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CN114174299A - 通过btk抑制剂与e3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的降解以及使用方法 - Google Patents

通过btk抑制剂与e3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的降解以及使用方法 Download PDF

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CN114174299A CN202080052991.1A CN202080052991A CN114174299A CN 114174299 A CN114174299 A CN 114174299A CN 202080052991 A CN202080052991 A CN 202080052991A CN 114174299 A CN114174299 A CN 114174299A
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tetrahydropyrazolo
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Abstract

本文公开了新颖的双官能化合物，其通过BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成，所述化合物用以将靶向蛋白质募集至E3泛素连接酶来进行降解；以及其制备方法和用途。

Description

通过BTK抑制剂与E3连接酶配体缀合对布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK)的降解以及使用方法
技术领域
本文公开了新颖的双官能化合物，其通过BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合(conjugating)而形成，所述化合物用以将靶向蛋白质募集至E3泛素连接酶来进行降解；以及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是通过小分子选择性敲除靶蛋白的新型策略(Sakamoto KM等人，Proc Natl Acad Sci 2001，98：8554-9.；Sakamoto K.M.等人，MethodsEnzymol.2005；399：833-847.)。PROTAC利用泛素-蛋白酶系统来靶向特定蛋白质并且在细胞中诱导其降解(Zhou P.等人，Mol Cell.2000；6(3)：751-756；Neklesa T.K.等人，Pharmacol Ther.2017；174：138-144；LuM.等人，Eur J Med Chem.2018；146：251-259)。泛素-蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中变性的、突变的或有害的蛋白质。泛素-蛋白酶体系统(UPS)，也称为泛素-蛋白酶体途径(UPP)，是常见的翻译后调节机制，其负责正常和病理状态下的蛋白质降解(Ardley H.等人，Essays Biochem.2005，41，15-30；Komander D.等人，Biochem.2012，81，203-229；Grice G.L.等人，Cell Rep.2015，12，545-553；Swatek K.N.等人，Cell Res.2016，26，399-422)。在真核细胞中高度保守的泛素是由76个氨基酸构成的修饰分子，其经由涉及E1、E2和E3酶的级联的酶促反应共价结合并且标记靶底物。随后，被修饰的底物被26S蛋白酶体复合体识别以进行泛素化介导的降解。迄今为止，已经发现了两种E1酶，其被称为UBAl和UBA6。另一方面，有约40种E2酶和多于600种E3酶提供功能多样性以控制许多下游蛋白质底物的活性。然而，仅有限数量的E3泛素连接酶成功地通过小分子PROTAC技术被劫持使用：希佩尔-林道(von Hippel-Lindau)病肿瘤抑制蛋白(VHL)、小鼠双微体2同源物(MDM2)、细胞凋亡抑制因子(cIAP)和cereblon(Philipp O.等人，Chem.Biol.2017，12，2570-2578)。
由靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分构成的双官能化合物已显示诱导蛋白酶体介导的所选蛋白质的降解。这些药物样分子提供了暂时控制蛋白质表达的可能性，并且可以用作治疗疾病的生化试剂。近年来，这种新开发的方法已广泛用于抗肿瘤研究(LuJ.等人，Chem Biol.2015；22(6)：755-763；Ottis P.等人，Chem Biol.2017；12(4)：892-898.；Crews C.M.等人，J Med Chem.2018；61(2)：403-404；Neklesa T.K.等人，PharmacolTher.2017，174：138-144.；Cermakova K.等人，Molecules，2018.23(8).；An S.等人，EBioMedicine，2018.；Lebraud H.等人，Essays Biochem.2017；61(5)：517-527.；Sun Y.H.等人，Cell Res.2018；28：779-81；ToureM.等人，Angew Chem Int Ed Engl.2016；55(6)：1966-1973；)；并且已在专利出版物(例如US 20160045607、US 20170008904、US20180050021、US 20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO2016149668、WO 2016149989、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、WO 2017211924、WO 2018033556和WO2018071606)中被公开或讨论。
布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie等人，Nature361：226-233，1993；Bradshaw，Cell Signal.22：1175-84，2010)。Btk主要在大多数造血细胞(诸如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中表达(Smith等人，J.Immunol.152：557-565，1994)并且定位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中发挥重要作用，所述途径涉及B细胞发育、分化(Khan，Immunol.Res.23：147，2001)。Btk被上游Src家族激酶激活。一旦被激活，Btk进而磷酸化PLCγ，导致影响B细胞功能和存活(Humphries等人，J.Biol.Chem.279：37651，2004)。必须精确调节这些信号传导途径。编码Btk的基因的突变会导致人类的遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，称为x连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Conley等人，Annu.Rev.Immunol.27：199-227，2009)。异常的BCR介导的信号传导可能导致失调的B细胞激活，导致许多自身免疫和炎性疾病。临床前研究表明，Btk缺陷小鼠对发展胶原诱导的关节炎有抵抗力。此外，对美罗华(Rituxan)(一种耗尽成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究揭示了B细胞在许多炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化)中的关键作用(Gurcan等人，Int.Immunopharmacol.9：10-25，2009)。因此，Btk抑制因子可以用于治疗自身免疫和/或炎性疾病。
已经显示对BTK的抑制会影响癌症发展(B细胞恶性肿瘤)和细胞活力，并且改善自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎和狼疮)。还已报道经由替代策略(诸如通过降解BTK)进行对BTK的抑制(Alexandru D.等人，Biochemistry 2018，57，26，3564-3575；Adelajda Z.等人，PNAS 2018 115(31)；Dennis D.，等人，Blood，2019，133：952-961；Yonghui S.等人，Ceu Research，2018，28，779-781；Yonghui S.等人，Leukemia，2019，Degradation ofBruton’s tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment ofibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas)。
需要比已知BTK抑制因子更有效并且经由替代策略(诸如通过降解BTK)来抑制BTK的新BTK抑制因子或降解剂以及其制备方法。本申请解决了所述需要。
发明内容
本发明的一个目标是提供一种蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)化合物，其通过BTK抑制剂与E3连接酶配体缀合而形成，所述化合物用以将靶向蛋白质募集至E3泛素连接酶来进行降解；以及提供其制备方法和用途。具体地说，本公开提供了具有式I的PROTAC化合物。
方面1：一种式(I)化合物：
Figure BDA0003482514070000021
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，
其中：
A为包含0-3个选自N、S和O的杂原子的5或6元芳环；
L和L0各自独立地为键、-CH2-、-NR7-、-O-或-S-；
m、n和q各自独立地为0、1、2、3或4；
t为0、1或2；
p1和p2各自独立地为0、1或2；
R1、R2和R7各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X1选自-CH-或N；
所述接头(Linker)为键或二价连接基团，并且
所述降解决定子(Degron)为E3泛素连接酶部分。
方面2：根据方面1的化合物，其中所述降解决定子部分选自式D1、D2、D3、D4或D5：
Figure BDA0003482514070000031
其中
X2和X3各自独立地为-CH2-、-NH-或-C(O)-；
X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N；
X9为CH或N；
L1选自键、-CH2-、-O-、-NH-和-S-；
s为0、1、2、3或4；
u为0、1或2；
R8各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c或-NR8aSO2R8b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R8a、R8b和R8c各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中所述降解决定子部分经由
Figure BDA0003482514070000041
与所述接头结合。
方面3：根据方面1的化合物，其中式D1选自
Figure BDA0003482514070000042
方面4：根据方面1的化合物，其中式D2选自
Figure BDA0003482514070000043
方面5：根据方面4的化合物，其中式D2选自
Figure BDA0003482514070000044
方面6：根据方面2的化合物，其中式D3选自
Figure BDA0003482514070000045
Figure BDA0003482514070000051
其中R8如上所定义。
方面7：根据方面6的化合物，其中式D3选自
Figure BDA0003482514070000052
方面8：根据方面2的化合物，其中式D4选自
Figure BDA0003482514070000053
方面9：根据方面8的化合物，其中式D4选自
Figure BDA0003482514070000054
方面10：根据方面1-9中任一项的化合物，其中A为苯基；p＝1，q＝0，m＝0，并且t＝1。
方面11：根据方面1-10中任一项的化合物，其中L为O或NH。
方面12：根据方面1-11中任一项的化合物，其中R1和R2均为H。
方面13：根据方面1-11中任一项的化合物，其中
Figure BDA0003482514070000061
为
Figure BDA0003482514070000062
方面14：根据方面13的化合物，其中
Figure BDA0003482514070000063
为
Figure BDA0003482514070000064
方面15：根据方面14的化合物，
其中
Figure BDA0003482514070000065
为
Figure BDA0003482514070000066
方面16：根据方面15的化合物，其中
Figure BDA0003482514070000067
为
Figure BDA0003482514070000068
方面17：根据方面1-16中任一项的化合物，其中所述接头选自
Figure BDA0003482514070000069
Figure BDA0003482514070000071
其中*1是指与
Figure BDA0003482514070000072
(有时称为BTK部分)连接的位置，并且**1是指与所述降解决定子连接的位置；
r、v、w和z各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
L2为-CH2-、-NH-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、
Figure BDA0003482514070000073
Figure BDA0003482514070000074
其中*2是指与L4连接的位置，并且**2是指与所述降解决定子连接的位置；
L3、L4、L5和L6各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2CH2O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-CH2-CONH-、
Figure BDA0003482514070000075
-CH＝CH-、
Figure BDA0003482514070000076
Figure BDA0003482514070000077
R9选自H或CH3。
方面18：根据方面1-17中任一项的化合物，其中所述接头选自
Figure BDA0003482514070000081
v＝0；w＝0、1、2、3或4；L3为-CH2-；L4为-CH2CH2O-或-CH2-；z＝0、1、2、3、4、5、6或7；L6为-CH2-或-NHC(O)-；r＝0、1、2、3或4；L2为-NH-、-CH2-、-O-或-C≡C-。
方面19：根据方面17的化合物，其中v＝0；w＝0；L4为-CH2CH2O-；z＝1、2、3、4、5、6或7；L6为-CH2-；r＝0、1、2或3；L2为-NH-或-CH2-。
方面20：根据方面18的化合物，其中v＝0；w＝0；L4为-CH2CH2O-；z＝1、2、3；L6为-CH2-；r＝1、2或3；L2为-C≡C-。
方面21：根据方面17的化合物，其中v＝0，L3为-CH2-，w＝2或3，L4为-CH2CH2O-或-CH2-，z＝1、2、3或4；L6为-CH2-；r＝1、2或3；L2为-NH-或-CH2-。
方面22：根据方面17的化合物，其中v＝0，L3为-CH2-，w＝2或3，L4为-CH2-，z＝3、4或5；r＝0；L2为
Figure BDA0003482514070000082
其中*2是指与L4连接的位置，并且**2是指与所述降解决定子连接的位置。
方面23：根据方面17的化合物，其中所述接头选自
Figure BDA0003482514070000083
其中
L5为-CH2CH2O-或
Figure BDA0003482514070000084
v＝0、1、2或3，L3为-CH2-或
Figure BDA0003482514070000085
w＝0、1、2或3；L4为-CH2-O-CH2-、-CH2-、
Figure BDA0003482514070000086
z＝0、1、2、3、4、5或6；L6为-CH2-、-OCH2CH2-、
Figure BDA0003482514070000087
Figure BDA0003482514070000088
r＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；L2为-NH-、
Figure BDA0003482514070000091
Figure BDA0003482514070000092
方面24：根据方面23的化合物，其中L5为-CH2CH2O-；v＝1、2或3，L3为-CH2-；w＝1；z＝0；r＝0；L2为-NH-。
方面25：根据方面23的化合物，其中v＝w＝0；L4为-CH2-O-CH2-；z＝1、2、3或4；L6为-CH2-；r＝1、2、3、4、5、6、7或8；L2为-NH-或
Figure BDA0003482514070000093
方面26：根据方面23的化合物，其中v＝w＝z＝0；L6为-CH2-；r＝2、3、4、5或6；
L2为-NH-或
Figure BDA0003482514070000094
方面27：根据方面23的化合物，其中v＝w＝0；L4为
Figure BDA0003482514070000095
z＝1；L6为-OCH2CH2-；r＝1、2、3；L2为-NH-。
方面28：根据方面17的化合物，其中所述接头选自
Figure BDA0003482514070000096
其中
L5为-CH2CH2O-、-CH2-或-CH2-O-CH2-；
v＝1、2、3或4，L3为-CH2-、
Figure BDA0003482514070000097
或-CH2CH2O-；
w＝0、1、2或3；
R9为H或CH3；
L4为-CH2-或-CH2-O-CH2-；
z＝0、1、2、3或4；L6为-CH2-；
r＝0、1、2、3或4；L2为-NH-、-CH2-、-O-、
Figure BDA0003482514070000101
方面29：根据方面28的PROTAC化合物，其中
L5为-CH2-；
v＝1、2、3或4，
L3为
Figure BDA0003482514070000102
w＝1；
R9为H；
L4为-CH2-；
z＝1；r＝0；L2为-NH-。
方面30：根据方面17的化合物，其中所述接头选自
Figure BDA0003482514070000103
其中
L5为-CH2CH2O-、-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-CH2-；
v＝1、2、3或4，L3为-CH2-、-C(O)-
Figure BDA0003482514070000104
或-CH2CH2O-；
w＝0、1、2或3；R9为H或CH3；L4为-CH2CH2O-、-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CONH-或
Figure BDA0003482514070000105
z＝0、1、2、3、4或5；L6为-CH2-、
Figure BDA0003482514070000106
Figure BDA0003482514070000107
r＝0、1、2、3、4、5或6；L2为-NH-、-C(O)-、-O-、
Figure BDA0003482514070000111
Figure BDA0003482514070000112
方面31：根据方面30的化合物，其中L5为-CH2-；v＝2；w＝0；R9为CH3；L4为-CH2-；z＝1、2、3或4；L6为-CH2-、
Figure BDA0003482514070000113
r＝0、1或2；L2为-NH-、
Figure BDA0003482514070000114
Figure BDA0003482514070000115
方面32：根据方面30的化合物，其中L5为-CH＝CH-；v＝1，L3为-CH2-；w＝0或1；R9为H或CH3；L4为-CH2CH2O-或-CH2-；z＝1、2、3、4、5或6；L6为-CH2-；r＝0、1、2；L2为-NH-、-CH2-或
Figure BDA0003482514070000116
方面33：根据方面30的化合物，其中v＝0；
L3为
Figure BDA0003482514070000117
w＝1；
R9为CH3；
L4为-CH2-；
z＝1或2；
L6为
Figure BDA0003482514070000118
r＝0或1；
L2为-NH-、
Figure BDA0003482514070000119
或-C(O)-。
方面34：根据方面17的PROTAC化合物，其中
所述接头选自
Figure BDA00034825140700001110
其中
L5为-CH＝CH-；
v＝1、2、3或4；
L3为
Figure BDA0003482514070000121
w＝1；
L4为-CH2-；
z＝1、2；
L6为-CH2-；
r＝0；
L2为-NH-或-CH2-。
方面35：根据方面17的化合物，其中所述接头选自
Figure BDA0003482514070000122
其中
L5为
Figure BDA0003482514070000123
CH2CH2O-、-CH2-或-CH2-O-CH2-；
v＝1、2、3或4，
L3为-CH2-、
Figure BDA0003482514070000124
或-CH2CH2O-；
w＝0、1、2或3；
R9为H或CH3；
L4为-CH2-、-CH2-O-CH2-、
Figure BDA0003482514070000125
z＝0、1、2、3或4；
L6为-CH2-或-OCH2CH2-；
r＝0、1、2、3或4；
L2为-NH-、-CH2-、-O-、
Figure BDA0003482514070000131
方面36：根据方面17的化合物，其中
所述接头选自
Figure BDA0003482514070000132
L4为
Figure BDA0003482514070000133
z＝1；
L6为-CH2-、
Figure BDA0003482514070000134
Figure BDA0003482514070000135
r＝0或1；
L2为
Figure BDA0003482514070000136
或-C(O)-；
R9为H或CH3。
方面37：根据方面1的化合物，其中所述接头选自
Figure BDA0003482514070000137
Figure BDA0003482514070000138
Figure BDA0003482514070000141
Figure BDA0003482514070000151
Figure BDA0003482514070000161
Figure BDA0003482514070000171
Figure BDA0003482514070000181
方面38：根据方面1的化合物，其中所述化合物选自
Figure BDA0003482514070000191
Figure BDA0003482514070000201
Figure BDA0003482514070000211
Figure BDA0003482514070000221
Figure BDA0003482514070000231
Figure BDA0003482514070000241
Figure BDA0003482514070000251
Figure BDA0003482514070000261
Figure BDA0003482514070000271
Figure BDA0003482514070000281
Figure BDA0003482514070000291
Figure BDA0003482514070000301
Figure BDA0003482514070000311
Figure BDA0003482514070000321
Figure BDA0003482514070000331
Figure BDA0003482514070000341
Figure BDA0003482514070000351
Figure BDA0003482514070000361
Figure BDA0003482514070000371
Figure BDA0003482514070000381
Figure BDA0003482514070000391
Figure BDA0003482514070000401
Figure BDA0003482514070000411
Figure BDA0003482514070000421
Figure BDA0003482514070000431
Figure BDA0003482514070000441
Figure BDA0003482514070000451
在第二方面中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在第三方面中，本文公开了一种抑制BTK活性的方法，所述方法包括向个体施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(I)化合物或本文中例示的特定化合物。
在第四方面中，本文公开了一种治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的作为BTK激酶抑制剂的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中本文公开的化合物包括式(I)化合物或本文中例示的特定化合物。在一些实施方案中，疾病或病症与BTK的抑制有关。优选地，疾病或病症是癌症。
具体实施方式
定义
本说明书通篇中，以下术语具有所指示的含义：
如本文所用，包括随附权利要求书，除非上下文另外清楚地指示，否则词语的单数形式如“一种(a/an)”和“所述”包括它们相应的多个提及物。
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且与术语“和/或”可互换使用。
术语“烷基”是指选自包含1至18个，例如1至12个，进一步例如1至10个，更进一步例如1至8个、或1至6个、或1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基的烃基。包含1至6个碳原子的烷基的实例(即，C1-6烷基)包括不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。
术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。
术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。
术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“卤代烷基”是指一个或多个氢被一个或多个卤素原子例如氟、氯、溴和碘置换的烷基。卤代烷基的实例包括不限于卤代C1-8烷基、卤代C1-6烷基或卤代C1-4烷基，例如-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CHCl2、-CF3等。
术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2至18个，例如2至8个，进一步例如2至6个碳原子的直链和支链烃基的烃基。烯基，例如C2-6烯基的实例包括不限于乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2至18个，例如2至8个，进一步例如2至6个碳原子的直链和支链烃基的烃基。炔基，例如C2-6炔基的实例包括不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团的饱和环烃基的烃基，包括稠合、桥连或螺环烷基。
举例来说，环烷基可以包含3至12个，例如3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。进一步地，举例来说，环烷基可以选自包含3至12个，例如3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具体地说，饱和单环环烷基，例如C3-8环烷基的实例包括不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一优选实施方案中，环烷基为包含3至6个碳原子的单环(缩写为C3-6环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的实例包括排列成选自[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]和[6，6]环系统的稠合双环，或排列成选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连双环的具有7至12个环原子的双环环烷基。双环环烷基的其它实例包括排列成选自[5，6]和[6，6]环系统的双环的双环环烷基。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由共享一个原子的至少两个环形成的环状结构。术语“7至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共享一个原子的至少两个环形成的环状结构。
术语“稠合环烷基”是指饱和并且由共享两个相邻的原子的两个或更多个环形成的如本文中定义的双环环烷基。
术语“桥连环烷基”是指含有碳原子并且由共享两个彼此不相邻的原子的两个环形成的环状结构。术语“7至10元桥连环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共享两个彼此不相邻的原子的两个环形成的环状结构。
术语“环烯基”是指具有3至10个碳原子的非芳族环状烷基，其具有单个环或多个环并具有至少一个双键并且优选地1至2个双键。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基，优选地，环己烯基。
术语“稠合环烯基”是指如本文中定义的双环环烷基，其含有至少一个双键并且由共享两个相邻的原子的两个或更多个环形成。
术语“环炔基”是指具有5至10个碳原子的非芳族环烷基，其具有单个或多个环并且具有至少一个三键。
术语“稠合环炔基”是指如本文中定义的双环环烷基，其含有至少一个三键并且由共享两个相邻的原子的两个或更多个环形成。
术语“苯并稠合环烷基”是4至8元单环环烷基环与苯环稠合的双环稠合环烷基。举例来说，苯并稠合环烷基是
Figure BDA0003482514070000471
其中波形线指示连接点。
术语“苯并稠合环烯基”是4至8元单环环烯基环与苯环稠合的双环稠合环烯基。
术语“苯并稠合环炔基”是4至8元单环环炔基环与苯环稠合的双环稠合环炔基。
稠合环烷基、稠合环烯基或稠合环炔基的实例包括但不限于双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3至8元环烷基、苯并C4-6环烯基、2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。优选实施方案为8至9元稠环，其是指以上实例内含有8至9个环原子的环状结构。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
a)5和6元碳环芳香环，例如苯基；
b)双环系统，例如7至12元双环系统，其中至少一个环为碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及
c)三环系统，例如10至15元三环系统，其中至少一个环为碳环和芳族的，例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文中公开内容通篇可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括(不限于)苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等等。在一些实施方案中，芳族烃环为萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳族烃环为苯环。
具体地说，术语“双环稠合芳基”是指如本文中定义的双环芳环。典型的双环稠合芳基为萘。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
a)5元、6元或7元芳族单环，其包含至少一个选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子，例如1至4个，或在一些实施方案中，1至3个，在一些实施方案中，1至2个杂原子，其余环原子为碳；
b)7至12元双环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个，或在一些实施方案中，1至3个，或在其它实施方案中，1或2个杂原子，其余环原子为碳并且其中至少一个环为芳族的并且至少一个杂原子存在于所述芳香环中；以及
c)11至14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1至4个，或在一些实施方案中，1至3个，或在其它实施方案中，1或2个杂原子，其余环原子为碳并且其中至少一个环为芳族的并且至少一个杂原子存在于芳香环中。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数至多为2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数至多为1。当杂芳基含有超过一个杂原子环成员时，杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的环中的氮原子可以氧化形成N-氧化物。
具体地说，术语“双环稠合杂芳基”是指如本文中定义的7至12元、优选地7至10元、更优选地9或10元稠合双环杂芳环。典型地，双环稠合杂芳基为5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元双环。所述基团可以通过任一个环连接至分子其余部分。
双环稠合杂芳基的代表性实例包括不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并呋咱基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl或isoquinolyl)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridinyl)、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridyl)、吡唑并三嗪基、哒唑并吡啶基(pyridazolopyridyl)、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl或quinolyl)、喹噁啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基或三唑并吡啶基。
术语“苯并稠合杂芳基”是如本文中定义的5至7元(优选地5或6元)单环杂芳环与苯环稠合的双环稠合杂芳基。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文中的整个公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳族杂环具有5个、6个、7个、8个、9个或10个成环成员，其具有1个、2个、3个或4个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员并且其余环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳族杂环是包含1个或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳族杂环是5至6元杂芳环，其是单环且具有1个或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳族杂环是8至10元杂芳环，其是双环且具有1个或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
杂芳基或单环或双环芳族杂环的实例包括(但不限于)(如从指定为优先权1的连接位置所编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2，4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2，4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基或1，3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如苯并同噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、呋咱基(例如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(例如苯并[d]噻唑-6-基)和吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”可互换并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员为碳的非芳族杂环基，包括单环、稠合、桥连和螺环，即含有单环杂环基、桥连杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。
本文中使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指至少一个环成员(例如1-3个杂原子、1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和或部分饱和的。
示例性单环4至9元杂环基包括不限于吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、N-吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、氧杂环丙烷基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烷基、1，3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫吗啉基、氧硫杂环已烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，4-氧硫杂环己烷基、1，4-二氧杂环庚烷基、1，4-氧硫杂环庚烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，4-二硫杂环庚烷基、1，4-硫氮杂环庚烷基和1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-二噻烷基、1，4-氮杂噻烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基或1，1-二氧代基-硫吗啉基。
术语“螺杂环基”是指环通过一个共同的碳原子(称为螺原子)连接的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员为碳。螺杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选地，螺杂环基为6至14元，并且更优选为7至12元。根据共同的螺原子的数目，螺杂环基可以为单螺杂环基、二螺杂环基或多螺杂环基，并且优选地指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选地指4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括(不限于)以下基团：2,3-二氢螺[茚-1，2′-吡咯烷](例如2，3-二氢螺[茚-1，2′-吡咯烷]-1′-基)、1，3-二氢螺[茚-2，2’-吡咯烷](例如1，3-二氢螺[茚-2，2’-吡咯烷]-1′-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1，7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
术语“稠合杂环基”是指5至20元多环杂环基，其中所述系统中的每个环与另一个环共享一对相邻的原子(碳和碳原子或碳和氮原子)，该多环杂环基包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员是碳。稠合杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但稠合杂环基不具有完全共轭的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6至14元，且更优选地是7至12元或7至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基可以是双环、三环、四环或多环稠合杂环基。基团可以通过任一个环连接于分子的其余部分。
具体地说，术语“双环稠合杂环基”是指如本文中定义的7至12元、优选地7至10元、更优选地9或10元稠合杂环基，其包含两个稠环并且包含1至4个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。典型地，双环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元或6元/7元双环稠合杂环基。(双环)稠合杂环的代表性实例包括不限于以下基团：八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolyl或tetrahydroisoquinolinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂卓基、二氢噻吩并二氧杂环己烯基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂卓基、四氢苯并氧氮杂卓基、二氢苯并氮杂卓基、四氢苯并氮杂卓基、异色满基、色满基或四氢吡唑并嘧啶基(例如4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)。
术语“苯并稠合杂环基”是如本文中定义的单环4至9元杂环基(优选地5或6元)与苯环稠合的双环稠合杂环基。
术语“桥连杂环基”是指5至14元多环杂环烷基，其中所述系统中的每两个环共享两个不相连的原子，该多环杂环烷基包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其余环成员是碳。桥连杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭π电子系统。优选地，桥连杂环基是6至14元，且更优选地是7至10元。根据成员环的数目，桥连杂环基可以是双环、三环、四环或多环桥连杂环基，并且优选地是指双环、三环或四环桥连杂环基，且更优选地是双环或三环桥连杂环基。桥连杂环基的代表性实例包括不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
本文公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至4个、例如1至3个、进一步例如1或2个取代基，条件是符合原子价理论。举例来说，本文公开的“至少一个取代基R6d”包括1至4个、例如1至3个、进一步例如1或2个选自如本文所公开的R6d清单的取代基。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，因此可以呈对映异构体形式存在。“对映异构体”是指彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外呈非对映异构体形式存在。对映异构体和非对映异构体属于立体异构体的较广泛的类别。意图包括呈基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物形式的所有这类可能的立体异构体。意图包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提到，否则提及一种异构体适用于任何可能异构体。只要未指定异构体组成，就包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计至多35％，例如至多30％，进一步例如至多25％，更进一步例如至多20％的任何其它立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计至多10％，例如至多5％，例如至多1％的任何其它立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯烃双键时，除非另外指定，否则这种双键意味着包括E与Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有被二取代的环系统时，在这种环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形式。顺式形式意指在碳上的2个取代基位置的上侧发现两个取代基，而反式将意指它们在对侧上。举例来说，被二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。
宜将反应产物彼此分开和/或与起始物质分开。每个步骤或一系列步骤的所希望产物通过本领域中常见的技术分开和/或纯化(以下为分开)至所希望的均匀度。典型地，这种分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及多种方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高压、中压和低压液相色谱法和设备；小规模分析型；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域的技术人员将应用最可能实现所希望的分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不为镜像的化合物的立体异构体。非对映异构体混合物可以基于它们的物理或化学差异，通过本领域的技术人员众所周知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶而分成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或莫舍酰基氯(Mosher’sacid chloride))反应将对映异构体混合物转变成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单独的非对映异构体转变(例如水解)成相应的纯对映异构体而分开。对映异构体和非对映异构体也可以通过利用手性HPLC柱分开。
单一立体异构体，例如基本上纯的对映异构体，可以通过使用例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得(Eliel，E和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley&Sons公司，1994；Lochmuller,C.H.等人，″Chromatographic resolution of enantiomers：Selectivereview.″J.Chromatogr.，113(3)(1975)：第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分开和分离，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构体盐并通过分级结晶或其它方法分开；(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物、分开非对映异构体并转变成纯立体异构体；以及(3)在手性条件下直接分开基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑，Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker公司，1993。
“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，适于与人类和动物的组织接触使用，而且无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或分别通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸基与合适的碱反应来制备。
另外，如果本文公开的化合物呈酸加成盐形式获得，那么游离碱可以通过使酸式盐的溶液碱化来获得。相反地，如果产物为游离碱，那么加成盐，例如药学上可接受的加成盐可以通过根据用于由碱化合物制备酸加成盐的传统操作，使游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生。本领域的技术人员将认识到在不进行过度实验下可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)化合物的盐和式(I)化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration/administering)”和“治疗(treating/treatment)”在应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时意指外源药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞接触以及试剂与流体接触，其中流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指在体外和离体，例如细胞经试剂、诊断剂、结合化合物或者另一细胞处理。本文中术语“受试者”包括任何生物体，优选为动物，更优选为哺乳动物(例如大鼠、小鼠、犬、猫和兔)并且最优选为人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分，例如化合物在施用于受试者以治疗疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状时足够影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。“治疗有效量”可以随化合物、疾病、病症和/或疾病或病症的症状、疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重度、有待治疗的受试者的年龄和/或有待治疗的受试者的体重而变。在任何给定情况下的适当量对于本领域的技术人员来说是显而易见的，或者可以通过例行实验确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐有效“治疗”(如本文中定义)受试者的疾病或病症的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指组合物体有效治疗疾病、病症或疾患的总量。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部途径施用于有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规的固体制剂，例如片剂、粉剂、颗粒、胶囊等；液体制剂，例如水或油悬浮液或其它液体制剂，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉剂等。优选地，药物组合物的制剂选自片剂、包衣片、胶囊、栓剂、鼻喷雾或注射液，更优选地是片剂或胶囊。药物组合物可以是精确剂量的单次单位施用。另外，药物组合物还可以包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有制剂可以通过药物领域中的常规方法产生。举例来说，活性成分可以与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需制剂。“药学上可接受的赋形剂”是指适合于所需药物制剂的常规药物载体，例如：稀释剂；媒介物，例如水、多种有机溶剂等；填充剂，例如淀粉、蔗糖等；粘合剂，例如纤维素衍生物、海藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；润湿剂，例如丙三醇；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸附增强剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六醇；吸收载体，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其它的药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香剂、甜味剂、染料等。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“疾患”互换。
在整个本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”和例如“包含(comprises/comprising)”的变化形式意图指定此后的特征的存在，但不排除一个或多个其它特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有”、“包括”或有时“具有”取代。
在整个本说明书和随后的权利要求书中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并指示碳数。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文献中别处明确地定义，否则本文中使用的所有其它的技术和科学术语均具有本发明所属领域的一般技术人员通常所了解的含义。
用于制备化合物的通用反应方案
主题化合物和其药学上可接受的盐可以由(a)市售起始物质、(b)可以如文献操作中所述制备的已知的起始物质、(c)本文中的方案和实验操作中所述的新的中间体制备。在制造本发明的化合物时，为提高所希望的产物的产率，合成步骤的次序可以变化。本发明中的一些化合物可以通过如以下反应方案和其描述中所示的方法产生。
方案A
Figure BDA0003482514070000531
其中Ra和Rb都是氢，或Ra和Rb一起形成氧代(＝O)基，部分-(CH2CH2O)n-CH2CH2-对应于如本文公开的-(L4)z-(L6)r-L2-，并且X是有机化学家一般所了解的离去基。A3可以在碱性条件下由A1和A2合成，然后在碱性条件下或金属催化下A3与A4偶合，形成A5。在Pd/C条件下去除苯甲基，得到A6，其在MsCl下转变成A7。通过在DMF中加热，由A7和NaN3合成A8，在CuSO4和Vc条件存在下与A9偶合，得到A10。
方案B
Figure BDA0003482514070000541
其中Ra和Rb都是氢，或Ra和Rb一起形成氧代(＝O)基，部分-CH2-(OCH2CH2)n-O-CH2CH2NH-对应于如本文公开的-(L4)z-(L6)r-L2-，并且X是有机化学家一般所了解的离去基。可以在碱性条件下由B-1和B-2合成B-3，然后可以在CuSO4和Vc存在下将B-3转变成B-5。
方案C
Figure BDA0003482514070000542
其中Ra和Rb都是氢，或Ra和Rb一起形成氧代(＝O)基，部分-(OCH2CH2)nNH-对应于如本文公开的-(L4)z-(L6)r-L2-，并且X是有机化学家一般所了解的离去基。可以在偶合试剂(例如：HATU、PyBOP、EDCI、HOBt)中由C-1和C-2合成C-3，然后用CF3COOH去除C-3中的Boc基团，得到C-4，其可以在碱性条件下通过加热转变成C-5。
方案D
Figure BDA0003482514070000551
其中Ra和Rb都是氢，或Ra和Rb一起形成氧代(＝O)基，部分-(CH2)n1-对应于如本文公开的-(L5)v-(L3)w-，并且部分-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-M-对应于如本文公开的-(L4)z-(L6)r-L2-。可以在偶合试剂(例如：HATU、PyBOP、EDCI、HOBt)中由D-1和D-2合成D-3，然后D-3可以在CuSO4和Vc存在下转变成D-5。
实施例
以下实施例仅仅意图是示例性的并且不应视为以任何方式限制。努力确保关于所用数字(例如量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则温度以摄氏度为单位。试剂从例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI的商业供应商购买，并且除非另外指示，否则未经进一步纯化即使用。除非另外指示，否则以下阐述的反应是在正压氮气或氩气下或用干燥管在无水溶剂中进行；反应烧瓶装有橡胶隔片，用于经由注射器引入基质和试剂；并且玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
1H NMR谱是在400MHz下操作的Agilent仪器上记录的。1H NMR谱是使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)3CO：2.05)作为参考标准获得的。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，qn(五重峰)，sx(六重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。耦合常数在给出时是以赫兹(Hz)报告。
LC-MS谱仪(Agilent 1260)，检测器：MWD(190-400nm)，质量检测器：6120SQ，流动相：A：具有0.1％甲酸的乙腈，B：具有0.1％甲酸的水，柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50mm，2.7pm，梯度方法：流量：1.8mL/min，时间(分钟)A(％)B(％)
Figure BDA0003482514070000552
Figure BDA0003482514070000561
制备型HPLC在柱(150×21.2mm ID，5pm，Gemini NXC 18)上进行，流量为20ml/min，注射体积为2ml，在室温下并且UV检测在214nm和254nm下。
在以下实施例中，使用以下缩写：
Figure BDA0003482514070000562
Figure BDA0003482514070000571
实施例1：(7S)-7-(1-(1-(2-(3-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000572
步骤1：((2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)甲基)苯
Figure BDA0003482514070000581
将2-(苄氧基)乙-1-醇(10g，65.8mmol)和t-BuOK(3.9g，34.87mmol)于无水THF(100mL)中的混合物在圆底烧瓶中在Ar气氛下在室温下搅拌20分钟。然后，逐滴加入3-溴丙-1-炔(8.08g，69.1mmol)。将混合物在Ar气氛下在室温下搅拌12小时。将反应用TLC监测(KMnO4染色)。当反应完成时，将溶剂真空蒸发并加入饱和NaCl水溶液以淬灭反应。将混合物用1M HCl酸化至pH＝3～5，然后用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)进一步纯化，得到产物(8g，70％)。
步骤2：3-(4-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基) 哌啶-2，6-二酮
Figure BDA0003482514070000582
将((2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)甲基)苯(0.4g，1.24mmol)、3-(4-溴-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.59g，3.1mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(87mg，0.124mmol)和CuI(47mg，0.248mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在Ar气氛下在室温下搅拌2分钟。然后，加入无水Et3N(10mL)。将混合物在Ar气氛下在80℃下搅拌3小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，将溶剂真空蒸发。由此获得的粗产物用硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝50：1～10：1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.5g，94％)。[M+H]+＝433.0。
步骤3：3-(4-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
Figure BDA0003482514070000583
将3-(4-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(0.5g，1.16mmol)于MeOH(10mL)和DMF(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在Ar气氛下在室温下搅拌2分钟。加入Pd/C。底部的Ar替换成H2。将混合物在50psi压力的H2下在38℃下搅拌12小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，经由过滤从溶液去除黑色固体。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝40∶1～15∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(10mg，2.5％)。[M+H]+＝347.0。
步骤4：甲磺酸2-(3-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙 氧基)乙酯
Figure BDA0003482514070000584
将3-(4-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(6mg，0.0173mmol)和Et3N(5.2mg，0.0519mmol)于无水THF(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在Ar气氛下在0℃下搅拌5分钟。然后，加入MsCl(2.6mg，0.0225mmol)。使混合物升温至室温并在Ar气氛下搅拌4小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，将溶剂真空蒸发。由此获得的粗产物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝50∶1)进一步纯化，得到产物(8mg，90％)。[M+H]+＝425.0。
步骤5：3-(4-(3-(2-叠氮基乙氧基)丙基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二 酮
Figure BDA0003482514070000591
将甲磺酸2-(3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙酯(8mg，0.019mmol)和NaN3(2.5mg，0.038mmol)于无水DMF(6mL)中的混合物在圆底烧瓶中在Ar气氛下在80℃下搅拌4小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，加入饱和NaCl水溶液以淬灭反应并用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，其用制备型TLC(DCM∶MeOH＝50∶1)进一步纯化，得到产物(10mg，90％)。[M+H]+＝372.0。
步骤6：(7S)-7-(1-(1-(2-(3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉- 4-基)丙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氢基苯基)-4，5，6，7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000592
将3-(4-(3-(2-叠氮基乙氧基)丙基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(10mg，0.027mmol)、(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(15.2mg，0.0323mmol)、CuSO4(10.8mg，0.0432mmol)、抗坏血酸钠(15.7mg，0.089mmol)和H2o(0.5mL)于t-BuOH(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中在Ar气氛下在70℃下搅拌7小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，其用制备型TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)进一步纯化，得到产物(2.3mg，10.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.99(s，1H)，8.49(s，1H)，7.58-7.32(m，，7H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝12.0，8.4Hz，4H)，6.67(s，1H)，5.12(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.70-4.49(m，4H)，4.34(dd，J＝60.8，17.2Hz，3H)，4.03-3.95(m，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.44-3.35(m，3H)，3.15-2.82(m，6H)，2.75-2.60(m，5H)，2.07-1.71(m，10H)，1.67-1.40(m，5H)；[M+H]+＝841.0。
实施例2：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000593
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 8.67-8.26(m，1H)，8.19(s，1H)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.7Hz，2H)，7.19-6.93(m，6H)，6.78(s，1H)，6.65(brs，1H)，5.42-5.05(m，3H)，4.93-4.82(m，2H)，4.58(s，2H)，4.14(s，1H)，3.88(s，2H)，3.76-3.27(m，6H)，3.16(d，J＝10.9Hz，1H)，2.96-2.42(m，5H)，2.13-2.01(m，3H)，1.97-1.73(m，3H)，1.46-1.25(m，2H)；[M+H]+＝855.8。
实施例3：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000601
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，8.45(s，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)，7.02-7.19(m，6H)，6.68(s，1H)，6.59(t，J＝4.0Hz，1H)，5.02-5.08(m，1H)，4.83-4.87(m，1H)，4.50-4.57(m，3H)，3.99-4.04(m，1H)，3.84(t，J＝4.0Hz，2H)，3.53-3.58(m，6H)，3.41-3.45(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，2.53-2.73(m，3H)，2.27-2.35(m，1H)，1.85-2.05(m，3H)，1.73-1.78(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)；[M+H]+＝899.8。
实施例4：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000602
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.00(s，1H)，8.47(s，1H)，7.73(dd，J＝21.2，7.2Hz，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝10.4，8.4Hz，4H)，6.68(s，1H)，5.14(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，4.83(d，J＝11.6Hz，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.54-4.44(m，2H)，4.43-4.28(m，3H)，4.01(s，1H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，3.61(s，4H)，3.30(s，3H)，3.10-3.00(m，1H)，2.98-2.84(m，2H)，2.70-2.56(m，3H)，2.44-2.31(m，3H)，2.09-1.84(m，4H)，1.82-1.50(m，2H)，1.44-1.24(m，3H)；[M+H]+＝880.9。
实施例5：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000603
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.99(s，1H)，8.46(s，1H)，7.61-7.36(m，8H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.6，8.4Hz，4H)，6.68(s，1H)，5.12(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，4.83(d，J＝12.0Hz，1H)，4.62-4.23(m，6H)，4.05-3.94(m，1H)，3.84(t，J＝4.8Hz，1H)，3.57-3.40(m，6H)，3.13-2.91(m，3H)，2.69-2.58(m，4H)，2.44-2.20(m，3H)，2.05-1.50(m，9H)，1.43-1.13(m，4H)；[M+H]+＝884.9。
实施例6：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-(2-(3-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000611
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.99(s，1H)，8.45(s，1H)，7.60-7.36(m，7H)，7.22-6.96(m，5H)，6.68(s，1H)，5.13(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，4.84(d，J＝12Hz，1H)，4.60-4.50(m，3H)，4.47-4.26(m，3H)，4.05-3.95(m，1H)，3.83(t，J＝4.8Hz，2H)，3.55-3.40(m，10H)，3.17-2.92(m，3H)，2.71-2.56(m，5H)，2.43-2.25(m，3H)，2.06-1.51(m，8H)，1.45-1.22(m，3H)；[M+H]+＝928.9。
实施例7：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000612
Figure BDA0003482514070000621
步骤1：5-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代基哌啶- 3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0003482514070000622
将2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(549mg，3.16mmol，1当量)、2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(870.8mg，3.16mmol，1当量)、DIEA(0.92mL，5.06mmol，1.6当量)于NMP(10mL)中的混合物在圆底烧瓶中在90℃下搅拌过夜。将反应用水淬灭并将混合物用饱和NaCl水溶液洗涤一次，然后用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝1∶2～1∶10梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(190mg，14％)。[M+H]+＝430.9。
步骤2：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基 异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4- 苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000631
将5-((2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(67mg，0.16mmol)、(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(73.2mg，0.16mmol)、CuSO4·5H2O(39mg，0.16mmol)、抗坏血酸(82.3mg，0.48mmol)、H2O(0.5mL)于t-BuOH(5mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在70℃下搅拌5小时。将反应用水淬灭并将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，其用制备型HPLC进一步纯化，得到产物(24.74mg，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 8.46-8.43(m，1H)，8.30-8.07(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07-7.00(m，5H)，6.77(t，J＝8.4Hz，1H)，6.51(brs，1H)，5.62(brs，1H)，5.44(t，J＝13.7Hz，1H)，5.20-4.96(brs，2H)，4.96-4.76(m，2H)，4.58(s，2H)，4.15(s，1H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，3.73-3.56(m，6H)，3.45(t，J＝4.5Hz，4H)，3.17-3.12(m，1H)，2.82-2.71(m，4H)，2.50(s，1H)，2.28-2.00(m，3H)，1.95-1.33(m，4H)；[M+H]+＝899.8。
实施例8：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000632
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.06(s，1H)，8.45(s，1H)，7.56-7.47(m，3H)，7.47-7.37(m，2H)，7.22-7.12(m，2H)，7.10-7.02(m，4H)，6.99(d，J＝4.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.03(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58-4.49(m，3H)，4.02(d，J＝4.0Hz，1H)，3.82(t，J＝4.0Hz，2H)，3.57(t，J＝4.0Hz，2H)，3.54-3.44(m，8H)，3.30-3.24(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.77-2.64(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.10-1.85(m，3H)，1.71-1.82(m，1H)，1.66-1.56(m，1H)，1.46-1.24(m，2H)；[M+H]+＝943.8。
实施例9：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-(2-((3-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000641
实施例10：(7S)-7-(1-(1-(15-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基-)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000642
步骤1：(7S)-7-(1-(1-(15-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4- 基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯 基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000643
将(7S)-7-(1-(1-(15-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-3,6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(190mg，0.20mmol，1当量)于MeOH(4mL)和DMF(3mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在室温下搅拌2分钟。加入Pd/C。底部的N2替换成H2。将混合物在H2下在38℃下搅拌12小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，经由过滤从溶液去除黑色固体。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，其用制备型HPLC进一步纯化，得到产物(116.37mg，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 8.68-8.64(m，1H)，8.29(s，1H)，7.74(d，J＝7.1Hz，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.21-6.96(m，5H)，6.50(brs，1H)，5.61(brs，2H)，5.31-5.25(m，2H)，4.82-4.78(m，1H)，4.66-4.40(m，3H)，4.33(d，J＝16.1Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.88-3.87(m，2H)，3.73-3.37(m，16H)，3.17-3.13(m，1H)，2.93-2.71(m，5H)，2.58-2.31(m，2H)，2.29-2.00(m，3H)，1.99-1.77(m，3H)，1.76-1.34(m，3H)；[M+H]+＝972.8。
实施例11：(7S)-7-(1-(1-(15-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000651
步骤1：3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-醇
Figure BDA0003482514070000652
将2，2’-((氧基双(乙-2，1-二基))双(氧基))双(乙-1-醇)(15.85g，81.7mmol，1.8当量)和t-BuOK(5.08g，45.4mmol，1当量)于无水THF(50mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在室温下搅拌20分钟。然后，逐滴加入3-溴丙-1-炔(甲苯中90％，6.0g，45.4mmol，1当量)。将混合物在N2气氛下在室温下搅拌12小时。将反应用TLC监测(KMnO4染色)。当反应完成时，将溶剂真空蒸发并加入饱和NaCl水溶液以淬灭反应。将混合物用1M HCl酸化至pH＝3～5并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1)进一步纯化，得到产物(7.95g，76％)。
步骤2：3-(4-(1-羟基-3,6，9，12-四氧杂十五-14-炔-15-基)-1-氧代基异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0003482514070000661
将3-(4-溴-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(427mg，1.32mmol，1当量)、3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-醇(613.4mg，2.64mmol，2当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(93mg，0.13mmol，0.1当量)和CuI(50mg，0.26mmol，0.2当量)于无水DMF(6.6mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在室温下搅拌2分钟。然后，加入无水Et3N(3.3mL)。将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌3小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，将溶剂真空蒸发。由此获得的粗产物用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝40∶1～10∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(292mg，46％)。[M+H]+＝474.9。
步骤3：甲磺酸15-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-3，6， 9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基酯
Figure BDA0003482514070000662
将3-(4-(1-羟基-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-15-基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(292mg，0.61mmol，1当量)和Et3N(0.17mL，1.23mmol，2当量)于无水THF(1.8mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在0℃下搅拌5分钟。然后，加入MsCl(97.1μL，1.24mmol，2当量)。使混合物升温至室温并在N2气氛下搅拌4小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，将溶剂真空蒸发。由此获得的粗产物用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝40∶1～10∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(305mg，90％)。[M+H]+＝552.9。
步骤4：3-(4-(1-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-15-基)-1-氧代基异吲哚 啉-2-基)哌啶-2，6-二酮
Figure BDA0003482514070000663
将甲磺酸15-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基酯(305mg，0.55mmol)和NaN3(46.7mg，0.72mmol)于无水DMF(4mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在80℃下搅拌4小时。将反应用TLC监测。当反应完成时，加入饱和NaCl水溶液以淬灭反应并用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)进一步纯化，得到产物(214mg，78％)。[M+H]+＝499.9。
步骤5：(7S)-7-(1-(1-(15-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4- 基)-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-1-基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧 基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000671
将3-(4-(1-叠氮基-3，6，9，12-四氧杂十五-14-炔-15-基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(214mg，0.43mmol)、(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(201.2mg，0.43mmol)、CuSO4·5H2O(107mg，0.43mmol)、抗坏血酸(226mg，1.28mmol)和H2O(0.7mL)于t-BuOH(6mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在70℃下搅拌7小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1)进一步纯化，得到产物(326mg，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 8.75-8.52(m，1H)，8.28(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.33(m，5H)，7.18-7.05(m，5H)，6.86(brs，1H)，6.49(brs，1H)，5.58(brs，1H)，5.31-5.24(m，2H)，4.81(s，1H)，4.68-4.28(m，8H)，4.14(s，1H)，3.88(s，2H)，3.81-3.54(m，11H)，3.45(s，2H)，3.15(s，1H)，2.94-2.69(m，3H)，2.51-2.30(m，2H)，2.23-2.14(m，2H)，1.84-1.55(m，4H)；[M+H]+＝968.8。
实施例12：(7S)-7-(1-(1-(14-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000672
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.12(s，1H)，8.50(s，1H)，7.53-7.64(m，3H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.26-7.19(m，2H)，7.17-7.09(m，4H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.09(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.66-4.56(m，3H)，4.09(dd，J＝10.8，5.6Hz，1H)，3.89(t，J＝4.8Hz，2H)，3.63(t，J＝5.4Hz，2H)，3.61-3.55(m，6H)，3.55-3.47(m，6H)，3.44-3.40(m，1H)，3.38-3.34(m，2H)，2.99-2.85(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.67-2.57(m，3H)，2.39(s，1H)，2.15-1.93(m，3H)，1.83(t，J＝8.0Hz，1H)，1.68(t，J＝12.0Hz，1H)，1.48-1.31(m，2H)；[M+H]+＝988.0。
实施例13：(7S)-7-(1-(1-(14-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)-1H.1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000681
实施例14：(7S)-7-(1-(1-(17-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000682
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.06(s，1H)，8.45(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.12(m，2H)，7.12-6.98(m，5H)，6.89(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.03(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.85(d，J＝12.0Hz，1H)，4.59-4.49(m，3H)，4.03(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.83(t，J＝4.0Hz，2H)，3.58(t，J＝4.0Hz，3H)，3.55-3.42(m，17H)，3.37-3.36(m，1H)，3.31-3.28(m，1H)，3.10(dd，J＝32.0，12.0Hz，1H)，2.93-2.81(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.33(s，1H)，2.07-1.87(m，3H)，1.77(t，J＝12.0Hz，1H)，1.62(t，J＝12.0Hz，1H)，1.43-1.26(m，1H)；[M+2H]2+＝516.6。
实施例15：(7S)-7-(1-(1-(17-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000683
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，8.44(s，1H)，7.49-7.59(m，3H)，7.39-7.43(m，2H)，7.02-7.19(m，7H)，6.68(s，1H)，6.60(t，J＝4.0Hz，1H)，5.03-5.06(m，1H)，4.83-4.85(m，1H)，4.51-4.57(m，3H)，4.00-4.05(m，1H)，3.83(t，J＝4.0Hz，2H)，3.60(t，J＝4.0Hz，2H)，3.45-3.55(m，18H)，3.28-3.30(m，2H)，3.04-3.15(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，2.52-2.60(m，3H)，2.26-2.38(m，1H)，1.89-2.06(m，3H)，1.71-1.80(m，1H)，1.58-1.66(m，1H)，1.26-1.45(m，2H)；[M+2H]2+＝516.5。
实施例16：(7S)-7-(1-(1-(20-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000684
标题化合物以类似于实施例1的操作合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 8.62(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11-7.05(m，5H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(brs，1H)，5.58(brs，1H)，5.31(s，1H)，5.00-4.70(m，2H)，4.57(s，2H)，4.39-4.00(m，3H)，3.88(s，2H)，3.80-3.31(m，25H)，3.14(s，1H)，2.86-2.72(m，4H)，2.48(s，1H)，2.13-2.10(m，3H)，1.84-1.69(m，5H)；[M+2H]2+＝538.5。
实施例17：(7S)-7-(1-(1-(23-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂二十三烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000691
步骤1：4-((23-叠氮基-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂二十三烷基)氨基)-2-(2，6- 二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0003482514070000692
将23-叠氮基-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂二十三-1-胺(870.2mg，2.21mmol)、2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(508mg，1.84mmol)、DIEA(1.02mL)于无水DMF(4.4mL)中的混合物在圆底烧瓶中在90℃下搅拌3小时。将反应用水淬灭并将混合物用饱和NaCl水溶液洗涤一次，然后用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1～4∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(331mg，28％)。[M+H]+＝650.9。
步骤2：(7S)-7-(1-(1-(23-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚 啉-4-基)氨基)-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂三十三烷基)-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)哌啶- 4-基)-2-(4-苯氢基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000701
将(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(81mg，0.17mmol)、4-((23-叠氮基-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂二十三烷基)氨基)-2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(112mg，0.17mmol，1当量)、CuSO4·5H2O(43mg，0.17mmol)、抗坏血酸(90.8mg，0.52mmol)和H2O(1.38mL)于t-BuOH(13.8mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在70℃下搅拌5小时。将反应用水淬灭并将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，其用制备型HPLC进一步纯化，得到产物(43.53mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 8.59(brs，1H)，8.26(s，1H)，7.57-7.44(m，3H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.14-7.05(m，5H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(brs，2H)，5.58(brs，1H)，5.34-5.30(m，1H)，5.00-4.72(m，2H)，4.57(t，J＝4.6Hz，2H)，4.16-4.12(m，1H)，3.88(t，J＝4.6Hz，2H)，3.67-3.61(m，25H)，3.47-3.46(m，4H)，3.17-3.13(m，1H)，2.96-2.65(m，4H)，2.51-2.47(m，1H)，2.13-2.10(m，3H)，1.99-1.12(m，5H)；[M+2H]2+＝560.5。
实施例18：(7S)-7-(1-(4-(1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000702
标题化合物以类似于实施例21的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.84(s，1H)，7.71(s，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10-6.99(m，6H)，6.54(brs，2H)，5.88(s，2H)，5.01(dd，J＝12.6，5.2Hz，1H)，4.46(t，J＝4.8Hz，2H)，4.00(d，J＝5.1Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.61(s，2H)，3.43(d，J＝5.1Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.87-2.51(m，5H)，2.35-2.14(m，4H)，1.99(dd，J＝34.7，8.7Hz，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.70(d，J＝4Hz，1H)，1.53(d，J＝4Hz，1H)，1.25(s，3H)；[M+H]+＝897.9。
实施例19：(7S)-7-(1-(4-(1-(4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)丁基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000711
实施例20：(7S)-7-(1-(4-(1-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000712
标题化合物以类似于实施例21的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.19-6.99(m，7H)，6.54(d，J＝19.0Hz，2H)，5.87(s，2H)，5.00(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，4.41(dd，J＝15.0，9.9Hz，3H)，4.00(d，J＝5.4Hz，1H)，3.80(t，J＝5.1Hz，2H)，3.60(t，J＝5.1Hz，2H)，3.53(s，4H)，3.43(d，J＝5.3Hz，2H)，3.32(s，2H)，2.93-2.79(m，2H)，2.66-2.52(m，5H)，2.31-2.00(m，4H)，1.99-1.90(m，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.70(d，J＝11.8Hz，1H)，1.54(d，J＝12.2Hz，1H)，1.25(s，3H)；[M+H]+＝941.8。
实施例21：(7S)-7-(1-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000713
Figure BDA0003482514070000721
步骤1：(S)-7-(1-(己-5-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢- 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000722
向化合物(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(836mg，2mmol)、己-5-炔酸(224mg，2mmol)溶解于DCM(15mL)中的溶液中加入EDCI(460.1mg，2.4mmol)、HOBT(324.3mg，2.4mmol，1.2当量)和DMAP(24.4mg，0.2mmol，0.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用30mL水洗涤并用DCM(20mL×3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(40mL×3)洗涤。混合物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到产物(1g，98％)。[M+H]+＝511.9。
步骤2：4-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二 氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0003482514070000731
将2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(478mg，2.19mmol)、2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(605mg，2.19mmol)和DIEA(1.21mL)于无水DMF(5.2mL)中的混合物在圆底烧瓶中在90℃下搅拌3小时。将反应用水淬灭并将混合物用饱和NaCl水溶液洗涤一次，然后用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝1∶2)进一步纯化，得到产物(200mg，19％)。[M+H]+＝474.9。
步骤3：(7S)-7-(1-(4-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二 氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)丁酰 基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000732
将(S)-7-(1-(己-5-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(81mg，0.16mmol)、4-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(75mg，0.16mmol)、CuSO4·5H2O(40mg，0.16mmol)、抗坏血酸(84mg，0.48mmol)和H2O(1.3mL)于t-BuOH(13mL)中的混合物在圆底烧瓶中在N2气氛下在70℃下搅拌5小时。将反应用水淬灭并将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并且真空蒸发，得到粗产物，其用制备型HPLC进一步纯化，得到产物(64mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH8.66(brs，1H)，7.66-7.33(m，6H)，7.21-6.99(m，6H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(brs，2H)，5.41(brs，2H)，4.90(dd，J＝11.5，5.1Hz，1H)，4.77-4.64(m，1H)，4.49(s，2H)，4.09(s，1H)，4.01-3.33(m，17H)，3.13-2.64(m，6H)，2.49-1.98(m，9H)，1.88-1.54(m，2H)，1.52-1.17(m，2H)；[M+H]+＝985.9。
实施例22：(7S)-7-(1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000733
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 10.27(brs，1H)，8.61-8.03(m，3H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56-7.32(m，4H)，7.17-7.00(m，5H)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15(brs，2H)，5.02-4.87(m，1H)，4.23-4.16(m，3H)，3.99-3.31(m，8H)，3.26-2.36(m，8H)，2.15-1.92(m，5H)；[M+H]+＝774.8。
实施例23：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000741
步骤1：2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0003482514070000742
在室温下搅拌2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(1.023g，4.8mmol)于丙酮(10mL)中的混合物，同时经15分钟逐滴加入2mL2.67M琼斯试剂(Jones reagent)。将反应再搅拌30分钟，接着加入3滴2-丙醇。将水加入到混合物中，接着真空去除丙酮。加入饱和NaCl溶液，并且将水性混合物用CHCl3萃取。将有机层合并，并经无水MgSO4干燥。真空去除溶剂，并且产物用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝8∶1～6∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(765mg，70％)。
步骤2：2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氯
Figure BDA0003482514070000743
在周围温度下将2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(765mg，3.37mmol)与亚硫酰氯(5ml)组合，并加入3滴DMF。将混合物在60℃下搅拌16小时。然后将其蒸发，得到产物(粗)。
步骤3：2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3- 基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003482514070000751
使2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氯(826mg，3.37mmol，1.8当量)溶解于THF(10mL)。向此溶液中加入5-氨基-2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，1.83mmol)。将所得悬浮液加热至回流，保持4小时。真空蒸发溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝1∶1～1∶4梯度洗脱)纯化，得到产物(716mg，81％)。[M+H]+＝481.9。
步骤4：N-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)-2-(2- (2-(2-碘乙氢基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺
Figure BDA0003482514070000752
向2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)乙酰胺(716mg，1.49mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中加入NaI(1.11g，7.4mmol，4.8当量)。将反应混合物在回流温度下搅拌4小时，然后真空去除溶剂并且使粗产物溶解于EtOAc。加入Na2SO3水溶液，并且分离有机层，用水洗涤，并干燥。滤出固体并且真空蒸发挥发物，得到产物(668mg，78％)。[M+H]+＝573.8。
步骤5：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基 异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基 苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000753
向(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(72.9mg，0.17mmol)和TEA(0.12mL，0.51mmol)于DMF(5.8mL)中的溶液中加入N-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)-2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺(100mg，0.17mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物用制备型HPLC进一步纯化，得到标题产物(52.78mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH11.86(brs，1H)，9.41(brs，2H)，8.72-8.29(m，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.53-7.33(m，3H)，7.21-6.94(m，5H)，6.55(brs，2H)，5.49(brs，1H)，5.00-4.82(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，4.04-3.01(m，19H)，2.94-2.45(m，5H)，2.14-1.63(m，6H).；[M+H]+＝862.9。
实施例24：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代基乙氧基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000761
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.12(s，1H)，10.34(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.04-7.18(m，5H)，6.63(s，1H)，5.12-5.15(m，1H)，4.18(s，2H)，3.94-4.04(m，2H)，3.52-3.69(m，6H)，3.26-3.29(m，1H)，2.86-2.90(m，3H)，2.44-2.61(m，3H)，1.87-2.06(m，6H)，1.57-1.60(m，1H)，1.16-1.42(m，6H)；[M+H]+＝819.6。
实施例25：(7S)-7-(1-(2-((8-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)辛基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000762
步骤1：(7S)-7-(1-(2-((8-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚 啉-4-基)氧基)乙酰胺基)辛基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000763
在0℃下向化合物2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(0.0212g，0.066mmol)和(S)-7-(1-(2-((8-氨基辛基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.040g，0.066mmol)于无水DMF(2ml)中的溶液中加入DIEA(55ul，5当量)，然后加入HATU(0.0303g，0.08mmol，1.20当量)。将反应在室温下搅拌12小时。加入水(10ml)以淬灭反应，然后用EA(10ml×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(10ml×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干并用制备型HPLC纯化，得到产物(24.62mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.01(s，1H)，8.05(s，1H)，7.42(ddd，J＝34.3，22.8，8.0Hz，6H)，7.12(ddd，J＝24.3，17.0，8.0Hz，6H)，6.67(s，1H)，5.13(dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.40(dd，J＝46.3，17.5Hz，3H)，4.06(dd，J＝32.4，12.7Hz，3H)，3.83(d，J＝11.0Hz，1H)，3.37(d，J＝6.3Hz，2H)，3.10(d，J＝6.3Hz，2H)，2.98-2.87(m，3H)，2.65(d，J＝20.2Hz，3H)，2.42(d，J＝13.7Hz，1H)，2.23(s，1H)，1.98(dd，J＝24.7，18.6Hz，3H)，1.68(s，1H)，1.35-1.55(m，6H)，1.10-1.30(m，10H)；[M+H]+＝902.9。
实施例26：(7S)-7-(1-(2-((8-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000771
步骤1：(S)-(8-(2-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1， 5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙氧基)辛基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070000772
向化合物2-((8-((叔丁氧基羰基)氨基)辛基)氧基)乙酸(0.8g，2.64mmol)溶解于DMF(15ml)中的溶液中加入(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.1g，2.64mmol)和DIEA(1.70g，13.2mmol)。然后一次性加入HATU(1.21g，3.164mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入EA(150mL)，并将混合物用50ml盐水洗涤3次。将有机层分离，合并，并经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩至干。将残余物用柱色谱法(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到产物(0.92g，50％)。[M+H]+＝703.0。
步骤2：(S)-7-(1-(2-((8-氨基辛基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯 基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000781
向(S)-(8-(2-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-2-氧代基乙氧基)辛基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g，1.31mmol，1.00当量)于DCM(16ml)中的溶液中加入TFA(8ml)。将混合物在25℃下搅拌1小时。溶液浓缩至干，用柱色谱法(DCM/MeOH＝10∶1，1％氨水)纯化，得到产物(0.61g，77％)。[M+H]+＝603.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(2-((8-((2-(26-二氢代基哌啶-3-基)-1，3-三氢代基异吲哚 啉-4-基)氨基)辛基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000782
向(S)-7-(1-(2-((8-氨基辛基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.166mmol)和2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.051g，0.182mmol)于DMSO(2ml)中的溶液中加入DIEA(0.075g，0.581mmol)。将混合物在120℃下在氮气保护下搅拌3小时，然后在110℃下搅拌过夜。使混合物溶解于EA(20ml)，用盐水(10ml×3)洗涤并浓缩至干。将粗残余物用制备型HPLC纯化，得到产物(20.18mg，14.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13-6.96(m，6H)，6.67(s，1H)，6.51(t，J＝5.5Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.37(d，J＝10.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝35.8，12.4Hz，3H)，3.84(d，J＝11.7Hz，1H)，3.28-3.42(m，5H)，2.97-2.81(m，2H)，2.69-2.53(m，2H)，2.22(s，1H)，2.07-1.84(m，3H)，1.68(s，1H)，1.60-1.43(m，5H)，1.41-1.13(m，12H)；[M+H]+＝858.9。
实施例27：(7S)-7-(1-(14-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000791
步骤1：(S)-(14-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5- a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-14-氢代基-3，6，9，12-四氢杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070000792
向化合物2，2-二甲基-4-氧代基-3,8，11，14，17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-酸(1.0g，2.846mmol)溶解于DMF(15ml)中的溶液中加入(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.19g，2.846mmol)和DIEA(1.84g，14.32mmol)。然后一次性加入HATU(1.30g，3.415mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入EA(150mL)，并将混合物用50ml盐水洗涤3次。将有机层分离，合并，经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩至干。残余物用柱色谱法(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到产物(2.10g，98％)。[M+H]+＝751.0。
步骤2：(S)-7-(1-(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯 氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000801
向(S)-(14-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-14-氧代基-3，6，9，12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g，2.80mmol)于DCM(16ml)中的溶液中加入TFA(8ml)。将混合物在25℃下搅拌1小时。溶液浓缩至干，用柱色谱法(DCM/MeOH＝10∶1，1％氨水)纯化，得到产物(1.30g，71％)。[M+H]+＝651.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(14-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉- 4-基)氨基)-3，6，9，12-四氧杂十四烷酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000802
向(S)-7-(1-(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.154mmol)和2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.047g，0.169mmol)于DMSO(2ml)中的溶液中加入DIEA(0.060g，0.462mmol)。将混合物在氮气保护下在110℃下搅拌12小时。使混合物溶解于EA(20ml)，用盐水(10ml×3)洗涤并浓缩至干。将粗残余物用制备型HPLC纯化，得到产物(41.63mg，29.8％)。1H NMR δH 11.09(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)，7.15(dd，J＝16.9，8.1Hz，2H)，7.05(dd，J＝16.8，8.0Hz，5H)，6.67(s，1H)，6.60(t，J＝5.8Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.18-3.96(m，3H)，3.80(s，1H)，3.60(t，J＝5.4Hz，2H)，3.56-3.42(m，14H)，3.29(s，2H)，2.88(s，2H)，2.62-2.52(m，2H)，2.22(s，1H)，2.07-1.85(m，3H)，1.68(s，1H)，1.50(d，J＝16.5Hz，1H)，1.09-1.38(m，3H)；[M+H]+＝906.9。
实施例28：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-(3-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000803
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，8.05(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，4H)，6.68(s，1H)，5.07(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.37(d，J＝8.0Hz，1H)，4.11(dd，J＝32..0，12..0Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.79(s，1H)，3.52(s，5H)，3.41(s，6H)，3.29-3.24(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.93-2.81(m，2H)，2.64-2.52(m，8H)，2.31-2.15(m，3H)，2.07-1.83(m，3H)，1.62-1.75(m，1H)，1.59-1.46(m，1H)，1.42-1.10(m，4H)；[M+H]+＝958.8。
实施例29：(7S)-7-(1-(1-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)-2-氧代基-6，9，12，15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000811
步骤1：(7S)-7-(1-(1-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基) 氧基)-2-氧代基-6，9，12，15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯 基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000812
在0℃下向化合物2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(0.020g，0.0615mmol)和(S)-7-(1-(14-氨基-3，6，9，12-四氧杂十四烷酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.040g，0.0615mmol)于无水DMF(2ml)中的溶液中加入DIEA(56mg，0.43mmol)，然后加入HATU(0.028g，0.0737mmol)。将反应在室温下搅拌12小时。加入水(10ml)以淬灭反应，然后将反应混合物用EA(10ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干并用制备型HPLC纯化，得到产物(19.98mg，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.01(s，1H)，8.12(t，J＝5.7Hz，1H)，7.52-7.39(m，5H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.12(ddd，J＝30.2，16.6，8.1Hz，6H)，6.67(s，1H)，5.13(dd，J＝13.3，4.9Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.39(dd，J＝48.1，17.6Hz，3H)，4.11(d，J＝16.7Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.80(s，1H)，3.54-3.46(m，12H)，3.43(t，J＝5.9Hz，2H)，3.31-3.25(m，4H)，2.98-2.85(m，2H)，2.48-2.60(m，3H)，2.21(s，1H)，2.04-1.95(m，2H)，1.92(s，1H)，1.67(s，1H)，1.52(s，1H)，1.11-1.38(m，2H)；[M+H]+＝950.9。
实施例30：(7S)-7-(1-(5-(2-(2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)乙氧基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000821
步骤1：5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)戊酸甲酯
Figure BDA0003482514070000822
在搅拌下在0℃下向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4g，0.025mol)于无水THF(50mL)中的溶液中分部分加入氢化钠(1.5g，0.0375mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下加入5-溴戊酸甲酯(4.39g，0.0225mol，0.9当量)。将混合物从0℃搅拌至室温并在室温下搅拌3小时。然后将混合物用10mL水淬灭并用EA(150mL×2)萃取。将有机相合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物(1.6g，23％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝276.0。
步骤2：5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)戊酸
Figure BDA0003482514070000823
在搅拌下向5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)戊酸甲酯(1.6g，0.00575mol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.725g，0.0172mmol)，然后加入水(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应结束后，将混合物真空浓缩以去除二噁烷。将残余物用EA(50mL×2)萃取，并将合并的水相的pH值用盐酸(1mol/L)调整至5～6。然后将水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，将有机相合并，并经无水Na2SO4干燥，抽吸过滤，然后真空浓缩，得到所需产物(200mg，13％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝262.0。
步骤3：(S)-(2-((5-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070000831
将(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(319mg，0.766mmol)、5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)戊酸(200mg，0.766mmol)、HATU(582mg，1.532mmol)和DIPEA(296mg，2.298mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法DCM：MeOH(100％：0％～90％：10％)纯化，得到所需产物(100mg，19％)。[M+H]+＝661.0。
步骤4：(S)-7-(1-(5-(2-氨基乙氧基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4， 5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003482514070000832
使(S)-(2-((5-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.151mmol)溶解于4MHCl之二噁烷溶液(10mL)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。在通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到所需产物(140mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝561.0。
步骤5：(7S)-7-(1-(5-(2-(2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异 吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)乙氧基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5， 6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000833
将2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸(50mg，0.125mmol)、HOBT(35mg，0.260mmol)、EDCI(49mg，0.260mmol)和DIPEA(67mg，0.52mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入(S)-7-(1-(5-(2-氨基乙氧基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(62.3mg，0.104mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝90％∶10％)纯化，得到粗产物，其用制备型HPLC进一步纯化，得到所需产物(2.87mg，3％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.08(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，3H)，6.67(s，1H)，5.07(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.42(d，J＝12.0Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.93-3.82(m，1H)，3.48(s，4H)，3.42-3.35(m，5H)，3.29-3.23(m，3H)，2.95-2.80(m，3H)，2.61-2.54(m，7H)，2.30-2.15(m，3H)，2.05-1.84(m，3H)，1.66(dd，J＝32.0，12.0Hz，2H)，1.50(s，5H)，1.18-1.02(m，2H)；[M+H]+＝942.8。
实施例31：(7S)-7-(1-(5-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000841
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.10(s，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(dt，J＝16.5，7.6Hz，6H)，6.67(s，1H)，6.56(s，1H)，5.04(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.44(d，J＝11.7Hz，1H)，4.02-3.84(m，2H)，3.30(m，4H)，2.89(dd，J＝27.3，13.0Hz，2H)，2.63(d，J＝29.4Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，1H)，2.01(d，J＝11.2Hz，2H)，1.91(s，1H)，1.67(dd，J＝36.1，14.9Hz，1H)，1.57(s，5H)，1.32-1.08(m，3H)；[M+H]+＝772.9。
实施例32：(7S)-7-(1-(4-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000842
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.14(m，2H)，7.11-6.98(m，5H)，6.66(s，2H)，5.05(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.47(d，J＝11.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝32.0，8.8Hz，2H)，3.05-2.79(m，3H)，2.65-2.54(m，2H)，2.46-2.15(m，5H)，2.05-1.61(m，7H)，1.51(t，J＝12.3Hz，1H)，1.32-1.09(m，3H)；[M+H]+＝758.8。
实施例33：(7S)-7-(1-(3-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000843
Figure BDA0003482514070000851
步骤1：(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸叔丁 酯
Figure BDA0003482514070000852
将2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.5g，1.8mmol)、甘氨酸叔丁酯(0.236g，1.8mmol)和DIPEA(0.35g，2.7mmol)于DMF(10mL)中的混合物在密封管中在80℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝40∶1～15∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(40mg，5.8％)。[M+H]+＝388.0。
步骤2：(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸
Figure BDA0003482514070000853
将(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸叔丁酯(40mg，0.1mmol)和TFA(2mL)于DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，得到产物(38mg，99％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝332.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(3-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚 啉-4-基)氨基)-N-甲基乙酰胺基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000861
将(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸(32mg，0.0956mmol)、(S)-7-(1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg，0.0797mmol)、HATU(60.6g，0.1594mmol)和DIPEA(31mg，0.239mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将溶剂真空蒸发。由此获得的粗产物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)进一步纯化，得到产物(15mg，19.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.11(s，1H)，7.60(dd，J＝15.2，7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝10.4Hz，7H)，6.67(s，1H)，5.07(dd，J＝12.4，4.8Hz，1H)，4.46(s，1H)，4.30-3.82(m，4H)，3.55(d，J＝6.0Hz，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.70-2.55(m，3H)，2.30-2.15(m，2H)，2.12-1.85(m，4H)，1.75-1.45(m，3H)，1.40-1.10(m，4H)；[M+H]+＝816.0。
实施例34：(7S)-7-(1-(1-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-14-氧代基-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十九烷-19-酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000862
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH11.10(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.16(dd，J＝16.5，8.1Hz，2H)，7.06(dd，J＝17.1，8.1Hz，5H)，6.67(s，1H)，6.60(s，1H)，5.05(dd，J＝12.8，5.4Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.00(s，1H)，3.84(s，3H)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H)，3.52(d，J＝10.1Hz，12H)，3.46(d，J＝5.5Hz，2H)，3.30-3.26(m，1H)，3.10(d，J＝6.8Hz，2H)，2.89(dd，J＝23.1，11.7Hz，2H)，2.58(d，J＝16.3Hz，2H)，2.43(s，1H)，2.27(s，3H)，2.06-1.83(m，3H)，1.74-1.58(m，3H)，1.51(s，1H)，1.25-1.20(m，3H)；[M+H]+＝991.9。
实施例35：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-(5-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)戊酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000863
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，4H)，6.67(s，1H)，5.07(d，J＝8.0Hz，1H)，4.38(d，J＝12.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝32.0，12.0Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.81(s，1H)，3.51(s，5H)，3.40(s，7H)，3.18(s，2H)，2.97-2.80(m，3H)，2.70-2.58(m，3H)，2.33-2.14(m，4H)，2.14-1.84(m，6H)，1.68(s，1H)，1.58-1.37(m，5H)，1.32-1.07(m，3H)；[M+H]+＝986.9。
实施例36：(7S)-7-(1-(4-(4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)丁酰胺基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000871
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.40(dd，J＝16.5，8.3Hz，3H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝9.0Hz，4H)，6.67(s，1H)，5.12(dd，J＝12.8，5.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.44(d，J＝12.0Hz，1H)，3.93(d，J＝52.4Hz，2H)，3.12(d，J＝6.1Hz，2H)，3.02(d，J＝5.7Hz，2H)，2.92(d，J＝13.9Hz，3H)，2.59(d，J＝16.2Hz，2H)，2.30(d，J＝20.7Hz，5H)，2.05(dd，J＝17.1，9.7Hz，4H)，1.91(s，1H)，1.73-1.47(m，6H)，1.25-1.20(m，3H)；[M+H]+＝901.8。
实施例37：(7S)-7-(1-(3-((2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000872
Figure BDA0003482514070000881
步骤1：2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)异吲哚 啉-1，3-二酮
Figure BDA0003482514070000882
将2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.5g，1.8mmol)、2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(0.227g，2.16mmol)和DIPEA(0.7g，5.4mmol)于DMF(10mL)中的混合物在密封管中在80℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝40∶1～15∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(0.2g，31％)。[M+H]+＝362.0。
步骤2：4-甲基苯磺酸2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚 啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酯
Figure BDA0003482514070000883
在0℃下向2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.2g，0.554mmol)和Et3N(112mg，1.108mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴加入TsCl(105.6mg，0.554mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。TLC(DCM：MeOH＝20：1，Rf＝0.4)显示反应完成。然后加入NH4Cl水溶液，并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1-20∶1)纯化，得到产物(0.25g，89％)。[M+H]+＝516.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(3-((2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异 吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4， 5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000891
将4-甲基苯磺酸2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酯(0.1g，0.199mmol)、(S)-7-(1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(102mg，0.199mmol)和DIPEA(55mg，0.398mmol)于NMP(5mL)中的混合物在密封管中在110℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，其用C18柱色谱法(水∶MeCN＝40∶1～5∶1梯度洗脱)进一步纯化，得到产物(40mg，23.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，7.60-7.35(m，6H)，7.23-6.99(m，8H)，6.70-6.54(m，2H)，5.10-5.50(m，1H)，4.41(s，1H)，4.04-3.80(m，4H)，3.65-3.41(m，11H)，3.02-2.80(m，7H)，2.70-2.55(m，7H)，2.45-2.30(m，4H)，2.19(s，3H)，2.10-1.85(m，6H)，1.73-1.45(m，9H)；[M+H]+＝846.0。
实施例38：(7S)-7-(1-(3-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000892
步骤1：(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基) 乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070000901
将2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.5g，1.8mmol)、(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(376mg，2.16mmol)和DIPEA(0.7g，5.4mmol)于NMP(5mL)中的混合物在密封管中在110℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。加入饱和NaCl水溶液以淬灭反应并将反应混合物用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，其用制备型TLC(DCM∶MeOH＝50∶1)进一步纯化，得到产物(0.7g，87.5％)。[M+H]+＝431.0。
步骤2：2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)异吲哚啉-1， 3-二酮盐酸盐
Figure BDA0003482514070000902
将(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.7mg，1.62mmol)于EA(5mL)中的混合物逐滴加入EA/HCl(10mL)并在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，得到产物(0.55mg，90％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝331.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(3-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚 啉-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000903
将(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.212mmol)和2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)异吲哚啉-1，3-二酮(70mg，0.212mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在密封管中在80℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。在减压下蒸发溶剂。残余物用制备型TLC(DCM：MeOH＝50∶1)进一步纯化，得到标题产物(30mg，17.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13-6.99(m，7H)，6.68(d，J＝12.0Hz，2H)，5.04(dd，J＝12，4.0Hz，1H)，4.43(d，J＝12.0Hz，1H)，4.05-3.83(m，3H)，3.34-3.26(m，6H)，3.04-2.78(m，4H)，2.70-2.56(m，7H)，2.23(s，3H)，2.05-1.84(m，4H)，1.75-1.61(m，2H)，1.56-1.40(m，3H)；[M+H]+＝802.0。
实施例39：(7S)-7-(1-(4-((6-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己基)(甲基)氨基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000911
实施例40：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000912
步骤1：4-(4-(3-甲氧基-3-氧代基丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
Figure BDA0003482514070000913
向3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.21g，5mmol)和哌嗪-1-甲酸苯甲酯(1.10g，5mmol)溶解于二噁烷(50ml)中的溶液中加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)、t-Buxphos(300mg，0.7mmol)和Pd2dba3(150mg，0.16mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜并冷却至室温。将溶液用100mL水洗涤并用EA(150mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用硅胶柱色谱法(PE：EA＝9/1至2/3)纯化，得到4-(4-(3-甲氧基-3-氧代基丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(780mg，41％)。[M+H]+＝382.9。
步骤2：3-(4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸
Figure BDA0003482514070000921
向4-(4-(3-甲氧基-3-氧代基丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(780mg，2.04mmol)溶解于THF(3mL)/MeOH(3mL)/H2O(3mL)中的混合物中加入LiOH(245mg，10.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。混合物的pH值调整至3-5。将混合物用EA(20mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩，获得3-(4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸(650mg，87％)。[M+H]+＝368.9。
步骤3：(S)-4-(4-(3-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
Figure BDA0003482514070000922
向3-(4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)苯基)丙酸(184.1mg，0.5mmol，1.00当量)于DCM(15mL)中的溶液中加入HATU(228mg，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，将Et3N(152mg，1.50mmol)和(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(209mg，0.5mmol)加入到混合物中。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)洗涤并用DCM(30mL×3)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥。混合物经过滤并真空浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝100/1至9/1)纯化，得到(S)-4-(4-(3-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(200mg，52％)。[M+H]+＝768.0。
步骤4：(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)丙酰基)哌啶-4- 基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000923
向(S)-4-(4-(3-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)苯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(200mg，0.26mmol)溶解于MeOH(10ml)中的混合物中加入Pd/C(30mg，w.t.10％)。并将混合物在室温下在一个氢气球下搅拌过夜。然后混合物经过滤并浓缩，得到(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(120mg，56％)。[M+H]+＝634.0。
步骤5：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲 哚啉-5-基)哌嗪-1-基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000931
向(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(1-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(40mg，0.06mmol)和2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1，3-二酮(17.4mg，0.06mmol)溶解于DMSO(5mL)中的混合物中加入Et3N(19mg，0.19mmol)。将混合物在110℃下搅拌6小时。然后，使混合物冷却至室温并且用水(15mL)洗涤。将混合物用DCM(10mL×3)萃取。将有机层合并，并且用饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到标题产物(8mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.82(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41-7.35(m，3H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，7.12-7.02(m，6H)，6.88(d，J＝8.2Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.87(s，2H)，5.03(dd，J＝12.5，5.4Hz，1H)，3.98(d，J＝5.6Hz，1H)，3.59(s，4H)，3.28(d，J＝21.2Hz，6H)，2.90-2.82(m，3H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62-2.52(m，5H)，2.21(s，1H)，2.03-1.92(m，4H)，1.68(d，J＝12.0Hz，1H)，1.49(s，1H)，1.25-1.15(m，4H)；[M+H]+＝890.0。
实施例41：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000932
步骤1：2，2-二甲基-4-氧代基-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-酸乙酯
Figure BDA0003482514070000941
将(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(16.34g，75.581mmol)置于1L圆底烧瓶中。加入200ml THF，并将反应混合物在-5℃下搅拌。在氮气保护下逐滴加入溶解于110mLTHF中的叔丁醇钾(11g，98.256mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌40分钟。加入溴乙酸乙酯(10.56mL，95.498mmol)。使反应升温至室温并搅拌过夜。在反应完成后，加入100m1水，并经由真空浓缩去除THF。然后将混合物转移至1L分液漏斗并加入100mL水，接着用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝90∶10～65∶35)纯化，得到目标产物(14.1g，64％)。[M+H-Boc]+＝192.0。
步骤2：2，2-二甲基-4-氧代基-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-酸
Figure BDA0003482514070000942
在搅拌下向2，2-二甲基-4-氧代基-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-酸乙酯(3g，0.104mmol)于1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中逐滴加入氢氧化锂(1.056g，0.250mmol)和水(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。在反应结束后，将混合物真空浓缩以去除二噁烷。向残余物中加入50mL水并用EA∶己烷＝1∶1(200mL×2)萃取。在液体分离后，盐酸(1mol/L)逐滴加入到水相直至pH＝1，并将水相用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，并且合并的有机相经无水Na2SO4干燥，抽吸过滤，然后真空浓缩，得到所需产物(2.1g，粗)。[M+H-Boc]+＝164.0。
步骤3：(S)-(2-((5-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070000943
将2，2-二甲基-4-氧代基-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-酸(189mg，0.720mmol)、HOBt(142mg，1.056mmol)、EDCI(202.7mg，1.056mmol)和DIPEA(185mg，1.44mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(200mg，0.480mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法DCM：MeOH(100：0～90：10)纯化，得到所需产物(177mg，56％)。[M+H]+＝663.0。
步骤4：(S)-7-(1-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧 基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003482514070000951
使(S)-(2-((5-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-5-氧代基戊基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，0.916mmol)溶解于4MHCl的二噁烷溶液(10mL)中。然后将混合物在室温下搅拌2小时。在通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到所需产物(600mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝563.0。
步骤5：2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪- 1-基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070000952
将2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(200mg，0.585mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(148mg，0.760mmol)和DIPEA(150mg，1.17mmol)于MeCN中的混合物在70℃下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，使混合物冷却，然后真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0～95∶5)纯化，得到所需产物(100mg，粗)。[M+H]+＝457.0。
步骤6：2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪- 1-基)乙酸
Figure BDA0003482514070000953
将2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.219mmol)于TFA(8mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。在LCMS指示反应完成后，将混合物真空浓缩，得到所需产物(100mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝401.0。
步骤7：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代 基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧 基苯基)-4，5，6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000954
将(S)-7-(1-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐(60mg，0.1mmol)、2-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸(40mg，0.1mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)和DIPEA(38mg，0.3mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌过周末。在LCMS指示反应完成后，将混合物真空浓缩，并将残余物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化，得到粗产物。然后将粗产物用制备型HPLC纯化，得到所需产物(36.67mg，38.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(d，J＝12.0Hz，1H)，7.50(d，J＝12.0Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.25(d，J＝12.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.01(m，3H)，6.67(s，1H)，4.99(s，1H)，4.36(d，J＝12.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝32.0，12.0Hz，2H)，3.99(s，1H)，3.79(s，1H)，3.60-3.39(m，9H)，3.31-3.23(m，4H)，2.91-2.70(m，3H)，2.56(s，5H)，2.21(s，1H)，2.09-1.80(m，3H)，1.68(s，1H)，1.51(s，1H)，1.41-1.05(m，3H)；[M+H]+＝944.8。
实施例42：(7S)-7-(1-(2-(2-(2-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000961
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.85((t，J＝4.0Hz，1H))，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.01(m，4H)，6.68(s，1H)，5.07(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.38(d，J＝12.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝32.0Hz，12.0Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.81(s，1H)，3.58-3.48(m，4H)，3.45-3.36(m，6H)，3.30(s，2H)，3.18(dd，J＝12.0Hz，4.0Hz，2H)，2.96-2.84(m，2H)，2.64-2.53(m，2H)，2.46(s，4H)，2.30-2.16(m，3H)，2.09(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05-1.81(m，3H)，1.74-1.62(m，3H)，1.53(t，J＝12.0Hz，1H)，1.41-1.26(m，1H))，1.20-1.01(m，1H)；[M+H]+＝972.9。
实施例43：(7S)-7-(1′-(4-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨甲酰基)苯甲基)-[1，4’-联哌啶]-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000962
Figure BDA0003482514070000971
步骤1：(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基) 乙基)氨基甲酸苯甲酯
Figure BDA0003482514070000972
向2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(276mg，1mmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸苯甲酯(194mg，1mmol)溶解于DMSO(5mL)中的混合物中加入Et3N(303mg，3mmol)。将混合物在110℃下搅拌6小时。然后，混合物冷却至室温并且用水(25mL)洗涤。将混合物用DCM(30mL×3)萃取。将有机层合并，并且用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(DCM：MeOH＝100/0至20/1)纯化，得到(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(410mg，91％)。[M+H]+＝450.8。
步骤2：4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BDA0003482514070000981
向(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(410mg，0.91mmol)溶解于MeOH(50ml)中的混合物中加入Pd/C(80mg，10w.t.％)。并将混合物在室温下在一个氢气球下搅拌过夜。然后混合物经过滤并浓缩，得到4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(220mg，76％)。[M+H]+＝316.8。
步骤3：(S)-4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070000982
向化合物(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(418mg，1mmol，1.00当量)和4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(199mg，1mmol，1.00当量)溶解于DCM(10ml)中的溶液中加入钛酸四乙酯(913mg，4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4mmol)加入到反应中。将溶液用Na2SO4.10H2O淬灭并用DCM(25mL)萃取。混合物经过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100/0至20/1)纯化，得到(S)-4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(500mg，83％)。[M+H]+＝600.9。
步骤4：(S)-7-([1，4’-联哌啶]-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070000983
向(S)-4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(500mg，0.83mmol)溶解于1，4-二噁烷(6ml)中的混合物中加入HCl/二噁烷(4N，2.1mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。在减压下去除溶剂。将残余物的pH值用饱和NaHCO3水溶液调整至9-11。将混合物用DCM(15mL×3)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥。混合物经过滤并真空浓缩，得到(S)-7-([1，4’-联哌啶]-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(408mg，98％)。[M+H]+＝500.8。
步骤5：(S)-4-((4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5- a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003482514070000991
将(S)-7-([1，4’-联哌啶]-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(408mg，0.81mmol)于DCM(10mL)中的混合物加入到Et3N(245mg，2.43mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(228mg，1mmol)中。将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用水(15mL)洗涤并用DCM(20mL×3)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥。混合物经过滤并且将滤液真空浓缩，得到(S)-4-((4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-基)甲基)苯甲酸甲酯(400mg，76％)。[M+H]+＝648.8。
步骤6：(S)-4-((4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5- a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0003482514070000992
向(S)-4-((4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-基)甲基)苯甲酸甲酯(400mg，0.62mmol)溶解于MeOH(3ml)/THF(3mL)/H2O(3mL)中的混合物中加入LiOH(74mg，3.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。将残余物用反相柱(水∶ACN＝20/1至3/1)纯化，获得(S)-4-((4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-基)甲基)苯甲酸(120mg，31％)。[M+H]+＝634.8。
步骤7：(7S)-7-(1′-(4-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲 哚啉-4-基)氨基)乙基)氨甲酰基)苯甲基)-[1，4’-联哌啶]-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4， 5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺-2，2，2-三氟乙醛三氟乙酸盐
Figure BDA0003482514070000993
向(S)-4-((4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-[1，4’-联哌啶]-1′-基)甲基)苯甲酸(100mg，0.16mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中加入HATU(72mg，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，将Et3N(51mg，0.48mmol)和4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮(72mg，0.16mmol)加入到混合物中。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)洗涤并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥。混合物经过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题产物(15mg，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.10(s，1H)，8.79(s，1H)，7.92(d，J＝7.4Hz，2H)，7.58(t，J＝7.7Hz，3H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.3Hz，1H)，7.11-6.99(m，5H)，6.80-6.74(m，2H)，5.05(dd，J＝12.6，5.2Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.05(s，2H)，3.48-3.45(m，3H)，3.32(s，4H)，2.97-2.87(m，6H)，2.69-2.54(m，2H)，2.26(d，J＝51.1Hz，4H)，2.06-1.74(m，8H)，1.64(d，J＝12.3Hz，2H)；[M+H]+＝932.9。
实施例44：(7s)-7-(1-(4-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)苯基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001001
标题化合物以类似于实施例40的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.82(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(dd，J＝16.7，8.9Hz，3H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(t，J＝6.9Hz，6H)，6.89(d，J＝8.2Hz，2H)，5.88(s，2H)，5.03(dd，J＝12.5，5.3Hz，1H)，4.01(d，J＝5.8Hz，1H)，3.59(s，4H)，3.26(s，4H)，2.94-2.81(m，2H)，2.67-2.50(m，7H)，2.26(dd，J＝18.4，11.0Hz，3H)，1.99(dd，J＝26.5，5.8Hz，4H)，1.82-1.67(m，3H)，1.55(d，J＝12.4Hz，1H)，1.25(s，3H)；[M+H]+＝903.9。
实施例45：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001002
步骤1：(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸叔丁酯
将3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(3g，11.58mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(2.5g，12.74mmol)和DIPEA(5g，38.11mmol)于NMP(20mL)中的混合物在密封管中在110℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。加入饱和NaCl水溶液以淬灭反应，并将反应混合物用DCM萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，其用制备型TLC(DCM∶MeOH＝50∶1)进一步纯化，得到产物(0.4g，9.3％)。[M+H]+＝374.0。
步骤2：(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸
Figure BDA0003482514070001011
将(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸叔丁酯(0.4g，1.07mmol)和TFA(2mL)于DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，得到产物(0.3g，88％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝318.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-((3-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲 哚啉-4-基)氨基)乙酰胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯 基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001012
将(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)甘氨酸(0.55g，0.79mmol)、(S)-7-(1-(3-(4-(4-(氨基甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(250mg，0.79mmol)、HArU(600mg，1.58mmol)和DIPEA(31mg，0.239mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将溶剂真空蒸发。由此获得的粗产物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)进一步纯化，得到产物(50mg，6.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.01(s，1H)，8.38(t，J＝5.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11-7.03(m，6H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.11(t，J＝6.0Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.32-4.14(m，5H)，4.04-3.91(m，2H)，3.79(d，J＝5.6Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，3.06(s，4H)，2.97-2.88(m，3H)，2.68-2.55(m，7H)，2.37-2.25(m，3H)，2.18-1.85(m，4H)，1.75-1.62(m，2H)，1.66-1.52(m，1H)，1.36-1.10(m，7H)；[M+H]+＝961.9。
实施例46：(7S)-7-(1-((E)-4-((5-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001013
Figure BDA0003482514070001021
步骤1：(5-碘戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001022
将4-甲基苯磺酸5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊酯(0.9g，5.4mmol)和NaI(1.344g，8.1mmol)于丙酮(20mL)中的混合物在60℃下搅拌8小时。将溶剂在减压下蒸发，得到产物(0.9g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：(5-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001023
将3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(0.71g，2.75mmol)、(5-碘戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.75mmol)和DIPEA(0.71g，5.5mmol)于NMP(5mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将溶剂真空蒸发，得到粗产物，然后加入水(10mL)，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(MeOH∶DCM＝1∶30-1∶20)纯化，得到产物(1g，79％)。[M+H]+＝459。
步骤3：3-(4-((5-(甲基氨基)戊基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮
Figure BDA0003482514070001024
将(5-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2.176mmol)于EA(5mL)中的混合物逐滴加入EA/HCl(10mL)，并在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，得到产物(0.8g，90％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝359。
步骤4：(7S)-7-(1-((E)-4-((5-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚 啉-4-基)氨基)戊基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7- 四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001031
将(S，E)-7-(1-(4-溴丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.177mmol)、3-(4-((5-(甲基氨基)戊基)氨基)-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(70mg，0.177mmol)和Et3N(54mg，0.513mmol)于CH3CN(20mL)中的混合物在N2气氛下在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物用制备型TLC纯化，得到产物(30mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.01(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，4H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75-6.55(m，4H)，5.61(s，1H)，5.11(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.27-3.73(m，6H)，3.15-2.85(m，11H)，2.79-2.57(m，6H)，2.33-2.24(m，6H)，2.12-1.83(m，6H)，1.84-1.51(m，8H)，1.45-1.30(m，4H)；[M+H]+＝842。
实施例47：(7S)-7-(1-((E)-4-((6-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)己基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001032
标题化合物以类似于实施例53的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.01(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(t，J＝8.6Hz，4H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78-6.56(m，4H)，5.59(s，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.27-3.74(m，6H)，3.15-2.85(m，9H)，2.76-2.57(m，5H)，2.38-2.19(m，6H)，2.10-1.85(m，5H)，1.81-1.52(m，8H)，1.45-1.26(m，8H)；[M+H]+＝855.9。
实施例48：(7S)-7-(1-((E)-3-((2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001033
实施例49：(7S)-7-(1-((E)-3-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)(甲基)氨基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001041
实施例50：(7S)-7-(1-((E)-4-((6-(3-(4-氨基-1，3-二氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)己基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001042
标题化合物以类似于实施例53的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 7.56-7.36(m，5H)，7.17(t，J＝7.0Hz，1H)，7.04(m，6H)，6.67(s，1H)，6.56-6.53(m，4H)，5.12(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.06-4.01(m，2H)，3.62(s，2H)，3.29(s，2H)，3.06(s，2H)，3.02-2.90(m，2H)，2.78-2.71(m，1H)，2.30-2.18(m，3H)，2.10(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.78-1.64(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.46-1.32(m，4H)，1.32-1.18(m，6H)；[M+H]+＝869.9。
实施例51：(7S)-7-(1-((E)-4-((6-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)己基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001043
标题化合物以类似于实施例53的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 7.50(d.J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.64-6.50(m，2H)，5.42(s，2H)，5.16(d，J＝13.6Hz，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，4.15-3.89(m，3H)，3.63-3.62(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.89-2.65(m，4H)，2.35-2.20(m，4H)，2.10-1.90(m，4H)，1.78-1.65(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.48-1.35(m，3H)，1.32-1.15(s，7H)；[M+H]+＝855.9。
实施例52：(7S)-7-(1-((E)-1-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)-12-甲基-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十六碳-14-烯-16-酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001051
标题化合物以类似于实施例53的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，4H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.60(s，2H)，5.43(s，2H)，5.17(d，J＝9.6Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.36(s，1H)，4.25-4.16(m，1H)，4.14-3.97(m，3H)，3.84-3.79(m，4H)，3.53-3.43(m，14H)，3.12-2.90(m，3H)，2.83-2.61(m，4H)，2.37-2.16(m，4H)，2.10-1.82(m，4H)，1.78-1.50(m，3H)，1.35-1.10(m，4H)；[M+H]+＝931.9。
实施例53：(7S)-7-(1-((E)-4-((5-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)戊基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001052
Figure BDA0003482514070001061
步骤1：(S，E)-7-(1-(3-溴丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001062
将(E)-4-溴丁-2-烯酸(0.22g，1.44mmol)、(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.5g，1.2mmol)、HOBt(0.324g，2.4mmol)和EDCI(0.46mg，2.4mmol)于DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.3)显示反应完成。然后加入水10mL，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(MeOH∶DCM＝1∶30-1∶10)纯化，得到产物(0.6g，90％)。[M+H]+＝550.0。
步骤2：5-(甲基氨基)戊-1-醇
Figure BDA0003482514070001063
将5-氯戊-1-醇(16.4g，133.8mmol)、K2CO3(37g，267.6mmol)和KI(2.22g，13.38mmol)于80mL EtOH(CH3NH230％)中的混合物在密封管中在70℃下搅拌8小时。将反应用TLC监测(KMnO4染色)。将溶剂在减压下蒸发，得到产物(14g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：(5-羟基戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001071
在0℃下向5-(甲基氨基)戊-1-醇(10g，85.4mmol)于EA(100mL)中的溶液中逐滴加入(Boc)2O(18.6g，85.4mL)。将混合物在室温下搅拌8小时。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.6)显示反应完成。将溶剂在减压下蒸发，得到产物(16g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：4-甲基苯磺酸5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊酯
Figure BDA0003482514070001072
在0℃下向(5-羟基戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9g，41.5mmol)和Et3N(8.4g，83mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴加入TsCl(7.9g，41.5mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。TLC (PE∶EA＝5∶1，Rf＝0.4)显示反应完成。然后加入NH4Cl水溶液，并用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(PE∶EA＝20∶1-4∶1)纯化，得到产物(8g，51.2％)。[M+H]+＝372.0。
步骤5：(5-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)戊 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001073
将4-甲基苯磺酸5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊酯(0.5g，1.3mmol)、3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.34g，1.3mmol)和K2CO3(0.36g，2.6mmol)于CH3CN(20mL)中的混合物在75℃下搅拌过夜。TLC(EA，Rf＝0.2)显示反应完成。过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(MeOH∶DCM＝1∶30-1∶10)纯化，得到产物(0.6g，70％)。[M+H]+＝459.0。
步骤6：3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-1-(5-(甲基氨基)戊基)哌啶-2,6- 二酮
Figure BDA0003482514070001074
向(5-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)于EA(2mL)中的混合物中逐滴加入EA/HCl(10mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，得到产物(150mg，90％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝359.0。
步骤7：(7S)-7-(1-((E)-4-((5-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧 代基哌啶-1-基)戊基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6， 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001081
将(S，E)-7-(1-(4-溴丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.177mmol)、3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-1-(5-(甲基氨基)戊基)哌啶-2，6-二酮(74mg，0.177mmol)和Et3N(54mg，0.513mmol)于CH3CN(20mL)中的混合物在N2气氛下在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物用制备型TCL纯化，得到产物(30mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝11.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.63-6.52(m，1H)，5.43(s，1H)，5.15(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.35-4.18(m，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.70-3.55(m，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.82-2.63(m，2H)，2.35-2.15(m，1H)，2.09-1.83(m，2H)，179-1.54(m，2H)，1.45(s，1H)，1.35-1.15(s，3H)；[M+H]+＝842.0。
实施例54：(7S)-7-(1-((E)-4-((3-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)丙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001082
标题化合物以类似于实施例53的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，2H)，7.18(d，J＝6.0Hz，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，4H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.59(s，1H)，5.45(s，1H)，5.16(d，J＝14.0Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.28-3.92(m，4H)，3.78-3.58(m，2H)，3.29(s，2H)，3.12-2.88(m，4H)，2.85-2.62(m，2H)，2.33-2.29(m，4H)，2.17-1.83(m，6H)，1.69-1.55(m，5H)，1.30-1.10(s，7H)；[M+H]+＝813.9。
实施例55：(7S)-7-(1-((E)-4-((2-(2-(2-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001091
标题化合物以类似于实施例53的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.27-7.18(m，2H)，7.07(t，J＝8.4Hz，4H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.58(s，2H)，5.43(s，2H)，5.17(s，1H)，4.45-4.32(m，2H)，4.24-4.20(m，2H)，4.12-3.98(m，4H)，3.90-3.92(m，5H)，3.54-3.44(m，8H)，3.10-2.92(m，4H)，2.78-2.75(m，4H)，2.33-2.27(m，3H)，2.04-1.91(m，4H)，1.73-1.56(m，3H)；[M+H]+＝887.9。
实施例56：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-((3-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)丙酰胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001092
步骤1：3-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)丙酸 甲酯
Figure BDA0003482514070001101
将3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(0.5g，1.93mmol)、2-溴乙酸甲基叔丁酯(0.54g，3.86mmol)和K2CO3(0.8g，5.79mmol)于CH3CN(20mL)中的混合物在75℃下搅拌过夜。TLC(EA，Rf＝0.2)显示反应完成。过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(MeOH∶DCM＝1∶30-1∶10)纯化，得到产物(0.3g，60％)。[M+H]+＝346.0。
步骤2：3-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代基哌啶-1-基)丙酸
Figure BDA0003482514070001102
将3-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)丙酸甲酯(200mg，0.58mmol)于6N/HCl(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，得到产物(150mg，70％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝332.0。
步骤3：(S)-(4-(4-(3-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)哌嗪-1-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001103
将(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.6g，3.87mmol)、3-(4-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸(1.3g，3.87mmol)、HOBT(1.05g，7.74mmol)和EDCI(1.48g，7.74mmol)于DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。TLC(PE∶EA＝1∶1，Rf＝0.3)显示反应完成。然后加入10ml水，并用DCM(10ml×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶色谱法(MeOH∶DCM＝1∶30-1∶10)纯化，得到产物(2.6g，88％)。[M+H]+＝763.0。
步骤4：(S)-7-(1-(3-(4-(4-(氨基甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2- (4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003482514070001111
将(S)-(4-(4-(3-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)哌嗪-1-基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯于1N EA/HCl(30mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空去除溶剂，得到产物(2.3g，96.6％)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝663.0。
步骤5：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-((3-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)丙酰胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001112
将(S)-7-(1-(3-(4-(4-(氨基甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.302mmol)、3-(3-(4-氨基-1-氧代基异吲哚啉-2-基)-2，6-二氧代基哌啶-1-基)丙酸(130mg，0.39mmol)、HATU(137.8mg，0.362mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题产物(10mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 8.29(t，J＝5.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.18(q，J＝7.6Hz，2H)，7.10-7.02(m，6H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.41(s，2H)，5.16(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.26-3.76(m，11H)，3.11-2.91(m，8H)，2.81-2.64(m，4H)，2.28(m，5H)，1.96(m，4H)，1.79-1.39(m，6H)；[M+H]+＝975.9。
实施例57：(7S)-7-(1-(3-(4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5,6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001113
Figure BDA0003482514070001121
步骤1：(S)-7-(1-(3-(4-硝基苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5， 6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001122
将(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(417mg，1.0mmol)、3-(4-硝基苯基)丙酸(195mg，1.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将混合物真空浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝1∶1)纯化，得到所需产物(300mg，50.0％)。[M+H]+＝596.0。
步骤2：(S)-7-(1-(3-(4-氨基苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5， 6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001123
向(S)-7-(1-(3-(4-硝基苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(300mg，0.505mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(5％，30mg)。将混合物在H2下在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，滤出固体并浓缩滤液。将残余物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到目标产物(50mg，26％产率)。[M+H]+＝565.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(3-(4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲 哚啉-5-基)氨基)乙酰胺基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001124
将(S)-7-(1-(3-(4-氨基苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg，0.0887mmol)、(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)甘氨酸(35.5mg，0.106mmol)和HATU(54mg，0.142mmol)于DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在LCMS指示反应完成后，将混合物真空浓缩，并将残余物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化，得到目标产物(17.44mg，23.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.06(s，1H)，10.07(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，4H)，7.42(t，J＝8.0Hz，3H)，7.16(d，J＝4.0Hz，3H)，7.12-6.98(m，5H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.03(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.08(d，J＝4.0Hz，2H)，3.98(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.90(t，J＝12.0Hz，1H)，3.28(s，2H)，2.96-2.81(m，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，2.60-2.53(m，3H)，2.48-2.37(m，2H)，2.22(s，1H)，2.05-1.80(m，3H)，1.65(d，J＝12.0Hz，1H)，1.46(dd，J＝32.0，12.0Hz，1H)，1.26-0.96(m，2H)；[M+H]+＝878.0。
实施例58：(7S)-7-(1-(4-(4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺基)苯基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001131
标题化合物以类似于实施例57的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.06(s，1H)，10.07(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，4H)，7.46-7.37(m，3H)，7.21-6.97(m，8H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.03(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.45(d，J＝12.0Hz，1H)，4.07(d，J＝4.0Hz，2H)，4.05-3.96(m，1H)，3.84(t，J＝12.0Hz，1H)，3.31-3.26(m，2H)，2.99-2.81(m，2H)，2.62-2.52(m，4H)，2.47-2.39(m，1H)，2.31-2.16(m，3H)，2.05-1.86(m，3H)，1.80-1.63(m，3H)，1.51(d，J＝12.0Hz，1H)，1.34-1.07(m，2H)；[M+H]+＝892.0。
实施例59：(7S)-7-(1-(5-(4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺基)苯基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001132
实施例60：(7S)-7-(1-(3-((1r，4S)-4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺基)环己基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001133
实施例61：(7S)-7-(1-(4-((1r，4R)-4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺基)环己基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001141
实施例62：(7S)-7-(1-(5-((1r，4R)-4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺基)环己基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001142
实施例63：(7S)-7-(1-(3-(4-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001143
标题化合物以类似于实施例53的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.07(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.19-7.00(m，8H)，6.68(s，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.46-4.43(m，1H)，4.12-4.11(m，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.53-3.45(m，4H)，3.31-3.27(m，2H)，2.99-2.83(m，3H)，2.59-2.55(m，4H)，2.45-2.33(m，5H)，2.30-2.15(m，1H)，2.10-1.85(m，4H)，1.74-1.65(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.34-1.12(m，2H)；[M+H]+＝870.9。
实施例64：(7S)-7-(1-(3-(((1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001151
标题化合物以类似于实施例151的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.30(s，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.08-7.04(m，4H)，6.68(s，1H)，5.08-5.04(m，1H)，4.46-4.43(m，1H)，4.01-3.93(m，4H)，3.31-3.30(m，2H)，2.98-2.83(m，4H)，2.67-2.44(m，7H)，2.30-2.15(m，4H)，1.99-1.89(m，4H)，1.78-1.65(m，4H)，1.56-1.53(m，1H)，1.31-1.14(m，5H)；[M+H]+＝856.0。
实施例65：(7S)-7-(1-(5-(4-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001152
实施例66：(7S)-7-(1-(3-((2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001153
实施例67：(7S)-7-(1-(3-(((4-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001154
实施例68：(7S)-7-(1-(3-(((1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001161
实施例69：(7S)-7-(1-(3-((4-((4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001162
实施例70：(7S)-7-(1-(3-((4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001163
实施例71：(S)-7-(1-(3-((4-(4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001164
实施例72：(7S)-7-(1-(3-((2-(4-(4-((2，6-二氧代基哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001171
实施例73：(S)-7-(1-(3-(((1-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001172
实施例74：(S)-7-(1-(3-(((1-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001173
实施例75：(S)-7-(1-(3-(((1-(6-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001174
实施例76：(S)-7-(1-(3-(((1-(5-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001181
实施例77：(S)-7-(1-(3-(((1-(5-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001182
实施例78：(S)-7-(1-(3-(7-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001183
实施例79：(S，E)-7-(1-(3-(((1-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001184
实施例80：(S，E)-7-(1-(3-((2-(2-((4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氨基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001185
实施例81：(S)-7-(1-(3-((2-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001191
实施例82：(7S)-7-(1-((E)-3-((2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)乙基)(甲基)氨基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001192
实施例83：(S)-7-(1-(3-(((4-(4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001193
实施例84：(S)-7-(1-(3-((2-(4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001194
实施例85：(S)-7-(1-(3-((2-(4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001201
实施例86：(7S)-7-(1-(3-((2-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代基乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001202
实施例87：(7S)-7-(1-(3-((2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001203
实施例88：(7S)-7-(1-(3-((2-((2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙基)氨基)-2-氧代基乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001204
实施例89：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)哌啶-3-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001211
实施例90：(7S)-7-(1-(3-(3-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)哌啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001212
实施例91：(7S)-7-(1-(1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001213
实施例92：(7S)-7-(1-(3-(4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)哌啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001214
实施例93：(7S)-7-(1-((1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)氨甲酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001221
实施例94：(7S)-7-(1-((1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)氨甲酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001222
实施例95：(7S)-7-(1-(3-(4-((4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001223
实施例96：(S)-7-(1-(3-(4-((4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001231
实施例97：(7S)-7-(1-(3-((2-(3-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001232
实施例98：(7S)-7-(1-(3-((4-(3-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)环己基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001233
实施例99：(7S)-7-(1-(3-(7-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001234
实施例100：(7S)-7-(1-(3-(7-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001241
实施例101：(S)-7-(1-(3-(7-((4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001242
实施例102：(S)-7-(1-(3-(7-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001243
实施例103：(7S)-7-(1-(3-(((4-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001244
实施例104：(7S)-7-(1-(3-(((1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001245
实施例105：(S)-7-(1-(3-(((1-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001251
实施例106：(S)-7-(1-(3-(((1-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001252
实施例107：(S)-7-(1-(3-(((1-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001253
实施例108：(S)-7-(1-(3-(甲基((1-(7-氧代基-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001254
实施例109：(S)-7-(1-(3-(甲基((1-(7-氧代基-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001261
实施例110：(7S)-7-(4-(4-((1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001262
实施例111：(7S)-7-(4-((1-((1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001263
实施例112：(7S)-7-(4-(4-((1-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001264
实施例113：(7S)-7-(4-(4-((1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001271
实施例114：(7S)-7-(4-(4-(4-(1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001272
实施例115：(7S)-7-(4-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-羰基)哌嗪-1-基)苯甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001281
实施例116：(7S)-7-(4-(4-((1-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001282
实施例117：(7S)-7-(4-(4-(4-(1-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001283
实施例118：(S)-7-(1-(3-((2-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001284
实施例119：(7S)-7-(4-(4-(4-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001291
实施例120：(7S)-7-(4-((1-((1-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001292
实施例121：(7S)-7-(4-((1-((1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-.二氧代基异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001293
实施例122：(S)-7-(1-(3-((2-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5,6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001294
实施例123：(7S)-7-(4-((1-(4-(1-(3-(2，4-二氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001301
实施例124：(7S)-7-(4-((1-(4-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲基)哌啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001302
实施例125：(7S)-7-(4-((1-(4-(1-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)苯甲基)哌啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001303
实施例126：(S)-7-(1-(3-(7-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001304
实施例127：(7S)-7-(4-((1-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-羰基)哌嗪-1-基)苯甲基)哌啶-4-基)氨基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001311
实施例128：(S)-7-(1-(3-(7-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001312
实施例129：(S)-7-(1-(3-((4-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001313
实施例130：(S)-7-(1-(3-(((6-(4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001314
实施例131：(7S)-7-(1-(3-((2-(4-(3-((2，6-二氧代基哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001321
实施例132：(7S)-7-(1-(3-((2-(4-(3-((2，6-二氧代基哌啶-3-基)氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001322
实施例133：(S)-7-(1-(3-((4-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001323
实施例134：(S)-7-(1-(3-((4-(4-(5-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001324
实施例135：(7S)-7-(1-(3-((2-(4-(4-((2，6-二氧代基哌啶-3-基)氨基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001325
实施例136：(S)-7-(1-(3-(((5-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001331
实施例137：(S)-7-(1-(3-(((5-(4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001332
实施例138：(7S)-7-(1-(3-((2-(4-(5-((2,6-二氧代基哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001333
实施例139：(S)-7-(1-(3-((4-(4-(5-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001334
实施例140：(S)-7-(1-(3-(((5-(4-(4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001341
实施例141：(S)-7-(1-(3-(((1-(4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001342
实施例142：(S)-7-(1-(3-(((1-(3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001343
实施例143：(S)-7-(1-(3-(7-((3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001344
实施例144：(S)-7-(1-(3-(7-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001351
实施例145：(S)-7-(1-(3-(((4-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001352
实施例146：(S)-7-(1-(3-(((4-(4-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001353
实施例147：(7R)-7-(1-(2-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001354
标题化合物以类似于实施例151的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.02(m，4H)，6.68(s，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.46(d，J＝10.0Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.40(s，4H)，3.30(s，2H)，3.00-2.80(m，2H)，2.59(d，J＝15.8Hz，5H)，2.50-2.37(m，2H)，2.30-2.15(m，4H)，2.07-1.85(m，4H)，1.84-1.69(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.55(d，J＝11.9Hz，1H)，1.51-1.37(m，4H)，1.30-1.10(m，3H)；[M+H]+＝881.8。
实施例148：(7S)-7-(1-(4-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环己基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001361
标题化合物以类似于实施例151的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.81(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.23-7.12(m，2H)，7.05(t，J＝7.2Hz，4H)，6.57(s，1H)，5.88(s，2H)，5.04-4.99(m，1H)，4.01(d，J＝5.4Hz，1H)，3.41(s，4H)，3.32(s，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.68-2.52(m，7H)，2.32-2.18(m，4H)，2.08-1.90(m，3H)，1.85-1.53(m，5H)，1.53-1.38(m，7H)，1.35-1.15(m，6H)；[M+H]+＝910.6。
实施例149：(7S)-7-(1-(5-((4-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)丁基)氨基)-5-氧代基戊酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001362
标题化合物以类似于实施例23的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.72(s，1H)，7.49(dd，J＝7.8，3.7Hz，3H)，7.40(dd，J＝15.1，8.0Hz，3H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(t，J＝8.9Hz，4H)，6.65(s，1H)，5.11(dd，J＝12.9，5.2Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.45(s，1H)，4.00(s，1H)，3.87(s，1H)，3.18-3.06(m，4H)，3.02(d，J＝6.0Hz，2H)，2.90(dd，J＝19.0，12.8Hz，2H)，2.68-2.53(m，2H)，2.43(s，1H)，2.26(s，3H)，2.06(dd，J＝17.6，10.2Hz，4H)，1.92(s，1H)，1.75-1.63(m，3H)，1.52(d，J＝12.5Hz，1H)，1.41(s，4H)，1.24(s，1H)；[M+H]+＝915.8。
实施例150：(7S)-7-(1′-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羰基)苯甲基)-[1，4’-联哌啶]-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001363
标题化合物以类似于实施例151的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.82(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42(d，J＝13.1Hz，6H)，7.32(s，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，4H)，6.63(s，1H)，5.91(d，J＝12.5Hz，2H)，5.04(s，1H)，4.08(s，1H)，3.64(s，4H)，3.53(s，4H)，3.45(s，3H)，3.34(s，5H)，2.67-2.55(m，2H)，2.31(s，3H)，2.02(s，7H)，1.74(d，J＝27.1Hz，6H)；[M+H]+＝958.9。
实施例151：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环己基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001371
步骤1：1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛
Figure BDA0003482514070001372
在-78℃下向草酰氯(1.91g，15mmol)溶解于DCM(20mL)中的溶液中逐滴加入含DMSO(2.34g，30mmol)的DCM(20mL)，历时15分钟。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。然后，在-78℃下将含(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(1.72g，10mmol)的DCM(20mL)加入到反应中，历时15分钟。在20分钟后，在-78℃下将含Et3N(5.60g，55mmol)的DCM(40mL)加入到混合物中，历时15分钟。将混合物在-78℃下搅拌2小时。使混合物升温至室温并搅拌过夜。将溶液用100mL水洗涤，并用DCM(150mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝10/1至4/1)纯化，得到1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(1.2g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 9.65(d，J＝1.1Hz，1H)，4.00-3.90(m，4H)，2.30-2.22(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)，1.81-1.68(m，4H)，1.65-1.54(m，2H)。
步骤2：3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0003482514070001381
在0℃下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(806mg，3.60mmol)溶解于THF(10mL)中的混合物中加入NaH(144mg，3.60mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将含1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(510mg，3.00mmol)的THF(5mL)加入到反应中。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水洗涤，并用EA(30mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(PE∶EA＝10/1至5/1)纯化，获得3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙烯酸乙酯(648mg，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 6.92(dd，J＝15.8，6.9Hz，1H)，5.84-5.77(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.92(m，4H)，2.24-2.14(m，1H)，1.79(d，J＝9.8Hz，4H)，1.62-1.48(m，4H)，1.28(dd，J＝9.1，5.2Hz，1H)。
步骤3：3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酸乙酯
Figure BDA0003482514070001382
向3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙烯酸乙酯(648mg，2.7mmol)溶解于MeOH(20ml)中的溶液中加入Pd/C(80mg，w.t.10％)。并将混合物在室温下在一个氢气球下搅拌过夜。然后混合物经过滤并浓缩，得到3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酸乙酯(640mg，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(s，4H)，2.37-2.28(m，2H)，1.80-1.67(m，4H)，1.62-1.46(m，4H)，1.25(t，J＝7.1Hz，4H)。
步骤4：3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酸
Figure BDA0003482514070001383
向3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酸乙酯(640mg，2.6mmol)溶解于MeOH(4mL)/水(4mL)/THF(4mL)中的混合物中加入LiOH(312g，13mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂浓缩，并用EA(20mL×3)萃取以去除杂质。水层浓缩成5ml。将水层的pH值用1N HCl调整至3-5。然后将混合物加入到水(10ml)中，并用EA(40ml×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酸(529mg，95％)。[M+H]+＝215.0。
步骤5：(S)-7-(1-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4- 苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001384
向3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酸(214mg，1mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入HATU(456mg，1.20mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，将Et3N(303mg，3.00mmol)和(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(418mg，1.00mmol)加入到混合物中。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)洗涤，并用DCM(10mL×3)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥。混合物经过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用制备型TLC(DCM∶MeOH＝100/1至20/1)纯化，得到(S)-7-(1-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(600mg，97.8％)。[M+H]+＝613.9。
步骤6：(S)-7-(1-(3-(4-氧代基环己基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)- 4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001391
向(S)-7-(1-(3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(600mg，0.98mmol)溶解于二噁烷(5mL)中的混合物中加入HCl/二噁烷(2mL，8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。残余物的pH值调整至8-10，并将残余物用DCM(20mL×3)萃取。将有机层合并，并经Na2SO4干燥。混合物经过滤并将滤液真空浓缩，获得(S)-7-(1-(3-(4-氧代基环己基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(529mg，95％)。[M+H]+＝570.1。
步骤7：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲 哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环己基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001392
向化合物(S)-7-(1-(3-(4-氧代基环己基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(235mg，0.5mmol)和2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮(138mg，0.5mmol)溶解于DCM(10ml)中的溶液中加入钛酸四乙酯(456mg，2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，2mmol，4当量)加入到反应中。将溶液用Na2SO4·10H2O淬灭，并用DCM(50mL)萃取。混合物经过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，得到(7S)-7-(1-(3-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)环己基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(90mg，20％)。[M+H]+＝896.0。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(dd，J＝11.1，4.7Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝12.5，5.4Hz，4H)，6.68(s，1H)，5.07(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，4.45(d，J＝12.0Hz，1H)，4.05-3.84(m，2H)，3.41(s，4H)，3.30(s，2H)，2.99-2.82(m，2H)，2.58(d，J＝16.7Hz，6H)，2.47-2.37(m，1H)，2.35-2.20(m，4H)，2.03-1.85(m，3H)，1.83-1.58(m，4H)，1.54(d，J＝11.8Hz，1H)，1.49-1.27(m，8H)，1.24-1.10(m，2H)；[M+H]+＝895.9。
实施例152：(7S)-7-(1-(4-(4-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异 吲哚啉-5-基)甘氨酰基)哌嗪-1-基)丁酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四 氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001393
标题化合物以类似于实施例46的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.07(s，1H)，7.58-7.40(m，5H)，7.19-7.05(m，8H)，6.68(s，1H)，5.05-5.03(m，1H)，4.47-4.45(m，1H)，4.12-3.92(m，5H)，3.55-3.51(m，6H)，2.96-2.85(m，3H)，2.45-2.20(m，8H)，2.09-1.86(m，4H)，1.79-1.61(m，4H)，1.59-1.51(m，1H)，1.39-1.25(m，2H)；[M+H]+＝885.0。
实施例153：(7S)-7-(1-(3-((4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基 异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)苯甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)- 4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001401
标题化合物以类似于实施例151的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，9.62(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.29(m，6H)，7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.7Hz，6H)，6.69(s，1H)，5.08(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，4.42(d，J＝11.9Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.01(s，1H)，3.86(d，J＝12.1Hz，1H)，3.62(s，4H)，3.38(s，3H)，3.13(s，1H)，3.03-2.83(m，4H)，2.71-2.52(m，8H)，2.22-2.18(m，1H)，2.03-1.97(m，3H)，1.75-1.51(m，2H)，1.08-1.43(m，4H)；[M+H]+＝933.9。
实施例154：(7S)-7-(1-(3-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001402
Figure BDA0003482514070001411
步骤1：(S)-(3-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5- a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001412
向化合物3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.476g，2.515mmol)溶解于DMF(15ml)中的溶液中加入(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.0g，2.395mmol)和DIEA(1.55g，11.98mmol)。然后一次性加入HATU(0.956g，2.515mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在加入EA(150mL)后，将溶液用50ml盐水洗涤3次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用柱色谱法(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到产物(1.4g，粗)。[M+H]+＝589.0。
步骤2：(S)-7-(1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001421
向(S)-(3-(4-(3-氨甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，粗)于DCM(10ml)中的溶液中加入TFA(5ml)。将混合物在25℃下搅拌1小时。溶液浓缩至干，用柱色谱法(DCM/MeOH＝10∶1，1％氨水)纯化，得到产物(0.708g，61％，两步)。[M+H]+＝488.9。
步骤3：(7S)-7-(1-(3-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉- 4-基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
Figure BDA0003482514070001422
向(S)-7-(1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.1g，0.205mmol)和2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1，3-二酮(0.062g，0.225mmol)于DMSO(2ml)中的溶液中加入DIEA(0.092g，0.716mmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜。使混合物溶解于EA(20ml)中，用盐水(10ml×3)洗涤，并浓缩至干。将粗残余物用制备型TLC(DCM/MeOH 15/1)纯化，得到标题产物(72.96mg，48％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δH 11.10(s，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.16(dd，J＝16.6，8.1Hz，2H)，7.11-7.00(m，5H)，6.77(s，1H)，6.67(s，1H)，5.04(dd，J＝12.9，5.3 Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.03-3.85(m，2H)，3.53(d，J＝6.4Hz，2H)，3.31(m，3H)，3.00-2.82(m，2H)，2.74-2.55(m，3H)，2.45(d，J＝13.4Hz，1H)，2.23(s，1H)，1.95(d，J＝33.2Hz，3H)，1.68(s，1H)，1.50(s，1H)，1.34-1.05(m，2H)；[M+H]+＝744.8。
实施例155：(S)-7-(1-(3-(((1-(4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰 基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6, 7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001423
Figure BDA0003482514070001431
步骤1：(S)-7-(1-(3-氧代基环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4， 5,6,7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001432
将3-氧代基环丁烷-1-甲酸(0.3g，0.0026mol)、HOBt(0.518g，0.0038mol)、EDCI(0.722g，0.0038mol)和DIPEA(0.744g，0.006mol)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。加入(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.0g，0.0024mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在如通过LCMS指示反应完成后，将反应混合物用EA(100mL×3)萃取，并且用盐水(100mL×2)洗涤。合并的有机溶液经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝90∶10)纯化，得到目标产物(1.02g，83％)。[M+H]+＝514.0。
步骤2：3-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)丙酸
Figure BDA0003482514070001433
将4-氨基苯甲酸叔丁酯(5g，0.0259mol)和丙烯酸(2.0g，0.0285mol)于甲苯(50mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。在如通过LCMS确定反应完成后，将混合物冷却至室温，然后用PE∶EA＝20∶1(200mL)过滤。纯化滤液，得到目标产物(3.4g，粗)。[M+H]+＝266.0。
步骤3：4-(24-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸
Figure BDA0003482514070001441
将3-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基)丙酸(3.2g，0.012mol)和尿素(1.8g，0.030mol)于HOAc(30mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。在通过LCMS确定反应完成后，将混合物冷却至室温，并真空浓缩。将EA(200mL)加入到残余物中，并在室温下搅拌30分钟，然后过滤，收集固体，得到目标产物(3.7g，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝234.9。
步骤4：((1-(4-(24-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001442
将4-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(1g粗，0.0043mol)、HOBt(0.97g，0.00731mol)、EDCI(1.39g，0.00731mol)和DIPEA(1.39g，0.0108mol)于DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入甲基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g，0.00473mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在如通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物用DCM(50mL×3)萃取，用水(100mL×2)洗涤。合并的有机溶液经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝90∶10)纯化，得到目标产物(626mg，32％)。[M+H-tBu]+＝389.0。
步骤5：1-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮盐酸盐
Figure BDA0003482514070001443
使((1-(4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(476mg，1.072mol)溶解于4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中。然后将混合物在室温下搅拌2小时。在如通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到所需产物(467mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝344.0。
步骤6：(S)-7-(1-(3-(((1-(4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)哌 啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001451
将1-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮盐酸盐(100mg，0.263mmol)和NaOAc(49mg，0.597mmol)于DCM∶MeOH＝1∶1(10mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入(S)-7-(1-(3-氧代基环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(123.8mg，0.238mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入NaBH(OAc)3(202mg，0.952mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时。在如通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物用10mL水淬灭，并用DCM(100mL)稀释。混合物经过滤，并将滤液真空浓缩。残余物用C18色谱法(H2O∶MeCN＝50∶50)纯化，得到目标产物(30mg，14％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 10.43(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45-7.35(m，6H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝12.0，8.0Hz，4H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53-4.34(m，2H)，4.05-3.96(m，1H)，3.86-3.73(m，3H)，3.60(s，1H)，3.30(s，2H)，3.11-2.81(m，4H)，2.77-2.56(m，4H)，2.48-2.38(m，1H)，2.25-2.12(m，3H)，1.98(s，6H)，1.90-1.80(m，2H)，1.77-1.61(m，4H)，1.51(t，J＝12.0Hz，1H)，1.32-1.10(m，2H)，1.09-0.95(m，2H)；[M+H]+＝842.8。
实施例156：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001452
步骤1：4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪- 1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003482514070001461
向2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(500mg，1.46mmol)于DCM∶MeOH＝1∶1(10mL)中的溶液中加入NaOAc(478mg，5.83mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，1.46mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后加入NaBH3CN(183mg，2.91mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在如通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物用10mL水淬灭，并用EA(100mL)稀释。混合物经过滤，并且将滤液用EA(50mL×2)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝95∶5)纯化，得到目标产物(300mg，43％)。[M+H]+＝526.0。
步骤2：2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1， 3-二酮盐酸盐
Figure BDA0003482514070001462
使4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(231mg，0.44mol)溶解于4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中。然后将混合物在室温下搅拌3小时。在如通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到所需产物(241mg，粗)，其未经进一步纯化即用于下一步。[M+H]+＝426.0。
步骤3：(7S)-7-(1-(3-(4-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲 哚啉-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001463
将2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮盐酸盐(108mg，0.234mmol)、(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(100mg，0.213mmol)和DIPEA(360mg，0.277mmol)于EtOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。在如通过LCMS确定反应完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到粗产物，其用制备型TLC(DCM∶MeOH＝12∶1)进一步纯化，得到所需产物(32mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.09(s，1H)，9.40(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，4H)，6.70(s，1H)，5.07(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.44(d，J＝12.0Hz，1H)，4.09-3.80(m，2H)，3.61-3.39(m，6H)，3.23(s，3H)，3.06-2.73(m，7H)，2.70-2.53(m，8H)，2.30-2.16(m，1H)，2.10-1.86(m，6H)，1.78-1.63(m，3H)，1.58(s，1H)，1.40-1.27(m，1H)，1.22-1.09(m，1H).[M+H]+＝897.9。
实施例157：(7S)-7-(1-((E)-1-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1-氧代基异吲哚啉-4-基)氨基)-12-甲基-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十六碳-14-烯-16-酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001471
标题化合物以类似于实施例46的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.01(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.38(m，3H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，2H)，7.11-7.03(m，6H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.55(d，J＝15.6Hz，2H)，5.58(s，1H)，5.11(dd，J＝13.2，5.2Hz，2H)，4.53-4.42(m，1H)，4.24-4.00(m，5H)，3.59-3.52(m，10H)，3.30(s，6H)，3.10-2.83(m，5H)，2.70-2.55(m，3H)，2.30-2.15(m，6H)，2.02-1.91(m，2H)，1.71-1.55(m，2H)；[M+H]+＝931.9。
实施例158：(7S)-7-(1-(3-(((4-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基 异吲哚啉-5-基)氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)- 4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001472
标题化合物以类似于实施例151的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.30(s，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.09-7.05(m，4H)，6.69(s，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.05-3.91(m，4H)，3.31-3.30(m，2H)，2.98-2.84(m，6H)，2.60-2.45(m，6H)，2.30-2.15(m，3H)，2.08-1.98(m，3H)，1.95-1.55(m，7H)，1.35-1.13(m，5H)；[M+H]+＝871.0。
实施例159：(7S)-7-(1-(3-(4-(2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003482514070001473
标题化合物以类似于实施例152的操作合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δH 1H NMR(400MHz，DMSO)δH 11.08(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(t，J＝8.0Hz，2H)，7.34(S，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.08(dd，J＝13.2，5.2Hz，2H)，4.46-4.44(m，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.30-3.42(m，8H)，2.93-2.83(m，2H)，2.59-2.50(m，6H)，2.30-2.22(m，1H)，2.02-1.93(m，3H)，1.74-1.52(m，2H)，1.35-1.15(m，2H.)；[M+H]+＝815。
细胞降解
细胞处理
在Corning 96孔平板(目录号3799)中将Ramos细胞于细胞培养基[RPMI1640(Gibco，目录号22400)、10％热灭活FBS、1％PS(Gibco，目录号10378)]中在100ul/孔的体积下以250000个细胞/孔接种。将Ramos细胞用在0.1％DMSO中稀释的化合物处理，根据以下方案进行稀释：(1)从10mM开始，以5倍稀释，在DMSO中制造1000×储备溶液，包括总共7个剂量；(2)通过将1ul 1000×储备溶液转移至99ul培养基中制造细胞培养基中的10×溶液；(3)将11ul 10×溶液加入到细胞中并孵育16小时。
ELISA测定
通过离心(1200rpm)收获96孔平板中的细胞，并用冰冷的PBS洗涤一次。然后，每个孔加入100ul 1×细胞提取缓冲液。将细胞放置于震荡器上4℃下20分钟；将5ul溶解产物转移至ELISA平板中的45ul 1×细胞提取缓冲液，并且每个孔加入50ul抗体混合物；密封平板并在平板震荡器上在室温下孵育1小时；从平板弃去培养基，将平板在纸巾上轻拍，用3×200ul ELISA洗涤缓冲液洗涤；将100ul TMB加入到每个孔中，并在震荡器上在黑暗中在室温下孵育平板15分钟；将100ul中止溶液加入到每个孔中；在450nm下读取吸光度。使用FastScan总BTK ELISA试剂盒(Cell Signaling目录号36609)进行BTK ELISA测定。
表1.实施例1至实施例162的降解结果
Figure BDA0003482514070001481
Figure BDA0003482514070001491
Figure BDA0003482514070001501
Figure BDA0003482514070001511
Figure BDA0003482514070001521
Figure BDA0003482514070001531
Figure BDA0003482514070001541
Figure BDA0003482514070001551
Figure BDA0003482514070001561
Figure BDA0003482514070001571
Figure BDA0003482514070001581
Figure BDA0003482514070001591
Figure BDA0003482514070001601
Figure BDA0003482514070001611
Figure BDA0003482514070001621
Figure BDA0003482514070001631
Figure BDA0003482514070001641
Figure BDA0003482514070001651
Figure BDA0003482514070001661
Figure BDA0003482514070001671
Figure BDA0003482514070001681
Figure BDA0003482514070001691
Figure BDA0003482514070001701
Figure BDA0003482514070001711
Figure BDA0003482514070001721
Figure BDA0003482514070001731
Figure BDA0003482514070001741
某些实施方案的上述实施例和描述应视为说明本发明，而不是限制如权利要求书所界定的本发明。容易理解，可以在不脱离如权利要求书中所阐述的本发明下利用以上阐述的特征的许多变化形式和组合。所有这类的变化形式意图包括在本发明的范围内。所有引用的参考文献均以引用的方式整体并入本文中。
应当理解，如果在本文提及任何现有技术的出版物，则此类提及并不构成承认该出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。

Claims (41)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003482514060000011
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，
其中：
A为包含0-3个选自N、S和O的杂原子的5或6元芳环；
L和L0各自独立地为键、-CH2-、-NR7-、-O-或-S-；
m、n和q各自独立地为0、1、2、3或4；
t为0、1或2；
p1和p2各自独立地为0、1或2；
R1、R2和R7各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的额外杂原子作为环成员，所述环任选地经至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立地为氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X1选自-CH-或N；
所述接头为键或二价连接基团，并且
所述降解决定子为E3泛素连接酶部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述降解决定子部分选自式D1、D2、D3、D4或D5：
Figure FDA0003482514060000021
其中
X2和X3各自独立地为-CH2-、-NH-或-C(O)-；
X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为CH或N；
X9为CH或N；
L1选自键、-CH2-、-O-、-NH-和-S-；
s为0、1、2、3或4；
u为0、1或2；
R8各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c或-NR8aSO2R8b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地经卤素、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
R8a、R8b和R8c各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中所述降解决定子部分经由
Figure FDA0003482514060000031
与所述接头结合。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中式D1选自
Figure FDA0003482514060000032
4.根据权利要求1所述的化合物，其中式D2选自
Figure FDA0003482514060000033
5.根据权利要求4所述的化合物，其中式D2选自
Figure FDA0003482514060000034
6.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自
Figure FDA0003482514060000035
其中R8如上所定义。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中式D3选自
Figure FDA0003482514060000041
8.根据权利要求2所述的化合物，其中式D4选自
Figure FDA0003482514060000042
9.根据权利要求8所述的化合物，其中式D4选自
Figure FDA0003482514060000043
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中A为苯基；p＝1，q＝0，m＝0，并且t＝1。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中L为O或NH。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2均为H。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003482514060000044
为
Figure FDA0003482514060000045
14.根据权利要求13所述的化合物，其中
Figure FDA0003482514060000046
为
Figure FDA0003482514060000047
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
Figure FDA0003482514060000051
为
Figure FDA0003482514060000052
Figure FDA0003482514060000053
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
Figure FDA0003482514060000054
为
Figure FDA0003482514060000055
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述接头选自
Figure FDA0003482514060000056
其中*1是指与
Figure FDA0003482514060000057
(有时称为BTK部分)连接的位置，并且**1是指与所述降解决定子连接的位置；
r、v、w和z各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
L2为-CH2-、-NH-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、
Figure FDA0003482514060000061
Figure FDA0003482514060000062
-c≡c-、
Figure FDA0003482514060000063
Figure FDA0003482514060000064
其中*2是指与L4连接的位置，并且**2是指与所述降解决定子连接的位置；
L3、L4、L5和L6各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2CH2O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-CH2-CONH-、
Figure FDA0003482514060000065
CH＝CH-、
Figure FDA0003482514060000066
Figure FDA0003482514060000067
R9选自H或CH3。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中所述接头选自
Figure FDA0003482514060000068
v＝0；w＝0、1、2、3或4；L3为-CH2-；L4为-CH2CH2O-或-CH2-；z＝0、1、2、3、4、5、6或7；L6为-CH2-或-NHC(O)-；r＝0、1、2、3或4；L2为-NH-、-CH2-、-O-或-c≡c-。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中v＝0；w＝0；L4为-CH2CH2O-；z＝1、2、3、4、5、6或7；L6为-CH2-；r＝0、1、2或3；L2为-NH-或-CH2-。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中v＝0；w＝0；L4为-CH2CH2O-；z＝1、2、3；L6为-CH2-；r＝1、2或3；L2为-c≡c-。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中v＝0，L3为-CH2-，w＝2或3，L4为-CH2CH2O-或-CH2-，z＝1、2、3或4；L6为-CH2-；r＝1、2或3；L2为-NH-或-CH2-。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中v＝0，L3为-CH2-，w＝2或3，L4为-CH2-，z＝3、4或5；r＝0；L2为
Figure FDA0003482514060000071
其中*2是指与L4连接的位置，并且**2是指与所述降解决定子连接的位置。
23.根据权利要求17所述的化合物，其中所述接头选自
Figure FDA0003482514060000072
其中
L5为-CH2CH2O-或
Figure FDA0003482514060000073
v＝0、1、2或3，L3为-CH2-或
Figure FDA0003482514060000074
w＝0、1、2或3；L4为-CH2-O-CH2-、-CH2-、
Figure FDA0003482514060000075
z＝0、1、2、3、4、5或6；L6为-CH2-、-OCH2CH2-、
Figure FDA0003482514060000076
Figure FDA0003482514060000077
r＝0、1、2、3、4、5、6、7或8；L2为-NH-、
Figure FDA0003482514060000078
Figure FDA0003482514060000079
24.根据权利要求23所述的化合物，其中L5为-CH2CH2O-；v＝1、2或3，L3为-CH2-；w＝1；z＝0；r＝0；L2为-NH-。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中v＝w＝0；L4为-CH2-O-CH2-；z＝1、2、3或4；L6为-CH2-；r＝1、2、3、4、5、6、7或8；L2为-NH-或
Figure FDA00034825140600000710
26.根据权利要求23所述的化合物，其中v＝w＝z＝0；L6为-CH2-；r＝2、3、4、5或6；
L2为-NH-或
Figure FDA00034825140600000711
27.根据权利要求23所述的PROTAC化合物，其中v＝w＝0；L4为
Figure FDA0003482514060000081
Figure FDA0003482514060000082
z＝1；L6为-OCH2CH2-；r＝1、2、3；L2为-NH-。
28.根据权利要求17所述的PROTAC化合物，其中所述接头选自
Figure FDA0003482514060000083
其中
L5为-CH2CH2O-、-CH2-或-CH2-O-CH2-；
v＝1、2、3或4，L3为-CH2-、
Figure FDA0003482514060000084
或-CH2CH2O-；
w＝0、1、2或3；
R9为H或CH3；
L4为-CH2-或-CH2-O-CH2-；
z＝0、1、2、3或4；L6为-CH2-；
r＝0、1、2、3或4；L2为-NH-、-CH2-、-O-、
Figure FDA0003482514060000085
29.根据权利要求28所述的PROTAC化合物，其中
L5为-CH2-；
v＝1、2、3或4，
L3为
Figure FDA0003482514060000086
w＝1；
R9为H；
L4为-CH2-；
z＝1；r＝0；L2为-NH-。
30.根据权利要求17所述的化合物，其中所述接头选自
Figure FDA0003482514060000087
其中
L5为-CH2CH2O-、-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-CH2-；
v＝1、2、3或4，L3为-CH2-、-C(O)-
Figure FDA0003482514060000091
或-CH2CH2O-；
w＝0、1、2或3；R9为H或CH3；L4为-CH2CH2O-、-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CONH-或
Figure FDA0003482514060000092
z＝0、1、2、3、4或5；L6为-CH2-、
Figure FDA0003482514060000093
Figure FDA0003482514060000094
r＝0、1、2、3、4、5或6；L2为-NH-、-C(O)-、-O-、
Figure FDA0003482514060000095
Figure FDA0003482514060000096
31.根据权利要求30所述的化合物，其中L5为-CH2-；v＝2；w＝0；R9为CH3；L4为-CH2-；z＝1、2、3或4；L6为-CH2-、
Figure FDA0003482514060000097
r＝0、1或2；L2为-NH-、
Figure FDA0003482514060000098
Figure FDA0003482514060000099
32.根据权利要求30所述的化合物，其中L5为-CH＝CH-；v＝1，L3为-CH2-；w＝0或1；R9为H或CH3；L4为-CH2CH2O-或-CH2-；z＝1、2、3、4、5或6；L6为-CH2-；r＝0、1、2；L2为-NH-、-CH2-或
Figure FDA00034825140600000910
33.根据权利要求30所述的化合物，其中v＝0；
L3为
Figure FDA00034825140600000911
w＝1；
R9为CH3；
L4为-CH2-；
z＝1或2；
L6为
Figure FDA0003482514060000101
r＝0或1；
L2为-NH-、
Figure FDA0003482514060000102
或-C(O)-。
34.根据权利要求17所述的化合物，其中
所述接头选自
Figure FDA0003482514060000103
其中
L5为-CH＝CH-；
v＝1、2、3或4；
L3为
Figure FDA0003482514060000104
w＝1；
L4为-CH2-；
z＝1、2；
L6为-CH2-；
r＝0；
L2为-NH-或-CH2-。
35.根据权利要求17所述的化合物，其中所述接头选自
Figure FDA0003482514060000105
其中
L5为
Figure FDA0003482514060000106
CH2CH2O-、-CH2-或-CH2-O-CH2-；
v＝1、2、3或4，
L3为-CH2-、
Figure FDA0003482514060000107
或-CH2CH2O-；
w＝0、1、2或3；
R9为H或CH3；
L4为-CH2-、-CH2-O-CH2-、
Figure FDA0003482514060000108
z＝0、1、2、3或4；
L6为-CH2-或-OCH2CH2-；
r＝0、1、2、3或4；
L2为-NH-、-CH2-、-O-、
Figure FDA0003482514060000111
36.根据权利要求17所述的化合物，其中
所述接头选自
Figure FDA0003482514060000112
L4为
Figure FDA0003482514060000113
z＝1；
L6为-CH2-、
Figure FDA0003482514060000114
Figure FDA0003482514060000115
r＝0或1；
L2为
Figure FDA0003482514060000116
或-C(O)-；
R9为H或CH3。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中所述接头选自
Figure FDA0003482514060000117
Figure FDA0003482514060000118
Figure FDA0003482514060000121
Figure FDA0003482514060000131
Figure FDA0003482514060000141
Figure FDA0003482514060000151
Figure FDA0003482514060000161
38.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158或159。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
40.一种抑制BTK活性的方法，所述方法包括向个体施用权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括所述式(I)化合物或本文中例示的特定化合物。
41.一种治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的作为BTK激酶抑制剂的权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症与BTK的抑制有关，优选地，所述疾病或病症是癌症。
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