CN118488958A - 用于降解egfr激酶的化合物 - Google Patents
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Abstract
本文披露了通过使EGFR抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新型双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。
Description
技术领域
本文披露了通过使EGFR抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新型双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。
背景技术
蛋白水解靶向性嵌合体(PROTAC)由两种共价连接的蛋白结合分子组成：一种能够接合E3泛素连接酶，另一种结合作为用于降解的靶标的目的蛋白(POI)(Sakamoto KM等人，Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]2001，98：8554-9.；Sakamoto K.M.等人，Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399：833-847.)。E3连接酶不抑制靶蛋白的酶活性，而是将靶蛋白募集到特定的不需要的蛋白，这导致泛素化并随后由蛋白酶体降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶体降解的整个过程被称为泛素-蛋白酶体途径(UPP)(Ardley H.等人，EssaysBiochem.[生物化学随笔]2005，41，15-30；Komander D.等人，Biochem.[生物化学]2012，81，203-229；Grice G.L.等人，Cell Rep.[细胞报告]2015，12，545-553；Swatek K.N.等人，Cell Res.[细胞研究]2016，26，399-422)。蛋白酶体是一种蛋白质复合物，其将不需要的、错误折叠的或异常的蛋白质降解成小肽，以维持细胞的健康和增殖力。泛素连接酶，也称为E3泛素连接酶，直接催化泛素从E2转移到靶蛋白上以进行降解。尽管人类基因组编码了超过600个推定的E3连接酶，但只有有限数量的E3泛素连接酶被小分子PROTAC技术广泛地应用：cereblon(CRBN)、Von Hippel-Lindau(VHL)、小鼠双微体2同源物(MDM2)和细胞凋亡抑制蛋白(cIAP)(Philipp O.等人，Chem.Biol.[化学与生物学]2017，12，2570-2578)、重组人环指蛋白114(RNF114)(Spradlin，J.N.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]2019，15，747-755)以及DDB1和CULA相关因子16(DCAF16)(Zhang，X.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]2019，15，737-746)。例如，cereblon(CRBN)与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)和Cullin-4A(CUL4A)形成E3泛素连接酶复合物，以使其他一些蛋白泛素化，随后经由蛋白酶体而降解。(Yi-An Chen等人，Scientific Reports[科技报告]2015，5，1-13)。免疫调节药物(IMiD)，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，通过与CRL4ACRBN E3连接酶复合物的cereblon(CRBN)亚基结合并募集新底物蛋白，作为PPI的单价促进剂发挥作用。(Matyskiela，M.E.等人，NatChemBiol[自然化学生物学]2018，14，981-987.)因此，沙利度胺及其衍生物募集CRBN的能力已被广泛应用于蛋白水解靶向性嵌合体(PROTAC)相关的研究中(Christopher T.等人ACSChem.Biol.[美国化学学会化学生物学]2019，14，342-347.；Honorine L.等人，ACS Cent.Sci.[美国化学学会核心科学]2016，2，927-934)。PROTAC在消除传统抑制剂“无法作用”的蛋白质靶标或作为非酶蛋白的蛋白质靶标方面具有巨大潜力。(Chu TT.等人，Cell Chem Biol.[细胞化学生物学]2016；23：453-461；Qin C.等人，J MedChem[药物化学杂志]2018；61：6685-6704；Winter GE.等人，Science[科学]2015；348：1376-1381)。近年来，PROTAC作为促进多种靶蛋白的选择性降解的有用调节剂已在抗肿瘤研究中报道(Lu J.等人，Chem Biol.[化学与生物学]2015；22(6)：755-763；Ottis P.等人，Chem Biol.[化学与生物学]2017；12(4)：892-898.；Crews C.M.等人，J Med Chem.[药物化学杂志]2018；61(2)：403-404；Neklesa T.K.等人，Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017，174：138-144.；CermakovaK.等人，Molecules[分子]，2018.23(8).；An S.等人，EBioMedicine[E生物医学]，2018.；Lebraud H.等人，Essays Biochem.[生物化学随笔]2017；61(5)：517-527.；Sun Y.H.等人，CellRes.[细胞研究]2018；28：779-81；Toure M.等人，Angew Chem Int Ed Engl.[应用化学-英文国际版]2016；55(6)：1966-1973；YonghuiSun等人，Leukemia[白血病]，第33卷，第2105-2110页(2019)；Shaodong Liu等人，Medicinal Chemistry Research[药物化学研究]，第29卷，第802-808页(2020))；并且已在专利出版物中披露或讨论，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO2017201449、WO 2018071606、WO 2021178920、WO2021127283、WO2021127190、WO202111871和WO202111913。
属于ErbB家族的表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，其在细胞增殖、分化和运动中起着根本性的关键作用(Y.Yarden，等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.[自然评论：分子细胞生物学]2001；2：127-137.)。EGFR和其他ErbB家族成员的同源或异源二聚化激活了细胞质酪氨酸激酶结构域，从而启动细胞内信号传导。EGFR的过表达或激活突变与许多类型的癌症的发展有关，如胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌和非小细胞肺癌(Yewale C.，等人Biomaterials.[生物材料]2013，34(34)：8690-8707.)。EGFR酪氨酸激酶结构域中的激活突变(L858R突变和19号外显子缺失)已被确定为NSCLC的致癌驱动因素(Konduri，K.，等人Cancer Discovery[癌症发现]2016，6(6)，601-611.)。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼已被批准用于具有EGFR激活突变的NSCLC患者(M.Maemondo，N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]362(2010)2380-2388.)。尽管大多数患有EGFR突变型NSCLC的患者对这些疗法有反应，但患者在平均一年的治疗后通常会产生耐药性。对吉非替尼和厄洛替尼的获得性耐药有几种机制，包括二次苏氨酸790到甲硫氨酸790的突变(T790M)，也称为“门卫(gatekeeper)”T790M突变(Xu Y.，等人Cancer Biol Ther.[癌症生物学与治疗]2010，9(8)：572-582.)。因此，第二代EGFR-TKI阿法替尼和第三代EGFR-TKI奥希替尼(AZD9291)被开发为与Cys797结合的不可逆EGFR抑制剂，用于治疗具有T790M突变的患者。特别地，奥希替尼在很大程度上避免了WT EGFR，已经在具有EGFR T790M的NSCLC患者中获得了更大的临床反应。然而，最近的一些研究报道，奥希替尼临床治疗中出现了第三次Cys797到Ser797(C797S)点突变(Thress KS，等人Nat.Med.[自然医学]2015，21(6)：560-562.)。需要能够克服非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR(C797S)耐药障碍的药物。靶向EGFR的PROTAC作为克服这些突变体介导的耐药性的潜在策略，已经在专利出版物中披露或讨论，例如WO2018119441、WO2019149922、WO2019183523、WO2019121562、US 20190106417、WO 202157882、WO 2021123087、WO 2021133809、WO2021168074、WO 2021208918和WO 2021216440。
尽管如此，许多旨在降解EGFR突变蛋白的靶向EGFR的PROTAC已经被公布(ZhangX.，等人Eur.J.Med.Chem.[欧洲药物化学杂志]2020，192，112199.；Zhang H，等人Eur.J.Med.Chem.[药物化学杂志]2020，189，112061.；Lu X，Med.Res.Rev.[医学研究评论]2018，38(5)：1550-1581.；He K.，等人Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]2020，15，127167.)。大多数已公布的分子是基于第一代、第二代和第三代EGFR抑制剂(WO2021023233、WO2019121562和WO2018119441)或变构体EGFR抑制剂(WO2021127561)。然而，没有数据显示这些靶向EGFR的PROTAC可降解所有主要的EGFR突变，如Del19、L858R、Del19/T790M、L858R/T790M、Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S。
本申请提供了用于治疗重大疾病的新型双功能化合物和组合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供通过使EGFR抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的化合物和衍生物及其制备方法和用途，这些化合物和衍生物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。
本文所述的化合物或其盐可用于治疗可受EGFR调节影响的疾病。本发明提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗可受EGFR调节影响的疾病的药物中的用途。本发明进一步提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗可受EGFR调节影响的疾病。本申请进一步提供了治疗增殖性障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
方面1.一种具有式(I)的化合物：
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘化类似物、或其前药，
其中：
R3和R4各自独立地是不存在、氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-8环烷基；每个所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-8环烷基任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷氧基、-C3-8环烷基或-CN的取代基取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是不存在、氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-8环烷基或-CN；每个所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、或-C3-8环烷基任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷氧基、-C3-8环烷基或-CN的取代基取代；或
可以任选地被O或NRa替代；
来自R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b中的两个偕位或相邻取代基与它们所附接的碳原子形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、或-C1-C8烷基取代基取代；
R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是不存在、氧代、氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-C3-8环烷基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-C3-8环烷基中的每一个任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或
R11a和R12a与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R11d和R12d与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
L1独立地选自-O-、-NRa-、-C(O)-、*L1-C(O)NRa-**L1、*L1-C(O)O-**L1、*L1-NRaC(O)-**L1、*L1-OC(O)-**L1、 其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL1c取代；
其中*L1是指附接到部分的位置，并且**L1是指附接到部分的位置；
L2独立地选自-O-、-NRa-、-C(O)-、*L2-C(O)NRa-**L2、*L2-C(O)O-**L2、*L2-NRaC(O)-**L2、*L2-OC(O)-**L2、 其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL2c取代；
其中*L2是指附接到部分的位置，并且**L2是指附接到部分的位置；
L3独立地选自-O-、-NRa-、-C(O)-、*L3-C(O)NRa-**L3、*L3-C(O)O-**L3、*L3-NRaC(O)-**L3、*L3-OC(O)-**L3、 其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL3c取代；
其中*L3是指附接到部分的位置，并且**L3是指附接到部分的位置；
所述RL1c、RL2c和RL3c中的每一个独立地是不存在、氧代(＝O)、卤素、羟基、-CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基；所述-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是不存在、氧代(＝O)、卤素、羟基、-CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基；或
两个RL1c与它们所附接的原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基取代基取代；
两个RL2c与它们所附接的原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基取代基取代；
两个RL3c与它们所附接的原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基取代基取代；
选自
Z1、Z2和Z3各自独立地是N或CRz，条件是Z1、Z2和Z3不同时是N；
Rz，在每次出现时，独立地选自不存在、氢、卤素、-C1-8烷基、-NRZaRZb、-ORZa、-SRZa、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基或CN；-C1-8烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基中的每一个任选地被至少一个RZc取代；
部分经由Z1、Z2或Z3中的任一个连接至部分，其中CRz和Rz不存在；
RZa和RZb各自独立地选自不存在、氢、-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基，所述-C1-8烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RZd取代基取代；
RZc和RZd各自独立地是卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-8烷氧基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基；
R13和R14各自独立地选自不存在、氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
在每次出现时，R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是不存在、氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基；
L4、L5和L6各自独立地选自不存在、单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
在每次出现时，X1、X2和X7各自独立地选自-CRa或N；
在每次出现时，X3、X4和X8各自独立地选自-NRa-、-O-、-S-和-CRaRb-；
在每次出现时，X5和X6各自独立地选自不存在、单键、-C(O)-、-NRa-和-O-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、卤素、CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C 12芳基或5元至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、卤素、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基取代基取代；或
Ra和Rb与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基取代基取代；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；条件是m1+m2+m3+m4≤4；
m5、m6和m7各自独立地是0或1；条件是m5+m6+m7≥1；
n1、n2、n3、n4和n5各自独立地是0、1、2或3；
n6、n7和n8各自独立地是0、1、2、3或4；
条件是：
对于L1、L2或L3中的任一个，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-；
当L1是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRaRb-；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRaRb-；
当L2是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRaRb-；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRaRb-；
当L3是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRaRb-；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRaRb-。
方面2.如方面1所述的化合物，其中该化合物选自式(II)
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L1、L2、L3、L4、Z1、Z2、Z3、X7、X8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n6如方面1所定义。
方面3.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(III)
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、L1、L2、L3、L5、L6、X8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述方面中任一项所定义。
方面4.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(IV)
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、L1、L2、L3、L5、L6、X8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述方面中任一项所定义。
方面5.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L 1、L2、L3、L6、Z1、Z2、Z3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述方面中任一项所定义。
方面6.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)或(VIe)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L1、L2、L3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述方面中任一项所定义。
方面7.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R13、R14、L1、L2、L3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述方面中任一项所定义。
方面8.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11b、R11c、R11d、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L2、L3、m2、m3、m4、m6、m7和降解决定子如前述方面中任一项所定义。
方面9.如前述方面中任一项所述的化合物，其中m1+m2+m3+m4≤3。
方面10.如前述方面中任一项所述的化合物，其中m1+m2+m3+m4＝1、2或3；优选地，m1+m2+m3+m4＝1或2。
方面11.如前述方面中任一项所述的化合物，其中 部分中-CH2-的数目不超过4，优选不超过3，甚至更优选不超过2。
方面12.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基任选地被至少一个选自氢、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN的取代基取代。
方面13.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R3独立地是甲基或环丙基，并且R4是氢。
方面14.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN；其中每个所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基任选地被至少一个选自氢、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN的取代基取代。
方面15.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CF3、-CHF2、-CN、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3；优选地，R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是氢、F、Cl、甲基、甲氧基、环丙基、-CF3或-CHF2、-CH2OCH3；更优选地，R2是氢、甲基、甲氧基、环丙基或-CF3；R8是氢、F、甲基、-CF3或-CHF2；R9是氢或F；R10是氢、F、Cl、甲基或-CH2OCH3；R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢、F或甲基。
方面16.如前述方面中任一项所述的化合物，其中(R1a和R1b)、(R1c和R1d)、(R5a和R5b)、(R6a和R6b)、(R7a和R7b)、(R1a和R1c)、(R1a和R1d)、(R1b和R1c)、(R1b和R1d)、(R1a和R5a)、(R1a和R5b)、(R1b和R5a)、(R1b和R5b)、(R5a和R6a)、(R5a和R6b)、(R5b和R6a)、(R5b和R6b)、(R6a和R7a)、(R6a和R7b)、(R6b和R7a)或(R6b和R7b)与它们所附接的碳原子形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代基取代。
方面17.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该部分选自
方面18.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基中的每一个任选地被至少一个选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代；或
(R11a和R12a)、(R11b和R12b)、(R11c和R12c)或(R11d和R12d)与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2、或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代。
方面19.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基；更优选地，R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢或甲基；或
(R11a和R12a)、(R11b和R12b)、(R11c和R12c)或(R11d和R12d)与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2、或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；优选地，(R11a和R12a)、(R11b和R12b)、(R11c和R12c)或(R11d和R12d)与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元或5元环烷基环。
方面20.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L1选自-O-、-C(O)-、-N(Ra)-、*L1-C(O)N(Ra)-**L1、*L1-C(O)O-**L1、*L1-N(Ra)C(O)-**L1、*L1-OC(O)-**L1、
其中所述
中的每一个任选地被至少一个RL1c取代；
所述RL1c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL1c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面21.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L1选自-O-、-N(CH3)-、-C(O)-、-NH-、*L1-C(O)N(CH3)-**L1、*L1-C(O)NH-**L1、*L1-C(O)O-**L1、*L1-C(O)N(C2H5)-**L1、*L1-C(O)N(C3H7)-**L1、*L1-N(CH3)C(O)-**L1、*L1-NHC(O)-**L1、*L1-OC(O)-**L1、*L1-N(C2H5)C(O)-**L1、*L1-N(C3H7)C(O)-**L1、
方面22.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L2选自-O-、-C(O)-、-N(Ra)-、*L2-C(O)N(Ra)-**L2、*L2-C(O)O-**L2、*L2-N(Ra)C(O)-**L2、*L2-OC(O)-**L2、
其中所述
中的每一个任选地被至少一个RL2c取代；
所述RL2c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL2c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面23.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L2选自-O-、-N(CH3)-、-C(O)-、-NH-、*L2-C(O)N(CH3)-**L2、*L2-C(O)NH-**L2、*L2-C(O)O-**L2、*L2-C(O)N(C2H5)-**L2、*L2-C(O)N(C3H7)-**L2、*L2-N(CH3)C(O)-**L2、*L2-NHC(O)-**L2、*L2-OC(O)-**L2、*L2-N(C2H5)C(O)-**L2、*L2-N(C3H7)C(O)-**L2、
方面24.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L3选自-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、*L3-C(O)N(Ra)-**L3、*L3-C(O)O-**L3、*L3-N(Ra)C(O)-**L3、*L3-OC(O)-**L3、
其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL3c取代；
所述RL3c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL3c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面25.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L3选自-O-、-N(CH3)-、-C(O)-、-NH--、*L3-C(O)N(CH3)-**L3、*L3-C(O)NH-**L3、*L3-C(O)O-**L3、*L3-C(O)N(C2H5)-**L3、*L3-C(O)N(C3H7)-**L3、*L3-N(CH3)C(O)-**L3、*L3-NHC(O)-**L3、*L3-OC(O)-**L3、*L3-N(C2H5)C(O)-**L3、*L3-N(C3H7)C(O)-**L3、
方面26.如前述方面中任一项所述的化合物，其中部分选自
方面27.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L4独立地选自单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面28.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L4独立地选自单键。
方面29.如前述方面中任一项所述的化合物，其中X7独立地选自-CRa或N；
Ra独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面30.如前述方面中任一项所述的化合物，其中X7独立地选自-CH、-C(CH3)、或N；优选地，X7独立地选自-CH。
方面31.如前述方面中任一项所述的化合物，其中X8独立地选自-NRa-、-O-、-S-和-CRaRb-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面32.如前述方面中任一项所述的化合物，其中X8独立地选自-NH-和-CH2-；优选地，X8独立地选自-CH2-。
方面33.如前述方面中任一项所述的化合物，其中选自优选地，选自
方面34.如前述方面中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3中的至多一个是N。
方面35.如前述方面中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自独立地是CRz。
方面36.如前述方面中任一项所述的化合物，其中RZ，在每次出现时，独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NRZaRZb、-ORZa、-SRZa、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或3元至8元杂环基中的每一个任选地被至少一个RZc取代；
RZa和RZb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RZd取代基取代；
RZc和RZd各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基、或5元至12元杂芳基。
方面37.如前述方面中任一项所述的化合物，其中Rz选自H、-CH3、-C2H5、F、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OC2H5、-C3H7、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF3、-SCF3、-CF3或-CH(OH)CH3。
方面38.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13和R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基中的每一个任选地被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基。
方面39.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13和R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF3、-SCF3、或苯基。
方面40.如前述方面中任一项所述的化合物，其中是
方面41.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地选自单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
X8是-CRaRb-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面42.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地是单键、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH2CH3)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-C(CH3)2-或-CO-(优选地，L5是-CO-或-CH2-，并且L6是-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH2CH3)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-C(CH3)2-或-CO-)；
X8是CH2；并且
n6是0或1。
方面43.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基中的每一个任选地被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
在每次出现时，R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基。
方面44.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-C1-C8烷基、或-C1-C8烷氧基；优选地，R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C3H7、-C4H9、-OMe、-CEt、-OC3H7或-OC4H9；
n7是0、1或2。
方面45.如前述方面中任一项所述的化合物，其中是
方面46.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地选自单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
X8是-CRaRb-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
方面47.如前述方面中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地是单键、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH2CH3)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-C(CH3)2-或-CO-(优选地，L5和L6各自独立地是-CO-或-CH2-)；
X8是CH2；并且
n6是0或1。
方面48.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、C1、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基中的每一个任选地被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
在每次出现时，R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基。
方面49.如前述方面中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-C1-C8烷基、或-C1-C8烷氧基；优选地，R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C3H7、-C4H9、-OMe、-OEt、-OC3H7或-OC4H9；
n7是0、1或2。
方面50.如前述方面中任一项所述的化合物，其中是
方面51.如前述方面中任一项所述的化合物，其中该部分是
方面52.如前述方面中任一项所述的化合物选自
方面53.一种药物组合物，该药物组合物包含如方面1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
方面54.一种治疗可以受EGFR调节影响的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如方面1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
方面55.如方面52所述的方法，其中该疾病选自癌症，优选胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、或非小细胞肺癌。
方面56.如方面1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药在制备用于治疗可以受EGFR调节影响的疾病的药物中的用途。
方面57.如方面56所述的用途，其中该疾病是癌症，优选胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、或非小细胞肺癌。
我们惊讶地发现，在EGFR结合剂部分和E3配体酶配体部分之间具有像部分的接头的化合物比其他化合物具有更好的活性。在此，更好的活性意味着这些化合物具有更好的降解活性，进一步意味着这些化合物可以高效地降解靶蛋白(在此意指EGFR蛋白)。DC50低于20nm，优选地低于10nm，更优选地低于5nm、3nm、2nm或1nm。Dmax高于60％，优选地高于70％或80％。优选地，m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2，并且条件是m1+m2+m3+m4≤4，优选地m1+m2+m3+m4＝1、2或3，更优选地m1+m2+m3+m4＝1或2。
在一些特定实施例中，接头是L1独立地选自 其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL1c取代；
其中*L1是指附接到部分的位置，并且**L1是指附接到部分的位置；
L2独立地选自 其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL2c取代；
其中*L2是指附接到部分的位置，并且**L2是指附接到部分的位置；
L3独立地选自 其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL3c取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L1、L2、L3、L4、Z1、Z2、Z3、X7、X8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n6如前述方面所定义。
在一些特定实施例中，对于L1、L2或L3中的任一个，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-；
当L1是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRa7Rb7；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRa7Rb7；
当L2是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRa7Rb7；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRa7Rb7；
当L3是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRa7Rb7；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRa7Rb7；
当L1是时，n1、n2、n3和n4各自独立地是1、2或3；
当L2是时，n1、n2、n3和n4各自独立地是1、2或3；
当L3是时，n1、n2、n3和n4各自独立地是1、2或3。
在一些特定实施例中，L1选自-O-、-N(Ra)-、
其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL1c取代；
所述RL1c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL1c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
在一些特定实施例中，L1选自-O-、-N(CH3)-、
在一些特定实施例中，L2选自-O-、-N(Ra)-、
其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL2c取代；
所述RL2c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL2c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
在一些特定实施例中，L2选自-O-、-N(CH3)-、
在一些特定实施例中、L3选自-O-、-N(Ra)-、
其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL3c取代；
所述RL3c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL3c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
在一些特定实施例中，L3选自-O-、-N(CH3)-、
在一些特定实施例中，部分选自
我们还惊讶地发现，具有E3连接酶配体部分的化合物具有极好的与E3连接酶结合的活性；另外，具有E3连接酶配体部分的化合物具有极好的与E3连接酶结合的活性。
对于这些参数中的任一个，包括但不限于m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8，当这些参数中的任一个是0时，其意味着该参数限制的基团是不存在、氢或单键。
在一些特定实施例中，对于L1、L2或L3中的任一个，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-；
当L1是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRa7Rb7；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRa7Rb7；
当L2是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRa7Rb7；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRa7R67；
当L3是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRa7Rb7；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRa7Rb7；
当L1是时，n1、n2、n3和n4各自独立地是1、2或3；
当L2是时，n1、n2、n3和n4各自独立地是1、2或3；
当L3是时，n1、n2、n3和n4各自独立地是1、2或3。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
除非在本文件的其他地方特别地定义，否则本发明中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文使用的，包括所附权利要求，除非上下文另外明确说明，否则例如“一个/一种(a/an)”和“该(the)”在内的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物。
除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”包括选自直链和支链的饱和烃基团的烃基团，该烃基团包含从1至18个，例如从1至12个，进一步例如从1至10个，更进一步例如从1至8个，或从1至6个，或从1至4个碳原子。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基基团。
术语“丙基”包括1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”包括1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”包括1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
术语“亚烷基”是指通过从烷烃中去除两个氢的二价烷基基团。亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“烯基”包括选自直链和支链烃基团的烃基团，该烃基团包含至少一个C＝C双键和从2至18个，例如从2至8个，进一步例如从2至6个碳原子。烯基基团(例如C2-6烯基)的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基基团。
术语“亚烯基”是指通过从烯烃中去除两个氢的二价烯基基团。亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丁烯基等。
术语“炔基”包括选自直链和支链烃基团的烃基团，该烃基团包含至少一个C≡C三键和从2至18个，例如从2至8个，进一步例如从2至6个碳原子。炔基基团(例如C2-6炔基)的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。
术语“亚炔基”是指通过从炔烃中去除两个氢的二价炔基基团。亚炔基包括但不限于亚乙炔基等。
术语“环烷基”包括选自饱和环状烃基团的烃基团，该烃基团包含单环和多环(例如二环和三环)基团(包括稠合的、桥接的或螺环烷基)。
例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C3-8环烷基)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一个优选实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C3-6环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。二环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合二环排列(选自[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]和[6，6]环系统)或具有桥接的二环排列(选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷)的那些。二环环烷基基团的另外实例包括具有二环排列(选自[5，6]和[6，6]环系统)的那些。
术语“螺环烷基”包括含有碳原子的环状结构，并且由至少两个共享一个原子的环形成。
术语“稠合的环烷基”包括如本文所定义的二环环烷基基团，其是饱和的并且由两个或多个共享两个相邻原子的环形成。
术语“桥接的环烷基”包括含有碳原子的环状结构，并且由两个共享两个彼此不相邻的原子的环形成。术语“7元至10元桥接的环烷基”包括含有7至12个碳原子的环状结构，并且由两个共享两个彼此不相邻的原子的环形成。
稠合的环烷基、稠合的环烯基或稠合的环炔基的实例包括但不限于二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3元至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。优选的实施例是8至9元稠合环，其是指含有8至9个在以上实例内的环原子的环状结构。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”包括选自以下的基团：
5元和6元碳环芳香族环，例如苯基；
二环系统(例如7元至12元二环系统)，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及，
三环系统(例如10元至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”在贯穿此文的披露内容中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或二环芳香族烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳香族烃环是苯基环。
具体地，术语“二环稠合芳基”包括如本文所定义的二环芳基环。典型的二环稠合芳基是萘。
术语“杂芳基”包括选自以下的基团：
5元、6元或7元芳香族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子是碳；
7元至12元二环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且至少一个杂原子存在于芳香族环中；以及
11元至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且至少一个杂原子存在于芳香族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有多于一个杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。
具体地，术语“二环稠合杂芳基”包括如本文所定义的7元至12元，优选地7元至10元，更优选地9元或10元稠合二环杂芳基环。典型地，二环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元二环。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且包括非芳香族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中剩余的环成员是碳)，包括单环、稠合环、桥接环和螺环，即含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基和稠合杂环基团。
本文披露的术语“H”或“氢”包括氢和非放射性同位素氘。
本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、例如从1至3个、进一步例如1或2个取代基，条件是满足价理论。例如，本文披露的“至少一个取代基F”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步例如1或2个取代基F。
术语“二价”是指能够与两个其他部分形成共价键的连接基团。例如，“二价环烷基基团”是指通过从相应环烷烃中去除两个氢以形成连接基团而获得的环烷基基团。应当以相似的方式理解术语“二价芳基基团”、“二价杂环基基团”或“二价杂芳基基团”。
本文披露的化合物可以含有不对称中心，并因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外地作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外特别地说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环系统时，在这种环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。例如，二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可以是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员可以选择并且应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但不是彼此的镜像的化合物的立体异构体。可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法如色谱法和/或分级结晶将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher′s acidchlorid))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York：JohnWiley & Sons，Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司]，1994；Lochmuller，C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review[对映异构体的色谱法拆分：选择性综述].”J.Chromatogr.[色谱杂志]，113(3)(1975)：第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化为纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer，IrvingW.编辑DrugStereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York：Marcel Dekker，Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司]，1993。
本文披露的化合物中的一些可以存在氢的不同附接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)的化合物可经历互变异构以形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇形式)。在适用的情况下，也旨在包括单独的酮和烯醇两种形式以及其混合物。
“前药”是指活性剂的衍生物，其需要在体内转化以将该活性剂释放。在一些实施例中，该转化是一种酶转化。前药时常是(尽管不是必需的)药理上无活性的，直到被转化为活性剂。
“氘化类似物”是指任意的氢被氘取代的活性剂的衍生物。在一些实施例中，氘化位点在弹头部分。在一些实施例中，氘化位点在接头部分。在一些实施例中，氘化位点在降解决定子部分。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内合适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。该术语还包括本发明化合物的立体异构体(例如对映异构体和/或非对映异构体)、互变异构体和前药的盐。
此外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来生产加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理包括试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞有接触。术语“施用”和“治疗”也指体外和离体处理，例如，通过试剂、诊断剂、结合化合物或通过另一种细胞对细胞进行处理。本文的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫和兔)，最优选人类。
如本文使用的术语“治疗(treated、treating或treatment)”通常也指获得所希望的药理和/或生理效果。根据对疾病或其症状的全部或部分预防，该效果可能是预防性的；和/或根据疾病和/或由于疾病引起的副作用的部分或完全稳定或治愈，该效果可能是治疗性的。如本文使用的，“治疗(treated、treating或treatment)”包括对患者疾病的任何处理，包括：(a)预防可能有患疾病或病症倾向但尚未被诊断的患者的疾病或病症；(b)抑制疾病的症状，即，预防其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，全部或部分地引起疾病或症状的缓解。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。术语“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、互变异构体或前药、和/或至少一种其药学上可接受的盐如本文所定义的有效“治疗”受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，术语“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”以及例如“包含(comprises和comprising)”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有(containing)”或“包括(including)”来取代，或者有时用“具有(having)”取代。
在整个本说明书和随附权利要求书中，术语“Cn-m”或“Cn-Cm”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6、C1-C8、C1-C6等。
除非另有说明，本申请中使用的百分比、比例、比率或部分是按重量或体积计算的。本申请中使用的量是重量或体积的量。其可以由本领域技术人员容易地确定。
下文，本申请将通过举例说明本申请的有益效果。本领域技术人员将认识到，这些实例是说明性的，而不是限制性的。这些实例将不会以任何方式限制本申请的范围。除非另有说明，否则以下实例中描述的实验方法都是常规方法；除非另有说明，否则试剂和材料都是市售的。
除非在本文件的其他地方特别地定义，否则本发明中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
实例
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度表示。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
在400MHz操作的Agilent仪器上记录1H NMR谱。1HNMR
使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)3CO：2.05)作为参考标准获得波谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出偶联常数，则以赫兹(Hz)报告。
LCMS-1：LC-MS光谱仪(Agilent 1260Infinity)检测器：MWD(190-400nm)；质量检测器：6120SQ；流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈；柱：Poroshell120EC-C18，4.6x50mm，2.7pm；梯度方法：流速：1.8mL/min；时间(min)A(％)B(％)
LCMS，LCMS-3：LC-MS光谱仪(Agilent 1260Infinity II)；检测器：MWD(190-400nm)；质量检测器：G6125C SQ；流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120EC-C18，4.6x50mm，2.7pm；梯度方法：流速：1.8mL/min；时间(min)A(％)B(％)
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 95 | 5 |
| 3.0 | 95 | 5 |
LCMS-2：LC-MS光谱仪(Agilent 1290Infinity II)；检测器：MWD(190-400nm)；质量检测器：G6125C SQ；流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120EC-C18，4.6x50mm，2.7pm；梯度方法：流速：1.2mL/min；时间(min)A(％)B(％)
制备型HPLC在柱(150x21.2mm ID，5pm，Gemini NXC 18)上以20ml/min的流速、2ml的注射体积、在室温下进行并在214nm和254nm下UV检测。
在以下实例中，使用以下缩写：
实例5：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：甲基(R)-1-(4-溴-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯
向2-溴-1，3-二氟-5-碘苯(15g，47mmol)、甲基(R)-吡咯烷-3-甲酸酯盐酸盐(8.56g，51.7mmol)和K3PO4(20g，94mmol)在250mL DMSO中的溶液中添加CuI(893mg，4.7mmol)和L-脯氨酸(1g，9.4mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物用水稀释并通过EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得混合物通过二氧化硅柱色谱法(PE∶EA＝50∶1-30∶1)纯化，以提供产物(4.9g，32.5％)。[M+H]+＝320.1。
步骤2：甲基(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲
酸酯
向甲基(R)-1-(4-溴-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(4.9g，15.3mmol)、2，6-双(苄氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(6.7g，16mmol)和CsF(4.6g，30.6mmol)在150mL DMF和15mL水中的溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2(498mg，0.8mmol)。将混合物在80℃搅拌4小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得混合物通过combi-flash(EA∶PE＝0-12％)纯化，以提供产物(7.9g，97.4％)。[M+H]+＝531.30。
步骤3：(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
在室温，向甲基(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸酯(7.9g，14.9mmol)在100mL THF和20mL水中的溶液中逐滴添加在10mL水中的LiOH(394mg，16.4mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。在TLC显示反应完成后，将混合物在真空中在室温浓缩。将残余物用水稀释并用1NHCl调节pH＜5。将液体用EtOAc萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供产物(7.4g，96.0％)。[M+H]+＝517.1。
步骤4：(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
向(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(7.4g，14.3mmol)在50mL DCM和250mL iPrOH中的溶液中添加Pd/C(7.4g，10wt.％，湿的)。将混合物在40℃在氢气气氛(气球)下搅拌16小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物冷却至室温并直接通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供粗产物，将其通过SFC(IH(3*25cm，5um)，13％EtOH/87％CO2，100巴，100ml/min)纯化，并且标题化合物对应于峰A@0.655min/254nm(1.6g，34％)。[M+H]+＝339.2。
步骤5：叔丁基(R，E)-4-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-
4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-
甲酸酯
在室温，向装有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲醛(2.6g，5.5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.2g，44.0mmol)、NaBH(OAc)3(5.8g，27.5mmol)和DCM(100mL)。向搅拌反应混合物中添加AcOH(1.9mL，33.0mmol)。在室温搅拌12h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(150mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(3.1g，90％)。[M+H]+＝629.6。
步骤6：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧
杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基(R，E)-4-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(3.1g，5.0mmol)、DCM(40mL)和TFA(10mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供产物(6.0g)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝529.4。
步骤7：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-
二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一
烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(5.0g)、(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(1.7g，5.0mmol)和DCM(100mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(8.8mL，50mmol)和T3P(50wt％，6.4g，10mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(150mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-6％MeOH)进行纯化，提供了标题化合物(3.3g，78％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.66(s，1H)，10.79(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.15(d，J＝12.0Hz，2H)，4.33-4.26(m，1H)，4.15-4.12(m，1H)，4.00-3.85(m，1H)，3.66(s，3H)，3.55-3.41(m，9H)，3.23-3.14(m，5H)，2.74-2.67(m，2H)，2.49(s，3H)，2.36-2.29(m，4H)，2.19-2.03(m，2H)，2.03-1.82(m，5H)，1.43-1.37(m，1H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝849.8。
实例6：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-(1-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R，E)-4-(1-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧
杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-
4-基)哌嗪-1-甲酸酯
在室温，向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲醛(916mg，2.0mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(5.4g，20.0mmol)、NaBH(OAc)3(1.3g，12.0mmol)和DCM(40mL)。向搅拌反应混合物中添加AcOH(1.2mL，20.0mmol)。在室温搅拌12h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(780mg，55％)。[M+H]+＝712.8。
步骤2：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
3-酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基(R，E)-4-(1-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(780mg，1.1mmol)、DCM(30mL)和TFA(7mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供产物(1.4g)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝612.5。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-(1-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，
53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十
一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(61.1mg，0.1mmol)、(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(67.7mg，0.2mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(340mL，2.0mmol)和T3P(50wt％，380mg，0.6mmol)。
在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(52mg，56％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，6.21(d，J＝12.0Hz，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.94-3.86(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57-3.19(m，18H)，2.84-2.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.54-2.44(m，3H)，2.26-1.89(m，8H)，1.82-1.71(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝932.8。
实例7：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(158.6mg，0.3mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(该化合物通过实例5的类似方法获得)(32.3mg，0.1mmol)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(0.5mL，3.0mmol)和Ti(OiPr)4(0.3mL，1.0mmol)。在70℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温并添加NaBH(OAc)3(84mg，0.4mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(38mg，45％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(d，J＝13.0Hz，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.79-3.73(m，2H)，3.36-3.28(m，4H)，3.73(s，3H)，2.83-2.70(m，4H)，2.56(s，3H)，2.54-2.49(m，4H)，2.43-2.32(m，4H)，2.26-2.17(m，1H)，2.11-1.89(m，4H)，1.81-1.78(m，2H)，1.51-1.38(m，3H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝835.8。
实例8：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-(1-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(183.3mg，0.3mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(32.3mg，0.1mmol)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(0.5mL，3.0mmol)和Ti(OiPr)4(0.3mL，1.0mmol)。在70℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温并添加NaBH(OAc)3(84mg，0.4mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(44mg，48％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(d，J＝13.0Hz，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.97-3.90(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.73(s，3H)，2.92-2.60(m，8H)，2.56(s，3H)，2.54-2.45(m，5H)，2.38-2.29(m，2H)，2.25-2.05(m，4H)，2.05-1.89(m，6H)，1.84-1.69(m，4H)，1.48-1.37(m，6H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝918.8。
实例9：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：甲基2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
向化合物甲基2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲酸酯(200g，1.08mol)和2-甲基吡唑-3-醇(211.42g，2.16mol)在苯甲醚(3.5L)中的溶液中添加Na2CO3(285.52g，2.69mol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26.40g，32.33mmol)。将混合物在130℃在N2下搅拌12小时并且其变为棕色悬浮液。然后将反应混合物冷却至20℃并通过2cm硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用甲苯(2L)洗涤。将黑色滤液用MeOH(2L)处理，随后逐滴添加在二噁烷中的4M HCl(1.2L)。将所得浆液在20℃搅拌1小时然后过滤。将滤饼用MTBE(2L)洗涤然后在真空下在50℃干燥，以得到黄色固体。获得化合物甲基2-(5-羟基-1-甲基-吡唑-4-基)-6-甲基-吡啶-4-甲酸酯(334g，1.35mol，41.79％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72(d，J0.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.24(s，1H)，3.98(s，3H)，3.64(s，3H)，2.59(s，3H)。
步骤2：(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯
在0℃，向(4R)-5-(5-溴-2-硝基-苯胺基)-4-甲基-戊-1-醇(200g，630.56mmol)在DCM(1.6L)中的溶液中添加TEA(95.71g，945.84mmol，131.65mL)和MsCl(79.07g，690.26mmol，53.43mL)。将混合物在15℃搅拌12小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(700mL*3)洗涤，然后将水层合并并用DCM(600mL*3)萃取。将有机层合并并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到产物(240g，582.29mmol，92.34％产率)。将产物不经纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝395.1。
步骤3：甲基(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
在15℃，向(R)-5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基甲磺酸酯(215.95g，546.33mmol)和甲基2-(5-羟基-1-甲基-吡唑4-基)-6-甲基-吡啶-4-甲酸酯(155g，546.33mmol)在DMF(2L)中的溶液中添加K2CO3(151.01g，1.09mol)。将混合物在60℃搅拌12小时并且其变为黄色悬浮液。向反应混合物中添加水(500mL)，然后用EtOAc(300mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化，以得到产物(185g，321.64mmol，58.87％产率，95％纯度)。[M+H]+＝546.2。
步骤4：甲基(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
在20℃，将甲基(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(15.0g，26.6mmol)和Pt/C(894mg，212umol)在MeOH(225mL)中的混合物脱气并用H2(40Psi)吹扫3次，然后将混合物在30℃在H2气氛下搅拌24小时并且其变为黑色悬浮液。将混合物过滤并在减压下浓缩。将产物(14.0g，24.9mmol，93.6％产率)不经纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝516.1。
步骤5：甲基(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)
氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
在15℃，向化合物甲基(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(14.0g，24.9mmol)在DCM(112mL)和t-BuOH(23.8mL)中的溶液中添加CNBr(5.89g，55.6mmol，4.09mL)。将混合物在15℃搅拌24小时。然后将反应混合物通过NaHCO3水溶液(60mL)淬灭10分钟。分离各层并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(60mL*2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到产物(14.0g，24.4mmol，97.7％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝541.3。
步骤6：(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸
在15℃，向甲基(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(14.0g，25.8mmol)在THF(112mL)中的溶液中添加在H2O(112mL)中的NaOH(4.14g，103mmol)。将混合物在15℃搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用4MHCl水溶液酸化至pH＝5，形成浆液。将固体过滤，用水(30mL)洗涤并在减压下干燥，以得到产物。将产物(14.0g，粗品)不经纯化而用于下一步骤。[M-H]-＝525.2。
步骤7：(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52 ，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2， 1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
在20℃，向(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸(13.0g，24.6mmol)在DCM(210mL)中的溶液中添加TBTU(9.50g，29.5mmol)和TEA(3.74g，36.9mmol，5.15mL)。将混合物在20℃搅拌1小时并且其变为黑色溶液。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(100mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100/1至10/1)纯化，以提供产物(10.3g，82.0％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.79(br s，1H)，8.36(s，1H)，7.83-7.92(m，2H)，7.51(s，1H)，7.39-7.46(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，4.22-4.37(m，1H)，4.10(dd，J＝13.59，2.85Hz，1H)，3.89-3.98(m，2H)，3.68(s，3H)，2.68-2.82(m，1H)，2.51(s，3H)，2.09-2.23(m，1H)，1.78-1.98(m，2H)，1.33-1.45(m，1H)，0.76(d，J＝6.58Hz，3H)。
步骤8：(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52 ，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5 (2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲醛
在20℃，向(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(10.3g，20.2mmol)在二噁烷(16mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(453mg，2.02mmol)和双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(2.17g，6.07mmol)以及TMEDA(4.70g，40.4mmol，6.10mL)。将悬浮液在真空下脱气并用CO/H2吹扫几次。将混合物在100℃搅拌48小时。然后将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化，以提供产物(4.50g，48.5％产率)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ10.04(s，1H)，8.46(s，1H)，8.16(s，1H)，7.82(s，1H)，7.76(brd，J＝6.91Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.47(brd，J＝7.75Hz，1H)，4.30-4.52(m，2H)，3.86-3.97(m，1H)，3.80(s，3H)，2.86(br s，1H)，2.60(s，3H)，2.21-2.35(m，1H)，2.14(ddd，J＝13.83，9.18，4.53Hz，1H)，1.95(br s，2H)，1.45-1.73(m，2H)，0.93(d，J＝6.56Hz，3H)。[M+H]+＝459.3。
步骤9：叔丁基(R，E)-9-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52 ，53-二氢-11H，51H-11-氧杂- 4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二 氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯
在室温，向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲醛(458mg，1.0mmol)、叔丁基3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(1.01g，4.0mmol)、NaBH(OAc)3(636mg，3.0mmol)和DCM(30mL)。向搅拌反应混合物中添加AcOH(457mL，8.0mmol)。在室温搅拌12h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(368mg，53％)。[M+H]+＝697.7。
步骤10：(R，E)-56-((3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-11，26，7-三甲基-
52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环
十一烷-3-酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基(R，E)-9-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(368mg，0.53mmol)、DCM(20mL)和TFA(5mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈TFA盐的产物(720mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝597.5。
步骤11：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52 ，53-二氧-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十 一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二 酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((3，9-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(90.0mg，0.15mmol)、(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(60.8mg，0.18mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(260mL，1.5mmol)和T3P(50wt％，286mg，0.45mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(42mg，31％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.88(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16(d，J＝11.0Hz，2H)，4.40-4.36(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，4.06-3.96(m，6H)，3.82-3.77(m，3H)，3.73(s，3H)，3.58-3.42(m，6H)，2.83-2.72(m，5H)，2.56(s，3H)，2.41-2.31(m，2H)，2.11-1.89(m，5H)，1.52-1.35(m，10H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝917.8。
实例10：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-(1-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：甲基1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯
将2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(3.00g，6.22mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.41g，9.33mmol)、Cs2CO3(6.06g，18.66mmol)和RuPhos Pd G3(520.7mg，0.622mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2∶1)洗脱，以提供产物(1.7g，53％)。[M+1]+＝517.1。
步骤2：1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
在室温，向甲基1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯(1.7g，3.29mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中逐滴添加LiOH·H2O(168mg，4mmol，在10mL水中)。然后将混合物搅拌2小时。将所得混合物在真空中浓缩。将水层用1NHCl调节pH＜5然后用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以提供产物(1.4g，85％)[M+1]+＝503.2。
步骤3：(R)-1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸
向1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(1.40g，2.79mmol)在iPrOH(20mL)和DCM(20mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g，10％wt)，在室温在氢气气氛下搅拌48小时。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH(20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以提供粗产物。将残余物通过SFC(IH(3*25cm，5um)，13％EtOH/87％CO2，100巴，100ml/min)纯化，并且标题化合物对应于峰A@1.853min/254nm(190mg，21％)。[M+1]+＝325.3。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-(1-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(92.0mg，0.15mmol)、(R)-1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(该化合物通过实例5的类似方法获得)(97.3mg，0.30mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(520mL，3.0mmol)和T3P(50wt％，570mg，0.90mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(102mg，74％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.88(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16(d，J＝11.0Hz，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.23-4.15(m，1H)，4.05-3.89(m，8H)，3.82-3.77(m，2H)，3.73(s，3H)，3.59-3.42(m，3H)，2.91-2.70(m，5H)，2.56(s，3H)，2.50-2.40(m，5H)，2.27-2.16(m，2H)，2.08-1.86(m，6H)，1.71-1.69(m，2H)，1.51-1.35(m，3H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝918.4。
实例12：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(90.0mg，0.15mmol)、(R)-1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(58.3mg，0.18mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(260mL，1.5mmol)和T3P(50wt％，286mg，0.45mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(51mg，38％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.73(s，1H)，10.88(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16(d，J＝11.0Hz，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.22-4.17(m，1H)，4.06-3.96(m，4H)，3.95-3.85(m，4H)，3.82-3.77(m，1H)，3.73(s，3H)，3.61-3.54(m，2H)，3.48-3.42(m，4H)，2.83-2.72(m，5H)，2.56(s，3H)，2.41-2.31(m，2H)，2.24-2.17(m，1H)，2.11-1.89(m，4H)，1.52-1.35(m，10H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝903.3。
实例14：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：乙基4-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-氰基丁酸酯
在20min内，在-65℃，向2-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙腈(10g，43.1mmol)在THF(150mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M，在THF中，24mL，48mmol)，将反应溶液在此温度下搅拌1小时，然后在10min内，向其中逐滴添加在THF(30mL)中的3-溴丙酸乙酯(9.4g，51.7mmol)。将所得溶液在-65℃搅拌30min，然后使其自然地升温至室温。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以提供产物(13.8g，96.5％)。[M+H]+＝332.0。
步骤2：4-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-氰基丁酸
向乙基4-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-氰基丁酸酯(13.5g，40.7mmol)在THF/H2O(90mL/30mL)中的溶液中添加LiOH(2.9g，0.122mol)。将反应混合物在室温搅拌12h。将所得混合物用水稀释并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将水相的pH值用1N HCl(10mL)调节至4-5，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以提供产物(10.2g，82.5％)。[M+H]+＝304.2。
步骤3：3-(4-溴-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
向4-(4-溴-2，6-二氟苯基)-4-氰基丁酸(10.2g，33.5mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(2mL，36.9mmol)。将所得溶液在100℃搅拌3h。将反应混合物在真空下浓缩，然后将混合物倒入水中。将pH值用饱和NaHCO3水溶液(40mL)调节至7-8，并将所得溶液用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供产物(8.2g，80.4％)。[M+H]+＝304.3。
步骤4：(R，E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮(8.2g，27.0mmol)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(6.4g，32.4mmol)在DMF/H2O(100mL/20mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2(883mg，1.35mmol)和CsF(8.2g，54.0mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌2h。将反应溶液用水稀释，用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过SFC(IH(3*25cm，5um)，13％EtOH/87％CO2，100巴，100ml/min)纯化，并且标题化合物对应于峰A@1.679min/254nm。(3.1g，39.0％)。[M+H]+＝296.1。
步骤5：(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛
将(R，E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮(3.1g，10.4mmol)溶解于FA(50mL)中。将所得溶液在室温搅拌2h。将反应溶液蒸发至干，以提供产物(2.6g，91.8％)。[M+H]+＝268.1。
步骤6：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(52.9mg，0.1mmol)、(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛(54.0mg，0.2mmol)、NaBH(OAc)3(63.6mg，0.3mmol)和DCM(8mL)。在40℃搅拌12h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(43mg，55％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.90(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝10.5Hz，2H)，4.31-4.25(m，1H)，4.20-4.09(m，3H)，3.97-3.84(m，2H)，3.67(s，3H)，3.54-3.43(m，2H)，2.80-2.64(m，6H)，2.49(s，3H)，2.49-2.44(m，5H)，2.19-1.99(m，4H)，1.98-1.79(m，4H)，1.44-1.35(m，1H)，0.74(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝780.7。
实例1：3-(4-(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-醇
将2-(4-溴苯基)乙-1-醇(20g，100mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(38.1g，150mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.3g，10mmol)、KOAc(19.6g，200mmol)放入二噁烷(400mL)中。然后将所得混合物加热至回流2h。将混合物冷却至室温，过滤出固体并浓缩，以提供粗产物(28g，粗品)，将其不经进一步纯化而直接使用。[M+H]+＝249.2。
步骤2：2-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇
将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙-1-醇(28g，粗品)、Pd(dppf)Cl2(7.3g，10mmol)、2，6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(36.9g，100mmol)、Cs2CO3(65.2g，200mmol)放入二噁烷/水(300mL，10∶1)中。将混合物在100℃搅拌过夜。使反应冷却至室温，过滤出固体，将滤液浓缩并用SiO2-凝胶柱(用EtOAc/己烷＝1∶2洗脱)纯化，以得到粗产物，将其直接用于下一步骤。[M+H]+＝412.2。
步骤3：3-(4-(2-羟基乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将2-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(来自最后一步的粗品)溶解于MeOH(500mL)中，将Pd/C(10％，w/w，5g)一次性添加到溶液中。将所得混合物在H2气氛(1atm)下搅拌过夜。过滤出固体，将滤液浓缩，以得到粗产物。将粗品用MTBE(50mL)研磨，以得到所需产物(13.5g，57.9％，经3个步骤)。[M+H]+＝234.1。
步骤4：2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯基)乙醛
将3-(4-(2-羟基乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮(100mg，0.43mmol)和IBX(132mg，0.47mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在烧瓶中在室温搅拌过夜。将反应用水淬灭并将混合物用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤三次并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以提供产物(70mg，70％)。[M+H]+＝232.19。
步骤5：叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-
4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-3，6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸酯
将(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(200mg，0.39mmol)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(157mg，0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(29mg，0.04mmol)、Na2CO3(83mg，0.78mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在90℃在N2下搅拌18小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM(20mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM∶CH3OH＝0至6∶1)纯化，以提供叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(150mg，62.7％)。[M+H]+＝612.6。
步骤6：叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-
4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(150mg，0.25mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加Pd/C(90mg，10％)。将反应混合物在室温在H2气球下搅拌4小时。将催化剂过滤出，将滤液在真空中浓缩，以提供叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-甲酸酯(140mg，93％)。[M+H]+＝614.6。
步骤7：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌啶-4-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-甲酸酯(140mg，0.23mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应溶液在室温搅拌1小时然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中然后用饱和NaHCO3溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌啶-4-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(80mg，68％)。[M+H]+＝514.6。
步骤8：3-(4-(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧
杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-基)
乙基)苯基)哌啶-2，6-2酮
该标题化合物(12mg，27％)以与实例14、步骤6中类似的方式，由(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌啶-4-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮和2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯基)乙醛制备。1HNMR(500MHz，DMSO)δ12.75-12.50(m，1H)，10.89(s，1H)，8.48-8.38(m，1H)，8.01-7.85(m，1H)，7.55(d，J＝10.1Hz，2H)，7.47-7.39(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.17-7.03(m，3H)，4.38-4.34(m，1H)，4.17(d，J＝11.2Hz，1H)，4.02-3.98(m，2H)，3.88-3.78(m，1H)，3.73(s，3H)，3.12(d，J＝10.3Hz，2H)，2.85-2.73(m，3H)，2.71-2.59(m，4H)，2.55(d，J＝6.5Hz，3H)，2.25-2.18(m，5H)，2.06-1.89(m，3H)，1.77(d，J＝27.3Hz，4H)，1.45(d，J＝6.2Hz，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝729.6。
实例2：3-(2-氟-4-(4-(2-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.80(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55-7.39(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(t，J＝8.7Hz，1H)，6.82-6.51(m，2H)，4.36(s，1H)，4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，3.96-3.85(m，3H)，3.73(s，3H)，3.68(d，J＝12.3Hz，2H)，3.57(s，2H)，2.79(s，1H)，2.72-2.59(m，4H)，2.55(d，J＝7.8Hz，4H)，2.43-2.36(m，8H)，2.21(s，1H)，2.15-2.05(m，1H)，2.03-1.86(m，4H)，1.72(d，J＝12.1Hz，2H)，1.54-1.34(m，4H)，1.27-1.14(m，2H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝845.6。
实例3：3-(2，6-二氟-4-(4-(2-(4-(1-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.69(s1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝12.8Hz，2H)，4.39-4.32(m，1H)，4.19(d，J＝11.2Hz，1H)，4.10-3.86(m，3H)，3.73(s，3H)，3.71(s，2H)，3.53(s，2H)，2.85-2.73(m，4H)，2.72-2.65(m，3H)，2.56(s，5H)，2.48-2.40(m，3H)，2.38-2.25(m，5H)，2.22(s，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.96-1.90(m，5H)，1.74-1.68(m，4H)，1.53-1.30(m，6H)，1.16(s，2H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝946.8。
实例15：3-(3-甲基-2-氧代-4-(4-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(238mg，0.45mmol)、3-(3-甲基-2-氧代-4-(4-氧代哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(45.2mg，0.15mmol)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(0.5mL，3.0mmol)和Ti(OiPr)4(0.3mL，1.0mmol)。在70℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温并添加NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmol)。在70℃搅拌2h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-50∶50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(38mg，45％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.67(s，1H)，11.04(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝12.5，4.5Hz，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.14(d，J＝12.5Hz，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.87(t，J＝12.5Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.55(s，3H)，3.12-3.05(m，2H)，2.86-2.70(m，3H)，2.65-2.53(m，7H)，2.49(s，3H)，2.45-2.30(m，7H)，2.21-2.10(m，1H)，1.95-1.85(m，5H)，1.67-1.51(m，2H)，1.45-1.32(m，1H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝869.8。
实例16：(R)-3-(2，6-二氟-4-(1′-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-[1，4′-联哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(R，E)-56-((1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-11，26，7-三甲
基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡
唑环十一烷-3-酮
在室温，向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲醛(916mg，2.0mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.3g，16.0mmol)、NaBH(OAc)3(2.1g，10.0mmol)和DCM(50mL)。向搅拌反应混合物中添加AcOH(0.69mL，12.0mmol)。在室温搅拌12h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(1.0g，85％)。[M+H]+＝586.5。
步骤2：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)-52，53-二氢-11H，
51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加(R，E)-56-((1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(1.0g，1.7mmol)和6N HCl(40mL)。在室温搅拌3h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供产物(670mg，70％)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H2O+H]+＝560.4。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(1′-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-
11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-
基)甲基)-[1，4′-联哌啶]-4-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(167mg，0.30mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(该化合物通过实例14的类似方法获得)(30.8mg，0.10mmol)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(0.5mL，3.0mmol)和Ti(OiPr)4(0.3mL，1.0mmol)。在70℃搅拌12h后，将反应混合物冷却至室温并添加NaBH(OAc)3(106mg，0.5mmol)。在70℃搅拌2h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(25mg，30％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.98(s，1H)，8.44(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63-7.49(m，3H)，7.23-7.13(m，1H)，7.02(d，J＝10.0Hz，2H)，4.44-4.27(m，2H)，4.24-4.16(m，1H)，4.03-3.89(m，2H)，3.74(s，3H)，3.09-2.87(m，7H)，2.85-2.76(m，3H)，2.56(s，3H)，2.27-2.05(m，5H)，2.03-1.86(m，8H)，1.77-1.55(m，4H)，0.88-0.77(m，2H)，0.82(d，J＝5.0Hz，3H)；[M+H]+＝834.5。
实例17：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(143mg，0.24mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(该化合物通过实例5的类似方法获得)(58.8mg，0.2mmol)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加NaBH(OAc)3(84.8mg，0.4mmol)和3滴AcOH。在70℃搅拌4h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(22mg，13％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，10.88(s，1H)，8.43(s，1H)，8.22(s，2H)，7.94(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，6.11(d，J＝11.5Hz，2H)，4.44-4.32(m，2H)，4.26-4.18(m，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.94-3.84(m，3H)，3.74(s，3H)，3.64-3.53(m，3H)，2.98-2.86(m，5H)，2.84-2.73(m，2H)，2.56(s，3H)，2.34-2.17(m，5H)，2.11-1.89(m，6H)，1.53-1.35(m，8H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝875.5。
实例18：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-(1-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-((4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(146mg，0.24mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(58.8mg，0.2mmol)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加NaBH(OAc)3(84.8mg，0.4mmol)和3滴AcOH。在70℃搅拌4h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(34mg，19％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.73(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.22-7.10(m，1H)，6.11(d，J＝11.0Hz，2H)，4.43-4.28(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.95-3.84(m，3H)，3.73(s，3H)，3.65-3.55(m，3H)，3.01-2.86(m，4H)，2.83-2.71(m，2H)，2.56(s，3H)，2.50-2.43(m，5H)，2.34-2.16(m，5H)，2.10-1.85(m，7H)，1.31-1.20(m，5H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝890.6。
实例20：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(7-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.54-7.51(m，3H)，7.20(s，1H)，6.22(d，J＝12.3Hz，2H)，4.36(d，J＝4.6Hz，1H)，4.22(d，J＝11.9Hz，1H)，4.03-3.98(m，2H)，3.92(s，3H)，3.73(s，3H)，3.57(s，3H)，3.44-3.40(m，2H)，3.31-3.27(m，2H)，3.25-3.20(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.86-2.68(m，2H)，2.55(d，J＝8.3Hz，3H)，2.50-2.46(m，3H)，2.22(s，2H)，2.17-1.97(m，5H)，1.96-1.85(m，2H)，1.74(s，3H)，1.46(s，1H)，0.82(d，J＝5.9Hz，3H)。[M+H]+＝889.6。
实例21：3-(1-氧代-5-(4-((9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(t，J＝8.9Hz，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，5.03(dd，J＝13.5，5.1Hz，1H)，4.40-4.27(m，2H)，4.23-4.13(m，2H)，4.00(s，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.85(d，J＝11.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.55(s，2H)，2.96-2.85(m，1H)，2.80(t，J＝11.9Hz，3H)，2.65-2.54(m，5H)，2.42-2.26(m，9H)，2.25-2.18(m，1H)，2.16-2.09(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.75(t，J＝11.6Hz，3H)，1.44-1.41(m，8H)，1.15(d，J＝11.6Hz，2H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝936.8。
实例22：3-(4-(甲基(2-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，10.98(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.3，5.3Hz，1H)，4.50(d，J＝17.0Hz，1H)，4.40-4.30(m，2H)，4.19(d，J＝11.0Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.91(d，J＝12.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.55(s，2H)，3.49-3.36(m，4H)，2.92(s，4H)，2.78(s，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.59-2.54(m，4H)，2.44-2.39(m，2H)，2.37-2.29(m，7H)，2.24-2.16(m，1H)，2.03-1.87(m，3H)，1.52-1.43(m，1H)，1.36-1.32(m，7H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝896.8。
实例23：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(7-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.96(s，1H)，8.43(s，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53-7.39(m，2H)，7.15(d，J＝13.6Hz，1H)，6.98(d，J＝10.1Hz，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.19(d，J＝12.6Hz，2H)，4.03-3.92(m，2H)，3.73(s，3H)，3.52(s，2H)，2.93(s，4H)，2.85-2.72(m，2H)，2.70-2.59(m，2H)，2.59-2.54(m，6H)，2.39-2.18(m，5H)，2.16-1.82(m，4H)，1.68-1.64(m，4H)，1.45(s，1H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝820.8。
实例24：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，11.07(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝11.8Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.9，6.3Hz，1H)，4.20(d，J＝13.4Hz，1H)，4.07-3.97(m，3H)，3.97-3.86(m，1H)，3.73(s，3H)，3.56(s，2H)，2.99-2.83(m，3H)，2.82-2.72(m，1H)，2.66-2.53(m，6H)，2.39-2.27(m，7H)，2.25-2.08(m，3H)，2.06-1.87(m，3H)，1.84-1.71(m，3H)，1.51-1.35(m，9H)，1.18-1.05(m，2H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝950.8。
实例25：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(7-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，2H)，7.19(s，1H)，6.14(d，J＝11.1Hz，2H)，4.36(d，J＝4.2Hz，1H)，4.21(d，J＝12.4Hz，1H)，4.09-3.88(m，5H)，3.83(t，J＝6.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64-3.48(m，4H)，3.30-3.18(m，3H)，2.80-2.74(m，2H)，2.56(s，3H)，2.30-2.18(m，3H)，2.14-1.86(m，5H)，1.72(s，4H)，1.52-1.43(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝875.6。
实例26：(R)-3-(4-((R)-3，3-二甲基-4-(7-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.39(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.14(d，J＝12.5Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.20(d，J＝11.9Hz，1H)，4.00(d，J＝7.1Hz，2H)，3.96-3.88(m，2H)，3.83(d，J＝8.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.54(d，J＝15.6Hz，4H)，3.46-3.41(m，1H)，3.18-3.01(m，3H)，2.83-2.75(m，3H)，2.56(s，3H)，2.40-2.18(m，5H)，2.14-1.90(m，4H)，1.71(s，4H)，1.46(s，1H)，1.23(s，1H)，1.14(s，3H)，1.00(s，3H)，0.81(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝917.8。
实例27：3-(3-甲基-2-氧代-4-(2-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：7-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
向6-溴-N1-甲基苯-1，2-二胺(4g，19.9mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中添加CDI(6.4g，39.8mmol)。将所得溶液在90℃在氮气气氛下搅拌6h。通过过滤收集固体。这产生7-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(4.1g，90.7％)。[M+H]+＝227.0。
步骤2：3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基
苄基)哌啶-2，6-二酮
在10min内，在0℃，向7-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(600mg，2.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(1M在THF，3.2mL，3.1mmol)，将反应溶液在此温度搅拌30min，然后在10min内，向其中逐滴添加在THF(5mL)中的1-(4-甲氧基苄基)-2，6-二氧代哌啶-3-基三氟甲磺酸酯(1.1g，2.9mmol)。将所得溶液在0℃-10℃搅拌2h。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc(10mLx3)萃取，合并有机层，并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EtOAc洗脱，以提供产物(910mg，75.2％)。[M+H]+＝458.1。
步骤3：3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二
酮
将3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2，6-二酮(800mg，1.75mmol)溶解于MeSO2H/甲苯(2mL/6mL)中。将所得混合物在100℃搅拌3h。将溶剂除去并将残余物倒入冰/水中。通过过滤收集固体。获得3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(510mg，86.4％)。[M+H]+＝338.1。
步骤4：(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(250mg，0.74mmol)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(176mg，0.89mmol)在DMF/H2O(8mL/2mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2(48mg，0.074mmol)和CsF(225mg，1.48mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌2h。将反应溶液用水稀释，用EtOAc(10mLx3)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，蒸发至干。将残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝1：1洗脱，以提供产物。(180mg，73.8％)。m/z[M+H]+＝330.2。
步骤5：2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-4-基)乙醛
将(E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(180mg，0.55mmol)溶解于HCOOH(2mL)中。将所得溶液在室温搅拌2h。将反应溶液蒸发至干，以提供产物(125mg，75.3％)，将其直接用于下一步骤。m/z[M+H]+＝302.1。
步骤6：3-(3-甲基-2-氧代-4-(2-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(59.7mg，0.1mmol)、2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(60.2mg，0.2mmol)、NaOAc(32.8mg，0.4mmol)、DMSO(2mL)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加NaBH(OAc)3(63.6mg，0.3mmol)。在70℃搅拌4h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(25mg，28％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.64(s，1H)，11.02(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.29(dd，J＝12.5，5.0Hz，1H)，4.34-4.26(m，1H)，4.14(d，J＝12.5Hz，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.67(s，3H)，3.61-3.55(m，4H)，3.51(s，3H)，3.20-3.00(m，7H)，2.88-2.75(m，2H)，2.74-2.61(m，5H)，2.60-2.52(m，6H)，2.49(s，3H)，2.35-2.30(m，2H)，2.02-1.83(m，4H)，0.74(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝882.8。
实例28：3-(3-甲基-2-氧代-4-(2-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(52.9mg，0.1mmol)、2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(60.2mg，0.2mmol)、NaOAc(32.8mg，0.4mmol)、DMSO(2mL)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加NaBH(OAc)3(63.6mg，0.3mmol)。在70℃搅拌4h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(34mg，42％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，11.10(s，1H)，8.50(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.93(d，J＝7.0Hz，1H)，5.38(dd，J＝12.5，5.0Hz，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.24(d，J＝11.5Hz，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.93-3.88(m，2H)，3.75(s，3H)，3.59(s，3H)，3.45-3.35(m，9H)，2.93-2.85(m，2H)，2.84-2.77(m，1H)，2.76-2.67(m，2H)，2.66-2.63(m，2H)，2.61(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，2.05-1.87(m，3H)，1.51-1.44(m，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝814.8。
实例29：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(9-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(59.7mg，0.10mmol)、(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛(58.7mg，0.22mmol)、DMSO(2mL)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加NaBH(OAc)3(63.6mg，0.3mmol)和6滴AcOH。在70℃搅拌4h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(28mg，33％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝10.0Hz，2H)，4.40-4.31(m，1H)，4.23-4.15(m，2H)，4.03-3.95(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.60-3.55(m，3H)，2.85-2.71(m，4H)，2.56(s，3H)，2.56-2.53(m，3H)，2.45-2.32(m，8H)，2.25-2.17(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，2.00-1.87(m，3H)，1.49-1.36(m，8H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝848.7。
实例30：3-(3-甲基-2-氧代-4-(2-(7-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例27中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，11.08(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53-7.36(m，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H)，5.35(dd，J＝12.6，5.3Hz，1H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.20(d，J＝11.6Hz，1H)，4.00-3.90(m，3H)，3.73(s，3H)，3.56(s，3H)，3.52(s，2H)，2.96(s，3H)，2.90-2.85(m，3H)，2.79(s，1H)，2.69(d，J＝8.0Hz，3H)，2.62(d，J＝18.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.28(s，4H)，2.06-1.84(m，3H)，1.66(s，4H)，1.46(s，1H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝854.6。
实例76：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(52.9mg，0.10mmol)、(R)-1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(32.4mg，0.10mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(174mL，1.0mmol)和T3P(50wt％，127mg，0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(52mg，62％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.79(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.08(d，J＝11.0Hz，2H)，4.32-4.27(m，1H)，4.13(d，J＝11.5Hz，1H)，3.98-3.93(m，4H)，3.89-3.78(m，3H)，3.78-3.72(m，1H)，3.66(s，3H)，3.54(s，2H)，3.43(s，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.49(s，3H)，2.44-2.41(m，3H)，2.36-2.25(m，4H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-1.80(m，4H)，1.45-1.35(m，1H)，0.75(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝835.5。
实例77：(R)-3-(4-((R)-3，3-二甲基-4-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：甲基(R)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸酯
在0℃在氮气气氛下，向(R)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸(2g，13.96mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(1.66g，13.96mmol)。将所得混合物在60℃温度搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩，以提供产物(2.1g，95.8％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝158.1
步骤2：甲基(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基
吡咯烷-3-甲酸酯
在室温在氮气气氛下，向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(9.25g，20.25mmol)和甲基(R)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸酯(2.1g，13.35mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(10.95g，33.37mmol)、Xantphos(1.54g，2.67mmol)和Pd2(dba)3(1.22g，1.35mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，用水(3 x 200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5：1)洗脱，以提供产物(4.5g，60.8％)；[M+H]+＝559.6
步骤3：(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基吡咯
烷-3-甲酸
在25℃，向甲基(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸酯(4.5g，8.05mmol)在THF(40mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(337.9mg，8.05mmol)。将所得混合物在25℃搅拌5h。将反应在0℃用HCl(1N)淬灭直至pH＝6，并将所得混合物用EA(2x40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供粗产物(4.05g，92.46％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝545.6
步骤4：(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基吡咯
烷-3-甲酸
将(R)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸(4.5g，8.25mmol)溶解于DCM(30mL)和iPr-OH(30mL)中。将Pd/C(1g，10wt.％，湿的)一次性添加到溶液中。将所得混合物在氢气气氛(1atm)下在室温搅拌过夜。将固体过滤出并将滤液浓缩，以得到粗产物。将粗品用MTBE研磨，以得到所需产物，将其通过HPLC(IF(2*25cm，5um)，60％MtBE/40％MeOH：DCM＝1：1，80巴，20ml/min)纯化，并且其对应于峰A@1.216min/254nm(1.13g，25％)。[M+H]+＝367.4。
步骤5：(R)-3-(4-((R)-3，3-二甲基-4-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-
5253-二氢-11H，51H-11-氢杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环
十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(52.9mg，0.10mmol)、(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸(36.6mg，0.10mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(174mL，1.0mmol)和T3P(50wt％，127mg，0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(62mg，71％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.77(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(d，J＝12.5Hz，2H)，4.32-4.27(m，1H)，4.14(d，J＝11.5Hz，1H)，3.95-3.85(m，3H)，3.66(s，3H)，3.58-3.42(m，6H)，3.38-3.29(m，4H)，3.00(dd，J＝19.0，9.0Hz，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.49(s，3H)，2.37-2.25(m，4H)，2.19-2.10(m，1H)，2.06-1.84(m，4H)，1.43-1.37(m，1H)，1.09(s，3H)，0.90(s，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝877.6。
实例78：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(6-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-5253-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R，E)-6-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-
4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，6-二
氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯
在室温，向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲醛(458mg，1.0mmol)、叔丁基2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(1.0g，5.0mmol)、NaBH(OAc)3(848mg，4.0mmol)和DCM(20mL)。向搅拌反应混合物中添加AcOH(340mL，6.0mmol)。在室温搅拌12h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(351mg，55％)。[M+H]+＝641.6。
步骤2：(R，E)-56-((2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-11，26，7-三甲基-5253-
二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一
烷-3-酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基(R，E)-6-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(351mg，0.55mmol)、DCM(20mL)和TFA(5mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈TFA盐的产物(468mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝541.6。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(6-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-
二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一
烷-56-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(54.0mg，0.10mmol)、(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(33.8mg，0.10mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(174mL，1.0mmol)和T3P(50wt％，127mg，0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(75mg，87％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，10.77(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.41(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.14(d，J＝12.5Hz，2H)，4.32-4.21(m，3H)，4.13(d，J＝12.0Hz，1H)，3.96-3.93(m，2H)，3.90-3.85(m，3H)，3.66(s，3H)，3.58-3.53(m，2H)，3.37-3.30(m，5H)，3.16-3.12(m，3H)，3.07-3.01(m，1H)，2.78-2.66(m，2H)，2.49(s，3H)，2.21-2.10(m，1H)，2.08-1.82(m，7H)，1.43-1.35(m，1H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝861.5。
实例79：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(6-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(54.0mg，0.10mmol)、(R)-1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(32.4mg，0.10mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(174mL，1.0mmol)和T3P(50wt％，127mg，0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(53mg，63％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.13(d，J＝11.5Hz，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.204.17(m，3H)，4.04-3.92(m，8H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.64-3.59(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.56(s，3H)，2.27-2.16(m，1H)，2.10-1.86(m，5H)，1.50-1.43(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝847.5。
实例80：(R)-3-(4-((R)-3，3-二甲基-4-(6-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(54.0mg，0.10mmol)、(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸(36.6mg，0.10mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(174mL，1.0mmol)和T3P(50wt％，127mg，0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(51mg，57％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，10.76(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40-7.39(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(d，J＝12.5Hz，2H)，4.31-4.25(m，2H)，4.17-4.11(m，2H)，3.95-3.85(m，5H)，3.67(s，3H)，3.55(s，2H)，3.35-3.21(m，6H)，3.04-2.96(m，2H)，2.77-2.67(m，3H)，2.49(s，3H)，2.21-2.12(m，1H)，2.06-1.85(m，5H)，1.45-1.35(m，1H)，1.07(s，3H)，0.91(s，3H)，0.75(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝889.6。
实例81：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(6-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-56-((2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(54.0mg，0.10mmol)、(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛(58.7mg，0.22mmol)、DMSO(2mL)和DCE(8mL)。向反应混合物中添加NaBH(OAc)3(63.6mg，0.3mmol)和6滴AcOH。在70℃搅拌4h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(30mg，38％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，10.94(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(d，J＝10.0Hz，2H)，4.42-4.32(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，4.02-3.90(m，3H)，3.73(s，3H)，3.61(s，2H)，3.25-3.18(m，8H)，2.85-2.75(m，3H)，2.56(s，3H)，2.56-2.53(m，3H)，2.26-2.16(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，2.02-1.89(m，3H)，1.51-1.42(m，1H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝792.6。
实例82：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((1S，4S)-5-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d)J＝8.2Hz，1H)，6.22(dd，J＝12.2，6.4Hz，2H)，4.59(d，J＝28.4Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.91(m，3H)，3.82(d，J＝7.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.58-3.41(m，4H)，3.28(d，J＝6.1Hz，4H)，2.90-2.74(m，3H)，2.56(s，4H)，2.48(s，1H)，2.30-2.16(m，2H)，2.14-1.82(m，6H)，1.69(dd，J＝35.7，8.9Hz，1H)，1.47(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝861.7。
实例83：(3R)-3-(2，6-二氟-4-((3R)-3-(3-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.71(s，1H)，10.84(d，J＝5.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.22(dd，J＝12.1，6.9Hz，2H)，4.38(s，3H)，4.22(d，J＝12.7Hz，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.92(s，1H)，3.73(s，3H)，3.64(d，J＝11.4Hz，1H)，3.56(d，J＝11.0Hz，1H)，3.46-3.40(m，2H)，3.25(d，J＝11.8Hz，2H)，2.80-2.60(m，4H)，2.55(d，J＝8.0Hz，3H)，2.49-2.45(m，1H)，2.25-1.85(m，13H)，1.69(d，J＝5.2Hz，1H)，1.46(s，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝875.7。
实例84：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(2-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.20(d，J＝12.2Hz，2H)，4.36(d，J＝4.6Hz，1H)，4.20(d，J＝11.5Hz，1H)，4.05-3.89(m，3H)，3.72(d，J＝13.8Hz，5H)，3.52-3.40(m，7H)，3.26-3.22(m，2H)，3.02(s，4H)，2.84-2.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.48(s，1H)，2.21(s，1H)，2.16-1.88(m，6H)，1.72(d，J＝5.1Hz，2H)，1.62(s，2H)，1.47(d，J＝6.2Hz，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝889.7。
实例85：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((S)-3-((4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，11.06(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.9，5.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.00(s，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62-3.45(m，4H)，3.41-3.36(m，1H)，3.16-3.08(m，1H)，2.94-2.75(m，2H)，2.65-2.53(m，7H)，2.48-2.31(m，9H)，2.26-2.17(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，2.05-1.87(m，3H)，1.78-1.68(m，1H)，1.52-1.40(m，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝868.60。
实例86：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((R)-3-((4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，11.06(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.9，5.0Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.00(s，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62-3.45(m，4H)，3.41-3.36(m，1H)，3.16-3.08(m，1H)，2.94-2.75(m，2H)，2.65-2.53(m，7H)，2.48-2.31(m，9H)，2.26-2.17(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，2.05-1.87(m，3H)，1.78-1.68(m，1H)，1.52-1.40(m，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝868.60。
实例88：(R)-3-(2，6-二氟-4-((S)-3-((4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.17(d，J＝9.6Hz，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.20(d，J＝11.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝11.1，4.6Hz，2H)，3.96-3.90(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57(s，2H)，3.30-3.23(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.84-2.71(m，2H)，2.61-2.52(m，5H)，2.48-2.34(m，9H)，2.30(d，J＝7.4Hz，2H)，2.27-2.16(m，1H)，2.12-1.88(m，5H)，1.73-1.62(m，1H)，1.52-1.42(m，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝835.60。
实例90：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.17(d，J＝9.6Hz，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.20(d，J＝11.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝11.1，4.6Hz，2H)，3.96-3.90(m，1H)，3.73(s，3H)，3.57(s，2H)，3.30-3.23(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.84-2.71(m，2H)，2.61-2.52(m，5H)，2.48-2.34(m，9H)，2.30(d，J＝7.4Hz，2H)，2.27-2.16(m，1H)，2.12-1.88(m，5H)，1.73-1.62(m，1H)，1.52-1.42(m，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝835.60。
实例91：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-((1S，4S)-5-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.68(s，1H)，10.95(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(d，J＝10.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝10.2Hz，2H)，4.36(d，J＝4.4Hz，1H)，4.24-4.14(m，2H)，4.00(s，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.81(d，J＝13.4Hz，1H)，3.72(d，J＝10.1Hz，4H)，3.65-3.61(m，1H)，3.29(s，4H)，2.80(t，J＝13.9Hz，4H)，2.70-2.65(m，4H)，2.56(s，3H)，2.22-2.08(m，2H)，2.03-1.88(m，3H)，1.64(dd，J＝34.3，8.8Hz，2H)，1.46(s，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝792.7。
实例92：(3R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(3-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.70(s，1H)，10.94(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝10.2Hz，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.20(d，J＝3.0Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.73(s，3H)，3.59(s，1H)，3.51(s，1H)，3.27-3.22(m，2H)，2.85-2.69(m，4H)，2.60-2.53(m，7H)，2.30(d，J＝9.7Hz，1H)，2.22(s，2H)，2.16-2.07(m，1H)，2.00-1.72(m，8H)，1.46(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝806.7。
实例93：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(2-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.68(s，1H)，10.94(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝11.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝10.2Hz，2H)，4.36(d，J＝4.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.6，6.5Hz，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.73(s，3H)，3.67(s，2H)，2.95(s，4H)，2.83-2.70(m，4H)，2.58-2.53(m，4H)，2.48-2.44(m，2H)，2.38-2.20(m，5H)，2.11(d，J＝10.3Hz，1H)，2.03-1.87(m，3H)，1.66(s，4H)，1.46(s，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝820.7。
实例94：3-(7-氟-3-甲基-2-氧代-4-(3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：2-((2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-6-溴-3-氟苯甲酸
在30min内，在0℃，向2，6-双(苄氧基)吡啶-3-胺(15g，49.0mmol)在THF(300mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，在THF中，80mL)，将反应溶液在此温度搅拌60min，然后在20min内，向其中逐滴添加在THF(50mL)中的6-溴-2，3-二氟苯甲酸(10g，42.4mmol)。将所得溶液在10℃-20℃搅拌12h。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH洗脱，以提供产物(20g，90.4％)。[M+HH]+＝523.1。
步骤2：1-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-
2-酮
向2-((2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-6-溴-3-氟苯甲酸(20g，38.3mmol)在DMA(400mL)中的溶液中添加TEA(11.6g，114.8mmol)和DPPA(15.8g，57.4mmol)。将混合物在80℃在氮气气氛下搅拌12h。将混合物通过30℃的水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以提供产物(18g，90.9％)。[M+H]+＝520.2。
步骤3：1-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并
[d]咪唑-2-酮
在0℃，经10min，向1-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(10g，19.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(18.7g，57.5mmol)。然后向其中添加CH3I(8.2g，57.7mmol)。将所得溶液在10℃-20℃搅拌12h。将混合物通过30℃的水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以提供产物(8g，77.9％)。[M+H]+＝534.3。
步骤4：苄基1-(1-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-
1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯
向1-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-4-溴-7-氟-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(4g，7.4mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中添加苄基氮杂环丁烷-3-甲酸酯TFA盐(3.0g，10.4mmol)、Ruphos(0.6g，1.2mmol)、Pd2(dba)3(0.6g，0.6mmol)和Cs2CO3(9.6g，29.6mmol)。将所得溶液在90℃在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/EtOAc洗脱，以提供产物(2.36g，49.5％)。[M+H]+＝645.2。
步骤5：1-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸
向苄基1-(1-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯(1.4g，2.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加Pd/C(1.4g，10％wt)和CH3COOH(0.3mL)。将所得溶液在30℃在H2气氛下搅拌8h。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生1-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.5g，65.6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，11.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.05(m，1H)，6.98-6.79(m，1H)，5.49(s，1H)，4.08-3.91(m，1H)，3.85(td，J＝6.6，2.7Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.50-3.35(m，3H)，2.97(d，J＝14.8Hz，1H)，2.61(d，J＝18.1Hz，1H)，2.38-2.02(m，2H)，1.95(d，J＝23.9Hz，1H)。[M+H]+＝377.1。
步骤6：3-(7-氟-3-甲基-2-氧代-4-(3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-
5253-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环
十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)
哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基甲基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(52.9mg，0.10mmol)、1-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(37.6mg，0.10mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(174mL，1.0mmol)和T3P(50wt％，127mg，0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(58mg，65％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，11.89(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝9.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.5，4.0Hz，1H)，5.51-5.46(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，4.02-3.91(m，5H)，3.88-3.86(m，3H)，3.73(s，3H)，3.65-3.61(m，5H)，3.47(s，3H)，3.05-2.92(m，1H)，2.56(s，3H)，2.42-2.34(m，4H)，2.28-2.16(m，2H)，2.06-1.80(m，4H)，1.52-1.41(m，2H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝887.5。
实例96：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-5253-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，
1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酸
在室温，向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲醛(458mg，1.0mmol)、NaClO2(362mg，4.0mmol)、NaH2PO4(960mg，8.0mmol)和THF/tBuOH/H2O(4：4：1，18mL)。在室温搅拌3h后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将固体用MeOH(40mL)洗涤。将所得溶液经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供所需产物(307mg，65％)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝475.3。
步骤2：叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-
4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌嗪-1-甲酸
酯
在室温，向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酸(307mg，0.65mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(241mg，1.3mmol)和DCM(10mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(906mL，5.2mmol)和T3P(50wt％，827mg，1.3mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(353mg，85％)。[M+H]+＝643.4。
步骤3：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-羰基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-
4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌嗪-1-甲酸酯(353mg，0.53mmol)、DCM(10mL)和TFA(2mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加DCM(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并分离各层。将水层用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供产物(242mg，85％)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝543.6。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-
二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一
烷-56-羰基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-羰基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(54.3mg，0.10mmol)、(R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(40.6mg，0.12mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加N，N-二乙基丙基乙胺(87mL，0.5mmol)和T3P(50wt％，127mg，0.2mmol)。在室温搅拌1.5h后，将反应混合物用盐水(20mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(62mg，72％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，6.23(d，J＝12.0Hz，2H)，4.41-4.33(m，1H)，4.21(d，J＝12.5Hz，1H)，4.04-4.00(m，3H)，3.73(s，3H)，3.67-3.50(m，8H)，3.48-3.41(m，3H)，3.28-3.21(m，3H)，2.83-2.74(m，2H)，2.56(s，3H)，2.25-2.17(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，2.02-1.89(m，3H)，1.51-1.42(m，1H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝863.7。
实例97：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的40-mL微波小瓶中添加(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-羰基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(108.5mg，0.20mmol)、(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛(106.8mg，0.40mmol)和DCM(8mL)。向反应混合物中添加1滴Ti(OiPr)4。在40℃搅拌1h后，添加NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmol)。在40℃再搅拌2h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC进行纯化，随后通过制备型HPLC色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-50：50梯度洗脱)进行纯化，提供了标题化合物(128mg，81％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.95(s，1H)，8.42(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝10.0Hz，2H)，4.40-4.31(m，1H)，4.21-4.18(m，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.73(s，3H)，3.64-3.39(m，5H)，2.84-2.73(m，5H)，2.61-2.59(m，3H)，2.56(s，3H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.06(m，2H)，2.00-1.91(m，3H)，1.52-1.40(m，1H)，0.81(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝794.6。
实例98：(3R)-3-(2，6-二氟-4-((3R)-3-(6-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.68(s，1H)，10.85(d，J＝5.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(d，J＝9.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝14.8，8.4Hz，1H)，6.27(t，J＝13.0Hz，2H)，4.34(dd，J＝8.2，5.6Hz，1H)，4.24-4.14(m，1H)，4.07-3.87(m，4H)，3.73(s，3H)，3.68(s，3H)，3.62-3.52(m，5H)，3.47-3.33(m，6H)，2.86-2.73(m，2H)，2.55(s，3H)，2.33-2.05(m，4H)，2.02-1.82(m，3H)，1.53-1.40(m，2H)，0.81(t，J＝7.0Hz，3H)；[M+H]+＝861.7。
实例99：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((S)-3-甲基-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝6.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝6.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.20(s，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.21(d，J＝11.7Hz，1H)，4.06-3.92(m，6H)，3.86-3.66(m，5H)，3.51(dd，J＝15.7，7.5Hz，1H)，3.46-3.38(m，3H)，3.27-2.92(m，4H)，2.85-2.73(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.56(s，3H)，2.22-1.90(m，8H)，1.54-1.42(m，1H)，1.15-1.09(m，3H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝863.7。
实例100：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-甲基-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.20(s，1H)，4.42-4.32(m，1H)，4.21(d，J＝13.2Hz，1H)，4.07-3.91(m，4H)，3.87-3.69(m，5H)，3.62-3.33(m，6H)，3.28-2.89(m，4H)，2.84-2.72(m，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.56(s，3H)，2.23-1.92(m，8H)，1.52-1.42(m，1H)，1.16-1.10(m，3H)，0.81(d，J＝5.3Hz，3H)；[M+H]+＝863.7。
实例101：(3R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(6-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.68(s，1H)，10.95(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(s，1H)，4.36(s，1H)，4.20(d，J＝13.3Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.67(s，2H)，3.48(s，2H)，3.25-3.19(m，1H)，3.02(s，2H)，2.95-2.77(m，8H)，2.55(s，3H)，2.34-2.08(m，3H)，2.01-1.93(m，3H)，1.80(s，1H)，1.47(s，1H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝792.7。
实例102：(3R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(3-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.67(s，1H)，10.93(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，4.38-4.30(m，1H)，4.21-4.13(m，2H)，4.02-3.81(m，4H)，3.73(s，3H)，3.49(s，2H)，3.28-3.15(m，2H)，3.00(dd，J＝10.8，5.3Hz，2H)，2.81-2.67(m，4H)，2.56(s，3H)，2.47-2.35(m，3H)，2.22(s，2H)，2.11-2.06(m，1H)，2.01-1.84(m，4H)，1.44(td，J＝11.5，4.2Hz，1H)，0.76(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝792.7。
实例103：(3R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(5-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，10.95(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.8，4.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.04(s，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.20(d，J＝12.5Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.96-3.87(m，1H)，3.80(d，J＝17.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.25-3.20(m，1H)，3.05(d，J＝8.9Hz，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，2.86-2.60(m，10H)，2.56(s，3H)，2.27-2.07(m，2H)，2.04-1.80(m，5H)，1.65-1.40(m，3H)，0.80(t，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝806.7。
实例104：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-((S)-3-甲基-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(d，J＝9.7Hz，1H)，7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.00(s，1H)，4.36(d，J＝4.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝13.7，8.8Hz，2H)，4.02(dd，J＝16.1，9.6Hz，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.73(s，3H)，3.27(s，2H)，2.86-2.69(m，5H)，2.65-2.52(m，8H)，2.28-2.06(m，4H)，2.05-1.84(m，4H)，1.53-1.42(m，1H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝794.7。
实例105：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-((R)-3-甲基-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.00(s，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.08(d，J＝12.4Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.31-3.14(m，3H)，2.84-2.64(m，5H)，2.68-2.52(m，7H)，2.26-1.88(m，8H)，1.51-1.42(m，1H)，1.11(d，J＝5.7Hz，3H)，0.80(d，J＝6.2Hz，3H)；[M+H]+＝794.7。
实例106：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((R)-2-甲基-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.77(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.49(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43(d，1H)，7.13(s，1H)，6.15(d，J＝7.2Hz，2H)，4.28(s，1H)，4.14(d，J＝6.1Hz，3H)，3.93(s，3H)，3.86(s，2H)，3.78(d，J＝6.3Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.82(s，2H)，2.70(m，3H)，2.58-2.51(m，2H)，2.49(m，3H)，2.14(s，3H)，1.93(m，8H)，1.40(s，1H)，1.24(d，J＝5.5Hz，1H)，1.08(d，J＝6.4Hz，2H)，0.75(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝863.4
实例107：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-((R)-2-甲基-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.94(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，J＝7.1Hz，2H)，7.17(d，J＝6.1Hz，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.19(d，J＝6.4Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.53(m，4H)，2.85-2.77(m，4H)，2.71(d，J＝7.0Hz，2H)，2.61(m，2H)，2.56(s，3H)，2.37(d，J＝6.7Hz，1H)，2.27-2.06(m，4H)，1.98(d，J＝6.2Hz，2H)，1.91(s，2H)，1.47(s，1H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝794.4
实例108：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(8-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.83-12.49(m，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝6.9Hz，1H)，7.29(d，J＝6.2Hz，1H)，6.22(d，J＝12.7Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.36(s，1H)，4.23(d，J＝8.9Hz，3H)，4.00(s，3H)，3.73(s，5H)，3.67-3.53(m，4H)，2.74(m，4H)，2.55(d，J＝6.1Hz，5H)，2.36(s，4H)，2.16(s，2H)，2.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95(s，2H)，1.46(s，1H)，0.86-0.64(m，3H)。[M+H]+＝891.4。
实例59：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-(((R，E)-57-氟-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.94(s，1H)，10.84(s，1H)，8.40(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.21(d，J＝12.0Hz，2H)，4.39-4.28(m，2H)，4.07-3.90(m，3H)，3.73(s，3H)，3.63-3.17(m，11H)，2.85-2.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.31-1.81(m，8H)，1.69-1.37(m，3H)，1.02-0.80(m，5H)；[M+H]+＝867.8。
实例64：(R)-3-(4-(3-(4-(((R，E)-13-(二氟甲基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.85(s，1H)，8.51(s，1H)，7.80(t，J＝54.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.53(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.15(d，J＝11.5Hz，2H)，4.45-4.36(m，1H)，4.21(d，J＝12.6Hz，1H)，4.10-3.79(m，13H)，3.61(s，2H)，3.50(s，2H)，2.90-2.72(m，3H)，2.58(s，3H)，2.43-2.33(m，3H)，2.28-2.18(m，1H)，2.14-1.88(m，5H)，1.52-1.42(m，1H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)。[M+H]+＝885.70。
实例144：(R，E)-3-(4-(2-(4-((11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.94(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝10.2Hz，2H)，4.21(s，5H)，3.73(s，3H)，3.55(s，2H)，2.77(dt，J＝14.4，10.1Hz，3H)，2.55(d，J＝12.4Hz，7H)，2.36(s，7H)，2.07(m，6H)，1.80(s，2H)。[M+H]+＝766.7。
实例147：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-((4-(((R，E)-11，26，55，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.61(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(s，1H)，7.33(s，1H)，6.09(d，J＝11.3Hz，2H)，4.35(s，1H)，4.20(d，J＝12.3Hz，1H)，4.04-3.98(m，2H)，3.91(t，J＝6.9Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.53(d，J＝13.1Hz，1H)，3.48-3.46(m，3H)，2.90(s，1H)，2.76(d，J＝11.8Hz，2H)，2.55(s，4H)，2.54(s，1H)，2.49-2.45(m，4H)，2.39(s，6H)，2.37-2.34(m，2H)，2.21(s，1H)，2.06(d，J＝10.8Hz，1H)，2.00-1.88(m，3H)，1.45(s，1H)，0.80(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝835.7。
实例148：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-((4-(((R，E)-11，26，57，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，10.85(s，1H)，8.38(s，1H)，7.93(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，6.09(d，J＝11.3Hz，2H)，4.36-4.27(m，3H)，4.07-3.96(m，2H)，3.92(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64-3.53(m，1H)，3.47(s，3H)，3.30-3.24(m，2H)，2.90(s，2H)，2.83-2.71(m，2H)，2.67(s，3H)，2.55-2.51(m，6H)，2.36(s，5H)，2.22(s，1H)，2.11-2.03(m，2H)，1.98-1.90(m，1H)，1.84(s，1H)，1.51(s，1H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝835.6
实例150：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-((4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，10.78(s，1H)，8.36(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(d，J＝12.0Hz，2H)，4.33-4.25(m，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.94(dd，J＝12.0，4.0Hz，2H)，3.88-3.82(m，3H)，3.66(s，3H)，3.49(s，2H)，3.38-3.35(m，4H)，2.86-2.79(m，1H)，2.74-2.67(m，2H)，2.44-2.39(m，7H)，2.38-2.24(m，5H)，2.20-2.10(m，1H)，2.03-1.81(m，4H)，1.45-1.34(m，1H)，0.74(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝821.8。
实例154：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-(((S，E)-11，26，54，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.17(s，1H)，10.86(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(s，1H)，7.03(s，1H)，6.15(d，J＝11.2Hz，2H)，4.35(d，J＝4.5Hz，1H)，4.20(d，J＝12.5Hz，1H)，4.03(d，J＝9.8Hz，4H)，3.96-3.86(m，3H)，3.82(d，J＝6.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.58(s，2H)，3.50(s，2H)，3.32(s，3H)，2.85-2.71(m，2H)，2.54(d，J＝12.4Hz，6H)，2.37(s，4H)，2.21(s，1H)，1.98-1.96(m，4H)，1.46(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝849.7。
实例156：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氧基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.62(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.17(d，J＝11.2Hz，2H)，4.68(s，1H)，4.37(s，1H)，4.17(d，J＝13.1Hz，1H)，4.08-3.85(m，10H)，3.73(s，3H)，3.55(s，1H)，2.87-2.72(m，2H)，2.56(s，4H)，2.22(s，1H)，2.10-1.90(m，7H)，1.68-1.55(m，2H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝836.7。
实例159：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.86(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66(s，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.16(d，J＝11.2Hz，2H)，4.36(d，J＝8.9Hz，2H)，4.20(d，J＝12.8Hz，1H)，4.07-3.85(m，7H)，3.80(s，1H)，3.75(s，3H)，3.59(d，J＝11.9Hz，1H)，2.93(t，J＝12.6Hz，1H)，2.77(t，J＝12.4Hz，2H)，2.68-2.53(m，6H)，2.22(s，1H)，2.13-1.76(m，6H)，1.60(d，J＝13.8Hz，2H)，1.46(s，1H)，1.16-1.00(m，2H)，0.82(d，J＝5.4Hz，3H)。[M+H]+＝834.7。
实例158：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
在N2下，向叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(455.25mg，1.47mmol)和(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(500mg，0.981mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的悬浮液中添加K2CO3(406.7mg，2.943mmol)和Pd(dppf)Cl2(142.37mg，0.196mmol)。将混合物升温至100℃并搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过combi-flash(二氧化硅柱，40g，DCM：MeOH＝15：1)纯化，以得到产物(270.2mg，45％)。[M+H]+＝612.3。
步骤2：叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(270mg，0.441mmol)和PtO2(10wt％，27mg)在THF(10mL)中的混合物在40℃在氢气气氛下搅拌5h。使混合物冷却至室温。将所得混合物过滤，并将固体用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩，以提供产物(216.71mg，80％)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝614.6。
步骤3：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌啶-4-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮盐酸盐
向叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.326mmol)在DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl(在二噁烷中)(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h并在真空中浓缩，以提供产物(170.29mg，95％)[M+H]+＝514.6。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
在室温，向(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌啶-4-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮盐酸盐(50mg，0.0908mmol)、(R)-1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸(33.37mg，0.109mmol)和DIEA(35.24mg，0.272mmol)在DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加T3P(72.30mg，0.227mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应用水(20mL)淬灭并用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以提供粗残余物，将其通过硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝100：0-10：1梯度洗脱)纯化，以得到纯产物，将其进一步通过制备型HPLC(C-18柱色谱法(在水中的0.1％FA：乙腈＝90：10-60：40梯度洗脱)纯化，以得到所需产物(37.6mg，50.5％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.85(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(s，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(dd，J＝11.0，6.4Hz，2H)，4.57(s，1H)，4.36(s，1H)，4.18(d，J＝12.3Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.01(d，J＝5.8Hz，3H)，3.97(s，1H)，3.88(s，1H)，3.74(s，4H)，3.14(s，1H)，2.90(s，2H)，2.80(d，J＝13.2Hz，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.57(s，3H)，2.22(s，1H)，2.08(d，J＝12.8Hz，1H)，1.97(s，2H)，1.84(s，2H)，1.64(d，J＝11.7Hz，2H)，1.46(s，1H)，0.82(s，3H)。[M+H]+＝820.5。
实例162：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝12.9Hz，2H)，4.41-4.32(m，1H)，4.25-4.16(m，1H)，4.08-3.90(m，3H)，3.81-3.70(m，5H)，3.64-3.44(m，6H)，2.88-2.73(m，4H)，2.60-2.53(m，6H)，2.44-2.30(m，3H)，2.27-2.17(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，2.04-1.88(m，3H)，1.68-1.54(m，3H)，1.53-1.42(m，1H)，0.88-0.77(m，4H)；[M+H]+＝863.5。
实例163：(3R)-3-(2，6-二氟-4-((3R)-3-(3-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(t，J＝6.9Hz，1H)，6.21(t，J＝11.5Hz，2H)，4.52(s，1H)，4.35(s，1H)，4.21(d，J＝13.1Hz，2H)，4.01(d，J＝12.0Hz，2H)，3.95-3.88(m，1H)，3.88-3.76(m，2H)，3.73(s，3H)，3.47(t，J＝8.9Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.22(d，J＝8.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，3.08-2.89(m，3H)，2.82-2.62(m，3H)，2.56(s，3H)，2.48-2.42(m，2H)，2.22-1.84(m，7H)，1.78(d，J＝7.6Hz，1H)，1.44(s，1H)，0.80(dd，J＝16.5，6.5Hz，3H)；[M+H]+＝861.7。
实例164：(3R)-3-(2，6-二氟-4-((3R)-3-(5-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.23(t，J＝12.9Hz，2H)，4.35(s，1H)，4.20(d，J＝12.1Hz，1H)，4.10-3.90(m，4H)，3.89-3.74(m，2H)，3.73(s，3H)，3.66(d，J＝11.5Hz，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.46-3.35(m，2H)，3.26(d，J＝13.2Hz，2H)，2.89-2.72(m，5H)，2.56(s，3H)，2.50-2.41(m，2H)，2.27-1.69(m，10H)，1.58(s，1H)，1.46(s，1H)，0.81(d，J＝6.1Hz，3H)；[M+H]+＝875.7。
实例165：(R)-3-(4-((R)-4-(4-(((R，E)-11-环丙基-26，7-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3，3-二甲基吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.84(d，J＝9.4Hz，1H)，8.48(d，J＝10.3Hz，1H)，7.89(d，J＝11.1Hz，1H)，7.55(d，J＝14.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.14(d，J＝12.4Hz，2H)，4.41(s，1H)，4.21(d，J＝12.8Hz，1H)，4.12(s，1H)，4.06-3.90(m，2H)，3.77-3.59(m，5H)，3.53(d，J＝15.5Hz，2H)，3.43(d，J＝5.9Hz，5H)，3.07(q，J＝9.1Hz，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.57(d，J＝11.6Hz，5H)，2.39(s，3H)，2.26(s，1H)，2.16-1.99(m，2H)，1.95(s，2H)，1.49(s，1H)，1.17(d，J＝10.2Hz，4H)，1.11-1.02(m，3H)，0.97(s，2H)，0.82(d，J＝6.6Hz，2H)。[M+H]+＝903.4。
实例172：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-(甲基((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.46(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(d，J＝3.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.86(s，1H)，6.23(t，J＝10.8Hz，2H)，4.55(d，J＝13.9Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.16(d，J＝13.4Hz，2H)，3.99(d，J＝10.2Hz，5H)，3.73(s，3H)，3.57(s，1H)，3.01(s，1H)，2.75(s，8H)，2.55(s，6H)，2.19(s，3H)，1.95(s，3H)，1.73(s，3H)，1.47(s，2H)，0.83(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝863.8。
实例185：(R)-3-(4-((R)-3，3-二甲基-4-((1S，4S)-5-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.20(dd，J＝21.6，8.2Hz，1H)，6.15(d，J＝12.4Hz，2H)，4.62(s，1H)，4.36(s，1H)，4.20(t，J＝13.0Hz，1H)，4.05-3.78(m，6H)，3.73(s，3H)，3.70-3.44(m，5H)，3.16(d，J＝8.4Hz，3H)，2.95-2.73(m，4H)，2.56(s，3H)，2.22(s，1H)，2.10-1.82(m，5H)，1.74-1.60(m，1H)，1.47(s，1H)，1.26-0.97(m，6H)，0.81(s，3H)。[M+H]+＝889.7。
实例187：(3R)-3-(2，6-二氟-4-((3R)-3-(8-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，6.22(dd，J＝12.3，7.0Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.21(d，J＝12.6Hz，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.73(s，3H)，3.69-3.61(m，3H)，3.53-3.41(m，4H)，3.28-3.13(m，6H)，2.86-2.74(m，3H)，2.56(s，3H)，2.29-1.87(m，8H)，1.69-1.55(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，2H)，0.82(d，J＝4.5Hz，3H).；[M+H]+＝875.7。
实例190：(R)-3-(4-((R)-2，2-二甲基-3-((S)-3-甲基-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(d，J＝13.2Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.21(d，J＝12.1Hz，1H)，4.03-3.95(m，5H)，3.81(d，J＝13.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.42(d，J＝14.1Hz，6H)，3.08(dd，J＝12.3，7.1Hz，2H)，2.81-2.73(m，2H)，2.63(s，1H)，2.56(s，3H)，2.21(s，1H)，2.08(d，J＝11.1Hz，1H)，2.04-1.92(m，4H)，1.48(s，1H)，1.21-1.05(m，7H)，0.96(d，J＝7.8Hz，3H)，0.81(d，J＝5.8Hz，3H)；[M+H]+＝891.7。
实例194：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-(甲氧基甲基)-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(d，J＝9.9Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(d，J＝12.3Hz，2H)，4.36(d，J＝4.8Hz，1H)，4.22(d，J＝11.9Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.91(dd，J＝21.9，9.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.72-3.70(m，1H)，3.65(d，J＝5.5Hz，1H)，3.63-3.55(m，2H)，3.51(s，2H)，3.44(dd，J＝16.0，8.6Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.26(d，J＝19.6Hz，5H)，3.20-3.08(m，1H)，2.84-2.74(m，2H)，2.71(d，J＝16.9Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.21(s，2H)，2.13(s，1H)，2.10-2.01(m，2H)，2.01-1.86(m，3H)，1.47(s，1H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)。[M+H]+＝893.4。
实例195：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-(羟基甲基)-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.21(d，J＝13.0Hz，2H)，4.76-4.63(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.23-3.89(m，8H)，3.73(s，3H)，3.57-3.42(m，8H)，3.07-2.98(m，1H)，2.84-2.66(m，5H)，2.56(s，3H)，2.26-1.89(m，7H)，1.53-1.40(m，1H)，0.82(d，J＝5.0Hz，3H)；[M+H]+＝879.7。
实例196：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((S)-3-(羟基甲基)-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.21(d，J＝13.0Hz，2H)，4.76-4.63(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.23-3.89(m，8H)，3.73(s，3H)，3.57-3.42(m，8H)，3.07-2.98(m，1H)，2.84-2.66(m，5H)，2.56(s，3H)，2.26-1.89(m，7H)，1.53-1.40(m，1H)，0.82(d，J＝5.0Hz，3H)；[M+H]+＝879.7。
实例199：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(5-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.72(s，1H)，10.84(d，J＝2.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.54-7.46(m，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(d，J＝12.7Hz，2H)，4.72(d，J＝9.6Hz，2H)，4.37(s，3H)，4.22(d，J＝15.2Hz，3H)，4.01(s，5H)，3.95(s，2H)，3.86(d，J＝17.0Hz，1H)，3.77-3.70(m，4H)，3.53(s，3H)，2.80(d，J＝14.4Hz，4H)，2.37(s，1H)，2.23(s，2H)，2.07(s，3H)，1.98(d，J＝30.2Hz，4H)，1.48(s，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，4H)。[M+H]+＝891.4
实例200：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(3-氧代-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.47(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26-6.12(m，2H)，4.80-4.56(m，2H)，4.39-4.34(m，2H)，4.23-3.81(m，6H)，3.73(s，3H)，3.71-3.21(m，9H)，2.82-2.73(m，2H)，2.56(s，3H)，2.26-1.87(m，7H)，1.50-1.43(m，1H)，0.82(s，1H)，0.80(s，1H)；[M+H]+＝863.7。
实例202：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.73(s，1H)，10.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，6.26-6.14(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，4.05-3.91(m，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.74-3.67(m，4H)，3.58-3.48(m，2H)，3.44-3.34(m，3H)，3.30-3.19(m，6H)，2.96-2.69(m，5H)，2.56(s，3H)，2.27-1.86(m，10H)，1.46(s，1H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；[M+H]+＝893.7。
实例256：(R，E)-N-((3R，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(s，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝10.0Hz，2H)，4.36(d，J＝4.3Hz，1H)，4.20(d，J＝10.7Hz，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.73(s，3H)，2.98(s，1H)，2.89(s，3H)，2.82-2.77(m，3H)，2.70(s，3H)，2.56(s，4H)，2.52(s，2H)，2.36(s，2H)，2.21(s，1H)，2.15-2.04(m，3H)，2.03-1.87(m，3H)，1.60(d，J＝9.3Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.06(d，J＝6.7Hz，3H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)；[M+H]+＝836.6。
实例211：3-(7-氟-3-甲基-2-氧代-4-((R)-3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝12.71(s，1H)，11.10(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，J＝8.1，1H)，7.19(d，J＝7.8，1H)，7.00(m，1H)，6.88(t，J＝10.0，1H)，5.50(d，J＝8.3，1H)，4.36(m，1H)，4.20(d，J＝12.4，1H)，4.00(s，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(d，J＝12.7，5H)，3.52(s，4H)，3.44(m，1H)，3.18(d，J＝6.0，2H)，3.03(m，3H)，2.81(s，1H)，2.63(d，J＝20，2H)，2.38(m，6H)，2.25-1.87(m，7H)，1.46(s，1H)，0.81(d，J＝6.2，3H)；[M+H]+＝901.8。
实例214：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(甲基((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)-[1，4′-联哌啶]-1′-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例14中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.44(s，1H)，10.86(s，1H)，8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，7.92(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.93(s，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝12.7Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.15(d，J＝15.2Hz，1H)，4.00(m，4H)，3.81(d，J＝12.9Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.60(s，1H)，2.95(s，2H)，2.75(s，4H)，2.55(s，6H)，2.29(s，3H)，2.07(s，1H)，1.97(s，2H)，1.80(d，J＝10.8Hz，2H)，1.65(s，5H)，1.49(s，3H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝849.7。
实例216：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-((R)-3-(4-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.73(s，1H)，11.06(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，2H)，7.19(s，1H)，6.92(s，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.9，5.4Hz，1H)，4.36(d，J＝5.1Hz，1H)，4.21(d，J＝12.2Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.94(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.65-3.53(m，5H)，3.51-3.43(m，5H)，2.96-2.84(m，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.67-2.53(m，6H)，2.49-2.42(m，2H)，2.22(d，J＝6.3Hz，3H)，2.12(d，J＝7.4Hz，1H)，2.04-1.84(m，4H)，1.75(s，2H)，1.46(s，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝965.6
实例221：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(7-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例96中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.14(d，J＝11.5Hz，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.05-3.97(m，5H)，3.85-3.83(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66(s，2H)，3.59-3.53(m，2H)，2.88-2.70(m，2H)，2.56(s，3H)，2.50-2.44(m，4H)，2.28-2.18(m，1H)，2.10-1.89(m，4H)，1.82-1.68(m，4H)，1.53-1.39(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝889.8。
实例229：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(6-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例96中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，10.85(s，1H)，8.44(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.58-7.57(m，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.14(d，J＝16.0Hz，2H)，4.56-4.50(m，2H)，4.40-4.33(m，1H)，4.28-4.19(m，5H)，4.08-3.97(m，7H)，3.86-3.79(m，2H)，3.73(s，3H)，3.57-3.50(m，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.57(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，2.12-1.89(m，5H)，1.53-1.39(m，1H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝861.7。
实例232：(R，E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-55-氟-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，10.93(d，J＝12.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.32(m，1H)，7.04(d，J＝9.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.24-4.11(m，2H)，4.05-3.94(m，2H)，3.73(s，3H)，3.29(s，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.92(s，2H)，2.79-2.77(m，3H)，2.69(s，2H)，2.65-2.63(m，1H)，2.61-2.52(m，5H)，2.45-2.34(m，2H)，2.27-2.16(m，1H)，2.15-2.04(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.87-1.73(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，1.59-1.51(m，1H)，1.44-1.42(m，1H)，0.85-0.75(m，3H)；[M+H]+＝840.7。
实例233：(R，E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N，11，13，26，7-五甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.22(s，1H)，6.98(s，2H)，4.34(d，J＝2.9Hz，1H)，4.23-4.13(m，2H)，4.05-3.94(m，2H)，3.66(s，3H)，3.28-3.21(m，2H)，3.09-2.62(m，10H)，2.56(s，3H)，2.53(d，J＝6.4Hz，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.27-2.05(m，3H)，2.02-1.88(m，3H)，1.79(dd，J＝19.6，11.0Hz，2H)，1.72-1.51(m，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝836.7
实例234：(E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N，11，26-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
[M+H]+＝820.7。
实例236：(R，E)-N-(1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N，1′，6′-三甲基-3′-氧代螺[环丙烷-1，7′-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷]-6′-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，10.94(s，1H)，8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.58(s，2H)，7.53(s，1H)，7.23(s，1H)，6.98(s，2H)，4.29-4.17(m，6H)，3.73(s，3H)，3.10-2.61(m，10H)，2.56(s，3H)，2.24(s，2H)，2.11(d，J＝10.7Hz，2H)，1.99(s，1H)，1.90-1.77(m，4H)，1.76-1.63(m，4H)，0.70(s，2H)，0.40(s，2H)；[M+H]+＝834.4。
实例238：(R，E)-N-(1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N，11，26-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，10.94(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(s，2H)，4.20(t，J＝11.0Hz，5H)，3.73(s，3H)，3.11-2.61(m，9H)，2.55(d，J＝13.5Hz，5H)，2.08(d，J＝30.9Hz，8H)，1.72(d，J＝65.5Hz，7H)。[M+H]+＝808.9。
实例239：(R，E)-N-环丙基-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，10.95(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝10.1Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.20(d，J＝12.2Hz，2H)，4.04-4.01(m，3H)，3.73(s，3H)，3.04(s，2H)，2.78(d，J＝6.6Hz，5H)，2.56-2.53(m，6H)，2.21(s，1H)，2.16-1.90(m，8H)，1.86(s，2H)，1.44(s，1H)，0.80(d，J＝6.2Hz，3H)，0.53-0.46(m，2H)，0.34-0.32(m，2H)；[M+H]+＝848.5。
实例241：(R，E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N-乙基-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.59(t，J＝18.7Hz，3H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97(s，2H)，4.37(s，1H)，4.19(d，J＝11.0Hz，2H)，4.03(dd，J＝17.0，12.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.37(s，2H)，2.90(s，2H)，2.78(d，J＝12.2Hz，2H)，2.66(s，2H)，2.56(s，3H)，2.53(s，2H)，2.42(s，3H)，2.21(s，1H)，2.10(d，J＝11.5Hz，1H)，2.03-1.89(m，3H)，1.63(dd，J＝11.0，3.0Hz，7H)，1.18(s，2H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H)；[M+H]+＝837.0。
实例242：(R，E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.95(s，1H)，8.43(s，1H)，8.26-8.15(m，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.04(d，J＝10.1Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.22(d，J＝11.9Hz，2H)，4.03-3.92(m，2H)，3.83(s，2H)，3.74(s，3H)，2.98(d，J＝10.2Hz，2H)，2.90-2.75(m，5H)，2.64(s，1H)，2.56(s，3H)，2.22(s，1H)，2.14(d，J＝13.5Hz，1H)，2.10-1.97(m，4H)，1.92(s，1H)，1.83(d，J＝11.1Hz，2H)，1.60(s，2H)，1.49(s，1H)，0.83(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝808.7
实例243：(R，E)-N-((3R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-羟基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝12.2Hz，2H)，7.25(dd，J＝19.2，8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝18.0，10.2Hz，2H)，5.09(s，1H)，4.36(s，1H)，4.19(t，J＝14.6Hz，2H)，3.98(d，J＝17.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.18(d，J＝12.4Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.90(s，2H)，2.81(d，J＝19.0Hz，4H)，2.64(d，J＝17.0Hz，2H)，2.55(d，J＝9.9Hz，4H)，2.47(s，2H)，2.21(s，1H)，2.17-1.88(m，5H)，1.85-1.36(m，5H)，0.83(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝838.7。
实例244：(R，E)-N-((35，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.94(s，1H)，8.44(s，1H)，8.10(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.08(d，J＝10.2Hz，2H)，4.37(d，J＝4.7Hz，1H)，4.21(t，J＝11.7Hz，2H)，4.08-3.98(m，4H)，3.74(s，3H)，3.27(s，3H)，3.17(s，1H)，2.82(d，J＝12.4Hz，2H)，2.77(d，J＝7.1Hz，2H)，2.60(d，J＝6.3Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.54(s，1H)，2.21-2.10(m，4H)，2.00(d，J＝10.8Hz，3H)，1.93(s，1H)，1.58-1.50(m，2H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝838.6。
实例245：(R，E)-N-((3R，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.94(s，1H)，8.44(s，1H)，8.16(s，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.08(d，J＝10.3Hz，2H)，4.37(d，J＝3.9Hz，1H)，4.28-4.14(m，2H)，4.12-3.91(m，3H)，3.74(s，3H)，3.50(s，1H)，3.24-3.21(m，3H)，3.19-3.15(m，1H)，2.83-2.81(m，5H)，2.66-2.53(m，6H)，2.30-2.08(m，4H)，2.07-1.96(m，3H)，1.93-1.91(m，1H)，1.63-1.54(m，1H)，1.54-1.41(m，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝838.5。
实例246：(R，E)-N-((3S，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.36(d，J＝4.5Hz，1H)，8.16(d，J＝16.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝4.9Hz，1H)，7.61-7.45(m，2H)，7.06(d，J＝10.2Hz，2H)，4.81-4.75(m，1H)，4.37(d，J＝4.3Hz，1H)，4.21-4.18(m，2H)，4.04-4.01(m，3H)，3.74(s，3H)，3.28(d，J＝13.9Hz，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.86-2.83(m，1H)，2.83-2.73(m，3H)，2.61-2.58(m，2H)，2.55-2.52(m，4H)，2.21-2.16(m，4H)，2.07-1.97(m，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.54-1.42(m，1H)，0.90-0.78(m，3H)；[M+H]+＝826.7。
实例247：(R，E)-N-((3S，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例251中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，11.04-10.79(m，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(t，J＝3.8Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.10-6.90(m，2H)，4.82-4.44(m，1H)，4.36(d，J＝4.1Hz，1H)，4.19(d，J＝11.8Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，3.43(d，J＝21.0Hz，2H)，3.26-3.19(m，1H)，3.00-2.61(m，9H)，2.56(s，3H)，2.54(s，1H)，2.26-1.69(m，9H)，1.44(s，1H)，0.83(d，J＝6.2Hz，3H)。[M+H]+＝840.7。
实例250：(R，E)-N-((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例251中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.02(s，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝11.2Hz，2H)，4.10-3.94(m，2H)，3.73(s，3H)，3.25-2.87(m，6H)，2.84-2.63(m，5H)，2.60-2.52(m，5H)，2.28-1.77(m，9H)，1.45(d，J＝6.7Hz，1H)，0.81(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝858.7。
实例251：(R，E)-N-((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
步骤1：叔丁基(S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯
在5℃-10℃，向叔丁基(S)-4-氨基-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯(5.3g，22.46mmol)在DCM(80mL)和DIEA(5.8g，44.92mmol)中的溶液中添加CbzCl(4.96g，29.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应用水(40mL)淬灭，并将所得混合物用DCM(40mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE：EA＝2：1)纯化，以提供叔丁基(S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯(7.8g，93.6％)。[M+H]+＝371.2。
步骤2：叔丁基(S)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯(7.8g，21.02mmol)和碘甲烷(5.9g，42.0mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加NaH(1.26g，31.53mmol，60％)。将反应在室温搅拌过夜。将反应用0℃-10℃的饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，并将所得混合物用EA(60mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE：EA＝3：1)纯化，以提供叔丁基(S)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯(7.2g，89％)。[M+H]+＝385.3。
步骤3：叔丁基(S)-3，3-二氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯(7.2g，18.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(2.5g，10％)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩，以提供叔丁基(S)-3，3-二氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯(4.3g，91.7％)。[M+H]+＝251.1。
步骤4：叔丁基(S)-3，3-二氟-4-((R，E)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯
向(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酸(2g，4.22mmol)和叔丁基(S)-3，3-二氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯(1.37g，5.49mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物中添加TCFH(1.77g，6.33mmol)和1-甲基咪唑(1.73g，21.1mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将反应用H2O(20mL)淬灭并将所得混合物用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝20：1)纯化，以提供产物(2.7g，90.6％)。[M+H]+＝707.2。
步骤5：(R，E)-N-((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
向叔丁基(S)-3，3-二氟-4-((R，E)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(2.7g，3.82mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(6mL)。将反应在室温搅拌2小时。将反应在真空中浓缩，将残余物溶解于DCM(80mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供所需产物(2.1g，90.5％)。[M+H]+＝607.2。
步骤6：(R，E)-N-((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
向(R，E)-N-((S)-3，3-二氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺(2.1g，3.46mmol)和(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛(1.2g，4.5mmol)在DCE(40mL)中的混合物中添加STAB(1.83g，8.65mmol)。将反应在50℃搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应用H2O(20mL)淬灭，并将所得混合物用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝20：1)纯化，以提供所需产物(1.3g，43.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.01(d，J＝13.6Hz，2H)，4.36(d，J＝4.0Hz，1H)，4.20(d，J＝11.3Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，2.99(s，5H)，2.78(d，J＝11.0Hz，5H)，2.56(s，4H)，2.53(s，2H)，2.30-2.06(m，4H)，1.97(d，J＝13.7Hz，5H)，1.45(s，1H)，0.84(d，J＝5.2Hz，3H)。[M+H]+＝858.6。
实例252：(R，E)-N-((3R，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.06(s，2H)，4.36(d，J＝4.6Hz，1H)，4.20(d，J＝11.4Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.30-3.28(m，4H)，2.99-2.96(m，4H)，2.82-2.79(m，4H)，2.57-2.55(m，7H)，2.27-2.07(m，4H)，1.97-1.94(m，4H)，1.54-1.49(m 3H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H)；[M+H]+＝852.4。
实例253：(R，E)-N-((3R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.92(d，J＝3.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝10.1Hz，2H)，4.34-4.32(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.80-3.77(m，1H)，3.74-3.71(m，3H)，2.92-2.89(m，2H)，2.81-2.78(m，5H)，2.69-2.60(m，4H)，2.58(s，5H)，2.26-2.07(m，2H)，2.07-1.96(m，3H)，1.91-1.87(m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.62-1.44(m，2H)，0.84-0.81(m，3H)；[M+H]+＝838.7。
实例254：(R，E)-N-((3R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.06(s，2H)，4.36(d，J＝4.6Hz，1H)，4.20(d，J＝11.4Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.30-3.28(m，4H)，2.99-2.96(m，4H)，2.82-2.79(m，4H)，2.57-2.55(m，7H)，2.27-2.07(m，4H)，1.97-1.94(m，4H)，1.54-1.49(m 3H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H)；[M+H]+＝852.4。
实例255：(R，E)-N-((3S，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.06(s，2H)，4.36(d，J＝4.4Hz，2H)，4.19(d，J＝11.4Hz，2H)，4.11-3.93(m，2H)，3.73(s，4H)，3.28(s，4H)，2.96(s，4H)，2.78(d，J＝10.6Hz，3H)，2.62(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(d，J＝10.0Hz，5H)，2.36(s，1H)，2.29-1.84(m，7H)，1.83-1.28(m，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。；[M+H]+＝852.6。
实例257：(R，E)-N-((3R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-5253-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.87(s，1H)，10.94(d，J＝11.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68-7.50(m，3H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-6.93(m，2H)，4.36(s，1H)，4.22-3.96(m，5H)，3.73(s，3H)，3.15-2.65(m，11H)，2.55(d，J＝10.3Hz，4H)，2.27-1.58(m，10H)，1.45(s，1H)，0.93-0.64(m，6H)。[M+H]+＝836.6。
实例258：(R，E)-N-((2S，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝9.9Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.00(s，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝11.3Hz，2H)，4.08-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，3.32(s，2H)，2.90-2.76(m，6H)，2.64(s，4H)，2.56(s，3H)，2.17-2.04(m，2H)，2.01-1.92(m，4H)，1.91(s，2H)，1.76(d，J＝8.8Hz，2H)，1.50-1.47(m，4H)，1.06(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝836.4。
实例259：(R，E)-N-((2R，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(s，2H)，7.23(s，1H)，7.11(s，1H)，6.99(s，1H)，4.36(d，J＝4.7Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，3.29(s，4H)，2.92-2.71(m，6H)，2.69-2.52(m，7H)，2.36(s，2H)，2.28-2.12(m，3H)，2.02-1.86(m，4H)，1.76(s，1H)，1.60(s，1H)，1.44(s，2H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝836.7
实例260：(R，E)-N-((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
步骤1叔丁基(R)-3，3-二氟-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯
将(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酸(800mg，1.68mmol)、叔丁基(R)-4-氨基-3，3-二氟哌啶-1-甲酸酯(477mg，2.0mmol)、T3P(1.6g，2.52mmol)和DIEA(650mg，5.0mmol)在DCM(20mL)中的混合物在圆底烧瓶中在25℃搅拌3小时。将混合物在真空中蒸发，以提供粗产物，用硅胶柱色谱法(PE：EA＝100：0-2：1梯度洗脱)纯化，以得到标题产物(900mg，78％)。[M+H]+＝693.4。
步骤2(R，E)-N-((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
将叔丁基(R)-3，3-二氟-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(695mg，1.0mmol)在TFA/DCM＝1/4(5mL)中的溶液在圆底烧瓶中在室温搅拌2h。将混合物在真空中蒸发，以提供粗产物(590mg，99％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝593.2。
步骤3(R，E)-N-((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
将(R，E)-N-((R)-3，3-二氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺(592mg，1mmol)和(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛(296mg，1.1mmol)在1，2-二氯甲烷(15mL)中的混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(464mg，2.2mmol)并将反应在圆底烧瓶中在室温搅拌2小时。然后将混合物在真空中蒸发，以提供粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝100：0-80：20梯度洗脱)纯化，以得到产物(420mg，50％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，10.95(s，1H)，8.43(d，J＝8.2Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(d，J＝10.1Hz，2H)，4.46(s，1H)，4.37(d，J＝4.2Hz，1H)，4.27-4.15(m，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.74(s，3H)，3.27(s，1H)，3.01-2.97(m，1H)，2.86-2.84(m，1H)，2.80-2.75(m，3H)，2.73-2.65(m，2H)，2.60-2.54(m，4H)，2.49-2.42(m，1H)，2.38-2.06(m，3H)，2.06-1.97(m，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.85-1.78(m，1H)，1.54-1.43(m，1H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝844.7。
实例261：(R，E)-N-((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.94(s，1H)，8.44(s，1H)，8.04(s，1H)，7.87(dd，J＝21，8Hz，3H)，7.58(s，2H)，7.05(d，J＝6.2Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.21(s，2H)，4.01(s，2H)，3.88-3.63(m，4H)，3.06-2.71(m，5H)，2.55-2.51(m，7H)，2.33-1.75(m，8H)，1.65-1.41(m，2H)，1.09-0.93(m，3H)，0.92-0.75(m，6H)；[M+H]+＝836.7。
实例262：(R，E)-N-((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝9.9Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.00(s，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝11.3Hz，2H)，4.08-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，3.32(s，2H)，2.90-2.76(m，4H)，2.64(s，4H)，2.56(s，3H)，2.17-2.04(m，2H)，2.01-1.92(m，4H)，1.91(s，2H)，1.76(d，J＝8.8Hz，2H)，1.50-1.47(m，3H)，1.06(s，6H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝850.6。
实例263：(R，E)-N-((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.47(m，2H)，7.05(d，J＝10.2Hz，2H)，4.37(d，J＝4.3Hz，1H)，4.30-4.15(m，2H)，4.01(d，J＝9.2Hz，2H)，3.84(s，1H)，3.74(s，3H)，2.96(d，J＝9.6Hz，1H)，2.87-2.69(m，4H)，2.62(d，J＝11.2Hz，1H)，2.56(s，5H)，2.48-2.38(m，1H)，2.12(d，J＝3.3Hz，2H)，2.07-1.72(m，6H)，1.51(d，J＝12.4Hz，2H)，1.01(s，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，6H)；[M+H]+＝836.9。
实例264：(R，E)-N-((1R，3S，5S)-8-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.95(s，1H)，8.43(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(d，J＝4.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝10.0Hz，2H)，4.36(d，J＝4.6Hz，1H)，4.27-4.17(m，2H)，4.05-3.94(m，3H)，3.74(s，3H)，3.26(s，2H)，2.89-2.72(m，4H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H)，2.28-1.88(m，11H)，1.81(t，J＝11.8Hz，2H)，1.48(s，1H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝834.7
实例265：(R，E)-N-((1R，3S，5S)-8-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(s，2H)，7.20(s，1H)，7.03(s，2H)，4.36(d，J＝4.3Hz，1H)，4.19(d，J＝12.8Hz，2H)，4.10-3.96(m，2H)，3.73(s，3H)，3.59(s，1H)，3.27-3.12(m，3H)，2.85-2.63(m，7H)，2.56(s，3H)，2.49-2.40(m，2H)，2.21(s，1H)，2.17-2.06(m，1H)，2.02-1.82(m，6H)，1.64(s，2H)，1.57-1.32(m，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝848.7
实例266：(7R，E)-N-(9-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(d，J＝3.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(s，2H)，7.22(s，1H)，7.04(s，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.27-4.12(m，2H)，4.00-3.98(，2H)，3.73(s，3H)，3.01-2.89(m，3H)，2.87-2.74(m，8H)，2.72-2.64(m，6H)，2.29-2.16(m，2H)，2.15-2.03(m，3H)，2.01-1.89(m，3H)，1.75-1.58(m，2H)，1.57-1.34(m，3H)，1.26-1.01(m，2H)，0.81(d，J＝5.4Hz，3H)；[M+H]+＝862.7。
实例267：(R，E)-N-((2S，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.95(s，2H)，4.36(d，J＝4.4Hz，1H)，4.20(d，J＝11.8Hz，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.73(s，3H)，2.86-2.79(m，8H)，2.56(s，4H)，2.54(s，2H)，2.48-2.43(m，2H)，2.21(s，1H)，2.09(s，1H)，2.01-1.89(m，4H)，1.78(s，1H)，1.70(s，1H)，1.58-1.39(m，3H)，1.11-1.01(m，3H)，0.83(d，J＝6.2Hz，3H)；[M+H]+＝836.7。
实例268：(R，E)-N-((2R，4R)，1，(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝6.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.95(s，2H)，4.42-4.32(m，1H)，4.19(t，J＝9.4Hz，2H)，4.08-3.97(m，2H)，3.73(s，3H)，3.00-2.70(m，8H)，2.66-2.53(m，6H)，2.49-2.40(m，2H)，2.27-2.17(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.03-1.87(m，4H)，1.78(d，J＝11.6Hz，1H)，1.68(d，J＝11.3Hz，1H)，1.62-1.40(m，3H)，1.17-0.96(m，3H)，0.83(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝836.7
实例269：(R，E)-N-((2R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57(d，J＝6.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.04(d，J＝10.1Hz，2H)，4.36-4.34(m，1H)，4.22-4.20(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.88-3.85(m，1H)，3.74-3.71(m，3H)，3.03-3.01(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.89-2.79(m，2H)，2.76-2.74(m，2H)，2.55-2.53(m，5H)，2.42-2.29(m，2H)，2.22-2.20(m，1H)，2.13-2.11(m，1H)，2.01-1.98(m，2H)，1.93-1.90(m，1H)，1.85-1.82(m，2H)，1.64-1.43(m，2H)，1.33-1.31(m，1H)，1.09(s，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝822.7。
实例270：(R，E)-N-((2S，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.93(s，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.03(d，J＝10.0Hz，2H)，4.37(d，J＝4.7Hz，1H)，4.23-4.18(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.74(s，3H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，2.97-2.91(m，1H)，2.85-2.81(m，2H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56(s，5H)，2.36(s，1H)，2.29(d，J＝11.8Hz，1H)，2.22(s，1H)，2.16-2.10(m，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.93(d，J＝10.5Hz，1H)，1.83(t，J＝13.9Hz，2H)，1.61-1.54(m，1H)，1.49(s，1H)，1.34-1.27(m，1H)，1.07(d，J＝5.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝822.5。
实例271：(R，E)-N-((R)-1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)乙基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.94(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.01(d，J＝10.0Hz，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.25-4.16(m，2H)，4.04-3.95(m，2H)，3.91(dd，J＝15.0，7.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.97(s，2H)，2.82(dd，J＝12.8，4.8Hz，2H)，2.78-2.73(m，2H)，2.56(s，3H)，2.54(d，J＝7.0Hz，3H)，2.23(s，1H)，2.15-2.08(m，1H)，2.04-1.88(m，5H)，1.72(d，J＝11.4Hz，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.24(s，2H)，1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝836.6。
实例272：(R，E)-N-((S)-1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)乙基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(d，J＝15.2Hz，1H)，10.92(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.22(s，1H)，7.04(s，1H)，6.95(s，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.18(s，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，3.32-3.25(m，2H)，3.10-2.71(m，7H)，2.57-2.46(m，8H)，2.31-2.09(m，8H)，1.73(s，1H)，1.45(s，1H)，1.20(m，1H)，1.12-0.91(m，4H)，0.83(s，3H)，0.60(s，1H)。[M+H]+＝850.7
实例273：(R，E)-N-(((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.25(s，1H)，7.04-6.97(m，2H)，4.40-4.31(m，1H)，4.21-4.19(m，2H)，4.04-4.00(m，2H)，3.73(s，3H)，3.59-3.50(m，1H)，3.03-2.91(m，4H)，2.85-2.73(m，5H)，2.69-2.59(m，5H)，2.56(s，3H)，2.43-2.34(m，1H)，2.24-2.06(m，4H)，2.03-1.82(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，0.81(d，J＝5.0Hz，3H)；[M+H]+＝872.7。
实例274：(R，E)-N-(((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)甲基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.01-6.99(d，2H)，4.36-4.33(m，1H)，4.18-4.16(m，2H)，4.01-3.99(m，2H)，3.73(s，4H)，3.53-3.50(m，1H)，3.20(s，1H)，3.05-2.90(m，4H)，2.87-2.72(m，4H)，2.65-2.63(m，2H)，2.55-2.53(m，4H)，2.43-2.30(m，1H)，2.29-1.79(m，8H)，1.54-1.40(m，2H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝872.7。
实例275：(R，E)-N-(2-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-2，2-二氟乙基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.29(s，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.39-4.32(m，1H)，4.21-4.18(m，2H)，4.05-4.00(m，4H)，3.73(s，3H)，3.14-3.00(m，5H)，2.79-2.64(m，7H)，2.56(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.98-1.91(m，7H)，1.49-1.42(m，2H)，0.81(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝886.7。
实例276：(R，E)-N-(((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-3-基)甲基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，10.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55(s，1H)，7.24(s，1H)，7.01(s，2H)，6.53(s，1H)，4.35(s，1H)，4.19(d，J＝11.8Hz，2H)，4.03-4.00(m，2H)，3.73(s，3H)，2.95(s，3H)，2.87-2.62(m，7H)，2.56(s，3H)，2.15-2.12(m，4H)，2.04-1.94(m，4H)，1.90(s，3H)，1.77(s，3H)，1.45-1.42(m，2H)，1.28-1.14(m，1H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝836.7。
实例278：(R，E)-N-(4-((4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)(甲基)氨基)环己基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝5.9Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.01(d，J＝12.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.19(d，J＝11.4Hz，2H)，4.07-3.94(m，2H)，3.73(s，3H)，2.96-2.61(m，8H)，2.56(s，6H)，2.42-2.05(m，6H)，2.04-1.87(m，3H)，1.77(s，2H)，1.64(s，4H)，1.44(d，J＝5.2Hz，2H)，0.96(S，1H)，0.82(d，J＝5.5Hz，3H)。[M+H]+＝850.7
实例279：(R，E)-N-(2-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.26(s，1H)，6.62-6.54(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，4.05-4.00(m，3H)，3.73(s，3H)，3.64-3.49(m，3H)，3.05-2.91(m，4H)，2.87-2.72(m，5H)，2.56(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，2.10-1.81(m，5H)，1.61-1.36(m，5H)，1.29-1.20(m，2H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝822.8。
实例280：(R，E)-N-(2-(4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-5253-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.86(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝11.5Hz，2H)，4.39-4.31(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，4.05-3.95(m，3H)，3.73(s，3H)，3.24-3.15(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，3.05-3.03(m，3H)，2.85-2.71(m，3H)，2.67-2.56(m，4H)，2.34-2.17(m，3H)，2.13-1.89(m，5H)，1.49-1.39(m，1H)，1.28-1.23(m，4H)，0.80(d，J＝5.0Hz，3H)；[M+H]+＝823.7。
实例281：(R，E)-N-(2-(4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-乙基-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.39-4.32(m，1H)，4.20-4.17(m，1H)，4.06-3.95(m，3H)，3.73(s，3H)，3.58-3.44(m，4H)，3.24-3.03(m，6H)，2.84-2.72(m，3H)，2.56(s，3H)，2.32-2.18(m，3H)，2.14-2.03(m，1H)，1.99-1.88(m，3H)，1.48-1.39(m，1H)，1.23-1.04(m，5H)，0.81(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝837.9。
实例282：(R，E)-N-(2-(4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-N-异丙基-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，J＝6.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(s，2H)，4.37-4.31(m，1H)，4.19(d，J＝11.7Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.73(s，3H)，3.45(s，1H)，3.29(s，2H)，3.22(s，3H)，2.78(s，2H)，2.64(s，3H)，2.56(s，3H)，2.48-2.40(m，2H)，2.22(s，1H)，2.07(s，1H)，2.01-1.88(m，3H)，1.44(s，1H)，1.31-1.07(m，9H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝851.7
实例283：(R，E)-N-(2-(4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙基)-N-异丙基-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(d，J＝6.3Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(s，2H)，4.36(d，J＝3.9Hz，1H)，4.19(d，J＝10.7Hz，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.73(s，3H)，3.42(s，1H)，3.29(s，3H)，3.09(s，1H)，2.80(s，2H)，2.65-2.54(m，5H)，2.49-2.37(m，3H)，2.25-1.98(m，3H)，2.03-1.89(m，3H)，1.83-1.56(m，4H)，1.44(s，1H)，1.29-1.07(m，6H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝850.7
实例285：(R，E)-N-(1-(2-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝12.85(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(d，J＝9.4Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.07(d，J＝11.0Hz，2H)，4.36(m，1H)，4.19(d，J＝11.6Hz，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.91(s，2H)，3.73(s，3H)，3.41(s，2H)，3.01-2.63(m，9H)，2.56(s，3H)，2.21(s，2H)，2.14-2.00(m，3H)，1.94(m，4H)，1.78(m，3H)，1.67(m，2H)，1.49(m，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)。；[M+H]+＝877.7。
实例286：(R，E)-N-(1-((1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
步骤1：甲基1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲
酸酯
将2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(3.00g，6.22mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.41g，9.33mmol)、Cs2CO3(6.06g，18.66mmol)和RuPhos Pd G3(520.7mg，0.622mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2：1)洗脱，以提供产物(1.7g，53％)。[M+1]+＝517.1。
步骤2：(1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲
醇
在0℃，向甲基1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯(1.7g，3.29mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中逐滴添加LiAlH4(1M，在THF中，4.27mL，4.27mmol)。然后将混合物搅拌2小时，将反应用0℃的水(10mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以提供产物(1.4g，87％)[M+1]+＝489.2。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二
酮
向(1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(1.40g，2.87mmol)在iPrOH(20mL)和DCM(20mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g，10％wt)，在室温在氢气气氛下搅拌48小时。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH(20mL)洗涤。将残余物通过SFC(IH(3*25cm，5um)，13％EtOH/87％CO2，100巴，2ml/min)纯化，并且标题化合物对应于峰A@1.943min/254nm(450mg，51％)。[M+1]+＝311.3。
步骤4：(R)-1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-甲醛
该标题化合物(258mg，48％)以与实例1、步骤4中类似的方式，由3-(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮和IBX制备。
步骤5：(R，E)-N-(1-((1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，10.77(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.02(s，2H)，4.34-4.27(m，1H)，4.17-4.09(m，1H)，3.98-3.89(m，3H)，3.86-3.77(m，3H)，3.66(s，3H)，3.49-3.32(m，3H)，2.90-2.64(m，9H)，2.49(s，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，2.04-1.81(m，5H)，1.77-1.67(m，2H)，1.63-1.52(m，2H)，1.43-1.33(m，1H)，0.75(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝863.9。
实例287：(R，E)-N-(1-((1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.69(d，J＝13.0Hz，2H)，4.42-4.32(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.05-3.95(m，3H)，3.73(s，3H)，2.94-2.69(m，10H)，2.56(s，3H)，2.23-2.16(m，2H)，2.10-1.89(m，8H)，1.85-1.76(m，3H)，1.73-1.58(m，4H)，1.56-1.42(m，3H)，1.17-1.00(m，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝891.7。
实例288：(R，E)-N-(1′-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-[1，4′-联哌啶]-4-基)-N-乙基-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(s，1H)，7.57(d，J＝7.0Hz，1H)，7.16(d，J＝7.0Hz，1H)，6.37(d，J＝12.0Hz，2H)，4.39-4.33(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，4.08-3.98(m，4H)，3.73(s，3H)，2.90-2.68(m，10H)，2.56(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.99-1.86(m，4H)，1.83-1.70(m，5H)，1.68-1.51(m，3H)，1.47-1.26(m，3H)，1.21-1.10(m，2H)，0.81(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝891.7。
实例289：(R，E)-N-(1′-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-[1，4′-联哌啶]-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(d，J＝4.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝9.7Hz，2H)，7.21(s，1H)，6.58(s，2H)，4.36(s，1H)，4.19(d，J＝13.1Hz，2H)，4.03-4.00(m，4H)，3.73(s，3H)，2.87-2.77(m，10H)，2.56(s，3H)，2.21(s，2H)，2.07(s，1H)，1.95(s，3H)，1.78-1.68(m，8H)，1.47-1.45(m，4H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝877.7。
实例290：(R，E)-N-(1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
步骤1：1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-醇
将2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(2g，4.16mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.36g，12.47mmol)、Pd2(dba)3(380mg，0.42mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(486mg，0.84mmol)、Cs2CO3(4.07g，12.47mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的混合物在100ml烧瓶中在100℃在N2气氛下搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化，用PE/EA(2：1)洗脱，以得到目标产物(1.8g，91％)。[M+H]+＝475.3。
步骤2：3-(2，6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
在N2(g)下，向1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-醇(1.8g，3.79mmol)在iPrOH(30mL)和DMF(30mL)中的混合物中添加Pd/C(10％，w/w，1g)。将所得混合物在H2气氛下搅拌过夜，直至LC-MS指示所有起始材料都被消耗。将所得溶液过滤并将滤液浓缩，以得到所需产物(0.9g，80％)。[M+H]+＝297.2。
步骤3：3-(2，6-二氟-4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将3-(2，6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(900mg，3.03mmol)和DMP(1.93g，4.55mmol)在DCM(10mL)中的混合物在烧瓶中在室温搅拌2小时。将反应用浓Na2S2O3水溶液淬灭并将混合物用DCM萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤三次并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以提供粗产物(1.1g)。[M+H]+＝295.2。
步骤4：(R，E)-N-(1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。通过HPLC进行手性分离，提供了标题化合物。HPLC条件：柱：CHIRALPAKIE-3；柱尺寸：2cm×25cm，5um；流动相：MtBE(0.1％TFA)：(MeOH：DCM＝1：1)＝50：50；流速：1.0mL/min；保留时间：2.051min。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.08(s，2H)，4.39-4.31(m，1H)，4.22-4.17(m，1H)，4.05-3.97(m，4H)，3.73(s，3H)，3.60-3.48(m，5H)，2.87-2.75(m，8H)，2.56(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.08-1.88(m，6H)，1.84-1.77(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.48-1.42(m，1H)，0.80(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝849.7。
实例291：(R，E)-N-((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)吡咯烷-3-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.22(s，1H)，7.03(d，J＝10.5Hz，2H)，4.40-4.31(m，1H)，4.20-4.18(m，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.73(s，3H)，2.88-2.76(m，10H)，2.69-2.61(m，2H)，2.56(s，3H)，2.45-2.34(m，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.98-1.88(m，4H)，1.84-1.80(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝808.7。
实例292：(R，E)-N-((R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)环己亚胺-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.91(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝10.5Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.06-6.89(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，2.92-2.68(m，9H)，2.56(s，3H)，2.50-2.36(m，7H)，2.27-2.16(m，1H)，2.13-1.90(m，4H)，1.84-1.70(m，4H)，1.66-1.56(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝836.4。
实例293：(R，E)-N-((3aR，6aR)-2-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，10.96(s，1H)，9.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.01(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝9.6Hz，2H)，4.37(d，J＝4.2Hz，2H)，4.27-4.18(m，3H)，4.11-4.02(m，3H)，3.83(s，2H)，3.45(s，2H)，3.32(s，1H)，3.08(s，1H)，2.95(s，2H)，2.85-2.62(m，7H)，2.61(s，3H)，2.54(s，1H)，2.19(d，J＝11.0Hz，1H)，2.16-2.04(m，1H)，2.01-1.90(m，5H)，1.73-1.54(m，2H)，1.46(s，1H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝848.8。
实例295：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(甲基((R)-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)吡咯烷-3-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.93(d，J＝10.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝12.3Hz，1H)，7.56(d，J＝9.5H)，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝10.3Hz，1H)，6.98(t，J＝10.9Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.18(d，J＝10.9Hz，2H)，4.02(d，J＝24.3Hz，2H)，3.83-3.71(m，3H)，3.69-3.52(m，2H)，3.47(s，1H)，3.40-3.17(m，3H)，3.04(d，J＝11Hz，1H)，2.79(d，J＝12.7Hz，3H)，2.71(dd，J＝15.4，7.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.29(s，1H)，2.25-1.84(m，8H)，1.74(d，J＝10.2Hz，1H)，1.45(s，1H)，0.80(t，J＝6.7Hz，3H)。
[M+H]+＝808.7。
实例296：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(((R)-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)吡咯烷-3-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.17-12.47(m，1H)，10.93(d，J＝14.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝11.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝9.9Hz，1H)，6.94(d，J＝10.2Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.27-4.14(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，3.73(s，3H)，3.67-3.42(m，4H)，2.78-2.75(m，，5H)，2.71-2.55(m，6H)，2.22-1.81(m，6H)，1.80-1.60(m，1H)，1.51-1.36(m，1H)，0.91-0.74(m，3H)；[M+H]+＝794.7。
实例297：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(甲基((S)-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)吡咯烷-3-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.93(d，J＝10.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝12.3Hz，1H)，7.56(d，J＝9.5Hz，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝10.3Hz，1H)，6.98(t，J＝10.9Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.18(d，J＝10.9Hz，2H)，4.02(d，J＝24.3Hz，2H)，3.83-3.71(m，3H)，3.69-3.52(m，2H)，3.47(s，1H)，3.40-3.17(m，3H)，3.04(d，J＝11Hz，1H)，2.79(d，J＝12.7Hz，3H)，2.71(dd，J＝15.4，7.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.29(s，1H)，2.25-1.84(m，8H)，1.74(d，J＝10.2Hz，1H)，1.45(s，1H)，0.80(t，J＝6.7Hz，3H)。
[M+H]+＝808.7。
实例298：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(((S)-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)吡咯烷-3-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.17-12.47(m，1H)，10.93(d，J＝14.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝11.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝9.9HZ，1H)，6.94(d，J＝10.2Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.27-4.14(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，3.73(s，3H)，3.67-3.42(m，4H)，2.78-2.75(m，，5H)，2.71-2.55(m，6H)，2.22-1.81(m，6H)，1.80-1.60(m，1H)，1.51-1.36(m，1H)，0.91-0.74(m，3H)；[M+H]+＝794.7。
实例299：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(甲基(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌啶-4-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1HNMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝10.0Hz，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.21-4.18(m，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.73(s，3H)，3.05-2.91(m，2H)，2.85-2.64(m，10H)，2.56(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23-2.17(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，2.03-1.89(m，3H)，1.82-1.54(m，2H)，1.50-1.38(m，3H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝822.9。
实例300：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-((1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌啶-4-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝10.0Hz，2H)，4.36(d，J＝4.6Hz，1H)，4.19(d，J＝12.3Hz，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.73(s，3H)，3.56(s，1H)，3.03(s，2H)，2.86-2.71(m，8H)，2.56(s，3H)，2.54(s，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.21(s，1H)，2.12(dd，J＝13.2，3.7Hz，1H)，2.02-1.88(m，4H)，1.83-1.71(m，1H)，1.44(s，1H)，1.27(s，2H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝808.7。
实例301：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌嗪-1-基)丁基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝6.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝10.5Hz，2H)，4.35(s，1H)，4.19(d，J＝12.2Hz，2H)，4.06-3.97(m，2H)，3.73(s，3H)，3.59(s，2H)，2.80(t，J＝12.4Hz，2H)，2.60(t，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.40-2.32(m，7H)，2.25-2.05(m，2H)，1.98-1.91(m，4H)，1.59(d，J＝7.1Hz，2H)，1.45(s，3H)，0.81(d，J＝5.8Hz，3H)；[M+H]+＝822.5。
实例303：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝6.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59-6.54(m，2H)，4.38(s，1H)，4.19(d，J＝11.8Hz，1H)，4.08-3.96(m，3H)，3.80-3.76(m，2H)，3.70(s，3H)，3.69-3.56(m，1H)，2.77-2.73(m，4H)，2.67-2.53(m，6H)，2.49-2.38(m，6H)，2.29-2.15(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，2.02-1.85(m，3H)，1.81-1.79(m，2H)，1.53-1.38(m，3H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝849.7。
实例304：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-((3aS，7aR)-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.63-7.49(m，2H)，7.38-7.29(m，1H)，7.05-6.91(m，2H)，4.36(d，J＝4.0Hz，1H)，4.19(d，J＝12.3Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，3.66-3.56(m，2H)，2.94-2.63(m，8H)，2.56(s，3H)，2.54-2.50(m，4H)，2.12(d，J＝12.9Hz，4H)，1.99-1.79(m，6H)，1.45(s，1H)，0.82(t，J＝7.1Hz，3H)；[M+H]+＝834.5。
实例305：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-((1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1HNMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(s，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，2H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝10.3Hz，2H)，4.46(s，1H)，4.35(s，1H)，4.19(d，J＝11.9Hz，3H)，4.09-3.97(m，3H)，3.77(s，1H)，3.73(s，3H)，3.63(s，1H)，3.44(s，1H)，2.84-2.71(m，6H)，2.56(s，3H)，2.21(s，1H)，2.17-2.06(m，1H)，2.02-1.91(m，3H)，1.47(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝780.7
实例306：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(甲基(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(s，1H)，7.57(s，2H)，7.52(s，1H)，7.05(d，J＝10.0Hz，2H)，4.38-4.30(m，2H)，4.20-4.07(m，6H)，4.04-3.97(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.73(s，3H)，2.85-2.70(m，5H)，2.56(s，3H)，2.55-2.50(m，3H)，2.19(s，3H)，2.14-2.04(m，1H)，2.01-1.87(m，3H)，1.50-1.42(m，1H)，0.82(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝794.9。
实例307：(R，E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)氮杂环丁烷-3-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，10.95(s，1H)，8.76(d，J＝6.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝10.5Hz，2H)，7.03(d，J＝10.0Hz，2H)，4.49(dd，J＝13.7，6.9Hz，1H)，4.36(d，J＝4.6Hz，1H)，4.25-4.18(m，2H)，4.02-3.94(m，2H)，3.74(s，3H)，3.63(t，J＝6.7Hz，2H)，3.11-3.05(m，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.72(d，J＝6.7Hz，2H)，2.65-2.61(m，3H)，2.56(s，2H)，2.55(s，1H)，2.23(s，1H)，2.17-2.11(m，1H)，2.05-1.98(m，2H)，1.93(d，J＝10.7Hz，1H)，1.49(s，1H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝780.5。
实例308：(R，E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)氮杂环丁烷-3-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75-7.45(m，3H)，7.23(s，1H)，6.99(s，2H)，4.36(s，1H)，4.18(s，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.08(d，J＝12Hz，4H)，2.80(s，3H)，2.64(s，3H)，2.55(d，J＝9.0Hz，6H)，2.36(s，2H)，2.22(s，1H)，2.11(d，J＝12.5Hz，1H)，1.99(s，3H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)。[M+H]+＝794.6。
实例309：(R，E)-N-(1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.57-6.55(m，2H)，4.41-4.30(m，1H)，4.20-4.18(m，1H)，4.07-3.94(m，3H)，3.73(s，3H)，3.53-3.51(m，2H)，3.12(t，J＝6.5Hz，2H)，3.04(s，2H)，2.92-2.71(m，5H)，2.56(s，3H)，2.29-2.15(m，2H)，2.11-1.87(m，4H)，1.68-1.57(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.32-1.12(m，7H)，0.87-0.77(m，4H)；[M+H]+＝849.7。
实例310：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(7-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.01(d，J＝10.2Hz，2H)，4.40-4.33(m，1H)，4.19(dd，J＝11.5，6.8Hz，2H)，4.11-3.97(m，4H)，3.76(s，2H)，3.73(s，3H)，2.87-2.70(m，5H)，2.56(s，3H)，2.40-2.35(m，5H)，2.23(d，J＝6.8Hz，2H)，2.17-2.07(m，1H)，2.00-1.92(m，3H)，1.79-1.65(m，4H)，1.54-1.41(m，1H)，0.84(t，J＝12.6Hz，3H)；[M+H]+＝834.5。
实例312：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(3-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.94(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.98(d，J＝9.6Hz，2H)，4.39-4.31(m，1H)，4.19(d，J＝12.3Hz，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.73(s，3H)，2.89-2.75(m，6H)，2.66-2.60(m，4H)，2.56(s，6H)，2.31-2.08(m，4H)，2.03-1.88(m，4H)，1.73-1.59(m，2H)，1.52-1.37(m，2H)，1.08-0.97(m，2H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H)；[M+H]+＝848.6。
实例313：1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酸酯
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，10.95(s，1H)，8.43(s，1H)，8.13(d，J＝9.8Hz，1H)，7.91(d，J＝10.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.05(d，J＝10.1Hz，2H)，4.99(s，1H)，4.40-4.28(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.04(s，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.73(s，3H)，2.87-2.70(m，6H)，2.66-2.59(m，2H)，2.56(s，4H)，2.43-2.33(m，2H)，2.26-2.16(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，2.06-1.87(m，5H)，1.82-1.71(m，2H)，1.54-1.45(m，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝809.7。
实例314：(7R，E)-N-(1-(2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.82(s，1H)，11.08(s，1H)，8.43(s，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.67(s，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.23(s，1H)，6.95(s，2H)，5.34(d，J＝10.0Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.0，7.4Hz，1H)，4.20(d，J＝13.5Hz，2H)，4.05-4.02(m，4H)，3.73(s，3H)，3.64-3.49(m，6H)，2.93-2.87(m，6H)，2.63(s，4H)，2.56(s，3H)，2.21(s，2H)，2.02-1.91(m，3H)，1.83(d，J＝9.6Hz，2H)，1.69(d，J＝7.1Hz，2H)，1.44(s，1H)，0.82(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝856.5。
实例315：(7R，E)-N-(1-(2-(3-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)乙基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，11.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.09-7.01(m，3H)，5.34(d，J＝7.7Hz，1H)，4.36(d，J＝4.7Hz，1H)，4.19(d，J＝11.8Hz，1H)，4.06-3.94(m，2H)，3.73(s，3H)，2.94-2.75(m，9H)，2.71-2.59(m，4H)，2.56(s，3H)，2.26-2.12(m，4H)，2.03-1.87(m，4H)，1.80(d，J＝9.3Hz，2H)，1.68(d，J＝10.1Hz，2H)，1.45(d，J＝6.7Hz，1H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)；[M+H]+＝843.4。
实例316：(7R，E)-N-(1-(2-(1′-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-吲哚啉]-41-基)乙基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，11.06(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.17(d，J＝51.8Hz，2H)，6.85(s，2H)，5.30(s，1H)，4.36(s，1H)，4.19(d，J＝13.2Hz，1H)，4.02(d，J＝15.4Hz，2H)，3.73(d，J＝2.4Hz，3H)，2.75-3.12(m，9H)，2.68-2.55(m，4H)，2.36(s，4H)，2.21(s，4H)，1.82(d，J＝11.1Hz，8H)，1.69(s，1H)，1.45(s，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝867.4
实例317：(7R，E)-N-(1-(2-(1-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)，11.05(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝6.2Hz，2H)，7.19(d，J＝41.5Hz，2H)，6.82(s，2H)，5.20(s，1H)，4.36(q，J＝8.2Hz，1H)，4.19(d，J＝13.3Hz，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.73(s，3H)，3.05-2.72(m，10H)，2.58(d，J＝15.1Hz，8H)，2.21(s，1H)，2.06-1.80(m，5H)，1.71(s，1H)，1.35(d，J＝20.9Hz，8H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝869.4
实例318：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((R)-3-(甲基(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，10.77(s，1H)，8.34(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.17-7.09(m，1H)，6.16-6.10(m，2H)，4.36-4.28(m，2H)，4.13-4.10(m，1H)，3.96-3.79(m，5H)，3.65(s，3H)，3.47-3.34(m，4H)，3.20-3.11(m，2H)，3.06-2.98(m，1H)，2.80-2.64(m，3H)，2.48(s，3H)，2.41-2.31(m，1H)，2.23-2.10(m，5H)，2.02-1.87(m，7H)，1.73-1.65(m，1H)，1.60-1.47(m，1H)，1.39-1.31(m，2H)，0.73(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝877.7。
实例319：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((S)-3-(甲基(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)甲基)氨基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.68(s，1H)，10.82(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.23-7.16(m，1H)，6.23-6.11(m，2H)，4.39-4.29(m，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.06-3.88(m，4H)，3.80-3.72(m，2H)，3.72(s，3H)，3.58-3.43(m，2H)，3.27-3.22(m，3H)，3.10-2.97(m，1H)，2.80-2.61(m，3H)，2.55(s，3H)，2.50-2.43(m，4H)，2.40-2.34(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)，2.20-2.11(m，3H)，2.09-2.02(m，2H)，1.94-1.87(m，4H)，1.80-1.69(m，1H)，1.62-1.50(m，1H)，1.44-1.35(m，1H)，0.81(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝877.8。
实例320：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.95(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，J＝10.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，4.36-4.25(m，1H)，4.26-4.08(m，2H)，4.02-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，3.17(s，4H)，2.90-2.74(m，4H)，2.63(s，6H)，2.55(s，4H)，2.21(s，1H)，2.18-2.05(m，1H)，2.04-1.84(m，3H)，1.44(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝766.7
实例321：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-((4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.85(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(d，J＝11.2Hz，2H)，4.42-3.38(m，1H)，4.14(d，J＝11.7Hz，1H)，4.07-3.89(m，5H)，3.73(s，3H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29(s，1H)，3.16(s，4H)，3.04-2.90(m，1H)，2.87-2.72(m，2H)，2.64(d，J＝7.2Hz，2H)，2.59-2.52(m，7H)，2.22(s，1H)，2.08-1.83(m，1H)，1.94(d，J＝5.4Hz，3H)，1.44(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝807.6
实例322：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝12.9Hz，2H)，4.36(d，J＝4.7Hz，1H)，4.14(d，J＝11.1Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.85-3.66(m，5H)，3.17(s，4H)，2.79-2.72(m，4H)，2.57-2.52(m，7H)，2.23(d，J＝5.6Hz，3H)，2.14-2.03(m，1H)，1.97(s，3H)，1.79(d，J＝10.6Hz，3H)，1.43(d，J＝7.5Hz，1H)，1.18(s，3H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝835.8。
实例323：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例1中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.64(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(d，J＝13.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝13.3Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.17(d，J＝13.5Hz，1H)，4.09-3.93(m，3H)，3.73(s，3H)，2.98(s，2H)，2.77(dt，J＝24.2，9.0Hz，4H)，2.56(s，3H)，2.20(s，3H)，1.98(s，6H)，1.78(s，8H)，1.46(s，1H)，1.24(s，3H)，1.16(d，J＝12.1Hz，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，4H)。[M+H]+＝834.4
实例324：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-甲酸酯
将(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(1g，1.97mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(549mg，2.95mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol)、Ruphos(187mg，0.4mmol)、NaOtBu(568mg，5.91mmol)在DMA(20mL)中的混合物在100℃搅拌15小时。在冷却至室温后，将反应用饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭，并将所得混合物用DCM(20mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝20：1)纯化，以提供叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-甲酸酯(1.1g，90.9％)。[M+H]+＝615.5。
步骤2：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向叔丁基(R，E)-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-甲酸酯(1g，1.63mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。将反应在室温搅拌2小时然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(750mg，89.4％)。[M+H]+＝515.5。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(100mg，0.19mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(81.3mg，0.25mmol)在DCE(6mL)中的溶液中添加STAB(121mg，0.57mmol)。然后将混合物在50℃搅拌1小时。添加H2O(10mL)并将所得混合物用DCM(10mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝94：6)纯化，以提供(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(31mg，19.9％)。[M+H]+＝821.7。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63-6.61(m，2H)，4.36(s，1H)，4.14(d，J＝11.1Hz，1H)，4.07-4.03(m，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.82(d，J＝11.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.16(s，4H)，2.87-2.73(m，4H)，2.69(s，4H)，2.55(s，5H)，2.21(s，1H)，2.09(d，J＝12.9Hz，1H)，2.01-1.81(m，5H)，1.61-1.39(m，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝821.6。
实例326：(R)-3-(4-((S)-3，3-二甲基-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(50mg，0.097mmol)、(S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基吡咯烷-3-甲酸(43mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(25mg，0.19mmol)和T3P(50％，在EA中，w/w)(120mg，0.19mmol)。然后将混合物在室温搅拌1小时。添加H2O(5mL)并将所得混合物用DCM(8mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝95：5)纯化，以提供(R)-3-(4-((S)-3，3-二甲基-4-(4-((R，E)-1，2，7-三甲基-3-氧代-5，5-二氢-1H，5H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-5-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮(17mg，20.3％)。[M+H]+＝863.7。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.54(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，6.17(d，J＝12.3Hz，2H)，4.42-4.32(m，1H)，4.15(d，J＝12.1Hz，1H)，4.05-3.97(m，3H)，3.80(s，2H)，3.72(d，J＝11.0Hz，5H)，3.48(s，3H)，3.21(s，2H)，3.18-3.01(m，4H)，2.93-2.71(m，2H)，2.57-2.51(m，4H)，2.22(s，1H)，2.07(s，1H)，2.03-1.80(m，3H)，1.45(s，1H)，1.22(s，3H)，1.02(s，3H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。
实例327：(R)-3-(4-((R)-3，3-二甲基-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例158中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(d，J＝1.4Hz，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.46(t，J＝8.9Hz，1H)，7.22-7.05(m，1H)，6.17(dd，J＝12.5，7.8Hz，2H)，4.67(d，J＝11.2Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.1-4.32(m，3H)，4.01(dt，J＝17.5，8.1Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.48(dd，J＝17.4，7.1Hz，3H)，3.18(dd，J＝13.9，8.7Hz，2H)，3.10(d，J＝3.6Hz，2H)，2.90(d，J＝11.2Hz，1H)，2.78(dd，J＝22.4，9.4Hz，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.55(s，3H)，2.22(s，1H)，2.09(dt，J＝14.8，11.2Hz，1H)，1.84(d，J＝15.1Hz，4H)，1.59(s，2H)，1.46(s，1H)，1.21(d，J＝9.4Hz，3H)，1.08(s，1H)，1.00(s，2H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝862.4
实例329：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-(4-((R，E)-55-氟-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例158中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.72(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69-7.58(m，1H)，7.56(s，1H)，7.30(d，J＝9.3Hz，1H)，6.24(d，J＝12.2Hz，2H)，4.63(d，J＝11.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.16(d，J＝11.0Hz，2H)，4.02(d，J＝13.4Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.59(s，1H)，3.47(s，2H)，3.24-3.15(m，2H)，2.87-2.66(m，4H)，2.57-2.53(m，5H)，2.26-2.05(m，411)，2.02-1.63(m，7H)，1.45(s，1H)，0.81(d，J＝6.2Hz，3H)。[M+H]+＝852.6。
实例330：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例1中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，10.96(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(d，J＝15.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1HZ，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝10.4Hz，2H)，4.36(d，J＝4.8Hz，1H)，4.29-4.12(m，2H)，4.00(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.16(s，2H)，2.89-2.76(m，6H)，2.56(m，5H)，2.27-2.07(m，3H)，2.07-1.90(m，4H)，1.83(s，4H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝765.4
实例331：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-((4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例1中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.64(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(d，J＝13.9Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(d，J＝11.6Hz，2H)，4.36(dq，J＝9.5，4.5Hz，1H)，4.17(d，J＝13.1Hz，1H)，4.10-3.99(m，3H)，3.95(t，J＝7.9Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，2.98(d，J＝10.7Hz，3H)，2.78(ddd，J＝17.4，13.3，5.5Hz，3H)，2.62(d，J＝7.5Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.22(s，1H)，2.08(h，J＝9.0，8.4Hz，3H)，2.02-1.88(m，3H)，1.84-1.69(m，4H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝806.4
实例332：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-[1，4′-联哌啶]-1′-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：8-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
在N2气氛下，向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(30g，62.24mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(10.68g，74.69mmol)和Cs2CO3(40.58g，124.48mmol)在500mL二噁烷中的溶液中添加Pd2(dba)3(2.85g，3.11mmol)和Xantphos(3.6g，6.22mmol)。将混合物在80℃在N2保护下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩并通过二氧化硅柱色谱法(EA∶PE＝0-80％)纯化，以提供粗产物。将粗品用MeOH重结晶并过滤。将滤饼干燥，以提供标题化合物(26.8g，79％产率)；[N+H]+＝544.9。
步骤2：3-(2，6-二氟-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向8-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(26.8g，49.26mmol)在400mL DMF和80mL iPrOH中的溶液中添加Pd/C(27g，10wt.％，湿的)。将混合物在45℃在H2气氛(4巴)下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤饼用DMF洗涤。将合并的液体在真空中浓缩，以提供标题化合物(15g，83.2％产率)；[M+H]+＝367.1。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将标题化合物通过SFC(IF(2*25cm，5um)，MtBE(0.1％DEA)∶(MeOH∶DCM＝1∶1)＝50∶50，100巴，20ml/min)纯化，并且标题化合物对应于峰A@0.990min/254nm(4.47g，37％产率，由12g外消旋体得到)；[M+H]+＝367.1。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将(R)-3-(2，6-二氟-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(1g，2.73mmol)放入带有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。然后，添加10mL 12N HCl水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液中，最后pH＝6-7。将液体用DCM萃取并分离。将有机相在真空中浓缩并用combiflash(MeOH∶DCM＝0-5％)纯化，以提供标题化合物(850mg，96.7％产率)；[M+H]+＝323.1。
步骤5：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-[1，4′-联哌啶]-1′-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例1中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(d，J＝13.0Hz，2H)，4.36(dd，J＝10.2，5.7Hz，1H)，4.17(d，J＝13.4Hz，1H)，4.11-3.95(m，3H)，3.82(d，J＝12.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.02(d，J＝10.4Hz，2H)，2.77(q，J＝12.7，11.7Hz，4H)，2.52-2.55(m，6H)，2.26(t，J＝11.6Hz，3H)，2.09(td，J＝13.9，9.9Hz，1H)，2.03-1.88(m，3H)，1.77(dq，J＝30.2，13.5Hz，6H)，1.50(dd，J＝19.4，10.1Hz，3H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝820.4
实例333：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d1]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-甲酸酯
将(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(3.5g，6.87mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.54g，13.74mmol)、Pd(OAc)2(308.5mg，1.37mmol)、XPhos(1.31g，2.74mmol)、tBuONa(42.64g，27.4mmol)在DMA(5mL)中的混合物在110℃在氮气气氛下搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应用NH4Xl(水溶液)(200mL)淬灭并用DCM(3 x 80mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以提供粗残余物，将其通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0-10∶1梯度洗脱)纯化，以提供产物(2.1g，50％)。[M+H]+＝614.5
步骤2：(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-甲酸
将叔丁基(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-甲酸酯(2.1g，3.42mmol)溶解于DCM∶TFA＝1∶1(50mL)中。将所得溶液在室温搅拌2h。将反应溶液蒸发至干。将粗残余物用NaHCO3(水溶液)(50mL)悬浮并用DCM∶MeOH＝10∶1(3 x 80mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后蒸发至干，以提供产物(1.8g，94.5％)。[M+H]+＝558.5
步骤3：苄基4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸酯
向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(4.8g，10mmol)(由WO2022012623 A1中描述的相同方法制备)、哌嗪-1-甲酸苄酯(2.4g，11mmol)和Cs2CO3(6.5g，20mmol)在100mL二噁烷中的溶液中添加Pd2(dba)3(457mg，0.5mmol)和Xantphos(578mg，1mmol)。将混合物在90℃在N2气氛下搅拌18小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗产物通过二氧化硅柱色谱法(EA∶PE＝0-50％)纯化，以提供所需产物(5.9g，95％)。[M+H]+＝622.7。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向苄基4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸酯(5.9g，9.5mmol)在5mL DCM和100mL IPA中的溶液中添加Pd/C(5.9g，10％w.t.)。将混合物在45°X在H2气氛下搅拌18小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤。将滤饼悬浮于50mLDMF中并过滤。将滤液合并并在真空中浓缩。将粗产物用MeOH洗涤并通过HPLC(IF(2*25cm，5um)，60％MtBE/40％MeOH∶DCM＝1∶1，80巴，20ml/min)纯化，并且其对应于峰A@3.196min/254nm(2.5g，85％)。[M+H]+＝310.7。
步骤5：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
在室温，向(R)-3-(2，6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(1.23g，3.55mmol)、(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d[咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-甲酸(1.8g，3.23mmol)和DIEA(1.25g，9.68mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加T3P(2.57g，8.06mmol，50wt％)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应用水(80mL)淬灭并用DCM(2 x 50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以提供粗残余物，将其通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0-10∶1梯度洗脱)纯化，以得到纯产物，将其进一步通过制备型HPLC(X-18柱色谱法(在水中的0.1％FA∶乙腈＝90∶10-60∶40梯度洗脱)纯化，以得到所需产物(2g，72.9％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.88(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.95-6.86(m，1H)，6.69(d，J＝13.1Hz，2H)，4.46-4.30(m，1H)，4.14(d，.J＝13.2Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.6，5.0Hz，1H)，4.00(d，J＝10.5Hz，2H)，3.71(d，J＝23.4Hz，6H)，3.59(s，2H)，3.24(d，J＝34.3Hz，5H)，2.91-2.74(m，5H)，2.55(s，3H)，2.22(s，1H)，2.08(dd，J＝14.4，10.6Hz，1H)，2.04-1.88(m，3H)，1.76(d，J＝8.1Hz，4H)，1.45(s，1H)，1.23(s，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝849.5。
实例335：N-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-N-甲基-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-甲酰胺
该标题化合物以与实例333中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.86(s，1H)δ7.73(s，1H)，7.27(s，1H)，6.86(s，1H)，6.57(s，1H)，6.19(m，5H)，3.69(s，1H)，3.47(d，J＝11.2Hz，2H)，3.21(s，1H)，2.98(d，J＝2.8Hz，4H)，2.85(s，2H)，2.30(s，1H)，2.22(s，1H)，2.18(s，1H)，2.07(d，J＝21.2Hz，2H)，2.02(s，2H)，1.81(s，4H)，1.50(s，3H)，1.25(d，J＝12.1Hz，4H)，1.01(s，3H)，0.74(s，1H)，0.64(s，1H)，0.50(s，2H)，0.09(s，4H)。[M+H]+＝822.5
实例336：(R，E)-N-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)哌啶-4-基)-N，11，26，55，7-五甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(d，J＝7.4Hz，1H)，10.93(d，J＝15.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.60-7.34(m，3H)，7.05(d，J＝10.4Hz，1H)，6.96-6.92(m，1H)，4.36(s，2H)，4.23-4.18(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.73(s，3H)，3.07(s，2H)，2.92(s，3H)，2.83-2.75(m，4H)，2.65-2.61(m，3H)，2.56(s，3H)，2.38-2.34(m，1H)，2.27-2.23(m，3H)，2.17-2.13(m，2H)，1.99-1.84(m，3H)，1.83-1.78(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)，0.82-0.73(m，3H)。[M+H]+＝836.6。
实例337：(R，E)-N-((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，10.95(s，1H)，8.43(d，J＝7.6Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝10.2Hz，2H)，4.54-4.42(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.26-4.17(m，2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.74(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.83-2.75(m，3H)，2.71-2.66(m，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.48-2.40(m，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.26-2.07(m，2H)，2.02(s，2H)，1.96-1.76(m，3H)，1.48(s，1H)，0.84(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝844.8
实例339：(R，E)-N-(4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)丁基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例96中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝9.5Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.02-6.86(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.19-4.17(m，2H)，4.06-3.94(m，2H)，3.73(s，3H)，3.55-3.44(m，1H)，3.01-2.88(m，4H)，2.82-2.77(m，3H)，2.56(s，3H)，2.26-2.07(m，3H)，2.00-1.89(m，3H)，1.71-1.34(m，6H)，0.80(d，J＝5.5Hz，3H)；[M+H]+＝767.8。
实例340：(R，E)-N-((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)环己亚胺-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，10.91(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，J＝10.5Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.06-6.89(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，2.92-2.68(m，9H)，2.56(s，3H)，2.50-2.36(m，7H)，2.27-2.16(m，1H)，2.13-1.90(m，4H)，1.84-1.70(m，4H)，1.66-1.56(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝836.9。
实例341：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-羰基)哌嗪-1-基)丙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.94(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，J＝6.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝10.0Hz，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝13.3Hz，2H)，4.07-3.94(m，2H)，3.73(s，3H)，3.62(s，2H)，3.35(s，2H)，2.86-2.76(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.54(s，1H)，2.46-2.29(m，6H)，2.21(s，1H)，2.17-2.06(m，1H)，2.08-1.91(m，3H)，1.81-1.70(m，2H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝808.7
实例342：(R，E)-N-((3S，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(d，J＝6.8Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.93(d，J＝6.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.1Hz，2H)，7.14-6.95(m，2H)，4.73-4.48(m，1H)，4.36(d，J＝3.8Hz，1H)，4.22(d，J＝3.9Hz，2H)，4.10-3.94(m，3H)，3.74(d，J＝6.4Hz，3H)，2.94-2.78(m，5H)，2.68(s，2H)，2.56(s，4H)，2.26-1.85(m，9H)，1.68-1.41(m，2H)，0.84(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]+＝826.7
实例343：(R，E)-N-((3R，4S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.06(d，J＝10.2Hz，2H)，4.90-4.74(m，1H)，4.37(d，J＝4.4Hz，1H)，4.27-4.15(m，2H)，4.14-3.92(m，3H)，3.74(s，3H)，3.02(d，J＝10.2Hz，1H)，2.90-2.76(m，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.53(m，4H)，2.40-1.87(m，9H)，1.69(d，J＝8.7Hz，1H)，1.48(d，J＝4.6Hz，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝826.7
实例344：(R，E)-N-((3S，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(d，J＝5.3Hz，3H)，7.19(s，1H)，7.04(s，1H)，6.98(s，1H)，4.93-4.62(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.19(d，J＝12.2Hz，2H)，4.00(d，J＝3.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.54-3.36(m，2H)，2.97-2.63(m，9H)，2.56(s，3H)，2.54-2.51(m，2H)，2.24-1.68(m，9H)，1.45(s，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝840.7
实例345：(R，E)-N-((3R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.91(s，1H)，10.95(s，1H)，8.44(s，2H)，8.05(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝10.1Hz，2H)，4.69-4.52(m，1H)，4.37(d，J＝4.7Hz，1H)，4.21(dd，J＝17.7，9.5Hz，2H)，4.09-3.91(m，3H)，3.74(s，3H)，2.92(d，J＝11.1Hz，1H)，2.89-2.76(m，4H)，2.71-2.63(m，2H)，2.56(s，3H)，2.55(d，J＝3.8Hz，1H)，2.29-1.83(m，9H)，1.65-1.55(m，1H)，1.49(d，J＝7.8Hz，1H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝826.7
实例346：(R，E)-N-((3R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
步骤1：叔丁基(3R，4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
在5℃-10℃，向叔丁基(3R，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸酯(480mg，2.24mmol)在DCM(10mL)和DIEA(580mg，4.49mmol)中的溶液中添加CbzCl(500mg，2.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应用水(40mL)淬灭，将所得混合物用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE∶EA＝2∶1)纯化，以提供叔丁基(3R，4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(720mg，91.1％)。[M+H]+＝353.2。
步骤2：叔丁基(3R，4R)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3R，4R)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(720mg，2.05mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(125mg，3.1mmol，60％)。将反应在室温搅拌1h，然后添加XH3I(450mg，3.1mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应用0℃-10℃的饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，并将所得混合物用EA(20mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE∶EA＝3∶1)纯化，以提供叔丁基(3R，4R)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(720mg，96.2％)。[M+H]+＝367.2。
步骤3：叔丁基(3R，4R)-3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3R，4R)-4-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(720mg，1.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/X(250mg，10％)。将混合物在室温在氢气气氛下搅拌8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩，以提供叔丁基(3R，4R)-3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯(430mg，93.7％)。[M+H]+＝233.2。
步骤4：叔丁基(3R，4R)-3-氟-4-((R，E)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯
向(R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酸(200mg，0.42mmol)和叔丁基(3R，4R)-3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯(132mg，0.55mmol)在XH3CN(10mL)中的混合物中添加TCFH(177mg，0.63mmol)和1-甲基咪唑(173mg，2.11mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将反应用H2O(20mL)淬灭，将所得混合物用DCM(10mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM∶XH3OH＝20∶1)纯化，以得到标题化合物(262mg，90.6％)。[M+H]+＝689.5。
步骤5：(R，E)-N-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
向叔丁基(3R，4R)-3-氟-4-((R，E)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(262mg，0.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应在室温搅拌2小时。将反应在真空中浓缩，将残余物溶解于DCM(20mL)中然后用饱和NaHCO3溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(205mg，90.5％)。[M+H]+＝589.3。
步骤6：(R，E)-N-((3R，4R)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
向(R，E)-N-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺(205mg，0.35mmol)和(R)-2-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)乙醛(120mg，0.45mmol)在DCE(10mL)中的混合物中添加STAB(183mg，0.87mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将反应用H2O(20mL)淬灭，将所得混合物用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM∶XH3OH＝20∶1)纯化，以提供标题化合物(125mg，43.0％)。[M+H]+＝840.4。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，10.93(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(d，J＝5.3Hz，3H)，7.19(s，1H)，7.04(s，1H)，6.98(s，1H)，4.93-4.62(m，1H)，4.35(s，1H)，4.19(d，J＝12.2Hz，2H)，4.00(d，J＝3.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.54-3.36(m，2H)，2.97-2.63(m，9H)，2.56(s，3H)，2.53(s，2H)，2.24-1.68(m，9H)，1.45(s，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝840.7
实例350：(R，E)-N-((3S，4R)-1-(2-((4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，10.82(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(s，1H)，7.57(d，J＝4.2Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.25(s，2H)，6.06(s，1H)，4.96(m，1H)，4.41-4.31(m，2H)，4.19(d，J＝11.8Hz，1H)，4.08-3.93(m，3H)，3.73(s，3H)，3.48-3.41(m，2H)，3.19-3.05(m，3H)，3.02-2.86(m，4H)，2.85-2.72(m，2H)，2.66-2.54(m，6H)，2.29-2.18(m，2H)，2.12-1.87(m，5H)，1.45(d，J＝4.6Hz，1H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)；[M+H]+＝855.7。
实例351：(R，E)-N-((3R，4S)-1-(2-((4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，10.84(s，1H)，8.44(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，2H)，7.31(s，1H)，6.44(s，1H)，6.33(s，2H)，5.38-5.29(m，1H)，4.36(s，1H)，4.20(d，J＝12.3Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.74(s，3H)，3.50-3.45(m，4H)，2.96(s，3H)，2.78(s，2H)，2.64-2.47(m，6H)，2.46-2.39(m，3H)，2.22(s，1H)，2.08-1.92(m，6H)，1.45(s，1H)，0.83(d，J＝6.2Hz，3H)。[M+H]+＝855.7。
实例352：(R，E)-N-((3S，4S)-1-(2-((4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，10.81(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(d，J＝4.1Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.34-6.15(m，2H)，6.04(s，1H)，4.64-4.54(m，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.19(d，J＝12.9Hz，1H)，4.10-3.92(m，3H)，3.73(s，3H)，3.52-3.42(m，1H)，3.18(s，1H)，3.05(s，1H)，2.99-2.87(m，3H)，2.86-2.70(m，3H)，2.65-2.52(m，6H)，2.47-2.44(m，2H)，2.21(s，1H)，2.07-1.73(m，7H)，1.45(s，1H)，0.83(d，J＝6.2Hz，3H)。[M+H]+＝855.7。
实例354：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.59(s，1H)，10.89(s，1H)，8.58(s，1H)，8.13(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝12.5Hz，3H)，6.41(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.18-4.02(m，5H)，3.94(dd，J＝13.7，9.1Hz，4H)，3.76(s，3H)，3.60(s，3H)，3.28-3.23(m，6H)，2.82-2.77(m，2H)，2.68-2.64(m，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，2.02-1.88(m，3H)，1.50-1.45(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝821.8。
实例357：(R)-3-(2，6-二氟-4-((S)-3-(甲氧基甲基)-4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.88(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70-6.55(m，2H)，4.67(m，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.6，4.3Hz，1H)，3.98(m，3H)，3.76(s，2H)，3.71(s，2H)，3.63-3.54(m，1H)，3.51-3.43(m，1H)，3.29(s，3H)，3.25(s，3H)，2.93(dd，J＝15.8，9.3Hz，1H)，2.89-2.73(m，6H)，2.71-2.62(m，1H)，2.55(s，3H)，2.26(s，1H)，2.10(s，1H)，2.03-1.88(m，3H)，1.83-1.62(m，4H)，1.50(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝893.4
实例358：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((S)-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.43(s，1H)，10.89(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝12.2Hz，3H)，6.52(d，J＝4.9Hz，1H)，4.36-4.33(m，1H)，4.15-4.12(d，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.96-3.93(m，2H)，3.73-3.69(m，5H)，3.67-3.59(m，3H)，3.51-3.48(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.21-3.19(m，2H)，2.87-2.74(m，2H)，2.55-2.53(m，3H)，2.28-2.05(m，4H)，1.97-1.95(m，3H)，1.52-1.40(m，1H)，1.24-1.21(m，2H)，0.88-0.79(m，4H)；[M+H]+＝835.7。
实例359：(R，E)-N-((S)-1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)-3，3-二氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.09(s，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.11-3.96(m，4H)，3.95-3.75(m，3H)，3.73(s，3H)，3.70-3.54(m，2H)，3.06-2.80(m，5H)，2.77-2.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.48-2.31(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，2.11-1.73(m，6H)，1.47-1.43(m，1H)，0.84-0.83(m，3H)；[M+H]+＝885.6。
实例363：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R)-4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧
基甲基)哌嗪-1-甲酸酯
向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(3g，6.22mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加叔丁基(R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.71g，7.47mmol)、Pd2(dba)3(567.3mg，0.62mmol)、Ruphos(581mg，1.25mmol)、Cs2CO3(6.1g，18.67mmol)，将所得溶液在100℃在N2气氛下搅拌2h。在冷却至室温后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10∶1)洗脱，以提供叔丁基(R)-4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.5g，64.1％)。[M+H]+＝632.3。
步骤2：叔丁基(3R)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲
基)哌嗪-1-甲酸酯
向装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入叔丁基(R)-4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2.5g，3.96mmol)、无水THF(30ml)和Pd/C(10wt％，2.5g)。将所得混合物在减压下脱气并用H2吹扫五次，然后在40℃搅拌过夜。将混合物用THF稀释，然后在超声洗涤机中进行超声处理10分钟，随后通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩，将残余物通过二氧化硅柱色谱法(EA∶PE＝0-40％)纯化，以提供叔丁基(3R)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.5g，83.8％)。[M+H]+＝454.2。
步骤3：叔丁基(R)-4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧
基甲基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基(3R)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.8g)通过制备型手性SFC在以下条件下分离：(柱：Chiral ND(2)3.0*100mm，3μm；流速：2mL/min；梯度：在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min；注射体积：0.2ul L)，以提供叔丁基(R)-4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(509.4mg，56.6％，ee＝98.88％)。[M+H]+＝454.2。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.20(s，1H)，6.41(d，J＝15Hz，2H)，，4.11-3.91(m，3H)，3.77(s，1H)，3.36(d，J＝9Hz，6H)，3.12(t，J＝18Hz，3H)，2.72(m，2H)，2.41-2.01(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤4：叔丁基(R)-4-(4-((S)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧
基甲基)哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基(3R)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1.8g)通过制备型手性SFC在以下条件下分离：(柱：Chiral ND(2)3.0*100mm，3μm；流速：2mL/min；梯度：在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min；注射体积：0.2ul L)，以提供叔丁基(R)-4-(4-((S)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(404.8mg，44.9％，ee＝97.06％)。[M+H]+＝454.2。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.20(s，1H)，6.41(d，J＝15Hz，2H)，4.11-3.91(m，3H)，3.77(s，1H)，3.36(d，J＝9Hz，6H)，3.12(t，J＝18Hz，3H)，2.72(m，2H)，2.41-2.01(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤5：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二
酮
向叔丁基(R)-4-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(500mg，1.10mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，在二噁烷中)(3mL)。将混合物在烧瓶中在室温搅拌2h。将混合物在真空中蒸发，以提供粗产物(360mg，92.4％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤6：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-2-(甲氧基甲基)-4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲
基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1
(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，10.88(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.92(d，J＝6.5Hz，1H)，6.62(t，J＝11.7Hz，2H)，4.52-4.41(m，1H)，4.42-4.32(m，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，4.09-4.02(m，3H)，4.03-3.93(m，3H)，3.82-3.74(m，2H)，3.73(s，3H)，3.20(s，3H)，3.05-2.89(m，3H)，2.86-2.70(m，6H)，2.55(s，3H)，2.22(d，J＝9.2Hz，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.03-1.89(m，3H)，1.75(s，4H)，1.47(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝893.4
实例364：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：2，6-双(苄氧基)-3-(2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼
烷-2-基)苯基)吡啶
向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(35g，72.76mmol)在二噁烷(300mL)中的溶液中添加B(pin)2(36.95g，145.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.28g，7.30mmol)、K2CO3(30.12g，218.29mmol)。将所得溶液在100℃在N2气氛下搅拌过夜。在冷却至室温并过滤后，将滤饼用EA洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法(EA：PE＝0-10％)纯化，以提供2，6-双(苄氧基)-3-(2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡啶(30g，77.94％)。[M+H]+＝530.39
步骤2：4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯酚
在0℃，向2，6-双(苄氧基)-3-(2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡啶(30g，56.71mmol)在AcOH(100mL)和THF(100mL)中的搅拌混合物中分批添加H2O2(100mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后添加饱和Na2S2O3水溶液，然后将混合物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩并通过二氧化硅柱色谱法(EA：PE＝0-30％)纯化，以提供4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯酚(21g，88.38％)。[M+H]+＝420.43。
步骤3：叔丁基4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸
酯
向装有磁力搅拌器的500mL RBF中装入4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯酚(20.5g，48.9mmol)、叔丁基4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(20.5g，73.4mmol)、Cs2CO3(47.8g，146.6mmol)和DMF(210mL)。将所得混合物在减压下脱气并用N2吹扫三次，然后在110℃搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10：1至5：1)纯化，以提供叔丁基4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(14g，23.3mmol，47.65％)。[M+H]+＝603.1。
步骤4：叔丁基4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯
向装有磁力搅拌器的500mLRBF中装入叔丁基4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(14g，23.3mmol)、无水THF(240ml)和Pd/C(10wt％，27g)。将所得混合物在减压下脱气并用H2吹扫五次，然后在50℃搅拌过夜。将混合物用THF/DCM/MEOH(200mL/200mL/200mL)稀释，然后在超声洗涤机中进行超声处理5分钟，随后通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA，40％-50％)纯化，以提供叔丁基4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(6.9g，69.96％)。[M+H]+＝425。
步骤5：叔丁基(R)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸
酯
将粗产物(6.7g)通过制备型SFC在以下条件(在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min，MeOH(0.1％DEA))下纯化，以提供叔丁基(R)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯。[M+H]+＝425。
步骤6：叔丁基(S)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸
酯
将粗产物(获得自步骤5，6.4g)通过制备型SFC在以下条件(在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min，MeOH(0.1％DEA))下纯化，以提供叔丁基(S)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯。[M+H]+＝425
步骤7：(R)-3-(2，6-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向叔丁基(R)-4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-甲酸酯(500mg，1.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl(4M，在二噁烷中)(3mL)。将混合物在烧瓶中在室温搅拌2h。将混合物在真空中蒸发，以提供粗产物(350mg，91.6％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝325。
步骤8：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，10.93(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝10.9Hz，2H)，4.75-4.65(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.14(dd，J＝12.9，2.7Hz，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.84(d，J＝12.6Hz，2H)，3.75(s，1H)，3.73(s，3H)，3.69(d，J＝12.9Hz，1H)，2.89-2.70(m，6H)，2.55(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，2.17-2.06(m，2H)，2.05-1.96(m，3H)，1.93(d，J＝11.4Hz，2H)，1.70(s，4H)，1.57(s，1H)，1.44(s，2H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝864.4
实例365：1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-N-甲基-N-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.92(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(s，1H)，7.58(d，J＝4.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝10.2Hz，2H)，4.36-4.33(m，1H)，4.26-4.13(m，2H)，3.99-3.96(m，2H)，3.73-3.68(m，3H)，3.19-3.16(m，3H)，2.79-2.76(m，4H)，2.64-2.61(m，2H)，2.56-2.51(m，3H)，2.36-2.32(m，3H)，2.20-2.18(m，1H)，2.09-2.06(m，2H)，2.02-1.86(m，3H)，1.67-1.38(m，7H)，0.80(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝822.6。
实例366：(R)-3-(2，6-二氟-4-(2-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例374中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.75(s，1H)，10.96(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝10.1Hz，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.27-4.14(m，2H)，4.01(d，J＝4.6Hz，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.73-3.70(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.28(s，2H)，2.89(s，2H)，2.84(d，J＝7.5Hz，4H)，2.73(s，2H)，2.56(s，3H)，2.52(s，1H)，2.26-2.09(m，2H)，2.05-1.87(m，3H)，1.43(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝780.7。
实例367：(R)-3-(4-(4-(1-((71R，72S，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.43(s，1H)，10.88(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J＝12.6Hz，2H)，4.29(q，J＝12.7Hz，3H)，4.08(dd，J＝18.7，6.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.70(d，J＝17.9Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.20(s，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.89-2.75(m，4H)，2.55(s，3H)，2.15-2.04(m，2H)，1.97(d，J＝5.3Hz，1H)，1.76(s，4H)，1.64(d，J＝5.6Hz，2H)，1.55(d，J＝5.2Hz，1H)，1.44(s，1H)，1.33(s，1H)，1.15(d，J＝4.0Hz，1H)，0.53(s，1H)，0.37(d，J＝4.4Hz，1H)。[M+H]+＝847.7
实例368：(R)-3-(2，6-二氟-4-((2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：2-((4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙-1-醇
在N2保护下，向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(180g，374mmol)、2-氨基乙-1-醇(45.6g，748mmol)和K3PO4(158.6g，748mmol)在1L DMSO中的溶液中添加CuI(7.1g，37.4mmol)和L-脯氨酸(4.3g，37.4mmol)。将混合物在90℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液用饱和NaCl水溶液洗涤并在真空中浓缩。将粗品用二氧化硅柱色谱法(EA：PE＝0-70％)纯化，以提供标题化合物(109g，63％产率)。[M+H]+＝463.6。
步骤2：3-(2，6-二氟-4-((2-羟基乙基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向2-((4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙-1-醇(108g，234mmol)在200mL DCM和1600mLIPA中的溶液中添加Pd/C(108g，10％w.t.)。将混合物在45℃在H2气氛下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤。将滤饼用DMF洗涤2次，将滤液合并并在真空中浓缩，以提供标题化合物(45.6g，68％产率)。[M+H]+＝285.6。
步骤3：2-((4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙基 甲磺酸酯
向3-(2，6-二氟-4-((2-羟基乙基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮(5.1g，18mmol)和Et3N(5.4g，54mmol)在100mL DCM中的溶液中添加MsCl(4.1g，36mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物在真空中浓缩并用二氧化硅柱色谱法(MeOH：DCM＝0-3％)纯化，以提供标题化合物(4.2g，64％产率)。[M+H]+＝363.6。
步骤4：(R)-3-(2，6-二氟-4-((2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(4g，7.77mmol)、2-((4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙基甲磺酸酯(3.38g，9.33mmol)、KI(6.45g，38.86mmol)和DIEA(8.04g，62.18mmol)在200mL ACN和15mL DMSO中的溶液中。将混合物在85℃搅拌16小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物在真空中浓缩并用二氧化硅柱色谱法(MeOH：DCM＝0-5％)纯化，以提供外消旋体(4.8g，79.2％产率)。将外消旋体用SFC(IF(2*25cm，5um)，50％MtBE/50％(MeOH：DCM＝1：1)，100巴，20ml/min)分离，并且标题化合物对应于峰A@2.524min/254nm(1.931g)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.30(d，J＝12.0Hz，2H)，6.12(s，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)，4.02-3.94(m，3H)，3.73(s，3H)，3.24-3.13(m，6H)，2.87-2.72(m，3H)，2.68-2.53(m，8H)，2.27-2.17(m，1H)，2.12-1.86(m，5H)，1.50-1.40(m，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝781.5。
实例373：3-(5-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：2′，6′-双(苄氧基)-5-溴-2，3′-联吡啶
向5-溴-2-碘吡啶(10g，35.2mmol)、2，6-双(苄氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(14.7g，35.2mmol)和K2CO3(9.6g，70.4mmol)在1，4-二噁烷(200ml)和水(20ml)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(3.52mmol，4.05g)。将混合物在90℃搅拌24小时。将混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法(PE：EA＝1：1)纯化，以提供产物(11g，70.1％)。[M+H]+＝447.1。
步骤2：8-(2′，6′-双(苄氧基)-[2，3′-联吡啶]-5-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺
[4.5]癸烷
向2′，6′-双(苄氧基)-5-溴-2，3′-联吡啶(2.5g，5.6mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.6g，11.2mmol)和Cs2CO3(3.6g，11.2mmol)在80mL 1，4-二噁烷中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.0g，1.12mmol)和XantPhos(1.0g，2.24mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并共用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法(PE：EA＝50：1-2：1)纯化，以提供产物(1.9g，66.6％)。[M+H]+＝510.5。
步骤3：3-(5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
向8-(2′，6′-双(苄氧基)-[2，3′-联吡啶]-5-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.9g，3.7mmol)在25mL DMF和25mL iPrOH中的溶液中添加Pd/C(1.2g，10wt.％，湿的)。将混合物在50℃在氢气气氛(气球)下搅拌16小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物冷却至室温并直接通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供所需产物(1.2g，96.7％)。[M+H]+＝332.6。
步骤4：3-(5-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
将3-(5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮(1.2g，3.6mmol)放入带有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。然后，添加15mL 8N HCl水溶液。将混合物在室温搅拌60分钟。将混合物逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液中，最后pH＝6-7。将液体用DCM萃取并分离。将有机相在真空中浓缩并用combiflash(DCM：MeOH＝25：1)纯化，以提供标题化合物(850mg，81.7％产率)。[M+H]+＝288.5。
步骤5：3-(5-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧
杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)
哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324、步骤3中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.51(s，1H)，10.78(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36(d，J＝4.3Hz，1H)，4.14(d，J＝12.0Hz，1H)，3.99(d，J＝8.9Hz，2H)，3.88(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，3.79(d，J＝11.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.20-3.14(m，4H)，2.83-2.66(m，7H)，2.58-2.52(m，5H)，2.43(s，1H)，2.24-2.06(m，4H)，2.00-1.89(m，4H)，1.57-1.46(m，3H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝786.6。
实例374：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R)-4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-
1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯
向甲基(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(102.0g，186.7mmol)和3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(112.1g，560.0mmol)在DMSO(800mL)中的搅拌溶液中添加N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(8.23g，93.3mmol)、CuI(17.8g，93.3mmol)和K3PO4(138.7g，653.3mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌2h。将反应溶液用水稀释，用EtOAc(1000mL x 2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝100/0至100/4)纯化，以提供产物(100.0g，80.4％产率)。[M+H]+＝666.7。
步骤2：叔丁基(R)-4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-
1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯
在30℃，将叔丁基(R)-4-(3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)-4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(45.0g，67.6mmol)和Raney-Ni(15.0g)在THF(450mL)中的混合物脱气并用H2(40Psi)吹扫3次，然后将混合物在30℃在H2气氛下搅拌3小时。将混合物过滤并在减压下浓缩。将产物(41.0g，64.5mmol，95.4％产率)不经纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝636.7。
步骤3：叔丁基(R)-4-(2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-
1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸
酯
在25℃，向化合物叔丁基(R)-4-(4-氨基-3-((5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(41.0g，64.5mmol)在DCM(250mL)和t-BuOH(50mL)中的溶液中添加CNBr(10.25g，96.7mmol)。将混合物在25℃搅拌24小时。然后将反应混合物通过NaHCO3水溶液(60mL)淬灭10分钟。分离各层并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL*2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到产物(42.0g，63.6mmol，98.6％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝661.7
步骤4：(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-1H-苯
并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸
在25℃，向叔丁基(R)-4-(2-氨基-1-(5-((4-(4-(甲氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(42.0g，63.6mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加在H2O(200mL)中的NaOH(12.7g，317.8mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。然后将反应混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将残余物用4M HCl水溶液酸化至pH＝6，形成浆液。将固体过滤，用水(30mL)洗涤并在减压下干燥，以得到产物。将产物(38.0g，粗品)不经纯化而用于下一步骤。[M+H]+＝647.7。
步骤5：叔丁基(R，E)-3-氧代-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-
11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-
1-甲酸酯
在25℃，向(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸(38.0g，58.8mmol)在DCM(380mL)中的溶液中添加HATU(26.8g，70.5mmol)和DIEA(15.2g，117.5mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时并且其变为黑色溶液。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(100mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝100/1至10/1)纯化，以提供产物(19.0g，51.4％产率)。[M+H]+＝629.7。
步骤6：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(2-氧代哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-
氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向叔丁基(R，E)-3-氧代-4-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-甲酸酯(19.0g，30.2mmol)在DCM(190mL)中的溶液中添加TFA(40mL)。将反应溶液在室温搅拌1小时然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM中，然后用饱和NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(2-氧代哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(13.9g，87.0％)。[M+H]+＝529.7。
步骤7：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，
53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十
一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(2-氧代哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(10.0g，18.9mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(7.9g，24.6mmol)、NaBH(OAc)3(8.0g，37.8mmol)和DCM(300mL)中的溶液中。在50℃搅拌4h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-70％MeOH)进行纯化，以提供标题化合物(11.0g，69.6％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(d，J＝1.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.65(s，1H)，4.36(d，J＝4.8Hz，1H)，4.18(d，J＝10.9Hz，1H)，4.05(dd，J＝12.6，5.0Hz，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.94(dd，J＝13.1，10.4Hz，1H)，3.82(d，J＝12.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.70(dd，J＝11.1，5.7Hz，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.33(s，2H)，2.91(t，J＝5.1Hz，2H)，2.86-2.74(m，4H)，2.56(s，3H)，2.55-2.52(m，2H)，2.27-2.16(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，2.01-1.86(m，5H)，1.57-1.39(m，3H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝835.7。
实例379：(R，E)-N-(1-(2-(1-((S)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)乙基)哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，11.07(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(s，2H)，7.23(s，2H)，6.88(s，2H)，5.21(s，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.76(s，3H)，2.95-2.78(m，8H)，2.60(s，3H)，2.56(s，3H)，2.17(s，2H)，2.05(s，1H)，2.04-1.87(m，5H)，1.79-1.81(m，1H)，1.75(s，1H)，1.49-1.29(m，8H)，1.24(d，J＝28.4Hz，2H)，0.85(s，3H)。[M+H]+＝869.4
实例380：(R)-3-(4-(4-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.89(s，1H)，8.47(s，1H)，7.99(s，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.70(s，1H)，4.38(s，2H)，4.00(d，J＝10.7Hz，6H)，3.74(s，3H)，2.98(d，J＝12.0Hz，4H)，2.79(s，6H)，2.59(s，3H)，2.22(s，2H)，2.08(s，2H)，2.00-1.91(m，6H)，1.35(d，J＝6.1Hz，3H)，1.09(d，J＝6.5Hz，1H)，0.92(d，J＝5.9Hz，3H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝849.4
实例381：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1′-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-[1，4′-联哌啶]-4-基)氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-52，
53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十
一烷-3-酮
向(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(3.0g，5.9mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.7g，11.8mmol)和t-BuONa(1.2g，11.8mmol)在80mL DMA中的溶液中添加Pd2(dba)3(540mg，0.59mmol)和RuPhos(550mg，1.18mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌3小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物用水稀释并通过EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得混合物通过二氧化硅柱色谱法(DCM：MeOH＝100：1-15：1)纯化，以提供产物(2.9g，85.8％)。[M+H]+＝572.5。
步骤2：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(4-氧代哌啶-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-
氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
将(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(2.9g，5.1mmol)放入圆底烧瓶中。然后，添加45mL 8N HCl水溶液。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液中，最后pH＝6-7。将液体用DCM萃取并分离。将有机相在真空中浓缩并用combiflash(DCM：MeOH＝20：1)纯化，以提供标题化合物(2.5g，93.6％产率)。[M+H]+＝528.5。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1′-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-
11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-
基)-[1，4′-联哌啶]-4-基)氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(4-氧代哌啶-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(100mg，0.19mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(90mg，0.25mmol)在DCE(8mL)中的溶液中添加STAB(121mg，0.57mmol)。然后将混合物在50℃搅拌16小时。添加H2O(10mL)并将所得混合物用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，随后通过制备型HPLC色谱法纯化，以提供标题产物(48mg，30.4％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.50(s，1H)，10.92(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝10.9Hz，2H)，4.45-4.33(m，2H)，4.13(d，J＝12.1Hz，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，2.85-2.75(m，5H)，2.68(t，J＝11.6Hz，3H)，2.55(s，3H)，2.44(d，J＝9.6Hz，3H)，2.21(s，1H)，2.11(d，J＝12.6Hz，1H)，2.02-1.82(m，8H)，1.60(d，J＝9.0Hz，4H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝836.6。
实例382：(R，E)-N-((3S，4R)-1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氟哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，10.85(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(s，1H)，7.57(t，J＝4.0Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.12(s，2H)，5.05-4.94(m，1H)，4.36(d，J＝4.2Hz，1H)，4.19(d，J＝12.3Hz，1H)，4.02(d，J＝13.1Hz，3H)，3.93(s，2H)，3.73(s，3H)，3.61(s，2H)，3.37(s，1H)，3.31-3.27(m，2H)，3.09(s，1H)，2.94(s，4H)，2.84-2.73(m，2H)，2.56(s，3H)，2.51(s，2H)，2.21(s，2H)，2.07(d，J＝13.3Hz，1H)，1.97(d，J＝17.0Hz，3H)，1.73(s，1H)，1.44(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝867.7
实例383：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((S)-3-甲基-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝12.8Hz，2H)，4.39-4.33(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，4.06-3.94(m，3H)，3.89(s，1H)，3.80(d，J＝10.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.20(d，J＝11.0Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.87-2.75(m，5H)，2.69-2.60(m，3H)，2.55(s，3H)，2.47-2.42(m，2H)，2.22(s，2H)，2.11-2.06(m，1H)，1.97(s，2H)，1.85(s，2H)，1.57-1.42(m，3H)，0.94(d，J＝6.1Hz，3H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝835.7。
实例384：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R)-3-甲基-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝12.9Hz，2H)，4.36(d，J＝4.2Hz，1H)，4.15(d，J＝11.9Hz，1H)，4.05(dd，J＝12.5，5.1Hz，1H)，4.01-3.94(m，2H)，3.90(s，1H)，3.80(d，J＝12.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.22(d，J＝11.2Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m，4H)，2.67-2.59(m，3H)，2.55(s，3H)，2.46-2.43(m，2H)，2.21(s，2H)，2.08(s，1H)，1.97-1.94(m，2H)，1.85(s，2H)，1.53-1.42(m，3H)，0.95(d，J＝6.2Hz，3H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝835.7。
实例385：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.76-12.59(m，1H)，10.89(s，1H)，8.46(s，1H)，7.97(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.39(m，1H)，7.29-7.21(m，1H)，7.10(s，1H)，6.92-6.74(m，2H)，4.46-4.38(m，1H)，4.24-4.13(m，1H)，4.11-3.95(m，5H)，3.74(s，3H)，3.71-3.54(m，6H)，3.34-3.25(m，4H)，3.22(s，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.92-2.74(m，4H)，2.58(s，3H)，2.40(t，J＝6.0Hz，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.10(d，J＝13.2Hz，1H)，2.04-1.89(m，3H)，1.81-1.62(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝865.4
实例386：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((S)-3-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.76-12.59(m，1H)，10.89(s，1H)，8.46(s，1H)，7.97(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.39(m，1H)，7.29-7.21(m，1H)，7.10(s，1H)，6.92-6.74(m，2H)，4.46-4.38(m，1H)，4.24-4.13(m，1H)，4.11-3.95(m，5H)，3.74(s，3H)，3.71-3.54(m，6H)，3.34-3.25(m，4H)，3.22(s，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.92-2.74(m，4H)，2.58(s，3H)，2.40(t，J＝6.0Hz，1H)，2.28-2.15(m，2H)，2.10(d，J＝13.2Hz，1H)，2.04-1.89(m，3H)，1.81-1.62(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝865.4
实例387：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例381、步骤3中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.50(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36(s，1H)，7.15(s，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝12.7Hz，2H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.14(d，J＝11.7Hz，1H)，4.07-3.97(m，3H)，3.73(s，4H)，3.22-3.15(m，4H)，2.85-2.68(m，6H)，2.65-2.60(m，4H)，2.55(s，3H)，2.40(s，1H)，2.21(s，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.00-1.87(m，5H)，1.59(d，J＝11.5Hz，2H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝821.6。
实例388：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R)-2-甲基-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(d，J＝13.0Hz，2H)，4.40-4.34(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，4.07-3.95(m，4H)，3.86-3.83(m，2H)，3.73(s，3H)，3.47-3.43(m，2H)，2.97-2.89(m，2H)，2.87-2.73(m，3H)，2.64-2.59(m，2H)，2.54(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)，2.17-2.12(m，2H)，2.01-1.87(m，3H)，1.80-1.62(m，4H)，1.51-1.37(m，2H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)，[M+H]+＝835.6。
实例390：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-55-(甲氧基甲基)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.62(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，7.41(s，1H)，6.66(s，1H)，6.63(s，1H)，4.52(s，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.17(d，J＝11.0Hz，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.99-3.96(m，2H)，3.81(d，J＝11.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.90(s，3H)，2.77(d，J＝12.0Hz，4H)，2.69(s，3H)，2.58-2.53(m，3H)，2.19-2.16(m，2H)，1.99-1.96(m，2H)，1.89-1.84(m，1H)，1.49-1.45(m，3H)，1.26-1.21(m，9H)，0.87-0.83(m，1H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝865.7。
实例391：(R)-3-(4-(4-(4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(丁-3-烯-1-基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
向装有磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中装入丁-3-烯-1-醇(5.0g，69.4mmol)、TBDPSCl(28.65g，104.6mmol)、咪唑(10.39g，152.7mmol)、DMF(80mL)。将所得混合物在减压下脱气并用N2吹扫三次，然后在室温搅拌过夜。将混合物用EA(200mL)稀释，用水(2 x100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(纯PE与PE/EA＝10∶1)纯化，以提供粗产物(15g，48.2mmol，69.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.68-7.58(m，4H)，7.53-7.37(m，6H)，5.82(ddt，J＝17.1，10.2，6.8Hz，1H)，5.13-4.97(m，2H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，2.28(qt，J＝6.6，1.4Hz，2H)，0.99(s，9H)。
步骤2：乙基2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙烷-1-甲酸酯
向装有磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中装入(丁-3-烯-1-基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(10g，32.2mmol)、Rh2(OAc)4(1.42g，3.22mmol)、DCM(200ml)。将混合物在减压下脱气并用N2吹扫三次。将在DCM(20ml)中的2-重氮乙酸乙酯(18.34g，160.7mmol)注射到烧瓶中，将烧瓶脱气并用N2再吹扫一次，然后将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过柱色谱法(纯PE与PE/EA＝20∶1)纯化，以提供粗产物(6g，15.1mmol，46.8％)。[M+H]+＝397.5
步骤3：(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲醇
向装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入乙基2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙烷-1-甲酸酯(4.0g，10.1mmol)、THF(70mL)。将温度降低至0℃。将LiAlH4(1.15g，30.3mmol)分批添加到混合物中，同时将温度保持在0℃，将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物用0℃的十水硫酸钠淬灭30分钟。然后用DCM/MEOH(50ml/50ml)稀释，浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10∶1至6∶1)纯化，以提供产物(730mg，2.05mmol，20.8％)。[M+H]+＝355.5。
步骤4：2-((2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲基)异吲哚啉-
1，3-二酮
向装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲醇(680mg，1.91mmol)、异吲哚啉-1，3-二酮(564mg，3.82mmol)、PPh3(1.01g，3.82mmol)和THF(10ml)。将混合物在减压下脱气并用N2吹扫三次。将DIAD(774.6mg，3.82mmol)注射到烧瓶中，将烧瓶脱气并用N2再吹扫一次，然后将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EA＝10∶1至7∶1)纯化，以提供产物(850mg，1.76mmol，85.4％)。[M+H]+＝484.5。
步骤5：2-(((1R，2S)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲基)
异吲哚啉-1，3-二酮
将粗产物(20g)通过制备型SFC在以下条件(在2min内5％至20％，在20％处保持1min，IPA(0.1％DEA))下纯化，以提供2-(((1R，2S)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(8.12g，40.6％，ee＝98.58％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(s，4H)，7.52(td，J＝8.1，1.6Hz，4H)，7.45-7.36(m，6H)，3.61-3.47(m，3H)，3.35(dd，J＝14.2，7.5Hz，1H)，1.52(dq，J＝12.6，6.4Hz，1H)，1.32-1.19(m，1H)，0.98(d，J＝7.1Hz，1H)，0.92(s，9H)，0.84(s，2H)，0.49(dt，J＝8.8，4.6Hz，1H)，0.30(dt，J＝9.6，5.0Hz，1H)。[M+H]+＝484.5。
步骤6：2-(((1S，2R)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲基)
异吲哚啉-1，3-二酮
将粗产物(20g)通过制备型SFC在以下条件(在2min内5％至20％，在20％处保持1min，IPA(0.1％DEA))下纯化，以提供2-(((1S，2R)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(9.98g，49.9％，ee＝99.56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.84(s，4H)，7.52(td，J＝8.1，1.6Hz，4H)，7.45-7.36(m，6H)，3.61-3.47(m，3H)，3.35(dd，J＝14.2，7.5Hz，1H)，1.52(dq，J＝12.6，6.4Hz，1H)，1.32-1.19(m，1H)，0.98(d，J＝7.1Hz，1H)，0.92(s，9H)，0.84(s，2H)，0.49(dt，J＝8.8，4.6Hz，1H)，0.30(dt，J＝9.6，5.0Hz，1H)。[M+H]+＝484.5。
步骤7：((1S，2R)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲胺
向2-(((1S，2R)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(3.5g，7.2mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中添加水合肼(6mL)。将所得混合物在70℃搅拌2小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物过滤以除去固体。将滤液在减压下浓缩，以得到产物(2.4g，93.7％)。[M+H]+＝354.5。
步骤8：5-溴-N-(((1S，2R)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)
甲基)-2-硝基苯胺
在25℃，向((1S，2R)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲胺(1.0g，2.8mmol)和4-溴-2-氟-1-硝基苯(684mg，3.1mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中添加DIEA(728mg，5.6mol)。将混合物在60℃搅拌12小时。将反应在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱法(PE∶EA＝10∶1)纯化，以得到产物(1.4g，89.7％产率)。[M+H]+＝553.5
步骤9：2-((1R，2S)-2-(((5-溴-2-硝基苯基)氨基)甲基)环丙基)乙-1-醇
向5-溴-N-(((1S，2R)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙基)甲基)-2-硝基苯胺(1.4g，2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1.0mol/L，在THF中，4.0mL)。将所得混合物在室温搅拌3小时。在LCMS显示反应完成后，将反应在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法(PE∶EA＝2∶1)纯化，以提供产物(670mg，84.1％)。[M+H]+＝315.5。
步骤10：甲基2-(5-(2-((1R，2S)-2-(((5-溴-2-硝基苯基)氨基)甲基)环丙基)乙
氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
在15℃，向2-((1R，2S)-2-(((5-溴-2-硝基苯基)氨基)甲基)环丙基)乙-1-醇(665mg，2.1mmol)、甲基2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(576mg，2.3mmol)和PPh3(719mg，2.7mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(554mg，2.7mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过柱色谱法(DCM∶EA＝3∶1)纯化，以得到产物(1.0g，86.9％产率)。[M+H]+＝544.5。
步骤11：甲基2-(5-(2-((1R，2S)-2-(((2-氨基-5-溴苯基)氨基)甲基)环丙基)乙
氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
该标题化合物以与实例9、步骤4中类似的程序制备。[M+H]+＝514.5。
步骤12：甲基2-(5-(2-((1R，2S)-2-((6-溴-2-亚氨基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)环丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
该标题化合物以与实例9、步骤5中类似的程序制备。[M+H]+＝539.5。
步骤13：(71S，72R，E)-56-溴-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-
5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-3-酮
在0℃，向甲基2-(5-(2-((1R，2S)-2-((6-溴-2-亚氨基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)环丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(900mg，1.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1.0mol/L，在THF中，4.0mL)。将混合物在室温搅拌10分钟。将混合物用NH4Cl/水淬灭并通过DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，以提供产物(420mg，49.6％)。[M+H]+＝507.5。
步骤14：叔丁基4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧
杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-
基)哌嗪-1-甲酸酯
该标题化合物以与实例324、步骤1中类似的程序制备。[M+H]+＝613.5。
步骤15：(71S，72R，E)-11，26-二甲基-56-(哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-10-氧
杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-3-酮
该标题化合物以与实例324、步骤2中类似的程序制备。[M+H]+＝513.5。
步骤16：(R)-3-(4-(4-(4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，
51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环
癸烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324、步骤3中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.43(s，1H)，10.87(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝12.8Hz，2H)，4.33-4.23(m，3H)，4.12-4.03(m，2H)，3.82(d，J＝11.9Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.18-3.12(m，4H)，2.81-2.74(m，3H)，2.68(s，4H)，2.55(s，3H)，2.45(s，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.88(d，J＝11.8Hz，2H)，1.53-1.40(m，3H)，1.33(d，J＝4.1Hz，1H)，1.17-1.11(m，1H)，0.53(s，1H)，0.41-0.33(m，1H)。[M+H]+＝819.6。
实例392：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例381中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.19(d，J＝12.2Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.13(d，J＝12.5Hz，1H)，4.02-3.90(m，4H)，3.73(s，3H)，3.65(s，2H)，3.54(s，2H)，2.85-2.73(m，6H)，2.55(s，3H)，2.19(s，2H)，2.10-1.85(m，5H)，1.76(s，2H)，1.48-1.27(m，3H)，0.81(d，J＝5.5Hz，3H)。[M+H]+＝807.6。
实例393：3-(6-甲基-5-(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例373中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.56(s，1H)，10.82(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66-7.51(m，2H)，7.41(s，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.95(s，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.16-4.13(m，1H)，4.04-3.83(m，5H)，3.73-3.68(m，4H)，3.38-3.35(m，1H)，3.18-3.14(m，5H)，2.82-2.79(m，3H)，2.64-2.61(m，6H)，2.23-2.20(m，3H)，2.09-2.06(m，2H)，2.04-1.87(m，2H)，1.46-1.43(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝745.6。
实例394：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(甲基(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.89(s，1H)，6.63(d，J＝13.1Hz，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.99-3.94(m，2H)，3.79-3.77(m，2H)，3.73(s，4H)，2.78-2.71(m，6H)，2.21-2.18(m，4H)，2.09-2.05(m，1H)，1.99-1.94(m，2H)，1.79-1.76(m，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.53-1.49(m，3H)，1.23(s，8H)，0.87-0.84(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)；[M+H]+＝849.5。
实例395：3-(5-(4-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例373中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，10.78(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，4.36(d，J＝4.9Hz，1H)，4.18(d，J＝10.9Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.89(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，3.79(d，J＝12.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.71(d，J＝5.6Hz，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.34(s，2H)，2.92(t，J＝5.1Hz，2H)，2.81(s，1H)，2.76(t，J＝11.4Hz，2H)，2.62-2.52(m，5H)，2.26-2.15(m，2H)，2.10(dd，J＝12.9，6.4Hz，1H)，1.94(t，J＝15.6Hz，4H)，1.63-1.51(m，2H)，1.43(s，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝800.7。
实例396：(S)-3-(1-氧代-5-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.49(s，1H)，10.95(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，2H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，5.05(dd，J＝13.1，4.7Hz，1H)，4.41-4.29(m，2H)，4.25-4.18(m，1H)，4.18-4.11(m，1H)，4.03-3.89(m，4H)，3.73(d，J＝28.1Hz，3H)，3.16(s，3H)，2.95-2.82(m，4H)，2.69(s，4H)，2.55(s，3H)，2.37(d，J＝18.4Hz，2H)，2.21(d，J＝32.9Hz，1H)，2.01-1.89(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)，1.47(d，J＝13.1Hz，2H)，1.17(d，J＝30.8Hz，2H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝840.4
实例397：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)哌嗪-1-甲酸酯
将(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(0.5g，0.98mmol)、叔丁基(S)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(393mg，1.96mmol)、Pd2(dba)3(89mg，0.1mmol)、Ruphos(91mg，0.2mmol)、NaOtBu(283mg，2.94mmol)在DMA(10mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。在冷却至室温后，将反应用饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭，将所得混合物用DCM(20mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM∶CH3OH＝20∶1)纯化，以提供叔丁基(S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-甲酸酯(380mg，61.6％)。[M+H]+＝659.4。
步骤2：(R，E)-56-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-
11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向叔丁基(S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.38g，0.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应在室温搅拌2小时然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供(R，E)-56-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(220mg，68.3％)。[M+H]+＝559.5。
步骤3：(R)-3-(2，6-2氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-
3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，
5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-56-((S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(120mg，0.21mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(103mg，0.32mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加STAB(136mg，0.64mmol)。然后将混合物在50℃搅拌1小时。添加H2O(10mL)并将所得混合物用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM∶CH3OH＝20∶1)纯化，以提供(R)-3-(2，6-二2氟-4-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(34.3mg，18.5％).
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝13.0Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.21-4.12(m，1H)，4.07-3.93(m，4H)，3.83(d，J＝10.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.58-3.43(m，2H)，3.43(s，1H)，3.30(s，3H)，3.20(s，1H)，3.03(s，2H)，2.94(s，1H)，2.81-2.73(m，4H)，2.55(s，3H)，2.28-2.06(m，6H)，2.08-1.86(m，5H)，1.75-1.57(m，2H)，1.47-1.36(m，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，2H)；[M+H]+＝865.8。
实例398：(R)-3-(4-(4-((2R，5R)-2，5-二甲基-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(d，J＝4.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.64(d，J＝12.8Hz，2H)，4.44-4.33(m，1H)，4.03-3.93(m，4H)，3.87-3.82(m，2H)，3.73(s，3H)，3.07-3.00(m，1H)，2.82-2.74(m，6H)，2.59-2.55(m，4H)，2.36(d，J＝1.9Hz，1H)，2.25-1.84(m，8H)，1.76-1.69(m，2H)，1.57-1.36(m，5H)，1.18(d，J＝6.0Hz，2H)，0.97(d，J＝6.2Hz，2H)，0.84-0.76(m，4H)；[M+H]+＝849.7。
实例400：(R)-3-(2，6-二氟-4-((3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例368中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.28(t，J＝4.7Hz，1H)，6.24(d，J＝12.1Hz，2H)，4.36(m，1H)，4.14(d，J＝11.9Hz，1H)，4.05-3.93(m，3H)，3.73(s，3H)，3.19(s，4H)，3.07(d，J＝5.8Hz，2H)，2.88-2.72(m，2H)，2.55(s，7H)，2.47(s，1H)，2.44(s，2H)，2.21(m，1H)，2.06(m，1H)，2.01(s，3H)，1.79-1.67(m，2H)，1.40(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)。[M+H]+＝795.4
实例401：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝12.9Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.07-3.95(m，4H)，3.78-3.71(m，6H)，3.70-3.60(m，3H)，2.84-2.75(m，8H)，2.55(s，3H)，2.22(s，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.95-1.86(m，6H)，1.48-1.41(m，3H)，1.35-1.26(m，2H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝835.6。
实例402：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.51(s，1H)，10.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(d，J＝12.2Hz，2H)，6.19(d，J＝7.9Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.26(d，J＝11.5Hz，1H)，4.14(d，J＝11.6Hz，1H)，4.02-3.95(m，4H)，3.76-3.70(m，5H)，3.51(s，1H)，3.07(s，2H)，2.84-2.76(m，6H)，2.55(s，3H)，2.23(s，2H)，2.10-1.85(m，5H)，1.73(s，4H)，1.45(s，1H)，1.31-1.18(m，2H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)。[M+H]+＝863.6。
实例403：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基3-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-
1-甲酸酯
向4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯酚(21g，50.11mmol)在DMF(210mL)中的溶液中添加叔丁基3-(甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(18.87g，75.18mmol)和Cs2CO3(48.87g，150.37mmol)。将所得溶液在110℃在N2气氛下搅拌2h。在冷却至室温后，将所得溶液用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。将滤液在减压下浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法(DCM∶PE＝0-40％)纯化，以提供叔丁基3-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(15g，52.16％)。[M+H]+＝575.6
步骤2：叔丁基3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲
酸酯
向装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入叔丁基3-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(15g，26.13mmol)、无水THF(150ml)和Pd/C(10wt％，15g)。将所得混合物在减压下脱气并用H2吹扫五次，然后在50℃搅拌过夜。将混合物用THF/EA(50mL/50mL)稀释，然后进行超声处理10分钟，随后通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩，将残余物通过二氧化硅柱色谱法(EA∶PE＝0-40％)纯化，以提供叔丁基3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(7g，17.68mmol，67.63％)。[M+H]+＝397.4。
步骤3：叔丁基(R)-3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-
1-甲酸酯
将叔丁基3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(15g)通过制备型手性sfc在以下条件下分离：(柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm 3um；流速：4mL/min；梯度：在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min；注射体积：5ul mL)，以提供叔丁基(R)-3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(3g，85.7％，ee＝99.94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，6.74-6.65(m，2H)，5.02(m，1H)，4.38-4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.84-3.76(m，2H)，3.34(s，1H)，2.81(m，2H)，2.19-1.93(m，2H)，1.39(s，9H)。[M+H]+＝397.4。
步骤4：叔丁基(S)-3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-
1-甲酸酯
将叔丁基3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(15g)通过制备型手性sfc在以下条件下分离：(柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm 3um；流速：4mL/min；梯度：在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min；注射体积：5ul mL)，以提供叔丁基(S)-3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(3g，85.7％，ee＝99.88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，6.74-6.65(m，2H)，5.02(m，1H)，4.38-4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.84-3.76(m，2H)，3.34(s，1H)，2.81(m，2H)，2.19-1.93(m，2H)，1.39(s，9H)。[M+H]+＝397.4。
步骤5：(R)-3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
向50-mL圆底烧瓶中添加叔丁基(R)-3-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(400mg，1.0mmol)、DCM(6mL)和TFA(2mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供产物(350mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝297.5。
步骤6：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例5、步骤7中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.50(s，1H)，10.94(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝10.4Hz，2H)，5.09(s，1H)，4.70(t，J＝7.7Hz，1H)，4.39-4.31(m，2H)，4.22-4.10(m，3H)，3.98(t，J＝11.5Hz，2H)，3.82(d，J＝9.1Hz，1H)，3.75-3.67(m，5H)，3.16(s，2H)，2.85-2.70(m，4H)，2.55(s，3H)，2.43(s，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.78-1.64(m，4H)，1.44(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝836.6。
实例404：(R)-3-(2，6-二氟-4-((1-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例333中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.86(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.95-6.86(m，2H)，6.22(d，J＝12.6Hz，2H)，4.59(s，1H)，4.36(s，1H)，4.22(s，2H)，4.14(d，J＝13.8Hz，1H)，4.05-3.90(m，5H)，3.75-3.65(m，5H)，2.83-2.70(m，5H)，2.55(s，3H)，2.42(s，1H)，2.21(s，1H)，2.10-1.90(m，4H)，1.77-1.65(m，4H)，1.45(s，1H)，0.81(s，3H)。[M+H]+＝835.6。
实例405：(S)-3-(5-(甲基(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.50(s，1H)，10.93(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(d，J＝9.5Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.03(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.21-4.13(m，2H)，4.00-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，3.63-3.60(m，2H)，3.38-3.33(m，4H)，3.21-3.13(m，4H)，3.04(s，3H)，2.94-2.79(m，2H)，2.67-2.57(m，6H)，2.41-2.31(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，2.01-1.88(m，3H)，1.49-1.40(m，1H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝814.7
实例406：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-((3-氧代-2-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例374中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.80(s，1H)，10.86(d，J＝12.5Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.70(s，1H)，7.53(t，J＝9.4Hz，2H)，6.15(d，J＝11.2Hz，2H)，4.38(d，J＝4.1Hz，2H)，4.21(d，J＝11.0Hz，2H)，4.08-4.03(m，4H)，3.90(t，J＝15.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.64(s，2H)，3.46(s，2H)，3.28-3.01(m，4H)，2.88-2.75(m，2H)，2.68(s，1H)，2.63(s，3H)，2.56-2.51(m，2H)，2.15-1.76(m，9H)，1.47(s，1H)，0.86-0.80(m，3H)。[M+H]+＝875.7。
实例407：(R)-3-(2，6-二氟-4-(甲基(2-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)氮基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例368中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.85(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(d，J＝13.3Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.14(d，J＝12.3Hz，1H)，4.00(t，J＝11.9Hz，3H)，3.73(s，3H)，3.50(s，2H)，3.31-3.28(m，1H)，3.20-3.12(m，4H)，2.94(s，3H)，2.83-2.73(m，2H)，2.73-2.58(m，4H)，2.62-2.51(m，5H)，2.22(s，1H)，2.08(d，J＝12.7Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.45(s，1H)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H)。
[M+H]+＝795.7
实例418：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.46(s，1H)，10.86(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(d，J＝12.8Hz，2H)，4.40-4.34(m，1H)，4.17(d，J＝11.6Hz，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.95-3.87(m，1H)，3.75(s，1H)，3.73(s，4H)，2.81-2.70(m，4H)，2.55(s，4H)，2.54-2.51(m，6H)，2.43-2.36(m，1H)，2.33-2.29(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，2.01-1.86(m，3H)，1.75(d，J＝12.2Hz，2H)，1.49-1.37(m，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，4H)，0.68(s，2H)；[M+H]+＝847.7。
实例421：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R)-2-(羟基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(R，E)-56-((R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-
11H，51H二11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-
酮
将(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(508mg，1mmol)、叔丁基(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(325mg，1.5mmol)、Pd2dba3(91mg，0.1mmol)、Ruphos(93mg，0.2mmol)和t-BuONa(288mg，3mmol)在DMA(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在90℃在N2下搅拌2小时。添加水(20mL)，并将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。将溶剂通过蒸发而除去，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供产物(350mg，64％)。[M+H]+＝545.2。
步骤2：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R)-2-(羟基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-
3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，
5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将(R，E)-56-((R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(200mg，0.36mmol)和(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(130mg，0.39mmol)在1，2-二氯甲烷(15mL)中的混合物在圆底烧瓶中在70℃搅拌2小时。向混合物中添加NaBH(OAc)3(155mg，0.72mmol)并将反应在圆底烧瓶中在70℃搅拌12小时。然后将混合物在真空中蒸发，以提供粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝100：0-80：20梯度洗脱)纯化，以得到产物(15mg，5％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.48(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61-6.59(m，2H)，4.63(s，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.15-4.12(m，1H)，4.05-4.02(m，1H)，4.02-3.90(m，2H)，3.83-3.81(m，2H)，3.73-3.69(m，3H)，3.66-3.62(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.29-3.22(m，3H)，2.98-2.96(m，3H)，2.78-2.75(m，6H)，2.64-2.61(m，1H)，2.55-2.51(m，3H)，2.29-2.14(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，2.02-1.85(m，4H)，1.78-1.68(m，1H)，1.68-1.57(Hm，1H)，1.51-1.39(m，2H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝851.6。
实例422：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(((R)-2-(羟基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.85(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.12(d，J＝11.2Hz，2H)，4.63(s，1H)，4.37(d，J＝4.4Hz，1H)，4.15(d，J＝11.5Hz，1H)，4.07-3.88(m，5H)，3.73(s，3H)，3.69-3.65(m，1H)，3.49-3.43(m，7H)，3.09-3.05(m，1H)，3.01-2.85(m，3H)，2.86-2.72(m，3H)，2.62-2.54(m，4H)，2.41-2.39(m，1H)，2.27-2.14(m，1H)，2.08-2.06(m，1H)，2.02-1.89(m，3H)，1.52-1.40(m，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝837.6。
实例423：(R)-1-((1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-2-甲腈
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.13(d，J＝11.0Hz，2H)，4.35-4.32(m，2H)，4.15-4.12(m，1H)，4.08-3.92(m，6H)，3.84-3.80(m，1H)，3.73-3.71(m，4H)，3.68-3.59(m，1H)，3.55-3.53(m，2H)，3.01-2.95(m，1H)，2.93-2.91(m，2H)，2.78-2.75(m，5H)，2.55-2.52(m，4H)2.22-2.19(m，1H)，2.08-2.06(m，1H)，1.94-1.92(m，3H)，1.44-1.42(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝832.6。
实例424：(R)-3-(2，6-二氟-4-((3S，4S)-3-氟-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(3S，4S)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基(3S，4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸酯(1g，4.58mmol)、NaHCO3(1.54g，18.3mmol)和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙-1-胺(1.28g，5.5mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在70℃在N2下搅拌12小时。添加水(20mL)，并将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。将溶剂通过蒸发而除去，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供产物(1.2g，69％)。[M+H]+＝378.2。
步骤2：1-苄基-4-((3S，4S)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪
叔丁基(3S，4S)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(1.2g，3.18mmol)在DCM(4mL)和TFA(1mL)中。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加DCM(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并分离各层。将水层用DCM(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供产物(800mg，90％)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝278.2。
步骤3：1-苄基-4-((3S，4S)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-
3-氟哌啶-4-基)哌嗪
在室温在氮气气氛下，向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(1.13g，2.34mmol)和1-苄基-4-((3S，4S)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(500mg，1.8mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.17g，3.6mmol)、Xantphos(210mg，0.36mmol)和Pd2(dba)3(164mg，0.18mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16h。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(5：1)洗脱，以提供产物(300mg，25％)；[M+H]+＝679.6。
步骤4：3-(2，6-二氟-4-((3S，4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，
6-二酮
将1-苄基-4-((3S，4S)-1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(300mg，0.44mmol)溶解于DMF(10mL)和iPr-OH(10mL)中。将Pd/C(100mg，10wt.％，湿的)一次性添加到溶液中。将所得混合物在氢气气氛(1atm)下在室温搅拌过夜。将固体过滤出并将滤液浓缩，以得到粗产物(160mg，88％)。[M+H]+＝411.4。
步骤5：(R)-3-(2，6-二氟-4-((3S，4S)-3-氟-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧
代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡
唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将3-(2，6-二氟-4-((3S，4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(160mg，0.39mmol)和(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(200mg，0.39mmol)、Pd2dba3(31mg，0.039mmol)、Ruphos(32mg，0.078mmol)和t-BuONa(88mg，0.91mmol)在DMA(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在90℃在N2下搅拌2小时。添加水(20mL)，并将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。将溶剂通过蒸发而除去，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以提供产物(50mg，15％)。[M+H]+＝839.6。将残余物通过SFC(IG(2*25cm，5um)，13％EtOH/87％CO2，100巴，2ml/min)纯化，并且标题化合物对应于峰A@3.767min/254nm(15mg，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.54(s，1H)，10.86(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.13(d，J＝11.0Hz，2H)，4.35-4.31(m，2H)，4.15-4.12(m，1H)，4.09-3.92(m，6H)，3.84-3.82(m，1H)，3.73-3.68(m，3H)，3.63-3.61(m，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.01-2.96(m，1H)，2.93-2.90(m，2H)，2.78-2.76(m，6H)，2.55-2.53(m，4H)，2.22-2.19(m，1H)，2.02-1.99(m，5H)，1.44-1.41(m，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝839.6。
实例425：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基3-氧代-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯
该标题化合物根据WO 2012176123 A1所示的相同程序制备。步骤2：叔丁基4-(1- (4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯
在室温在氮气气氛下，向叔丁基3-氧代-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.7g，2.47mmol)和2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(1.2g，2.27mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.16g，4.94mmol)和Ruphos Pd G3(0.2g，0.25mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(200mL)稀释，用水(3 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4：1)洗脱，以提供产物(1.5g，88.7％)；[M+H]+＝685.1。
步骤3：叔丁基4-(1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-
氧代哌嗪-1-甲酸酯
将叔丁基4-(1-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.5g，2.2mmol)溶解于DMF(30mL)和iPr-OH(30mL)中。将Pd/C(2.3g，10wt.％，湿的)一次性添加到溶液中。将所得混合物在氢气气氛(1atm)下在室温搅拌过夜。将固体过滤出并将滤液浓缩，以得到粗产物。将粗品通过硅胶柱色谱法纯化，用DMC/MeOH(20：1)洗脱，以提供产物(0.9g，81.1％)；[M+H]+＝507.5。
步骤4：3-(2，6-二氟-4-(4-(2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-(1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(900mg，1.78mmol)、DCM(10mL)和TFA(5mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈TFA盐的产物(920mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝407.4。
步骤5：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，
53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d1咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十
一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
在室温在氮气气氛下，向(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(150mg，0.29mmol)和3-(2，6-二氟-4-(4-(2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(107mg，0.26mmol)在DMA(10mL)中的搅拌溶液中添加t-BuONa(141mg，1.47mmol)、Ruphos(55mg，0.12mmol)和Pd2(dba)3(54mg，0.06mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(15：1)洗脱，以提供粗产物。通过HPLC进行手性分离，提供了标题化合物。HPLC条件：柱：CHIRALPAKIE-3；柱尺寸：2cm×25cm，5um；流动相：MtBE(0.1％FA)：(MeOH：DCM＝1：1)＝30：70；流速：1.0mL/min；保留时间：3.73。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.53(s，1H)，10.88(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(d，J＝12.8Hz，2H)，4.52-4.47(m，1H)，4.37-4.34(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，4.09-3.96(m，3H)，3.94-3.81(m，4H)，3.73(s，3H)，3.48(s，2H)，3.40(s，2H)，2.87-2.79(m，4H)，2.55(s，3H)，2.52(s，1H)，2.22(s，1H)，2.14-2.06(m，1H)，2.03-1.89(m，3H)，1.80-1.76(m，2H)，1.64-1.62(m，2H)，1.44(s，1H)，0.82(d，J＝6.3Hz，3H)；[M+H]+＝835.8。
实例437：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物通过3-(2，6-二氟-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(通过WO 2022012622 A1中的相同方法获得)的手性分离通过HPLC获得。柱：CHIRALPAKIF-3；柱尺寸：0.46*5cm，3um；流动相：MTBE(0.1％DEA)：(MEOH：DCM＝1：1)＝50：50；流速：1.0ml/min；所需对映异构体对应于峰@0.996min。4.5g的所需对映异构体从10.0g的外消旋体在SFC分离后获得。[M+1]+＝353.3
步骤2：(R)-2-(1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙醛
将(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(1.0g，2.8mmol)和IBX(1.6g，5.7mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在烧瓶中在室温搅拌过夜。将反应用水(200mL)淬灭并将混合物用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(60mL x 3)、饱和NaHCO3水溶液(60mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(在DCM中的2％-5％MeOH)纯化，以提供产物(800mg，80.4％)。[M+H]+＝351.1。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-
52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环
十一烷-56-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(2-氧代哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(53.0mg，0.10mmol)、(R)-2-(1-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙醛(42.0mg，0.12mmol)和NaBH(OAc)3(42.0mg，0.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液在30℃搅拌4h，然后将反应混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-20％MeOH)进行纯化，以提供标题化合物(50.1mg，58.0％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.74(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.12(m，1H)，6.62(d，J＝12.8Hz，2H)，4.36(d，J＝4.2Hz，1H)，4.18(d，J＝10.8Hz，1H)，4.08-3.89(m，3H)，3.81-3.61(m，7H)，3.18(s，2H)，2.81-2.71(m，6H)，2.56(s，3H)，2.52(s，2H)，2.46(s，2H)，2.21(s，1H)，2.09(dt，J＝13.1，9.4Hz，1H)，1.95(dd，J＝17.7，12.7Hz，3H)，1.76(d，J＝12.3Hz，2H)，1.55(s，1H)，1.49-1.37(m，3H)，1.26-1.15(m，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝863.7。
实例438：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(3-(甲基((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R，E)-3-(甲基(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-
氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)氮
杂环丁烷-1-甲酸酯
将(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(1g，1.97mmol)、叔丁基3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(549mg，2.95mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.2mmol)、Ruphos(187mg，0.4mmol)、NaOtBu(568mg，5.91mmol)在DMA(20mL)中的混合物在100℃搅拌15小时。在冷却至室温后，将反应用饱和NH4Cl溶液(15mL)淬灭，并将所得混合物用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝20：1)纯化，以提供：叔丁基(R，E)-3-(甲基(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1.1g，90.9％)。[M+H]+＝615.5。
步骤2：(R，E)-56-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-
11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向叔丁基(R，E)-3-(甲基(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1g，1.63mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(5mL)。将反应在室温搅拌2小时然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供(R，E)-56-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(750mg，89.4％)。[M+H]+＝515.5。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(3-(甲基((RvE)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-
二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一
烷-56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-56-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(100mg，0.19mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(81.3mg，0.25mmol)在DCE(6mL)中的溶液中。然后将混合物在50℃搅拌1小时。将所得残余物溶解于DCM(30mL)中，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝94：6)纯化，以提供(RR)-3-(2，6-二氟-4-(4-(3-(甲基((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(31mg，19.9％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.48(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.60(s，1H)，4.36(td，J＝9.0，4.5Hz，1H)，4.14(d，J＝13.1Hz，1H)，4.09-3.92(m，4H)，3.73(s，3H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.60(dd，J＝8.4，4.3Hz，2H)，2.95-2.84(m，4H)，2.82(s，3H)，2.80-2.73(m，2H)，2.55(s，3H)，2.52(s，1H)，2.22(dd，J＝20.7，16.5Hz，2H)，2.15-2.03(m，1H)，2.02-1.86(m，3H)，1.77-1.64(m，2H)，1.55-1.36(m，1H)，1.32-1.11(m，2H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝821.6。
实例439：(R，E)-N-((S)-1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯乙基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)-N，11，26，7-四甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-甲酰胺
该标题化合物以与实例260中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，10.93(d，J＝15.5Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.93(d，J＝2.9Hz，1H)，7.62(d，J＝22.9Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，4.44-4.28(m，1H)，4.26-4.11(m，2H)，4.10-3.94(m，2H)，3.73(s，3H)，2.98(s，1H)，2.89-2.63(m，8H)，2.57(d，J＝11.8Hz，5H)，2.48-2.45(m，3H)，2.28-1.64(m，8H)，1.56-1.35(m，3H)，1.24-1.13(m，3H)，0.82(d，J＝5.7Hz，4H)。[M+H]+＝850.7。
实例440：(R)-3-(5-((3S，4S)-3-氟-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：2′，6′-双(苄氧基)-5-溴-6-甲基-2，3′-联吡啶
向3-溴-6-碘-2-甲基吡啶(2g，6.71mmol)在二噁烷：H2O(5：1)(30mL)中的溶液中添加2，6-双(苄氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.8g，6.71mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.49g，0.67mmol)、K2CO3(2.8g，20.1mmol)，将所得溶液在90℃在N2气氛下搅拌8h。在冷却至室温后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10：1)洗脱，以提供呈黄色油状物的2′，6′-双(苄氧基)-5-溴-6-甲基-2，3′-联吡啶(2.5g，80.7％)。[M+H]+＝461.2。
步骤2：2′，6′-双(苄氧基)-5-((3S，4S)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-
6-甲基-2，3′-联吡啶
向1-苄基-4-((3S，4S)-3-氟哌啶-4-基)哌嗪(700mg，2.52mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加2′，6′-双(苄氧基)-5-溴-6-甲基-2，3′-联吡啶(1.16g，2.52mmol)、Pd2(dba)3(230.53mg，0.25mmol)、Ruphos(233.4mg，0.50mmol)、Cs2CO3(1.65g，5.04mmol)，将所得溶液在100℃在N2气氛下搅拌2h。在冷却至室温后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10：1)洗脱，以提供2′，6′-双(苄氧基)-5-((3S，4S)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基-2，3′-联吡啶(700mg，42.1％)。[M+H]+＝658.3
步骤3：3-(5-((3S，4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌
啶-2，6-二酮
向2′，6′-双(苄氧基)-5-((3S，4S)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-6-甲基-2，3′-联吡啶(700mg，1.06mmol)在无水DMF：iPrOH(1：1)(30ml)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，70mg)。将所得混合物在减压下脱气并用H2(g)吹扫五次，然后在40℃搅拌过夜。将混合物用DMF稀释，然后在超声洗涤机中进行超声处理10分钟，随后通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩，将残余物通过二氧化硅柱色谱法(EA：PE＝0-40％)纯化，以提供3-(5-((3S，4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮(40mg，9.65％)。[M+H]+＝390.5。
步骤4：(R)-3-(5-((3S，4S)-3-氟-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-
二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一
烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(40mg，0.078mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加3-(5-((3S，4S)-3-氟-4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮(40mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(7.1mg，0.0078mmol)、Ruphos(3.7mg，0.0016mmol)、Cs2CO3(77.3mg，0.23mmol)。将所得溶液在100℃在N2(g)气氛下搅拌2h。在冷却至室温后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10：1)洗脱，以提供(R)-3-(5-((3S，4S)-3-氟-4-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮(10mg，15.7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.52(s，1H)，10.79(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝10.3Hz，1H)，4.96-4.76(m，1H)，4.36(tt，J＝14.8，7.5Hz，1H)，4.15(d，J＝13.7Hz，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.91(dd，J＝9.5，5.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.22-3.14(m，4H)，3.08(d，J＝9.6Hz，1H)，2.83-2.88(m，4H)，2.80-2.74(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.52-2.55(m，5H)，2.41(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，2.13-2.04(m，1H)，2.02-1.83(m，3H)，1.74(d，J＝16.0Hz，1H)，1.50-1.38(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝818.9
实例441：(R)-3-(4-(4-(4-((71R，72S，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，6-一二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.44(s，1H)，10.87(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.89(d，J＝9.5Hz，1H)，6.65(d，J＝12.8Hz，2H)，4.34-4.23(m，3H)，4.11(s，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.62(d，J＝9.2Hz，1H)，3.29(s，2H)，3.16(s，4H)，2.77(t，J＝11.2Hz，3H)，2.69(s，4H)，2.55(s，3H)，2.52(s，2H)，2.09(d，J＝11.1Hz，2H)，2.00-1.93(m，1H)，1.88(d，J＝12.8Hz，2H)，1.49(d，J＝12.4Hz，3H)，1.34(s，1H)，1.15(s，1H)，0.53(d，J＝4.0Hz，1H)，0.40-0.34(m，1H)。[M+H]+＝819.6。
实例442：2-((R)-1-(2-((4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)乙基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-2-基)乙腈
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.54(s，1H)，10.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(d，J＝11.9Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，4.04-3.89(m，3H)，3.73(s，3H)，3.22-3.14(m，3H)，3.14-2.98(m，4H)，2.94-2.91(m，1H)，2.88-2.71(m，4H)，2.63-2.559(m，2H)，2.55(s，3H)，2.22-2.18(m，1H)，2.06-1.89(m，4H)，1.45(s，1H)，1.18-1.11(m，2H)，0.82-0.71(m，3H)；[M+H]+＝820.6。
实例443：(R)-3-(4-(((1S，3R)-3-(4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)环丁基)氨基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基4-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
在室温，向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加苄基(3-氧代环丁基)氨基甲酸酯(2.2g，10.0mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g，12.0mmol)、NaBH(OAc)3(4.3g，20.0mmol)和DCE(40mL)。在50℃搅拌5h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(150mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(3.3g，85％)。[MH]+＝390.3。
步骤2：叔丁基4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
向装有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(3.3g，8.5mmol)、Pd/C(湿的，10wt％，3.3g)和MeOH(70mL)。将混合物在室温在氢气气氛(气球)下搅拌3小时。然后将混合物直接通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供粗产物(1.9g，88％)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝256.2。
步骤3：叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)
氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
在氮气气氛下，将2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(3.5g，7.2mmol)、叔丁基4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(2.8g，10.8mmol)、CuI(305.6mg，1.6mmol)、L-脯氨酸(521.6mg，3.2mmol)和K3PO4(5.1g，24.0mmol)在DMSO(100mL)中的混合物加热至100℃，持续15小时。在冷却至室温后，将反应用EA(100mL)稀释然后用盐水(300mLx3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE：EA＝1：1)纯化，以提供顺式和反式异构体的混合物(1.1g，22％)。反式产物可以通过手性HPLC(LuxCellulose-24.6*50mm3um，Hex(0.1％DEA)：EtOH＝95：5，1.0ml/min)分离，并且标题化合物对应于峰B@4.452min/254nm(602mg)。[M+H]+＝657.3。
步骤4：叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)
环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(1.0g，1.5mmol)、Pd/C(湿的，10wt％，1.0g)和DMF/iPrOH(50mL，1：1)。将混合物在50℃在氢气气氛(气球)下搅拌15小时。然后将混合物直接通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供粗产物(690mg，96％)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝479.2。
步骤5：3-(2，6-二氟-4-(((1r，3r)-3-(哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-
二酮
将叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(690mg，1.4mmol)在TFA/DCM(30mL，1：4)中的溶液在室温搅拌2h。将反应在真空中浓缩，以提供粗产物(500mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝379.2。
步骤6：(R)-3-(4-(((1S，3R)-3-(4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环
丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)环丁基)氨基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
将3-(2，6-二氟-4-(((1r，3r)-3-(哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮(151mg，0.40mmol)、(71S，72R，E)-56-溴-11，26-二甲基-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-3-酮(167mg，0.33mmol)、NaOtBu(222mg，2.3mmol)、Pd2(dba)3(60mg，0.07mmol)和RuPhos(62mg，0.13mmol)在DMA(10mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌2h。使混合物冷却至室温并用DCM(50mL)稀释，将其用盐水(50mLx3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过凝胶柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了两种异构体的混合物(120mg，45％)。该标题产物可以通过手性HPLC(CHIRALPAK IE-34.6*50mm3um，MtBE(0.1％FA)：(MeOH：DCM＝1：1)＝30：70，1.0ml/min)分离，并且标题化合物对应于峰B@1.763min/254nm(35mg)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.44(s，1H)，10.84(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝5.0Hz，1H)，6.12(d，J＝11.5Hz，2H)，4.32-4.22(m，3H)，4.12-4.09(m，1H)，3.99(dd，J＝12.5，5.0Hz，1H)，3.83-3.76(m，3H)，3.75(s，3H)，3.23-3.14(m，4H)，2.95-2.90(m，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.56(s，3H)，2.50-2.45(m，3H)，2.32-2.27(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.98-1.93(m，3H)，1.50-1.42(m，1H)，1.38-1.31(m，1H)，1.17-1.13(m，1H)，0.55-0.53(m，1H)，0.41-0.35(m，1H)。[M+H]+＝805.6
实例444：(R)-3-(2，6-二氟-4-(((1R，3R)-3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.52(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.12(d，J＝12.0Hz，2H)，4.41-4.34(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，4.03-3.95(m，3H)，3.81-3.77(m，1H)，3.73(s，3H)，3.24-3.14(m，4H)，2.98-2.88(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50-2.44(m，4H)，2.36-2.20(m，3H)，2.11-1.89(m，6H)，1.50-1.41(m，1H)，1.25-1.21(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝807.6
实例444还通过以下方法获得：(R)-3-(2，6-二氟-4-(((1R，3R)-3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)环丁基)氮基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基4-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
向装有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中添加苄基(3-氧代环丁基)氨基甲酸酯(2.2g，10.0mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g，12.0mmol)、NaBH(OAc)3(4.2g，20.0mmol)和DCE(100mL)。在50℃搅拌6h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(150mL)稀释并分离各层。将水层用DCM(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-7％MeOH)进行纯化，提供了产物(3.8g，98％)。[M+H]+＝390.0。
步骤2：叔丁基4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-(3-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(3.8g，9.8mmol)在100mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(4.0g，10wt.％，湿的)。将混合物在室温在氢气气氛(气球)下搅拌3小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物直接通过硅藻土过滤，并将固体通过MeOH(20mL)和DCM(100mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，以提供粗产物(2.8g)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝255.9。
步骤3：叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)
氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
将2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(3.5g，7.2mmol)、叔丁基4-(3-氨基环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(2.8g，10.8mmol)、K3PO4(5.1g，24.0mmol)、CuI(306mg，1.6mmol)和L-脯氨酸(522mg，3.2mmol)在100mL DMSO中的溶液在100℃在氮气气氛下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液用盐水(300mLx3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(在DCM中的0-7％MeOH)和SFC(LuxCellulose-24.6*50mm3um，Hex(0.1％DEA)：EtOH＝95：5)纯化，并且标题化合物对应于峰B@4.452min/254nm(602mg，13％)。[M+H]+＝657.1。
步骤4：叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)
环丁基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(1.0g，1.5mmol)在50mL DMF/iPrOH中的溶液中添加Pd/C(1.0g，10％w.t.)。将混合物在50℃在H2气氛下搅拌16小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物直接通过硅藻土过滤，并将固体通过MeOH(20mL)和DCM(100mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，以提供粗产物(604mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝478.9。
步骤5：3-(2，6-二氟-4-(((1r，3r)-3-(哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-
二酮
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加叔丁基4-((1r，3r)-3-((4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)氨基)环丁基)哌嗪-1-甲酸酯(604mg，1.3mmol)、DCM(40mL)和TFA(10mL)。在室温搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈TFA盐的产物(720mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝378.9。
步骤6：(R)-3-(2，6-二氟-4-(((1R，3R)-3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-
52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环
十一烷-56-基)哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(150mg，0.3mmol)、3-(2，6-二氟-4-(((1r，3r)-3-(哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮(136mg，0.36mmol)、Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)、Ruphos(56mg，0.12mmol)、NaOtBu(201mg，2.1mmol)在DMA(10mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，将所得混合物用DCM(20mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝20：1)和SFC(CHIRALPAK IE-3，MtBE(0.1％FA)：(MeOH：DCM＝1：1)＝30：70)纯化，并且标题化合物对应于峰A@1.759min/254nm(30mg，12％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.52(s，1H)，10.84(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.12(d，J＝12.0Hz，2H)，4.39-4.34(m，1H)，4.16-4.14(m，1H)，4.00-3.95(m，3H)，3.84-3.76(m，1H)，3.73(s，3H)，3.25-3.11(m，3H)，3.01-2.89(m，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50-2.42(m，5H)，2.37-2.18(m，3H)，2.01-1.92(m，6H)，1.48-1.41(m，1H)，1.27-1.19(m，1H)，0.82(d,J＝6.5Hz，3H)，[M+H]+＝807.6。
实例445：(R)-3-(2，6-二氟-4-(((1S，3S)-3-(4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，10.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.49(d，J＝7.0Hz，1H)，6.18(d，J＝11.8Hz，2H)，4.37(s，1H)，4.14(d，J＝10.9Hz，1H)，4.01-3.95(m，3H)，3.73(s，3H)，3.58(d，J＝7.2Hz，1H)，3.31-3.27(m，2H)，3.16(s，4H)，2.86-2.71(m，2H)，2.59(s，1H)，2.55(s，3H)，2.45(s，4H)，2.22(s，1H)，2.06(d，J＝8.2Hz，1H)，2.02-1.89(m，3H)，1.66(d，J＝9.7Hz，2H)，1.45(s，1H)，0.81(d，J＝6.5Hz，4H)。[M+H]+＝807.2。
实例446：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(R，E)-56-((E)-2-乙氧基乙烯基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-
11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
在室温在氮气气氛下，向(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(0.3g，0.59mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中添加(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.17g，0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg，0.06mmol)和K2CO3(162mg，1.18mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将有机相在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(10mL)稀释，用水(3x4mL)和盐水(4mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10：1)洗脱，以提供产物(164mg，55.8％)；[M+H]+＝501.1。
步骤2：(R，E)-2-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-
5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)乙醛
向装有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中添加(R，E)-56-((E)-2-乙氧基乙烯基)- 11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡 啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(0.165g，0.33mmol)和FA(10mL)，在室温搅拌2h。然后将混合物浓缩并添加DCM(100mL)。将有机层用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，提供了产物(90mg，57.9％)。[M+H]+＝473.5。
步骤3(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-
11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-
基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-2-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)乙醛(90mg，0.19mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(64mg，0.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加STAB(121mg，0.57mmol)。然后将混合物在室温搅拌1小时。添加H2O(10mL)并将所得混合物用DCM(10mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝10：1)纯化，以提供(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(2-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(4.15mg，2.85％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，10.87(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.64(s，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.24-4.14(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.73(s，3H)，3.24-3.16(m，4H)，2.92-2.86(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.68-2.59(m，3H)，2.59-2.55(m，6H)，2.52(d，J＝1.8Hz，1H)，2.27-2.15(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，2.03-1.86(m，3H)，1.50-1.41(m，1H)，0.88-0.77(m，3H)；[M+H]+＝766.6。
实例447：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((S)-2-(羟基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.49(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61-6.59(m，2H)，4.63(s，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.15-4.12(m，1H)，4.05-4.02(m，1H)，4.02-3.90(m，2H)，3.83-3.81(m，2H)，3.73-3.69(m，3H)，3.66-3.62(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.29-3.22(m，3H)，2.98-2.96(m，3H)，2.78-2.75(m，6H)，2.64-2.61(m，1H)，2.55-2.51(m，3H)，2.29-2.14(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，2.02-1.85(m，4H)，1.76-1.68(m，1H)，1.68-1.56(m，1H)，1.51-1.38(m，2H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝851.6。
实例448：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R)-2-氧代-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：甲基(R)-2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-甲基-5-((2-硝基-5-(7-氧代-1，4-二
氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)戊基)氧基)-1H-吡唑-4-基)异烟酸酯
向甲基(R)-2-(5-((5-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(2.0g，3.7mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-酮(1.2g，7.4mmol)、CuI(350mg，1.8mmol)和K3PO4(2.7g，12.8mmol)在40mL DMSO中的溶液中添加N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(161mg，1.8mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌5小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物用水稀释并通过EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得混合物通过二氧化硅柱色谱法(DCM：MeOH＝100：1-20：1)纯化，以提供产物(900mg，39.5％)。[M+H]+＝623.5。
步骤2：甲基(R)-2-(5-((5-((2-氨基-5-(7-氧代-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸
烷-8-基)苯基)氨基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯
该标题化合物以类似于实例9、步骤4的程序制备。[M+H]+＝593.3。
步骤3：甲基(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-(7-氧代-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸
烷-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异
烟酸酯
该标题化合物以类似于实例9、步骤5的程序制备。[M+H]+＝618.5。
步骤4：(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(7-氧代-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-
基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡
唑环十一烷-3-酮
在0℃，向甲基(R)-2-(5-((5-(2-氨基-6-(7-氧代-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基异烟酸酯(600mg，0.96mmol)在DMF(30mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1.0mol/L，在THF中，3.0mL)。将混合物在0℃搅拌20分钟。将混合物用NH4Cl/水淬灭并通过DCM萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法(DCM：MeOH＝20：1)纯化，以提供产物(310mg，54.5％)。[M+H]+＝586.5。
步骤5：(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-
5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-2，4-二酮
将(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(7-氧代-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(310mg，0.53mmol)放入带有磁力搅拌棒的100mL圆底烧瓶中。然后添加9mL 8N HCl水溶液。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物逐滴添加到饱和NaHCO3水溶液中，最后pH＝6-7。将液体用DCM萃取并分离。将有机相在真空中浓缩并用combiflash(DCM：MeOH＝20：1)纯化，以提供标题化合物(285mg，99.3％产率)。[M+H]+＝542.5。
步骤6：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((R)-2-氧代-1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-
52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环
十一烷-56-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-2，4-二酮(140mg，0.26mmol)、(R)-3-(2，6-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(120mg，0.35mmol)和DIEA(90mg，0.7mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加STAB(165mg，0.78mmol)。然后将混合物在50℃搅拌48小时。添加H2O(10mL)并将所得混合物用DCM(15mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝15：1)纯化，以得到外消旋体，将其通过制备型手性HPLC在以下条件下分离：(柱：(R，R)Whelk-O1，2cm×25cm，5um；流速：20mL/min；梯度：在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min；注射体积：5uL)，以提供标题产物(3.0mg，1.4％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.76(s，1H)，10.88(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(d，J＝9.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝12.7Hz，2H)，4.36(s，1H)，4.19(d，J＝10.9Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.4，5.2Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.90(d，J＝13.3Hz，1H)，3.75-3.70(m，4H)，3.62(s，1H)，3.26-3.20(m，4H)，2.93(s，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.72-2.60(m，6H)，2.56(s，3H)，2.36(s，1H)，2.24-2.06(m，3H)，2.02-1.85(m，4H)，1.44(s，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝835.6。
实例449：(R)-3-(2，6-二氟-4-(((1R，3R)-3-((4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)环丁基)氨基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.51(s，1H)，10.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36(s，1H)，7.14(s，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝6.0Hz，1H)，6.13(d，J＝11.9Hz，2H)，4.36(d，J＝4.3Hz，1H)，4.14(d，J＝11.4Hz，1H)，4.02-3.88(m，4H)，3.73(s，3H)，3.16(s，4H)，2.86-2.71(m，2H)，2.58-2.52(m，7H)，2.48(s，3H)，2.25-1.90(m，10H)，1.44(d，J＝6.2Hz，1H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝821.6。
实例450：(R）-3-(2，6-二氟-4-(3-氧代-4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基4-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(3.1g，15.0mmol)、苄基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(3.0g，15.0mmol)和AcOH(1.5g，22.5mmol)在DCE(100mL)中的溶液中添加STAB(6.3g，30.0mmol)。然后将混合物在室温搅拌16小时。将反应用NaHCO3/水(100mL)淬灭并用DCM(150mLx2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝15：1)纯化，以提供标题产物(5.5g，93.3％)。[M+H]+＝378.5。
步骤2：叔丁基4-(N-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)-2-氯乙酰胺基)哌啶-1-甲
酸酯
向叔丁基4-((2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(5.5g，14.5mmol)和DIEA(5.6g，43.5mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加冷却至0℃的2-氯乙酰氯(2.0g，17.4mmol)。然后将混合物在室温搅拌3小时。将反应用水(100mL)淬灭并用DCM(150mLx2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mLx1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝20：1)纯化，以提供标题产物(6.0g，90.9％)。[M+H]+＝454.5。
步骤3：苄基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯
在室温，向叔丁基4-(N-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)-2-氯乙酰胺基)哌啶-1-甲酸酯(6.0g，13.2mmol)在DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(1.0g，26.4mmol)。然后将混合物在室温搅拌0.5小时。将反应用NH4Cl/水(100mL)淬灭并用EA(150mLx2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mLx2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝20：1)纯化，以提供标题产物(5.3g，96.3％)。[M+H]+＝418.5。
步骤4：叔丁基4-(2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸酯
向苄基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(5.3g，12.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，10wt.％，湿的)。将所得混合物在室温在氢气气氛(气球)下搅拌3小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩，以提供所需产物(3.4g，94.4％)。[M+H]+＝284.5。
步骤5：叔丁基4-(4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代哌
嗪-1-基)哌啶-1-甲酸酯
向2，6-双(苄氧基)-3-(4-溴-2，6-二氟苯基)吡啶(2.0g，4.1mmol)、叔丁基4-(2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1.8g，6.3mmol)和Cs2CO3(2.7g，8.2mmol)在100mL 1，4-二噁烷中的溶液中添加G3 RuPhos Pd(690mg，0.82mmol)和RuPhos(383mg，0.82mmol)。将混合物在100℃搅拌16小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并共用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法(PE：EA＝50：1-1：1)纯化，以提供产物(2.6g，91.5％)。[M+H]+＝685.5。
步骤6：叔丁基4-(4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-
基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基4-(4-(4-(2，6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸酯(1.1g，1.6mmol)在15mL DMF和15mLi-PrOH中的溶液中添加Pd/C(0.5g，10wt.％，湿的)。将混合物在50℃在氢气气氛(气球)下搅拌24小时。在LCMS显示反应完成后，将混合物冷却至室温并直接通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供所需产物(780mg，95.8％)。[M+H]+＝507.5
步骤7：3-(2，6-二氟-4-(3-氧代-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
将叔丁基4-(4-(4-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸酯(780mg，1.5mmol)在HCl/1，4-二噁烷(20mL)中的溶液在室温搅拌1小时，将反应混合物在减压下浓缩，以提供产物(625mg)，将其不经进一步纯化而使用。[M+H]+＝407.5
步骤8：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-氧代-4-(1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，
53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十
一烷-56-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
向(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(100mg，0.2mmol)、3-(2，6-二氟-4-(3-氧代-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮(105mg，0.24mmol)和t-BuONa(56mg，0.6mmol)在6mLDMA中的溶液中添加Pd2(dba)3(36mg，0.04mmol)和RuPhos(36mg，0.08mmol)。将混合物在100℃在N2下搅拌1.5小时。在LCMS显示反应完成后，将反应用NH4Cl/H2O(15mL)淬灭并通过DCM(15mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM：CH3OH＝15：1)纯化，以得到外消旋体，将其进一步通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化：(柱：CHIRALPAK IF，2cm×25cm，5um；流速：20mL/min；梯度：在2.0min内10％至50％，在50％处保持1.0min；注射体积：5uL)，以提供标题产物(38mg，23.2％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.52(s，1H)，10.88(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.93(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，6.64(d，J＝12.4Hz，2H)，4.45(t，J＝12.2Hz，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.14(d，J＝11.1Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.6，4.9Hz，1H)，3.99(t，J＝11.7Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.81(t，J＝12.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.50(d，J＝5.7Hz，2H)，3.42(d，J＝5.3Hz，2H)，2.85-2.75(m，4H)，2.56-2.52(m，4H)，2.22(s，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.02-1.85(m，5H)，1.68(d，J＝11.1Hz，2H)，1.45(s，1H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝835.5。
实例451：(R)-3-(2，6-二氟-4-(3-(((S)-2-(羟基甲基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.52(s，1H)，10.85(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.12(d，J＝11.2Hz，2H)，4.62(t，J＝5.2Hz，1H)，4.37(d，J＝4.8Hz，1H)，4.15-4.12(m，1H)，4.07-3.90(m，5H)，3.73(s，3H)，3.70-3.64(m，1H)，3.50-3.45(m，4H)，3.32-3.29(m，3H)，3.15-3.05(m，1H)，3.01-2.86(m，3H)，2.84-2.72(m，3H)，2.55-2.49(m，4H)，2.42-2.39(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.95-1.91(m，3H)，1.45(s，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝837.6。
实例452：2-((S)-1-(1-(4-((R)-2，6-二氧代哌啶-3-基)-3，5-二氟苯基)哌啶-4-基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-2-基)乙腈
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.47(s，1H)，10.87(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.89(d，J＝7.1Hz，1H)，6.65(d，J＝12.8Hz，2H)，4.36-4.32(d，1H)，4.16-4.13(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，4.02-4.00(m，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.73(s，3H)，3.30-3.25(m，3H)，3.19-3.00(m，4H)，2.88-2.69(m，8H)，2.55-2.52(m，3H)，2.22-2.18(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，2.02-1.83(m，4H)，1.79-1.76(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)，1.44-1.41(m，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)；[M+H]+＝860.6。
实例453：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-26-甲氧基-11，7-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：甲基2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基异烟酸酯
向甲基2-氯-6-甲氧基异烟酸酯(3.0g，15.0mmol)和2-甲基吡唑-3-醇(3.0g，30.0mmol)在苯甲醚(50mL)中的溶液中添加Na2CO3(3.9g，37.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.5mmol)。将混合物在130℃在N2下搅拌12小时并且其变为棕色悬浮液。然后将反应混合物冷却至20℃并通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到粗残余物，将其通过二氧化硅柱色谱法(DCM：MeOH＝10：1)纯化，以提供产物(1.9g，48.7％)。[M+H]+＝264.5。
步骤2：(R)-5-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-4-甲基戊-1-醇
该标题化合物以与实例9、步骤4中类似的程序制备。[M+H]+＝287.5。
步骤3：(R)-5-(6-溴-2-亚氨基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊-1-
醇
该标题化合物以与实例9、步骤5中类似的程序制备。[M+H]+＝312.5。
步骤4：甲基(R)-2-(5-((5-(6-溴-2-亚氨基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-
4-甲基戊基)氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲氧基异烟酸酯
该标题化合物以与实例391、步骤10中类似的程序制备。[M+H]+＝557.5。
步骤5：(R，E)-56-溴-26-甲氧基-11，7-二甲基-5
2
，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮
杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
该标题化合物以与实例391、步骤13中类似的程序制备。[M+H]+＝525.5。
步骤6：叔丁基(R，E)-4-(26-甲氧基-11，7-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-
11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-
1-甲酸酯
该标题化合物以与实例324、步骤1中类似的程序制备。[M+H]+＝631.5。
步骤7：(R，E)-26-甲氧基-11，7-二甲基-56-(哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-
氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
该标题化合物以与实例324、步骤2中类似的程序制备。[M+H]+＝531.5。
步骤8：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(4-((R，E)-26-甲氧基-11，7-二甲基-3-氧代-52，
53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十
一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324、步骤3中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.53(s，1H)，10.87(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.08(s，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝12.8Hz，2H)，4.37(d，J＝4.6Hz，1H)，4.13(d，J＝11.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝12.5，5.0Hz，1H)，4.00-3.92(m，5H)，3.81(d，J＝12.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.16(s，4H)，2.82-2.74(m，4H)，2.68(s，4H)，2.45(t，J＝11.0Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.12-2.05(m，1H)，2.00-1.85(m，5H)，1.54-1.40(m，3H)，0.81(d)J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝837.6。
实例454：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：(R，E)-56-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，
51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向(R，E)-56-溴-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(200mg，0.39mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-醇(86.09mg，1.18mmol)、Pd2(dba)3(35.68mg，0.039mmol)、Ruphos(36.11mg，0.078mmol)、Cs2CO3(383mg，1.17mmol)，将所得溶液在100℃在N2气氛下搅拌2h。在冷却至室温后，将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10：1)洗脱，以提供(R，E)-56-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(100mg，50.78％)[M+H]+＝502.5。
步骤2：(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-
5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氮杂环丁烷-3-基甲磺
酸酯
向(R，E)-56-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(100mg，0.19mmol)、TEA(40.35，0.398)在DCM(4mL)中的溶液中添加MsCl(34.2mg，0.29mmol)，将所得溶液在室温搅拌2h，将反应用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10：1)洗脱，以提供(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(110mg，95.2％)。[M+H]+＝580.2。
步骤3：(R，E)-56-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，
51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
向(R，E)-1-(11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氮杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(100mg，0.19mmol)在7MNH3(g)在MeOH溶液(10mL)中的溶液中。将混合物在烧瓶中在60℃搅拌5h。将混合物在真空中蒸发，以提供粗产物(80mg，92.6％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-((1-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例421中类似的方式制备。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.45(s，1H)，10.86(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝12.8Hz，3H)，6.35(d，J＝10.3Hz，1H)，4.40-4.33(m，2H)，4.17-4.08(m，3H)，4.04(dd，J＝12.7，5.2Hz，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.89(dd，J＝14.8，9.4Hz，1H)，3.82(dt，J＝9.3，7.7Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.81(t，J＝12.1Hz，4H)，2.70-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，2.21(t，J＝16.6Hz，1H)，2.06(d，J＝9.1Hz，1H)，1.95(dd，J＝17.1，9.6Hz，4H)，1.80(q，J＝10.4Hz，2H)，1.47(dd，J＝33.0，17.4Hz，3H)，1.30(d，J＝11.9Hz，3H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝807.4。
实例455：(R)-3-(4-(4-(3-(((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例459中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.27(s，1H)，10.80(s，1H)，8.64(s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(s，1H)，6.57(d，J＝12.9Hz，2H)，6.50(s，1H)，6.44(d，J＝8.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.20-4.12(m，3H)，4.09-3.94(m，3H)，3.75-3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.58(s，2H)，2.91-2.81(m，3H)，2.77-2.68(m，1H)，2.48-2.38(m，8H)，2.02-1.94(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.69(s，2H)，1.35(d，J＝7.0Hz，1H)，1.29-1.14(m，3H)，1.10-1.00(m，1H)，0.49-0.39(m，1H)，0.32-0.26(m，1H)；[M+H]+＝805.5。
实例456：2-((2S)-1-(1-(6-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-2-基)乙腈
该标题化合物以与实例324中类似的方式制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.54(s，1H)，10.78(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(dd)J＝14.2，8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.76(s，2H)，4.37(s，1H)，4.17-4.11(m，1H)，4.05-3.93(m，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.73(s，3H)，3.21-3.04(m，6H)，2.89-2.62(m，8H)，2.59-2.55(m，4H)，2.41(s，3H)，2.28-2.16(m，2H)，2.16-2.04(m，1H)，2.03-1.83(m，4H)，1.74-1.71(m，1H)，1.60-1.56(m，1H)，1.51-1.41(m，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)；[M+H]+＝839.6。
实例457：(R)-3-(4-(((1S，3R)-3-((4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)环丁基)氨基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例449中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.43(s，1H)，10.83(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，6.56(d，J＝6.1Hz，1H)，6.13(d，J＝11.9Hz，2H)，4.34-4.22(m，3H)，4.12(d，J＝6.9Hz，1H)，4.00-3.88(m，2H)，3.75(s，3H)，3.16(s，4H)，2.81-2.71(m，1H)，2.65-2.53(m，10H)，2.18-1.90(m，8H)，1.48-1.40(m，1H)，1.34(s，1H)，1.18-1.11(m，1H)，0.53(s，1H)，0.41-0.34(m，1H)。[M+H]+＝819.6。
实例458：(R)-3-(4-(4-(1-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌啶-4-基)-3-氧代哌嗪-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例450中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.45(s，1H)，10.88(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.65(d，J＝12.4Hz，2H)，4.45(t，J＝12.3Hz，1H)，4.36-4.23(m，3H)，4.15-4.03(m，2H)，3.89(s，2H)，3.81(d，J＝9.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.42(d，J＝5.4Hz，2H)，2.80(t，J＝11.0H[z，3H)，2.65-2.54(m，4H)，2.10(d，J＝9.6Hz，2H)，2.00-1.87(m，3H)，1.68(d，J＝10.8Hz，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.34(d，J＝4.6Hz，1H)，1.18-1.12(m，1H)，0.58-0.50(m，1H)，0.42-0.35(m，1H)。[M+H]+＝833.6。
实例459：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(3-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：叔丁基(R，E)-3-((11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-
4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)氨基)氮杂环丁
烷-1-甲酸酯
该标题化合物以与实例324、步骤1中类似的程序制备。[M+H]+＝601.5。
步骤2：(R，E)-56-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-11，26，7-三甲基-52，53-二氢-11H，51H-
11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮
该标题化合物以与实例324、步骤2中类似的程序制备。[M+H]+＝501.5。
步骤3：(R)-3-(2，6-二氟-4-(4-(3-(((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324、步骤3中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH12.41(s，1H)，10.87(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.55(s，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，6.62(d，J＝12.8Hz，3H)，6.52(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.07(d，J＝7.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)，4.14(d，J＝11.2Hz，1H)，4.08-3.96(m，3H)，3.85(dd，J＝13.3，10.5Hz，1H)，3.78-3.72(m，5H)，3.60(d，J＝12.4Hz，2H)，2.92-2.73(m，6H)，2.56-2.53(m，4H)，2.30-2.20(m，2H)，2.09(dd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，2.02-1.87(m，3H)，1.72(d，J＝10.1Hz，2H)，1.45(d，J＝6.4Hz，1H)，1.30-1.21(m，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H)。[M+H]+＝807.6。
实例460：(R)-3-(3-氟-5-(4-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
步骤1：8-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
在室温，向5-溴-2-氯-3-氟吡啶(2.0g，9.5mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.0g，14.25mmol)在二噁烷(150mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(871mg，0.95mmol)、Xantphos(887mg，1.9mmol)和Cs2CO3(9.2g，28.5mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫三次。然后将混合物在100℃搅拌4小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE：EA＝100：0-50：50梯度洗脱)纯化，以得到所需产物(1.7g，65.6％)。[M+H]+＝273.4。
步骤2：8-(2′，6′-双(苄氧基)-3-氟-[2，3′-联吡啶]-5-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂
螺[4.5]癸烷
在室温，向8-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.5g，5.5mmol)和2，6-双(苄氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(3.4g，8.25mmol)在二噁烷(50mL)和水(6mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(871mg，0.95mmol)和K2CO3(2.27g，16.5mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫三次。然后将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE：EA＝100：0-50：50梯度洗脱)纯化，以得到所需产物(2.8g，96.5％)。[M+H]+＝528.4。
步骤3：3-(3-氟-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2，
6-二酮
在室温，向8-(2′，6′-双(苄氧基)-3-氟-[2，3′-联吡啶]-5-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.7g，5.11mmol)在DMF/i-PrOH(40mL/20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2.7g)。然后将混合物与H2交换三次并在H2气氛下在室温搅拌20小时。通过LC-MS监测反应。将混合物通过硅藻土垫过滤并用DMF(20mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩，以获得标题产物(1.3g，73％)。[M+H]+＝350.5。
步骤4：3-(3-氟-5-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
将3-(3-氟-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮(500mg，1.8mmol)在浓盐酸(6mL)中的悬浮液在室温搅拌2小时。将反应用饱和NaHCO3(水)溶液淬灭并用DCM(2x30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以提供粗产物(350mg，80％)。[M+H]+＝306.3。
步骤5：(R)-3-(3-氟-5-(4-(3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二
氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-
56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
在室温，向(R，E)-11，26，7-三甲基-56-(2-氧代哌嗪-1-基)-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-3-酮(100mg，0.189mmol)和3-(3-氟-5-(4-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮(75mg，0.245mmol)在DCE(6mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.567mmol)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3(水)溶液淬灭并用DCM(2x 30.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以提供粗残余物，将其通过硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝100：0-90：10梯度洗脱)纯化，以得到外消旋体，将其通过制备型手性HPLC在以下条件下分离：(柱：CHIRALPAK IA，2cm×25cm，5um；流速：20mL/min)，以提供标题化合物，其对应于峰A@254nm(保留时间：3.925min)(5.39mg，3.48％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.78(s，1H)，10.86(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d，J＝9.4Hz，1H)，4.20-4.17(m，2H)，4.14-4.10(m，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.74(s，3H)，2.88-2.81(m，3H)，2.64(s，3H)，2.57(s，4H)，2.37(s，3H)，2.25-2.20(m，3H)，2.10-2.05(m，1H)，1.99-1.91(m，3H)，1.55-1.42(m，4H)，1.24(s，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，4H)。[M+H]+＝818.4。
实例461：(R)-3-(4-(3-((4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.42(s，1H)，10.85(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.12(d，J＝11.1Hz，2H)，4.35-4.21(m，3H)，4.11(t，J＝6.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.5，5.0Hz，1H)，3.96(t，J＝7.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.52(t，J＝5.9Hz，2H)，3.16(s，4H)，3.03-2.94(m，1H)，2.83-2.72(m，1H)，2.64(d，J＝7.2Hz，2H)，2.60-2.52(m，8H)，2.15-2.03(m，2H)，1.98-1.90(m，1H)，1.44(dd，J＝13.8，5.8Hz，1H)，1.38-1.30(m，1H)，1.15(dt，J＝8.5，4.4Hz，1H)，0.57-0.51(m，1H)，0.38(dt，J＝9.2，4.8Hz，1H)。[M+H]+＝805.6。
实例463：3-(5-(4-(4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例460中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.44(s，1H)，10.80(s，1H)，8.71(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，4.36-4.21(m，3H)，4.11(t，J＝6.7Hz，1H)，3.89(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.20-3.15(m，6H)，2.75-2.69(m，6H)，2.60-2.53(m，5H)，2.44-2.35(m，1H)，2.26(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.92(s，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.49-1.41(m，1H)，1.34(d，J＝4.4Hz，1H)，1.15(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，0.58-0.49(m，1H)，0.38(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)。[M+H]+＝798.6。
实例464：(R)-3-(2，6-二氟-4-((R)-3-((3-氧代-4-((R，E)-11，26，7-三甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-11-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑环十一烷-56-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，10.84(s，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.21(d，J＝12.2Hz，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.18(d，J＝11.6Hz，1H)，4.04-4.00(m，2H)，3.98-3.85(m，1H)，3.79-3.64(m，5H)，3.42(t，J＝8.3Hz，1H)，3.29(s，1H)，3.25-3.19(m，3H)，3.07-2.96(m，1H)，2.95-2.72(m，4H)，2.64-2.61(m，1H)，2.56(s，3H)，2.51(s，2H)，2.48(s，1H)，2.21(s，1H)，2.17-2.03(m，2H)，2.03-1.82(m，3H)，1.82-1.62(m，1H)，1.44(s，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)。[M+H]+＝835.6。
实例465：3-(5-(4-(4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例460中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.44(s，1H)，10.78(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(t，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37-4.22(m，3H)，4.11(s，1H)，3.89(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.20-3.12(m，6H)，2.72(s，4H)，2.65-2.54(m，7H)，2.42-2.36(m，4H)，2.24-2.16(m，1H)，2.09(d，J＝5.5Hz，2H)，1.93(d，J＝10.7Hz，2H)，1.63(d，J＝10.3Hz，2H)，1.44(dd，J＝14.3，6.2Hz，1H)，1.34(d，J＝4.7Hz，1H)，1.15(s，1H)，0.57-0.50(m，1H)，0.38(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)。[M+H]+＝798.6。
实例468：(R)-3-(4-(4-((S)-4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2，6-二氟苯基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例324中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.44(s，1H)，10.87(s，1H)，8.71(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(d，J＝12.8Hz，2H)，4.34-4.22(m，3H)，4.11(s，1H)，4.05(dd，J＝12.5，5.0Hz，1H)，3.83(d，J＝11.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.51(d，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.05-2.88(m，6H)，2.83-2.71(m，6H)，2.55(s，3H)，2.09(d，J＝12.8Hz，2H)，2.00-1.93(m，1H)，1.88(d，J＝11.3Hz，1H)，1.72(s，1H)，1.62(d，J＝10.2Hz，1H)，1.45(d，J＝9.5Hz，2H)，1.35(s，1H)，1.14(s，1H)，0.56-0.50(m，1H)，0.38(d，J＝7.5Hz，1H)。[M+H]+＝863.6。
实例469：3-(5-(4-(4-((71S，72R，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂-4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例460中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δH 12.44(s，1H)，10.78(s，1H)，8.71(s，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.33(dd，J＝11.7，5.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝1.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，4.34-4.22(m，3H)，4.11(s，1H)，3.88(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，3.79(d，J＝12.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.16(s，4H)，2.76-2.67(m，6H)，2.60-2.52(m，5H)，2.42(t，J＝11.0Hz，1H)，2.23-2.15(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.91(d，J＝11.3Hz，2H)，1.55(d，J＝9.0Hz，2H)，1.43(dd，J＝14.3，6.3Hz，1H)，1.34(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，1.15(dt，J＝8.5，4.3Hz，1H)，0.56-0.50(m，1H)，0.41-0.34(m，1H)。[M+H]+＝784.6。
实例470：3-(5-(4-(4-((71R，72S，E)-11，26-二甲基-3-氧代-52，53-二氢-11H，51H-10-氧杂4-氮杂-5(2，1)-苯并[d]咪唑-2(2，4)-吡啶-1(4，5)-吡唑-7(1，2)-环丙烷环癸烷-56-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-2，6-二酮
该标题化合物以与实例460中类似的程序制备。1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.45(s，1H)，10.80(s，1H)，8.71(s，1H)，8.16(s，1H)，7.88(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.07(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.38-4.21(m，3H)，4.12(t，J＝6.8Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.30(s，3H)，3.24-3.16(m，5H)，2.80-2.68(m，5H)，2.62-2.53(m，6H)，2.27(s，2H)，2.24-2.16(m，1H)，2.11(dd，J＝12.4，6.4Hz，2H)，1.92(d，J＝11.5Hz，2H)，1.63(d，J＝10.8Hz，2H)，1.51-1.40(m，1H)，1.34(d，J＝4.0Hz，1H)，1.15(dd，J＝8.2，4.5Hz，1H)，0.58-0.50(m，1H)，0.39(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)。[M+H]+＝798.7。
细胞系产生
H1975-克隆号28(Del19/T790M/C797S，或缩写：DTC)、H1975-克隆号23(Del19/C797S，或缩写：DC)、H1975-克隆号25(L858R/T790M/C797S，或缩写：LTC)以及H1975-克隆号8(L858R/C797S，或缩写：LC)。通过慢病毒介导的过表达，EGFR-Del19/T790M/C797S、EGFR-Del19/C797S、EGFR-L858R/T790M/C797S和EGFR-L858R/C797S分别在H1975细胞系中稳定表达。然后对EGFR过表达的细胞进行敲除，其中靶向EGFR的sgRNA被设计成只靶向内源性EGFR拷贝，保留外源性EGFR拷贝。敲除后，将编辑好的H1975细胞以1个细胞/细胞的浓度接种于96孔板中，培养约2周，从而形成单个克隆。形成的克隆通过DNA测序和全外显子测序分析来筛选所需版本。H1975-克隆号28、H1975-克隆号23、H1975-克隆号25和H1975-克隆号8最终被分别确认为纯合Del19/T790M/C797S EGFR、Del19/C797S EGFR、L858R/T790M/C797SEGFR和L858R/C797S EGFR克隆。
细胞降解
细胞处理
在第1天，将H1975-克隆号28(Del19/T790M/C797S)、H1975-克隆号23(Del19/C797S)、H1975-克隆号25(L858R/T790M/C797S)和H1975-克隆号8(L858R/C797S)细胞以20000个细胞/孔、30000个细胞/孔、10000个细胞/孔或5000个细胞/孔对应地接种在Corning 96孔板(目录号3599)中的细胞培养基[RPMI1640(Gibco公司，目录号72400-047)，10％热灭活的FBS，1％PS(Gibco公司，目录号10378)]中。
在第2天，将H1975-#25、H1975-#28、H1975-#23和H1975-#8细胞用稀释于0.2％DMSO细胞培养基中的化合物处理，在37℃、5％CO2下孵育16h。所有测定中化合物的最终浓度均以10uM开始，5倍稀释，总共包括8个剂量。
HTRF测定
处理16h后，向每个孔中添加HTRF裂解缓冲液；将平板密封并在平板振荡器上在室温孵育1小时；细胞裂解后，将16μL细胞裂解液转移至PE 384孔HTRF检测板；向每个孔中添加4μL预混合的HTRF抗体；用平板密封器覆盖平板，以1000rpm旋转1min，在室温孵育过夜；在具有HTRF方案的BMG PheraStar上读数(337nm-665nm-620nm)。
通过以下公式计算化合物的抑制(降解)百分比：化合物的抑制百分比＝100-100×(低信号对照)/(高对照-低对照)，其中信号＝每个测试化合物组
低对照＝仅裂解缓冲液(不含细胞)，表明EGFR已完全降解；
高对照＝添加DMSO且不含化合物的细胞组，表明无EGFR降解的微板读数；
Dmax是抑制(降解)的最大百分比。
化合物的IC50(DC50)值可通过拟合以下公式获得
Y＝下部+(上部-下部)/(1+((IC50/X)^坡面))
其中，X和Y为已知值，且IC50、坡面、上部和下部为通过软件拟合获得的参数。Y是抑制百分数(由公式计算)，X是化合物的浓度；IC50是达到50％抑制时化合物的浓度。IC50值越小，化合物的抑制能力越强。反之亦然，IC50值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示拟合曲线的斜率，通常约为1*；下部表示通过数据拟合获得的曲线的最小值，通常为0％±20％；上部表示通过数据拟合获得的曲线的最大值，通常为100％±20％。通过使用Dotmatics数据分析软件进行计算和分析来拟合实验数据。
表1.各实例的降解(H1975#28DTC和H1975#25-LTC)结果
表3.实例5至实例9的降解(H1975#23DC和H1975#8-LC)结果
前述实例和某些实施例的描述应被视为是说明性的，而非限制由权利要求书所限定的本发明。如将容易理解的，在不脱离如权利要求书中所阐述的本发明的情况下，可以使用上面阐述的特征的许多变化和组合。所有这些变化都意图包括在本发明的范围之内。引用的所有参考文献都通过引用以其全文并入本文。
应当理解，即使本文提到了任何现有技术出版物，但这种提及并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
Claims (57)
1.一种具有式(I)的化合物：
或其N-氧化物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其氘化类似物，或其前药，
其中：
R3和R4各自独立地是不存在、氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-8环烷基；每个所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基或-C3-8环烷基任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷氧基、-C3-8环烷基或-CN的取代基取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是不存在、氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-8环烷基或-CN；每个所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、或-C3-8环烷基任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷氧基、-C3-8环烷基或-CN的取代基取代；或
可以任选地被O或NRa替代；
来自R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b中的两个偕位或相邻取代基与它们所附接的碳原子形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、或-C1-C8烷基取代基取代；
R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是不存在、氧代、氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-C3-8环烷基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-C3-8环烷基中的每一个任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或
R11a和R12a与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R11b和R12b与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R11c和R12c与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
R11d和R12d与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基或-CN的取代基取代；
L1独立地选自-O-、-NRa-、-C(O)-、*L1-C(O)NRa-**L1、*L1-C(O)O-**L1、*L1-NRaC(O)-**L1、*L1-OC(O)-**L1、 中的每一个任选地被至少一个RL1c取代；
其中*L1是指附接到部分的位置，并且**L1是指附接到部分的位置；
L2独立地选自-O-、-NRa-、-C(O)-、*L2-C(O)NRa-**L2、*L2-C(O)O-**L2、*L2-NRaC(O)-**L2、*L2-OC(O)-**L2、 中的每一个任选地被至少一个RL2c取代；
其中*L2是指附接到部分的位置，并且**L2是指附接到部分的位置；
L3独立地选自-O-、-NRa-、-C(O)-、*L3-C(O)NRa-**L3、*L3-C(O)O-**L3、*L3-NRaC(O)-**L3、*L3-OC(O)-**L3、 其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL3c取代；
其中*L3是指附接到部分的位置，并且**L3是指附接到部分的位置；
所述RL1c、RL2c和RL3c中的每一个独立地是不存在、氧代(＝O)、卤素、羟基、-CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基；所述-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是不存在、氧代(＝O)、卤素、羟基、-CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基；或
两个RL1c与它们所附接的原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基取代基取代；
两个RL2c与它们所附接的原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基取代基取代；
两个RL3c与它们所附接的原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基取代基取代；
选自
Z1、Z2和Z3各自独立地是N或CRz，条件是Z1、Z2和Z3不同时是N；
Rz，在每次出现时，独立地选自不存在、氢、卤素、-C1-8烷基、-NRZaRZb、-ORZa、-SRZa、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基或CN；-C1-8烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基中的每一个任选地被至少一个RZc取代；
部分经由Z1、Z2或Z3中的任一个连接至部分，其中CRz和Rz不存在；
RZa和RZb各自独立地选自不存在、氢、-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基，所述-C1-8烷基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RZd取代基取代；
RZc和RZd各自独立地是卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C1-8烷氧基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基；
R13和R14各自独立地选自不存在、氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
在每次出现时，R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是不存在、氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基；
L4、L5和L6各自独立地选自不存在、单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
在每次出现时，X1、X2和X7各自独立地选自-CRa或N；
在每次出现时，X3、X4和X8各自独立地选自-NRa-、-O-、-S-和-CRaRb-；
在每次出现时，X5和X6各自独立地选自不存在、单键、-C(O)-、-NRa-和-O-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、卤素、CN、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基，所述-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、卤素、-C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基或5元至12元杂芳基取代基取代；或
Ra和Rb与它们所附接的碳原子一起形成3元至12元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个卤素、羟基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、C6-C12芳基或5元至12元杂芳基取代基取代；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；条件是m1+m2+m3+m4≤4；
m5、m6和m7各自独立地是0或1；条件是m5+m6+m7≥1；
n1、n2、n3、n4和n5各自独立地是0、1、2或3；
n6、n7和n8各自独立地是0、1、2、3或4；
条件是：
对于L1、L2或L3中的任一个，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-；
当L1是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRaRb-；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRaRb-；
当L2是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRaRb-；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRaRb-；
当L3是时，当X1是N时，X5是单键、不存在、-C(O)-；和/或X3是-CRaRb-；当X2是N时，X6是单键、不存在、-C(O)-，和/或X4是-CRaRb-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自式(II)
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L1、L2、L3、L4、Z1、Z2、Z3、X7、X8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n6如权利要求1所定义。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(III)
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、L1、L2、L3、L5、L6、X8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述权利要求中任一项所定义。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(IV)
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、L1、L2、L3、L5、L6、X8、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6和n7如前述权利要求中任一项所定义。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L1、L2、L3、L6、Z1、Z2、Z3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述权利要求中任一项所定义。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)或(VIe)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L1、L2、L3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述权利要求中任一项所定义。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R13、R14、L1、L2、L3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和n7如前述权利要求中任一项所定义。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)，
其中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11b、R11c、R11d、R12b、R12c、R12d、R13、R14、L2、L3、m2、m3、m4、m6、m7和降解决定子如前述权利要求中任一项所定义。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m1+m2+m3+m4≤3。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m1+m2+m3+m4＝1、2或3；优选地，m1+m2+m3+m4＝1或2。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中 部分中-CH2-的数目不超过4，优选不超过3，甚至更优选不超过2。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基任选地被至少一个选自氢、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN的取代基取代。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R3独立地是甲基或环丙基，并且R4是氢。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN；其中每个所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基任选地被至少一个选自氢、F、Cl、Br、I、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或-CN的取代基取代。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CF3、-CHF2、-CN、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3；优选地，R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R2、R8、R9和R10各自独立地是氢、F、Cl、甲基、甲氧基、环丙基、-CF3或-CHF2、-CH2OCH3；更优选地，R2是氢、甲基、甲氧基、环丙基或-CF3；R8是氢、F、甲基、-CF3或-CHF2；R9是氢或F；R10是氢、F、Cl、甲基或-CH2OCH3；R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a和R7b各自独立地是氢、F或甲基。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中(R1a和R1b)、(R1c和R1d)、(R5a和R5b)、(R6a和R6b)、(R7a和R7b)、(R1a和R1c)、(R1a和R1d)、(R1b和R1c)、(R1b和R1d)、(R1a和R5a)、(R1a和R5b)、(R1b和R5a)、(R1b和R5b)、(R5a和R6a)、(R5a和R6b)、(R5b和R6a)、(R5b和R6b)、(R6a和R7a)、(R6a和R7b)、(R6b和R7a)或(R6b和R7b)与它们所附接的碳原子形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代基取代。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该部分选自
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基中的每一个任选地被至少一个选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代；或
(R11a和R12a)、(R11b和R12b)、(R11c和R12c)或(R11d和R12d)与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2、或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自氢、卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地，R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基；更优选地，R11a、R11b、R11c、R11d、R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地是氢或甲基；或
(R11a和R12a)、(R11b和R12b)、(R11c和R12c)或(R11d和R12d)与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2、或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；优选地，(R11a和R12a)、(R11b和R12b)、(R11c和R12c)或(R11d和R12d)与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元或5元环烷基环。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1选自-O-、-C(O)-、-N(Ra)-、*L1-C(O)N(Ra)-**L1、*L1-C(O)O-**L1、*L1-N(Ra)C(O)-**L1、*L1-OC(O)-**L1、
其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL1c取代；
所述RL1c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL1c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1选自-O-、-N(CH3)-、-C(O)-、-NH-、*L1-C(O)N(CH3)-**L1、*L1-C(O)NH-**L1、*L1-C(O)O-**L1、*L1-C(O)N(C2H5)-**L1、*L1-C(O)N(C3H7)-**L1、*L1-N(CH3)C(O)-**L1、*L1-NHC(O)-**L1、*L1-OC(O)-**L1、*L1-N(C2H5)C(O)-**L1、*L1-N(C3H7)C(O)-**L1、
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L2选自-O-、-C(O)-、-N(Ra)-、*L2-C(O)N(Ra)-**L2、*L2-C(O)O-**L2、*L2-N(Ra)C(O)-**L2、*L2-OC(O)-**L2、
其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL2c取代；
所述RL2c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL2c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L2选自-O-、-N(CH3)-、-C(O)-、-NH-、*L2-C(O)N(CH3)-**L2、*L2-C(O)NH-**L2、*L2-C(O)O-**L2、*L2-C(O)N(C2H5)-**L2、*L2-C(O)N(C3H7)-**L2、*L2-N(CH3)C(O)-**L2、*L2-NHC(O)-**L2、*L2-OC(O)-**L2、*L2-N(C2H5)C(O)-**L2、*L2-N(C3H7)C(O)-**L2、
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L3选自-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、*L3-C(O)N(Ra)-**L3、*L3-C(O)O-**L3、*L3-N(Ra)C(O)-**L3、*L3-OC(O)-**L3、
其中所述 中的每一个任选地被至少一个RL3c取代；
所述RL3c中的每一个独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基和5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RLca取代，
RLca独立地是氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基；或
两个RL3c与它们所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L3选自-O-、-N(CH3)-、-C(O)-、-NH-、*L3-C(O)N(CH3)-**L3、*L3-C(O)NH-**L3、*L3-C(O)O-**L3、*L3-C(O)N(C2H5)-**L3、*L3-C(O)N(C3H7)-**L3、*L3-N(CH3)C(O)-**L3、*L3-NHC(O)-**L3、*L3-OC(O)-**L3、*L3-N(C2H5)C(O)-**L3、*L3-N(C3H7)C(O)-**L3、
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中部分选自
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L4独立地选自单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L4独立地选自单键。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X7独立地选自-CRa或N；
Ra独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X7独立地选自-CH、-C(CH3)、或N；优选地，X7独立地选自-CH。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X8独立地选自-NRa-、-O-、-S-和-CRaRb-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X8独立地选自-NH-和-CH2-；优选地，X8独立地选自-CH2-。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中选自优选地，选自
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3中的至多一个是N。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自独立地是CRz。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中RZ，在每次出现时，独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NRZaRZb、-ORZa、-SRZa、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或3元至8元杂环基中的每一个任选地被至少一个RZc取代；
RZa和RZb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个RZd取代基取代；
RZc和RZd各自独立地是-F、-Cl、-Br、-I、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基、或5元至12元杂芳基。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rz选自H、-CH3、-C2H5、F、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OC2H5、-C3H7、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF3、-SCF3、-CF3或-CH(OH)CH3。
38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13和R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基中的每一个任选地被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13和R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF3、-SCF3、或苯基。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中是
41.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地选自单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
X8是-CRaRb-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
42.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地是单键、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH2CH3)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-C(CH3)2-或-CO-(优选地，L5是-CO-或-CH2-，并且L6是-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH2CH3)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-C(CH3)2-或-CO-)；
X8是CH2；并且
n6是0或1。
43.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基中的每一个任选地被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
在每次出现时，R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基。
44.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-C1-C8烷基、或-C1-C8烷氧基；优选地，R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C3H7、-C4H9、-OMe、-OEt、-OC3H7或-OC4H9；
n7是0、1或2。
45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中是
46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地选自单键、-O-、-NRa-、-(CRaRb)n8-、-O(CRaRb)n8-、-NRa(CRaRb)n8-或-C(O)-；
X8是-CRaRb-；
在每次出现时，Ra和Rb各自独立地选自氢、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个卤素、羟基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3元至8元杂环基、苯基或5元至12元杂芳基取代基取代。
47.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L5和L6各自独立地是单键、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH2CH3)-、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-C(CH3)2-或-CO-(优选地，L5和L6各自独立地是-CO-或-CH2-)；
X8是CH2；并且
n6是0或1。
48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、-CN、-SO2R13a、-SO2NR13aR13b、-COR13a、-CO2R13a、-CONR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR13b、-NR13aCO2R13b、或-NR13aSO2R13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基中的每一个任选地被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、5元至12元杂芳基、氧代、-CN、-OR13c、-SO2R13c、-SO2NR13 cR13d、-COR13c、-CO2R13c、-CONR13cR13d、-NR13cR13d、-NR13cCOR13d、-NR13cCO2R13d、或-NR13cSO2R13d取代；
在每次出现时，R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3元至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5元至12元杂芳基。
49.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-C1-C8烷基、或-C1-C8烷氧基；优选地，R13独立地选自氢、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C3H7、-C4H9、-OMe、-OEt、-OC3H7或-OC4H9；
n7是0、1或2。
50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中是
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该部分是
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物选自
53.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
54.一种治疗可以受EGFR调节影响的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
55.如权利要求52所述的方法，其中该疾病选自癌症，优选胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、或非小细胞肺癌。
56.如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药在制备用于治疗可以受EGFR调节影响的疾病的药物中的用途。
57.如权利要求56所述的用途，其中该疾病是癌症，优选胰腺癌、乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、或非小细胞肺癌。
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