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TW202330548A - 用於降解egfr激酶的化合物 - Google Patents

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TW202330548A
TW202330548A TW111145670A TW111145670A TW202330548A TW 202330548 A TW202330548 A TW 202330548A TW 111145670 A TW111145670 A TW 111145670A TW 111145670 A TW111145670 A TW 111145670A TW 202330548 A TW202330548 A TW 202330548A
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華慶 劉
韓嵩喆
趙逸舟
志偉 王
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劉海軍
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Abstract

本文揭露了藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的新型雙功能化合物及其製備方法和用途，該等雙功能化合物的功能係將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。

Description

用於降解EGFR激酶的化合物
本文揭露了藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的新型雙功能化合物及其製備方法和用途，該等雙功能化合物的功能係將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。
蛋白水解靶向性嵌合體（PROTAC）由兩種共價連接的蛋白結合分子組成：一種能夠接合E3泛素連接酶，另一種結合作為用於降解的靶標的目的蛋白（POI）（Sakamoto KM等人, Proc. Natl. Acad. Sci.[美國國家科學院院刊] 2001, 98: 8554-9.；Sakamoto K. M.等人, Methods Enzymol.[酶學方法] 2005; 399:833‐847.）。E3連接酶不抑制靶蛋白的酶活性，而是將靶蛋白募集到特定的不需要的蛋白，這導致泛素化並隨後由蛋白酶體降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶體降解的整個過程被稱為泛素-蛋白酶體途徑（UPP）（Ardley H.等人, Essays Biochem.[生物化學隨筆] 2005, 41, 15-30；Komander D.等人, Biochem.[生物化學] 2012, 81, 203-229；Grice G. L.等人, Cell Rep.[細胞報告] 2015, 12, 545-553；Swatek K. N.等人, Cell Res.[細胞研究] 2016, 26, 399-422）。蛋白酶體係一種蛋白質複合物，其將不需要的、錯誤折疊的或異常的蛋白質降解成小肽，以維持細胞的健康和增殖力。泛素連接酶，也稱為E3泛素連接酶，直接催化泛素從E2轉移到靶蛋白上以進行降解。儘管人類基因組編碼了超過600個推定的E3連接酶，但只有有限數量的E3泛素連接酶被小分子PROTAC技術廣泛地應用：cereblon（CRBN）、Von Hippel-Lindau（VHL）、小鼠雙微體2同源物（MDM2）和細胞凋亡抑制蛋白（cIAP）（Philipp O.等人, Chem. Biol.[化學與生物學] 2017, 12, 2570-2578）、重組人環指蛋白114（RNF114）（Spradlin, J. N.等人 Nat. Chem. Biol.[自然化學生物學] 2019, 15, 747-755）以及DDB1和CUL4相關因子16（DCAF16）（Zhang, X.等人 Nat. Chem. Biol.[自然化學生物學] 2019, 15, 737-746）。例如，cereblon（CRBN）與受損的DNA結合蛋白1（DDB1）和Cullin-4A（CUL4A）形成E3泛素連接酶複合物，以使其他一些蛋白泛素化，隨後經由蛋白酶體而降解。（Yi-An Chen等人, Scientific Reports[科技報告] 2015, 5, 1-13）。免疫調節藥物（IMiD），包括沙利多邁、來那度胺和泊馬度胺，藉由與CRL4A CRBNE3連接酶複合物的cereblon（CRBN）亞基結合並募集新底物蛋白，作為PPI的單價促進劑發揮作用。（Matyskiela, M. E.等人, Nat Chem Biol[自然化學生物學] 2018, 14, 981-987.）因此，沙利多邁及其衍生物募集CRBN的能力已被廣泛應用於蛋白水解靶向性嵌合體（PROTAC）相關的研究中（Christopher T.等人 ACS Chem. Biol.[美國化學學會化學生物學] 2019, 14, 342-347.；Honorine L.等人, ACS Cent.Sci.[美國化學學會核心科學] 2016, 2, 927-934）。PROTAC在消除傳統抑制劑「無法作用」的蛋白質靶標或作為非酶蛋白的蛋白質靶標方面具有巨大潛力。（Chu TT.等人, Cell Chem Biol.[細胞化學生物學] 2016; 23:453-461；Qin C.等人, J Med Chem[藥物化學雜誌] 2018; 61: 6685-6704；Winter GE.等人, Science[科學] 2015;348:1376-1381）。近年來，PROTAC作為促進多種靶蛋白的選擇性降解的有用調節劑已在抗腫瘤研究中報導（Lu J.等人, Chem Biol.[化學與生物學] 2015;22(6):755‐763；Ottis P.等人, Chem Biol.[化學與生物學] 2017; 12(4):892‐898.；Crews C. M.等人, J Med Chem.[藥物化學雜誌] 2018; 61(2):403‐404；Neklesa T.K.等人, Pharmacol Ther.[藥理學與治療學]2017, 174:138‐144.；Cermakova K.等人, Molecules[分子], 2018.23(8).；An S.等人, EBioMedicine[E生物醫學], 2018.；Lebraud H.等人, Essays Biochem.[生物化學隨筆] 2017;61(5): 517‐527.；Sun Y.H.等人, Cell Res.[細胞研究] 2018;28:779-81；Toure M.等人, Angew Chem Int Ed Engl. [應用化學-英文國際版] 2016;55(6):1966‐1973；Yonghui Sun等人, Leukemia[白血病], 第33卷, 第2105-2110頁(2019)；Shaodong Liu等人, Medicinal Chemistry Research[藥物化學研究], 第29卷, 第802-808頁(2020)）；並且已在專利出版物中揭露或討論，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US 20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、WO 2018071606、WO 2021178920、WO 2021127283、WO 2021127190、WO 202111871和WO 202111913。
屬於ErbB家族的表皮生長因子受體（EGFR）係一種跨膜受體酪胺酸激酶（RTK），其在細胞增殖、分化和運動中起著根本性的關鍵作用（Y. Yarden, 等人, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.[自然評論：分子細胞生物學] 2001; 2:127-137.）。EGFR和其他ErbB家族成員的同源或異源二聚化激活了細胞質酪胺酸激酶結構域，從而啟動細胞內傳訊。EGFR的過表現或激活突變與許多類型的癌症的發展有關，如胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌和非小細胞肺癌（Yewale C., 等人 Biomaterials.[生物材料]2013, 34 (34): 8690-8707.）。EGFR酪胺酸激酶結構域中的激活突變（L858R突變和19號外顯子缺失）已被確定為NSCLC的致癌驅動因素（Konduri, K., 等人 Cancer Discovery[癌症發現] 2016, 6 (6), 601-611.）。第一代EGFR酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼和厄洛替尼已被批准用於具有EGFR激活突變的NSCLC患者（M. Maemondo, N. Engl. J. Med.[新英格蘭醫學雜誌] 362 (2010) 2380-2388.）。儘管大多數患有EGFR突變型NSCLC的患者對該等療法有反應，但患者在平均一年的治療後通常會產生耐藥性。對吉非替尼和厄洛替尼的獲得性耐藥有幾種機制，包括二次蘇胺酸790到甲硫胺酸790的突變（T790M），也稱為「門衛（gatekeeper）」T790M突變（Xu Y., 等人 Cancer Biol Ther.[癌症生物學與治療]2010, 9 (8): 572-582.）。因此，第二代EGFR-TKI阿法替尼和第三代EGFR-TKI奧希替尼（AZD9291）被開發為與Cys797結合的不可逆EGFR抑制劑，用於治療具有T790M突變的患者。特別地，奧希替尼在很大程度上避免了WT EGFR，已經在具有EGFR T790M的NSCLC患者中獲得了更大的臨床反應。然而，最近的一些研究報導，奧希替尼臨床治療中出現了第三次Cys797到Ser797（C797S）點突變（Thress KS, 等人 Nat. Med.[自然醫學] 2015, 21 (6): 560-562.）。需要能夠克服非小細胞肺癌（NSCLC）中EGFR（C797S）耐藥障礙的藥物。靶向EGFR的PROTAC作為克服該等突變體介導的耐藥性的潛在策略，已經在專利出版物中揭露或討論，例如WO 2018119441、WO 2019149922、WO 2019183523、WO 2019121562、US 20190106417、WO 202157882、WO 2021123087、WO 2021133809、WO 2021168074、WO 2021208918和WO 2021216440。
儘管如此，許多旨在降解EGFR突變蛋白的靶向EGFR的PROTAC已經被公佈（Zhang X., 等人 Eur.J. Med. Chem.[歐洲藥物化學雜誌] 2020, 192, 112199.；Zhang H, 等人 Eur.J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 2020, 189, 112061.；Lu X, Med. Res. Rev.[醫學研究評論] 2018, 38(5):1550-1581.；He K., 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊] 2020, 15, 127167.）。大多數已公佈的分子係基於第一代、第二代和第三代EGFR抑制劑（WO 2021023233、WO 2019121562和WO 2018119441）或變構體EGFR抑制劑（WO 2021127561）。然而，沒有數據顯示該等靶向EGFR的PROTAC可降解所有主要的EGFR突變，如Del19、L858R、Del19/T790M、L858R/T790M、Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S。
本申請提供了用於治療重大疾病的新型雙功能化合物和組成物。
本發明之一個目的係提供藉由使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的化合物和衍生物及其製備方法和用途，該等化合物和衍生物的功能係將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。
本文所述之化合物或其鹽可用於治療可受EGFR調節影響的疾病。本發明提供了本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療可受EGFR調節影響的疾病的藥物中之用途。本發明進一步提供了本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療可受EGFR調節影響的疾病。本申請進一步提供了治療增殖性障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
方面 1.一種具有式 (I) 之化合物：
(I)
或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其氘化類似物、或其前驅藥，
其中：
R 3和R 4各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3-8環烷基；每個所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3-8環烷基視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN的取代基取代；
R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；每個所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、或-C 3-8環烷基視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN的取代基取代；或
、 、 、 或 可以視需要被O或NR a替代；
來自R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a和R 7b中的兩個偕位或相鄰取代基與它們所附接的碳原子形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、或-C 1-C 8烷基取代基取代；
R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或
R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L1-C(O)NR a-** L1、* L1-C(O)O-** L1、* L1-NR aC(O)-** L1、* L1-OC(O)-** L1、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代；
其中* L1係指附接到 部分的位置，並且** L1係指附接到 部分的位置；
L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L2-C(O)NR a-** L2、* L2-C(O)O-** L2、* L2-NR aC(O)-** L2、* L2-OC(O)-** L2、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代；
其中* L2係指附接到 部分的位置，並且** L2係指附接到 部分的位置；
L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L3-C(O)NR a-** L3、* L3-C(O)O-** L3、* L3-NR aC(O)-** L3、* L3-OC(O)-** L3、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代；
其中* L3係指附接到 部分的位置，並且** L3係指附接到 部分的位置；
所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代，
R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或
兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代基取代；
兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代基取代；
兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代基取代；
選自 、 、 、 或 ；
Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件是Z 1、Z 2和Z 3不同時是N；
R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代；
部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 、 或 部分，其中CR z和R z不存在；
R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代；
R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基；
R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代；
在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基；
L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-；
在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N；
在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-；
在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-；
在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代基取代；或
R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代基取代；
m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2；條件是m1 + m2 + m3 + m4 ≤ 4；
m5、m6和m7各自獨立地是0或1；條件是m5 + m6 + m7 ≥ 1；
n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3；
n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4；
條件是：
對於L 1、L 2或L 3中的任一個，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-；
當L 1係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR aR b-；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR aR b-；
當L 2係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR aR b-；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR aR b-；
當L 3係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR aR b-；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR aR b-。
方面 2.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自式 (II)
(II)；
其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、L 4、Z 1、Z 2、Z 3、X 7、X 8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n6如方面1所定義。
方面 3.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (III)
(III)；
其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、L 1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述方面中任一項所定義。
方面 4.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (IV)
(IV)；
其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、L 1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述方面中任一項所定義。
方面 5.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (Va)、(Vb)、(Vc) 或 (Vd)，
(Va)；
(Vb)
(Vc)
(Vd)
其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、L 6、Z 1、Z 2、Z 3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述方面中任一項所定義。
方面 6.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId) 或 (VIe)，
(VIa)；
(VIb)；
(VIc)；
(VId)；
(VIe)；
其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述方面中任一項所定義。
方面 7.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId) 或 (VIIe)，
(VIIa)；
(VIIb)；
(VIIc)；
(VIId)；
(VIIe)；
其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述方面中任一項所定義。
方面 8.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc) 或 (VIIId)，
(VIIIa)
(VIIIb)
(VIIIc)
(VIIId)；
其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11b、R 11c、R 11d、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 2、L 3、m2、m3、m4、m6、m7和降解決定子如前述方面中任一項所定義。
方面 9.如前述方面中任一項所述之化合物，其中m1 + m2 + m3 + m4 ≤ 3。
方面 10.如前述方面中任一項所述之化合物，其中m1 + m2 + m3 + m4 = 1、2或3；較佳的是，m1+m2+m3+m4 = 1或2。
方面 11.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 、 、 和 部分中-CH 2-的數目不超過4，較佳的是不超過3，甚至更較佳的是不超過2。
方面 12.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 3和R 4各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN的取代基取代。
方面 13.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 3和R 4各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是，R 3獨立地是甲基或環丙基，並且R 4係氫。
方面 14.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN；其中每個所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN的取代基取代。
方面 15.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3；較佳的是，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3或-CHF 2、-CH 2OCH 3；更較佳的是，R 2係氫、甲基、甲氧基、環丙基或-CF 3；R 8係氫、F、甲基、-CF 3或-CHF 2；R 9係氫或F；R 10係氫、F、Cl、甲基或-CH 2OCH 3；R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a和R 7b各自獨立地是氫、F或甲基。
方面 16.如前述方面中任一項所述之化合物，其中（R 1a和R 1b）、（R 1c和R 1d）、（R 5a和R 5b）、（R 6a和R 6b）、（R 7a和R 7b）、（R 1a和R 1c）、（R 1a和R 1d）、（R 1b和R 1c）、（R 1b和R 1d）、（R 1a和R 5a）、（R 1a和R 5b）、（R 1b和R 5a）、（R 1b和R 5b）、（R 5a和R 6a）、（R 5a和R 6b）、（R 5b和R 6a）、（R 5b和R 6b）、（R 6a和R 7a）、（R 6a和R 7b）、（R 6b和R 7a）或（R 6b和R 7b）與它們所附接的碳原子形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代基取代。
方面 17.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 18.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代；或
（R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代。
方面 19.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基；更較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫或甲基；或
（R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；較佳的是，（R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員或5員環烷基環。
方面 20.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L1-C(O)N(R a)- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-N(R a)C(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代；
所述R L1c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代，
R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或
兩個R L1c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代；
R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 21.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L1-C(O)N(CH 3)- **L1、 *L1-C(O)NH- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-C(O)N(C 2H 5)- **L1、 *L1-C(O)N(C 3H 7)- **L1、 *L1-N(CH 3)C(O)- **L1、 *L1-NHC(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 *L1-N(C 2H 5)C(O)- **L1、 *L1-N(C 3H 7)C(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）。
方面 22.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L2-C(O)N(R a)- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-N(R a)C(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代；
所述R L2c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代，
R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或
兩個R L2c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 23.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L2-C(O)N(CH 3)- **L2、 *L2-C(O)NH- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-C(O)N(C 2H 5)- **L2、 *L2-C(O)N(C 3H 7)- **L2、 *L2-N(CH 3)C(O)- **L2、 *L2-NHC(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 *L2-N(C 2H 5)C(O)- **L2、 *L2-N(C 3H 7)C(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、（ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）。
方面 24.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(R a)-、-C(O)-、 *L3-C(O)N(R a)- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-N(R a)C(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代；
所述R L3c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代，
R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或
兩個R L3c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 25.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L3-C(O)N(CH 3)- **L3、 *L3-C(O)NH- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-C(O)N(C 2H 5)- **L3、 *L3-C(O)N(C 3H 7)- **L3、 *L3-N(CH 3)C(O)- **L3、 *L3-NHC(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 *L3-N(C 2H 5)C(O)- **L3、 *L3-N(C 3H 7)C(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、（ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）。
方面 26.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 27.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-；
在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 28.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵。
方面 29.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CR a或N；
R a獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 30.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CH、-C(CH 3)、或N；較佳的是，X 7獨立地選自-CH。
方面 31.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-；
在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 32.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NH-和-CH 2-；較佳的是，X 8獨立地選自-CH 2-。
方面 33.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 選自 、 、 或 ；較佳的是， 選自 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 34.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3中的至多一個係N。
方面 35.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是CR z。
方面 36.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R Z，在每次出現時，獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3員至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代；
R Za和R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代；
R Zc和R Zd各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、或5員至12員雜芳基。
方面 37.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3或-CH(OH)CH 3。
方面 38.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代；
R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
方面 39.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、或苯基。
方面 40.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 或 。
方面 41.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-；
X 8係-CR aR b-；
在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 42.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地是單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-（較佳的是，L 5係-CO-或-CH 2-，並且L 6係 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-）；
X 8係CH 2；並且
n6係0或1。
方面 43.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代；
在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
方面 44.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基、或-C 1-C 8烷氧基；較佳的是，R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9；
n 7係0、1或2。
方面 45.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 或 。
方面 46.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-；
X 8係-CR aR b-；
在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
方面 47.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地是單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-（較佳的是，L 5和L 6各自獨立地是-CO-或-CH 2-）；
X 8係CH 2；並且
n6係0或1。
方面 48.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代；
在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
方面 49.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基、或-C 1-C 8烷氧基；較佳的是，R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9；
n 7係0、1或2。
方面 50.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 51.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 52.如前述方面中任一項所述之化合物選自
1 2
3 5
6 7
8 9
11 12
14 15
16 17
18 20
21 22
23 24
25 26
27 28
29 30
37 38
39 40
41 42
43 44
45 46
47 48
49 50
51 52
53 54
56 57
58 59
60 62
63 64
65 66
67 68
69 70
71 72
73 76
77 78
79 80
81 82
83 84
85 86
88 90
91 92
93 94
96 97
98 99
100 101
102 103
104 105
106 107
108 109
110 111
112 113
114 115
116 117
118 119
120 121
122 123
124 125
126 127
131 132
133 134
136 137
138 139
142 144
145 146
147 148
149 150
152 153
154 156
157 158
159 162
163 164
165 166
170 172
181 183
185 187
190 193
194 195
196 199
200 202
205 206
211 214
216 221
229 232
233 234
236 238
239 240
241 242
243 244
245 246
247 250
251 252
253 254
255 256
257 258
259 260
261 262
263 264
265 266
267 268
269 270
271 272
273 274
275 276
277 278
279 280
281 282
283 285
286 287
288 289
290 291
292 293
294 295
296 297
298 299
300 301
303 304
305 306
307 308
309 310
312 313
314 315
316 317
318 319
320 321
322 323
324 326
327 329
330 331
332 333
335 336
337 338
339 340
341 342
343 344
345 346
347 348
349 350
351 352
354 355
357 358
359 363
364 365
366 367
368 373
374 379
380 381
382 383
384 385
386 387
388 390
391 392
393 394
395 396
397 398
400 401
402 403
404 405
406 407
408 409
410 411
412 413
414 415
416 417
418 419
420 421
422 423
424 425
426 427
428 429
430 431
432 433
434 435
436 437
438 400
441 442
443 444
445 446
447 448
449 450
451 452
453 454
455 456
457 458
459 460
  
461   
463 464
465 468
  
469 470
方面 53.一種藥物組成物，該藥物組成物包含如方面1-52中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥，以及藥學上可接受的賦形劑。
方面 54.一種治療可以受EGFR調節影響的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的如方面1-52中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥。
方面 55.如方面52所述之方法，其中該疾病選自癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
方面 56.如方面1-52中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥在製備用於治療可以受EGFR調節影響的疾病的藥物中之用途。
方面 57.如方面56所述之用途，其中該疾病係癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
我們驚訝地發現，在EGFR結合劑部分和E3配體酶配體部分之間具有像 部分的接頭的化合物比其他化合物具有更好的活性。在此，更好的活性意味著該等化合物具有更好的降解活性，進一步意味著該等化合物可以高效地降解靶蛋白（在此意指EGFR蛋白）。DC 50低於20 nm，較佳的是低於10 nm，更較佳的是低於5 nm、3 nm、2 nm或1 nm。Dmax高於60%，較佳的是高於70%或80%。較佳的是，m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2，並且條件是m1 + m2 + m3 + m4 ≤ 4，較佳的是m1 + m2 + m3 + m4 = 1、2或3，更較佳的是m1 + m2 + m3 + m4 = 1或2。
在一些特定實施方式中，接頭係 ，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到 部分的位置，並且** L1係指附接到 部分的位置； L 2獨立地選自-O-、-NR a-、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到 部分的位置，並且** L2係指附接到 部分的位置； L 3獨立地選自-O-、-NR a-、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、L 4、Z 1、Z 2、Z 3、X 7、X 8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n6如前述方面所定義。
在一些特定實施方式中，對於L 1、L 2或L 3中的任一個，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-； 當L 1係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR a7R b7；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR a7R b7； 當L 2係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR a7R b7；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR a7R b7； 當L 3係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR a7R b7；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR a7R b7； 當L 1係 時，n1、n2、n3和n4各自獨立地是1、2或3； 當L 2係 時，n1、n2、n3和n4各自獨立地是1、2或3； 當L 3係 時，n1、n2、n3和n4各自獨立地是1、2或3。 在一些特定實施方式中，L 1選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 所述R L1c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
在一些特定實施方式中，L 1選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 。
在一些特定實施方式中，L 2選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 所述R L2c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
在一些特定實施方式中，L 2選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 。 在一些特定實施方式中、L 3選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 所述R L3c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
在一些特定實施方式中，L 3選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 。
在一些特定實施方式中， 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
我們還驚訝地發現，具有 E3連接酶配體部分的化合物具有極好的與E3連接酶結合的活性；另外，具有 E3連接酶配體部分的化合物具有極好的與E3連接酶結合的活性。
對於該等參數中的任一個，包括但不限於m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8，當該等參數中的任一個係0時，其意味著該參數限制的基團係不存在、氫或單鍵。
在一些特定實施方式中，對於L 1、L 2或L 3中的任一個，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-； 當L 1係 時，當X 1 係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR a7R b7；當X 2 係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR a7R b7； 當L 2係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR a7R b7；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR a7R b7； 當L 3係 時，當X 1 係N時，X 5 係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR a7R b7；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR a7R b7； 當L 1係 時，n1、n2、n3和n4各自獨立地是1、2或3； 當L 2係 時，n1、n2、n3和n4各自獨立地是1、2或3； 當L 3係 時，n1、n2、n3和n4各自獨立地是1、2或3。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本發明中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
如本文使用的，包括所附請求項，除非上下文另外明確說明，否則例如「一個/一種（a/an）」和「該（the）」在內的詞語的單數形式包括它們相應的複數指代物。
除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
術語「烷基」包括選自直鏈和支鏈的飽和烴基團的烴基團，該烴基團包含從1至18個，例如從1至12個，進一步例如從1至10個，更進一步例如從1至8個，或從1至6個，或從1至4個碳原子。包含從1至6個碳原子的烷基基團（即C 1-6烷基）之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。
術語「丙基」包括1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）。
術語「丁基」包括1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或的實例丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）。
術語「戊基」包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
術語「己基」包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
術語「伸烷基」係指藉由從烷烴中去除兩個氫的二價烷基基團。伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基等。
術語「鹵素」包括氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。
術語「烯基」包括選自直鏈和支鏈烴基團的烴基團，該烴基團包含至少一個C=C雙鍵和從2至18個，例如從2至8個，進一步例如從2至6個碳原子。烯基基團（例如C 2-6烯基）之實例包括但不限於乙烯基（ethenyl或vinyl）、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基團。
術語「亞烯基」係指藉由從烯烴中去除兩個氫的二價烯基基團。亞烯基包括但不限於伸乙烯基、伸丁烯基等。
術語「炔基」包括選自直鏈和支鏈烴基團的烴基團，該烴基團包含至少一個C≡C三鍵和從2至18個，例如從2至8個，進一步例如從2至6個碳原子。炔基基團（例如C 2-6炔基）之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基團。
術語「亞炔基」係指藉由從炔烴中去除兩個氫的二價炔基基團。亞炔基包括但不限於亞乙炔基等。
術語「環烷基」包括選自飽和環狀烴基團的烴基團，該烴基團包含單環和多環（例如二環和三環）基團（包括稠合的、橋接的或螺環烷基）。
例如，環烷基基團可以包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個，進一步例如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可以選自包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基基團。特別地，飽和單環環烷基基團（例如C 3-8環烷基）之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基基團。在一個較佳實施方式中，環烷基係包含3至6個碳原子的單環（簡寫為C 3-6環烷基），包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。二環環烷基基團之實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合二環排列（選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統）或具有橋接的二環排列（選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷和二環[3.2.2]壬烷）的那些。二環環烷基基團之另外實例包括具有二環排列（選自[5,6]和[6,6]環系統）的那些。
術語「螺環烷基」包括含有碳原子的環狀結構，並且由至少兩個共用一個原子的環形成。
術語「稠合的環烷基」包括如本文所定義的二環環烷基基團，其係飽和的並且由兩個或多個共用兩個相鄰原子的環形成。
術語「橋接的環烷基」包括含有碳原子的環狀結構，並且由兩個共用兩個彼此不相鄰的原子的環形成。術語「7員至10員橋接的環烷基」包括含有7至12個碳原子的環狀結構，並且由兩個共用兩個彼此不相鄰的原子的環形成。
稠合的環烷基、稠合的環烯基或稠合的環炔基之實例包括但不限於二環[1.1.0]丁基、二環[2.1.0]戊基、二環[3.1.0]己基、二環[4.1.0]庚基、二環[3.3.0]辛基、二環[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3員至8員環烷基、苯并C 4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳的實施方式係8至9員稠合環，其係指含有8至9個在以上實例內的環原子的環狀結構。
單獨使用或與其他術語組合使用的術語「芳基」包括選自以下的基團：
5員和6員碳環芳香族環，例如苯基；
二環系統（例如7員至12員二環系統），其中至少一個環係碳環和芳香族的，例如萘基和二氫茚基；以及，
三環系統（例如10員至15員三環系統），其中至少一個環係碳環和芳香族的，例如茀基。
術語「芳香族烴環」和「芳基」在貫穿此文的揭露內容中可互換使用。在一些實施方式中，單環或二環芳香族烴環具有5至10個成環碳原子（即C 5-10芳基）。單環或二環芳香族烴環之實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳香族烴環係萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施方式中，芳香族烴環係苯基環。
具體地，術語「二環稠合芳基」包括如本文所定義的二環芳基環。典型的二環稠合芳基係萘。
術語「雜芳基」包括選自以下的基團：
5員、6員或7員芳香族單環，其包含選自氮（N）、硫（S）、和氧（O）的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子），其中其餘環原子係碳；
7員至12員二環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳香族的且至少一個雜原子存在於芳香族環中；以及
11員至14員三環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳香族的且至少一個雜原子存在於芳香族環中。
當雜芳基基團中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳香族雜環中的S和O原子的總數不超過1。當雜芳基基團含有多於一個雜原子環成員時，該等雜原子可為相同的或不同的。雜芳基基團的一或多個環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
具體地，術語「二環稠合雜芳基」包括如本文所定義的7員至12員，較佳的是7員至10員，更較佳的是9員或10員稠合二環雜芳基環。典型地，二環稠合雜芳基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員二環。基團可以通過任一環附接到分子的其餘部分。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換的，並且包括非芳香族雜環基基團（其包含一或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，其中剩餘的環成員係碳），包括單環、稠合環、橋接環和螺環，即含有單環雜環基、橋接雜環基、螺雜環基和稠合雜環基團。
本文揭露的術語「H」或「氫」包括氫和非放射性同位素氘。
本文揭露的術語「至少一個取代基」包括例如從1至4個、例如從1至3個、進一步例如1或2個取代基，條件是滿足價理論。例如，本文揭露的「至少一個取代基F」包括從1至4個、例如從1至3個、進一步例如1或2個取代基F。
術語「二價」係指能夠與兩個其他部分形成共價鍵的連接基團。例如，「二價環烷基基團」係指藉由從相應環烷烴中去除兩個氫以形成連接基團而獲得的環烷基基團。應當以相似的方式理解術語「二價芳基基團」、「二價雜環基基團」或「二價雜芳基基團」。
本文揭露的化合物可以含有不對稱中心，並因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外地作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括所有本文揭露的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的立體異構物。除非另外特別地說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。
當本文揭露的化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。
當本文揭露的化合物含有二取代的環系統時，在這種環系統上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基均位於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。例如，二取代的環系統可為環己基環或環丁基環。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可為有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。典型地，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括例如：逆相和正相；粒徑排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者可以選擇並且應用最有可能實現所需分離的技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但不是彼此的鏡像的化合物的立體異構物。可根據它們的物理化學差異藉由熟悉該項技術者公知的方法如層析法和/或分級結晶將非鏡像異構物混合物分離成其單個非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher's acid chlorid））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成相應的純鏡像異構物。還可以藉由使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。
單一立體異構物（例如基本上純的鏡像異構物）可以藉由使用如下方法拆分外消旋混合物而獲得：使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物（ Eliel, E.和 Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds.[有機化合物的立體化學] New York: John Wiley & Sons, Inc.[ 紐約：約翰威利父子出版公司 ], 1994 ； Lochmuller, C. H. 等人 "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review [ 鏡像異構物的層析法拆分：選擇性綜述 ]."J. Chromatogr.[ 層析雜誌 ], 113(3) (1975):第283-302頁）。本發明之手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適的方法分離和分開，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分級結晶或其他方法分離；(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該等非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見： Wainer, Irving W. 編輯 Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.[ 藥物立體化學：分析方法和藥理學 ]New York:Marcel Dekker, Inc.[紐約：馬塞爾 德克爾公司], 1993。
本文揭露的化合物中的一些可以存在氫的不同附接點，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH 2C(O)-基團（酮形式）的化合物可經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團（烯醇形式）。在適用的情況下，也旨在包括單獨的酮和烯醇兩種形式以及其混合物。
「前驅藥」係指活性劑的衍生物，其需要在體內轉化以將該活性劑釋放。在一些實施方式中，該轉化係一種酶轉化。前驅藥時常是（儘管不是必需的）藥理上無活性的，直到被轉化為活性劑。
「氘化類似物」係指任意的氫被氘取代的活性劑的衍生物。在一些實施方式中，氘化位點在彈頭部分。在一些實施方式中，氘化位點在接頭部分。在一些實施方式中，氘化位點在降解決定子部分。
「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。該術語還包括本發明化合物的立體異構物（例如鏡像異構物和/或非鏡像異構物）、互變異構物和前驅藥的鹽。
此外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露的化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來生產加成鹽（如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的各種合成方法。
本文中的術語「投與（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物的、治療的、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中流體與細胞有接觸。術語「投與」和「治療」也指體外和離體處理，例如，藉由試劑、診斷劑、結合化合物或藉由另一種細胞對細胞進行處理。本文的術語「受試者」包括任何生物體，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如大鼠、小鼠、狗、貓和兔），最較佳的是人類。
如本文使用的術語「治療（treated、treating或treatment）」通常也指獲得所希望的藥理和/或生理效果。根據對疾病或其症狀的全部或部分預防，該效果可能是預防性的；和/或根據疾病和/或由於疾病引起的副作用的部分或完全穩定或治癒，該效果可能是治療性的。如本文使用的，「治療（treated、treating或treatment）」包括對患者疾病的任何處理，包括：(a) 預防可能有患疾病或病症傾向但尚未被診斷的患者的疾病或病症；(b) 抑制疾病的症狀，即，預防其發展；或 (c) 緩解疾病的症狀，即，全部或部分地引起疾病或症狀的緩解。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當投與於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響這種疾病、障礙或症狀的治療的活性成分（例如化合物）的量。術語「治療有效量」可以隨化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言是顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本文揭露的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、互變異構物或前驅藥、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如本文所定義的有效「治療」受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，術語「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成物件的總量。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。
在整個本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語「包含（comprise）」以及例如「包含（comprises和comprising）」等變體旨在指定其後特徵的存在，但不排除一或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有（containing）」或「包括（including）」來取代，或者有時用「具有（having）」取代。
在整個本說明書和隨附申請專利範圍中，術語「C n-m」或「C n-C m」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳的數目。實例包括C 1-8、C 1-6、C 1-C 8、C 1-C 6等。
除非另有說明，本申請中使用的百分比、比例、比率或部分係按重量或體積計算的。本申請中使用的量係重量或體積的量。其可以由熟悉該項技術者容易地確定。
下文，本申請將藉由舉例說明本申請的有益效果。熟悉該項技術者將認識到，該等實例係說明性的，而不是限制性的。該等實例將不會以任何方式限制本申請之範圍。除非另有說明，否則以下實例中描述的實驗方法都是常規方法；除非另有說明，否則試劑和材料都是市售的。
除非在本檔的其他地方特別地定義，否則本發明中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。 實例
以下實例旨在純示例性的，並且不應當視為以任何方式限制。儘管已經做出努力以確保關於所使用的數字（例如，量、溫度等）的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度表示。試劑購自商業供應商，如西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）、阿法埃莎公司（Alfa Aesar）或TCI公司，並且除非另有說明，否則無需進一步純化即可使用。除非另有說明，否則下文所述之反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片，用於經由注射器引入底物和試劑；並將玻璃器皿進行烘箱乾燥和/或加熱乾燥。
在400 MHz操作的Agilent儀器上記錄 1H NMR譜。 1HNMR
使用CDCl 3、CD 2Cl 2、CD 3OD、D 2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD 3) 2CO作為溶劑以及四甲基矽烷（0.00 ppm）或殘餘溶劑（CDCl 3：7.25 ppm；CD 3OD：3.31 ppm；D 2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮：2.05；(CD 3) 3CO：2.05）作為參考標準獲得波譜。當報告多重峰數時，使用以下縮寫：s（單峰）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、qn（五重峰）、sx（六重峰）、m（多重峰）、br（寬峰）、dd（雙二重峰）、dt（雙三重峰）。如果給出偶合常數，則以赫茲（Hz）報告。
LCMS-1：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity）檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：6120 SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
時間（min） A（%） B（%）
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS，LCMS-3：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity II）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
時間（min） A（%） B（%）
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-2：LC-MS光譜儀（Agilent 1290 Infinity II）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.2 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
時間（min） A（%） B（%）
0.00 90 10
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 90 10
3.0 90 10
製備型HPLC在柱（150 x 21.2 mm ID，5 pm，Gemini NXC 18）上以20 ml/min的流速、2 ml的注射體積、在室溫下進行並在214 nm和254 nm下UV檢測。
在以下實例中，使用以下縮寫：
(BPin) 2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
Ac 2O 乙酸酐
AcCl 乙醯氯
ACN或MeCN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
AcONa或NaOAc 乙酸鈉
Aq 水性
BINAP (±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
Boc 三級丁氧基羰基
BTEAC 苄基三乙基氯化銨
C:40691-33-6 二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(Ⅱ)
Cbz 苄氧基羰基
DCM 二氯甲烷
Con. 濃縮的
DavePhos 2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-2-聯苯胺
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 二氯乙烷
DHP 3,4-二氫-2H-哌喃
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIEA或DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DMP 戴斯-馬丁（Dess-Martin）高碘烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Dppf 1,1”-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h或hr 小時
HATU 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HBTU O-(7-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析法
hrs 小時
IBX 2-碘醯基苯甲酸
IPA 2-丙醇
i-PrOH 異丙醇
KHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鉀
LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鋰
KOAc或AcOK 乙酸鉀
MeCN或ACN 乙腈
MeOH 甲醇
Min 分鐘
ms或MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
MsOH 甲磺酸
MTBE 甲基三級丁基醚
o/n 過夜
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd 2(dba) 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀
PE 石油醚
PhMe 甲苯
PMB 4-甲氧基苄基
PPA 多聚磷酸
R.T.或r.t. 室溫
Rt 滯留時間
Selectfluor 1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)
SEMCl 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉（Sodium Triacetoxyborohydride/Sodium triacetoborohydride）
Sat. 飽和的
SFC 超臨界流體層析法
TBAF 四丁基氟化銨
TBDPS 三級丁基二苯基矽基
TBS 三級丁基二甲基矽基
TBSCl 三級丁基二甲基矽基氯
Ti(OiPr) 4 四異丙醇鈦
t-Bu 三級丁基
t-BuOH 三級丁醇
t-BuONa 三級丁醇鈉
t-BuOK 三級丁醇鉀
TEA 三乙胺
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMSOK 三甲基矽醇鉀
Ts 對甲苯磺醯基
TsCl 4-甲苯磺醯氯
TsOH 對甲苯磺酸
TsOH,Py 甲苯-4-磺酸吡啶鎓
Xphos或X-phos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XantPhos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星
TCFH N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽
CDI 1,1'-羰基二咪唑
實例 5 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：甲基 (R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
向2-溴-1,3-二氟-5-碘苯（15 g，47 mmol）、甲基 (R)-吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽（8.56 g，51.7 mmol）和K 3PO 4（20 g，94 mmol）在250 mL DMSO中之溶液中添加CuI（893 mg，4.7 mmol）和L-脯胺酸（1 g，9.4 mmol）。將混合物在80°C攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物用水稀釋並藉由EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將所得混合物藉由二氧化矽柱層析法（PE : EA = 50 : 1-30 : 1）純化，以提供產物（4.9 g，32.5%）。[M+H] += 320.1。
步驟2：甲基 (R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
向甲基 (R)-1-(4-溴-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯（4.9 g，15.3 mmol）、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（6.7 g，16 mmol）和CsF（4.6 g，30.6 mmol）在150 mL DMF和15 mL水中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2（498 mg，0.8 mmol）。將混合物在80°C攪拌4小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將所得混合物藉由combi-flash（EA : PE = 0-12%）純化，以提供產物（7.9 g，97.4%）。[M+H] += 531.30。
步驟3：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸
在室溫，向甲基 (R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯（7.9 g，14.9 mmol）在100 mL THF和20 mL水中之溶液中逐滴添加在10 mL水中之LiOH（394 mg，16.4 mmol）。將混合物在室溫攪拌15分鐘。在TLC顯示反應完成後，將混合物在真空中在室溫濃縮。將殘餘物用水稀釋並用1 N HCl調節pH ＜ 5。將液體用EtOAc萃取。將有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供產物（7.4 g，96.0%）。[M+H] += 517.1。
步驟4：(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸
向(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（7.4 g，14.3 mmol）在50 mL DCM和250 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C（7.4 g，10 wt. %，濕的）。將混合物在40°C在氫氣氣氛（氣球）下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮，以提供粗產物，將其藉由SFC（IH（3*25 cm，5 um），13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 0.655 min/254 nm（1.6 g，34%）。[M+H] += 339.2。
步驟5：三級丁基 (R,E)-4-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫，向裝有磁力攪拌棒的250-mL圓底燒瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醛（2.6 g，5.5 mmol）、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（8.2 g，44.0 mmol）、NaBH(OAc) 3（5.8 g，27.5 mmol）和DCM（100 mL）。向攪拌反應混合物中添加AcOH（1.9 mL，33.0 mmol）。在室溫攪拌12 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（150 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 70 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（3.1 g，90%）。[M+H] += 629.6。
步驟6：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 (R,E)-4-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.1 g，5.0 mmol）、DCM（40 mL）和TFA（10 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供產物（6.0 g），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 529.4。
步驟7：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的250-mL圓底燒瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（5.0 g）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（1.7 g，5.0 mmol）和DCM（100 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（8.8 mL，50 mmol）和T3P（50 wt %，6.4 g，10 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（150 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 70 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-6% MeOH）進行純化，提供了標題化合物（3.3 g，78%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 9H), 3.23 - 3.14 (m, 5H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 4H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 5H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.75 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 849.8。
實例 6 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-(1-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基 (R,E)-4-(1-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫，向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醛（916 mg，2.0 mmol）、三級丁基 4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.4 g，20.0 mmol）、NaBH(OAc) 3（1.3 g，12.0 mmol）和DCM（40 mL）。向攪拌反應混合物中添加AcOH（1.2 mL，20.0 mmol）。在室溫攪拌12 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（50 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（780 mg，55%）。[M+H] += 712.8。
步驟2：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-((4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 (R,E)-4-(1-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯（780 mg，1.1 mmol）、DCM（30 mL）和TFA（7 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供產物（1.4 g），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 612.5。
步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-(1-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-((4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（61.1 mg，0.1 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（67.7 mg，0.2 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（340 mL，2.0 mmol）和T3P（50 wt %，380 mg，0.6 mmol）。
在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA: 乙腈 = 90:10 - 50:50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（52 mg，56%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.21 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 -3.19 (m, 18H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 3H), 2.26 - 1.89 (m, 8H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 932.8。
實例 7 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（158.6 mg，0.3 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（該化合物通過實例5的類似方法獲得）（32.3 mg，0.1 mmol）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（0.5 mL，3.0 mmol）和Ti(O iPr) 4（0.3 mL，1.0 mmol）。在70°C攪拌12 h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加NaBH(OAc) 3（84 mg，0.4 mmol）。在室溫攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（38 mg，45%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 3H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 835.8。
實例 8 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-(1-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-11,26,7-三甲基-56-((4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)甲基)-52,53-二氫-11H,51H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（183.3 mg，0.3 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（32.3 mg，0.1 mmol）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（0.5 mL，3.0 mmol）和Ti(O iPr) 4（0.3 mL，1.0 mmol）。在70°C攪拌12 h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加NaBH(OAc) 3（84 mg，0.4 mmol）。在室溫攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（44 mg，48%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.92 - 2.60 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 5H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.48 - 1.37 (m, 6H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 918.8。
實例 9 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：甲基 2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯
向化合物甲基 2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲酸酯（200 g，1.08 mol）和2-甲基吡唑-3-醇（211.42 g，2.16 mol）在苯甲醚（3.5 L）中之溶液中添加Na 2CO 3（285.52 g，2.69 mol）和Pd(dppf)C l2.CH 2Cl 2（26.40 g，32.33 mmol）。將混合物在130°C在N 2下攪拌12小時並且其變為棕色懸浮液。然後將反應混合物冷卻至20°C並通過2 cm矽藻土墊過濾。將矽藻土墊用甲苯（2 L）洗滌。將黑色濾液用MeOH（2 L）處理，隨後逐滴添加在二㗁𠮿中之4 M HCl（1.2 L）。將所得漿液在20°C攪拌1小時然後過濾。將濾餅用MTBE（2 L）洗滌然後在真空下在50°C乾燥，以得到黃色固體。獲得化合物甲基 2-(5-羥基-1-甲基-吡唑-4-基)-6-甲基-吡啶-4-甲酸酯（334 g，1.35 mol，41.79%產率）。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 (d, J0.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
步驟2：(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-4-甲基戊基甲磺酸酯
在0°C，向(4R)-5-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-4-甲基-戊-1-醇（200 g，630.56 mmol）在DCM（1.6 L）中之溶液中添加TEA（95.71 g，945.84 mmol，131.65 mL）和MsCl（79.07 g，690.26 mmol，53.43 mL）。將混合物在15°C攪拌12小時。然後將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（700 mL * 3）洗滌，然後將水層合併並用DCM（600 mL * 3）萃取。將有機層合併並經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到產物（240 g，582.29 mmol，92.34%產率）。將產物不經純化而用於下一步驟。[M+H] += 395.1。
步驟3：甲基 (R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯
在15°C，向(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-4-甲基戊基甲磺酸酯（215.95 g，546.33 mmol）和甲基 2-(5-羥基-1-甲基-吡唑-4-基)-6-甲基-吡啶-4-甲酸酯（155 g，546.33 mmol）在DMF（2 L）中之溶液中添加K 2CO 3（151.01 g，1.09 mol）。將混合物在60°C攪拌12小時並且其變為黃色懸浮液。向反應混合物中添加水（500 mL），然後用EtOAc（300 mL * 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 20/1至0/1）純化，以得到產物（185 g，321.64 mmol，58.87%產率，95%純度）。[M+H] += 546.2。
步驟4：甲基 (R)-2-(5-((5-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯
在20°C，將甲基 (R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（15.0 g，26.6 mmol）和Pt/C（894 mg，212 umol）在MeOH（225 mL）中之混合物脫氣並用H 2（40 Psi）吹掃3次，然後將混合物在30°C在H 2氣氛下攪拌24小時並且其變為黑色懸浮液。將混合物過濾並在減壓下濃縮。將產物（14.0 g，24.9 mmol，93.6%產率）不經純化而用於下一步驟。[M+H] += 516.1。
步驟5：甲基 (R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯
在15°C，向化合物甲基 (R)-2-(5-((5-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（14.0 g，24.9 mmol）在DCM（112 mL）和t-BuOH（23.8 mL）中之溶液中添加CNBr（5.89 g，55.6 mmol，4.09 mL）。將混合物在15°C攪拌24小時。然後將反應混合物藉由NaHCO 3水溶液（60 mL）淬滅10分鐘。分離各層並將有機層用飽和NaHCO 3水溶液（60 mL * 2）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到產物（14.0 g，24.4 mmol，97.7%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+H] += 541.3。
步驟6：(R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸
在15°C，向甲基 (R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（14.0 g，25.8 mmol）在THF（112 mL）中之溶液中添加在H 2O（112 mL）中之NaOH（4.14 g，103 mmol）。將混合物在15°C攪拌1小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘餘物用4 M HCl水溶液酸化至pH = 5，形成漿液。將固體過濾，用水（30 mL）洗滌並在減壓下乾燥，以得到產物。將產物（14.0 g，粗品）不經純化而用於下一步驟。[M-H] -= 525.2。
步驟7：(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
在20°C，向(R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸（13.0 g，24.6 mmol）在DCM（210 mL）中之溶液中添加TBTU（9.50 g，29.5 mmol）和TEA（3.74 g，36.9 mmol，5.15 mL）。將混合物在20°C攪拌1小時並且其變為黑色溶液。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液（100 mL * 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，二氯甲烷 : 甲醇 = 100/1至10/1）純化，以提供產物（10.3 g，82.0%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.79 (br s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 4.22 - 4.37 (m, 1 H), 4.10 (dd, J= 13.59, 2.85 Hz, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.09 - 2.23 (m, 1 H), 1.78 - 1.98 (m, 2 H), 1.33 - 1.45 (m, 1 H), 0.76 (d, J= 6.58 Hz, 3 H)。
步驟8：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醛
在20°C，向(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（10.3 g，20.2 mmol）在二㗁𠮿（16 mL）中之溶液中添加Pd(OAc) 2（453 mg，2.02 mmol）和雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷（2.17 g，6.07 mmol）以及TMEDA（4.70 g，40.4 mmol，6.10 mL）。將懸浮液在真空下脫氣並用CO/H 2吹掃幾次。將混合物在100°C攪拌48小時。然後將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至0/1）純化，以提供產物（4.50 g，48.5%產率）。
1H NMR: (400 MHz, CDCl 3): δ10.04 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.76 (br d, J= 6.91 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.47 (br d, J= 7.75 Hz, 1 H), 4.30 - 4.52 (m, 2 H), 3.86 - 3.97 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.86 (br s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 2.14 (ddd, J= 13.83, 9.18, 4.53 Hz, 1 H), 1.95 (br s, 2 H), 1.45 - 1.73 (m, 2 H), 0.93 (d, J= 6.56 Hz, 3 H)。[M+H] += 459.3。
步驟9：三級丁基 (R,E)-9-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯
在室溫，向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醛（458 mg，1.0 mmol）、三級丁基 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（1.01 g，4.0 mmol）、NaBH(OAc) 3（636 mg，3.0 mmol）和DCM（30 mL）。向攪拌反應混合物中添加AcOH（457 mL，8.0 mmol）。在室溫攪拌12 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（368 mg，53%）。[M+H] += 697.7。
步驟10：(R,E)-5 6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 (R,E)-9-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯（368 mg，0.53 mmol）、DCM（20 mL）和TFA（5 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈TFA鹽的產物（720 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 597.5。
步驟11：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（90.0 mg，0.15 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（60.8 mg，0.18 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（260 mL，1.5 mmol）和T3P（50 wt %，286 mg，0.45 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（42 mg，31%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 6H), 3.82 - 3.77 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58 -3.42 (m, 6H), 2.83 - 2.72 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 5H), 1.52 - 1.35 (m, 10H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 917.8。
實例 10 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-(1-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（3.00 g，6.22 mmol）、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（1.41 g，9.33 mmol）、Cs 2CO 3（6.06 g，18.66 mmol）和RuPhos Pd G3（520.7 mg，0.622 mmol）在甲苯（50 mL）中之混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（2 : 1）洗脫，以提供產物（1.7 g，53%）。[M+1] += 517.1。
步驟2：1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
在室溫，向甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯（1.7 g，3.29 mmol）在THF（20 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加LiOH·H2O（168 mg，4 mmol，在10 mL水中）。然後將混合物攪拌2小時。將所得混合物在真空中濃縮。將水層用1 N HCl調節pH ＜ 5然後用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（1.4 g，85%）[M+1] += 503.2。
步驟3：(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
向1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（1.40 g，2.79 mmol）在iPrOH（20 mL）和DCM（20 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.0 g，10% wt），在室溫在氫氣氣氛下攪拌48小時。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH（20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將殘餘物藉由SFC（IH（3*25 cm，5 um），13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 1.853 min/254 nm（190 mg，21%）。[M+1] += 325.3。
步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-(1-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-((4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（92.0 mg，0.15 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（該化合物通過實例5的類似方法獲得）（97.3 mg，0.30 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（520 mL，3.0 mmol）和T3P（50 wt %，570 mg，0.90 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC色譜法（在水中之0.1% FA: 乙腈 = 90:10 - 50:50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（102 mg，74%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 8H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 -3.42 (m, 3H), 2.91 - 2.70 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 5H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.86 (m, 6H), 1.71 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 0.80 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 918.4。
實例 12 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（90.0 mg，0.15 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（58.3 mg，0.18 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（260 mL，1.5 mmol）和T3P（50 wt %，286 mg，0.45 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（51 mg，38%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.83 - 2.72 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.52 - 1.35 (m, 10H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 903.3。
實例 14 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：乙基 4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸酯
在20 min內，在-65°C，向2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈（10 g，43.1 mmol）在THF（150 mL）中之溶液中逐滴添加LDA（2 M，在THF中，24 mL，48 mmol），將反應溶液在此溫度下攪拌1小時，然後在10 min內，向其中逐滴添加在THF（30 mL）中之3-溴丙酸乙酯（9.4 g，51.7 mmol）。將所得溶液在-65°C攪拌30 min，然後使其自然地升溫至室溫。將反應藉由添加飽和NH 4Cl水溶液（50 mL）淬滅，並用EtOAc（100 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（13.8 g，96.5%）。[M+H] += 332.0。
步驟2：4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸
向乙基 4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸酯（13.5 g，40.7 mmol）在THF/H 2O（90 mL/30 mL）中之溶液中添加LiOH（2.9 g，0.122 mol）。將反應混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc（50 mL x 2）萃取。將水相的pH值用1 N HCl（10 mL）調節至4-5，並用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL x 3）洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（10.2 g，82.5%）。[M+H] += 304.2。
步驟3：3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-氰基丁酸（10.2 g，33.5 mmol）在甲苯（100 mL）中之攪拌溶液中添加濃H 2SO 4（2 mL，36.9 mmol）。將所得溶液在100°C攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮，然後將混合物倒入水中。將pH值用飽和NaHCO 3水溶液（40 mL）調節至7-8，並將所得溶液用EtOAc（50 mL x 3）萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以提供產物（8.2 g，80.4%）。[M+H] += 304.3。
步驟4：(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮（8.2 g，27.0 mmol）和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（6.4 g，32.4 mmol）在DMF/H 2O（100 mL/20 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2（883 mg，1.35 mmol）和CsF（8.2 g，54.0 mmol）。將所得混合物在80°C在氮氣氣氛下攪拌2 h。將反應溶液用水稀釋，用EtOAc（100 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由SFC（IH（3*25 cm，5 um），13% EtOH/87% CO 2，100巴，100 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 1.679 min/254 nm。（3.1 g，39.0%）。[M+H] += 296.1。
步驟5：(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛
將(R,E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮（3.1 g，10.4 mmol）溶解於FA（50 mL）中。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將反應溶液蒸發至乾，以提供產物（2.6 g，91.8%）。[M+H] += 268.1。
步驟6：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（52.9 mg，0.1 mmol）、(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（54.0 mg，0.2 mmol）、NaBH(OAc) 3（63.6 mg，0.3 mmol）和DCM（8 mL）。在40°C攪拌12 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC色譜法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（43 mg，55%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 4.31- 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 5H), 2.19 - 1.99 (m, 4H), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 0.74 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 780.7。
實例 1：3-(4-(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-醇
將2-(4-溴苯基)乙-1-醇（20 g，100 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（38.1 g，150 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（7.3 g，10 mmol）、KOAc（19.6 g，200 mmol）放入二㗁𠮿（400 mL）中。然後將所得混合物加熱至回流2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾出固體並濃縮，以提供粗產物（28 g，粗品），將其不經進一步純化而直接使用。[M+H] += 249.2。
步驟2：2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇
將2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-醇（28 g，粗品）、Pd(dppf)Cl 2（7.3 g，10 mmol）、2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶（36.9 g，100 mmol）、Cs 2CO 3（65.2 g，200 mmol）放入二㗁𠮿/水（300 mL，10:1）中。將混合物在100°C攪拌過夜。使反應冷卻至室溫，過濾出固體，將濾液濃縮並用SiO 2-凝膠柱（用EtOAc/己烷=1:2洗脫）純化，以得到粗產物，將其直接用於下一步驟。[M+H] += 412.2。
步驟3：3-(4-(2-羥基乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將2-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇（來自最後一步的粗品）溶解於MeOH（500 mL）中，將Pd/C（10%，w/w，5 g）一次性添加到溶液中。將所得混合物在H 2氣氛（1 atm）下攪拌過夜。過濾出固體，將濾液濃縮，以得到粗產物。將粗品用MTBE（50 mL）研磨，以得到所需產物（13.5 g，57.9%，經3個步驟）。[M+H] += 234.1。
步驟4：2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)乙醛
將3-(4-(2-羥基乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮（100 mg，0.43 mmol）和IBX（132 mg，0.47 mmol）在DMSO（10 mL）中之混合物在燒瓶中在室溫攪拌過夜。將反應用水淬滅並將混合物用EtOAc萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌三次並用飽和NaHCO 3水溶液洗滌兩次。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在真空中蒸發，以提供產物（70 mg，70%）。[M+H]+ = 232.19。
步驟5：三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
將(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（200 mg，0.39 mmol）、三級丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（157 mg，0.51 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（29 mg，0.04 mmol）、Na 2CO 3（83 mg，0.78 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H 2O（2 mL）中之混合物在90°C在N 2下攪拌18小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 0至6 : 1）純化，以提供三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（150 mg，62.7%）。[M+H] += 612.6。
步驟6：三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-甲酸酯
向三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（150 mg，0.25 mmol）在THF（8 mL）中之溶液中添加Pd/C（90 mg，10%）。將反應混合物在室溫在H 2氣球下攪拌4小時。將催化劑過濾出，將濾液在真空中濃縮，以提供三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-甲酸酯（140 mg，93%）。[M+H] += 614.6。
步驟7：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌啶-4-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-甲酸酯（140 mg，0.23 mmol）在DCM（8 mL）中之溶液中添加TFA（2 mL）。將反應溶液在室溫攪拌1小時然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中然後用飽和NaHCO 3溶液（5 mL）和鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌啶-4-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（80 mg，68%）。[M+H] += 514.6。
步驟8：3-(4-(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物（12 mg，27%）以與實例14、步驟6中類似的方式，由(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌啶-4-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮和2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)乙醛製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.75 - 12.50 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 1H), 7.55 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.55 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 5H), 2.06 - 1.89 (m, 3H), 1.77 (d, J= 27.3 Hz, 4H), 1.45 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 729.6。
實例 2 ：3-(2-氟-4-(4-(2-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.51 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.55 (d, J= 7.8 Hz, 4H), 2.43 - 2.36 (m, 8H), 2.21 (s, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.72 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 4H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 845.6。
實例 3 ：3-(2,6-二氟-4-(4-(2-(4-(1-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.19 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 4H), 2.72- 2.65 (m, 3H), 2.56 (s, 5H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 5H), 2.22 (s, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 5H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.53 - 1.30 (m, 6H), 1.16 (s, 2H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 946.8。
實例 15 ：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(4-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（238 mg，0.45 mmol）、3-(3-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1 H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（45.2 mg，0.15 mmol）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（0.5 mL，3.0 mmol）和Ti(O iPr) 4（0.3 mL，1.0 mmol）。在70°C攪拌12 h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加NaBH(OAc) 3（127 mg，0.6 mmol）。在70°C攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（38 mg，45%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 12.5, 4.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.14 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 7H), 2.49 (s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 7H), 2.21 - 2.10 (m, 1H),1.95 - 1.85 (m, 5H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 0.75 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 869.8。
實例 16 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(1'-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：(R,E)-5 6-((1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
在室溫，向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醛（916 mg，2.0 mmol）、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（2.3 g，16.0 mmol）、NaBH(OAc) 3（2.1 g，10.0 mmol）和DCM（50 mL）。向攪拌反應混合物中添加AcOH（0.69 mL，12.0 mmol）。在室溫攪拌12 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（50 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（1.0 g，85%）。[M+H] += 586.5。
步驟2：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-((4-側氧基哌啶-1-基)甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加(R,E)-5 6-((1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（1.0 g，1.7 mmol）和6 N HCl（40 mL）。在室溫攪拌3 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供產物（670 mg，70%），將其不經進一步純化而使用。[M+H 2O+H] += 560.4。
步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(1'-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-((4-側氧基哌啶-1-基)甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（167 mg，0.30 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（該化合物通過實例14的類似方法獲得）（30.8 mg，0.10 mmol）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（0.5 mL，3.0 mmol）和Ti(O iPr) 4（0.3 mL，1.0 mmol）。在70°C攪拌12 h後，將反應混合物冷卻至室溫並添加NaBH(OAc) 3（106 mg，0.5 mmol）。在70°C攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA: 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（25 mg，30%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.74 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.09 - 2.87 (m, 7H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.27 - 2.05 (m, 5H), 2.03 - 1.86 (m, 8H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 0.88 - 0.77 (m, 2H), 0.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H); [M+H] += 834.5。
實例 17 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（143 mg，0.24 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（該化合物通過實例5的類似方法獲得）（58.8 mg，0.2 mmol）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加NaBH(OAc) 3（84.8 mg，0.4 mmol）和3滴AcOH。在70°C攪拌4 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA: 乙腈 = 90:10 - 50:50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（22 mg，13%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 6.11 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 5H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 5H), 2.11 - 1.89 (m, 6H), 1.53 - 1.35 (m, 8H), 0.84 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 875.5。
實例 18 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-(1-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-((4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（146 mg，0.24 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（58.8 mg，0.2 mmol）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加NaBH(OAc) 3（84.8 mg，0.4 mmol）和3滴AcOH。在70°C攪拌4 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（34 mg，19%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.11 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 4H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 5H), 2.34 - 2.16 (m, 5H), 2.10 - 1.85 (m, 7H), 1.31 - 1.20 (m, 5H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 890.6。
實例 20 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(7-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.22 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H),  3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 5H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 0.82 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。[M+H] += 889.6。
實例 21 ：3-(1-側氧基-5-(4-((9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.9 Hz, 3H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.03 (dd, J= 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (t, J= 11.9 Hz, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 5H), 2.42 - 2.26 (m, 9H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.75 (t, J= 11.6 Hz, 3H), 1.44 - 1.41 (m, 8H), 1.15 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 936.8。
實例 22 ：3-(4-(甲基(2-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.19 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.91 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.78 (s, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 7H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.36 - 1.32 (m, 7H), 0.80 (d, J= 6.5 Hz, 3H);[M+H] +=896.8。
實例 23 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(7-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.15 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.19 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 6H), 2.39 - 2.18 (m, 5H), 2.16 - 1.82 (m, 4H), 1.68-1.64 (m, 4H), 1.45 (s, 1H), 0.80 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 820.8。
實例 24 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-(4-((9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 6H), 2.39 - 2.27 (m, 7H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 9H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H);[M+H] +=950.8。
實例 25 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(7-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.14 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.88 (m, 5H), 3.83 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 4H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 5H), 1.72 (s, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 875.6。
實例 26 ：(R)-3-(4-((R)-3,3-二甲基-4-(7-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (d, J= 15.6 Hz, 4H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 - 2.18 (m, 5H), 2.14 - 1.90 (m, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.46 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.81 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 917.8。
實例 27 ：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向6-溴-N 1-甲基苯-1,2-二胺（4 g，19.9 mmol）在CH 3CN（50 mL）中之溶液中添加CDI（6.4 g，39.8 mmol）。將所得溶液在90°C在氮氣氣氛下攪拌6 h。藉由過濾收集固體。這產生7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（4.1 g，90.7%）。[M+H] += 227.0。
步驟2：3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮
在10 min內，在0°C，向7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（600 mg，2.6 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中逐滴添加t-BuOK（1M 在THF，3.2 mL，3.1 mmol），將反應溶液在此溫度攪拌30 min，然後在10 min內，向其中逐滴添加在THF（5 mL）中之1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基 三氟甲磺酸酯（1.1 g，2.9 mmol）。將所得溶液在0°C-10°C攪拌2 h。將反應藉由添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅，用EtOAc（10 mL x 3）萃取，合併有機層，並用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱純化，用PE/EtOAc洗脫，以提供產物（910 mg，75.2%）。[M+H] += 458.1。
步驟3：3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮（800 mg，1.75 mmol）溶解於MeSO 2H/甲苯（2 mL/6 mL）中。將所得混合物在100°C攪拌3 h。將溶劑除去並將殘餘物倒入冰/水中。藉由過濾收集固體。獲得3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（510 mg，86.4%）。[M+H] += 338.1。
步驟4：(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（250 mg，0.74 mmol）和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（176 mg，0.89 mmol）在DMF/H 2O（8 mL/2 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2（48 mg，0.074mmol）和CsF（225 mg，1.48 mmol）。將所得混合物在80°C在氮氣氣氛下攪拌2 h。將反應溶液用水稀釋，用EtOAc（10 mL x 3）萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠柱純化，用PE/EtOAc = 1 : 1洗脫，以提供產物。（180 mg，73.8%）。m/z [M+H] += 330.2。
步驟5：2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛
將(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮（180 mg，0.55 mmol）溶解於HCOOH（2 mL）中。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將反應溶液蒸發至乾，以提供產物（125 mg，75.3%），將其直接用於下一步驟。m/z [M+H] += 302.1。
步驟6：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（59.7 mg，0.1 mmol）、2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛（60.2 mg，0.2 mmol）、NaOAc（32.8 mg，0.4 mmol）、DMSO（2 mL）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加NaBH(OAc) 3（63.6 mg，0.3 mmol）。在70°C攪拌4 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（25 mg，28%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.14 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 7H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 5H), 2.60 - 2.52 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 0.74 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 882.8。
實例 28 ：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（52.9 mg，0.1 mmol）、2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛（60.2 mg，0.2 mmol）、NaOAc（32.8 mg，0.4 mmol）、DMSO（2 mL）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加NaBH(OAc) 3（63.6 mg，0.3 mmol）。在70°C攪拌4 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（34 mg，42%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.24 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 9H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 0.84 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 814.8。
實例 29 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(9-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（59.7 mg，0.10 mmol）、(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（58.7 mg，0.22 mmol）、DMSO（2 mL）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加NaBH(OAc) 3（63.6 mg，0.3 mmol）和6滴AcOH。在70°C攪拌4 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（28 mg，33%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.45- 2.32 (m, 8H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 8H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 848.7。
實例 30 ：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-(7-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例27中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.90  (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 3H), 2.79 (s, 1H), 2.69 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 2.62 (d, J= 18.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 4H), 2.06 - 1.84 (m, 3H), 1.66 (s, 4H), 1.46 (s, 1H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 854.6。
實例 76 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（52.9 mg，0.10 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32.4 mg，0.10 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（174 mL，1.0 mmol）和T3P（50 wt %，127 mg，0.2 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（52 mg，62%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.13 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 4H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 - 2.41 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 0.75 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 835.5。
實例 77 ：(R)-3-(4-((R)-3,3-二甲基-4-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：甲基 (R)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸酯
在0°C在氮氣氣氛下，向(R)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸（2 g，13.96 mmol）在MeOH（30 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl 2（1.66 g，13.96 mmol）。將所得混合物在60°C溫度攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以提供產物（2.1 g，95.8%），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+H] += 158.1
步驟2：甲基 (R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸酯
在室溫在氮氣氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（9.25 g，20.25 mmol）和甲基 (R)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸酯（2.1 g，13.35 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3（10.95 g，33.37 mmol）、Xantphos（1.54 g，2.67 mmol）和Pd 2(dba) 3（1.22 g，1.35 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc（500 mL）稀釋，用水（3 x 200 mL）和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5:1）洗脫，以提供產物（4.5 g，60.8%）；[M+H] += 559.6
步驟3：(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸
在25°C，向甲基 (R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸酯（4.5 g，8.05 mmol）在THF（40 mL）和H 2O（10 mL）中之溶液中添加氫氧化鋰水合物（337.9 mg，8.05 mmol）。將所得混合物在25°C攪拌5 h。將反應在0°C用HCl（1 N）淬滅直至pH = 6，並將所得混合物用EA（2 x 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以提供粗產物（4.05 g，92.46%），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+H] += 545.6
步驟4：(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸
將(R)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸（4.5 g，8.25 mmol）溶解於DCM（30 mL）和iPr-OH（30 mL）中。將Pd/C（1 g，10 wt. %，濕的）一次性添加到溶液中。將所得混合物在氫氣氣氛（1 atm）下在室溫攪拌過夜。將固體過濾出並將濾液濃縮，以得到粗產物。將粗品用MTBE研磨，以得到所需產物，將其藉由HPLC（IF（2*25 cm，5 um），60% MtBE/40% MeOH : DCM = 1 : 1，80巴，20 ml/min）純化，並且其對應於峰A @ 1.216 min/254 nm（1.13 g，25%）。[M+H] += 367.4。
步驟5：(R)-3-(4-((R)-3,3-二甲基-4-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-11,26,7-三甲基-56-(哌𠯤-1-基甲基)-52,53-二氫-11H,51H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（52.9 mg，0.10 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸（36.6 mg，0.10 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（174 mL，1.0 mmol）和T3P（50 wt %，127 mg，0.2 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（62 mg，71%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.14 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.58 - 3.42 (m, 6H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 3.00 (dd, J= 19.0, 9.0 Hz, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 4H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.75 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 877.6。
實例 78 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(6-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基 (R,E)-6-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在室溫，向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醛（458 mg，1.0 mmol）、三級丁基 2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯（1.0 g，5.0 mmol）、NaBH(OAc) 3（848 mg，4.0 mmol）和DCM（20 mL）。向攪拌反應混合物中添加AcOH（340 mL，6.0 mmol）。在室溫攪拌12 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（351 mg，55%）。[M+H] += 641.6。
步驟2：(R,E)-5 6-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 (R,E)-6-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯（351 mg，0.55 mmol）、DCM（20 mL）和TFA（5 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈TFA鹽的產物（468 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 541.6。
步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(6-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-56-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-11,26,7-三甲基-52,53-二氫-11H,51H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（54.0 mg，0.10 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（33.8 mg，0.10 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（174 mL，1.0 mmol）和T3P（50 wt %，127 mg，0.2 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（75 mg，87%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 3H), 4.13  (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.58 -3.53 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 5H), 3.16 - 3.12 (m, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 7H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.75 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 861.5。
實例 79 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(6-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（54.0 mg，0.10 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32.4 mg，0.10 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（174 mL，1.0 mmol）和T3P（50 wt %，127 mg，0.2 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（53 mg，63%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.20 4.17 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 8H), 3.80 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 5H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 847.5。
實例 80 ：(R)-3-(4-((R)-3,3-二甲基-4-(6-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（54.0 mg，0.10 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸（36.6 mg，0.10 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（174 mL，1.0 mmol）和T3P（50 wt %，127 mg，0.2 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（51 mg，57%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.35 - 3.21 (m, 6H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 5H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.75 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 889.6。
實例 81 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(6-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-5 6-((2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（54.0 mg，0.10 mmol）、(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（58.7 mg，0.22 mmol）、DMSO（2 mL）和DCE（8 mL）。向反應混合物中添加NaBH(OAc) 3（63.6 mg，0.3 mmol）和6滴AcOH。在70°C攪拌4 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（30 mg，38%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 8H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 792.6。
實例 82 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((1S,4S)-5-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 3.28 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 2.90 - 2.74 (m, 3H), 2.56 (s, 4H), 2.48 (s, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 6H), 1.69 (dd, J = 35.7, 8.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 861.7。
實例 83 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-((3R)-3-(3-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.71 (s, 1H), 10.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 1.85 (m, 13H), 1.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 875.7。
實例 84 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(2-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.72 (d, J = 13.8 Hz, 5H), 3.52 - 3.40 (m, 7H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 6H), 1.72 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.47 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 889.7。
實例 85 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((S)-3-((4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 12.9, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 7H), 2.48 - 2.31 (m, 9H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H) ; [M+H] += 868.60。
實例 86 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((R)-3-((4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 12.9, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 7H), 2.48 - 2.31 (m, 9H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H) ; [M+H] += 868.60。
實例 88 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((S)-3-((4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 11.1, 4.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 5H), 2.48 - 2.34 (m, 9H), 2.30 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 5H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H) ; [M+H] += 835.60。
實例 90 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 11.1, 4.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 5H), 2.48 - 2.34 (m, 9H), 2.30 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 5H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H) ; [M+H] += 835.60。
實例 91 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-((1S,4S)-5-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.68 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.80 (t, J = 13.9 Hz, 4H), 2.70 - 2.65 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.64 (dd, J = 34.3, 8.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 1H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 792.7。
實例 92 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(3-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.70 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 7H), 2.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 8H), 1.46 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 806.7。
實例 93 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(2-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.68 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.83 - 2.70 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 5H), 2.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.66 (s, 4H), 1.46 (s, 1H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 820.7。
實例 94 ：3-(7-氟-3-甲基-2-側氧基-4-(3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：2-((2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)胺基)-6-溴-3-氟苯甲酸
在30 min內，在0°C，向2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-胺（15 g，49.0 mmol）在THF（300 mL）中之溶液中逐滴添加LiHMDS（1 M，在THF中，80 mL），將反應溶液在此溫度攪拌60 min，然後在20 min內，向其中逐滴添加在THF（50 mL）中之6-溴-2,3-二氟苯甲酸（10 g，42.4 mmol）。將所得溶液在10°C-20°C攪拌12 h。將反應藉由添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱純化，用DCM/MeOH洗脫，以提供產物（20 g，90.4%）。[M+H] += 523.1。
步驟2：1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向2-((2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)胺基)-6-溴-3-氟苯甲酸（20 g，38.3 mmol）在DMA（400 mL）中之溶液中添加TEA（11.6 g，114.8 mmol）和DPPA（15.8 g，57.4 mmol）。將混合物在80°C在氮氣氣氛下攪拌12 h。將混合物藉由30°C的水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱純化，用DCM/EtOAc洗脫，以提供產物（18 g，90.9%）。[M+H] += 520.2。
步驟3：1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
在0°C，經10 min，向1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（10 g，19.2 mmol）在DMF（100 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（18.7 g，57.5 mmol）。然後向其中添加CH 3I（8.2 g，57.7 mmol）。將所得溶液在10°C-20°C攪拌12 h。將混合物藉由30°C的水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱純化，用DCM/EtOAc洗脫，以提供產物（8 g，77.9%）。[M+H] +=534.3。
步驟4：苄基 1-(1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯
向1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-3-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮（4 g，7.4 mmol）在二㗁𠮿（40 mL）中之溶液中添加苄基 氮雜環丁烷-3-甲酸酯TFA鹽（3.0 g，10.4 mmol）、Ruphos（0.6 g，1.2 mmol）、Pd 2(dba) 3（0.6 g，0.6 mmol）和Cs 2CO 3（9.6 g，29.6 mmol）。將所得溶液在90°C在氮氣氣氛下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱純化，用DCM/EtOAc洗脫，以提供產物（2.36 g，49.5%）。[M+H] += 645.2。
步驟5：1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸
向苄基 1-(1-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯（1.4 g，2.2 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.4 g，10%wt）和CH 3COOH（0.3 mL）。將所得溶液在30°C在H 2氣氛下攪拌8 h。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。這產生1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸（0.5 g，65.6%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.48 (s, 1H), 11.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.05 (m, 1H), 6.98 - 6.79 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (td, J= 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 2.97 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 18.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (d, J= 23.9 Hz, 1H)。[M+H] += 377.1。
步驟6：3-(7-氟-3-甲基-2-側氧基-4-(3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基甲基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（52.9 mg，0.10 mmol）、1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮雜環丁烷-3-甲酸（37.6 mg，0.10 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（174 mL，1.0 mmol）和T3P（50 wt %，127 mg，0.2 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（58 mg，65%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.5, 4.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.46 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.20 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 5H), 3.88 - 3.86 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 4H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 887.5。
實例 96 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲酸
在室溫，向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醛（458 mg，1.0 mmol）、NaClO 2（362 mg，4.0 mmol）、NaH 2PO 4（960 mg，8.0 mmol）和THF/tBuOH/H 2O（4 : 4 : 1，18 mL）。在室溫攪拌3 h後，將反應混合物通過矽藻土過濾並將固體用MeOH（40 mL）洗滌。將所得溶液經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供所需產物（307 mg，65%），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 475.3。
步驟2：三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫，向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲酸（307 mg，0.65 mmol）、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（241 mg，1.3 mmol）和DCM（10 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（906 mL，5.2 mmol）和T3P（50 wt %，827 mg，1.3 mmol）。在室溫攪拌2 h後，將反應混合物用鹽水（30 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（353 mg，85%）。[M+H] += 643.4。
步驟3：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-羰基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-甲酸酯（353 mg，0.53 mmol）、DCM（10 mL）和TFA（2 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加DCM（30 mL）和飽和NaHCO 3水溶液（20 mL），並分離各層。將水層用DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供產物（242 mg，85%），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 543.6。
步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-羰基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（54.3 mg，0.10 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（40.6 mg，0.12 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加 N,N-二乙基丙基乙胺（87 mL，0.5 mmol）和T3P（50 wt %，127 mg，0.2 mmol）。在室溫攪拌1.5 h後，將反應混合物用鹽水（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（62 mg，72%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.21  (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 8H), 3.48 - 3.41 (m, 3H), 3.28 -3.21 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 0.83 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 863.7。
實例 97 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向裝有磁力攪拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-羰基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（108.5 mg，0.20 mmol）、(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（106.8 mg，0.40 mmol）和DCM（8 mL）。向反應混合物中添加1滴Ti(O iPr) 4。在40°C攪拌1 h後，添加NaBH(OAc) 3（127 mg，0.6 mmol）。在40°C再攪拌2 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（20 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 15 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC進行純化，隨後藉由製備型HPLC層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 50 : 50梯度洗脫）進行純化，提供了標題化合物（128 mg，81%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.26 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.39 (m, 5H), 2.84 - 2.73 (m, 5H), 2.61 - 2.59 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 0.81 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 794.6。
實例 98 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-((3R)-3-(6-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.85 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 14.8, 8.4 Hz, 1H), 6.27 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 4.34 (dd, J= 8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 5H), 3.47-3.33 (m, 6H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.33 - 2.05 (m, 4H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 0.81 (t, J= 7.0 Hz, 3H); [M+H] += 861.7。
實例 99 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((S)-3-甲基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.21 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 6H), 3.86 - 3.66 (m, 5H), 3.51 (dd, J= 15.7, 7.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 3.27 - 2.92 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.22-1.90 (m, 8H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.15-1.09 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 863.7。
實例 100 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-甲基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.21 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 3.87 - 3.69 (m, 5H), 3.62 - 3.33 (m, 6H), 3.28 - 2.89 (m, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 - 1.92 (m, 8H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 3H), 0.81 (d, J= 5.3 Hz, 3H); [M+H] += 863.7。
實例 101 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(6-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-3-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.95 - 2.77 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 2.34 - 2.08 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.47 (s, 1H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H) ; [M+H] += 792.7。
實例 102 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(3-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 10.8, 5.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.44 (td, J= 11.5, 4.2 Hz, 1H), 0.76 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ; [M+H] += 792.7。
實例 103 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(5-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.8, 4.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.20 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.80 (d, J= 17.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.05 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.27 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 5H), 1.65 - 1.40 (m, 3H), 0.80 (t, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 806.7。
實例 104 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-((S)-3-甲基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.36 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 13.7, 8.8 Hz, 2H), 4.02 (dd, J= 16.1, 9.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 5H), 2.65 - 2.52 (m, 8H), 2.28 - 2.06 (m, 4H), 2.05 - 1.84 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 794.7。
實例 105 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-((R)-3-甲基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.08 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.84-2.64 (m, 5H), 2.68 - 2.52 (m, 7H), 2.26 - 1.88 (m, 8H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.11 (d, J= 5.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 6.2 Hz, 3H); [M+H] += 794.7。
實例 106 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((R)-2-甲基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.15 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H),4.14 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (m, 8H), 1.40 (s, 1H), 1.24 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 0.75 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 863.4
實例 107 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-((R)-2-甲基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.19 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.71 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (d, J= 6.7 Hz,1H), 2.27 - 2.06 (m, 4H), 1.98 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.47 (s, 1H), 0.95 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 794.4
實例 108 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(8-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.83 - 12.49 (m, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.23 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (s, 5H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.55 (d, J= 6.1 Hz, 5H), 2.36 (s, 4H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.46 (s, 1H), 0.86 - 0.64 (m, 3H)。[M+H] += 891.4。
實例 59 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-(((R,E)-5 7-氟-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.21 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.17 (m, 11H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.31 - 1.81 (m, 8H), 1.69 - 1.37 (m, 3H), 1.02 - 0.80 (m, 5H); [M+H] += 867.8。
實例 64：(R)-3-(4-(3-(4-(((R,E)-1 3-(二氟甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.80 (t, J= 54.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.21 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.79 (m, 13H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 1.88 (m, 5H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[M+H] += 885.70。
實例 144 ：(R,E)-3-(4-(2-(4-((1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.65 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.77 (dt, J= 14.4, 10.1 Hz, 3H), 2.55 (d, J= 12.4 Hz, 7H), 2.36 (s, 7H), 2.07 (m, 6H), 1.80 (s, 2H)。[M+H] += 766.7。
實例 147 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-((4-(((R,E)-1 1,2 6,5 5,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.09 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.91 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.76 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.39 (s, 6H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.06 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.45 (s, 1H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 835.7。
實例 148 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-((4-(((R,E)-1 1,2 6,5 7,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.36-4.27 (m, 3H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 6H), 2.36 (s, 5H), 2.22 (s, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.51 (s, 1H), 0.89 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 835.6
實例 150 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-((4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 12.0, 4.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 4H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 7H), 2.38 - 2.24 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.74 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 821.8。
實例 154 ：(R)-3-(2, 6-二氟-4-(3-(4-(((S,E)-1 1,2 6,5 4,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.15 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.35 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J= 9.8 Hz, 4H), 3.96 - 3.86 (m, 3H), 3.82 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.54 (d, J= 12.4 Hz, 6H), 2.37 (s, 4H), 2.21 (s, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 4H), 1.46 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 849.7。
實例 156：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氧基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.62 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.17 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 10H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 7H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 836.7。
實例 159：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.71 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.20 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 7H), 3.80 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.93 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.22 (s, 1H), 2.13 - 1.76 (m, 6H), 1.60 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.16 - 1.00 (m, 2H), 0.82 (d, J= 5.4 Hz, 3H)。[M+H] += 834.7。
實例 158 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
在N 2下，向三級丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（455.25 mg，1.47 mmol）和(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（500 mg，0.981 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）中之懸浮液中添加K 2CO 3（406.7 mg，2.943 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（142.37 mg，0.196 mmol）。將混合物升溫至100°C並攪拌16小時。然後將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由combi-flash（二氧化矽柱，40 g，DCM : MeOH = 15 : 1）純化，以得到產物（270.2 mg，45%）。[M+H] += 612.3。
步驟2：三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-甲酸酯
將三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯（270 mg，0.441 mmol）和PtO 2（10 wt%，27 mg）在THF（10 mL）中之混合物在40°C在氫氣氣氛下攪拌5 h。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，並將固體用THF洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（216.71 mg，80%），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 614.6。
步驟3：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌啶-4-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮鹽酸鹽
向三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-甲酸酯（200 mg，0.326 mmol）在DCM（6 mL）中之攪拌溶液中添加4 M HCl（在二㗁𠮿中）（2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌2 h並在真空中濃縮，以提供產物（170.29 mg，95%）[M+H] += 514.6。
步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫，向(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌啶-4-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮鹽酸鹽（50 mg，0.0908 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（33.37 mg，0.109 mmol）和DIEA（35.24 mg，0.272 mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中逐滴添加T 3P（72.30 mg，0.227 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1小時。將反應用水（20 mL）淬滅並用DCM（2 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以得到純產物，將其進一步藉由製備型HPLC（C-18柱層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以得到所需產物（37.6 mg，50.5%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 11.0, 6.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (d, J= 5.8 Hz, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.14 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.08 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.64 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 1H), 0.82 (s, 3H)。[M+H] += 820.5。
實例 162 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 5H), 3.64 - 3.44 (m, 6H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 6H), 2.44 - 2.30 (m, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 4H); [M+H] += 863.5。
實例 163 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-((3R)-3-(3-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.21 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.21 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J= 14.4, 7.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 3H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 1.84 (m, 7H), 1.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 1H), 0.80 (dd, J= 16.5, 6.5 Hz, 3H) ; [M+H] += 861.7。
實例 164 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-((3R)-3-(5-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.23 (t, J= 12.9 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.20 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.26 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.89-2.72 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.27 - 1.69 (m, 10H), 1.58 (s, 1H), 1.46 (s, 1H), 0.81 (d, J= 6.1 Hz, 3H); [M+H] += 875.7。
實例 165 ：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(((R,E)-1 1-環丙基-2 6,7-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.84 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.21 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 5H), 3.53 (d, J= 15.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J= 5.9 Hz, 5H), 3.07 (q, J= 9.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.57 (d, J= 11.6 Hz, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.17 (d, J= 10.2 Hz, 4H), 1.11 - 1.02 (m, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.82 (d, J= 6.6 Hz, 2H)。[M+H] += 903.4。
實例 172 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-(甲基((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.46 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.16 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J= 10.2 Hz, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.75 (s, 8H), 2.55 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 0.83 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 863.8。
實例 185：(R)-3-(4-((R)-3,3-二甲基-4-((1S,4S)-5-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 21.6, 8.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.78 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.44 (m, 5H), 3.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.95 - 2.73 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 5H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 1H), 1.26 - 0.97 (m, 6H), 0.81 (s, 3H)。[M+H] += 889.7。
實例 187 ：(3R)-3-(2,6-二氟-4-((3R)-3-(8-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.22 (dd, J= 12.3, 7.0 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.21 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.61 ( m, 3H), 3.53-3.41 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 6H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.29 - 1.87 (m, 8H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J= 4.5 Hz, 3H).; [M+H] += 875.7。
實例 190 ：(R)-3-(4-((R)-2,2-二甲基-3-((S)-3-甲基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.21 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 5H), 3.81 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (d, J= 14.1 Hz, 6H), 3.08 (dd, J= 12.3, 7.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.08 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.48 (s, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 7H), 0.96 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 5.8 Hz, 3H); [M+H] += 891.7。
實例 194 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-(甲氧基甲基)-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (dd, J= 21.9, 9.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 1H), 3.65 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.44 (dd, J= 16.0, 8.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.26 (d, J= 19.6 Hz, 5H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.71 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.47 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 893.4。
實例 195 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-(羥基甲基)-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 3.89 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 8H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.26 - 1.89 (m, 7H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H); [M+H] += 879.7。
實例 196 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((S)-3-(羥基甲基)-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.23 - 3.89 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 8H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.26 - 1.89 (m, 7H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H); [M+H] += 879.7。
實例 199 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(5-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.84 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.72 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.22 (d, J= 15.2 Hz, 3H), 4.01 (s, 5H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.80 (d, J= 14.4 Hz, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (d, J= 30.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 1H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 4H)。[M+H] += 891.4
實例 200 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(3-側氧基-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 2H), 4.80 - 4.56 (m, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.23 - 3.81 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.21 (m, 9H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.26 - 1.87 (m, 7H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 0.82 (s, 1H), 0.80 (s, 1H); [M+H] += 863.7。
實例 202 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.26 - 6.14 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 6H), 2.96 - 2.69 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.27 - 1.86 (m, 10H), 1.46 (s, 1H), 0.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H); [M+H] += 893.7。
實例 256 ：(R,E)-N-((3R,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.82-2.77 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3H); [M+H] += 836.6。
實例 211 ：3-(7-氟-3-甲基-2-側氧基-4-((R)-3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.71 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1, 1H), 7.19 (d, J=7.8, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.88 (t, J=10.0, 1H), 5.50 (d, J=8.3, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.20 (d, J=12.4, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J=12.7, 5H), 3.52 (s, 4H), 3.44 (m, 1H), 3.18 (d, J=6.0, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.63 (d, J=20, 2H), 2.38 (m, 6H), 2.25 - 1.87 (m, 7H), 1.46 (s, 1H), 0.81 (d, J=6.2, 3H); [M+H] += 901.8。
實例 214 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(甲基((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例14中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.44 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.15 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.81 (d, J= 12.9 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.80 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 5H), 1.49 (s, 3H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 849.7。
實例 216 ：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-((R)-3-(4-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.73 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.94 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 5H), 3.51-3.43 (m, 5H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 6H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.22 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 2.12 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 965.6
實例 221 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(7-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例96中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 5H), 3.85 - 3.83 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 4H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 889.8。
實例 229 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(6-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例96中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 5H), 4.08 - 3.97 (m, 7H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 5H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 0.83 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 861.7。
實例 232：(R,E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-5 5-氟-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 10.93 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.04 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 - 4.32 (m,1H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.79 - 2.77 (m,3H), 2.69 (s, 2H), 2.65 - 2.63 (m,1H), 2.61 - 2.52 (m, 5H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.42 (m,1H), 0.85 - 0.75 (m, 3H);[M+H] +=840.7。
實例 233 ：(R,E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,1 3,2 6,7-五甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.34 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 2.62 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.79 (dd, J= 19.6, 11.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 3H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 836.7
實例 234 ：(E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
[M+H] += 820.7。
實例 236 ：(R,E)-N-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N,1',6'-三甲基-3'-側氧基螺[環丙烷-1,7'-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷]-6'-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 2H),4.29 -4.17 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.10 - 2.61 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.11 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 0.70 (s, 2H), 0.40 (s, 2H); [M+H] += 834.4。
實例 238 ：(R,E)-N-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.80 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.24 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.20 (t, J= 11.0 Hz, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.11 - 2.61 (m, 9H), 2.55 (d, J= 13.5 Hz, 5H), 2.08 (d, J= 30.9 Hz, 8H), 1.72 (d, J= 65.5 Hz, 7H)。[M+H] += 808.9。
實例 239 ：(R,E)-N-環丙基-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.78 (d, J= 6.6 Hz, 5H), 2.56 - 2.53 (m, 6H), 2.21 (s, 1H), 2.16 - 1.90 (m, 8H), 1.86 (s, 2H), 1.44 (s, 1H), 0.80 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.53 - 0.46 (m, 2H), 0.34 - 0.32 (m, 2H); [M+H] += 848.5。
實例 241 ：(R,E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N-乙基-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J= 18.7 Hz, 3H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.19 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 17.0, 12.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.78 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.10 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.63 (dd, J= 11.0, 3.0 Hz, 7H), 1.18 (s, 2H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 3H) ; [M+H] += 837.0。
實例 242 ：(R,E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.04 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.22 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.83 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.49 (s, 1H), 0.83 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 808.7
實例 243 ：(R,E)-N-((3R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-羥基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 19.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 18.0, 10.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.19 (t, J= 14.6 Hz, 2H), 3.98 (d, J= 17.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.81 (d, J= 19.0 Hz, 4H), 2.64 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 9.9 Hz, 4H), 2.47 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.17 - 1.88 (m, 5H), 1.85 - 1.36 (m, 5H), 0.83 (d, J= 5.5 Hz, 3H) ; [M+H] += 838.7。
實例 244 ：(R,E)-N-((3S,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.08 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 4H), 2.00 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.84 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 838.6。
實例 245 ：(R,E)-N-((3R,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.08 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.12 - 3.91 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.24 - 3.21 (m,3H), 3.19 - 3.15 (m,1H), 2.83 - 2.81 (m,5H), 2.66 - 2.53 (m, 6H), 2.30 - 2.08 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 838.5。
實例 246：(R,E)-N-((3S,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)- 1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.06 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.37 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 3H); [M+H] += 826.7。
實例 247 ：(R,E)-N-((3S,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例251中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 11.04 - 10.79 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (t, J= 3.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 - 6.90 (m, 2H), 4.82 - 4.44 (m, 1H), 4.36 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (d, J= 21.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.00 - 2.61 (m, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.26 - 1.69 (m, 9H), 1.44 (s, 1H), 0.83 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 840.7。
實例 250 ：(R,E)-N-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例251中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.25 - 2.87 (m, 6H), 2.84 - 2.63 (m, 5H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.28 - 1.77 (m, 9H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 0.81 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 858.7。
實例 251 ：(R,E)-N-((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
步驟1：三級丁基 (S)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯
在5°C-10°C，向三級丁基 (S)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯（5.3 g，22.46 mmol）在DCM（80 mL）和DIEA（5.8 g，44.92 mmol）中之溶液中添加CbzCl（4.96 g，29.2 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應用水（40 mL）淬滅，並將所得混合物用DCM（40 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA = 2 : 1）純化，以提供三級丁基 (S)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯（7.8 g，93.6%）。[M+H] += 371.2。
步驟2：三級丁基 (S)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯
向三級丁基 (S)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯（7.8 g，21.02 mmol）和碘甲烷（5.9 g，42.0 mmol）在THF（80 mL）中之溶液中添加NaH（1.26 g，31.53 mmol，60%）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應用0°C-10°C的飽和NH 4Cl溶液（50 mL）淬滅，並將所得混合物用EA（60 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA = 3 : 1）純化，以提供三級丁基 (S)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯（7.2 g，89%）。[M+H] += 385.3。
步驟3：三級丁基 (S)-3,3-二氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸酯
向三級丁基 (S)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯（7.2 g，18.7 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加Pd/C（2.5 g，10%）。將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌8小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，並將濾液在真空中濃縮，以提供三級丁基 (S)-3,3-二氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸酯（4.3 g，91.7%）。[M+H] += 251.1。
步驟4：三級丁基 (S)-3,3-二氟-4-((R,E)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯
向(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲酸（2 g，4.22 mmol）和三級丁基 (S)-3,3-二氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸酯（1.37 g，5.49 mmol）在CH 3CN（30 mL）中之混合物中添加TCFH（1.77 g，6.33 mmol）和1-甲基咪唑（1.73 g，21.1 mmol）。將反應在室溫攪拌2小時。將反應用H 2O（20 mL）淬滅並將所得混合物用DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM: CH 3OH= 20:1）純化，以提供產物（2.7 g，90.6%）。[M+H] += 707.2。
步驟5：(R,E)-N-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
向三級丁基 (S)-3,3-二氟-4-((R,E)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（2.7 g，3.82 mmol）在DCM（30 mL）中之溶液中添加TFA（6 mL）。將反應在室溫攪拌2小時。將反應在真空中濃縮，將殘餘物溶解於DCM（80 mL）中，然後用飽和NaHCO 3水溶液（30 mL）和鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供所需產物（2.1 g，90.5%）。[M+H] += 607.2。
步驟6：(R,E)-N-((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 向(R,E)-N-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺（2.1 g，3.46 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（1.2 g，4.5 mmol）在DCE（40 mL）中之混合物中添加STAB（1.83 g，8.65 mmol）。將反應在50°C攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應用H 2O（20 mL）淬滅，並將所得混合物用DCM（30 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH= 20 : 1）純化，以提供所需產物（1.3 g，43.8%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 5H), 2.78 (d, J= 11.0 Hz, 5H), 2.56 (s, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.30 - 2.06 (m, 4H), 1.97 (d, J= 13.7 Hz, 5H), 1.45 (s, 1H), 0.84 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。[M+H] += 858.6。
實例 252 ：(R,E)-N-((3R,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.36 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 4H), 2.99 - 2.96 (m, 4H), 2.82 - 2.79 (m, 4H), 2.57 - 2.55 (m, 7H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 1.97 - 1.94 (m, 4H), 1.54 - 1.49 (m 3H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 3H); [M+H] += 852.4。
實例 253 ：(R,E)-N-((3R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.24 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.77 (m,1H), 3.74 - 3.71 (m, 3H), 2.92 - 2.89 (m,2H), 2.81 - 2.78 (m,5H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 2.58 (s, 5H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m,1H), 1.80 - 1.76 (m,2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 3H); [M+H] += 838.7。
實例 254 ：(R,E)-N-((3R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.36 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 4H), 2.99 - 2.96 (m, 4H), 2.82 - 2.79 (m, 4H), 2.57 - 2.55 (m, 7H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 1.97 - 1.94 (m,4H), 1.54 - 1.49 (m 3H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 3H); [M+H] += 852.4。
實例 255 ：(R,E)-N-((3S,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.36 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.28 (s, 4H), 2.96 (s, 4H), 2.78 (d, J= 10.6 Hz, 3H), 2.62 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J= 10.0 Hz, 5H), 2.36 (s, 1H), 2.29 - 1.84 (m, 7H), 1.83 - 1.28 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。; [M+H] += 852.6。
實例 257：(R,E)-N-((3R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.87 (s, 1H), 10.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.15 - 2.65 (m, 11H), 2.55 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 2.27 - 1.58 (m, 10H), 1.45 (s, 1H), 0.93 - 0.64 (m, 6H)。[M+H] += 836.6。
實例 258 ：(R,E)-N-((2S,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 6H), 2.64 (s, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 4H), 1.06 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 836.4。
實例 259 ：(R,E)-N-((2R,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.36 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 2.92 - 2.71 (m, 6H), 2.69 - 2.52 (m, 7H), 2.36 (s, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.44 (s, 2H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 836.7
實例 260：(R,E)-N-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
步驟1 三級丁基 (R)-3,3-二氟-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯
將(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲酸（800 mg，1.68 mmol）、三級丁基 (R)-4-胺基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯（477 mg，2.0 mmol）、T 3P（1.6 g，2.52 mmol）和DIEA（650 mg，5.0 mmol）在DCM（20 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在25°C攪拌3小時。將混合物在真空中蒸發，以提供粗產物，用矽膠柱層析法（PE : EA = 100 : 0 - 2 : 1梯度洗脫）純化，以得到標題產物（900 mg，78%）。[M+H] += 693.4。
步驟2 (R,E)-N-((R)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
將三級丁基 (R)-3,3-二氟-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（695 mg，1.0 mmol）在TFA/DCM = 1/4（5 mL）中之溶液在圓底燒瓶中在室溫攪拌2 h。將混合物在真空中蒸發，以提供粗產物（590 mg，99%），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+H] += 593.2。
步驟3 (R,E)-N-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
將(R,E)-N-((R)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺（592 mg，1 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（296 mg，1.1 mmol）在1,2-二氯甲烷（15 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在室溫攪拌1小時。向混合物中添加NaBH(OAc) 3（464 mg，2.2 mmol）並將反應在圓底燒瓶中在室溫攪拌2小時。然後將混合物在真空中蒸發，以提供粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 80 : 20梯度洗脫）純化，以得到產物（420 mg，50%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.37 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 0.84 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 844.7。
實例 261 ：(R,E)-N-((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 21, 8 Hz, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.05 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.88 - 3.63 (m, 4H), 3.06 - 2.71 (m, 5H), 2.55 - 2.51 (m,7H), 2.33 - 1.75 (m, 8H), 1.65 - 1.41 (m, 2H), 1.09 - 0.93 (m, 3H), 0.92 - 0.75 (m, 6H); [M+H] += 836.7。
實例 262 ：(R,E)-N-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 3H), 1.06 (s, 6H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 850.6。
實例 263 ： (R,E)-N-((R)-1-(4-( (R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.05 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.96 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 4H), 2.62 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 5H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.72 (m, 6H), 1.51 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.83 (d, J= 6.5 Hz, 6H) ; [M+H] += 836.9。
實例 264 ：(R,E)-N-((1R,3S,5S)-8-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 - 1.88 (m, 11H), 1.81 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 1H), 0.84 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 834.7
實例 265 ：(R,E)-N-((1R,3S,5S)-8-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.36 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 2.85 - 2.63 (m, 7H), 2.56 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 1.64 (s, 2H), 1.57 - 1.32 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 848.7
實例 266 ：(7R,E)-N-(9-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.98 (, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 8H), 2.72 - 2.64 (m, 6H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 3H), 1.26 - 1.01 (m, 2H), 0.81 (d, J= 5.4 Hz, 3H);[M+H] +=862.7。
實例 267 ：(R,E)-N-((2S,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 8H), 2.56 (s, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.78 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 3H), 1.11-1.01 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H); [M+H] += 836.7。
實例 268 ：(R,E)-N-((2R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.19 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.00 - 2.70 (m, 8H), 2.66 - 2.53 (m, 6H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.78 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.68 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.17 - 0.96 (m, 3H), 0.83 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 836.7
實例 269：(R,E)-N-((2R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.34 (m, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 3H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m,1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m,2H), 2.55 - 2.53 (m, 5H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m,2H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.31(m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.83 (d, J= 6.5 Hz, 3H);[M+H] +=822.7。
實例 270 ：(R,E)-N-((2S,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.74 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 5H), 2.36 (s, 1H), 2.29 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.93 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.83 (t, J= 13.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.49 (s, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.07 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 822.5。
實例 271 ：(R,E)-N-((R)-1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)乙基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.01 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 15.0, 7.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.82 (dd, J= 12.8, 4.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.72 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 836.6。
實例 272 ：(R,E)-N-((S)-1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)乙基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.10 - 2.71 (m, 7H), 2.57 - 2.46 (m, 8H), 2.31 - 2.09 (m, 8H), 1.73 (s, 1H), 1.45 (s, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.12 - 0.91 (m, 4H), 0.83 (s, 3H), 0.60 (s, 1H)。[M+H] += 850.7
實例 273 ：(R,E)-N-(((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.56 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 5H), 2.69 - 2.59 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 4H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 0.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H); [M+H] += 872.7。
實例 274 ：(R,E)-N-(((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.01 - 6.99 (d,2H), 4.36 - 4.33 (m,1H), 4.18 - 4.16 (m,2H), 4.01 - 3.99 (m,2H), 3.73 (s, 4H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 1.79 (m, 8H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H);[M+H] +=872.7。
實例 275 ：(R,E)-N-(2-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-2,2-二氟乙基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 5H), 2.79 - 2.64 (m, 7H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 7H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 0.81 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 886.7。
實例 276 ：(R,E)-N-(((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-3-基)甲基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.19 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.87 - 2.62 (m, 7H), 2.56 (s, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 0.79 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 836.7。
實例 278 ：(R,E)-N-(4-((4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)(甲基)胺基)環己基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.35 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.96 - 2.61 (m, 8H), 2.56 (s, 6H), 2.42 - 2.05 (m, 6H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.44 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 0.96 (s, 1H), 0.82 (d, J= 5.5 Hz, 3H)。[M+H] += 850.7
實例 279 ：(R,E)-N-(2-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.81 (m, 5H), 1.61 - 1.36 (m, 5H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 822.8。
實例 280 ：(R,E)-N-(2-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 3.03 (m, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.34 - 2.17 (m, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 4H), 0.80 (d, J= 5.0 Hz, 3H); [M+H] += 823.7。
實例 281 ：(R,E)-N-(2-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-N-乙基-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 3.24 - 3.03 (m, 6H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.23 - 1.04 (m, 5H), 0.81 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 837.9。
實例 282 ：(R,E)-N-(2-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-基)乙基)-N-異丙基-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.19 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.44 (s, 1H), 1.31 - 1.07 (m, 9H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 851.7
實例 283 ：(R,E)-N-(2-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙基)-N-異丙基-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.36 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 5H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.25 - 1.98 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.56 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.29 - 1.07 (m, 6H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 850.7
實例 285 ：(R,E)-N-(1-(2-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.85 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.07 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.19 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.01 - 2.63 (m, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.94 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。; [M+H] += 877.7。
實例 286 ：(R,E)-N-(1-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
步驟1：甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯 將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（3.00 g，6.22 mmol）、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（1.41 g，9.33 mmol）、Cs 2CO 3（6.06 g，18.66 mmol）和RuPhos Pd G3（520.7 mg，0.622 mmol）在甲苯（50 mL）中之混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（2:1）洗脫，以提供產物（1.7 g，53%）。[M+1] += 517.1。
步驟2：(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇 在0°C，向甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯（1.7 g，3.29 mmol）在THF（20 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加LiAlH 4（1 M，在THF中，4.27 mL，4.27 mmol）。然後將混合物攪拌2小時，將反應用0°C的水（10 mL）淬滅。所得混合物用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（1.4 g，87%）[M+1] += 489.2。
步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇（1.40 g，2.87 mmol）在iPrOH（20 mL）和DCM（20 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.0 g，10% wt），在室溫在氫氣氣氛下攪拌48小時。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH（20 mL）洗滌。將殘餘物藉由SFC（IH（3*25 cm，5 um），13% EtOH/87% CO2，100巴，2 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 1.943 min/254 nm（450 mg，51%）。[M+1] += 311.3。 步驟4：(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛 該標題化合物（258 mg，48%）以與實例1、步驟4中類似的方式，由3-(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮和IBX製備。
步驟5：(R,E)-N-(1-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 2.90 - 2.64 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 5H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.75 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 863.9。
實例 287 ：(R,E)-N-(1-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.69 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.94 - 2.69 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 8H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 891.7。
實例 288 ：(R,E)-N-(1'-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-N-乙基-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 5H), 1.68 - 1.51 (m, 3H), 1.47 - 1.26 (m, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.81 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 891.7。
實例 289 ：(R,E)-N-(1'-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.19 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.78 - 1.68(m, 8H), 1.47 - 1.45 (m, 4H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 877.7。
實例 290 ：(R,E)-N-(1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
步驟1：1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（2 g，4.16 mmol）、氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽（1.36 g，12.47 mmol）、Pd 2(dba) 3（380 mg，0.42 mmol）、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿口星（486 mg，0.84 mmol）、Cs 2CO 3（4.07 g，12.47 mmol）在1,4-二㗁𠮿（40 mL）中之混合物在100 ml燒瓶中在100°C在N 2氣氛下攪拌16 h。在冷卻至室溫後，將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽膠柱純化，用PE/EA（2 : 1）洗脫，以得到目標產物（1.8 g，91%）。[M+H] += 475.3。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在N 2（g）下，向1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇（1.8 g，3.79 mmol）在iPrOH（30 mL）和DMF（30 mL）中之混合物中添加Pd/C（10%，w/w，1 g）。將所得混合物在H 2氣氛下攪拌過夜，直至LC-MS指示所有起始材料都被消耗。將所得溶液過濾並將濾液濃縮，以得到所需產物（0.9 g，80%）。[M+H] += 297.2。
步驟3：3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（900 mg，3.03 mmol）和DMP（1.93g，4.55 mmol）在DCM（10 mL）中之混合物在燒瓶中在室溫攪拌2小時。將反應用濃Na 2S 2O 3水溶液淬滅並將混合物用DCM萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌三次並用飽和NaHCO 3水溶液洗滌兩次。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥並在真空中蒸發，以提供粗產物（1.1 g）。[M+H] += 295.2。
步驟4：(R,E)-N-(1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。藉由HPLC進行手性分離，提供了標題化合物。HPLC條件：柱：CHIRALPAK IE-3；柱尺寸：2 cm × 25 cm，5 um；流動相：MtBE（0.1% TFA）:（MeOH : DCM = 1 : 1）= 50 : 50；流速：1.0 mL/min；滯留時間：2.051 min。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 5H), 2.87 - 2.75 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.08 -1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 0.80 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 849.7。
實例 291 ：(R,E)-N-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)吡咯啶-3-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 10H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.98 -1.88 (m, 4H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 808.7。
實例 292 ：(R,E)-N-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)環己亞胺-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.92 - 2.68 (m, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.36 (m, 7H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 4H), 1.84 -1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 836.4。
實例 293 ：(R,E)-N-((3aR,6aR)-2-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.85 - 2.62 (m, 7H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.19 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 5H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 1H), 0.83 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 848.8。
實例 295 ： (R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(甲基( (R)-1-( (R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.93 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J= 24.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 3H), 3.04 (d, J= 11 Hz, 1H), 2.79 (d, J= 12.7 Hz, 3H), 2.71 (dd, J= 15.4, 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.25 - 1.84 (m, 8H), 1.74 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 1H), 0.80 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。
[M+H] += 808.7。
實例 296 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(((R)-1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.17 - 12.47 (m, 1H), 10.93 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.78 - 2.75 (m,, 5H), 2.71 - 2.55 (m, 6H), 2.22 - 1.81 (m, 6H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 0.91 - 0.74 (m, 3H); [M+H] += 794.7。
實例 297 ： (R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(甲基( (S)-1-( (R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.93 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J= 24.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 3H), 3.04 (d, J= 11 Hz, 1H), 2.79 (d, J= 12.7 Hz, 3H), 2.71 (dd, J= 15.4, 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.25 - 1.84 (m, 8H), 1.74 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 1H), 0.80 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。
[M+H] += 808.7。
實例 298 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(((S)-1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.17 - 12.47 (m, 1H), 10.93 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.78 - 2.75 (m,, 5H), 2.71 - 2.55 (m, 6H), 2.22 - 1.81 (m, 6H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 0.91 - 0.74 (m, 3H); [M+H] += 794.7。
實例 299 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(甲基(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌啶-4-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.82 -1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 822.9。
實例 300 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-((1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌啶-4-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 3.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 1.27 (s, 2H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 808.7。
實例 301 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-基)丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.19 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.80 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 7H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.91(m, 4H), 1.59 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.81 (d, J= 5.8 Hz, 3H); [M+H] += 822.5。
實例 303 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.59 - 6.54 (m,2H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.80 - 3.76 (m,2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 2.77 - 2.73 (m,4H), 2.67 - 2.53 (m, 6H), 2.49 - 2.38 (m, 6H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.81 - 1.79 (m,2H), 1.53 - 1.38 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H);[M+H] +=849.7。
實例 304 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-((3aS,7aR)-1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.38 -7.29 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 4.36 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.94 - 2.63 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 4H), 2.12 (d, J= 12.9 Hz, 4H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (t, J= 7.1 Hz, 3H); [M+H] += 834.5。
實例 305 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-((1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.19 (d, J= 11.9 Hz, 3H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.84-2.71 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.47 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 780.7
實例 306 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(甲基(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 6H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.55 - 2.50 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 794.9。
實例 307 ：(R,E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 780.5。
實例 308 ： (R,E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)氮雜環丁烷-3-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (d, J= 12 Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (d, J= 9.0 Hz, 6H), 2.36 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.11 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 794.6。
實例 309 ：(R,E)-N-(1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.57 - 6.55 (m,2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m,1H), 4.07 - 3.94 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53 - 3.51 (m,2H), 3.12 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 1.87 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.32 - 1.12 (m, 7H), 0.87 - 0.77 (m, 4H);[M+H] +=849.7。
實例 310 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(7-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.01 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.19 (dd, J= 11.5, 6.8 Hz, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m,5H), 2.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 0.84 (t, J= 12.6 Hz, 3H); [M+H] += 834.5。
實例 312 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(3-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.19 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 6H), 2.66 - 2.60 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.31 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.1 Hz, 3H); [M+H] += 848.6。
實例 313 ：1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基 (R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲酸酯
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.00 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 6H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 5H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H);[M+H] +=809.7。
實例 314 ：(7R,E)-N-(1-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.82 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.34 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 6H), 2.93 - 2.87 (m, 6H), 2.63 (s, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.83 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 1H), 0.82 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 856.5。
實例 315 ：(7R,E)-N-(1-(2-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]㗁唑-7-基)乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 11.19 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.09 - 7.01(m, 3H), 5.34 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 - 2.75 (m, 9H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.80 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 6.2 Hz, 3H); [M+H] += 843.4。
實例 316 ：(7R,E)-N-(1-(2-(1'-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基)乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 51.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.19 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.75-3.12 (m, 9H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.21 (s, 4H), 1.82 (d, J= 11.1 Hz, 8H), 1.69 (s, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 867.4
實例 317 ：(7R,E)-N-(1-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 41.5 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.36 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.05 - 2.72 (m, 10H), 2.58 (d, J= 15.1 Hz, 8H), 2.21 (s, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 5H), 1.71 (s, 1H), 1.35 (d, J= 20.9 Hz, 8H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 869.4
實例 318 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-(甲基(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.16 - 6.10 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 5H), 2.02 - 1.87 (m, 7H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 0.73 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 877.7。
實例 319 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((S)-3-(甲基(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)甲基)胺基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例5中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.06- 3.88 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 0.81 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 877.8。
實例 320 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.90 - 2.74 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.55 (s, 4H), 2.21 (s, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.44 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 766.7
實例 321 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-((4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.42 - 3.38 (m, 1H), 4.14 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.16 (s, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.64 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 7H), 2.22 (s, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 1H), 1.94 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 807.6
實例 322 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 5H), 3.17 (s, 4H), 2.79 - 2.72 (m, 4H), 2.57 - 2.52 (m, 7H), 2.23 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (d, J= 10.6 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 835.8。
實例 323 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例1中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.17 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.77 (dt, J= 24.2, 9.0 Hz, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.78 (s, 8H), 1.46 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 4H)。[M+H] += 834.4
實例 324 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯
將(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（1 g，1.97 mmol）、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（549 mg，2.95 mmol）、Pd 2(dba) 3（183 mg，0.2 mmol）、Ruphos（187 mg，0.4 mmol）、NaO tBu（568 mg，5.91 mmol）在DMA（20 mL）中之混合物在100°C攪拌15小時。在冷卻至室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液（15 mL）淬滅，並將所得混合物用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 20 : 1）純化，以提供三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.1 g，90.9%）。[M+H] += 615.5。
步驟2：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮
向三級丁基 (R,E)-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1 g，1.63 mmol）在DCM（15 mL）中之溶液中添加TFA（3 mL）。將反應在室溫攪拌2小時然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM（30 mL）中，用飽和NaHCO 3溶液（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（750 mg，89.4%）。[M+H] += 515.5。
步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（100 mg，0.19 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（81.3 mg，0.25 mmol）在DCE（6 mL）中之溶液中添加STAB（121 mg，0.57 mmol）。然後將混合物在50°C攪拌1小時。添加H 2O（10 mL）並將所得混合物用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 94 : 6）純化，以提供(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（31 mg，19.9%）。[M+H] += 821.7。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.14 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.87 - 2.73 (m, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.55 (s, 5H), 2.21 (s, 1H), 2.09 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 5H), 1.61 - 1.39 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 821.6。
實例 326 ：(R)-3-(4-((S)-3,3-二甲基-4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
向(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（50 mg，0.097 mmol）、(S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-甲酸（43 mg，0.12 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIEA（25 mg，0.19 mmol）和T3P（50%，在EA中，w/w）（120 mg，0.19 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌1小時。添加H 2O（5 mL）並將所得混合物用DCM（8 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（8 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 95 : 5）純化，以提供(R)-3-(4-((S)-3,3-二甲基-4-(4-((R,E)-1,2,7-三甲基-3-側氧基-5,5-二氫-1H,5H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5-基)哌𠯤-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮（17 mg，20.3%）。[M+H] += 863.7。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.15 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (d, J= 11.0 Hz, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 4H), 2.93 - 2.71 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 327 ：(R)-3-(4-((R)-3,3-二甲基-4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例158中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 6.17 (dd, J= 12.5, 7.8 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.1-4.32（m, 3H）,4.01 (dt, J = 17.5, 8.1 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.4, 7.1 Hz, 3H), 3.18 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J= 22.4, 9.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.09 (dt, J= 14.8, 11.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J= 15.1 Hz, 4H), 1.59 (s, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.21 (d, J= 9.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 862.4
實例 329 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-(4-((R,E)-5 5-氟-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-羰基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例158中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.72 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.57 - 2.53 (m, 5H), 2.26 - 2.05 (m, 4H), 2.02 - 1.63 (m, 7H), 1.45 (s, 1H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 852.6。
實例 330 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例1中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J= 15.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 6H), 2.56 (m, 5H), 2.27 - 2.07 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.83 (s, 4H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 765.4
實例 331 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-((4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例1中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.64 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 4.36 (dq, J= 9.5, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.95 (t, J= 7.9 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 10.7 Hz, 3H), 2.78 (ddd, J= 17.4, 13.3, 5.5 Hz, 3H), 2.62 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.08 (h, J= 9.0, 8.4 Hz, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 806.4
實例 332 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷
在N 2氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（30 g，62.24 mmol）、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（10.68 g，74.69 mmol）和Cs 2CO 3（40.58 g，124.48 mmol）在500 mL二㗁𠮿中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（2.85 g，3.11 mmol）和Xantphos（3.6 g，6.22 mmol）。將混合物在80°C在N 2保護下攪拌16小時。將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液在真空中濃縮並藉由二氧化矽柱層析法（EA:PE=0-80%）純化，以提供粗產物。將粗品用MeOH重結晶並過濾。將濾餅乾燥，以提供標題化合物（26.8 g，79%產率）；[M+H] += 544.9。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向8-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（26.8 g，49.26 mmol）在400 mL DMF和80 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C（27 g，10 wt. %，濕的）。將混合物在45°C在H 2氣氛（4巴）下攪拌16小時。將混合物過濾並將濾餅用DMF洗滌。將合併的液體在真空中濃縮，以提供標題化合物（15 g，83.2%產率）；[M+H] += 367.1。
步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將標題化合物藉由SFC（IF（2*25 cm，5 um），MtBE（0.1% DEA）:（MeOH : DCM = 1 : 1）= 50 : 50，100巴，20 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 0.990 min/254 nm（4.47 g，37%產率，由12 g外消旋物得到）；[M+H] += 367.1。
步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將(R)-3-(2,6-二氟-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（1 g，2.73 mmol）放入帶有磁力攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中。然後，添加10 mL 12 N HCl水溶液。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物逐滴添加到飽和NaHCO 3水溶液中，最後pH = 6-7。將液體用DCM萃取並分離。將有機相在真空中濃縮並用combiflash（MeOH : DCM = 0-5%）純化，以提供標題化合物（850 mg，96.7%產率）；[M+H] += 323.1。
步驟5：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例1中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J= 15.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.36 (dd, J= 10.2, 5.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.82 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.77 (q, J= 12.7, 11.7 Hz, 4H), 2.52-2.55 (m, 6H), 2.26 (t, J= 11.6 Hz, 3H), 2.09 (td, J= 13.9, 9.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.77 (dq, J= 30.2, 13.5 Hz, 6H), 1.50 (dd, J= 19.4, 10.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 820.4
實例 333 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步驟1：三級丁基 (R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-甲酸酯
將(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（3.5 g，6.87 mmol）、哌啶-4-甲酸三級丁酯（2.54 g，13.74 mmol）、Pd(OAc) 2（308.5 mg，1.37 mmol）、XPhos（1.31 g，2.74 mmol）、tBuONa（42.64 g，27.4 mmol）在DMA（5 mL）中之混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應用NH 4Cl（水溶液）（200 mL）淬滅並用DCM（3 x 80 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以提供產物（2.1 g，50%）。[M+H] += 614.5
步驟2：(R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-甲酸
將三級丁基 (R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-甲酸酯（2.1 g，3.42 mmol）溶解於DCM : TFA = 1 : 1（50 mL）中。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將反應溶液蒸發至乾。將粗殘餘物用NaHCO 3（水溶液）（50 mL）懸浮並用DCM : MeOH = 10 : 1（3 x 80 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，然後蒸發至乾，以提供產物（1.8 g，94.5%）。[M+H] += 558.5
步驟3：苄基 4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-甲酸酯
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（4.8 g，10 mmol）（由WO 2022012623 A1中描述的相同方法製備）、哌𠯤-1-甲酸苄酯（2.4 g，11 mmol）和Cs 2CO 3（6.5 g，20 mmol）在100 mL二㗁𠮿中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（457 mg，0.5 mmol）和Xantphos（578 mg，1 mmol）。將混合物在90°C在N 2氣氛下攪拌18小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液在真空中濃縮並將粗產物藉由二氧化矽柱層析法（EA : PE=0-50%）純化，以提供所需產物（5.9 g，95%）。[M+H] += 622.7。
步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向苄基 4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.9 g，9.5 mmol）在5 mL DCM和100 mL IPA中之溶液中添加Pd/C（5.9 g，10% w.t.）。將混合物在45°C在H 2氣氛下攪拌18小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物通過矽藻土過濾。將濾餅懸浮於50 mL DMF中並過濾。將濾液合併並在真空中濃縮。將粗產物用MeOH洗滌並藉由HPLC（IF（2*25 cm，5 um），60% MtBE/40% MeOH : DCM = 1 : 1，80巴，20 ml/min）純化，並且其對應於峰A @ 3.196 min/254 nm（2.5 g，85%）。[M+H] += 310.7。
步驟5：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在室溫，向(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（1.23 g，3.55 mmol）、(R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-甲酸（1.8 g，3.23 mmol）和DIEA（1.25 g，9.68 mmol）在DCM（30 mL）中之溶液中逐滴添加T3P（2.57 g，8.06 mmol，50 wt %）。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用水（80 mL）淬滅並用DCM（2 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）純化，以得到純產物，將其進一步藉由製備型HPLC（C-18柱層析法（在水中之0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以得到所需產物（2 g，72.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.69 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.14 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 23.4 Hz, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (d, J= 34.3 Hz, 5H), 2.91 - 2.74 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.08 (dd, J= 14.4, 10.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.76 (d, J= 8.1 Hz, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 849.5。
實例 335 ：N-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-N-甲基-1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-甲醯胺
該標題化合物以與實例333中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H)δ 7.73 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.19 (m, 5H), 3.69 (s, 1H), 3.47 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.98 (d, J= 2.8 Hz, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.07 (d, J= 21.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (d, J= 12.1 Hz, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.74 (s, 1H), 0.64 (s, 1H), 0.50 (s, 2H), 0.09 (s, 4H)。[M+H] += 822.5
實例 336 ：(R,E)-N-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,5 5,7-五甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 10.93 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.34 (m, 3H), 7.05 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 4H), 2.65 - 2.61 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 0.82 - 0.73 (m, 3H)。[M+H] += 836.6。
實例 337 ：(R,E)-N-((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.43 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.17(m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 3H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 3H), 1.48 (s, 1H), 0.84 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 844.8
實例 339 ：(R,E)-N-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)丁基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例96中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.02 - 6.86 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 2H), 4.06- 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.82 - 2.77 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.26 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.71 - 1.34 (m, 6H), 0.80 (d, J= 5.5 Hz, 3H); [M+H] += 767.8。
實例 340 ： (R,E)-N-((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)環己亞胺-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.84 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.92 - 2.68 (m, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.36 (m, 7H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 4H), 1.84 -1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 836.9。
實例 341 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-羰基)哌𠯤-1-基)丙基)苯基)哌啶-2,6-二酮
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 6H), 2.21 (s, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 808.7
實例 342 ：(R,E)-N-((3S,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 2H), 4.73 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 3H), 3.74 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 2.94 - 2.78 (m, 5H), 2.68 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.26 - 1.85 (m, 9H), 1.68 - 1.41 (m, 2H), 0.84 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。[M+H] += 826.7
實例 343 ：(R,E)-N-((3R,4S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.06 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.37 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 4H), 2.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.40 - 1.87 (m, 9H), 1.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 826.7
實例 344 ：(R,E)-N-((3S,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J= 5.3 Hz, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.93 - 4.62 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.63 (m, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.24 - 1.68 (m, 9H), 1.45 (s, 1H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 840.7
實例 345 ：(R,E)-N-((3R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 4.37 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 17.7, 9.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.92 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.55 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 2.29 - 1.83 (m, 9H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 0.84 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 826.7
實例 346 ：(R,E)-N-((3R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
步驟1：三級丁基 (3R,4R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
在5°C-10°C，向三級丁基 (3R,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸酯（480 mg，2.24 mmol）在DCM（10 mL）和DIEA（580 mg，4.49 mmol）中之溶液中添加CbzCl（500 mg，2.92 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應用水（40 mL）淬滅，將所得混合物用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA= 2 : 1）純化，以提供三級丁基 (3R,4R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯（720 mg，91.1%）。[M+H] += 353.2。
步驟2：三級丁基 (3R,4R)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
向三級丁基 (3R,4R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯（720 mg，2.05 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加NaH（125 mg，3.1 mmol，60%）。將反應在室溫攪拌1 h，然後添加CH 3I（450 mg，3.1 mmol），並將所得混合物在室溫攪拌過夜。將反應用0°C-10°C的飽和NH 4Cl溶液（20 mL）淬滅，並將所得混合物用EA（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA = 3 : 1）純化，以提供三級丁基 (3R,4R)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯（720 mg，96.2%）。[M+H] += 367.2。
步驟3：三級丁基 (3R,4R)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸酯
向三級丁基 (3R,4R)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯（720 mg，1.97 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加Pd/C（250 mg，10%）。將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌8小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，並將濾液在真空中濃縮，以提供三級丁基 (3R,4R)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸酯（430 mg，93.7%）。[M+H] += 233.2。
步驟4：三級丁基 (3R,4R)-3-氟-4-((R,E)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯
向(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲酸（200 mg，0.42 mmol）和三級丁基 (3R,4R)-3-氟-4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸酯（132 mg，0.55 mmol）在CH 3CN（10 mL）中之混合物中添加TCFH（177 mg，0.63 mmol）和1-甲基咪唑（173 mg，2.11 mmol）。將反應在室溫攪拌2小時。將反應用H 2O（20 mL）淬滅，將所得混合物用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 20 : 1）純化，以得到標題化合物（262 mg, 90.6%）。[M+H] += 689.5。
步驟5：(R,E)-N-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
向三級丁基 (3R,4R)-3-氟-4-((R,E)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（262 mg，0.38 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加TFA（1 mL）。將反應在室溫攪拌2小時。將反應在真空中濃縮，將殘餘物溶解於DCM（20 mL）中然後用飽和NaHCO 3溶液（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供標題化合物（205 mg，90.5%）。[M+H] += 589.3。
步驟6：(R,E)-N-((3R,4R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺
向(R,E)-N-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺（205 mg，0.35 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（120 mg，0.45 mmol）在DCE（10 mL）中之混合物中添加STAB（183 mg，0.87 mmol）。將反應在室溫攪拌2小時。將反應用H 2O（20 mL）淬滅，將所得混合物用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH= 20 : 1）純化，以提供標題化合物（125 mg，43.0%）。[M+H] += 840.4。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J= 5.3 Hz, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.93 - 4.62 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.19 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.63 (m, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.24 - 1.68 (m, 9H), 1.45 (s, 1H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 840.7 實例 350 ：(R,E)-N-((3S,4R)-1-(2-((4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.19 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.86 (m, 4H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 6H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.87 (m, 5H), 1.45 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H); [M+H] += 855.7。 實例 351 ：(R,E)-N-((3R,4S)-1-(2-((4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.90 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.64 - 2.47 (m, 6H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 6H), 1.45 (s, 1H), 0.83 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 855.7。 實例 352 ：(R,E)-N-((3S,4S)-1-(2-((4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.34 - 6.15 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.19 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.07 - 1.73 (m, 7H), 1.45 (s, 1H), 0.83 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 855.7。 實例 354 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.59 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 12.5 Hz, 3H), 6.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 5H), 3.94 (dd, J= 13.7, 9.1 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 6H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 821.8。 實例 357 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((S)-3-(甲氧基甲基)-4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.14 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 12.6, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.93 (dd, J= 15.8, 9.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 6H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.50 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 893.4 實例 358 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 12.2 Hz, 3H), 6.52 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (d, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 5H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.21 - 3.19 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 3H), 2.28 - 2.05 (m, 4H), 1.97 - 1.95 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.24 - 1.21 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 4H); [M+H] += 835.7。 實例 359 ：(R,E)-N-((S)-1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 4H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.54 (m,2H), 3.06 - 2.80 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.31(m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 1.73 (m, 6H), 1.47 - 1.43 (m, 1H), 0.84 - 0.83 (m, 3H); [M+H] += 885.6。 實例 363 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 (R)-4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯 向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（3g，6.22 mmol）在二㗁𠮿（30 mL）中之溶液中添加三級丁基 (R)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.71 g，7.47 mmol）、Pd 2(dba) 3（567.3 mg，0.62mmol）、Ruphos（581 mg，1.25mmol）、Cs 2CO 3（6.1 g，18.67 mmol），將所得溶液在100°C在N 2氣氛下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以提供三級丁基 (R)-4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.5 g，64.1%）。[M+H] += 632.3。 步驟2：三級丁基 (3R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌器的圓底燒瓶中裝入三級丁基 (R)-4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.5 g，3.96 mmol）、無水THF（30 ml）和Pd/C（10 wt%，2.5 g）。將所得混合物在減壓下脫氣並用H 2吹掃五次，然後在40°C攪拌過夜。將混合物用THF稀釋，然後在超音波洗滌機中進行超音波處理10分鐘，隨後通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮，將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法（EA : PE = 0-40%）純化，以提供三級丁基 (3R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.5 g，83.8%）。[M+H] += 454.2。 步驟3：三級丁基 (R)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯 將三級丁基 (3R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.8 g）藉由製備型手性SFC在以下條件下分離：（柱：Chiral ND(2) 3.0*100 m m，3 μm；流速：2 mL/min；梯度：在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min；注射體積：0.2 uL），以提供三級丁基 (R)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（509.4 mg，56.6%，ee = 98.88%）。[M+H] +=454.2。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.41 (d, J= 15 Hz, 2H), , 4.11 - 3.91 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.36 (d, J= 9 Hz, 6H), 3.12 (t, J = 18 Hz, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.41 - 2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 步驟4：三級丁基 (R)-4-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯 將三級丁基 (3R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.8 g）藉由製備型手性SFC在以下條件下分離：（柱：Chiral ND(2) 3.0*100 m m，3 μm；流速：2 mL/min；梯度：在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min；注射體積：0.2 uL），以提供三級丁基 (R)-4-(4-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（404.8 mg，44.9%，ee = 97.06%）。[M+H] += 454.2。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.41 (d, J= 15 Hz, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.36 (d, J= 9 Hz, 6H), 3.12 (t, J = 18 Hz, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.41 - 2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。 步驟5：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向三級丁基 (R)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（500 mg，1.10 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加HCl（4 M，在二㗁𠮿中）（3 mL）。將混合物在燒瓶中在室溫攪拌2 h。將混合物在真空中蒸發，以提供粗產物（360 mg，92.4%），將其不經進一步純化而用於下一步驟。 步驟6：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.75 (s, 4H), 1.47 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 893.4 實例 364 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡啶 向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（35 g，72.76 mmol）在二㗁𠮿（300 mL）中之溶液中添加B(pin) 2（36.95 g，145.50 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（5.28 g，7.30 mmol）、K 2CO 3（30.12 g，218.29 mmol）。將所得溶液在100°C在N 2氣氛下攪拌過夜。在冷卻至室溫並過濾後，將濾餅用EA洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由二氧化矽柱層析法（EA : PE = 0-10%）純化，以提供2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡啶（30 g，77.94%）。[M+H] += 530.39 步驟2：4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯酚 在0°C，向 2,6-雙(苄氧基)-3-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡啶（30 g，56.71 mmol）在AcOH（100 mL）和THF（100 mL）中之攪拌混合物中分批添加H 2O 2（100 mL）。將混合物在室溫攪拌過夜。然後添加飽和Na 2S 2O 3水溶液，然後將混合物用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮並藉由二氧化矽柱層析法（EA:PE = 0-30%）純化，以提供4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯酚（21 g，88.38%）。[M+H] += 420.43。 步驟3：三級丁基 4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌器的500 mL RBF中裝入4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯酚（20.5 g，48.9 mmol）、三級丁基 4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸酯（20.5 g，73.4 mmol）、Cs 2CO 3（47.8 g，146.6 mmol）和DMF（210 mL）。將所得混合物在減壓下脫氣並用N 2吹掃三次，然後在110°C攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（PE/EA = 10 : 1至5 : 1）純化，以提供三級丁基 4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯（14 g，23.3 mmol，47.65%）。[M+H] +=603.1。 步驟4：三級丁基 4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌器的500 mL RBF中裝入三級丁基 4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯（14 g，23.3 mmol）、無水THF（240 ml）和Pd/C（10 wt%，27 g）。將所得混合物在減壓下脫氣並用H 2吹掃五次，然後在50°C攪拌過夜。將混合物用THF/DCM/MEOH（200 mL/200 mL/200 mL）稀釋，然後在超音波洗滌機中進行超音波處理5分鐘，隨後通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（PE/EA，40%-50%）純化，以提供三級丁基 4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯（6.9 g，69.96%）。[M+H] += 425。 步驟5：三級丁基 (R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯 將粗產物（6.7 g）藉由製備型SFC在以下條件（在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min，MeOH（0.1% DEA））下純化，以提供三級丁基 (R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯。[M+H] += 425。 步驟6：三級丁基 (S)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯 將粗產物（獲得自步驟5，6.4 g）藉由製備型SFC在以下條件（在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min，MeOH（0.1% DEA））下純化，以提供三級丁基 (S)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯。[M+H] += 425 步驟7：(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向三級丁基 (R)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯（500 mg，1.18 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加HCl（4 M，在二㗁𠮿中）（3 mL）。將混合物在燒瓶中在室溫攪拌2 h。將混合物在真空中蒸發，以提供粗產物（350 mg，91.6%），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+H] += 325。 步驟8：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.14 (dd, J= 12.9, 2.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.84 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.93 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.57 (s, 1H), 1.44 (s, 2H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 864.4 實例 365 ：1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-N-甲基-N-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 3H), 3.19 - 3.16 (m, 3H), 2.79 - 2.76 (m, 4H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.67 - 1.38 (m, 7H), 0.80 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 822.6。 實例 366 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(2-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例374中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.01 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.84 (d, J= 7.5 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.43 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] +=780.7。 實例 367 ：(R)-3-(4-(4-(1-((71R,72S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 4.29 (q, J= 12.7 Hz, 3H), 4.08 (dd, J= 18.7, 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (d, J= 17.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.97 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.64 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.15 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 0.53 (s, 1H), 0.37 (d, J= 4.4 Hz, 1H)。[M+H] += 847.7 實例 368 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙-1-醇 在N 2保護下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（180 g，374 mmol）、2-胺基乙-1-醇（45.6 g，748 mmol）和K 3PO 4（158.6 g，748 mmol）在1 L DMSO中之溶液中添加CuI（7.1 g，37.4 mmol）和L-脯胺酸（4.3 g，37.4 mmol）。將混合物在90°C攪拌16小時。將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用飽和NaCl水溶液洗滌並在真空中濃縮。將粗品用二氧化矽柱層析法（EA : PE = 0-70%）純化，以提供標題化合物（109 g，63%產率）。[M+H] +=463.6。 步驟2：3-(2,6-二氟-4-((2-羥基乙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向2-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙-1-醇（108 g，234 mmol）在200 mL DCM和1600 mL IPA中之溶液中添加Pd/C（108 g，10% w.t.）。將混合物在45°C在H 2氣氛下攪拌16小時。將混合物藉由矽藻土過濾。將濾餅用DMF洗滌2次，將濾液合併並在真空中濃縮，以提供標題化合物（45.6 g，68%產率）。[M+H] +=285.6。 步驟3：2-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基 甲磺酸酯 向3-(2,6-二氟-4-((2-羥基乙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮（5.1 g，18 mmol）和Et 3N（5.4 g，54 mmol）在100 mL DCM中之溶液中添加MsCl（4.1 g，36 mmol）。將混合物在室溫攪拌1小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物在真空中濃縮並用二氧化矽柱層析法（MeOH : DCM = 0-3%）純化，以提供標題化合物（4.2 g，64%產率）。[M+H] +=363.6。 步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-((2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（4 g，7.77 mmol）、2-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基 甲磺酸酯（3.38 g，9.33 mmol）、KI（6.45 g，38.86 mmol）和DIEA（8.04 g，62.18 mmol）在200 mL ACN和15 mL DMSO中之混合物在85°C攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物在真空中濃縮並用二氧化矽柱層析法（MeOH : DCM = 0-5%）純化，以提供外消旋物（4.8 g，79.2%產率）。將外消旋物用SFC（IF（2*25 cm，5 um），50% MtBE/50%（MeOH : DCM = 1 : 1），100巴，20 ml/min）分離，並且標題化合物對應於峰A @ 2.524 min/254 nm（1.931 g）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 6H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 8H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 5H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H); [M+H]+ = 781.5。 實例 373 ：3-(5-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2',6'-雙(苄氧基)-5-溴-2,3'-聯吡啶 向5-溴-2-碘吡啶（10 g，35.2 mmol）、2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（14.7 g，35.2 mmol）和K 2CO 3（9.6 g，70.4 mmol）在1,4-二㗁𠮿（200 ml）和水（20 ml）中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4（3.52 mmol，4.05 g）。將混合物在90°C攪拌24小時。將混合物用EA稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機層在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由二氧化矽柱層析法（PE:EA=1:1）純化，以提供產物（11 g，70.1%）。[M+H] += 447.1。 步驟2：8-(2',6'-雙(苄氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 向2',6'-雙(苄氧基)-5-溴-2,3'-聯吡啶（2.5 g，5.6 mmol）、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（1.6 g，11.2 mmol）和Cs 2CO 3（3.6 g，11.2 mmol）在80 mL 1,4-二㗁𠮿中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（1.0 g，1.12 mmol）和XantPhos（1.0 g，2.24 mmol）。將混合物在100°C攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物通過矽藻土墊過濾並共用DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由二氧化矽柱層析法（PE : EA = 50 : 1-2 : 1）純化，以提供產物（1.9 g，66.6%）。[M+H] += 510.5。 步驟3：3-(5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 向8-(2',6'-雙(苄氧基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（1.9 g，3.7 mmol）在25 mL DMF和25 mL iPrOH中之溶液中添加Pd/C（1.2 g，10 wt. %，濕的）。將混合物在50°C在氫氣氣氛（氣球）下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮，以提供所需產物（1.2 g，96.7%）。[M+H] += 332.6。 步驟4：3-(5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 將3-(5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮（1.2 g，3.6 mmol）放入帶有磁力攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中。然後，添加15 mL 8 N HCl水溶液。將混合物在室溫攪拌60分鐘。將混合物逐滴添加到飽和NaHCO 3水溶液中，最後pH = 6-7。將液體用DCM萃取並分離。將有機相在真空中濃縮並用combiflash（DCM : MeOH = 25 : 1）純化，以提供標題化合物（850 mg，81.7%產率）。[M+H] += 288.5。 步驟5：3-(5-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324、步驟3中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.51 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.83 - 2.66 (m, 7H), 2.58 - 2.52 (m, 5H), 2.43 (s, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 4H), 1.57 - 1.46 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 786.6。 實例 374 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 (R)-4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)胺基)-4-硝基苯基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯 向甲基 (R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（102.0 g，186.7 mmol）和3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（112.1 g，560.0 mmol）在DMSO（800 mL）中之攪拌溶液中添加N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（8.23 g，93.3 mmol）、CuI（17.8 g，93.3 mmol）和K 3PO 4（138.7 g，653.3 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌2 h。將反應溶液用水稀釋，用EtOAc（1000 mL x 2）萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（DCM : MeOH = 100/0至100/4）純化，以提供產物（100.0 g，80.4%產率）。[M+H] += 666.7。 步驟2：三級丁基 (R)-4-(4-胺基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)胺基)苯基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯 在30°C，將三級丁基 (R)-4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)胺基)-4-硝基苯基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯（45.0 g，67.6 mmol）和Raney-Ni（15.0 g）在THF（450 mL）中之混合物脫氣並用H 2（40 Psi）吹掃3次，然後將混合物在30°C在H 2氣氛下攪拌3小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮。將產物（41.0 g，64.5 mmol，95.4%產率）不經純化而用於下一步驟。[M+H] +=636.7。 步驟3：三級丁基 (R)-4-(2-胺基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯 在25°C，向化合物三級丁基 (R)-4-(4-胺基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)胺基)苯基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯（41.0 g，64.5 mmol）在DCM（250 mL）和t-BuOH（50 mL）中之溶液中添加CNBr（10.25 g，96.7 mmol）。將混合物在25°C攪拌24小時。然後將反應混合物藉由NaHCO 3水溶液（60 mL）淬滅10分鐘。分離各層並將有機層用飽和NaHCO 3水溶液（200 mL * 2）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到產物（42.0 g，63.6 mmol，98.6%產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。[M+H] += 661.7 步驟4：(R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-(4-(三級丁氧基羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸 在25°C，向三級丁基 (R)-4-(2-胺基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯（42.0 g，63.6 mmol）在THF（200 mL）中之溶液中添加在H 2O（200 mL）中之NaOH（12.7 g，317.8 mmol）。將混合物在25°C攪拌2小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘餘物用4 M HCl水溶液酸化至pH = 6，形成漿液。將固體過濾，用水（30 mL）洗滌並在減壓下乾燥，以得到產物。將產物（38.0 g，粗品）不經純化而用於下一步驟。[M+H] +=647.7。 步驟5：三級丁基 (R,E)-3-側氧基-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯 在25°C，向(R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-(4-(三級丁氧基羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸（38.0 g，58.8 mmol）在DCM（380 mL）中之溶液中添加HATU（26.8 g，70.5 mmol）和DIEA（15.2 g，117.5 mmol）。將混合物在25°C攪拌1小時並且其變為黑色溶液。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液（100 mL * 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（DCM: MeOH = 100/1至10/1）純化，以提供產物（19.0 g，51.4%產率）。[M+H] +=629.7。 步驟6：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(2-側氧基哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 向三級丁基 (R,E)-3-側氧基-4-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯（19.0 g，30.2 mmol）在DCM（190 mL）中之溶液中添加TFA（40 mL）。將反應溶液在室溫攪拌1小時然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，然後用飽和NaHCO 3溶液（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(2-側氧基哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（13.9 g，87.0%）。[M+H] +=529.7。 步驟7：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 (R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(2-側氧基哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（10.0 g，18.9 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（7.9 g，24.6 mmol）、NaBH(OAc) 3（8.0g，37.8 mmol）和DCM（300 mL）中之溶液，在50°C攪拌4 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-70% MeOH）進行純化，以提供標題化合物（11.0 g，69.6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 13.1, 10.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 5H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 835.7。 實例 379 ：(R,E)-N-(1-(2-(1-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.88 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95 - 2.78 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 5H), 1.79-1.81 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 8H), 1.24 (d, J= 28.4 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H)。[M+H] += 869.4 實例 380 ：(R)-3-(4-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.00 (d, J= 10.7 Hz, 6H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 2.79 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 6H), 1.35 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 849.4 實例 381：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1'-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 向(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（3.0 g，5.9 mmol）、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（1.7 g，11.8 mmol）和t-BuONa（1.2 g，11.8 mmol）在80 mL DMA中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（540 mg，0.59 mmol）和RuPhos（550 mg，1.18 mmol）。將混合物在100°C在N 2下攪拌3小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物用水稀釋並藉由EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將所得混合物藉由二氧化矽柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 1-15 : 1）純化，以提供產物（2.9 g，85.8%）。[M+H] += 572.5。 步驟2：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(4-側氧基哌啶-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 將(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（2.9 g，5.1 mmol）放入圓底燒瓶中。然後，添加45 mL 8 N HCl水溶液。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物逐滴添加到飽和NaHCO 3水溶液中，最後pH = 6-7。將液體用DCM萃取並分離。將有機相在真空中濃縮並用combiflash（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以提供標題化合物（2.5 g，93.6%產率）。[M+H] += 528.5。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1'-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(4-側氧基哌啶-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（100 mg，0.19 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（90 mg，0.25 mmol）在DCE（8 mL）中之溶液中添加STAB（121 mg，0.57 mmol）。然後將混合物在50°C攪拌16小時。添加H 2O（10 mL）並將所得混合物用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 10 : 1）純化，隨後藉由製備型HPLC層析法純化，以提供標題產物（48 mg，30.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.50 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 5H), 2.68 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.11 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 8H), 1.60 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 836.6。 實例 382 ：(R,E)-N-((3S,4R)-1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3-氟哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.36 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 13.1 Hz, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.94 (s, 4H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.07 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.97 (d, J= 17.0 Hz, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.44 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 867.7 實例 383 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-3-甲基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.80 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 5H), 2.69 - 2.60 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 3H), 0.94 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 835.7。 實例 384 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 12.5, 5.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 0.95 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 835.7。 實例 385 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 - 12.59 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.21(m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.54 (m, 6H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.14 - 3.11(m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 865.4 實例 386 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-3-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 - 12.59 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.21(m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.54 (m, 6H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.14 - 3.11(m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 865.4 實例 387：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例381、步驟3中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.50 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 6H), 2.65 - 2.60 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 5H), 1.59 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 821.6。 實例 388 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-甲基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.87(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H), [M+H] += 835.6。 實例 390 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-5 5-(甲氧基甲基)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 9H), 0.87-0.83 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 865.7。 實例 391：(R)-3-(4-(4-(4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(丁-3-烯-1-基氧基)(三級丁基)二苯基矽烷 向裝有磁力攪拌器的500 mL圓底燒瓶中裝入丁-3-烯-1-醇（5.0 g，69.4 mmol）、TBDPSCl（28.65 g，104.6 mmol）、咪唑（10.39 g，152.7 mmol）、DMF（80 mL）。將所得混合物在減壓下脫氣並用N 2吹掃三次，然後在室溫攪拌過夜。將混合物用EA（200 mL）稀釋，用水（2 x 100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（純PE與PE/EA = 10 : 1）純化，以提供粗產物（15 g，48.2 mmol，69.4%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.58 (m, 4H), 7.53 - 7.37 (m, 6H), 5.82 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (qt, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H)。 步驟2：乙基 2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌器的三頸圓底燒瓶中裝入(丁-3-烯-1-基氧基)(三級丁基)二苯基矽烷（10 g，32.2 mmol）、Rh 2(OAc) 4（1.42 g，3.22 mmol）、DCM（200 ml）。將混合物在減壓下脫氣並用N 2吹掃三次。將在DCM（20 ml）中的2-重氮乙酸乙酯（18.34 g，160.7 mmol）注射到燒瓶中，將燒瓶脫氣並用N 2再吹掃一次，然後將所得混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥，濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（純PE與PE/EA = 20 : 1）純化，以提供粗產物（6 g，15.1 mmol，46.8%）。[M+H] += 397.5 步驟3：(2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲醇 向裝有磁力攪拌器的圓底燒瓶中裝入乙基 2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙烷-1-甲酸酯（4.0 g，10.1 mmol）、THF（70 mL）。將溫度降低至0°C。將LiAlH 4（1.15 g，30.3 mmol）分批添加到混合物中，同時將溫度保持在0°C，將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用0°C的十水硫酸鈉淬滅30分鐘。然後用DCM/MEOH（50 ml/50 ml）稀釋，濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（PE/EA = 10 : 1至6 : 1）純化，以提供產物（730 mg，2.05 mmol，20.8%）。[M+H] += 355.5。 步驟4：2-((2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮 向裝有磁力攪拌器的圓底燒瓶中裝入(2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲醇（680 mg，1.91 mmol）、異吲哚啉-1,3-二酮（564 mg，3.82 mmol）、PPh 3（1.01 g，3.82 mmol）和THF（10 ml）。將混合物在減壓下脫氣並用N 2吹掃三次。將DIAD（774.6 mg，3.82 mmol）注射到燒瓶中，將燒瓶脫氣並用N 2再吹掃一次，然後將所得混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，乾燥，濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（PE/EA = 10 : 1至7 : 1）純化，以提供產物（850 mg，1.76 mmol，85.4%）。[M+H] += 484.5。 步驟5：2-(((1R,2S)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮 將粗產物（20 g）藉由製備型SFC在以下條件（在2 min內5%至20%，在20%處保持1 min，IPA（0.1% DEA））下純化，以提供2-(((1R,2S)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮（8.12 g，40.6%，ee = 98.58%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 4H), 7.52 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 1.52 (dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.84 (s, 2H), 0.49 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 0.30 (dt, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H)。[M+H] += 484.5。 步驟6：2-(((1S,2R)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮 將粗產物（20 g）藉由製備型SFC在以下條件（在2 min內5%至20%，在20%處保持1 min，IPA（0.1% DEA））下純化，以提供2-(((1S,2R)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮（9.98 g，49.9%，ee = 99.56%）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 4H), 7.52 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 1.52 (dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.84 (s, 2H), 0.49 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 0.30 (dt, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H)。[M+H] += 484.5。 步驟7：((1S,2R)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲胺 向2-(((1S,2R)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮（3.5 g，7.2 mmol）在EtOH（100 mL）中之溶液中添加水合肼（6 mL）。將所得混合物在70°C攪拌2小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物過濾以除去固體。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.4 g，93.7%）。[M+H] += 354.5。 步驟8：5-溴-N-(((1S,2R)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)-2-硝基苯胺 在25°C，向((1S,2R)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲胺（1.0 g，2.8 mmol）和4-溴-2-氟-1-硝基苯（684 mg，3.1 mmol）在MeCN（30 mL）中之溶液中添加DIEA（728 mg，5.6 mol）。將混合物在60°C攪拌12小時。將反應在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由柱層析法（PE : EA = 10 : 1）純化，以得到產物（1.4 g，89.7%產率）。[M+H] += 553.5 步驟9：2-((1R,2S)-2-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基)乙-1-醇 向5-溴-N-(((1S,2R)-2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)環丙基)甲基)-2-硝基苯胺（1.4 g，2.5 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加TBAF（1.0 mol/L，在THF中，4.0 mL）。將所得混合物在室溫攪拌3小時。在LCMS顯示反應完成後，將反應在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由二氧化矽柱層析法（PE : EA = 2 : 1）純化，以提供產物（670 mg，84.1%）。[M+H] += 315.5。 步驟10：甲基 2-(5-(2-((1R,2S)-2-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯 在15°C，向2-((1R,2S)-2-(((5-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)環丙基)乙-1-醇（665 mg，2.1 mmol）、甲基 2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（576 mg，2.3 mmol）和PPh 3（719 mg，2.7 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中逐滴添加DIAD（554 mg，2.7 mmol）。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由柱層析法（DCM : EA = 3 : 1）純化，以得到產物（1.0 g，86.9%產率）。[M+H] += 544.5。 步驟11：甲基 2-(5-(2-((1R,2S)-2-(((2-胺基-5-溴苯基)胺基)甲基)環丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯 該標題化合物以與實例9、步驟4中類似的程序製備。[M+H] += 514.5。 步驟12：甲基 2-(5-(2-((1R,2S)-2-((6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯 該標題化合物以與實例9、步驟5中類似的程序製備。[M+H] += 539.5。 步驟13：(7 1S,7 2R,E)-5 6-溴-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-3-酮 在0°C，向甲基 2-(5-(2-((1R,2S)-2-((6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)環丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（900 mg，1.7 mmol）在DMF（30 mL）中之溶液中逐滴添加LiHMDS（1.0 mol/L，在THF中，4.0 mL）。將混合物在室溫攪拌10分鐘。將混合物用NH 4Cl/水淬滅並藉由DCM萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由二氧化矽柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以提供產物（420 mg，49.6%）。[M+H] += 507.5。 步驟14：三級丁基 4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯 該標題化合物以與實例324、步驟1中類似的程序製備。[M+H] += 613.5。 步驟15：(7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-5 6-(哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-3-酮 該標題化合物以與實例324、步驟2中類似的程序製備。[M+H] += 513.5。 步驟16：(R)-3-(4-(4-(4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324、步驟3中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.43 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.68 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 3H), 1.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.53 (s, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 1H)。[M+H] += 819.6。 實例 392：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例381中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.13 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 5H), 1.76 (s, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 3H), 0.81 (d, J= 5.5 Hz, 3H)。[M+H] += 807.6。 實例 393 ：3-(6-甲基-5-(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例373中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 5H), 3.73 -3.68  (m, 4H), 3.38 -3.35 (m, 1H), 3.18 -3.14 (m, 5H), 2.82 -2.79  (m, 3H), 2.64 -2.61  (m, 6H), 2.23 - 2.20 (m, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 745.6。 實例 394 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(甲基(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 6H), 2.21-2.18 (m, 4H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 3H), 1.23 (s, 8H), 0.87-0.84 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H); [M+H] += 849.5。 實例 395 ：3-(5-(4-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例373中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 4.36 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.92 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.76 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 5H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.10 (dd, J= 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.94 (t, J= 15.6 Hz, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] +=800.7。 實例 396 ：(S)-3-(1-側氧基-5-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 13.1, 4.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.73 (d, J= 28.1 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (d, J= 18.4 Hz, 2H), 2.21 (d, J= 32.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.17 (d, J= 30.8 Hz, 2H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 840.4 實例 397 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 (S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯 將(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（0.5 g，0.98 mmol）、三級丁基 (S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（393 mg，1.96 mmol）、Pd 2(dba) 3（89 mg，0.1 mmol）、Ruphos（91 mg，0.2 mmol）、NaO tBu（283 mg，2.94 mmol）在DMA（10 mL）中之混合物在100°C攪拌4小時。在冷卻至室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液（15 mL）淬滅，將所得混合物用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 20 : 1）純化，以提供三級丁基 (S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯（380 mg，61.6%）。[M+H] += 659.4。 步驟2：(R,E)-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 向三級丁基 (S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.38 g，0.57 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加TFA（5 mL）。將反應在室溫攪拌2小時然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM（30 mL）中，用飽和NaHCO 3溶液（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供(R,E)-5 6-((S)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（220 mg，68.3%）。[M+H] += 559.5。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向(R,E)-56-((S)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)-11,26,7-三甲基-52,53-二氫-11H,51H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（120 mg，0.21 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（103 mg，0.32 mmol）在DCE（10 mL）中之溶液中添加STAB（136 mg，0.64 mmol）。然後將混合物在50°C攪拌1小時。添加H 2O（10 mL）並將所得混合物用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 20 : 1）純化，以提供(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（34.3 mg，18.5%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 4H), 3.83 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.28 - 2.06 (m, 6H), 2.08 - 1.86 (m, 5H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 2H); [M+H] += 865.8。 實例 398 ：(R)-3-(4-(4-((2R,5R)-2,5-二甲基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 6H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.36 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 2.25 - 1.84 (m, 8H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.57 - 1.36 (m, 5H), 1.18 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 4H); [M+H] += 849.7。 實例 400 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)丙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例368中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.28 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.14 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (s, 4H), 3.07 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.55 (s, 7H), 2.47 (s, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。[M+H] += 795.4 實例 401 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 6H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 835.6。 實例 402：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.26 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 4H), 3.76 - 3.70 (m, 5H), 3.51 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 5H), 1.73 (s, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。[M+H] += 863.6。 實例 403：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 3-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯 向4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯酚（21 g，50.11 mmol）在DMF（210 mL）中之溶液中添加三級丁基 3-(甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（18.87 g，75.18 mmol）和Cs 2CO 3（48.87 g，150.37 mmol）。將所得溶液在110°C在N 2氣氛下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將所得溶液用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並濃縮。將濾液在減壓下濃縮。粗產物藉由二氧化矽柱層析法（DCM : PE = 0-40%）純化，以提供三級丁基 3-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（15 g，52.16%）。[M+H] += 575.6 步驟2：三級丁基 3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌器的圓底燒瓶中裝入三級丁基 3-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（15 g，26.13 mmol）、無水THF（150 ml）和Pd/C（10 wt%，15 g）。將所得混合物在減壓下脫氣並用H 2吹掃五次，然後在50°C攪拌過夜。將混合物用THF/EA（50 mL/50 mL）稀釋，然後進行超音波處理10分鐘，隨後通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮，將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法（EA:PE = 0-40%）純化，以提供三級丁基 3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（7 g，17.68 mmol，67.63%）。[M+H] += 397.4。 步驟3：三級丁基 (R)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯 將三級丁基 3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（15 g）藉由製備型手性sfc在以下條件下分離：（柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm 3 um；流速：4 mL/min；梯度：在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min；注射體積：5 ul），以提供三級丁基 (R)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（3 g，85.7%，ee = 99.94%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。[M+H] += 397.4。 步驟4：三級丁基 (S)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯 將三級丁基 3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（15 g）藉由製備型手性sfc在以下條件下分離：（柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50 mm 3 um；流速：4 mL/min；梯度：在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min；注射體積：5 ul），以提供三級丁基 (S)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（3 g，85.7%，ee = 99.88%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.19 - 1.93 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。[M+H] += 397.4。 步驟5：(R)-3-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 向50-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 (R)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（400 mg，1.0 mmol）、DCM（6 mL）和TFA（2 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供產物（350 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 297.5。 步驟6：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例5、步驟7中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.50 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 3H), 3.98 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 5H), 3.16 (s, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 836.6。 實例 404：(R)-3-(2,6-二氟-4-((1-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例333中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.22 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 5H), 3.75 - 3.65 (m, 5H), 2.83 - 2.70 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 1H), 0.81 (s, 3H)。[M+H] += 835.6。 實例 405 ：(S)-3-(5-(甲基(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 10.93(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.03 (dd, J= 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 6H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 814.7 實例 406 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-((3-側氧基-2-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例374中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 10.86 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 4.21 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 4H), 3.90 (t, J= 15.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 4H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.15 - 1.76 (m, 9H), 1.47 (s, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 3H)。[M+H] += 875.7。 實例 407 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(甲基(2-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例368中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.14 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 11.9 Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.62 - 2.51 (m, 5H), 2.22 (s, 1H), 2.08 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.45 (s, 1H), 0.81 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 [M+H] += 795.7 實例 418 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 6H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 4H), 0.68 (s, 2H); [M+H] += 847.7。 實例 421 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-(羥基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(R,E)-5 6-((R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 將(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（508 mg，1 mmol）、三級丁基 (R)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（325 mg，1.5 mmol）、Pd 2dba 3（91 mg，0.1 mmol）、Ruphos（93 mg，0.2 mmol）和 t-BuONa（288 mg，3 mmol）在DMA（10 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在90°C在N 2下攪拌2小時。添加水（20 mL），並將混合物用DCM（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥。將溶劑藉由蒸發而除去，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以提供產物（350 mg，64%）。[M+H] += 545.2。 步驟2：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-(羥基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將(R,E)-5 6-((R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（200 mg，0.36 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（130 mg，0.39 mmol）在1,2-二氯甲烷（15 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在70°C攪拌2小時。向混合物中添加NaBH(OAc) 3（155 mg，0.72 mmol）並將反應在圓底燒瓶中在70°C攪拌12小時。然後將混合物在真空中蒸發，以提供粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 80 : 20梯度洗脫）純化，以得到產物（15 mg，5%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 2.98 - 2.96 (m, 3H), 2.78 -2.75  (m, 6H), 2.64 -2.61  (m, 1H), 2.55 -2.51  (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 851.6。 實例 422 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(((R)-2-(羥基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.37 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 7H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 837.6。 實例 423 ：(R)-1-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-2-甲腈 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.32 (m, 2H), 4.15 -4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 6H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.55 -3.53 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.93 -2.91 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 5H), 2.55 -2.52  (m, 4H) 2.22 -2.19 (m, 1H), 2.08 -2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.92 (m, 3H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 832.6。 實例 424 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 (3S,4S)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯 將三級丁基 (3S,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-甲酸酯（1 g，4.58 mmol）、NaHCO 3（1.54 g，18.3 mmol）和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺（1.28 g，5.5 mmol）在EtOH（10 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在70°C在N 2下攪拌12小時。添加水（20 mL），並將混合物用DCM（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥。將溶劑藉由蒸發而除去，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以提供產物（1.2 g，69%）。[M+H]+ = 378.2。 步驟2：1-苄基-4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)哌𠯤 三級丁基 (3S,4S)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯（1.2 g，3.18 mmol）在DCM（4 mL）和TFA（1 mL），在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加DCM（30 mL）和飽和NaHCO 3水溶液（20 mL），並分離各層。將水層用DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供產物（800 mg，90%），將其不經進一步純化而使用。[M+H]+ = 278.2。 步驟3：1-苄基-4-((3S,4S)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌𠯤 在室溫在氮氣氣氛下，向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（1.13 g，2.34 mmol）和1-苄基-4-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)哌𠯤（500 mg，1.8 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3（1.17 g，3.6 mmol）、Xantphos（210 mg，0.36 mmol）和Pd 2(dba) 3（164 mg，0.18 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋，用水（3 x 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以提供產物（300 mg，25%）；[M+H] += 679.6。 步驟4：3-(2,6-二氟-4-((3S,4S)-3-氟-4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將1-苄基-4-((3S,4S)-1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌𠯤（300 mg，0.44 mmol）溶解於DMF（10 mL）和iPr-OH（10 mL）中。將Pd/C（100 mg，10 wt. %，濕的）一次性添加到溶液中。將所得混合物在氫氣氣氛（1 atm）下在室溫攪拌過夜。將固體過濾出並將濾液濃縮，以得到粗產物（160 mg，88%）。[M+H] += 411.4。 步驟5：(R)-3-(2,6-二氟-4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將3-(2,6-二氟-4-((3S,4S)-3-氟-4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（160 mg，0.39 mmol）和(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（200 mg，0.39 mmol）、Pd 2dba 3（31 mg，0.039 mmol）、Ruphos（32 mg，0.078 mmol）和 t-BuONa（88 mg，0.91 mmol）在DMA（10 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在90°C在N 2下攪拌2小時。添加水（20 mL），並將混合物用DCM（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥。將溶劑藉由蒸發而除去，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以提供產物（50 mg，15%）。[M+H]+ = 839.6。將殘餘物藉由SFC（IG（2*25 cm，5 um），13% EtOH/87% CO 2，100巴，2 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 3.767 min/254 nm（15 mg，30%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.35 -4.31 (m, 2H), 4.15 -4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 6H), 3.84 -3.82 (m, 1H), 3.73 -3.68 (m, 3H), 3.63 -3.61 (m, 1H), 3.55 -3.52 (m, 2H), 3.01 -2.96 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.78 - 2.76 (m, 6H), 2.55 -2.53  (m, 4H), 2.22 -2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.99 (m, 5H), 1.44 -1.41 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 839.6。 實例 425 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 3-側氧基-4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯 該標題化合物根據WO 2012176123 A1所示的相同程序製備。步驟2：三級丁基 4-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯 在室溫在氮氣氣氛下，向三級丁基 3-側氧基-4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.7 g，2.47 mmol）和2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（1.2 g，2.27 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3（1.16 g，4.94 mmol）和Ruphos Pd G3（0.2 g，0.25 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc（200 mL）稀釋，用水（3 x 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（4 : 1）洗脫，以提供產物（1.5 g，88.7%）；[M+H] += 685.1。 步驟3：三級丁基 4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯 將三級丁基 4-(1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯（1.5 g，2.2 mmol）溶解於DMF（30 mL）和iPr-OH（30 mL）中。將Pd/C（2.3 g，10 wt. %，濕的）一次性添加到溶液中。將所得混合物在氫氣氣氛（1 atm）下在室溫攪拌過夜。將固體過濾出並將濾液濃縮，以得到粗產物。將粗品藉由矽膠柱層析法純化，用DMC/MeOH（20 : 1）洗脫，以提供產物（0.9 g，81.1%）；[M+H] += 507.5。 步驟4：3-(2,6-二氟-4-(4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯（900 mg，1.78 mmol）、DCM（10 mL）和TFA（5 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈TFA鹽的產物（920 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 407.4。 步驟5：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 在室溫在氮氣氣氛下，向(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（150 mg，0.29 mmol）和3-(2,6-二氟-4-(4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（107 mg，0.26 mmol）在DMA（10 mL）中之攪拌溶液中添加t-BuONa（141 mg，1.47 mmol）、Ruphos（55 mg，0.12 mmol）和Pd 2(dba) 3（54 mg，0.06 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋，用水（3 x 50 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（15 : 1）洗脫，以提供粗產物。藉由HPLC進行手性分離，提供了標題化合物。HPLC條件：柱：CHIRALPAK IE-3；柱尺寸：2 cm × 25 cm，5 um；流動相：MtBE（0.1% FA）:（MeOH : DCM = 1 : 1）= 30 : 70；流速：1.0 mL/min；滯留時間：3.73。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H); [M+H] += 835.8。 實例 437 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物通過3-(2,6-二氟-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（藉由WO 2022012622 A1中的相同方法獲得）的手性分離藉由HPLC獲得。柱：CHIRALPAK IF‐3；柱尺寸：0.46*5 cm，3 um；流動相：MTBE（0.1% DEA）:（MEOH : DCM = 1 : 1）= 50 : 50；流速：1.0 ml/min；所需鏡像異構物對應於峰@ 0.996 min。4.5 g的所需鏡像異構物從10.0 g的外消旋物在SFC分離後獲得。[M+1] += 353.3 步驟2：(R)-2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙醛 將(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（1.0 g，2.8 mmol）和IBX（1.6 g，5.7 mmol）在DMSO（40 mL）中之混合物在燒瓶中在室溫攪拌過夜。將反應用水（200 mL）淬滅並將混合物用EtOAc（60 mL x 3）萃取。將合併的有機層用飽和NaCl水溶液（60 mL x 3）、飽和NaHCO 3水溶液（60 mL x 2）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由柱層析法（在DCM中之2%-5% MeOH）純化，以提供產物（800 mg，80.4%）。[M+H]+ = 351.1。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(2-側氧基哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（53.0 mg，0.10 mmol）、(R)-2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙醛（42.0 mg，0.12 mmol）和NaBH(OAc) 3（42.0 mg，0.20 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液在30°C攪拌4 h，然後將反應混合物在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-20% MeOH）進行純化，以提供標題化合物（50.1 mg，58.0%）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.81 - 3.61 (m, 7H), 3.18 (s, 2H), 2.81-2.71 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.09 (dt, J = 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 17.7, 12.7 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 863.7。
實例 438 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-(甲基((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 (R,E)-3-(甲基(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯 將(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（1 g，1.97 mmol）、三級丁基 3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（549 mg，2.95 mmol）、Pd 2(dba) 3（183 mg，0.2 mmol）、Ruphos（187 mg，0.4 mmol）、NaOtBu（568 mg，5.91 mmol）在DMA（20 mL）中之混合物在100°C攪拌15小時。在冷卻至室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液（15 mL）淬滅，並將所得混合物用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 20 : 1）純化，以提供：三級丁基 (R,E)-3-(甲基(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（1.1 g，90.9%）。[M+H]+ = 615.5。 步驟2：(R,E)-5 6-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 向三級丁基 (R,E)-3-(甲基(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（1 g，1.63 mmol）在DCM（15 mL）中之溶液中添加TFA（5 mL）。將反應在室溫攪拌2小時然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM（30 mL）中，用飽和NaHCO 3溶液（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供(R,E)-5 6-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（750 mg，89.4%）。[M+H] += 515.5。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-(甲基((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向(R,E)-5 6-(氮雜環丁烷-3-基(甲基)胺基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（100 mg，0.19 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（81.3 mg，0.25 mmol）在DCE（6 mL）中之溶液中添加STAB（121 mg，0.57 mmol）。然後將混合物在50°C攪拌1小時。將所得殘餘物溶解於DCM（30 mL）中，用飽和NaHCO 3溶液（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM: CH 3OH = 94:6）純化，以提供(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-(甲基((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-氧代-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氨基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（31 mg，19.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.48 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.36 (td, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.22 (dd, J = 20.7, 16.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 821.6。 實例 439 ：(R,E)-N-((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)-N,1 1,2 6,7-四甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-甲醯胺 該標題化合物以與實例260中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.93 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 22.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 8H), 2.57 (d, J= 11.8 Hz, 5H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.28 - 1.64 (m, 8H), 1.56 - 1.35 (m, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 3H), 0.82 (d, J= 5.7 Hz, 4H)。[M+H] += 850.7。 實例 440 ： (R)-3-(5-((3 S,4 S)-3-氟-4-(4-(( R, E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[ d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2',6'-雙(苄氧基)-5-溴-6-甲基-2,3'-聯吡啶 向3-溴-6-碘-2-甲基吡啶（2 g，6.71 mmol）在二㗁𠮿:H2O（5:1）（30 mL）中之溶液中添加2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（2.8 g，6.71 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（0.49 g，0.67 mmol）、K 2CO 3（2.8 g，20.1 mmol），將所得溶液在90°C在N 2氣氛下攪拌8 h。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以提供呈黃色油狀物的2',6'-雙(苄氧基)-5-溴-6-甲基-2,3'-聯吡啶（2.5 g，80.7%）。[M+H] += 461.2。 步驟2：2',6'-雙(苄氧基)-5-((3 S,4 S)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基-2,3'-聯吡啶 向1-苄基-4-((3 S,4 S)-3-氟哌啶-4-基)哌𠯤（700 mg，2.52 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中之溶液中添加2',6'-雙(苄氧基)-5-溴-6-甲基-2,3'-聯吡啶（1.16 g，2.52 mmol）、Pd 2(dba) 3（230.53 mg，0.25 mmol）、Ruphos（233.4 mg，0.50 mmol）、Cs 2CO 3（1.65 g，5.04 mmol），將所得溶液在100°C在N 2氣氛下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以提供2',6'-雙(苄氧基)-5-((3S,4S)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基-2,3'-聯吡啶（700 mg，42.1%）。[M+H] += 658.3 步驟3：3-(5-((3 S,4 S)-3-氟-4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 向2',6'-雙(苄氧基)-5-((3 S,4 S)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基-2,3'-聯吡啶（700 mg，1.06 mmol）在無水DMF : iPrOH（1 : 1）（30 ml）中之溶液中添加Pd/C（10 wt %，70 mg）。將所得混合物在減壓下脫氣並用H 2（g）吹掃五次，然後在40°C攪拌過夜。將混合物用DMF稀釋，然後在超音波洗滌機中進行超音波處理10分鐘，隨後通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮，將殘餘物藉由二氧化矽柱層析法（EA:PE = 0-40%）純化，以提供3-(5-((3S,4S)-3-氟-4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮（40 mg，9.65%）。[M+H] += 390.5。 步驟4： (R)-3-(5-((3 S,4 S)-3-氟-4-(4-(( R, E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[ d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 向( R, E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H ,5 1H -11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[ d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（40 mg，0.078 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）中之溶液中添加3-(5-((3 S,4 S)-3-氟-4-(哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮（40 mg，0.11 mmol）、Pd 2(dba) 3（7.1 mg，0.0078 mmol）、Ruphos（3.7 mg，0.0016 mmol）、Cs 2CO 3（77.3 mg，0.23 mmol）。將所得溶液在100°C在N 2（g）氣氛下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10 : 1）洗脫，以提供 (R)-3-(5-((3 S,4 S)-3-氟-4-(4-(( R, E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[ d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮（10 mg，15.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) :δ 12.52 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 1H), 4.36 (tt, J= 14.8, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 9.5, 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 3.08 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.83-2.88 (m, 4H), 2.80 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.74 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 818.9 實例 441 ：(R)-3-(4-(4-(4-((7 1R,7 2S,E)-11,26-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.77 (t, J= 11.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.09 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 12.4 Hz, 3H), 1.34 (s, 1H), 1.15 (s, 1H), 0.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 0.40 - 0.34 (m, 1H)。[M+H] += 819.6。 實例 442：2-((R)-1-(2-((4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-2-基)乙腈 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 4H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 4H), 2.63 - 2.559 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 4H), 1.45 (s, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.82 - 0.71 (m, 3H); [M+H] += 820.6。 實例 443 ：(R)-3-(4-(((1S,3R)-3-(4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 4-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 在室溫，向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加苄基 (3-側氧基環丁基)胺基甲酸酯（2.2 g，10.0 mmol）、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（2.2 g，12.0 mmol）、NaBH(OAc) 3（4.3 g，20.0 mmol）和DCE（40 mL）。在50°C攪拌5 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（150 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（3.3 g，85%）。[M+H] += 390.3。 步驟2：三級丁基 4-(3-胺基環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌棒的250-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 4-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.3 g，8.5 mmol）、Pd/C（濕的，10 wt %，3.3 g）和MeOH（70 mL）。將混合物在室溫在氫氣氣氛（氣球）下攪拌3小時。然後將混合物直接藉由矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮，以提供粗產物（1.9 g，88%），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 256.2。 步驟3：三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 在氮氣氣氛下，將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（3.5 g，7.2 mmol）、三級丁基 4-(3-胺基環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.8 g，10.8 mmol）、CuI（305.6 mg，1.6 mmol）、L-脯胺酸（521.6 mg，3.2 mmol）和K 3PO 4（5.1 g，24.0 mmol）在DMSO（100 mL）中之混合物加熱至100°C，持續15小時。在冷卻至室溫後，將反應用EA（100 mL）稀釋然後用鹽水（300 mL x 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（PE : EA = 1 : 1）純化，以提供順式和反式異構物的混合物（1.1 g，22%）。反式產物可以藉由手性HPLC（Lux Cellulose-2 4.6*50 mm 3 um，Hex（0.1% DEA）: EtOH = 95 : 5，1.0 ml/min）分離，並且標題化合物對應於峰B @ 4.452 min/254 nm（602 mg）。[M+H] += 657.3。 步驟4：三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.0 g，1.5 mmol）、Pd/C（濕的，10 wt %，1.0 g）和DMF/iPrOH（50 mL，1 : 1）。將混合物在50°C在氫氣氣氛（氣球）下攪拌15小時。然後將混合物直接藉由矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮，以提供粗產物（690 mg，96%），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 479.2。 步驟5：3-(2,6-二氟-4-(((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（690 mg，1.4 mmol）在TFA/DCM（30 mL，1 : 4）中之溶液在室溫攪拌2 h。將反應在真空中濃縮，以提供粗產物（500 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H]+ = 379.2。 步驟6：(R)-3-(4-(((1S,3R)-3-(4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 將3-(2,6-二氟-4-(((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮（151 mg，0.40 mmol）、(7 1S,7 2R,E)-5 6-溴-1 1,2 6-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-3-酮（167 mg，0.33 mmol）、NaOtBu（222 mg，2.3 mmol）、Pd 2(dba) 3（60 mg，0.07 mmol）和RuPhos（62 mg，0.13 mmol）在DMA（10 mL）中之混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫並用DCM（50 mL）稀釋，將其用鹽水（50 mL x 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由凝膠柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了兩種異構物的混合物（120 mg，45%）。該標題產物可以藉由手性HPLC（CHIRALPAK IE‐3 4.6*50 mm 3 um，MtBE（0.1% FA）:（MeOH : DCM = 1 : 1）= 30 : 70，1.0 ml/min）分離，並且標題化合物對應於峰B @ 1.763 min/254 nm（35 mg）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.44 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 3H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.99 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 - 2.45 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.17 - 1.13 (m, 1H), 0.55 - 0.53 (m, 1H), 0.41 - 0.35 (m, 1H)。[M+H] += 805.6 實例 444 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(((1R,3R)-3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 4H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 6H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 807.6 實例 444 還通過以下方法獲得：(R)-3-(2,6-二氟-4-(((1R,3R)-3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 4-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 向裝有磁力攪拌棒的250-mL圓底燒瓶中添加苄基 (3-側氧基環丁基)胺基甲酸酯（2.2 g，10.0 mmol）、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯（2.2 g，12.0 mmol）、NaBH(OAc) 3（4.2 g，20.0 mmol）和DCE（100 mL）。在50°C攪拌6 h後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（150 mL）稀釋並分離各層。將水層用DCM（3 x 70 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-7% MeOH）進行純化，提供了產物（3.8 g，98%）。[M+H] += 390.0。 步驟2：三級丁基 4-(3-胺基環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 向三級丁基 4-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.8 g，9.8 mmol）在100 mL MeOH中之溶液中添加Pd/C（4.0 g，10 wt. %，濕的）。將混合物在室溫在氫氣氣氛（氣球）下攪拌3小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物直接藉由矽藻土過濾，並將固體藉由MeOH（20 mL）和DCM（100 mL）洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供粗產物（2.8 g），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 255.9。 步驟3：三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（3.5 g，7.2 mmol）、三級丁基 4-(3-胺基環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.8 g，10.8 mmol）、K 3PO 4（5.1 g，24.0 mmol）、CuI（306 mg，1.6 mmol）和L-脯胺酸（522 mg，3.2 mmol）在100 mL DMSO中之溶液在100°C在氮氣氣氛下攪拌16小時。將混合物用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用鹽水（300 mL x 3）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由快速柱層析法（在DCM中之0-7% MeOH）和SFC（Lux Cellulose-2 4.6*50 mm 3 um，Hex（0.1% DEA）: EtOH = 95 : 5）純化，並且標題化合物對應於峰B @ 4.452 min/254 nm（602 mg，13%）。[M+H] += 657.1。 步驟4：三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯 向三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.0 g，1.5 mmol）在50 mL DMF/iPrOH中之溶液中添加Pd/C（1.0 g，10% w.t.）。將混合物在50°C在H 2氣氛下攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物直接通過矽藻土過濾，並將固體藉由MeOH（20 mL）和DCM（100 mL）洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供粗產物（604 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 478.9。 步驟5：3-(2,6-二氟-4-(((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加三級丁基 4-((1r,3r)-3-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（604 mg，1.3 mmol）、DCM（40 mL）和TFA（10 mL）。在室溫攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈TFA鹽的產物（720 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 378.9。 步驟6：(R)-3-(2,6-二氟-4-(((1R,3R)-3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（150 mg，0.3 mmol）、3-(2,6-二氟-4-(((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮（136 mg，0.36 mmol）、Pd 2(dba) 3（55 mg，0.06 mmol）、Ruphos（56 mg，0.12 mmol）、NaO tBu（201 mg，2.1 mmol）在DMA（10 mL）中之混合物在100°C攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應用飽和NH 4Cl溶液（50 mL）淬滅，將所得混合物用DCM（20 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 20 : 1）和SFC（CHIRALPAK IE‐3，MtBE（0.1% FA）: （MeOH : DCM = 1 : 1）= 30 : 70）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 1.759 min/254 nm（30 mg，12%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 5H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H), [M+H] += 807.6。 實例 445 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(((1S,3S)-3-(4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.14 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H),2.02-1.89 (m, 3H), 1.66 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 1H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 4H)。[M+H] += 807.2。 實例 446 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(R,E)-5 6-((E)-2-乙氧基乙烯基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 在室溫在氮氣氣氛下，向(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（0.3 g，0.59 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）和水（4 mL）中之攪拌溶液中添加(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（0.17 g，0.88 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（43 mg，0.06 mmol）和K 2CO 3（162 mg，1.18 mmol）。將所得混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫。將有機相在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc（10 mL）稀釋，用水（3 x 4 mL）和鹽水（4 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10 : 1）洗脫，以提供產物（164 mg，55.8%）；[M+H] += 501.1。 步驟2：(R,E)-2-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)乙醛 向裝有磁力攪拌棒的100-mL圓底燒瓶中添加(R,E)-5 6-((E)-2-乙氧基乙烯基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（0.165 g，0.33 mmol）和FA（10 mL），在室溫攪拌2 h。然後將混合物濃縮並添加DCM（100 mL）。將有機層用DCM（3 x 5 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速柱層析法（在DCM中之0-10% MeOH）進行純化，提供了產物（90 mg，57.9%）。[M+H] += 473.5。 步驟3 (R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向(R,E)-2-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)乙醛（90 mg，0.19 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（64 mg，0.21 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加STAB（121 mg，0.57 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌1小時。添加H 2O（10 mL）並將所得混合物用DCM（10 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 10 : 1）純化，以提供(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(2-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)乙基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（4.15 mg，2.85%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.92 - 2.86 (m, 2 H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 6H), 2.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 3H); [M+H]+ = 766.6。 實例 447 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((S)-2-(羥基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 2.98 - 2.96 (m, 3H), 2.78 -2.75  (m, 6H), 2.64 -2.61  (m, 1H), 2.55 -2.51  (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 851.6。 實例 448 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-側氧基-1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：甲基 (R)-2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-甲基-5-((2-硝基-5-(7-側氧基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)戊基)氧基)-1H-吡唑-4-基)異菸鹼酸酯 向甲基 (R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（2.0 g，3.7 mmol）、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7-酮（1.2 g，7.4 mmol）、CuI（350 mg，1.8 mmol）和K 3PO 4（2.7 g，12.8 mmol）在40 mL DMSO中之溶液中添加N 1,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺（161 mg，1.8 mmol）。將混合物在100°C在N 2下攪拌5小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物用水稀釋並藉由EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將所得混合物藉由二氧化矽柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 1-20 : 1）純化，以提供產物（900 mg，39.5%）。[M+H] += 623.5。 步驟2：甲基 (R)-2-(5-((5-((2-胺基-5-(7-側氧基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯 該標題化合物以類似於 實例 9 、步驟 4的程序製備。[M+H] += 593.3。 步驟3：甲基 (R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-(7-側氧基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯 該標題化合物以類似於 實例 9 、步驟 5的程序製備。[M+H] += 618.5。 步驟4：(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(7-側氧基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 在0°C，向甲基 (R)-2-(5-((5-(2-胺基-6-(7-側氧基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基異菸鹼酸酯（600 mg，0.96 mmol）在DMF（30 mL）中之溶液中逐滴添加LiHMDS（1.0 mol/L，在THF中，3.0 mL）。將混合物在0°C攪拌20分鐘。將混合物用NH 4Cl/水淬滅並藉由DCM萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由二氧化矽柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以提供產物（310 mg，54.5%）。[M+H] += 586.5。 步驟5：(R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-2,4-二酮 將(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(7-側氧基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（310 mg，0.53 mmol）放入帶有磁力攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中。然後添加9 mL 8 N HCl水溶液。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物逐滴添加到飽和NaHCO 3水溶液中，最後pH = 6-7。將液體用DCM萃取並分離。將有機相在真空中濃縮並用combiflash（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，以提供標題化合物（285 mg，99.3%產率）。[M+H] += 542.5。 步驟6：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((R)-2-側氧基-1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向(R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-2,4-二酮（140 mg，0.26 mmol）、(R)-3-(2,6-二氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（120 mg，0.35 mmol）和DIEA（90 mg，0.7 mmol）在DCE（10 mL）中之溶液中添加STAB（165 mg，0.78 mmol）。然後將混合物在50°C攪拌48小時。添加H 2O（10 mL）並將所得混合物用DCM（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 15 : 1）純化，以得到外消旋物，將其藉由製備型手性HPLC在以下條件下分離：（柱：(R,R)Whelk-O1，2 cm × 25 cm，5 um；流速：20 mL/min；梯度：在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min；注射體積：5 uL），以提供標題產物（3.0 mg，1.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.76 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.19 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.62 (s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 2.93 (s, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 835.6。 實例 449 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(((1R,3R)-3-((4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)胺基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 2.25 - 1.90 (m, 10H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 821.6。 實例 450 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基-4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 4-((2-(((苄氧基)羰基)胺基)乙基)胺基)哌啶-1-甲酸酯 向三級丁基 4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（3.1 g，15.0 mmol）、苄基 (2-胺基乙基)胺基甲酸酯（3.0 g，15.0 mmol）和AcOH（1.5 g，22.5 mmol）在DCE（100 mL）中之溶液中添加STAB（6.3 g，30.0 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌16小時。將反應用NaHCO 3/水（100 mL）淬滅並用DCM（150 mL x 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 15 : 1）純化，以提供標題產物（5.5 g，93.3%）。[M+H] += 378.5。 步驟2：三級丁基 4-(N-(2-(((苄氧基)羰基)胺基)乙基)-2-氯乙醯胺基)哌啶-1-甲酸酯 向三級丁基 4-((2-(((苄氧基)羰基)胺基)乙基)胺基)哌啶-1-甲酸酯（5.5 g，14.5 mmol）和DIEA（5.6 g，43.5 mmol）在DCM（150 mL）中之溶液中添加冷卻至0°C的2-氯乙醯氯（2.0 g，17.4 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌3小時。將反應用水（100 mL）淬滅並用DCM（150 mL x 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL x 1）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 20 : 1）純化，以提供標題產物（6.0 g，90.9%）。[M+H] += 454.5。 步驟3：苄基 4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯 在室溫，向三級丁基 4-(N-(2-(((苄氧基)羰基)胺基)乙基)-2-氯乙醯胺基)哌啶-1-甲酸酯（6.0 g，13.2 mmol）在DMF（80 mL）中之溶液中添加NaH（1.0 g，26.4 mmol）。然後將混合物在室溫攪拌0.5小時。將反應用NH 4Cl/水（100 mL）淬滅並用EA（150 mL x 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（100 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM: CH 3OH = 20:1）純化，以提供標題產物（5.3 g，96.3%）。[M+H] += 418.5。 步驟4：三級丁基 4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯 向苄基 4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯（5.3 g，12.7 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.5 g，10 wt. %，濕的）。將所得混合物在室溫在氫氣氣氛（氣球）下攪拌3小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物藉由矽藻土過濾並用DCM洗滌。將濾液在真空中濃縮，以提供所需產物（3.4 g，94.4%）。[M+H] += 284.5。 步驟5：三級丁基 4-(4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯 向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（2.0 g，4.1 mmol）、三級丁基 4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯（1.8 g，6.3 mmol）和Cs 2CO 3（2.7 g，8.2 mmol）在100 mL 1,4-二㗁𠮿中之溶液中添加G3 RuPhos Pd（690 mg，0.82 mmol）和RuPhos（383 mg，0.82 mmol）。將混合物在100°C攪拌16小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物通過矽藻土墊過濾並共用DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由二氧化矽柱層析法（PE : EA = 50 : 1-1 : 1）純化，以提供產物（2.6 g，91.5%）。[M+H] += 685.5。 步驟6：三級丁基 4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯 向三級丁基 4-(4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯（1.1 g，1.6 mmol）在15 mL DMF和15 mL i-PrOH中之溶液中添加Pd/C（0.5 g，10 wt. %，濕的）。將混合物在50°C在氫氣氣氛（氣球）下攪拌24小時。在LCMS顯示反應完成後，將混合物冷卻至室溫並直接藉由矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮，以提供所需產物（780 mg，95.8%）。[M+H] += 507.5 步驟7：3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基-4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 將三級丁基 4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)哌啶-1-甲酸酯（780 mg，1.5 mmol）在HCl/1,4-二㗁𠮿（20 mL）中之溶液在室溫攪拌1小時，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供產物（625 mg），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 407.5 步驟8：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基-4-(1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 向(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（100 mg，0.2 mmol）、3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基-4-(哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（105 mg，0.24 mmol）和t-BuONa（56 mg，0.6 mmol）在6 mL DMA中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（36 mg，0.04 mmol）和RuPhos（36 mg，0.08 mmol）。將混合物在100°C在N 2下攪拌1.5小時。在LCMS顯示反應完成後，將反應用NH4Cl/H 2O（15 mL）淬滅並藉由DCM（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（15 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : CH 3OH = 15 : 1）純化，以得到外消旋物，將其進一步藉由製備型手性HPLC在以下條件下純化：（柱：CHIRALPAK IF，2 cm × 25 cm，5 um；流速：20 mL/min；梯度：在2.0 min內10%至50%，在50%處保持1.0 min；注射體積：5 uL），以提供標題產物（38 mg，23.2%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.52 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 4H), 2.22 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 5H), 1.68 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 835.5。 實例 451 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-(((S)-2-(羥基甲基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.62 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 3.32 - 3.29 (m, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.55 - 2.49 (m, 4H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 3H), 1.45 (s, 1H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 837.6。 實例 452 ：2-((S)-1-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-2-基)乙腈 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.32 (d, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 4.06 -4.04 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.19 - 3.00 (m, 4H), 2.88 - 2.69 (m, 8H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.41 (m, 2H), 0.82 (d, J= 6.5 Hz, 3H); [M+H] += 860.6。 實例 453 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-2 6-甲氧基-1 1,7-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：甲基 2-(5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基異菸鹼酸酯 向甲基 2-氯-6-甲氧基異菸鹼酸酯（3.0 g，15.0 mmol）和2-甲基吡唑-3-醇（3.0 g，30.0 mmol）在苯甲醚（50 mL）中之溶液中添加Na 2CO 3（3.9 g，37.5 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（1.1 g，1.5 mmol）。將混合物在130°C在N 2下攪拌12小時並且其變為棕色懸浮液。然後將反應混合物冷卻至20°C並通過矽藻土墊過濾，用DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗殘餘物，將其藉由二氧化矽柱層析法（DCM : MeOH = 10:1）純化，以提供產物（1.9 g，48.7%）。[M+H] += 264.5。 步驟2：(R)-5-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)-4-甲基戊-1-醇 該標題化合物以與 實例 9 、步驟 4中類似的程序製備。[M+H] += 287.5。 步驟3：(R)-5-(6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊-1-醇 該標題化合物以與 實例 9 、步驟 5中類似的程序製備。[M+H] += 312.5。 步驟4：甲基 (R)-2-(5-((5-(6-溴-2-亞胺基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基異菸鹼酸酯 該標題化合物以與 實例 391 、步驟 10中類似的程序製備。[M+H] += 557.5。 步驟5：(R,E)-5 6-溴-2 6-甲氧基-1 1,7-二甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 該標題化合物以與 實例 391 、步驟 13中類似的程序製備。[M+H] += 525.5。 步驟6：三級丁基 (R,E)-4-(2 6-甲氧基-1 1,7-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-甲酸酯 該標題化合物以與 實例 324 、步驟 1中類似的程序製備。[M+H] += 631.5。 步驟7：(R,E)-2 6-甲氧基-1 1,7-二甲基-5 6-(哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 該標題化合物以與 實例 324 、步驟 2中類似的程序製備。[M+H] += 531.5。 步驟8：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(4-((R,E)-2 6-甲氧基-1 1,7-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與 實例 324 、步驟 3中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.53 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 5H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.45 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 5H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 837.6。 實例 454 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：(R,E)-5 6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 向(R,E)-5 6-溴-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（200 mg，0.39 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中之溶液中添加氮雜環丁烷-3-醇（86.09 mg，1.18 mmol）、Pd 2(dba) 3（35.68 mg，0.039 mmol）、Ruphos（36.11mg，0.078 mmol）、Cs 2CO 3（383 mg，1.17 mmol），將所得溶液在100°C在N 2氣氛下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10:1）洗脫，以提供(R,E)-5 6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（100 mg，50.78%）[M+H] += 502.5。 步驟2：(R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氮雜環丁烷-3-基 甲磺酸酯 向(R,E)-5 6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（100 mg，0.19 mmol）、TEA（40.35 mg，0.398 mmol）在DCM（4 mL）中之溶液中添加MsCl（34.2 mg，0.29 mmol），將所得溶液在室溫攪拌2 h，將反應用水淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10 : 1）洗脫，以提供(R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氮雜環丁烷-3-基 甲磺酸酯（110 mg，95.2%）。[M+H] += 580.2。 步驟3：(R,E)-5 6-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 向(R,E)-1-(1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氮雜環丁烷-3-基 甲磺酸酯（100 mg，0.19 mmol）在7 M NH 3（g）在MeOH溶液（10 mL）中之溶液中添加STAB（121 mg，0.57 mmol）。將混合物在燒瓶中在60°C攪拌5 h。將混合物在真空中蒸發，以提供粗產物（80 mg，92.6%），將其不經進一步純化而用於下一步驟。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-((1-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例421中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) :δ 12.45 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 3H), 6.35 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 4.04 (dd, J= 12.7, 5.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.89 (dd, J= 14.8, 9.4 Hz, 1H), 3.82 (dt, J= 9.3, 7.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.81 (t, J= 12.1 Hz, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (t, J= 16.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 1.95 (dd, J= 17.1, 9.6 Hz, 4H), 1.80 (q, J= 10.4 Hz, 2H), 1.47 (dd, J= 33.0, 17.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 11.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。[M+H] +=807.4。 實例 455 ：(R)-3-(4-(4-(3-(((71S,72R,E)-1 1,26-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例459中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.27 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.57 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 3H), 4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 8H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.49 - 0.39 (m, 1H), 0.32 - 0.26 (m, 1H); [M+H] += 805.5。 實例 456 ：2-((2S)-1-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-2-基)乙腈 該標題化合物以與實例324中類似的方式製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 14.2, 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 6H), 2.89 - 2.62 (m, 8H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 4H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H); [M+H] += 839.6。 實例 457：(R)-3-(4-(((1S,3R)-3-((4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)環丁基)胺基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例449中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.43 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 3H), 4.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 10H), 2.18 - 1.90 (m, 8H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 0.53 (s, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 1H)。[M+H] += 819.6。 實例 458：(R)-3-(4-(4-(1-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌啶-4-基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例450中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.45 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.68 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 0.58 - 0.50 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H)。[M+H] += 833.6。 實例 459：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：三級丁基 (R,E)-3-((1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯 該標題化合物以與實例324、步驟1中類似的程序製備。[M+H] += 601.5。 步驟2：(R,E)-5 6-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-1 1,2 6,7-三甲基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮 該標題化合物以與實例324、步驟2中類似的程序製備。[M+H] += 501.5。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-(3-(((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324、步驟3中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.41 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 6.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 13.3, 10.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 5H), 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 6H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.72 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。[M+H] += 807.6。 實例 460 ：(R)-3-(3-氟-5-(4-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-1 1-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：8-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 在室溫，向5-溴-2-氯-3-氟吡啶（2.0 g，9.5 mmol）和1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（2.0 g，14.25 mmol）在二㗁𠮿（150 mL）中之溶液中添加Pd 2(dba) 3（871 mg，0.95 mmol）、Xantphos（887 mg，1.9 mmol）和Cs 2CO 3（9.2 g，28.5 mmol）。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃三次。然後將混合物在100°C攪拌4小時。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE:EA = 100:0-50:50梯度洗脫）純化，以得到所需產物（1.7 g，65.6%）。[M+H] += 273.4。 步驟2：8-(2',6'-雙(苄氧基)-3-氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷 在室溫，向8-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（1.5 g，5.5 mmol）和2,6-雙(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（3.4 g，8.25 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）和水（6 mL）中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2（871 mg，0.95 mmol）和K 2CO 3（2.27 g，16.5 mmol）。將懸浮液在真空下脫氣並用N 2吹掃三次。然後將混合物在100°C攪拌過夜。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 100 : 0-50 : 50梯度洗脫）純化，以得到所需產物（2.8 g，96.5%）。[M+H] += 528.4。 步驟3：3-(3-氟-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 在室溫，向8-(2',6'-雙(苄氧基)-3-氟-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷（2.7 g，5.11 mmol）在DMF/i-PrOH（40 mL/20 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（2.7 g）。然後將混合物與H 2交換三次並在H 2氣氛下在室溫攪拌20小時。藉由LC-MS監測反應。將混合物通過矽藻土墊過濾並用DMF（20 mL）洗滌。將濾液在真空下濃縮，以獲得標題產物（1.3 g，73%）。[M+H] += 350.5。 步驟4：3-(3-氟-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 將3-(3-氟-5-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮（500 mg，1.8 mmol）在濃鹽酸（6 mL）中之懸浮液在室溫攪拌2小時。將反應用飽和NaHCO 3（水）溶液淬滅並用DCM（2 x 30.0 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 x 30.0 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，以提供粗產物（350 mg，80%）。[M+H] += 306.3。 步驟5：(R)-3-(3-氟-5-(4-(3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 在室溫，向(R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-5 6-(2-側氧基哌𠯤-1-基)-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-3-酮（100 mg，0.189 mmol）和3-(3-氟-5-(4-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮（75 mg，0.245 mmol）在DCE（6 mL）中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（120 mg，0.567 mmol）。將所得混合物在50°C攪拌過夜。將反應用飽和NaHCO 3（水）溶液淬滅並用DCM（2 x 30.0 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 x 30.0 mL）洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，以提供粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-90 : 10梯度洗脫）純化，以得到外消旋物，將其藉由製備型手性HPLC在以下條件下分離：（柱：CHIRALPAK IA，2 cm × 25 cm，5 um；流速：20 mL/min），以提供標題化合物，其對應於峰A @ 254 nm（滯留時間：3.925 min）（5.39 mg，3.48%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.88-2.81 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.57 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.24 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 4H)。[M+H] += 818.4。 實例 461：(R)-3-(4-(3-((4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.42 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.11 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 8H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.15 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 0.57 - 0.51 (m, 1H), 0.38 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H)。[M+H] += 805.6。 實例 463：3-(5-(4-(4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例460中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.44 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 3H), 4.11 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 6H), 2.75 - 2.69 (m, 6H), 2.60 - 2.53 (m, 5H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.15 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 1H), 0.38 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H)。[M+H] += 798.6。 實例 464 ：(R)-3-(2,6-二氟-4-((R)-3-((3-側氧基-4-((R,E)-1 1,2 6,7-三甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-11-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑環十一烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡咯啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.77 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.18 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 5H), 3.42 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.25-3.19 (m, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。[M+H] += 835.6。
實例 465：3-(5-(4-(4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例460中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.44 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 6H), 2.72 (s, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 7H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 1H), 0.57 - 0.50 (m, 1H), 0.38 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H)。[M+H] += 798.6。 實例 468：(R)-3-(4-(4-((S)-4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例324中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.44 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 6H), 2.83 - 2.71 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 1H), 1.14 (s, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。[M+H] += 863.6。 實例 469：3-(5-(4-(4-((7 1S,7 2R,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1H,5 1H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例460中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ H12.44 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 6H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.42 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.43 (dd, J = 14.3, 6.3 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.15 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 1H)。[M+H] += 784.6。 實例 470 ：3-(5-(4-(4-((7 1 R,7 2 S,E)-1 1,2 6-二甲基-3-側氧基-5 2,5 3-二氫-1 1 H,5 1 H-10-氧雜-4-氮雜-5(2,1)-苯并[d]咪唑-2(2,4)-吡啶-1(4,5)-吡唑-7(1,2)-環丙烷環癸烷-5 6-基)哌𠯤-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2,6-二酮 該標題化合物以與實例460中類似的程序製備。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 3H), 4.12 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 5H), 2.80-2.68 (m, 5H), 2.62 - 2.53 (m, 6H), 2.27 (s, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (dd, J= 12.4, 6.4 Hz, 2H), 1.92 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.15 (dd, J= 8.2, 4.5 Hz, 1H), 0.58 - 0.50 (m, 1H), 0.39 (dd, J= 8.4, 4.9 Hz, 1H)。[M+H] +=798.7。 細胞系產生
H1975-殖株號28（Del19/T790M/C797S，或縮寫：DTC）、H1975-殖株號23（Del19/C797S，或縮寫：DC）、H1975-殖株號25（L858R/T790M/C797S，或縮寫：LTC）以及H1975-殖株號8（L858R/C797S，或縮寫：LC）。藉由慢病毒介導的過表現，EGFR-Del19/T790M/C797S、EGFR-Del19/C797S、EGFR-L858R/T790M/C797S和EGFR-L858R/C797S分別在H1975細胞系中穩定表現。然後對EGFR過表現的細胞進行敲除，其中靶向EGFR的sgRNA被設計成隻靶向內源性EGFR拷貝，保留外源性EGFR拷貝。敲除後，將編輯好的H1975細胞以1個細胞/孔的濃度接種於96孔板中，培養約2週，從而形成單個殖株。形成的殖株藉由DNA定序和全外顯子定序分析來篩選所需版本。H1975殖株號28、H1975-殖株號23、H1975-殖株號25和H1975-殖株號8最終被分別確認為純合Del19/T790M/C797S EGFR、Del19/C797S EGFR、L858R/T790M/C797S EGFR和L858R/C797S EGFR殖株。 細胞降解
細胞處理
在第1天，將H1975-殖株號28（Del19/T790M/C797S）、H1975-殖株號23（Del19/C797S）、H1975-殖株號25（L858R/T790M/C797S）和H1975-殖株號8（L858R/C797S）細胞以20000個細胞/孔、30000個細胞/孔、10000個細胞/孔或5000個細胞/孔對應地接種在Corning 96孔板（目錄號3599）中的細胞培養基[RPMI1640（Gibco公司，目錄號72400-047），10%熱滅活的FBS，1% PS（Gibco公司，目錄號10378）]中。
在第2天，將H1975-#25、H1975-#28、H1975-#23和H1975-#8細胞用稀釋於0.2% DMSO細胞培養基中的化合物處理，在37°C、5% CO 2下孵育16 h。所有測定中化合物的最終濃度均以10 uM開始，5倍稀釋，總共包括8個劑量。 HTRF 測定
處理16 h後，向每個孔中添加HTRF裂解緩衝液；將平板密封並在平板振盪器上在室溫孵育1小時；細胞裂解後，將16 µL細胞裂解液轉移至PE 384孔HTRF檢測板；向每個孔中添加4 µL預混合的HTRF抗體；用平板密封器覆蓋平板，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫孵育過夜；在具有HTRF方案的BMG PheraStar上讀數（337 nm-665 nm-620 nm）。
藉由以下公式計算化合物的抑制（降解）百分比：化合物的抑制百分比 = 100-100 × (低信號對照)/(高對照-低對照)，其中信號 = 每個測試化合物組
低對照 = 僅裂解緩衝液（不含細胞），表明EGFR已完全降解；
高對照 = 添加DMSO且不含化合物的細胞組，表明無EGFR降解的微板讀數；
Dmax係抑制（降解）的最大百分比。
化合物的IC 50（DC 50）值可藉由擬合以下公式獲得
Y = 下部 + (上部-下部)/(1 + ((IC 50/X) ^ 坡面))
其中，X和Y為已知值，且IC 50、坡面、上部和下部為藉由軟體擬合獲得的參數。Y係抑制百分數（由公式計算），X係化合物的濃度；IC 50係達到50%抑制時化合物的濃度。IC 50值越小，化合物的抑制能力越強。反之亦然，IC 50值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示擬合曲線的斜率，通常約為1 *；下部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最小值，通常為0% ± 20%；上部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最大值，通常為100% ± 20%。藉由使用Dotmatics數據分析軟體進行計算和分析來擬合實驗數據。
[表1].各實例的降解（H1975 # 28 DTC和H1975 # 25-LTC）結果
   H1975 # 28 DTC H1975 # 25-LTC
實例 DC 50（nM） Dmax（%） DC 50（nM） Dmax（%）
5 1.5 72.0 2 83
6 0.8 85.7 1.1 89.9
9 1.7 76.4 0.8 90.1
11 0.9 90.5 0.7 95.7
12 0.5 86.7 0.6 94.3
16       10.6 82.1
18 2.1 75.8 4.4 87.4
20 0.7 79.0 0.9 89.0
21       2.7 77.8
23 2.1 78.0 2.3 91.8
25 0.6 86.3 0.4 93.6
26 2.4 81.2 2.0 93.7
76 0.7 75.8 0.9 84.4
77 2.2 78.3 1.7 83.4
78 0.7 82.6 0.5 90.2
79 0.7 82.2 0.6 90.6
80 0.8 87.0 0.8 87.5
81 1.0 81.2 1.5 90.9
82 0.7 78.4 0.6 88.6
83 2.0 73.0 2.0 82.5
84 0.8 86.1 2.9 92.7
88       1.5 78.5
90       1.1 86.9
93       1.9 92.7
94 0.7 80.5 0.5 90.6
96 0.4 84.3 0.6 87.8
99 0.7 75.6 1.4 82.7
100 0.7 72.8 1.0 85.5
106 1.2 74.4 1.7 79.1
107       0.6 82.5
59 1.48 78.58 2.92 81.96
64 1.51 80.65 3.13 76.83
144 0.508 55.85 0.761 80.82
147 2.41 69.47 1.83 81.39
148 3.09 70.93 1.89 78.71
150 2.17 79.66 0.705 87.94
154 0.994 78.94 0.998 79.43
156 1.2 72.74 0.634 86.86
159 1.77 79.77 1.48 79.92
158 0.868 72.14 0.852 82.21
162 0.557 71.45 0.598 79.08
163 1.76 66.41 1.14 83.06
164 1.95 73.21 1.46 83.13
165 2.95 74.73 3.1 79.87
172 0.663 75.08 0.954 90.56
185 0.752 60.18 1.04 87.14
187 1.8 80.62 1.01 86.08
190 0.742 64.16 1.17 82.21
194 0.836 79.44 1.18 84.44
195 0.712 76.37 0.731 85.46
196 0.598 78.44 0.716 87.09
199 0.752 73.3 0.638 76.46
200 1.38 73.04 1.22 86.01
202 1.32 72.07 0.89 78.84
256 0.608 83.08 0.326 88.14
211 0.901 75.24 0.852 85.07
214 1.32 72.32 2.59 79.37
216 3.02 82.64 9.55 81.83
221 0.901 85.41 0.705 94.05
229 1.79 78.12 1.27 86.88
232 0.292 82.7 0.318 92.03
233 0.806 86.73 1.05 91.18
234 0.637 85.75 1.09 90.1
235 0.52 87.23 0.824 88.72
236 0.42 87.56 0.546 88.39
238 0.565 83.62 0.602 93.22
239 0.205 83.87 0.604 87.89
241 0.328 76.68 0.403 87.65
242 0.352 88.18 0.321 93.2
243 2.9 86.39 0.677 92.13
244 0.548 78.89 0.167 95.29
245 0.534 81.9 0.487 94.03
246 0.602 85.73 0.613 93.75
247 0.611 87.12 0.6 92.48
250 0.59 82.13 1.06 88.94
251 0.611 80.86 0.888 85.48
252 0.606 77.32 0.584 92.38
253 0.59 82.5 0.289 93.8
254 0.624 86.3 0.91 91.22
255 0.566 81.82 0.599 91.09
257 0.57 80.82 0.512 87.99
258 0.577 81.96 0.381 88.17
259 0.725 83.21 0.841 89.18
260 0.633 86.51 0.544 93.98
261 0.621 83.61 0.51 91.77
262 0.474 76.44 0.543 84.2
263 0.597 78.67 0.351 93.63
264 0.677 68.8 0.546 89.85
265 0.625 79.26 0.246 90.9
266 0.65 75.93 1.51 81.37
267 0.624 76.64 0.602 91.66
268 0.439 81.98 0.53 89.84
269 0.638 82.6 0.316 92.67
270 0.614 81.16 0.429 92.49
271 1.15 70.36 0.557 81.21
272 1.52 76.03 1.36 87.25
273 0.489 66.66 4.58 88.78
274 0.691 48.56 1.63 69.25
275 0.798 78.92 1.01 88.86
276 1.74 71.19 0.592 88.03
278 0.567 52.21 0.804 74.15
279 0.75 82.08 1.33 83.0
280 0.657 77.24 0.44 88.49
281 0.501 75.01 0.411 90.37
282 0.657 77.76 0.752 82.94
283 0.617 72.52 0.494 80.22
285 0.667 77.98 0.651 89.81
286 0.652 72.5 0.45 91.19
287 0.918 88.53 0.581 93.48
288 0.488 79.62 0.662 92.83
289 0.624 91.07 0.454 93.78
290 0.64 80.73 0.644 89.13
291 0.513 72.04 0.63 78.99
292 0.608 85.48 0.514 89.4
293 0.997 75.49 1.56 86.33
295 0.313 78.39 0.478 89.48
296 0.842 51.36 0.707 84.8
297 0.292 79.64 0.432 91.74
298 1.2 66.58 1.14 90.07
299 0.611 66.17 0.468 86.89
300 1.48 73.74 0.653 88.24
303 0.246 63.64 0.582 80.86
304 0.595 78.73 0.61 79.9
305 0.668 80.65 0.861 90.59
306 0.614 63.09 0.742 84.31
307 1.28 52.25 1.78 84.77
308 0.646 64.88 0.702 88.53
309 0.684 65.2 0.459 82.96
310 0.578 80.51 0.464 87.85
312 0.689 47.95 0.906 85.79
313 0.967 70.56 1.25 81.01
314 3.37 50.86 2.59 75.32
315 3.18 63.86 1.37 80.52
316 0.925 47.67 0.655 77.86
317 0.728 52.86 1.14 80.16
318 0.995 67.67 1.33 76.37
319 0.643 74.25 1.26 83.41
320 0.674 71.04 0.591 86.2
321 1.18 73.52 1.17 88.25
322 0.934 74.99 1.21 86.8
323 1.03 49.97 1.03 63.85
324 0.859 78.7 1.02 91.08
326 1.71 81.61 1.88 88.86
327 1.09 74.51 3.17 83.67
329 2.19 68.61 2.97 78.67
330 0.633 66.1 0.972 87.07
331 1.33 73.69 0.71 97.08
332 1.31 86.39 0.995 91.16
333 0.684 75.17 0.687 86.11
335 0.789 60.16 0.657 79.36
336 0.304 72.28 0.386 88.43
337 0.608 79.69 0.535 92.0
339 0.671 70.76 0.865 80.34
340 0.587 83.73 0.28 91.69
341 0.621 79.84 0.54 86.83
342 0.607 77.52 0.62 90.82
343 0.609 76.11 0.599 90.48
344 0.62 83.22 0.386 92.8
345 0.662 74.46 0.634 92.48
346 0.411 78.78 0.526 84.85
345 0.7 74.5 0.6 92.5
350 0.662 86.74 0.614 90.36
351 0.561 83.91 0.614 91.68
352 0.814 79.43 0.847 85.61
354 0.501 72.74 0.590 89.34
357 0.903 73.73 0.824 87.61
358 1.300 75.67 0.622 89.62
359 0.751 83.57 0.841 87.08
363 0.614 78.54 0.643 87.45
364 0.633 75.27 1.117 86.44
365 0.625 80.74 0.878 91.11
366 0.539 84.74 0.372 91.83
367 0.623 80.77 1.306 87.75
368 0.623 80.06 0.546 88.05
373 0.656 69.22 0.470 84.92
374 0.583 81.48 0.591 92.72
379 0.682 67.89 0.503 80.86
380 2.245 76.83 3.349 80.23
381 1.058 60.14 0.900 83.62
382 0.617 86.76 0.233 87.55
383 2.193 73.18 1.344 88.78
384 1.504 75.83 1.668 87.65
385 1.576 63.01 2.632 82.27
386 2.014 72.30 2.700 86.62
387 0.782 76.00 1.462 87.19
388 0.776 80.94 1.111 86.55
390 1.686 73.87 2.491 87.66
391 1.544 85.34 1.558 87.55
392 0.821 75.48 1.289 86.67
393 0.540 77.73 0.340 89.77
394 0.901 69.35 0.787 74.14
395 0.526 77.96 1.022 84.54
396 0.681 63.49 0.622 83.60
397 2.134 76.68 2.010 88.31
398 4.504 72.53 4.701 90.32
400 0.628 79.74 0.915 89.78
401 3.182 70.19 1.374 81.14
402 0.525 82.56 0.633 88.27
403 0.857 82.98 1.069 87.50
404 1.687 83.57 0.940 88.50
405 1.265 78.67 0.677 80.49
406 1.092 85.15 1.645 89.59
407 2.086 78.49 2.287 87.89
418 3.200 91.56 0.517 60.66
421 0.639 84.08 0.604 87.50
422 0.652 83.55 0.856 92.17
423 0.655 67.20 1.405 78.75
424 0.794 82.75 2.510 89.82
425 0.957 83.85 0.730 92.69
437 0.534 88.76 1.010 91.04
438 0.983 72.51 0.964 85.62
439 1.519 76.03 1.40 87.30
440 0.884 85.39 0.936 93.49
441 0.643 89.27 0.857 89.19
442 0.721 70.20 0.742 84.41
443 0.633 78.26 1.250 86.56
444 1.300 82.11 2.100 88.95
445 2.140 74.88 0.559 84.48
446 1.190 76.42 0.696 91.81
447 0.645 76.31 0.652 84.23
448 0.584 88.36 0.237 92.27
449 1.010 72.50 1.280 86.16
450 0.647 83.01 0.678 88.65
451 0.606 81.53 0.881 90.93
452 1.290 75.73 0.980 78.48
453 1.430 82.83 3.170 85.35
454 0.765 68.28 1.080 85.98
455 0.912 85.22 0.537 90.8
456 0.542 84.5 0.676 93.18
457 0.709 91.81 0.632 92.84
458 0.985 92.47 0.809 92.65
459 0.624 73.95 0.431 84.07
460 0.629 75.27 0.431 89.59
461 0.702 84.7 1.64 90.63
462 1.1 78.96 1.38 90.33
463 0.604 90.22 0.624 91.81
464 0.678 82.71 0.646 84.98
465 0.319 90.39 0.472 94.82
468 2.25 85.54 2.12 88.11
469 0.594 76.63 0.794 82.67
470 0.617 86.76 0.849 92.08
[表3].實例5至實例9的降解（H1975 # 23 DC和H1975 # 8-LC）結果
   H1975 #23 DC H1975 #8 LC
實例 DC 50（nM） Dmax（%） DC 50（nM） Dmax（%）
5 0.6 67.6      
6 1.7 78.2 3.0 63.1
9 1.0 82.6 3.2 64.6
前述實例和某些實施方式的描述應被視為是說明性的，而非限制由申請專利範圍所限定的本發明。如將容易理解的，在不脫離如申請專利範圍中所闡述的本發明的情況下，可以使用上面闡述的特徵的許多變化和組合。所有該等變化都意圖包括在本發明的範圍之內。引用的所有參考文獻都藉由引用以其全文併入本文。 應當理解，即使本文提到了任何先前技術出版物，但這種提及並不構成承認出版物形成任何國家的本領域公知常識的一部分。
無
無
無

Claims (57)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物： (I) 或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： R 3和R 4各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3-8環烷基；每個所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基或-C 3-8環烷基視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN的取代基取代； R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN；每個所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、或-C 3-8環烷基視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷氧基、-C 3-8環烷基或-CN的取代基取代；或 、 、 、 或 可以視需要被O或NR a替代； 來自R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a和R 7b中的兩個偕位或相鄰取代基與它們所附接的碳原子形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、或-C 1-C 8烷基取代基取代； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L1-C(O)NR a-** L1、* L1-C(O)O-** L1、* L1-NR aC(O)-** L1、* L1-OC(O)-** L1、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到 部分的位置，並且** L1係指附接到 部分的位置； L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L2-C(O)NR a-** L2、* L2-C(O)O-** L2、* L2-NR aC(O)-** L2、* L2-OC(O)-** L2、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到 部分的位置，並且** L2係指附接到 部分的位置； L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)-、* L3-C(O)NR a-** L3、* L3-C(O)O-** L3、* L3-NR aC(O)-** L3、* L3-OC(O)-** L3、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到 部分的位置，並且** L3係指附接到 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代基取代； 選自 、 、 、 或 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件是Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 、 或 部分，其中CR z和R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個鹵素、羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3員至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3員至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5員至12員雜芳基取代基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2；條件是m1 + m2 + m3 + m4 ≤ 4； m5、m6和m7各自獨立地是0或1；條件是m5 + m6 + m7 ≥ 1； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4； 條件是： 對於L 1、L 2或L 3中的任一個，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-； 當L 1係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR aR b-；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR aR b-； 當L 2係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR aR b-；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR aR b-； 當L 3係 時，當X 1係N時，X 5係單鍵、不存在、-C(O)-；和/或X 3係-CR aR b-；當X 2係N時，X 6係單鍵、不存在、-C(O)-，和/或X 4係-CR aR b-。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自式 (II) (II)； 其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、L 4、Z 1、Z 2、Z 3、X 7、X 8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n6如請求項1所定義。
  3. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (III) (III)； 其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、L 1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述請求項中任一項所定義。
  4. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (IV) (IV)； 其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、L 1、L 2、L 3、L 5、L 6、X 8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述請求項中任一項所定義。
  5. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (Va)、(Vb)、(Vc) 或 (Vd)， (Va)； (Vb) (Vc) (Vd) 其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、L 6、Z 1、Z 2、Z 3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述請求項中任一項所定義。
  6. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId) 或 (VIe)， (VIa)； (VIb)； (VIc)； (VId)； (VIe)； 其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述請求項中任一項所定義。
  7. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId) 或 (VIIe)， (VIIa)； (VIIb)； (VIIc)； (VIId)； (VIIe)； 其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 13、R 14、L 1、L 2、L 3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述請求項中任一項所定義。
  8. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc) 或 (VIIId)， (VIIIa) (VIIIb) (VIIIc) (VIIId)； 其中，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 2、R 3、R 4、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 8、R 9、R 10、R 11b、R 11c、R 11d、R 12b、R 12c、R 12d、R 13、R 14、L 2、L 3、m2、m3、m4、m6、m7和降解決定子如前述請求項中任一項所定義。
  9. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中m1 + m2 + m3 + m4 ≤ 3。
  10. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中m1 + m2 + m3 + m4 = 1、2或3；較佳的是，m1 + m2 + m3 + m4 = 1或2。
  11. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 、 、 和 部分中-CH 2-的數目不超過4，較佳的是不超過3，甚至更較佳的是不超過2。
  12. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 3和R 4各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN的取代基取代。
  13. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 3和R 4各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是，R 3獨立地是甲基或環丙基，並且R 4係氫。
  14. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN；其中每個所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或-CN的取代基取代。
  15. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH 2CH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 3；較佳的是，R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a、R 7b、R 2、R 8、R 9和R 10各自獨立地是氫、F、Cl、甲基、甲氧基、環丙基、-CF 3或-CHF 2、-CH 2OCH 3；更較佳的是，R 2係氫、甲基、甲氧基、環丙基或-CF 3；R 8係氫、F、甲基、-CF 3或-CHF 2；R 9係氫或F；R 10係氫、F、Cl、甲基或-CH 2OCH 3；R 1a、R 1b、R 1c、R 1d、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b、R 7a和R 7b各自獨立地是氫、F或甲基。
  16. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中（R 1a和R 1b）、（R 1c和R 1d）、（R 5a和R 5b）、（R 6a和R 6b）、（R 7a和R 7b）、（R 1a和R 1c）、（R 1a和R 1d）、（R 1b和R 1c）、（R 1b和R 1d）、（R 1a和R 5a）、（R 1a和R 5b）、（R 1b和R 5a）、（R 1b和R 5b）、（R 5a和R 6a）、（R 5a和R 6b）、（R 5b和R 6a）、（R 5b和R 6b）、（R 6a和R 7a）、（R 6a和R 7b）、（R 6b和R 7a）或（R 6b和R 7b）與它們所附接的碳原子形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代基取代。
  17. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  18. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代；或 （R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代。
  19. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基；更較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫或甲基；或 （R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；較佳的是，（R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員或5員環烷基環。
  20. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L1-C(O)N(R a)- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-N(R a)C(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 所述R L1c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  21. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L1-C(O)N(CH 3)- **L1、 *L1-C(O)NH- **L1、 *L1-C(O)O- **L1、 *L1-C(O)N(C 2H 5)- **L1、 *L1-C(O)N(C 3H 7)- **L1、 *L1-N(CH 3)C(O)- **L1、 *L1-NHC(O)- **L1、 *L1-OC(O)- **L1、 *L1-N(C 2H 5)C(O)- **L1、 *L1-N(C 3H 7)C(O)- **L1、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）。
  22. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-C(O)-、-N(R a)-、 *L2-C(O)N(R a)- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-N(R a)C(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 所述R L2c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L2c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-C8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  23. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L2-C(O)N(CH 3)- **L2、 *L2-C(O)NH- **L2、 *L2-C(O)O- **L2、 *L2-C(O)N(C 2H 5)- **L2、 *L2-C(O)N(C 3H 7)- **L2、 *L2-N(CH 3)C(O)- **L2、 *L2-NHC(O)- **L2、 *L2-OC(O)- **L2、 *L2-N(C 2H 5)C(O)- **L2、 *L2-N(C 3H 7)C(O)- **L2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、（ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）。
  24. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(R a)-、-C(O)-、 *L3-C(O)N(R a)- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-N(R a)C(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 所述R L3c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基和5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基；或 兩個R L3c與它們所附接的碳原子一起形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  25. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(CH 3)-、-C(O)-、-NH-、 *L3-C(O)N(CH 3)- **L3、 *L3-C(O)NH- **L3、 *L3-C(O)O- **L3、 *L3-C(O)N(C 2H 5)- **L3、 *L3-C(O)N(C 3H 7)- **L3、 *L3-N(CH 3)C(O)- **L3、 *L3-NHC(O)- **L3、 *L3-OC(O)- **L3、 *L3-N(C 2H 5)C(O)- **L3、 *L3-N(C 3H 7)C(O)- **L3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、（ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 、 、 、 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 （ 或 ）。
  26. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  27. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  28. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵。
  29. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CR a或N； R a獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  30. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CH、-C(CH 3)、或N；較佳的是，X 7獨立地選自-CH。
  31. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  32. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NH-和-CH 2-；較佳的是，X 8獨立地選自-CH 2-。
  33. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 選自 、 、 或 ；較佳的是， 選自 、 、 、 、 、 、 或 。
  34. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3中的至多一個係N。
  35. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是CR z。
  36. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R Z，在每次出現時，獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3員至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； R Za和R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基、或5員至12員雜芳基。
  37. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3或-CH(OH)CH 3。
  38. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
  39. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、或苯基。
  40. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 或 。
  41. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； X 8係-CR aR b-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  42. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地是單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-（較佳的是，L 5係-CO-或-CH 2-，並且L 6係 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-）； X 8係CH 2；並且 n6係0或1。
  43. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
  44. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基、或-C 1-C 8烷氧基；較佳的是，R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7係0、1或2。
  45. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 或 。
  46. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； X 8係-CR aR b-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3員至8員雜環基、苯基或5員至12員雜芳基取代基取代。
  47. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地是單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-（較佳的是，L 5和L 6各自獨立地是-CO-或-CH 2-）； X 8係CH 2；並且 n6係0或1。
  48. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5員至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3員至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5員至12員雜芳基。
  49. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基、或-C 1-C 8烷氧基；較佳的是，R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7係0、1或2。
  50. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  51. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  52. 如前述請求項中任一項所述之化合物選自 1 2 3 5 6 7 8 9 11 12 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 56 57 58 59 60 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 88 90 91 92 93 94 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 131 132 133 134 136 137 138 139 142 144 145 146 147 148 149 150 152 153 154 156 157 158 159 162 163 164 165 166 170 172 181 183 185 187 190 193 194 195 196 199 200 202 205 206 211 214 216 221 229 232 233 234 236 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 303 304 305 306 307 308 309 310 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 326 327 329 330 331 332 333 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 354 355 357 358 359 363 364 365 366 367 368 373 374 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 390 391 392 393 394 395 396 397 398 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 400 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460    461    463 464 465 468    469 470。
  53. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-52中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥，以及藥學上可接受的賦形劑。
  54. 一種治療可以受EGFR調節影響的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的如請求項1-52中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥。
  55. 如請求項52所述之方法，其中該疾病選自癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
  56. 如請求項1-52中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥在製備用於治療可以受EGFR調節影響的疾病的藥物中之用途。
  57. 如請求項56所述之用途，其中該疾病係癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
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