-бис(Трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 544)
С использованием 2-ацетокси-Ы-{3-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-5-хлорбензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 69,9%.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,34-7,37 (1Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц),
7,50 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,56 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,69-7,73 (1Н, м), 7,95-7,98 (2Н, м), 11,57 (1Н, с).
Пример 545. Получение соединения № 545 (1) Метил-2-метокси-4-фенилбензоат
Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (29 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору метил-4-хлор-2метоксибензоата (904 мг, 4,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (500 мг, 4,1 ммоль) и карбоната цезия (2,7 г, 8,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее разбавляли этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, и сушили над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 10:1), и получали указанное в заголовке соединение (410 мг, 41,2%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,91 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,31-
7,50 (3Н, м), 7,59-7,63 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
(2) 2-Метокси-4-фенилбензойная кислота
2н. Водный гидроксид натрия (5 мл) добавляли к раствору метил-2-метокси-4-фенилбензоата (410 мг, 1,69 ммоль) в метаноле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2н. соляную кислоту и образовавшиеся кристаллы фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (371 мг, 96,0%) в виде неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,93 (3Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,40-7,53 (3Н, м), 7,73-7,77 (3Н, м), 12,60 (1Н, с).
(3) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамид
С использованием 2-ацетокси-4-фенилбензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)анилина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 97,5%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 4,19 (3Н, с), 7,25 (1Н, м), 7,38-7,53 (4Н, м), 7,62-7,65 (3Н, м), 8,12 (2Н, с), 8,35 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 10,15 (1Н, шир.с).
(4) №[3,5-бис(Трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-фенилбензамид (соединение № 545)
1М Раствор трибромида бора в дихлорметане (0,71 мл, 0,71 ммоль) добавляли к раствору N-[3,5бис(трифторметил)фенил]-2-метокси-4-фенилбензамида (100 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (69,3 мг, 71,6%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,20 (1Н, дд, 1=8,4, 1,8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,39-7,51 (3Н, м), 7,60-7,64 (3Н, м), 7,70 (1Н, шир.с), 8,15 (2Н, с), 8,19 (1Н, шир.с), 11,59 (1Н, с).
Пример 546. Получение соединения № 546 (1) 2-Амино-4-(2,5-дифторфенил)тиазол
С использованием 2',5'-дифторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 77,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,45 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,11-7,17 (1Н, м), 7,19 (2Н, с), 7,28-7,36 (1Н, м), 7,657,71 (1Н, м).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-№[4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 546)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,5-дифторфенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 36,5%.
- 145 008622
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,09 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22-7,30 (1Н, м), 7,37 (1Н, м), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 3,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 11,89 (1Н, шир.с), 12,12 (1Н, шир.с).
Пример 547. Получение соединения № 547 (1) 2-Ацетокси-4-хлорбензойная кислота
С использованием 4-хлорсалициловой кислоты, концентрированной серной кислоты и ангидрида уксусной кислоты в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 34(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 2,25 (3Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,4, 2,4 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 13,31 (1Н, с).
(2) 2-Ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлорбензамид
С использованием 2-ацетокси-4-хлорбензойной кислоты и 1-(4-аминофенил)-3,5-бис(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 24, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 74,0%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 2,37 (3Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,50 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,23 (1Н, с).
(3) Ы-{4-[3,5-бис(Трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлор-2-гидроксибензамид (соединение № 547)
С использованием 2-ацетокси-Ы-{4-[3,5-бис(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}-4-хлорбензамида в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 2(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 56,6%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,03-7,06 (2Н, м), 7,6 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,81 (1Н, с), 7,89-7,95 (3Н, м), 10,62 (1Н, с), 11,82 (1Н, с).
Пример 548. Получение соединения № 548 (1) 1-(4-Нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол
С использованием 4,4,4-трифтор-1-фенил-1,3-бутандиона и гидрохлорида 4-нитрофенилгидразина в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 538(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 95,2%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 6,80 (1Н, с), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,37-7,45 (3Н, м), 7,51 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 8,22 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
(2) 1-(4-Аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразол
С использованием 1-(4-нитрофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходного соединения проводили процедуру, описанную в примере 538(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,0%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 3,80 (2Н, с), 6,62 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,72 (1Н, с), 7,08 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,22-7,26 (2Н, м), 7,30-7,33 (3Н, м).
(3) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[5-фенил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил}бензамид (соединение № 548)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 1-(4-аминофенил)-5-фенил-3-(трифторметил)пиразола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 73,2%.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,02 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,30-7,42 (7Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,56 (1Н, с), 11,61 (1Н, с).
Пример 549. Получение соединения № 549 (1) 2-Амино-4-(4-метоксифенил)тиазол
С использованием 4'-метоксиацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 85,2%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,76 (3Н, с), 6,82 (1Н, с), 6,92 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,01 (2Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 549)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(4-метоксифенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 16,4%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 3,80 (3Н, с), 7,01 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м),
7,86 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,90 (1Н, шир.с), 12,04 (1Н, шир.с).
Пример 550. Получение соединения № 550 (1) 2-Амино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол
С использованием 3'-(трифторметил)ацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 94,1%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,19 (2Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,61 (2Н, дд, 1=3,9, 1,5 Гц), 8,07-8,13 (2Н, м).
- 146 008622 (2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-{4-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ил}бензамид (соединение № 550)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 31,0%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,24-8,27 (2Н, м), 12,16 (2Н, шир.с).
Пример 551. Получение соединения № 551 (1) 2-Амино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазол
С использованием 2',3',4',5',6'-пентафторацетофенона и тиомочевины в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 395(1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 86,7%.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 5,19 (2Н,с), 6,83 (1Н,с).
(2) 5-Хлор-2-гидрокси-Ы-[4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазол-2-ил]бензамид (соединение № 551)
С использованием 5-хлорсалициловой кислоты и 2-амино-4-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)тиазола в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 16, в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 23,8%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,08 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,53 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,85 (1Н, шир.с), 12,15 (1Н, шир.с).
Пример 552. Получение соединения № 552
Железо (3 мг, 0,05 ммоль) и бром (129 мкл, 2,5 ммоль) добавляли к раствору 2-гидрокси-Ы-[2,5бис(трифторметил)фенил]бензамида (соединения № 533, 175 мг, 0,5 ммоль) в тетрахлорметане (5 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, ее промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан:этилацетат=2:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (184,2 мг, 72,7%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,92-7,98 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,27-8,32 (1Н, м), 11,31 (1Н, с).
Пример 553. Получение соединения № 553
С использованием 2,3-дигидроксибензальдегида и 3-[3,5-бис(трифторметил)бензил]тиазолидин-2,4диона (соединения примера 319(1)) в качестве исходных соединений проводили процедуру, описанную в примере 319(2), в результате чего получали указанное в заголовке соединение. Выход: 88,5%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,02 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,00-7,04 (2Н, м), 7,79 (1Н, с), 8,03 (2Н, с), 8,07 (1Н, с), 9,49 (1Н, с), 9,91 (1Н, с).
Пример 554. Получение соединения № 554
Смесь 5-хлорсалицилальдегида (157 мг, 1 ммоль), 2-амино-4-трет-амилфенилфенилового эфира (255 мг, 1 ммоль) и этанола (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=100:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 14,4%) в виде белых кристаллов.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 0,66 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,26 (6Н, с), 1,61 (2Н, кв, 1=7,5 Гц), 6,88-6,94 (3Н, м), 7,04 (1Н, дд, 1=8,0, 1,6 Гц), 7,15-7,32 (7Н, м), 8,61 (1Н, с), 13,20 (1Н, с).
Пример 555. Получение соединения № 555
Смесь 4-хлор-2-({[2-фенокси-5-(трет-амил)фенил]имино}метил)фенола (соединение № 554; 13 мг, 0,03 ммоль), борогидрида натрия (1,2 мг, 0,03 ммоль) и метанола (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Остаток, полученный путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=5:1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 100%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 0,69 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,28 (6Н, с), 1,63 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 4,41 (2Н, с), 6,78 (1Н, м), 6,93-6,83 (5Н, м), 7,03 (1Н, м), 7,15 (2Н, м), 7,28 (3Н, м).
Пример испытаний 1. Измерение ингибирования активации ΝΕ-кВ под действием вынужденной экспрессии МЕКК-1
С использованием трансфецирующего реагента (ЕГГес1еие; ρΐΑΟΕΝ), клеточный штамм рака матки человека НеЬа котрансфецировали плазмидой (репортерной плазмидой ρΝΕ-кВ-Ьис: 8ΤΚΑΤΑ6ΕΝΕ), интегрированной с олигонуклеотидом, имеющим пять тандемных копий ΝΕ-кВ-связывающих последовательностей (ТССССАСТТТСССС) в области, расположенной выше гена люциферазы светляка (Ьис) и с экспрессирующим вектором, содержащим ген МЕКК-1 (рЕС-МЕКК:§ТКА.ТА6ЕИЕ), в соответствии с протоколом ф1АСЕН и клетки инкубировали в течение 24 ч. После инкубирования, в присутствии или в отсутствии тестируемого соединения, в течение 24 ч, внутриклеточную люциферазную активность измеряли с использованием йсабеие ЬТ (ТОУО ΙΝΙ< МЕС Со., Мб.) и аппарата для измерения химической
- 147 008622 люминесценции (8РЕСТКАР1иог Р1иь; ТЕСАК). Степень ингибирования измеряли как относительную величину по отношению к величине люциферазной активности в отсутствии тестируемого соединения. В нижеследующей таблице приводится степень ингибирования ΝΡ-кВ-активности в присутствии тестируемого соединения в концентрации 10 мкг/мл и 1 мкг/мл.
Номер соединения Степень ингибирования активации ΝΕ-кВ (%)
Концентрация лекарственного средства 10 мкг/ил Концентрация лекарственного средства 1 мкг/мл
50 93,2 92,6
51 92,3 90,0
14 8 93,1 90,6
Пример испытаний 2. Детекция фосфорилированного П\Ва с помощью Вестерн-блот-анализа
В культуральную среду клеток НерО2 добавляли 2 мкг/мл тестируемого соединения и 20 мкМ ингибитора протеосомы МО-132. Через 45 мин добавляли 40 нг/мг человеческоно ΤΝΡ-α. Через 10 мин после добавления ΤΝΡα клетки собирали и получали клеточный лизат с использованием ультразвукового процессора типа устройства с наконечником (Пг.Н1е1ьйег; ИР-50Н). После измерения концентрации белка с использованием набора для анализа белка ВСА Р1егсе (В8А-стандарт), клеточный лизат 30 мкд наносили на каждую дорожку пластины 12% ДСН-геля (мини-геля) и проводили электрофорез. После электрофореза осуществляли детекцию фосфорилированного ^Ва методом Вестерн-блот-анализа с использованием антитела против фосфорилированного ^Ва (8ег32) (Се11 81§па1т§) в качестве первого антитела и кроличьего поликлонального антиПкВа антитела (8ап1а Сги/ Вю1есйпо1о§у) в качестве второго антитела.
Результаты представлены в нижеследующей таблице
Номер соединения Концентрация лекарственного средства Степень ингибирования фосфорилирования 1кВ (%)
Куркумин 100 мкМ 51,6
50 2 мкг/мп 43,0
51 2 мкг/мл 39,7
56 2 мкг/мл 31,3
63 2 мкг/мл 26,5
67 2 мкг/мл 43,8
71 2 мкг/мл 29,5
73 2 мкг/мл 45,6
98 2 мкг/мл 44,9
114 2 мкг/мл 57,6
122 2 мкг/мл 49,5
163 2 мкг/мл 51,0
195 2 мкг/мл 63,5
196 2 мкг/мл 50,6
199 2 мкг/мл 47,9
201 2 мкг/мл 57, 7
Промышленное применение
Лекарственное средство настоящего изобретения обладает ингибирующей активностью, направленной против П<К-|'3 и/или МЕКК-1 или других струтурно схожих с ними протеинкиназ, и способно ингибировать активацию фактора транскрипции ΝΡ-кВ, а также продуцирование и высвобождение воспалительных цитокинов. Поэтому лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано в качестве лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызываемых активацией ΝΡ-кВ и сверхпродуцированием воспалительных цитокинов.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений, представленных нижеследующей общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:
    А-0 —С-Ν — II !
    где X представляет собой группу формулы О Н где связь у левого конца означает связь с кольцом Ζ, а связь у правого конца означает связь с Е;
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу,
    Е представляет собой С6-С ^арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, С1-С6алкильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкилоксикарбонильной группой(ами), галогенированной С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксильной группы, галогенированной С1-С6алкоксильной группы, С1-С6алкилсульфанильной группы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы, карбоксильной группы; 5-6членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С6-С10арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы и С1-С6алкоксильной группы; С6-С ^арильной группы; С1-С6алкилкарбонильной группы; С1-С6алкилкарбониламиногруппы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы и С6С10арильной группы; С7-С16аралкильной группы; С3-С6циклоалкильной группы; С7С16аралкилоксигруппы; цианогруппы; галогенированной С1-С6алкилсульфанильной группы; галогенированной С1-С6алкилсульфонильной группы; С2-С6алкинильной группы; С6-С10арилкарбонильной группы; сульфамоильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С1-С6алкилсульфонильной группы; С6-С10арилсульфониламиногруппы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); 5-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1С6алкильной группы, галогенированной С1-С6алкильной группы и С6-С10арильной группы; С1С4алкилендиоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомом(ами) галогена(ов); гидроксильной группы; С6-С10арилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-С6алкильной группы; и С1С8алкиленовой группы; или 5-13-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы и С1-С6алкилоксикарбонильной группы; галогенированной С1С6алкильной группы; С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6алкоксильной группы, галогенированной С1С6алкильной группы; С1-С6алкилкарбонильной группы; С6-С10арилкарбонильной группы; С1С6алкилоксикарбонильной группы; 6-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1С6алкильной группы и С6-С10арильной группы; С7-С16аралкильной группы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1С6алкильной группы, и С7-С16аралкильной группы; карбоксильной группы; С1-С6алкиленовой группы; 5членной гетероарильной группы; и С1-С6алкоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой С6-С10арен, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С1С6алкилоксигруппы, С1-С8алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С8алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы; С2-С6алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С ^арильной группы, цианогруппы, С1С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы; С2-С6алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы; галогенированной С1-С8алкильной группы; С6-С ^арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы, С7-С16аралкильной группы; 5-9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С1-С6алкилкарбонильной группы; 6-членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С7-С16аралкильной(ыми) группой(ами); 5
    - 149 008622 членной гетероарилсульфонильной группы; карбоксильной группы; С1-С6алкилоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1С6алкильной(ыми) группой(ами); и С1-С6алкильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы; уреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); диазенильной группы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами);
    где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы, в качестве активного ингредиента для получения ингибитора ΓΚΚ-β и/или МЕКК-1 или других структурно схожих с ними протеинкиназ.
  2. 2. Применение по п.1, где
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой(ие) заместитель(и) выбран(ы) из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, С1-С6алкильной группы, галогенированной С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксильной группы, галогенированной С1-С6алкоксильной группы, С1-С6алкилсульфанильной группы; 5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С6-С10арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы и С1-С6алкоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С1-С6 алкилоксигруппы, С1-С8алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С8алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы; С2-С6алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы; С2-С6алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, и три(С1-С6алкил)силильной группы, галогенированной С1-С6алкильной группы; С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы; С7-С16аралкильной группы; 5-9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), С1-С6алкилкарбонильной группы; 6-членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С7-С16аралкильной(ыми) группой(ами); 5-членной гетероарилсульфонильной группы; карбоксильной группы; С1-С6алкилоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы; уреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); диазенильной группы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами);
    где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы.
  3. 3. Применение по п.2, где
    А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой 2,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой(ие) заместитель(и) выбран(ы) из группы,
    - 150 008622 состоящей из галогена, нитрогруппы, С1-С6алкильной группы, галогенированной С1-С6алкильной группы, С1-С6алкоксильной группы, галогенированной С1-С6алкоксильной группы, С1-С6алкилсульфанильной группы; 5-6-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); и С6-С10арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы и С1-С6алкоксильной группы;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ:
    представлен нижеследующей формулой (Ιζ-2): где К2 представляет водород, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, С1-С6алкилоксигруппу, С1-С8 алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С7-С16аралкилоксииминогруппы; С2-С6алкенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1-С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы; С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы, галогенированную С1-С6алкильную группу, С6-С10арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы, С7-С16аралкильную группу, 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С1С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или более С7-С16аралкильной(ыми) группой(ами); 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6С10арилсульфонильной группы; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); диазенильную группу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами);
    где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  4. 4. Применение по п.3, где
    Κζ представляет галоген;
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей δ-3е [группа заместителей 5-3е]: 2-хлор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-нитро-5-(трифторметил) фенильная группа, 2-метил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метокси-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-метилсульфанил-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(1-пирролидинил)-5-(трифторметил) фенильная группа, 2-морфолино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-бром-5-(трифторметил) фенильная группа, 2-(2-нафтилокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,4-дихлорфенокси)-5(трифторметил)фенильная группа, 2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(2-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-пиперидино-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-метилфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа,
    2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-(4-цианофенокси)-5-(трифторметил)фенильная
    - 151 008622 группа и 2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенильная группа.
  5. 5. Применение по п.4, где
    К2 представляет галоген;
    Е представляет собой 2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  6. 6. Применение по п.5, где
    Κζ представляет бром;
    Е представляет собой 2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  7. 7. Применение по п.2 или 3, где Е представляет собой 2,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  8. 8. Применение по п.1, где
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из галогена; галогенированной С1-С6алкильной группы; С1-С6алкоксильной группы; С1С8алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; нитрогруппы; цианогруппы; С1С6алкилоксигруппы; С1-С8алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С8алкилоксииминогруппы, и С7С16аралкилоксииминогруппы; С2-С6алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы; С2-С6алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы; галогенированной С1-С8алкильной группы; С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С8алкильной группы; С7-С16аралкильной группы; 5-9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С1-С6алкилкарбонильной группы; 6-членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С7-С16аралкильной(ыми) группой(ами); 5членной гетероарилсульфонильной группы; карбоксильной группы; С1-С6алкилоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы; уреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); диазенильной группы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами);
    где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы.
  9. 9. Применение по п.8, где
    А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой 3,5-дизамещенную фенильную группу, в которой по меньшей мере один заместитель представляет трифторметильную группу, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из галогена; галогенированной С1-С6алкильной группы; С1-С6алкоксильной группы; С1-С8алкилоксикарбонильной группы, и карбоксильной группы;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ:
    представлен нижеследующей формулой (Ιζ-2):
    - 152 008622 г\ где Κζ представляет водород; галоген; нитрогруппу; цианогруппу; С1-С6алкилоксигруппу; С1Свалкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы, и С7С16аралкилоксииминогруппы; С2-С6алкенильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1С6алкилоксикарбонильной группы, и карбоксильной группы; С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы и три(С1-С6алкил)силильной группы; галогенированную С1-С8алкильную группу; С6С10арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной СгС6алкильной группы; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С1-С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группы, необязательно замещенную одной или более С7-С16аралкильной(ыми) группой(ами); 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6С10арилсульфонильной группы; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); диазенильную группу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами);
    где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы, и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  10. 10. Применение по п.9, где
    Κζ представляет галоген;
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей δ-5е [группа заместителей δ-5β]: 3,5-бис(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-бром-5-(трифторметил)фенильная группа, 3-метокси-5-(трифторметил) фенильная группа, 3-метоксикарбонил-5-(трифторметил)фенильная группа и 3-карбокси-5(трифторметил)фенильная группа.
  11. 11. Применение по п.10, где
    Κζ представляет галоген;
    Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  12. 12. Применение по п.11, где
    Κζ представляет хлор;
    Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  13. 13. Применение по п.8 или 9, где Е представляет собой 3,5-бис(трифторметил)фенильную группу.
  14. 14. Применение по п.1, где
    А представляет собой атом водорода или ацетильную группу;
    Е представляет собой монозамещенную тиазол-2-ильную группу или дизамещенную тиазол-2ильную группу, в которой указанный(е) заместитель(и) выбран(ы) из группы, состоящей из галогена, цианогруппы; С1-С6алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы и С1-С6алкилоксикарбонильной группы; галогенированной С1-С6алкильной группы; С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6амкипоксикгруппы, и галогенированной С1-С6алкильной группы; С1-С6алкилкарбонильной группы; С6-С10арилкарбонильной группы; С1-С6алкилоксикарбонильной группы; 6-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6-С10арильной группы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6
    - 153 008622
    С10аралкильной группы и карбоксильной группы;
    кольцо Ζ представляет собой бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, С1С6алкилоксигруппы; С1-С8алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С6алкилоксииминогруппы и С7С16аралкилоксииминогруппы; С2-С6алкенильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, цианогруппы, С1С6алкилоксикарбонильной группы и карбоксильной группы; С2-С6алкинильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, и три(С1-С6алкил)силильной группы; галогенированной С1-С8алкильной группы; С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С8алкильной группы; С7-С16аралкильной группы, 5-9-членной гетероарильной группы, необязательно замещенной одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), С1-С6алкилкарбонильной группы; 6-членной неароматической гетероциклической карбонильной группы, необязательно замещенной одной или более С7-С16аралкильной(ыми) группой(ами); 5членной гетероарилсульфонильной группы; карбоксильной группы; С1-С6алкилоксикарбонильной группы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; сульфамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; аминогруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С1С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы и С6С10арилсульфонильной группы; уреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); тиоуреидогруппы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); диазенильной группы, необязательно замещенной одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами);
    где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы; и гидроксигруппы.
  15. 15. Применение по п.14, где
    А представляет собой атом водорода;
    Е представляет собой монозамещенную тиазол-2-ильную группу или дизамещенную тиазол-2ильную группу, в которой указанный(е) заместитель(и) выбран(ы) из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-С6алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильной группы и С1-С6алкилоксикарбонильной группы; галогенированной С1-С6алкильной группы; С6-С10арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6адкидоксикгруппы и галогенированной С1-С6алкильной группы; С1-С6алкилкарбонильной группы; С6-С10арилкарбонильной группы; С1-С6алкилоксикарбонильной группы; 6-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6-С10арильной группы; карбамоильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкильной группы, С6С10аралкильной группы; и карбоксильной группы;
    нижеследующий фрагмент формулы (Ιζ-1) в общей формуле, включающей кольцо Ζ:
    где Κζ представляет водород; галоген; нитрогруппу; цианогруппу; С1-С6алкилоксигруппу; С1С8алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, С1-С8алкилоксииминогруппы и С7-С16 аралкилоксииминогруппы; С2-С6алкенильную группу, которая может быть замещена одним или более
    - 154 008622 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С30арильной группы, цианогруппы, С1С6алкилоксикарбонильной группы, и карбоксильной группы; С2-С6алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, и три(С1-С6алкил)силильной группы; галогенированную С1-С8алкильную группу; С6С10арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогенированной С1-С6алкильной группы; С7-С16аралкильную группу; 5-9-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более С1-С6алкильной(ыми) группой(ами); С1-С6алкилкарбонильную группу; 6-членную неароматическую гетероциклическую карбонильную группу, необязательно замещенную одной или более С7-С16аралкильной(ыми) группой(ами); 5-членную гетероарилсульфонильную группу; карбоксильную группу; С1-С6алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1-С6алкильной(ыми) группой(ами) и С1-С6алкильной группы; сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С6-С10арильной группы, необязательно замещенной одной или более галогенированной(ыми) С1С6алкильной(ыми) группой(ами), и С1-С6алкильной группы; аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С3-С6алкильной группы, С1С6алкилкарбонильной группы, С6-С10арилкарбонильной группы, С1-С6алкилсульфонильной группы, и С6-С10арилсульфонильной группы; уреидогруппу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); тиоуреидогруппу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами); диазенильную группу, необязательно замещенную одной или более С6С10арильной(ыми) группой(ами);
    где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитрогруппы и 6-членной гетероарилсульфамоильной группы.
  16. 16. Применение по п.15, где
    К2 представляет галоген;
    Е представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы заместителей <5-8е и группы заместителей <5-9е [группа заместителей 5-8е]: 5-бром-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-бром-4(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-циано-4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5метилтиазол-2-ильная группа, 4,5-диметилтиазол-2-ильная группа, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-ильная группа, 4-метил-5-[3-(трифторметил)фенил]тиазол-2ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-этилтиазол-2-ильная группа, 4-этил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-изопропил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-бутил-5-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5(этоксикарбонил)]тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-пиперидинотиазол-2-ильная группа,
    4- [(1,1-диметил)этил]-5-морфолинотиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-метилпиперазин-
    1-ил)тиазол-2-ильная группа, 4-[(1,1-диметил)этил]-5-(4-фенилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ильная группа,
    5- карбоксиметил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 4,5-дифенилтиазол-2-ильная группа, 4-бензил-5- фенилтиазол-2-ильная фенилтиазол-2-ильная фенилтиазол-2-ильная метилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-этилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5изопропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5-(2-фенилэтил)карбамоил-4-фенилтиазол-2ильная группа, 5-этоксикарбонил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная группа, 5-карбокси-4-[(1,1диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 5-(этоксикарбонил)метил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, 5карбокси-4-фенилтиазол-2-ильная группа и 5-пропилкарбамоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа, [группа заместителей 5-9е]: 4-[(1,1-диметил)этил]тиазол-2-ильная группа, 4-фенилтиазол-2-ильная группа, 4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа, 4-(2,5-дифторфенил)тиазол-2-ильная группа, 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ильная группа, 4-[3(трифторметил)фенил]тиазол-2-ильная группа и 4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная группа.
  17. 17. Применение по п.16, где
    К2 представляет галоген;
    Е представляет собой 4-[(1,1-диметил)этил]-5-[(2,2-диметил)пропионил]тиазол-2-ильную группу.
    5-фенил-4-(трифторметил)тиазол-2-ильная
    5-бензоил-4-фенилтиазол-2-ильная группа,
    5-этоксикарбонил-4-(пентафторфенил)тиазол-2-ильная
    5-ацетил-4группа, группа, группа, группа,
    5-этоксикарбонил-4группа, 5Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200401608A 2002-06-05 2003-06-05 Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы EA008622B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002164525 2002-06-05
PCT/JP2003/007130 WO2003103658A1 (ja) 2002-06-05 2003-06-05 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401608A1 EA200401608A1 (ru) 2005-08-25
EA008622B1 true EA008622B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=29727572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401608A EA008622B1 (ru) 2002-06-05 2003-06-05 Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060019958A1 (ru)
EP (1) EP1510210A4 (ru)
JP (1) JPWO2003103658A1 (ru)
CN (1) CN1658854A (ru)
AU (1) AU2003242131A1 (ru)
CA (1) CA2487900A1 (ru)
EA (1) EA008622B1 (ru)
TW (1) TW200407112A (ru)
WO (1) WO2003103658A1 (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263657B2 (en) * 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
DE10222895A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-11 Bosch Gmbh Robert Hochdruckspeicher für Kraftstoffeinspritzsysteme mit integriertem Druckregelventil
AU2003242127A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
US20060111409A1 (en) * 2002-06-05 2006-05-25 Susumu Muto Medicament for treatment of diabetes
TW200402291A (en) * 2002-06-06 2004-02-16 Inst Med Molecular Design Inc Antiallergic
CA2488363C (en) 2002-06-06 2011-01-04 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. O-substituted hydroxyaryl derivatives
EA010470B1 (ru) * 2002-06-10 2008-08-29 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB
EA011707B1 (ru) * 2002-06-11 2009-04-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
EP1542699A4 (en) 2002-07-15 2009-03-25 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
DE60320297T2 (de) * 2002-11-12 2009-07-16 Nok Corp. Gummiartiges elastisches teil
JP2007525460A (ja) * 2003-04-25 2007-09-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
AU2004274326B2 (en) * 2003-09-17 2011-11-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Cinnamoyl derivatives and use thereof
AU2004274328B2 (en) * 2003-09-17 2011-11-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Cinnamoyl compound and use of the same
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
WO2006013873A1 (ja) * 2004-08-05 2006-02-09 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬
EP1645288A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 CTG Pharma S.r.l. New nuclear transcription factors regulators
DE602005015742D1 (de) * 2004-10-22 2009-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase
EP1877379B1 (en) * 2005-04-13 2013-01-16 Astex Therapeutics Limited Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90
KR101436303B1 (ko) * 2005-12-23 2014-09-02 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 비시클릭 헤테로아릴 화합물
JP2009526855A (ja) 2006-02-16 2009-07-23 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルファカルボリンおよびその使用
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044054A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Hydroxy-substituted benzoic acid amide compounds for use in therapy
WO2008044027A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
JP5528807B2 (ja) * 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008044029A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
CN101842093B (zh) 2007-10-23 2012-08-22 株式会社医药分子设计研究所 Pai-1产生抑制剂
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
PE20110062A1 (es) * 2008-06-19 2011-03-09 Astrazeneca Ab N-(3-(3,5-dimetoxifenetil)-1h-pirazol-5-il)-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzamida y sales del mismo
US8299055B2 (en) 2008-10-02 2012-10-30 Asahi Kasei Pharma Corporation 8-substituted isoquinoline derivative and the use thereof
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
EP3323813B1 (en) 2010-12-22 2020-08-26 The Trustees of Columbia University in the City of New York Histone acetyltransferase modulators and uses thereof
WO2012161879A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Merck Patent Gmbh Thiazole derivatives
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
AU2013259526B2 (en) 2012-05-08 2018-02-15 Aeromics, Inc. New methods
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
US9974860B2 (en) 2013-09-13 2018-05-22 Akiko Itai Aqueous solution formulation and method for manufacturing same
US9827253B2 (en) 2013-11-06 2017-11-28 Aeromics, Inc. Prodrug salts
EP3218354A4 (en) * 2014-11-13 2018-06-13 Aeromics, Inc. Novel methods
US10305611B1 (en) * 2018-03-28 2019-05-28 Qualcomm Incorporated Proximity detection using a hybrid transceiver
WO2024159286A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Compostos fenólicos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
WO2024159285A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Compostos aril piridinas bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits
CN117105810B (zh) * 2023-10-23 2024-02-09 中国农业大学 一种具有广谱抗菌活性的化合物及其抗菌组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065449A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB
WO2001012588A1 (fr) * 1999-08-11 2001-02-22 Mercian Corporation Derives de salicylamide
WO2002028819A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 The Research Foundation Of State University Of New York Naphthylsalicylanilides as antimicrobial and antiinflammatory agents
WO2002049632A1 (fr) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibiteurs de production et de liberation de cytokines inflammatoires
WO2002076918A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-03 Suntory Limited NF-λB INHIBITOR CONTAINING SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL292958A (ru) * 1962-05-29 1900-01-01
DE2120862A1 (de) * 1971-04-28 1972-11-09 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3,5-Disubstituierte 2-Acyloxybenzoesäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre insektizide und akarizide Verwendung
US4358443A (en) * 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
JPS59118750A (ja) * 1982-12-27 1984-07-09 Eisai Co Ltd カルボン酸アミド化合物およびその誘導体
US4742083A (en) * 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4560549A (en) * 1983-08-24 1985-12-24 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
US4725590A (en) * 1983-08-24 1988-02-16 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides
JPS6230780A (ja) * 1985-04-17 1987-02-09 Ss Pharmaceut Co Ltd １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US4939133A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Warner-Lambert Company N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US4952588A (en) * 1987-11-27 1990-08-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides
US4966906A (en) * 1987-11-27 1990-10-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
JP2988739B2 (ja) * 1990-04-16 1999-12-13 協和醗酵工業株式会社 １，８−ナフチリジン−２−オン誘導体
SK280617B6 (sk) * 1992-01-16 2000-05-16 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
US5935966A (en) * 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5852028A (en) * 1995-12-18 1998-12-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6117859A (en) * 1997-11-04 2000-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US20020019412A1 (en) * 1998-03-12 2002-02-14 Henrik Sune Andersen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
ATE266662T1 (de) * 1998-07-22 2004-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Nf-kappa b inhibitoren, die indanderivate als aktiven bestandteil enthalten
CA2337690C (en) * 1998-07-27 2013-10-01 Texas Pharmaceuticals, Inc. Chemically induced intracellular hyperthermia
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6706766B2 (en) * 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2002051397A1 (fr) * 2000-12-22 2002-07-04 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Derives d'aniline ou sels de ceux-ci, ainsi qu'inhibiteurs de production de cytokine contenant ces derives
CA2488974A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Medicament for treatment of cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065449A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTOR NF-λB
WO2001012588A1 (fr) * 1999-08-11 2001-02-22 Mercian Corporation Derives de salicylamide
WO2002028819A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 The Research Foundation Of State University Of New York Naphthylsalicylanilides as antimicrobial and antiinflammatory agents
WO2002049632A1 (fr) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibiteurs de production et de liberation de cytokines inflammatoires
WO2002076918A1 (en) * 2001-03-27 2002-10-03 Suntory Limited NF-λB INHIBITOR CONTAINING SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kazuo UMEZAWA, "Tenshainshi NF- *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2487900A1 (en) 2003-12-18
AU2003242131A1 (en) 2003-12-22
US20060019958A1 (en) 2006-01-26
EP1510210A4 (en) 2009-01-07
TW200407112A (en) 2004-05-16
EP1510210A1 (en) 2005-03-02
EA200401608A1 (ru) 2005-08-25
CN1658854A (zh) 2005-08-24
WO2003103658A1 (ja) 2003-12-18
JPWO2003103658A1 (ja) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008622B1 (ru) Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы
JP4660674B2 (ja) 抗アレルギー薬
EA009523B1 (ru) Ингибиторы в отношении активации ар-1 и nfat
JP4224566B2 (ja) 炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤
EA008769B1 (ru) Лекарственное средство для лечения диабета
US20080311074A1 (en) Inhibitors against activation of NF-kappaB
JPWO2003103655A1 (ja) 癌治療剤
EA011707B1 (ru) Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
KR20050023285A (ko) 면역 관련 프로테인키나아제 저해제
KR20050023286A (ko) Ａｐ―1 및 ｎｆａｔ 활성화 저해제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU