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TW202413351A - 藉由irak4抑制劑與e3連接酶配體的軛合降解irak4及使用方法 - Google Patents

藉由irak4抑制劑與e3連接酶配體的軛合降解irak4及使用方法 Download PDF

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TW202413351A
TW202413351A TW112121366A TW112121366A TW202413351A TW 202413351 A TW202413351 A TW 202413351A TW 112121366 A TW112121366 A TW 112121366A TW 112121366 A TW112121366 A TW 112121366A TW 202413351 A TW202413351 A TW 202413351A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
alkenyl
alkynyl
membered
Prior art date
Application number
TW112121366A
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English (en)
Inventor
華慶 劉
孫冬青
志偉 王
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英屬開曼群島商百濟神州有限公司
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Abstract

本文揭露了藉由使IRAK4抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的新型雙功能化合物及其製備方法和用途，該等雙功能化合物的功能係將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。

Description

藉由IRAK4抑制劑與E3連接酶配體的軛合降解IRAK4及使用方法
本文揭露了藉由使IRAK4抑制劑部分與E3連接酶配體部分軛合而形成的新型雙功能化合物及其製備方法和用途，該等雙功能化合物的功能係將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。
蛋白水解靶向性嵌合體（PROTAC）由兩種共價連接的蛋白結合分子組成：一種能夠與E3泛素連接酶接合，另一種能夠與感興趣的蛋白質（POI）（降解的靶標）結合（Sakamoto KM等人, Proc. Natl. Acad. Sci. [美國科學院院報] 2001, 98: 8554-9.；Sakamoto K. M.等人, Methods Enzymol.[酶學方法] 2005; 399:833‐847）。將E3連接酶募集到特定的不需要的蛋白，不是抑制靶蛋白的酶活性，而是導致泛素化並隨後由蛋白酶體降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶體降解的整個過程被稱為泛素-蛋白酶體途徑（UPP）（Ardley H.等人, Essays Biochem.[生物化學短評] 2005, 41, 15-30；Komander D.等人, Biochem.[生物化學] 2012, 81, 203-229；Grice G. L.等人, Cell Rep.[細胞報告] 2015, 12, 545-553；Swatek K. N.等人, Cell Res.[細胞研究] 2016, 26, 399-422；Lydia M.等人, ACS Infect. Dis.[ACS傳染病] 2019, 5, 12, 2105-2117）。蛋白酶體係一種蛋白複合物，其將不需要的、錯誤折疊的或異常的蛋白降解成小肽和胺基酸，以維持細胞的健康和生產力。泛素連接酶，也稱為E3泛素連接酶，直接催化泛素從E2轉移到靶蛋白上以進行降解。儘管人類基因組編碼超過600種推定的E3連接酶，但只有有限數量的E3泛素連接酶被小分子PROTAC技術廣泛地應用：小腦蛋白（CRBN）、Von Hippel-Lindau（VHL）、小鼠雙微體2同源物（MDM2）和細胞凋亡抑制蛋白（cIAP）（Philipp O.等人, Chem. Biol.[化學與生物學] 2017, 12, 2570-2578）、重組人環指蛋白114（RNF114）（Spradlin, J. N.等人 Nat. Chem. Biol.[自然化學生物學] 2019, 15, 747-755）以及DDB1和CUL4相關因子16（DCAF16）（Zhang, X.等人 Nat. Chem. Biol.[自然化學生物學] 2019, 15, 737-746）。例如，小腦蛋白（CRBN）與受損的DNA結合蛋白1（DDB1）和Cullin-4A（CUL4A）形成E3泛素連接酶複合物，以使許多其他蛋白泛素化，隨後經由蛋白酶體而降解（Yi-An Chen等人, Scientific Reports [科技報告] 2015, 5, 1-13）。免疫調節藥物（IMiD），包括沙利多邁、來那度胺和泊馬度胺，藉由與CRL4ACRBN E3連接酶複合物的小腦蛋白（CRBN）亞基結合並募集新底物蛋白，作為PPI的單價促進劑發揮作用（Matyskiela, M. E.等人, Nat Chem Biol [自然化學生物學] 2018, 14, 981-987）。因此，沙利多邁及其衍生物募集CRBN的能力已被廣泛應用於蛋白水解靶向性嵌合體（PROTAC）相關的研究中（Christopher T.等人 ACS Chem. Biol.[美國化學學會化學生物學] 2019, 14, 342-347；Honorine L.等人, ACS Cent. Sci.[美國化學學會核心科學] 2016, 2, 927-934）。PROTAC在消除傳統抑制劑「無法作用」的蛋白質靶標或作為非酶蛋白的蛋白質靶標方面具有巨大潛力（Chu TT.等人, Cell Chem Biol.[細胞化學生物學] 2016; 23:453-461.Qin C.等人, J Med Chem [藥物化學雜誌] 2018; 61: 6685-6704；Winter GE.等人, Science [科學] 2015; 348: 1376-1381）。近年來，PROTAC作為促進多種靶蛋白的選擇性降解的有用調節劑已在抗腫瘤研究中報導（Lu J.等人, Chem Biol.[化學與生物學] 2015; 22(6): 755‐763；Ottis P.等人, Chem Biol.[化學與生物學] 2017; 12(4):892‐898.；Crews C. M.等人, J Med Chem.[藥物化學雜誌] 2018; 61(2):403‐404；Neklesa T.K.等人, Pharmacol Ther.[藥理學與療法] 2017, 174:138‐144.；Cermakova K.等人, Molecules [分子], 2018.23(8).；An S.等人, EBioMedicine [E生物醫學], 2018.；Lebraud H.等人, Essays Biochem.[生物化學短評] 2017; 61(5): 517‐527.；Sun Y.H.等人, Cell Res.[細胞研究] 2018; 28:779-81；Toure M.等人, Angew Chem Int Ed Engl. [應用化學-英文國際版] 2016; 55(6):1966‐1973；Yonghui Sun等人, Leukemia [白血病], 第33卷, 第2105-2110頁(2019)；Shaodong Liu等人, Medicinal Chemistry Research [藥物化學研究], 第29卷, 第802-808頁(2020)）；並且已在專利出版物中揭露或討論，例如US 20160045607、US 20170008904、US 20180050021、US 20180072711、WO 2002020740、WO 2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016197032、WO 2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO 2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、和WO 2018071606。
介白素1受體相關激酶（IRAK1、IRAK2、IRAK3和IRAK4）係調節先天免疫和炎症反應的絲胺酸-蘇胺酸激酶。除了執行正常的激酶功能外，IRAK4還具有蛋白質支架功能並通過myddosome蛋白複合物調節下游傳訊。TLR或IL-1R的激活啟動受體二聚化並通過其細胞內結構域募集髓性分化原發響應88（MyD88）銜接蛋白。MyD88進一步募集IRAK4和IRAK1/2形成多蛋白複合物，即myddosome。MyD88和IRAK4的相互作用首先募集預先形成的IRAK-1。然後IRAK4磷酸化並激活IRAK-1。完全激活的IRAK-1募集TRAF6-TAK1-TAB-1/2複合物。激活的TAK-1磷酸化下游傳訊級聯反應，包括IκB激酶（IKK）-核因子-κB（NF-κB）和MAPK，例如c-Jun N末端激酶（JNK）和p38，導致促炎細胞介素（包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、TNF）的產生。該等傳訊通路在先天免疫反應和適應性免疫中起著至關重要的作用（Elizabeth L.等人, Eur.J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 2008, 38, 3, 870-876.）。
IRAK4的促炎作用已通過對IRAK4激酶死亡敲入小鼠的研究得到證實（W. Michael S.等人, A CS Med. Chem. Lett.[美國化學會藥物化學通訊] 2015, 6, 942-947）。擁有這種基因型的小鼠在幾種齧齒動物關節炎模型中對關節炎症有抵抗力（Koziczak-Holbro等人, 2009 , Arthritis & rheumatism[關節炎和風濕症]）。IRAK4缺陷可改善多種RA動物模型中的疾病活動度。此外，還確定了一小部分IRAK4缺陷人群。觀察到來自巨噬細胞的促炎細胞介素表現減少，纖維母細胞樣滑膜細胞炎症和遷移減少。來自該等患者的細胞對ILR/TLR受體刺激的反應受損。在該等成年患者中沒有觀察到嚴重的病毒、真菌或寄生蟲感染（Gosu, V.等人, Sci Rep[科學報告] 4, 2014, 5748；Shichijo K.等人, Pediatrics International[國際兒科學], 2015）。齧齒動物和人類的該等數據表明IRAK4抑制劑可以調節關鍵炎性細胞介素的產生和細胞介素誘導的病理。
然而，有報導稱，儘管在IL-1β刺激的人真皮纖維母細胞中IRAK4磷酸化水平降低，但IRAK4的藥理學抑制並未導致IL-6和TNF-α抑制，這表明在某些細胞類型中激酶活性可能不是唯一因素（O’Neill, L. A. Immunol. Rev.[免疫評論] 2008, 226, 10-8；Nunes J.等人 ACS Med. Chem. Lett.[ACS醫藥化學通訊] 2019, 10, 1081）。因此，除了抑制激酶活性外，去除IRAK4支架功能可能會提供更好的治療效果。在這方面，靶向IRAK4的PROTAC可作為靶向IRAK4激酶活性和支架功能的潛在策略。IRAK4 PROTAC最終可能會帶來治療自體免疫性疾病、炎症性疾病和腫瘤疾病的新治療機會。以下專利揭露或討論了IRAK4 PROTAC：WO 2019133531、US 20190192668、WO 2019099926、WO 2020113233、WO 2020264499、WO 2021158634、WO 2020264490、WO 2021119159、WO 2021168197和WO 2021127278。
最近發表了一些靶向IRAK4的PROTAC（Nunes J.等人 ACS Med. Chem. Lett.[ACS醫藥化學通訊] 2019, 10, 1081；Zhang 等人 , Cell Chem. Bio.[細胞化學生物學] 2020, 27, 1.；Robert B. K.等人 ACS Med. Chem. Lett.[ACS醫藥化學通訊] 2019, 10, 1251）。該等分子中的大多數均為基於已發表的IRAK4抑制劑作為彈頭。然而，很少有數據表明IRAK4 PROTAC比IRAK4激酶抑制劑對細胞介素產生（如IL-6和TNF-α）的抑制作用更強。在以下發明中，精心設計的IRAK4 PROTAC已證明在多種細胞系中比小分子抑制劑更能減少促炎細胞介素。
本申請提供了用於治療自體免疫性疾病、炎症性疾病和腫瘤疾病的新型雙功能化合物和組成物。
在一個實施方式中，本文揭露了可以選擇性降解IRAK4的具有式 (I) 之雙功能化合物。本文所述之化合物或其鹽可用於治療可受IRAK4調節影響的疾病。本發明提供了本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療可受IRAK4調節影響的疾病的藥物中之用途。本發明進一步提供了本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療可受IRAK4調節影響的疾病。本申請進一步提供了治療增殖性障礙之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的本文所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。該實施方式包含以下方面：
方面 1.一種具有式 (X) 之化合物 (X)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： L x係 *Lx-CONH- **Lx或 *Lx-NHCO- **Lx，其中* Lx係指附接到Cy2部分的位置，並且** Lx係指附接到Cy3部分的位置； Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
方面 2.一種具有式 (I) 之化合物 (I)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
方面 3.一種具有式 (I’) 之化合物 (I’)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
方面 4.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自式 (IIa)、(IIa’)、(IIb)、(IIb’)、(IIc)、(IIc’)、(IId)、(IId’)、(IIe) 和 (IIe’)， 其中R 1、R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、Cy2、Cy3、降解決定子如方面1所定義。
方面 5.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自式 (IIIa)、(IIIa’)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIId)、(IIId’)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIf)、(IIIf’)、(IIIg)、(IIIg’)、(IIIh)、(IIIh’)、(IIIi)、(IIIi’)、(IIIj) (IIIj’)、(IIIk)、(IIIk’)、(IIIl) 或 (IIIl’)： 其中R 1、R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、Y 1、Y 2、Y 3、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、Cy1、Cy3、降解決定子如方面1所定義。
4.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自式 (IVa)、(Iva’)、(IVb)、(IVb’)、(IVc) 和 (IVc’)， 其中R 1、R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、Y 1、Y 2、Y 3、Cy1、Cy2、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、s4、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和降解決定子如方面1所定義。
5.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自式 (Va) 或 (Va’) 較佳的是，該化合物選自式 (Vb)、(Vb’)、(Vc)、和、(Vc’)， 更較佳的是，該化合物選自式 (Vd)、(Vd’)、(Ve) 和 (Ve’)， 更較佳的是，該化合物選自式 (Vf)、(Vf’)、(Vg)、(Vg’)、(Vh)、(Vh’)、(Vi)、(Vi’)、(Vj)、(Vj’)、(Vk)、(Vk’)、(Vl)、(Vl’)、(Vm)、(Vm’)、(Vn)、(Vn’)、(Vo)、(Vo’)、(Vp)、(Vp’)、(Vq) 或 (Vq’)， 甚至更較佳的是，該化合物選自式 (Vr)、(Vr’)、(Vs)、(Vs’)、(Vt)、(Vt’)、(Vu)、(Vu’)、(Vv)、(Vv’)、(Vw)、(Vw’)、(Vx)、(Vx’)、(Vy)、(Vy’)、(Vz)、(Vz’)、(Vaa)、(Vaa’)、(Vab)、(Vab’)、(Vac) 或 (Vac’)， 其中，Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15、Y 16和Y 17各自獨立地選自C或N；Y 5和Y 6各自獨立地選自C、N、O或S；前提是 和 係芳族環； 其中，R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s2、s3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和降解決定子如方面1所定義。
方面 6.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIa) 或 (Via’) 較佳的是，該化合物選自 (VIb) 或 (VIb)， 其中，Y 1、Y 2、Y 3、Cy1、Cy2、Cy3、R 1、R 2、R 3、R 11b、R 11c、R 11d、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、s4、m2、m3、m4、m5、m6、m7和降解決定子如方面1所定義。
方面 7.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Y 1、Y 2和Y 3中的至少一個係N；較佳的是，Y 1係N，Y 2和Y 3係C；或Y 2係N，Y 1和Y 3係C；或Y 3係N，Y 1和Y 2係C。
方面 8.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Cy1係吡啶基或吡啶酮基。
方面 9.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 部分係 、 、 或 ；較佳的是， 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 10.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該 部分係 、 ；其中* Cy2係指附接到該 部分的位置，並且** Cy2係指附接到該 部分的位置； 較佳的是， 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 或 。
方面 11.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； 在一個實施方式中，Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環，其中5、6員芳族環中的每個係單環，8、9或10員芳族環中的每個係雙環，7員芳族環係單環或雙環。 較佳的是，Cy3係5或9員芳族環；所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； 甚至更較佳的是， 係 、 或 、 、 、 或 ； 其中* Cy3係指附接到該 部分的位置，並且** Cy3係指附接到該 部分的位置； 甚至更較佳的是， 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 12.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代， R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8鹵代烷基（較佳的是-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3）、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8鹵代烷基（較佳的是-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3）、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一種選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-CH 2OH、-C 2H 4OH、-C 3H 6OH、-C 4H 8OH、-C 5H 10OH、-C 6H 12OH、-C 7H 14OH、-C 8H 16OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； R 1c在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
方面 13.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a或-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代， R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-CH 2OH、-C 2H 4OH、-C 3H 6OH、-C 4H 8OH、-C 5H 10OH、-C 6H 12OH、-C 7H 14OH、-C 8H 16OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH； 較佳的是，R 1、R 2和R 3各自獨立地是H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CF 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-CHF 2、側氧基（=O）、-CN、環丙基、-CONH 2、-OMe、-OEt、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 甚至更較佳的是，R 1係H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、側氧基（=O）、環丙基、 、 、 或 ； R 2係H、-CF 3、環丙基、側氧基（=O）、-F、-Cl、-Br、-I或-CN； R 3係H、-CH 3、側氧基（=O）、-CHF 2、-CONH 2、-OMe、-OCD 3、-OEt、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、 、 、 、 、 或 。
方面 14.如前述方面中任一項所述之化合物，其中兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1c在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。 較佳的是，兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3、4、5或6員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氧的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1c，在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基或環戊基。
方面 15.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代；或 （R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代。
方面 16.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 17.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳的是，該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 18.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基；更較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫或甲基；或 （R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；較佳的是，（R 11a和R 12a）、（R 11b 和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3、4或5員環烷基環。
方面 19.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 所述R L1c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
方面 20.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）。
方面 21.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 所述R L2c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L2c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
方面 22.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）。
方面 23.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該 部分係 或 ； 較佳的是，該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 更較佳的是，該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 24.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 所述R L3c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L3c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
方面 25.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(CH 3)-、-NH-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 ）、 、 、 、 、 、 、 ( 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）。
方面 26.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。 較佳的是， 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 27.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
方面 28.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵或-NH-。
方面 29.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CR a或N； R a獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
方面 30.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CH、-C(CH 3)、或N；較佳的是，X 7獨立地選自-CH。
方面 31.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
方面 32.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NH-和-CH 2-；較佳的是，X 8獨立地選自-CH 2-。
方面 33.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 選自 ；較佳的是， 選自 ； 更較佳的是， 選自 。
方面 34.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3中的至多一個係N。
方面 35.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是CR z。
方面 36.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R Z，在每次出現時，獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； R Za和R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
方面 37.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3或-CH(OH)CH 3。
方面 38.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基。
方面 39.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、或苯基。
方面 40.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 41.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； X 8係-CR aR b-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
方面 42.如前述方面中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地是單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-（較佳的是，L 5係-CO-或-CH 2-，並且L 6係 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-）； X 8係CH 2；以及 n6係0或1。
方面 43.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基。
方面 44.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基、或-C 1-C 8烷氧基；較佳的是，R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7係0、1或2。
方面 45.如前述方面中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
方面 46.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自
化合物1 化合物2
化合物3 化合物4
化合物5 化合物6
化合物7 化合物8
化合物9 化合物10
化合物11 化合物12
化合物13 化合物14
化合物15 化合物16
化合物17 化合物18
化合物19 化合物20
化合物21 化合物22
化合物23 化合物24
化合物25 化合物26
化合物27 化合物28
化合物29 化合物30
化合物31 化合物32
化合物33 化合物34
化合物35 化合物36
化合物37 化合物38
化合物39 化合物40
化合物41 化合物42
化合物43 化合物44
化合物45 化合物46
化合物47 化合物48
化合物49 化合物50
化合物51 化合物52
化合物53 化合物54
化合物55 化合物56
化合物57 化合物58
化合物59 化合物60
化合物61 化合物62
化合物63 化合物64
化合物65 化合物66
化合物67 化合物68
化合物69 化合物70
化合物71 化合物72
化合物73 化合物74
化合物75 化合物76
化合物77 化合物78
化合物79 化合物80
化合物81 化合物82
化合物83 化合物84
化合物85 化合物86
化合物87 化合物88
化合物89 化合物90
化合物91 化合物92
化合物93 化合物94
化合物95 化合物96
化合物97 化合物98
化合物99 化合物100
化合物101 化合物102
化合物103 化合物104
化合物105 化合物106
化合物107 化合物108
化合物109 化合物110
化合物111 化合物112
化合物113 化合物114
化合物115 化合物116
化合物117 化合物118
化合物119 化合物120
化合物121 化合物122
化合物123 化合物124
化合物125 化合物126
化合物127 化合物128
化合物129 化合物130
化合物131 化合物132
化合物133 化合物134
化合物135 化合物136
化合物137 化合物138
化合物139 化合物140
化合物141 化合物142
化合物143 化合物144
化合物145 化合物146
化合物147 化合物148
化合物149 化合物150
化合物151 化合物152
化合物153 化合物154
化合物155 化合物156
化合物157 化合物158
化合物159 化合物160
化合物161 化合物162
化合物163 化合物164
化合物165 化合物166
化合物167 化合物168
化合物169 化合物170
化合物171 化合物172
化合物173 化合物174
化合物175 化合物176
化合物177 化合物178
化合物179 化合物180
化合物181 化合物182
化合物183 化合物184
化合物185 化合物186
化合物187 化合物188
化合物189 化合物190
化合物191 化合物192
化合物193 化合物194
化合物195 化合物196
化合物197 化合物198
化合物199 化合物200
化合物201 化合物202
化合物203 化合物204
化合物205 化合物206
化合物207 化合物208
化合物209 化合物210
化合物211 化合物212
化合物213 化合物214
化合物215 化合物216
化合物217 化合物218
化合物219 化合物220
化合物221 化合物222
化合物223 化合物224
化合物225 化合物226
化合物227 化合物228
化合物229 化合物230
化合物231 化合物232
化合物233 化合物234
化合物235 化合物236
化合物237 化合物238
化合物239 化合物240
化合物241 化合物242
化合物243 化合物244
化合物245 化合物246
化合物247 化合物248
化合物249 化合物250
化合物251 化合物252
化合物253 化合物254
化合物255 化合物256
化合物257 化合物258
化合物259 化合物260
化合物261 化合物262
化合物263 化合物264
化合物265 化合物266
化合物267 化合物268
化合物269 化合物270
化合物271 化合物272
化合物273 化合物274
化合物275 化合物276
化合物277 化合物278
化合物279 化合物280
化合物281 化合物282
化合物283 化合物284
化合物285 化合物286
化合物287 化合物288
化合物289 化合物290
化合物291 化合物292
化合物293 化合物294
化合物295 化合物296
化合物297 化合物298
化合物299 化合物300
化合物301 化合物302
化合物303 化合物304
化合物305 化合物306
化合物307 化合物308
化合物309 化合物310
化合物311 化合物312
化合物313 化合物314
化合物315 化合物316
化合物317 化合物318
化合物319 化合物320
化合物321 化合物322
化合物323 化合物324
化合物325 化合物326
化合物327 化合物328
化合物329 化合物330
化合物331 化合物332
化合物333 化合物334
化合物335 化合物336
化合物337 化合物338
化合物339 化合物340
化合物341 化合物342
化合物343 化合物344
化合物345 化合物346
化合物347 化合物348
化合物349 化合物350
化合物351 化合物352
化合物353 化合物354
化合物355 化合物356
化合物357 化合物358
化合物359 化合物360
化合物361 化合物362
化合物363 化合物364
化合物365 化合物366
化合物367 化合物368
化合物369 化合物370
化合物371 化合物372
化合物373 化合物374
化合物375 化合物376
化合物377 化合物378
化合物379 化合物380
化合物381 化合物382
化合物383 化合物384
化合物385 化合物386
化合物387 化合物388
化合物389 化合物390
化合物391 化合物392
化合物393 化合物394
化合物395 化合物396
化合物397 化合物398
化合物399 化合物400
化合物401 化合物402
化合物403 化合物404
化合物405 化合物406
化合物407 化合物408
化合物409 化合物410
化合物411 化合物412
化合物413 化合物414
化合物415 化合物416
化合物417 化合物418
化合物419 化合物420
化合物421 化合物422
化合物423 化合物424
化合物425 化合物426
化合物427 化合物428
化合物429 化合物430
化合物431 化合物432
化合物433 化合物434
化合物435 化合物436
化合物437 化合物438
化合物439 化合物440
  
化合物 441。   
方面 47.一種藥物組成物，該藥物組成物包含如方面1-45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥，以及藥學上可接受的賦形劑。
方面 48.一種治療可以受IRAK4調節影響的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的如方面1-45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥。
方面 49.如方面47所述之方法，其中該疾病選自自體免疫性疾病和炎症性病症，較佳的是全身性狼瘡、化膿性汗腺炎、類風濕性關節炎、關節炎、痛風、多發性硬化症、牛皮癬和癌症，較佳的是急性髓性白血病、癌症、淋巴瘤、B細胞骨髓化生不良。
方面 50.如方面1-45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥在製備用於治療可以受IRAK4調節影響的疾病的藥物中之用途。
方面 51.如方面49所述之用途，其中該疾病係癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
本發明之諸位發明人驚奇地發現，連接子如IRAK4結合部分和E3連接酶配體部分之間的 部分賦予其他化合物增加的降解活性，表明該等化合物可以高效降解靶蛋白（在此指IRAK4蛋白）。具體來說，本文揭露的化合物的DC 50值低於20 nm，較佳的是低於10 nm，更較佳的是低於5 nm、3 nm、2 nm或1 nm；D max值大於60%，較佳的是大於70%或80%。
在較佳的連接子中，m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2；m5和m7各自獨立地是0或1；並且m6係0、1或2；較佳的是，m1和m2係0；m3和m4各自獨立地是0、1或2；m5和m7各自獨立地是1；並且m6係1或2。更較佳的是，該 部分係 或 ；其中，L 1選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；其中所述 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 所述R L1c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代；較佳的是，L 1選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中L 2選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 所述R L2c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L2c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代；較佳的是，L 2選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 或 。 甚至更較佳的是，該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 更較佳的是， 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一個實施方式中，一種具有式 (X) 之化合物 (X)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： L x係 *Lx-CONH- **Lx或 *Lx-NHCO- **Lx，其中* Lx係指附接到Cy2部分的位置，並且** Lx係指附接到Cy3部分的位置； Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
在一個實施方式中，一種具有式 (I’) 之化合物 (I’)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義： 如本文所用，包括所附各方面在內，詞語如「一個/種（a/an）」和「該」的單數形式包括它們相應的複數指代，除非上下文另外明確說明。
除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
術語「烷基」係指烴基團，其選自包含從1至18（例如從1至12，進一步例如從1至10，更進一步例如從1至8、或從1至6、或從1至4）個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團。包含從1至6個碳原子的烷基基團（即C 1-6烷基）之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。
術語「環烷基」係指選自包含單環和多環（例如雙環和三環）基團（包括稠合的、橋接的或螺的環烷基）的飽和環烴基團的烴基團。在一個實施方式中，所述「環烷基」係說明書或請求項中所述之「-C 3-C 8環烷基」、「-C 3-C 12環烷基」、「環丙基」、「環丁基」、「環戊基」、「環己基」、「環庚基」或「環辛基」中的任一個。
單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」係指選自以下的基團： 5員和6員碳環芳族環，例如苯基； 雙環系統（例如7至12員雙環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如萘基和二氫茚基；以及， 三環系統（例如10至15員三環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如茀基。
在一個實施方式中，所述「芳基」係說明書或請求項中所述之「C 6-C 12芳基」中的任一個。
術語「芳族烴環」和「芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子（即C 5-10芳基）。單環或雙環芳族烴環之實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳族烴環係萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施方式中，芳族烴環係苯基環。
術語「芳基-烷基-」係指如上文所定義的進一步被芳基基團取代的烷基基團。芳基-烷基基團之實例包括芳基-C 1-8烷基，如苯基乙基、或苯基甲基(苄基)。
術語「雜芳基」係指選自以下的基團： 5員、6員或7員芳族單環，其包含至少一個（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子）選自氮（N）、硫（S）和氧（O）的雜原子，其餘環原子係碳； 7至12員雙環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），並且其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族的且至少一個雜原子存在於芳族環中；以及 11至14員三環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），並且其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族的且至少一個雜原子存在於芳族環中。
在一個實施方式中，所述「雜芳基」係說明書或請求項中所述之「5至12員雜芳基」、「5員雜芳基」、「6員雜芳基」、「7員雜芳基」、「8員雜芳基」、「9員雜芳基」、「10員雜芳基」、「11員雜芳基」或「12員雜芳基」中的任一個。
當雜芳基基團中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳族雜環中的S和O原子的總數不超過1。當雜芳基基團含有多於一個雜原子環成員時，該等雜原子可為相同的或不同的。雜芳基基團的一或多個環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。如本文所用，術語「C-連接的雜芳基」意指該雜芳基基團藉由雜芳基環的C原子的鍵連接到核心分子上。
術語「芳族雜環」和「雜芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3、或4個雜原子環成員獨立地選自氮（N）、硫（S）、和氧（O），並且其餘環成員係碳。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係包含1或2個獨立地選自氮（N）、硫（S）和氧（O）的雜原子環成員的單環或雙環。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係5至6員雜芳基環，其係單環並且具有1或2個獨立地選自氮（N）、硫（S）和氧（O）的雜原子環成員。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係8至10員雜芳基環，其係雙環並且具有獨立地選自氮、硫和氧的1或2個雜原子環成員。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換的，並且係指非芳族雜環基基團（其包含一或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，並且其餘環成員係碳），包括單環的、稠合的、橋接的、和螺的環，即含有單環雜環基、橋接雜環基、螺雜環基、和稠合雜環基團。本文所用的術語「視需要氧化的硫」係指S、SO或SO 2。
本文揭露的化合物可以含有不對稱中心，並因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外地作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有此類可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括本文揭露的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的所有立體異構物。除非另外特別地說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。
如本文所用，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過35%，例如不超過30%、進一步例如不超過25%、甚至進一步例如不超過20%的任何一或多種其他立體異構物。在一些實施方式中，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%，例如不超過5%、例如不超過1%的任何一或多種其他立體異構物。
當本文揭露的化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵意在同時包括E和Z幾何異構物。
當本文揭露的化合物含有二取代的環己基或環丁基基團時，在環己基或環丁基環上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基均位於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。典型地，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及任何數量的方法，包括例如：逆相和正相；粒徑排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析法，以及小規模薄層和快速層析法的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的立體異構物。可以基於其物理化學差異，藉由熟悉該項技術者熟知的方法（如藉由層析法和/或分級結晶）將非鏡像異構物混合物分離成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher’s acid chloride））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成相應的純的鏡像異構物。還可以藉由使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。
術語「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內適合用於與人類和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。
此外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露的化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在適合的有機溶劑和/或水中並用酸處理該溶液，來產生加成鹽（例如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的各種合成方法。
如本文所定義的，「其藥學上可接受的鹽」包括至少一種具有式 (I) 之化合物的鹽，和具有式 (I) 之化合物的立體異構物的鹽，例如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽。
本文中的術語「投與（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥劑、治療劑、診斷劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「投與」和「治療」還意指藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的例如對細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、和兔），最較佳的是人。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當投與於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響這種疾病、障礙或症狀的治療的活性成分（例如化合物）的量。「治療有效量」可以隨化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的適當量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本文揭露的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如上文所定義的有效治療受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組合對象的總量。
包含本文揭露的化合物的藥物組成物可以通過口服、吸入、直腸、腸胃外或局部投與至有需要的受試者。對於口服投與，藥物組成物可為常規固體配製物，例如片劑、粉劑、顆粒、膠囊等；液體配製物，例如水或油懸浮液；或其他液體配製物，例如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外投與，藥物組成物可為溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍乾粉劑等。較佳的是，藥物組成物的配製物選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更較佳的是片劑或膠囊。藥物組成物可為具有精確劑量的單一單位投與。此外，藥物組成物可以進一步包含另外的活性成分。
本文揭露的藥物組成物的所有配製物可以藉由藥物領域中的常規方法生產。例如，可以將活性成分與一或多種賦形劑混合，然後製成所需配製物。「藥學上可接受的賦形劑」係指適合所需藥物配製物的常規藥物載劑，例如：稀釋劑、媒介物（如水、各種有機溶劑等）、填充劑（如澱粉、蔗糖等）、黏合劑（如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮（PVP））；潤濕劑，如甘油；崩散劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑，如四級銨化合物；界面活性劑，如十六烷醇；吸收載劑，如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。另外，藥物組成物還包含其他藥學上可接受的賦形劑，例如分散劑、穩定劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、滲透增強劑、聚合物、芳族化合物、甜味劑和染料。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、疾患、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。
在整個本說明書和隨附各方面中，除非上下文另外要求，否則術語「包含（comprise）」以及例如「包含（comprises和comprising）」等變型旨在指定其後特徵的存在，但不排除一或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有（containing）」、「包括（including）」、或有時用「具有（having）」取代。
在整個本說明書和隨附各方面中，術語「C n-m」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳的數目。實例包括C 1-8、C 1-6等。
除非在本文件的其他地方特別地定義，否則本文中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術者通常理解的含義。 縮寫
(Boc) 2O 二碳酸二三級丁酯
Ac 2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
DCM 二氯甲烷
DIEA 二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EA 乙酸乙酯
EA，EtOAc 乙酸乙酯
EDC 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EDCI N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
Eq. 當量
Et 3N，TEA 三乙胺
EtOH 乙醇
Fe 鐵
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
HOBT 1-羥基苯并三唑
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NaBH 4 硼氫化鈉
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(OAc) 2 乙酸鈀(Ⅱ)
PE 石油醚
製備型HPLC 製備型高效液相層析法
製備型TCL 製備型薄層層析法
rt 室溫
t-BuONO 亞硝酸三級丁酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMSCN 三甲基氰矽烷
Tol 甲苯
實例
以下實例旨在純示例性的，並且不應當視為以任何方式限制。儘管已經做出努力以確保關於所使用的數字（例如，量、溫度等）的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另外指示，否則溫度以攝氏度表示。試劑購自商業供應商，如西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）、阿法埃莎公司（Alfa Aesar）、藥石科技股份有限公司（Pharmablock）、畢得醫藥（Bidepharm）或TCI公司，並且除非另有說明，否則無需進一步純化即可使用。除非另有說明，否則下文所述之反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片，用於經由注射器引入底物和試劑；並將玻璃器皿進行烘箱乾燥和/或加熱乾燥。
在400 MHz或500 MHz操作的Agilent儀器上記錄 1H NMR光譜。 1HNMR
使用CDCl 3、CD 2Cl 2、CD 3OD、D 2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD 3) 2CO作為溶劑以及四甲基矽烷（0.00 ppm）或殘餘溶劑（CDCl 3：7.25 ppm；CD 3OD：3.31 ppm；D 2O：4.79 ppm；d 6-DMSO：2.50 ppm；d 6-丙酮：2.05；(CD 3) 3CO：2.05）作為參考標準獲得波譜。當報告多重峰數時，使用以下縮寫：s（單峰）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、qn（五重峰）、sx（六重峰）、m（多重峰）、br（寬峰）、dd（雙二重峰）、dt（雙三重峰）。如果給出偶合常數，則以赫茲（Hz）報告。 LCMS-1：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：6120 SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
時間（min） A（%） B（%）
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS，LCMS-3：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity II）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
時間（min） A（%） B（%）
0.00 95 5
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 95 5
3.0 95 5
LCMS-2：LC-MS光譜儀（Agilent 1290 Infinity II）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.2 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
時間（min） A（%） B（%）
0.00 90 10
1.5 5 95
2.0 5 95
2.1 90 10
3.0 90 10
製備型HPLC在柱（150 x 21.2 mm ID，5 pm，Gemini NXC 18）上以20 ml/min的流速、2 ml的注射體積、在室溫進行並在214 nm和254 nm下UV檢測。 常見中間體 A ：1-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛 步驟1：4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基 三氟甲磺酸酯
向1-(4-羥基苯基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（通過WO 2022012622 A1中描述的類似方式獲得）（500 mg，1.49 mmol）在DCM中之溶液中添加吡啶（235 mg，2.98mmol）。然後在0°C和5°C之間添加Tf 2O（630 mg，2.24 mmol）。使混合物從0°C緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌3h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（用PE/EtOAc（100%:0%至50%:50%）洗脫）純化以得到4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基 三氟甲磺酸酯（644 mg，92%）。[M+H] += 469.5。 步驟2：1-(4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基 三氟甲磺酸酯（100 mg，0.213mol）、氮雜環丁烷-3-基甲醇 鹽酸鹽（39 mg，0.32 mmol）、Pd 2(dba) 3（20 mg，0.0213 mmol）、Ruphos（20 mg，0.0426 mmol）和Cs 2CO 3（138 mg，0.426 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中之混合物在100°C下在氮氣下攪拌過夜。用LCMS監測反應完成後，使混合物冷卻至室溫，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（用PE/EA（100%:0%至50%:50%）洗脫）純化以得到1-(4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（67 mg，78%）。[M+H] += 406.4。 步驟3：1-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛
向1-(4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（132 mg，0.325mmol）在DMSO（10 mL）中之溶液中添加IBX（114 mg，0.406 mmol）。將混合物在室溫攪拌過夜。將所得混合物用EA（50 mL*3）萃取，用鹽水（100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮以得到1-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛（140 mg，粗制）。[M+H] +=404.5 常見中間體 B ：1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸 步驟1：三級丁基 1-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯
將4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基 三氟甲磺酸酯（468 mg，1.0 mol）、三級丁基 氮雜環丁烷-3-甲酸酯 鹽酸鹽（188 mg，1.2 mmol）、Pd 2(dba) 3（92 mg，0.1 mmol）、Ruphos（93.4 mg，0.2 mmol）和Cs 2CO 3（652 mg，2.0 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）中之混合物在90°C下在氮氣下攪拌過夜。用LCMS監測反應完成後，使混合物冷卻至室溫，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（用PE/EA（100%:0%至50%:50%）洗脫）純化以得到產物（460mg，97%）。[M+H] += 476.2。 步驟2：1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
向三級丁基 1-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯（460 mg，0.97 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中之溶液中添加TFA（10 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物用MeOH（20 mL）稀釋並滴加NH 3.H 2O（0.5 mL）。將混合物在室溫攪拌0.5 h，然後在真空下濃縮以得到所需產物（260 mg，93%）。[M+H] += 290.1 常見中間體 C ：三級丁基 4-((反式)-4-(4-胺基-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯 步驟1：(順式)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇
在0 oC下，向(順式)-4-胺基環己烷-1-醇 鹽酸鹽（100 g，660 mmol）和苄基 雙(2-氯乙基)胺 鹽酸鹽（212.6 g，791 mmol）在EtOH（2 L）中之溶液中添加碳酸鈉（224.2 g，2.64 mol）。在90°C下攪拌5小時後，將混合物過濾並濃縮以產生粗產物，將其用矽膠柱層析法（二氯甲烷 : 甲醇 = 10 : 1）純化以得到化合物（82.6 g，43%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.21 (m, 5H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 7H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.33 (m, 4H)。[M+H] +=275.2。 步驟2：(順式)-4-(哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇（中間體3）
在室溫下，向(順式)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇（82.6 g，301 mmol）在EtOH（2 L）中之溶液中添加鈀（10%負載於活性炭）（9.61 g）。在40°C下在15 psi氫氣氛下攪拌過夜後，將混合物過濾並濃縮以產生產物（53.4 g，92%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.97 - 3.95 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 4H), 2.56 - 2.54 (m, 4H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 8H)。[M+H] += 185.1 步驟3：(順式)-三級丁基 4-(4-羥基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向(順式)-4-(哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇（53.4 g，290 mmol）在THF（600 mL）中之溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（300 mL）和二三級丁基脫碳酸酯（94.9 g，435 mmol）。在0°C下攪拌2小時後，將混合物用水（500 mL）稀釋並用乙酸乙酯（700 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（600 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以產生油狀物，將其滴入石油醚中直至大量固體沈澱。將固體過濾並將濾餅用石油醚（100 mL）洗滌，過濾並在40°C下烘箱乾燥0.5小時以產生產物（66 g，76%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 2.52 - 2.50 (m, 4H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 8H), 1.46 (s, 9H)。[M+H] += 285.2。 步驟4：(順式)-三級丁基 4-[4-(甲烷磺醯基氧基)環己基]哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向(順式)-三級丁基 4-(4-羥基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（66.0 g，232 mmol）和三乙胺（47.0 g，464 mmol）在二氯甲烷（1 L）中之溶液中添加甲磺醯氯（31.9 g，279 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2小時，並添加水（1 L）。將混合物用二氯甲烷（300 mL x3）萃取。將合併的有機層用水（500 mL）、鹽水（500 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到產物（73 g，78%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.97 (br s, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.52 - 249 (m, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。[M+H] += 363.2。 步驟5：三級丁基 4-((反式)-4-(3-胺甲醯基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫下，向4-硝基-1H-吡唑-3-甲醯胺（7.0 g，44.8 mmol）和(順式)-三級丁基 4-[4-(甲烷磺醯基氧基)環己基]哌𠯤-1-甲酸酯（17.9 g，49.3 mmol）在DMF（300 mL）中之溶液中添加碳酸銫（29.2 g，89.6 mmol）。在130°C下攪拌16小時後，將混合物用水（600 mL）稀釋並用乙酸乙酯（500 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗制化合物，將其用C18柱（乙腈 : 水 = 50%至75%）純化以產生產物（2 g，11%）。[M+H] += 423.2。 步驟6：三級丁基 4-((反式)-4-(4-胺基-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫下，向三級丁基 4-((反式)-4-(3-胺甲醯基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.9 g，14 mmol）的THF溶液（200 mL）中添加鈀（10%負載於活性炭）（450 mg）。在25°C下在15 psi氫氣氛下攪拌5小時後，將混合物過濾並濃縮以產生標題化合物（5.1 g，88%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.95 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.19 (d, J= 12 Hz, 2H), 2.03 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 11H)。[M+H] += 393.2。 常見中間體 D ：三級丁基 4-((反式)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯 步驟1：1-苄基-1H-吡唑-3-甲醛
向1H-吡唑-3-甲醛（50.0 g，0.52 mol）和苄基溴（93.5 g，0.546 mol）的DMF溶液（500 mL）中添加碳酸銫（423.9 g，1.30 mol）。在25°C下攪拌1小時後，將混合物添加至水（2.0 L）中，用乙酸乙酯（300 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（2.0 L）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗制化合物，將其用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 20 : 1）純化以產生產物（65 g，64%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.00 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.41 (s, 2H)。[M+H] += 187.0。 步驟2：1-苄基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑
在0°C下，向1-苄基-1H-吡唑-3-甲醛（65 g，0.335 mol）的二氯甲烷溶液（500 mL）中添加三氟化二乙胺基硫（216.1 g，1.34 mol）。在20°C下攪拌16小時後，將混合物添加到冰水（1.0 L）中，用二氯甲烷（300 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（1.0 L）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗制化合物，將其用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 40 :1）純化以產生產物（48.5 g，70%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.89 - 6.50 (m, 2H), 5.32 (s, 2H)。[M+H] += 209.1 步驟3：3-(二氟甲基)-1H-吡唑
向1-苄基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑（25 g，0.120 mol）的MeOH溶液（500 mL）中添加10% wt. Pd(OH) 2（負載於碳）（2.5 g）、10% wt. Pd（負載於碳）（2.5 g）、和12 M鹽酸（13 mL）。在H 2（50 psi）下在40°C下攪拌16小時後，將混合物過濾並在減壓下濃縮以產生產物（14 g，99%）。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (s, 1H), 7.02 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H)。[M+H] += 119.0 步驟4：3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
在0°C下，向3-(二氟甲基)-1H-吡唑（14 g，0.119 mol）的濃硫酸溶液（150 mL）中添加濃硝酸（28.7 g，0.297 mol）。將混合物在115°C下攪拌4小時，然後添加到冰水（500 g）中，用乙酸乙酯（250 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（300 mL）洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗制化合物，將其用矽膠柱層析法（PE : EtOAc = 3 : 1）純化以產生產物（15 g，78%）。[M-H] += 161.9。 步驟5：三級丁基 4-((反式)-4-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑（13.0 g，79.7 mmol）和(順式)-三級丁基 4-[4-(甲烷磺醯基氧基)環己基]哌𠯤-1-甲酸酯（28.9 g，79.7 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺溶液（600 mL）中添加碳酸銫（51.9 g，0.159 mol）。在130°C下攪拌16小時後，將混合物過濾並用水（600 mL）稀釋。將混合物用乙酸乙酯（100 mL x2）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL x 2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗制化合物，將其用矽膠柱層析法（CH 2Cl 2: EtOAc = 4 : 1）純化以產生產物（6.0 g，17%）。[M+H] += 430.2。 步驟6：三級丁基 4-((反式)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫下，向三級丁基 4-((反式)-4-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（6.0 g，13.7 mmol）的THF溶液（120 mL）中添加鈀（10%負載於活性炭）（1.2 g）。在室溫下在15 psi氫氣氛下攪拌16小時後，將混合物過濾並濃縮以產生粗產物，將其在室溫下從ACN（10 mL）重結晶以得到產物（4.99 g，88%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.00 (s, 1H), 6.67 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.44 - 3.42 (m, 4H), 3.19 (br s, 2H), 2.52 (br s, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.18 (d, J= 12 Hz, 2H), 2.03 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.36 (m, 2H)。[M+H] += 400.2。 常見中間體 E ：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮 步驟1：2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(3-(苄氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)吡啶
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（20 g，41.49 mmol）、3-(苄氧基)氮雜環丁烷 鹽酸鹽（9.96 g，49.79 mmol）、Pd 2(dba) 3（3.79 g，4.15 mmol）、RuPhos（3.88 g，8.3mmol）和Cs 2CO 3（40.58 g，124.47 mmol）在二㗁𠮿（400 mL）中之溶液。在氮氣氛下，將混合物在100°C攪拌3 h。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(3-(苄氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)吡啶（17 g，72.6%）。[M+H] +=565.3。 步驟2：3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向2,6-雙(苄氧基)-3-(4-(3-(苄氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2,6-二氟苯基)吡啶（17 g，30.09 mmol）在DMF/i-PrOH =（200 mL/600 mL）中之溶液中添加Pd/C（10%濕，17 g）。將混合物在rt下在氫氣氛下攪拌2天。將所得混合物過濾，將濾餅用IPA洗滌。將濾液在減壓下濃縮並藉由與DCM/MeOH（10/1）一起研磨純化 以得到粗制3-(2,6-二氟-4-(3-羥基環丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮（8 g，89.9%）。[M+H] += 297.27。 步驟3：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
將粗制3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（76 g）藉由用以下條件手性分離（CHIRALPAK IF（10cm × 25 cm，10 um），MtBE (0.1% DEA) : (MeOH : DCM = 1 : 1) = 50 : 50，250 mL/min）純化以得到(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（35.83 g，47.14%，ee=99.54%）。[M+H] += 297.27 步驟4：(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
在0°C下在氮氣下，向(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（106 g，357.78 mmol）在DCM（2 L）中之溶液中添加戴斯-馬丁試劑（455.24 g，1073.34 mmol）。將混合物在0°C攪拌3小時。然後將反應用DCM（3 L）稀釋並過濾。將濾餅用DCM（300 mL）洗滌並收集。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液（2 L × 2）和鹽水（2 L × 2）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶液在真空中濃縮。將殘餘物與收集的濾餅合併，並在減壓下乾燥以得到(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（91 g，86.43%）。[M+H] += 295.27。 實例 1 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-((4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺 步驟1：三級丁基 (4-溴吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯
向三級丁基 (4-溴吡啶-2-基)胺基甲酸酯（9 g，33.3 mmol）的DMF溶液（100 mL）中添加2,2,2-三氟乙基 三氟甲磺酸酯（9 g，39.96 mmol）和Cs 2CO 3（22 g，66.6 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，並將水（100 mL）添加到殘餘物中。將混合物用EA（100 mL x 2）萃取。將有機層濃縮並用combi flash層析（用EA : PE = 0 : 1-1 : 0洗脫）純化以得到產物（9.6 g，81%）。[M+H] += 355.2。 步驟2：乙基 2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲酸酯
向三級丁基 (4-溴吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯（960 mg，2.7 mmol）的DMF溶液（20 mL）中添加乙基 㗁唑-4-甲酸酯（457 mg，3.24 mmol）、Pd(OAc) 2（61 mg，0.27 mmol）、P(o-tol) 3（164 mg，0.54 mmol）和Cs 2CO 3（1.8 g，5.4 mmol）。將混合物在80°C在N 2下攪拌16 h。在真空下除去溶劑，然後添加水（30 mL），並用EA（30 mL x 3）萃取。將有機層濃縮並藉由combi flash層析（用EA : PE=0 : 1-1 : 0洗脫）純化以得到產物（600 mg，54%）。[M+H] += 416.4。 步驟3：2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲酸
將乙基 2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲酸酯（600 mg，1.45 mmol）和LiOH.H 2O（122 mg，2.90 mmol）添加到THF（30 mL）和H 2O（10 mL）中。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，然後添加水（10 mL）並用HCl水溶液酸化至pH = 4。將固體過濾並乾燥以產生產物（410 mg，73%）。[M+H] += 388.3。 步驟4：三級丁基 (4-(4-((3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)㗁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯
向((1r,4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)甲醇（639 mg，2.61 mmol）的DMF溶液（20 mL）中添加2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲酸（1200 mg，3.13 mmol）、HATU（1.2 g，3.13 mmol）和DIEA（708 mg，5.22 mmol）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，然後添加水（50 mL），並用EA（50 mL x 3）萃取。將有機層濃縮並用combi flash層析（用EA : PE = 0 : 1-1 : 0洗脫）純化以給出產物（700 mg，44%）。[M+H] += 615.4。 步驟5：三級丁基 (4-(4-((3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)㗁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯
向三級丁基 (4-(4-((3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)㗁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯（200 mg，0.4 mmol）的DMSO溶液（30 mL）中添加IBX（224 mg，0.8 mmol）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。添加水（100 mL）並用EA（30 mL x 2）萃取。將有機層濃縮並用combi flash層析（用EA : PE = 0 : 1-1 : 0洗脫）純化以得到產物（140 mg，29%）。[M+H] += 613.4。 步驟6：三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 (4-(4-((3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)㗁唑-2-基)吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯（140 mg，0.28 mmol）的DCM溶液（20 mL）中添加三級丁基 哌𠯤-1-甲酸酯（63 mg，0.336 mmol）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。向混合物中添加NaBH(Ac) 3（119 mg，0.56 mmol），然後在室溫下在N 2下攪拌3h。將反應用Na 2CO 3水溶液（15 mL）淬滅並用DCM（30 mL x 2）萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到產物（200 mg，91%）。[M+H] += 783.4。 步驟7：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（200 mg，0.26 mmol）的DCM溶液（10 mL）中添加在1,4-二㗁𠮿中之HCl（4N，6 mL）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。在真空下除去溶劑並將殘餘物用飽和K 2CO 3水溶液稀釋，用DCM（3 X 20 mL）萃取，將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以產生產物（148 mg，100%）。[M+H] += 583.4。 步驟8：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-((4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（50 mg，0.086 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（27 mg，0.1029 mmol）的DCE溶液（10 mL）中添加NaBH(OAc) 3（37 mg，0.173mmol），將混合物在70 oC下在N 2下攪拌2h。將混合物用combi flash層析純化（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以產生粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以得到產物（14 mg，19.5%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 10.94 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 -7.59 (m, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 3H), 7.02 (d, J= 10.0 Hz, 2H ), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 5H), 2.44 - 2.24 (m, 5H), 2.16 - 1.98 (m, 6H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H)。[M+H] += 834.6。 實例 2 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例1中所述類似的方式製備標題化合物（6.0 mg，27.3%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 10.21 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 -7.54 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J= 10.0 Hz, 1H ), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.86 (d, J= 10.0 Hz, 2H ), 4.19 - 4.14 (m, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 5H), 2.62 - 2.56 (m, 5H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.30- 2.22 (m, 5H), 2.04 - 1.96 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 6H), 1.51 - 1.41 (m, 3H), 1.01- 0.95 (m, 2H)。[M+H] += 854.6。 實例 3 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例1中所述類似的方式製備標題化合物（5.0 mg，32.1%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 10.25 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.27 -7.05 (m, 5H), 6.43 (d, J= 10.0 Hz, 2H ), 4.26 - 4.21 (m, 3H), 3.90 (t, J= 5.0 Hz, 2H ), 3.67 (t, J= 5.0 Hz, 2H ), 3.57 (t, J= 5.0 Hz, 2H ), 3.25 - 3.22 (m, 2H), 2.67 (t, J= 5.0 Hz, 2H ), 2.43 - 2.25 (m, 7H), 2.12 (d, J= 10.0Hz, 2H), 2.04 (d, J= 10.0Hz, 2H), 1.90 (d, J= 10.0Hz, 2H), 1.77 - 1.74 (m, 2H), 1.65- 1.55 (m, 1H), 1.05 - 1.03 (m, 2H)。[M+H] += 826.6。 實例 4 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例6中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.16 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 4.04 - 4.01 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 5H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.10 - 1.13 (m, 2H)。[M+H] += 889.7。 實例 5 ：N-(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例6中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.52 - 4.31 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 5H), 3.89 - 3.79 (m, 3H), 3.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.38- 3.33 (m, 2H), 2.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 2.23 - 2.09 (m, 4H), 2.00 - 1.84 (m, 4H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 1H)。[M+H] +=788.6。 實例 6 ：N-(2-((1R,4r)-4-((4-((1r,4R)-4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-((1s,4s)-4-羥基環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，分批向(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-甲酸（20.0 g，138.73 mmol）在THF（200 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（68.6 g，180.35mmol）。將所得溶液在0°C下在氮氣氛下攪拌30 min。在0°C下在氮氣氛下，向上述溶液中添加TEA（28.1 g，277.45mmol，38.62 mL）和三級丁基 哌𠯤-1-甲酸酯（28.4 g，152.60mmol）。將所得溶液在20°C下攪拌12小時。在20°C下，將反應混合物藉由添加H 2O（20 mL）來淬滅，並然後用DCM（10 mL X 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL * 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將粗產物與EA一起在20°C下研磨30 min，過濾並在減壓下濃縮以產生殘餘物化合物三級丁基 4-((1s,4s)-4-羥基環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-甲酸酯（33.0 g，75%）。[M+H] += 313.3 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.02 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.58 (br s, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 6H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 5H), 1.77 (s, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 9H)。 步驟2：三級丁基 4-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向三級丁基 4-((1s,4s)-4-羥基環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-甲酸酯（11.0 g，35.2 mmol）在THF（120 mL）中之溶液中滴加BH 3.THF（1 M，140.8 mL）。將溶液在80°C下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至0°C，隨後在0°C下緩慢添加MeOH（2mL）。將混合物在50°C下攪拌3小時並減壓濃縮。在20°C下，將反應混合物用H 2O（20 mL）淬滅，並然後用DCM（10 mL * 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL * 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物化合物 三級丁基 4-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（10.0 g，32%）。[M+H]+= 299.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.71 (td, J = 4.1, 8.5 Hz, 7H), 1.49 - 1.43 (m, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 步驟3：三級丁基 4-(((1s,4s)-4-((甲基磺醯基)氧基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向三級丁基 4-(((1s,4s)-4-羥基環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（500 mg，1.68 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加TEA（339 mg，3.35 mmol，466 uL）和MsCl（288 mg，2.51 mmol，195 uL）。將混合物在20°C下攪拌2小時。在20°C下，將反應混合物用Na 2CO 3水溶液（20 mL）淬滅，並然後用DCM（10 mL * 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL * 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物用柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 40/1至0/1）純化以產生三級丁基 4-(((1s,4s)-4-((甲基磺醯基)氧基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（280.0 mg，44%產率）。[M+H] += 377.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.97 (br s, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 3.07 - 2.96 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 2.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)。 步驟4：三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向N-(6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（2.0 g，5.95 mmol）（通過實例41中描述的相同方式獲得）和三級丁基 4-(((1s,4s)-4-((甲基磺醯基)氧基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（6.7 g，17.84 mmol）在DMF（180 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（7.8 g，23.79 mmol）。將混合物在80°C攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以產生殘餘物。將殘餘物用製備型HPLC（水（NH 4HCO 3）-ACN]；B%：55%-85%，20 min）純化。獲得三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（300.0 mg，7.85%產率）。[M+H]+= 617.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 10.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 2.43 - 2.29 (m, 6H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.94 (br dd, J = 2.6, 12.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.22 - 1.09 (m, 2H) 步驟5：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺, TFA鹽
將三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（280.0 mg，454 umol）、TFA（8.6 g，75.6 mmol，5.60 mL）在DCM（5 mL）中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，並然後將混合物在N 2氣氛下、在20°C下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物化合物 N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（TFA鹽，284 mg，94%）。[M+H] += 517.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.55 - 10.47 (m, 1H), 9.52 - 9.33 (m, 1H), 8.72 - 8.66 (m, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.43 (br s, 6H), 3.04 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 6H), 1.31 - 1.16 (m, 3H)。 步驟6：N-(2-((1R,4r)-4-((4-((1r,4R)-4-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
向(反式)-4-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸（通過類似於常見中間體B的方法獲得）（31 mg，0.067mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（28 mg，0.073 mmol）。將混合物在rt下攪拌10 min。然後將在DMF（3 mL）中的N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 TFA鹽（42 mg，0.066 mmol）和Et 3N（46 mg，0.45mmol）添加到反應中。將反應在rt下攪拌4 h。減壓除去溶劑。將殘餘物用水（15 mL）稀釋，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取，並用鹽水（30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0至19 : 1）純化，以給出產物（55 mg，86%產率）。[M+H] += 961.7。 步驟7：N-(2-((1R,4r)-4-((4-((1r,4R)-4-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
將N-(2-((1R,4r)-4-((4-((1r,4R)-4-(4-(2,4-二側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)環己烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（50 mg，0.052 mmol）在TFA（5 mL）中之溶液在rt下攪拌6 h。減壓除去溶劑。將殘餘物溶解於MeOH。用NH 3.H 2O（1N）將混合物的pH值調節至11。將混合物在rt攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 9 : 1梯度洗脫）進行純化，以給出產物（13 mg，30%產率）。[M+H] += 831.7
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (dt, J= 7.7, 5.2 Hz,2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.53 - 4.25(m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m,5H), 2.19 - 2.06 (m, 5H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 6H), 1.16 - 1.08(m, 2H)。 實例 7 ：N-(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例6中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H),8.41 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz,2H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.57 - 3.45 (m, 4H), 2.82 - 2.72 (m, 3H),2.70-2.62 (m, 3H), 2.40-2.34 (m, 5H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 5H)。[M+H] += 816.7。 實例 12 ：N-(3-胺甲醯基-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-((反式)-4-(4-胺基-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.0 g，2.54 mmol）的DMF溶液（5 mL）中添加2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲酸（1.2 g，3.048 mmol）、DIEA（518 mg，5.08 mmol）和HATU（1.45 g，5.08 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以得到產物（1.8 g，93%）。[M+H] += 761.8。 步驟2：N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.8 g，2.36 mmol）的DCM溶液（10 mL）中添加TFA（10 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下去除。將殘餘物用Na 2CO 3水溶液鹼化至pH ＞ 7，用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（1.2 g，91%）。 步驟3：N-(3-胺甲醯基-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（100 mg，0.18 mmol）的DMF溶液（6 mL）中添加(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（73mg，0.216 mmol）（通過WO 2022012623A1中描述的相同方式獲得）、DIEA（1.0 mL）和HATU（103 mg，0.27 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以得到粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以產生產物（57 mg，36%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94(s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H),7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 3H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 6H), 3.28 - 3.24 (m, 4H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.41 (m, 5H), 2.14 - 2.07 (m, 5H), 1.95 - 1.84 (m, 5H), 1.47 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 882.3。 實例 13 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-((反式)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.0 g，2.54 mmol）的DMF溶液（10 mL）中添加2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲酸（1.2 g，3.05 mmol）、DIEA（518 mg，5.08 mmol）和HATU（1.45 g，3.81 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以得到產物（1.8 g，92%）。[M+H] += 769.4。 步驟2：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.8 g，2.34 mmol）的DCM溶液（10 mL）中添加TFA（5 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下去除。將殘餘物用Na 2CO 3水溶液鹼化至pH 10，用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（1.2 g，90%）。 步驟3：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（50 mg，0.088 mmol）的DCM溶液（5 mL）中添加1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（31mg，0.1056 mmol）、DIEA（0.5 mL）和HATU（50 mg，0.132mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以得到粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以產生產物（14 mg，19%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23(s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.45 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 3H), 3.67(t, J= 10.0 Hz, 2H),3.47 (s, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.45(m, 5H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 840.6。 實例 14 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21(s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 7H), 3.29 - 3.26 (m, 3H), 2.69 - 2.67 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 854.7。 實例 15 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1S,4r)-4-(4-((S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21(s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 6H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 854.7。 實例 16 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84(s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 3H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 6H), 3.35 - 3.22(m, 4H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 5H), 1.93 - 1.91 (m, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H)。[M+H] += 875.8。 實例 17 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.87(s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 6.18 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.03 (m, 4H), 3.58 - 3.43 (m, 11H), 2.84 - 2.71(m, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 13H), 1.45- 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 889.7。 實例 18 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84(s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 6.15 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 3H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 9H), 3.09 - 3.06(m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 2.10 - 2.07 (m, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.45- 1.41 (m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.40 (s, 2H)。[M+H] += 917.8。 實例 19 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85(s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 6.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 3H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 12H), 2.09 - 2.06 (m, 3H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.45- 1.37 (m, 2H)。[M+H] += 861.5。 實例 20 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85(s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 3H), 6.61 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 3H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.64- 2.36 (m, 9H), 2.10 - 2.05 (m, 5H), 1.96 - 1.91 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 5H), 1.50- 1.37 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H)。[M+H] += 889.6 實例 21 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.27 - 7.05 (m, 5H), 6.52 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.05- 3.02 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.92 (m, 2H), 1.83- 1.75 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 2H)。[M+H] += 826.6。 實例 175 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.75(s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 3H), 3.72 - 3.69(m, 1H), 3.59 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.47 (s,2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 8H), 2.12 - 2.07 (m, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H)。[M+H] += 839.6。 實例 22 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1S,4r)-4-(4-((S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 6H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 6H), 3.35 - 3.24 (m, 4H), 3.18 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.0 Hz, 2H),2.57- 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 1.08- 1.05 (m, 1H), 0.47 - 0.43 (m, 2H), 0.24 - 0.21 (m, 2H)。[M+H] += 826.9。 實例 23 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 6H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 6H), 3.35 - 3.24 (m, 4H), 3.18 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.0 Hz, 2H),2.57- 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.08- 1.05 (m, 1H), 0.47 - 0.43 (m, 2H), 0.24 - 0.21 (m, 2H)。[M+H] += 826.9。 實例 24 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 6H), 6.45 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.03 -4.00 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.67 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.18 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 7H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08- 1.05 (m, 1H), 0.47 - 0.44 (m, 2H), 0.23 - 0.21 (m, 2H)。[M+H] += 812.6。 實例 25 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.92 - 9.81 (m, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.07 (m, 3H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 7H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 3.24 - 3.02 (m, 5H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 5H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.12- 1.08 (m, 1H), 0.52 - 0.51 (m, 2H), 0.28 - 0.27 (m, 2H)。[M+H] += 848.0。 實例 26 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 4H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 5H), 3.19 - 3.17 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 5H), 1.95 - 1.91 (m, 3H), 1.83- 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.47 - 0.43 (m, 2H), 0.24 - 0.21 (m, 2H)。[M+H] += 861.7。 實例 27 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 4H), 6.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 3.19 - 3.17 (m, 2H), 2.92 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.36 (m, 12H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.93 (m, 3H), 1.82- 1.75 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.46 - 0.43 (m, 2H), 0.23 - 0.21 (m, 2H)。[M+H] += 833.7。 實例 85 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-異丙基吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.15 (t, J= 54.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.39 (m, 8H), 3.30 - 2.99 (m, 4H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 3H), 2.24-2.01 (m, 5H), 1.97-1.86 (brs, 3H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.48-1.31 (m,2H), 1.28 (d J= 15.1 Hz, 6H)。[M+H] += 834.6 實例 86 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-異丙基吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 3.91 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.19-2.04 (m, 3H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.43 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。[M+H] += 820.7 實例 170 ：2-(2-(二級丁基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.15 (t, J= 54.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.22 (brs, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.35 (m, 6H), 3.28-3.15 (m, 5H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 6H), 1.93 (brs, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 0.80 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。[M+H] +=848.6 實例 28 ：N-(3-胺甲醯基-1-(6-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例166中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64(s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.85 (m, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 6H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 2H)。[M+H] += 828.6。 實例 8 ：N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
在室溫下，向N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（56 mg，0.1 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（30 mg，0.1 mmol）和DIEA（65 mg，0.5 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型TLC（DCM : MeOH = 7 : 1）純化以得到產物（41 mg，49%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 2H)。[M+H] += 833.70。 實例 11 ：N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺 步驟1：甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯
將2,6-雙(苄氧基)-3-(4-溴-2,6-二氟苯基)吡啶（3.00 g，6.22 mmol）、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（1.41 g，9.33 mmol）、Cs 2CO 3（6.06 g，18.66 mmol）和RuPhos Pd G3（520.7 mg，0.622 mmol）在甲苯（50 mL）中之混合物在100°C在氮氣氛下攪拌過夜。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（2 : 1）洗脫，以提供產物（1.7 g，53%）。[M+1] += 517.1。 步驟2：1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
在室溫，向甲基 1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯（1.7 g，3.29 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌混合物中逐滴添加LiOH·H 2O（168 mg，4 mmol，在10 mL水中）。然後將混合物攪拌2小時。將所得混合物在真空中濃縮。將水層用1 N HCl調節pH ＜ 5然後用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供產物（1.4 g，85%）[M+1] += 503.2。 步驟3：(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
向1-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（1.40 g，2.79 mmol）在iPrOH（20 mL）和DCM（20 mL）中之溶液中添加Pd/C（1.0 g，10% wt），在室溫在氫氣氛下攪拌48小時。將所得混合物過濾，將濾餅用MeOH（20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將殘餘物藉由SFC（IH（3*25 cm，5 um），13% EtOH/87% CO 2，100巴，20 ml/min）純化，並且標題化合物對應於峰A @ 1.853 min/254 nm（190 mg，21%）。[M+1] +=325.3。 步驟4：N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
在室溫下，向N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（56 mg，0.1 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32 mg，0.1 mmol）和DIEA（65 mg，0.5 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型TLC（DCM : MeOH = 8 : 1）純化以給出產物（36 mg，42%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 4H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 5H), 1.43 (dd, J= 23.0, 11.5 Hz, 2H)。[M+H] += 868.80。 實例 9 ：N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(4-(3-(4-(((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
將N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（56 mg，0.1 mmol）和(R)-3-((4-(3-側氧基環丁基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮（通過WO 2021219070 A1中描述的類似方式獲得）（30 mg，0.11 mmol）在DCM/MeOH（5 mL/1 mL）中之溶液在室溫下攪拌2小時。向所得混合物中添加NaBH(OAc) 3（106 mg，0.5 mmol）並在室溫攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以給出產物P1（42 mg，51.4%產率，反式: 順式 = 86: 12）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.25 (m, 6H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.42 (dd, J= 23.0, 11.5 Hz, 2H)。[M+H] += 818.70。和P2（8 mg，9.8%產率，反式 : 順式 = 30 : 57）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 5.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 4H), 3.01 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 6H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 2H)。[M+H] += 818.70。 實例 10 ：N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(4-(3-(4-(((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
將N-(3-胺甲醯基-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（56 mg，0.1 mmol）和(S)-3-((4-(3-側氧基環丁基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮（通過WO 2021219070 A1中描述的類似方式獲得）（30 mg，0.11 mmol）在DCM/MeOH（5 mL/1 mL）中之溶液在室溫下攪拌2小時。向所得混合物中添加NaBH(OAc) 3（106 mg，0.5 mmol）並在室溫攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以得到產物（16 mg，20%產率，反式 : 順式 = 72 : 18）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.66 - 3.22 (m, 5H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 5H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 4H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.69 - 1.51 (m, 2H)。[M+H] += 818.60。 實例 76 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例13中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50(s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 3H), 6.25 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.85 - 3.82(m, 1H), 3.59 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.68 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 5H), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 876.7。 實例 100 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（其以實例13的方式方法合成）（200 mg，0.312 mmol）在THF（10 mL）和H 2O（4 mL）中之溶液中添加I 2（594 mg，2.34 mmol）和NaHCO 3（262 mg，3.12 mmol）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。將反應用Na 2S 2O 3水溶液（20 mL）淬滅並用EA（30 mL x 3）萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到產物（150 mg，73%）。[M+H] += 655.3。 步驟2：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸酯（20 mg，0.23 mmol）的DCM溶液（10 mL）中添加TFA（5 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下去除。將殘餘物用Na 2CO 3水溶液鹼化至pH ＞ 7，用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（100 mg，78%）。[M+H] += 555.3 步驟3：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
向2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺（50 mg，0.09 mmol）的DMF溶液（5 mL）中添加(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（35 mg，0.108 mmol）、DIEA（0.5 mL）和HATU（51 mg，0.135 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以產生粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以得到產物（13 mg，17%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 4H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.04 - 4.02 (m, 5H), 3.94 - 3.90 (m, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.18 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 4H), 1.12- 1.08 (m, 1H), 0.46 - 0.45 (m, 2H), 0.23 - 0.22 (m, 2H)。[M+H] += 861.6。 實例 101 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例100中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.01 (m, 4H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 3H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.81 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.67 (m, 1H),  3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.18 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 5H), 1.94 - 1.88 (m, 3H), 1.78 - 1.73 (m, 4H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.46 - 0.45 (m, 2H), 0.23 - 0.22 (m, 2H)。[M+H] += 875.8。 實例 166 ：N-(3-胺甲醯基-1-(6-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺 步驟1：(6-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)硼酸
將三級丁基 4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1 g，2.57 mmol）、NaIO 4（2.75 g，12.85 mmol）和NH 4OAc（989 mg，12.85 mmol）在四氫呋喃（10 mL）和水（10 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在室溫攪拌過夜。將所得混合物用DCM（3 x 10 mL）和水（20 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生標題產物（780 mg，99%）。[M+H] += 308。 步驟2：三級丁基 4-(5-(3-(乙氧基羰基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯
將(6-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)硼酸（780 mg，2.54 mmol）、乙基 4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯（235 mg，1.27 mmol）、吡啶（200 mg，2.54 mmol）和乙酸銅（346.7 mg，1.9 mmol）在DCM（20.0 mL）中之混合物在室溫下在氧氣下攪拌16 h。將所得混合物用DCM（3 x 20 mL）萃取，並用水（20 mL）洗滌。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（PE : EA = 5 : 1 - 1 : 2梯度洗脫）純化以得到產物（250 mg，44%）。[M+H] += 447.2。 步驟3：三級丁基 4-(5-(3-胺甲醯基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯
將三級丁基 4-(5-(3-(乙氧基羰基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（250 mg，0.56 mmol）和氫氧化銨（10 mL）在THF（10.0 mL）中之混合物在80°C下在密封管中攪拌15 h。將所得溶液用DCM（2 x 20.0 mL）萃取，並用水（20 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以產生產物（194 mg）。[M-55] += 362.2。 步驟4：三級丁基 4-(5-(4-胺基-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在25°C下，向三級丁基 4-(5-(3-胺甲醯基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（194 mg，0.465 mmol）在THF（15.0 mL）中之溶液中添加10% wt Pd/C（20.0 mg）。然後將燒瓶抽真空並用H 2回填兩次並在H 2氣氛下在25°C下攪拌15 h。藉由LCMS監測反應。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾餅用MeOH（20.0 mL）洗滌。將濾液在真空下濃縮，以獲得產物（188.0 mg）。[M+H] += 388.2。 步驟5：三級丁基 4-(5-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯
將2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲酸（188.0 mg，0.486 mmol）、HATU（277.0 mg，0.728 mmol）和DIEA（188.0 mg，1.457 mmol）在DMF（20 mL）中之混合物在室溫下攪拌40分鐘，並添加三級丁基 4-(5-(4-胺基-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（188.0 mg，0.486 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。用LCMS監測反應。添加水（80 mL）並藉由過濾收集固體，用水（50.0 mL）洗滌，並乾燥以獲得產物（360 mg，98%）。[M-99] += 657.6。 步驟6：N-(3-胺甲醯基-1-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽
在25°C下，向在DCM（10 mL）中的三級丁基 4-(5-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺基)-3-胺甲醯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸酯（360 mg，0.476 mmol）中添加4N HCl/二㗁𠮿（15 mL）。將混合物在25°C攪拌1 h。用LCMS監測反應。藉由過濾收集固體，用DCM（20.0 mL）洗滌，並乾燥以獲得產物（260 mg，93%）。[M+H] += 557.3。 步驟7：N-(3-胺甲醯基-1-(6-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
將N-(3-胺甲醯基-1-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽（30.0 mg，0.051 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（19.0 mg，0.056 mmol）、T 3P（1 mL）和DIEA（20 mg，0.152 mmol）在DCM（8 mL）中之混合物在室溫下攪拌16 h。用LCMS監測反應。將所得溶液用DCM（2 x 15.0 mL）萃取，並用水（20 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以得到粗產物。將粗產物用製備型HPLC純化以得到產物（4 mg，9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.02 (dd, J= 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 10H), 3.49 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.28(m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H); [M+H] += 877.6。 實例 30 ：N-(3-胺甲醯基-1-(6-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例166中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 8.07 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.95 (dd, J= 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (dt, J= 15.0, 12.3 Hz, 9H), 3.45 - 3.30 (m, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.18 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)。[M+H] += 794.6。 實例 31 ：N-(3-胺甲醯基-1-(6-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)㗁唑-4-甲醯胺
以與實例166中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 9.3, 3.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.95-3.87 (s, 3H), 3.67 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 6H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)。[M+H] += 745.6。 實例 51 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 步驟1：2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸
向三級丁基 (4-溴吡啶-2-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸酯（3.1 g，8.69 mmol）的DMF溶液（30 mL）中添加甲基 2H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯（1.0 g，7.9 mmol）、Fe(acac) 3（837 mg，2.37 mmol）、CuO（63 mg，0.79 mmol）和Cs 2CO 3（5.2 g，15.8 mmol）。將混合物在100°C在N 2下攪拌16 h。將固體過濾並將濾液用製備型HPLC純化以得到產物（2.5 g，74%）。[M+H] += 388.1。 步驟2：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-((反式)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（300 mg，0.752 mmol）的DMF溶液（5 mL）中添加2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸（291mg，0.752 mmol）、DIEA（1.0 mL）和HATU（429 mg，1.128 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM:MeOH = 1-0至1:10洗脫）純化以得到產物（300 mg，52%）。[M+H] += 769.4。 步驟3：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(2-((三級丁氧羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（800 mg，1.04 mmol）的DCM溶液（10 mL）中添加TFA（10 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下去除。將殘餘物用Na 2CO 3水溶液鹼化至pH ＞ 7，用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（580 mg，98%）。[M+H] += 569.2。 步驟4：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺（10 mg，0.018 mmol）的DCM溶液（3 mL）中添加(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（7.0 mg，0.0216 mmol）、DIEA（0.5 mL）和HATU（14 mg，0.036 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以得到粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以產生產物（12 mg，76%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.03 (m, 1H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 3H), 4.04 - 4.01 (m, 3H), 3.92 -3.90 (m, 2H), 3.84 - 3.81(m, 1H), 3.47(s, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 8H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.90(m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 875.8。 實例 52 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
以與實例51中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.27 - 6.96 (m, 3H), 6.16 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.17 (m, 3H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.47 -3.37 (m, 7H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 8H), 2.06 - 2.02 (m, 5H), 1.86 - 1.73 (m, 5H), 1.38 - 1.37 (m, 2H)。[M+H] += 889.8。 實例 61 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
以與實例51中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 7.24 - 7.03 (m, 4H), 6.25 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.96 -3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.59 (t, J= 5.0Hz, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 3H), 3.20 (t, J= 5.0Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.0Hz, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 6H), 2.11 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.07 - 1.06 (m, 1H), 0.46 - 0.45 (m, 2H), 0.23 - 0.22 (m, 2H)。[M+H] += 848.6。 實例 63 ：2-(2-((環丙基甲基)胺基)吡啶-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-((1S,4r)-4-(4-((S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
以與實例51中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 7.25 - 7.03 (m, 4H), 6.31 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 10H), 3.37 -3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.20 (t, J= 5.0Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.0Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.18- 2.06 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.07 - 1.06 (m, 1H), 0.46 - 0.45 (m, 2H), 0.23 - 0.22 (m, 2H)。[M+H] += 863.2。 實例 130 ：N-環丙基-2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺 步驟1：(順式)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇
將N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺 鹽酸鹽（8.04 g，29.9 mmol）和(順式)-4-胺基環己烷-1-醇（3.44 g，29.9 mmol）在EtOH（180 mL）中之混合物添加至Na 2CO 3（11.09 g，104.6 mmol）。將混合物在氮氣氛下在90°C下攪拌16小時。然後將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水洗滌並用二氯甲烷（3 x 150 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 20 : 1梯度洗脫）純化，以產生產物（7.6 g，93%）。[M+H] += 275.6。 步驟2：(順式)-4-(哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇
將(順式)-4-(4-苄基哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇（7.6 g，27.7 mmol）在MeOH（100 mL）和AcOH（5 mL）中之混合物添加至Pd/C（760 mg，10% w）。將反應在45°C下在氫氣氛下攪拌16小時。然後冷卻混合物。將混合物藉由矽藻土過濾並在減壓下濃縮，以得到產物（4.9 g，96%）。[M+H] += 185.2。 步驟3：三級丁基 4-((順式)-4-羥基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，將(順式)-4-(哌𠯤-1-基)環己烷-1-醇（4.9 g，26.6 mmol）和(Boc) 2O（6.96 g，31.9 mmol）在DCM（80 mL）中之混合物添加到Et 3N（8.06 g，79.8 mmol）。將混合物在rt下攪拌4小時。將混合物用水（150 mL）洗滌並用二氯甲烷（3 x 100 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 20 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（4.57 g，60%）。[M+H] += 285.6。 步驟4：甲基 2-((反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下在氮氣氛下，將三級丁基 4-((順式)-4-羥基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.12g，3.93 mmol）、甲基 5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（0.87 g，3.93 mmol）（通過WO 2020035019 A1中描述的相同方式獲得）和PPh 3（1.55 g，5.92 mmol）的混合物滴加至THF（50 mL）。將混合物在0°C下攪拌15 min，並然後添加DIAD（1.19 g，5.92 mmol）。將反應在0°C下攪拌1小時。使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌16 h。將混合物用水（50 mL）稀釋，用二氯甲烷（3 x 50 mL）萃取，並用鹽水（100 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 100: 0 - 20: 1梯度洗脫）純化，以給出產物（220 mg，56%）。[M+H] += 488.6。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 4H), 2.65 - 2.46 (m, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。 步驟5：甲基 5-胺基-2-((反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-((反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（220 mg，0.45 mmol）在EtOH（10 mL）和Fe粉（126 mg，2.26 mmol）中之溶液中添加NH 4Cl（121 mg，2.26 mmol）（在水中3 mL）。將反應在80°C下攪拌4h。然後冷卻混合物。將混合物藉由矽藻土過濾並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 20 : 1梯度洗脫）進行純化，以得到產物（145 mg，70%）。[M+H] += 458.6。 步驟6：甲基 2-(反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向6-(三氟甲基)吡啶甲酸（61 mg, 0.32mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加HATU（133 mg，0.35 mmol）。將混合物在rt下攪拌10 min。然後將在Et 3N（96 mg，0.95 mmol）中的甲基 5-胺基-2-((反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（145 mg，0.32 mmol）添加到反應中。將反應在rt攪拌4h。將溶劑減壓去除。將殘餘物用水（50 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 50 mL）萃取，並用鹽水（100 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 20 : 1梯度洗脫）純化，以得到產物（120 mg，60%）。[M+H] += 631.2 步驟7：2-(反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸
向甲基 2-(反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（120 mg，0.19 mmol）在THF（2 mL）/MeOH（2 mL）/ H 2O（2 mL）中之溶液中添加LiOH.H 2O（32 mg，0.76 mmol）。將混合物在rt下攪拌5 h。減壓除去溶劑。用1N HCl將殘餘物pH值調節至4-5。將混合物過濾。將濾餅在減壓下濃縮，以得到產物（115 mg，98%）。[M+H] += 617.2 步驟8：三級丁基 4-((反式)-4-(6-(環丙基胺甲醯基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向2-(反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸（90 mg，0.15mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（61 mg，0.16 mmol）。將混合物在rt下攪拌10 min。然後將環丙胺（8 mg，0.15 mmol）和Et 3N（46 mg，0.45 mmol）添加到反應中。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取，並用鹽水（30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 20 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（70 mg，73%）。[M+H] += 656.6 步驟9：N-環丙基-2-(反式)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺鹽酸鹽
向三級丁基 4-((反式)-4-(6-(環丙基胺甲醯基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（70 mg，0.11 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中滴加HCl/二㗁𠮿（1 mL，4N，4mmol）。將反應在rt下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮以得到產物（55 mg，92%）。[M+H] += 556.3。 步驟10：N-環丙基-2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺
向(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（14 mg，0.042mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（18 mg，0.046mmol）。將混合物在rt下攪拌10 min。然後將在DMF（2 mL）中的N-環丙基-2-(反式)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺鹽酸鹽（25 mg，0.042mmol）和Et 3N（46 mg，0.45 mmol）添加到反應中。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取，並用鹽水（30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化，以得到產物（5 mg，14%）。[M+H] += 862.6
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.77 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H),3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 1.86 (m,10H), 1.56 - 1.46 (m, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.83 (dt, J= 24.3, 8.6 Hz, 1H), 0.75 - 0.70 (m, 2H),0.65 - 0.58 (m, 2H)。 實例 129 ：N-環丙基-2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺
以與實例130中所述類似的方式從N-環丙基-2-(反式)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺鹽酸鹽製備標題化合物（5.24 mg，20%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s,1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 6H), 3.37 -3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H),2.25 - 1.91 (m, 11H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)。[M+H] += 876.6 實例 168：2-((1R,4R)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-N-((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-((1R,4r)-4-(6-(((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)胺甲醯基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向2-(反式)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸（62 mg，0.10mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（42 mg，0.11 mmol）。將混合物在rt下攪拌10 min。然後將在DMF（3 mL）中的((1r,3r)-3-胺基環丁基)甲醇 2,2,2-三氟乙酸酯（22 mg，0.10 mmol）和Et 3N（46 mg，0.45mmol）添加到反應中。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取，並用鹽水（30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（50 mg，72%）。[M+H] += 700.2 步驟2：N-((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)-2-((1r,4R)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺鹽酸鹽
向三級丁基 4-((1R,4r)-4-(6-(((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)胺甲醯基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（50 mg，0.07 mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中滴加HCl/二㗁𠮿（1 mL，4N，4mmol）。將反應在rt下攪拌4 h。然後將混合物冷卻。將混合物在減壓下濃縮，以得到產物（40 mg，90%）。[M+H] += 600.3。 步驟3：2-((1R,4R)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-N-((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺
向(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（9 mg，0.017mmol）在DMF（1 mL）中之溶液中添加HATU（11 mg，0.03mmol）。將混合物在rt下攪拌10 min。然後將在DMF（2 mL）中的N-((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)-2-((1r,4R)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺鹽酸鹽（17 mg，0.027mmol）和Et 3N（46 mg，0.45 mmol）添加到反應中。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（15 mL）稀釋，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取，並用鹽水（30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化，以得到產物（10 mg，42%）。[M+H] += 920.8
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.02 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H),8.50 (s, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 2H), 8.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 4.60(t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.06 - 4.00(m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 8H), 3.37 - 3.33 (m, 1H),3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 9H), 2.01 - 1.91 (m, 5H),1.86 - 1.78(m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。 實例 167 ：2-((1r,4R)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-N-((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺
以與實例168中所述類似的方式從N-((1r,3R)-3-(羥基甲基)環丁基)-2-((1r,4R)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲醯胺鹽酸鹽製備標題化合物（7.24 mg，30%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H),8.50 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 8.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H),4.67 - 4.43 (m, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.30 - 3.26 (m,1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 9H), 2.02 - 1.89 (m, 5H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.29 - 1.10(m, 4H), 0.89 - 0.72 (m, 2H).[M+H] += 906.7 實例 35 ：N-(2-(1-((1r,4r)-4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)環己烷-1-羰基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例41中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 5H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 733.6。 實例 36 ：N-(2-((1R,4r)-4-((4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例6中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 8.33(s, 1H), 8.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 35.1, 10.4 Hz, 3H), 6.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.54 -4.29 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 5H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.31 -3.22 (m, 2H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.23 - 2.09 (m, 5H), 1.95 -1.80 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 3H)。[M+H] += 802.6 實例 32 ：N-(2-((1r,4r)-4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 步驟1：(1s,4s)-4-((三級丁氧羰基)胺基)環己基 4-甲基苯磺酸酯
在0°C下，向三級丁基 ((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基甲酸酯（5.0 g，23.22 mmol）和DMAP（284 mg，2.32 mmol）在吡啶（50.0 mL）中之混合物中添加TsCl（5.31 g，27.87 mmol），並在20°C下在N 2下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水（40.0 mL）稀釋並用EtOAc（50.0 mL）萃取。將有機層用0.1M HCl（50.0 mL）、Na 2CO 3（50.0 mL）和鹽水（20.0 mL）洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物與MTBE（50 ml）一起在20°C下研磨20 min並過濾以得到(1s,4s)-4-((三級丁氧羰基)胺基)環己基 4-甲基苯磺酸酯（4.2 g，10.57 mmol，45.52%產率）。 1HNMR (400MHz, CDCl 3-d) δ ppm 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.66 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (br d, J= 9.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); [M+Na] += 392.1。 步驟2：三級丁基 ((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸酯
向(1s,4s)-4-((三級丁氧羰基)胺基)環己基 4-甲基苯磺酸酯（4.0 g，10.83 mmol）和N-(6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺（728 mg，2.17 mmol）在DMF（50.0 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（3.5 g，10.83 mmol）。將混合物在80°C攪拌12小時。在20°C下，將反應混合物用H 2O（5.0 mL）淬滅，並然後用EtOAc（5.0 mL * 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL * 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其用製備型HPLC（[水 (NH 4HCO 3)-ACN]；B%：55%-75%，20min）純化以得到三級丁基 ((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸酯（300.0 mg，0.545 mmol，25%產率）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm 10.74 - 10.67 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 3.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.46 (br d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (br dd, J= 2.9, 12.1 Hz, 2H); [M+H] += 534.4。 步驟3：N-(2-((1r,4r)-4-胺基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺, 鹽酸鹽
向三級丁基 ((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸酯（280.0 mg，0.525 mmol）在DCM（4.0 mL）中之溶液中添加HCl/EtOAc（4 M，1.3 mL）。將混合物在20°C下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以給出產物。獲得N-(2-((1r,4r)-4-胺基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺, 鹽酸鹽（235.0 mg，0.475 mmol，91%產率）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ pmm 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 1.1, 7.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H); [M+H] += 434.2。 步驟4：N-(2-((1r,4r)-4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
向1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸（38.5 mg，0.10mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（42 mg，0.11 mmol）。將混合物在rt下攪拌10 min。然後將在DMF（3 mL）中的N-(2-((1r,4r)-4-胺基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺, 鹽酸鹽（47 mg，0.10 mmol）和Et 3N（46 mg，0.45mmol）添加到反應中。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（15 mL）稀釋，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取，並用鹽水（30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 10 : 1梯度洗脫）純化，以產生產物（12 mg，14%）。[M+H] += 801.5; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 2H), 8.35 (s,1H), 8.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H),3.98 (s, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.89- 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.43 -2.38 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 5H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.50- 1.36 (m, 2H)。 實例 41 ：(R)-N-(2-(1-(1-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 步驟1：N-(6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
將6-甲氧基-2H-吲唑-5-胺（2 g，12.27 mmol）、6-(三氟甲基)吡啶甲酸（2.34 g，12.27 mmol）、T 3P（12 mL）和DIEA（2.37 g，18.4 mmol）在THF（60 mL）中之混合物室溫下攪拌16 h。用LCMS監測反應。將所得溶液用DCM（2 x 50.0 mL）萃取，並用水（60 mL）洗滌。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EA = 5 : 1 - 1 : 2梯度洗脫）純化以產生產物（2 g，48.5%）。[M+H] += 337.1。 步驟2：三級丁基 4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯
將N-(6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（2 g, 6 mmol）、三級丁基 4-羥基哌啶-1-甲酸酯（3.6 g, 18 mmol）和氰基亞甲基三正丁基膦（4.3 g，18 mmol）在PhMe（80 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在100°C下攪拌過夜。將混合物在真空下蒸發，以得到粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1 - 1 : 5梯度洗脫）純化，以產生產物（1.7 g，54.6%）。[M+H] += 520.5。 步驟3：N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 鹽酸鹽
在25°C下，向在DCM（15 mL）中的三級丁基 4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯（1.7 g，3.27 mmol）中添加4N HCl/二㗁𠮿（30 mL）。將混合物在25°C攪拌1 h。用LCMS監測反應。過濾固體，用DCM（20.0 mL）洗滌，並乾燥以獲得產物（1.3 g，94.9%）。[M+H] += 420.2。 步驟4：三級丁基 3-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
在室溫下，將N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 鹽酸鹽（300 mg，0.66 mmol）和三級丁基 3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸酯（169 mg，0.99 mmol）在DCM（30 mL）中之混合物在圓底燒瓶中攪拌16 h。然後添加NaBH(AcO) 3（419 mg，1.98 mmol），並在室溫下攪拌3小時。用水淬滅反應，並將混合物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌一次，然後用DCM萃取。將有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空蒸發，以得到產物（300 mg，79.1%）。[M+H] += 575.3。 步驟5：N-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 三氟乙酸酯
在25°C下，向在DCM（8 mL）中的三級丁基 3-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯（300 mg，0.52 mmol）中添加TFA（20 mL）。將混合物在25°C攪拌2 h。用LCMS監測反應。過濾固體，用DCM（20.0 mL）洗滌，並乾燥以獲得產物（300 mg，98%）。[M+H] += 475.3。 步驟6：(R)-N-(2-(1-(1-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
將(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（30 mg，0.093 mmol）、HATU（43 mg，0.112 mmol）和DIEA（36 mg，0.279 mmol）在DMF（8 mL）中之混合物在室溫下攪拌15分鐘，並添加N-(2-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 三氟乙酸酯（55 mg，0.093 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。用LCMS監測反應。將所得溶液用DCM（2 x 15.0 mL）和水（20 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以給出粗產物。將粗產物用製備型HPLC純化以得到產物（6 mg，8%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 8.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 7H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.48 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.01 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 1H)。[M+H] += 781.5。 實例 42 ：N-(2-(1-(1-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例41中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 8.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.17 (dd, J= 12.0, 8.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.86 (dt, J= 14.9, 4.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 9H), 1.93 - 1.82 (m, 1H)。[M+H] += 795.6。 實例 43 ：N-(2-(1'-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例41中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 15.8, 7.9 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.87 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 4H), 3.75 - 3.51 (m, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 5H), 2.22 - 2.01 (m, 6H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.40 (m, 2H)。[M+H] += 823.7。 實例 44 ：N-(2-(1'-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例41中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 5H), 3.93 - 3.78 (m, 3H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 1H)。[M+H] += 774.8。 實例 45 ：(R)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例41中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.34 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.10 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 4H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 3H), 2.14 - 1.93 (m, 5H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 2H)。[M+H] += 809.5。 實例 102 ：1-環丙基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟1：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（4.2 g，20 mmol）在丙-2-醇（100 mL）中之溶液中添加三級丁基 4-((1r,4r)-4-胺基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.66 g，20 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌3 h。向上述溶液中添加三丁基膦（12.12 g，60 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（7 g，79%）。[M+H] += 443.3 步驟2：甲基 5-硝基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（7 g，15.84 mmol）在濃H 2SO 4（80 mL）中之溶液中添加NaNO 3（1.615 g，19 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（4.8 g，78%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 388.2 步驟3：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-硝基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.8 g，12.4 mmol）在DCM（60 mL）中之溶液中添加Et 3N（3.76 g，37.2 mmol）和Boc 2O（4.06 g，18.6 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（4.9 g，81%）。[M+H] += 488.2 步驟4：甲基 5-胺基-2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.9 g，10.06 mmol）在MeOH（50 mL）和水（10 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（2.69 g，50.3 mmol）和Fe粉（2.82 g，50.3 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2小時。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以得到產物（3.2 g，70%）。[M+H] += 458.3 步驟5：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 5-胺基-2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（1.2 g，2.62 mmol）和LiCl（0.557 g，13.1 mmol）在THF（20 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（1 M，26.2 mL，26.2 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2小時。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1）純化以得到產物（0.48 g，40%）。[M+H] += 458.3 步驟6：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在rt下，向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.48 g，1.05 mmol）和1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸（0.189 g，1.05 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.406 g，3.15 mmol）和HATU（0.4 g，1.05 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以得到產物（0.4 g，62%）。[M+H] += 619.4 步驟7：1-環丙基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在rt下，向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.4 g，0.647 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加TFA（2 mL）。將所得混合物在rt攪拌1h。將混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（0.275 g，82%）。[M+H] += 519.3 步驟8：1-環丙基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在rt下，向1-環丙基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（41.44 mg，0.08 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（25.92 mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（31 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，102 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（20 mg，30%）。[M+H] += 825.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.46 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 5H), 1.59-1.41 (m, 8H), 1.10-1.03 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。 實例 103 ：1-環丙基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在rt下，向1-環丙基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（20.72 mg，0.04 mmol）和(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（13.52 mg，0.04 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（15.48 mg，0.12 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，50.78 mg，0.08 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以產生所需產物（9.75 mg，30.4%）。[M+H] += 839.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.47 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.58-4.50 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.61-3.40 (m, 8H), 3.29-3.18 (m, 4H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.33-1.90 (m, 10H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H)。 實例 117 ：(R)-1-環丙基-N-(2-(1'-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟1：甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在rt下，向甲基 5-胺基-2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（0.4 g，0.875 mmol）和1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸（0.157 g，0.875 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.339 g，2.625 mmol）和HATU（0.332 g，0.875 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以得到產物（0.41 g，75.8%）。[M+H] += 619.3 步驟2：三級丁基 4-(5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（0.41 g，0.663 mmol）和LiCl（0.141 g，3.315 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（1 M，6.63 mL，6.63 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2小時。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以得到產物（0.18 g，43.9%）。[M+H] += 619.4 步驟3：N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在rt下，向三級丁基 4-(5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯（0.18 g，0.291 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加TFA（2 mL）。將所得混合物在rt攪拌1h。將混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（0.11 g，73.3%）。[M+H] += 519.3 步驟4：(R)-1-環丙基-N-(2-(1'-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在rt下，向N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（41 mg，0.08 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（26 mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（31 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，102 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（32.08 mg，48.7%）。[M+H] += 825.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.46 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 3H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 5H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.45-1.25 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。 實例 118 ：1-環丙基-N-(2-(1'-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在rt下，向N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（41 mg，0.08 mmol）和(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（27 mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（31 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，102 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（20.81 mg，31%）。[M+H] += 839.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.46 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 7H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。 實例 160 ：(R)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯
向4-溴-2-硝基苯甲醛（2.3 g，10 mmol）在丙-2-醇（50 mL）中之溶液中添加三級丁基 4-胺基-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯（2.83 g，10 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌3 h。向上述溶液中添加三丁基膦（6.06 g，30 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以給出產物（3.5 g，76%）。[M+H] += 463.2 步驟2：甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在rt下，向三級丁基 4-(6-溴-2H-吲唑-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯（3.5 g，7.58 mmol）和Et 3N（2.3 g，22.74 mmol）在MeOH（40 mL）中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2（0.555 g，0.758 mmol）。將混合物在80°C下、在CO（g）下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以得到產物（2.5 g，75%）。[M+H] += 443.3 步驟3：甲基 2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（2.5 g，5.66 mmol）在濃H 2SO 4（30 mL）中之溶液中添加NaNO 3（0.577 g，6.792 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（1.5 g，68.5%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 388.2 步驟4：甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（1.5 g，3.88 mmol）在DCM（20 mL）中之攪拌溶液中添加Et 3N（1.176 g，11.64 mmol）和Boc 2O（1.269 g，5.82 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以得到產物（1.6 g，84.5%）。[M+H] += 488.2 步驟5：甲基 5-胺基-2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（1.6 g，3.29 mmol）在MeOH（20 mL）和水（4 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（0.88 g，16.45 mmol）和Fe粉（0.92 g，16.45 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2 h。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以得到產物（0.9 g，60%）。[M+H] += 458.3 步驟6：甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在rt下，向甲基 5-胺基-2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（0.4 g，0.875 mmol）和6-(三氟甲基)吡啶甲酸（0.167 g，0.875 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.339 g，2.625 mmol）和HATU（0.332 g，0.875 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以得到產物（0.4 g，72.6%）。[M+H] += 631.3 步驟7：三級丁基 4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(1'-(三級丁氧羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（0.4 g，0.635 mmol）和LiCl（0.135 g，3.175 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（1 M，6.4 mL，6.4 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2 h。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以得到產物（0.24 g，60%）。[M+H] += 631.3 步驟8：N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在rt下，向三級丁基 4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯（0.24 g，0.381 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加TFA（2 mL）。將所得混合物在rt攪拌1h。將混合物用飽和NaHCO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（0.17 g，85%）。[M+H] += 531.3 步驟9：(R)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在rt下，向N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（21 mg，0.04 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（13 mg，0.04 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（15 mg，0.12 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，51 mg，0.08 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（7.27 mg，22%）。[M+H] += 837.3 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 3H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.23-2.01 (m, 5H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.44-1.24 (m, 2H)。 實例 161 ：N-(2-(1'-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在rt下，向N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（42 mg，0.08 mmol）和(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（27 mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（31 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，102 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（27 mg，39%）。[M+H] += 851.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.23 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 7H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H)。 實例 162 ：(R)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在rt下，向N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（42 mg，0.08 mmol）和(R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸（以與常見中間體B類似的方式獲得）（24 mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（31 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，102 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（25.18 mg，39%）。[M+H] += 816.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.54 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.67 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.52-1.26 (m, 2H)。 實例 163 ：(S)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在rt下，向N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（42 mg，0.08 mmol）和(S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸（以與常見中間體B類似的方式獲得）（24 mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（31 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，102 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（32.95 mg，51%）。[M+H] += 816.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.54 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.67 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.50-1.25 (m, 2H)。 實例 178 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：3,3-二乙氧基-2-甲醯基丙腈 鉀鹽
在10°C下，向3,3-二乙氧基丙腈（14.3 g，100 mmol）和甲酸甲酯（7.5 g，125 mmol）在無水THF（100 mL）中之攪拌溶液中添加在THF中的1.0 M三級丁醇鉀（110 ml，110 mmol）。在45分鐘添加期間，溫度保持在10°C至15°C。隨後將所得漿料在環境溫度下攪拌2小時。然後添加己烷（400 mL）並將混合物再攪拌20 min。將漿料過濾並將濾餅用1 : 1 己烷/THF洗滌並在真空下乾燥以提供產物（16 g，76 mmol，76%）。 步驟2：吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈
將3,3-二乙氧基-2-甲醯基丙腈 鉀鹽（9 g，42.85 mmol）在MeOH（80 ml）中之攪拌懸浮液冷卻至0°C，並滴加濃HCl（13.73 mL，178.5 mmol）。添加完成後，將反應在室溫下攪拌20分鐘。向該反應混合物中添加1-胺基吡咯（1.95 g，23.80 mmol）在甲醇（10 mL）中之溶液。添加後，將反應混合物回流並在90°C下攪拌2小時，冷卻至室溫並濃縮至原體積的一半左右。將飽和碳酸氫鈉水溶液小心添加到所得殘餘物中直至停止起泡。將溶液用兩份乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮。將所得殘餘物用矽膠層析法（PE : EA = 3 : 1）純化以提供產物（2.1 g，14.6 mmol，61.7%）。[M+H]+ = 144.6。 步驟3：7-溴吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈
在室溫下，向吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈（2.8g，19.6 mmol）在MeCN（50 mL）中之溶液中一次性添加N-溴代琥珀醯亞胺（3.48 g，19.6 mmol）。將反應在室溫下攪拌30分鐘，然後傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。將溶液在真空下濃縮以除去乙腈。將所得水層用三份EtOAc萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，並用矽膠層析法（PE : DCM = 7 : 3）純化以提供產物（1.5 g，6.75 mmol，34%）。[M+H] += 222.6。 步驟4：3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸
向高壓反應器中添加7-溴吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈（500 mg，2.25 mmol）、Pd(dppf)Cl 2（79.86 mg，0.11 mmol）、Pd(OAc) 2（25.28 mg，0.11mmol）、Xantphos（130 mg，0.23 mmol）和TEA（682 mg，6.75mmol）在THF/H 2O（30 mL/10 mL）中之懸浮液。將反應器在100°C下在CO氣氛（40 atm）下攪拌15 h。然後將懸浮液在真空下濃縮。將殘餘物用水（30 mL）稀釋並用HCl（2N在水中）酸化至pH= 3。然後將混合物用DCM/i-PrOH = 3/1（50 mL x 3）萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，並真空濃縮。將殘餘物用Combi-Flash層析（矽膠柱，12 g，DCM : MeOH = 10 : 1）純化以產生產物（250 mg，1.33 mmol，59%）。[M+H] += 188.6。 步驟5：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（30 mg，0.16 mmol）和三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（66 mg，0.15 mmol）在DMF（3 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（66 mg，0.17 mmol）和DIEA（29 mg，0.45 mmol）。將溶液在rt下攪拌4 h。然後將溶液用EA（20 mL）稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用Combi-Flash層析（矽膠柱，4 g，DCM : MeOH = 20 : 1）純化以產生產物（55 mg，0.09 mmol，58%）。[M+H] += 627.6。 步驟6：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（55 mg，0.09mmol）在DCM（3 mL）中之攪拌溶液中添加TFA（1 mL）。將反應混合物在rt下攪拌2 h並在真空下濃縮以得到粗產物（60 mg）。[M+H] += 527.6。 步驟7：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向粗制3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（60 mg，0.09 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32.4 mg，0.10 mmol）和DIEA（35 mg，0.272 mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中滴加T 3P（72 mg，0.227 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌3小時。將反應用水（20 mL）淬滅並用DCM（2 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）進行純化，以得到產物，將其進一步用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90: 10 - 60: 40梯度洗脫）純化以產生所需產物（23.5 mg，31%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 3H), 3.92 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 8H), 2.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.50 (q, J= 11.8 Hz, 2H).[M+H] += 833.5。 實例 105：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（15 mg，23.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.06 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.59 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.53 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] += 834.5。 實例 110：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例9中所述類似的方式製備標題化合物（3 mg，3.2%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.12 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.05 -4.01(m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.25 - 3.23 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (s, 4H), 2.36 (s, 4H), 2.25 (s, 1H), 2.19 - 2.14 (s, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.53 - 1.45 (m, 3H)。[M+H] += 805.7。
該化合物也可以用另一種方式合成。 步驟1：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（104.5 g，500 mmol）在丙-2-醇（1000 mL）中之溶液中添加三級丁基 4-((1r,4r)-4-胺基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（141.5 g，500 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌3 h。向上述溶液中添加三正丁基膦（303 g，1500 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物用石油醚（3000 mL）製成漿液並過濾。將固體過濾並在真空下乾燥以產生產物（160 g，72.4%）。[M+H] += 443.1 步驟2：甲基 5-硝基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（160 g，362 mmol）在濃H 2SO 4（98%，1000 mL）中之溶液中添加NaNO 3（46.155 g，543 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM（3 x2000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以產生產物（140 g，粗制），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 388.1。 步驟3：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-硝基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（140 g粗制，362 mmol）在DCM（1200 mL）中之攪拌溶液中添加Et 3N（109.686 g，1086 mmol）和Boc 2O（94.7 g，434.4 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（150 g，84.9%）。[M+H] += 488.1 步驟4：甲基 5-胺基-2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（150 g，308 mmol）在THF（1500 mL）中之溶液中添加Pd/C（5%，30 g）。將所得混合物在室溫下在H 2下攪拌過夜。將固體過濾並用MeOH（800 mL）洗滌。將濾液真空蒸發以產生產物（120 g，85.2%）。[M+H] += 458.2 步驟5：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 5-胺基-2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（120 g，262.58 mmol）在DCM（1000 mL）中之溶液中滴加三氟乙酸酐（66.15 g，315 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和NaHCO 3溶液調節至pH 8，並用DCM（3 x1000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（132 g，90.9%）。[M+H] += 554.2 步驟6：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（132 g，238.698 mmol）和LiCl（50.723 g，1193.49 mmol）在THF（1500 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（3 M，795.66 mL，2386.98 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌過夜。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用EtOAc（3 x1000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以產生產物（105 g，79.55%）。[M+H] += 554.2 步驟7：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫下，向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（105 g，189.87 mmol）在MeOH（1000 mL）中之溶液中添加NaOH溶液（2 M，950 mL，1898.7 mmol） 。將混合物在70°C攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水（600 mL）稀釋並用DCM/MeOH（V/V = 10/1，5 x1000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用石油醚（1000 mL）製成漿液並過濾。將固體過濾並在真空下乾燥以產生產物（80 g，92.2%）。[M+H] += 458.2。 步驟8：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（36 g，192.56 mmol）和三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（80 g，175.05 mmol）在DMF（1000 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（79.822 g，210.06 mmol）和DIEA（67.744 g，525.15 mmol）。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物用水（3000 mL）稀釋。藉由過濾收集固體並用水（3 x100 mL）洗滌。將固體在真空下乾燥以產生產物（90 g，82.13%）。[M+H] += 627.5 步驟9：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（90 g，143.77 mmol）在MeOH（600 mL）中之攪拌溶液中滴加濃HCl（36%，300 mL）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將固體藉由過濾收集。將固體用水（500 mL）溶解，然後用飽和NaHCO 3溶液調節至pH 8，並用DCM/MeOH（V/V = 10/1，5 x2000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用石油醚（1000 mL）製成漿液並過濾。將固體過濾並在真空下乾燥以產生產物（64 g，84.63%）。[M+H] += 527.4。 步驟10：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（60 g，114.07 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（50.3 g，171.1 mmol）在DCE（1000 mL）中之攪拌溶液中添加AcOH（6.844g，114.07mmol）和NaBH(OAc) 3（48.366 g，228.14 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用MeOH（500 mL）稀釋並真空濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化。之後，添加乙腈（1600 mL）、水（800 mL）和乙酸（200 mL）凍乾，以產生產物（66 g，62.62%）。 實例 181：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（45 mg，46.6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 7H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 3H)。[M+H] += 847.5。 實例 182：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例9中所述類似的方式製備標題化合物（18 mg，32.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 7H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.45 (m, 3H)。[M+H] += 778.7。
該化合物也可以用另一種方式合成。 步驟1：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（104.5 g，500 mmol）在丙-2-醇（1000 mL）中之溶液中添加三級丁基 4-((1r,4r)-4-胺基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（141.5 g，500 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌3 h。然後將混合物冷卻至rt並緩慢添加三正丁基膦（303 g，1500 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物用石油醚（3000 mL）製成漿液並過濾。將固體過濾並在真空下乾燥以產生產物（130 g，58.7%）。[M+H] += 443.1 步驟2：甲基 5-硝基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（130 g，293.7 mmol）在濃H 2SO 4（98%，1000 mL）中之溶液中分批添加NaNO 3（49.9 g，587.4 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2 h。然後將混合物倒入冰水中，將混合物用飽和Na 2CO 3水溶液鹼化至pH 9，並用DCM（3 × 2000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮以產生產物（130 g，粗制），將其不經任何進一步純化直接用於下一步。[M+H] += 388.1 步驟3：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-硝基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（140 g粗制）在DCM（1000 mL）中之攪拌溶液中添加Et 3N（44.50 g，440.55 mmol）和Boc 2O（64.1 g，293.7 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用DCM（2000 mL）稀釋並用水（1 L × 2）和飽和鹽溶液（1 L × 2）洗滌。然後將有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（130 g，90.8%，經2步）。[M+H] += 488.1。 步驟4：甲基 5-胺基-2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（130 g，266.6 mmol）在THF（1300 mL）中之溶液中添加Pd/C（5%，30 g）。將所得混合物在室溫下在H 2下攪拌過夜。將固體過濾並用MeOH（800 mL）洗滌。將濾液真空蒸發以產生產物（110 g，90.3%）。[M+H] += 458.2 步驟5：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 5-胺基-2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（105 g，229.4 mmol）在DCM（1000 mL）中之溶液中滴加三氟乙酸酐（50.6 g，240.9 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和NaHCO 3溶液調節至pH 8，並用DCM（3 x1000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（120 g，94.5%）。[M+H] += 554.2 步驟6：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在N 2下、在0°C下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（115 g，207.7 mmol）和LiCl（44.03 g，1038.7 mmol）在THF（1500 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（3 M，692.4 mL，2077.2 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌過夜。將混合物用飽和NH 4Cl溶液（1500 mL）緩慢淬滅並用HCl（1 mol/L）酸化至PH 5。然後將混合物用EtOAc（3 × 1000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以產生產物（100 g，86.9%）。[M+H] += 554.2 步驟7：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫下，向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（100 g，180.62 mmol）在MeOH（1000 mL）中之溶液中添加NaOH溶液（2 N，903 mL，1806.2 mmol）。將混合物在70°C攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並將固體沈澱。將混合物過濾並將濾餅用水洗滌。然後收集濾餅並減壓乾燥以給出產物（75 g，90.7%）。[M+H] += 458.2。 步驟8：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（36.81 g，196.67 mmol）和三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（75 g，163.89 mmol）在DMF（1000 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（74.73 g，196.67 mmol）和DIEA（42.28 g，327.78 mmol）。將混合物在室溫攪拌5小時。將混合物用水（3000 mL）稀釋。藉由過濾收集固體並用水（3 x100 mL）洗滌。將固體在真空下乾燥以產生產物（90 g，87.62%）。[M+H] += 627.5 步驟9：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（90 g，143.77 mmol）在MeOH（600 mL）中之攪拌溶液中滴加濃HCl（36%，300 mL）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將固體藉由過濾收集。將固體用水（500 mL）溶解，然後用飽和NaHCO 3溶液調節至pH 8，並用DCM/MeOH（V/V = 10/1，5 x2000 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用石油醚（1000 mL）製成漿液並過濾。將固體過濾並在真空下乾燥以產生產物（70 g，92.45%）。[M+H] += 527.4。 步驟10：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（4.9 g，9.30 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（3.23 g，12.09 mmol）（CAS：2758533-79-6，其通過WO 2022012622 A1中描述的相同方式獲得）在DCE（100 mL）中之攪拌溶液中添加AcOH（0.542 g，9.30 mmol）和NaBH(OAc) 3（2.96 g，13.95 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用MeOH（30 mL）稀釋並真空濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以給出不純產物。然後將不純產物用MeOH（30 mL）製成漿液並過濾。收集濾餅並減壓乾燥以給出產物（3.8 g，52.53%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 7H), 2.48 - 2.36 (m, 5H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 778.6 實例 193：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基乙醯基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（18 mg，28.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 5H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.62 -2.54(m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.40 (m, 3H)。[M+H] += 807.6。 實例 194：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(2-((4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例9中所述類似的方式製備標題化合物（52 mg，57.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.70 -2.55(m, 6H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 7H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 1H)。[M+H] += 793.5。 實例 195 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例9中所述類似的方式製備標題化合物。
[M+H] += 797.5。 實例 196：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例9中所述類似的方式製備標題化合物（6 mg，9.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.78 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 5H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 5H), 1.82 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.49 - 1.39 (m, 4H)。[M+H] += 833.6。 實例 128 ：(S)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 步驟1：甲基 2-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸酯
將甲基 2-胺基-5-硝基異菸鹼酸酯（3.5 g，17.77 mmol）、三級丁基 4-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸酯（10.8 g，35.54 mmol）和MgO（1.42 g，35.54 mmol）在四氫呋喃（120 mL）中之混合物在密封管中在100°C下攪拌16 h。將混合物在真空下蒸發以得到粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1 - 1 : 2梯度洗脫）純化以得到產物（3.9 g，54.3%）。[M+H] += 405.5。 步驟2：甲基 6-胺基-2-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸酯
將甲基 2-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸酯（3.9 g，11.6 mmol）、Fe（6.5 g，116 mmol）和NH 4Cl（1.86 g，34.8 mmol）在EtOH（80.0 mL）和水（20.0 mL）中之溶液在90°C下攪拌16 h。用LCMS監測反應。將混合物通過矽藻土墊過濾並用EtOH（60.0 mL）洗滌。將濾液在真空下濃縮並用EA（3 x 15.0 mL）萃取並用 NaHCO 3水溶液（20 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以得到產物（2.5 g，58%）。[M+H] += 375.3。 步驟3：甲基 2-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸酯
將6-(三氟甲基)吡啶甲酸（1.28 g，6.68 mmol）、HATU（3.81 g，10.03 mmol）和DIEA（2.6 g，20.06 mmol）在DMF（100 mL）中之混合物在室溫下攪拌30分鐘，並添加甲基 6-胺基-2-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸酯（2.5 g，6.68 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。用LCMS監測反應。添加水（80 mL）並將固體過濾，用水（50.0 mL）洗滌，並乾燥以獲得粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1 - 1 : 2梯度洗脫）純化以得到產物（2.5 g，68.5%）。[M+H] += 548.4。 步驟4：三級丁基 4-(7-(2-羥基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯
將MeMgCl（13.7 mL，41.13 mmol，3.0M）和LiCl（575.8 mg，13.7 mmol）在THF（60 mL）中之混合物在室溫下攪拌1 h。添加在THF（20mL）中的甲基 2-(1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸酯（2.5 g，4.57 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。用LCMS監測反應。將反應用 NH 4Cl水溶液淬滅並用DCM（2 x 50.0 mL）和水（20 mL）萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以產生粗產物，將其進一步用矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1 - 1 : 2梯度洗脫）純化以得到產物（2.5 g，100%）。[M+H] += 548.4。 步驟5：N-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 鹽酸鹽
在25°C下，向在DCM（15 mL）中的三級丁基 4-(7-(2-羥基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯（2 g，3.65 mmol）中添加4N HCl/二㗁𠮿（40 mL）。將混合物在25°C攪拌2 h。用LCMS監測反應。過濾固體，用DCM（20.0 mL）洗滌，並乾燥以獲得產物（1.5 g，92%）。[M+H] += 448.3。 步驟6：三級丁基 4-(7-(2-羥基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯
將N-(7-(2-羥基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 鹽酸鹽（400 mg，0.83 mmol）和三級丁基 4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（495 mg，2.49 mmol）在DCM（30 mL）中之混合物在圓底燒瓶中在室溫下攪拌16 h。然後添加NaBH(AcO) 3（880 mg，4.15 mmol），並在室溫下攪拌16小時。用水淬滅反應，並將混合物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌一次，然後用DCM萃取。將有機層用無水Na 2SO 4乾燥並真空蒸發，以得到粗產物（400 mg）。[M+H] += 631.5。 步驟7：N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 鹽酸鹽
在25°C下，向在DCM（25 mL）中的三級丁基 4-(7-(2-羥基丙-2-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-甲酸酯（400 mg，0.635 mmol）中添加4N HCl/二㗁𠮿（20 mL）。將混合物在25°C攪拌2 h。用LCMS監測反應。過濾固體，用DCM（20.0 mL）洗滌，並乾燥以獲得產物（300 mg）。[M+H] += 531.4。 步驟8：(S)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
將(S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸（19 mg，0.064 mmol）、HATU（30 mg，0.08 mmol）和DIEA（21 mg，0.16 mmol）在DMF（8 mL）中之混合物在室溫下攪拌20分鐘，並添加N-(2-([1,4'-聯哌啶]-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 鹽酸鹽（30 mg，0.053 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。用LCMS監測反應。將所得溶液用DCM（2 x 15.0 mL）萃取，並用水（20 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以產生粗產物。將粗產物用製備型HPLC純化以得到產物（6.5 mg，15%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 4.60 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.52 (m, 7H), 3.32 - 3.07 (m, 5H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.66 (s, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。[M+H] += 816.5。 實例 127 ：N-(2-(1'-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例128中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 17.2, 9.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.22 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 5H), 3.25 - 3.02 (m, 7H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.02 (m, 6H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.59 (m, 7H), 1.58 - 1.48 (m, 1H)。[M+H] += 851.5 實例 126 ：(R)-N-(2-(1'-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例128中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.10 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 3H), 3.93 - 3.76 (m, 3H), 3.71 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.56 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 7H), 1.53 - 1.43 (m, 1H)。[M+H] += 837.5。 實例 50 ：N-(2-(1-(1-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例128中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 4.02 (dd, J= 12.3, 4.7 Hz, 2H), 3.92 - 2.89 (m, 7H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)。[M+H] += 823.5。 實例 164 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 步驟1：苄基 4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮（50.0 g，320 mmol）在DCM（1000 mL）中之溶液中添加苄基 哌𠯤-1-甲酸酯（70.5 g，320 mmol），然後添加NaBH(OAc) 3（101.8 g，480 mmol）和AcOH（19.2 g，320 mmol）。將混合物在20°C攪拌12小時。將混合物用H 2O（500 mL）稀釋並且用DCM（500 mL × 3）萃取。將合併的有機層用10 mL H 2O、20 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以產生粗產物（51.0 g，38%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 5H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.81 - 2.65 (m, 5H), 1.90 - 1.77 (m, 5H), 1.69 - 1.52 (m, 5H)。 步驟2：苄基 4-(4-側氧基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
將苄基 4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)哌𠯤-1-甲酸酯（50.0 g，139 mmol）、HCl（6 N，1430 mL）在二㗁𠮿（1000 mL）中之混合物抽真空並用N 2回填3次，並然後將混合物在N 2氣氛下、在20°C下攪拌12小時。將水相用固體NaHCO 3調節至pH 9，在20°C下將反應混合物用H 2O（500 mL）淬滅，並然後用EA（500 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL × 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生產物（48.0 g，97%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.17 - 5.09 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 6H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H)。 步驟3：苄基 4-((1s,4s)-4-羥基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向苄基 4-(4-側氧基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（30.0 g，95 mmol）在THF（300 mL）中之溶液中添加三二級丁基硼酸鋰THF溶液（1 M，190 mL）。將混合物在N 2氣氛下、在0°C下攪拌1小時。在20°C下，將反應混合物用H 2O（200 mL）淬滅，並然後用EA（200 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL × 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生產物（30.0 g，99%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.00 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 2H)。 步驟4：苄基 4-((1s,4s)-4-((甲基磺醯基)氧基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向苄基 4-((1s,4s)-4-羥基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（16 g，50 mmol）在DCM（120 mL）中之溶液中添加TEA（20.34 g，200.00 mmol）和MsCl（17.27 g，150 mmol）。將混合物在20°C下攪拌6小時。在20°C下，將反應混合物用NaHCO 3水溶液（20 mL）淬滅，並用DCM（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL × 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到產物（6.3 g，28%）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 7.41 - 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.93 (dd, J= 4.0, 7.2 Hz, 4H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 6H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.00 - 0.74 (m, 1H)。 步驟5：苄基 4-((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在20°C下，向苄基 4-((1s,4s)-4-((甲基磺醯基)氧基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（4.0 g，10.0 mmol）和N-(6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺（754 mg，2.2 mmol）在DMF（80 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（3.7 g，11.2 mmol）。將混合物在80°C下攪拌12小時。在20°C下，將反應混合物用H 2O（20 mL）淬滅，並用EA（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL × 3）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物用製備型HPLC純化以得到產物（70 mg，5%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 10.71 (s, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 1H), 8.50 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.56 (br s, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.37 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.10 (br s, 2H), 2.02 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 1H)。 步驟6：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
向苄基 4-((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（70.0 mg，0.11 mmol）在EtOH（5 mL）和甲胺（1 mL）中之溶液中添加Pd(OH) 2（15 mg，0.11 mmol）並用H 2吹掃。在H 2下，將混合物在20°C下攪拌12小時。將懸浮液過濾並將濾餅用EtOH（10 mL × 3）洗滌。將合併的濾液濃縮至乾燥以得到產物（20 mg，33%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (d, J= 19.6 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.46 - 2.40 (m, 4H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.92 (br t, J= 11.2 Hz, 4H), 1.53 - 1.41 (m, 4H)。 步驟7：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下，向N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（100 mg，0.2 mmol）、(R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸（60 mg，0.2 mmol）和DIEA（129 mg，1.0 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加在EA中的50% T3P（159 mg，0.2 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以得到產物（55 mg，35%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.41 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 6H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.57 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] += 788.70。 實例 37 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下，向N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（100 mg，0.2 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（58 mg，0.2 mmol）和DIEA（258 mg，2.0 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加在EA中的50% T3P（318 mg，0.5 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時，剩餘約40%的起始材料。向反應混合物中添加HATU（40 mg，0.1 mmol）並在室溫下再攪拌18小時。在真空下蒸發後得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以得到產物（48 mg，31%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.03 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 3H), 3.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.57 - 3.22 (m, 4H), 2.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.66 - 1.39 (m, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 1H)。[M+H] += 774.50。 實例 98 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例164中所述類似的方式製備標題化合物（10 mg，31.7%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 10.86 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.48 -8.43 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.76 - 5.74 (m, 1H), 5.05 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 4.67 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 2H ), 3.92 - 3.83 (m, 3H ), 3.48 (s, 2H ), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 6H), 2.16 - 2.07 (m, 5H), 1.95 - 1.88 (m, 5H), 1.49- 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=852.6。 實例 120 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例9中所述類似的方式用N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 - 8.35 (m, 2H),8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.41 - 4.35 (m,1H), 4.20 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.49 -2.30 (m, 5H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 5H), 1.54 - 1.39 (m, 2H)。[M+H]+ =753.5 實例 38 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 步驟1：苄基 4-((1r,4r)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向N-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺（通過WO 2017186693 A1中描述的相同方式獲得）（1.0 g，2.7 mmol）和苄基 4-(4-甲基磺醯基氧基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.4 g，13.7 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（4.5 g，13.7 mmol）。將混合物在80°C攪拌12小時。將混合物冷卻至rt，用H 2O（30 mL）稀釋並用EA（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用20 mL H 2O、20 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並用製備型HPLC純化以得到產物（300 mg，16%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 12.28 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.12 (t, J= 7.50 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.85 (d, J= 7.50 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.36 (br t, J= 11.60 Hz, 1 H), 3.55 (s, 4 H), 2.59 (s, 4 H), 2.36 (d, J= 13.20 Hz, 2 H), 1.96 - 2.14 (m, 5 H), 1.81 (s, 6 H), 1.46 - 1.54 (m, 2 H)。[M+H] += 665.4。 步驟2：N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在N 2氣氛下，向苄基 4-((1r,4r)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（150 mg，0.2 mmol）在MeOH（10 mL）中之溶液中添加Pd/C（15 mg，0.2 mmol，10% wt）。將懸浮液抽真空並用H 2回填3次。將混合物在H 2（15 Psi）下、在20°C攪拌1小時。將反應混合物過濾並濃縮以產生產物（109 mg，84%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 12.29 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.50 (d, J= 7.60 Hz, 1 H), 8.11 (t, J= 7.60 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (d, J= 7.70 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 4.34 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 2.94 (d, J= 10.80 Hz, 2 H), 2.53 - 2.68 (m, 6 H), 2.31 (br d, J= 10.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.19 (m, 4 H), 1.80 (s, 6 H), 1.46 - 1.58 (m, 2 H)。[M+H] += 531.2。 步驟3：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下，向N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（50 mg，0.09 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32 mg，0.1 mmol）和DIPEA（65 mg，0.5 mmol）在DMF（2.5 mL）中之溶液中添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以得到產物（37 mg，44%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 5H), 1.62 (s, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 837.50。 實例 39 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下，向N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（50 mg，0.09 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（34 mg，0.1 mmol）和DIPEA（65 mg，0.5 mmol）在DMF（2.5 mL）中之溶液中添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以得到產物（37 mg，44%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 2H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.40 (m, 6H), 3.38 - 3.19 (m, 6H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 5H), 1.62 (s, 6H), 1.56 - 1.46 (m, 2H)。[M+H] += 851.60。 實例 40 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下，向N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（50 mg，0.09 mmol）、1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（29 mg，0.1 mmol）和DIPEA（65 mg，0.5 mmol）在DMF（2.5 mL）中之溶液中添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以產生產物（37 mg，44%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.02 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 3H), 3.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 802.50。 實例 47 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例38中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 -8.36 (m, 3H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.63 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H ), 3.80 - 3.77 (m, 2H ), 3.54 -3.46 (m, 4H ), 2.85 - 2.76 (m, 5H), 2.63 - 2.53 (m, 5H), 2.19 - 2.05 (m, 3H), 1.96 - 1.94 (m, 5H), 1.65- 1.49 (m, 12H)。[M+H] +=865.7。 實例 99 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例9中所述類似的方式用N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺製備標題化合物（7.92 mg，10.1%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 -8.35 (m, 3H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.64 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.42 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 2H ), 2.82 - 2.71 (m, 5H ), 2.39 - 2.34 (m, 4H), 2.17 - 2.48 (m, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 6H), 1.97 - 1.90 (m, 6H), 1.83 - 1.81 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.47 - 1.42 (m, 5H)。[M+H] +=837.6。 實例 165 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(甲氧基-d3)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下，向N-(6-(甲氧基-d3)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（以與實例164類似的方式獲得）（50 mg，0.1 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32 mg，0.1 mmol）和DIPEA（65 mg，0.5 mmol）在DMF（2.5 mL）中之溶液中添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以產生產物（31 mg，38%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.04 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 5H), 1.56 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 812.50。 實例 169 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(甲氧基-d3)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
在室溫下，向N-(6-(甲氧基-d3)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（50 mg，0.09 mmol）、(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（34 mg，0.1 mmol）和DIPEA（65 mg，0.5 mmol）在DMF（2.5 mL）中之溶液中添加HATU（38 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應在真空下蒸發以得到粗制殘餘物，將其用製備型HPLC純化以產生產物（45 mg，55%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 3H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.73 - 1.38 (m, 2H)。[M+H] += 826.60。 實例 33 ：1-環丙基-N-(2-((1R,4r)-4-((4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺 步驟1：5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛
在0°C下，向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛（20.0 g，80.64 mmol）的MeOH溶液（200 mL）中添加甲醇鈉（6.5 g，120.96 mmol）。將混合物在20°C下、在N 2下攪拌16小時。將反應混合物傾倒入冰水中，並將沈澱物過濾。將濾餅用H 2O（100 mL）洗滌，乾燥以產生產物（18.0 g，80%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10.04 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 4.06 (s, 3 H); [M+H] += 247.0。 步驟2：((1r,4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇
將5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（18.0 g，69.22 mmol）和((1r,4r)-4-胺基環己基)甲醇（9.8 g，76.14 mmol）在IPA（180 mL）中之混合物抽真空並用N 2回填3次，並將混合物在80°C下、在N 2下攪拌3小時。然後將混合物冷卻至20°C，添加三丁基膦（42.0 g，207.66 mmol，51 mL）並將反應混合物在80°C下、在N 2下攪拌16小時。將混合物用H 2O（100 mL）稀釋，用EA（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層用50 mL H 2O、50 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物。將粗產物用柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 20/1至1/1）進行純化，以得到產物（22.0 g，93%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 4.36 (ddt, J=11.51, 7.66, 3.86, 3.86 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.28 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 2 H) 1.86 - 1.92 (m, 3 H) 1.56 - 1.61 (m, 2 H) 1.07 - 1.21 (m, 2 H); [M+H] += 339.1。 步驟3：((1r,4r)-4-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇
將((1r,4r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇（4.0 g，11.79 mmol）、CuI（2.3 g，11.79 mmol）、L-脯胺酸（1.6 g，14.15 mmol）和NH 3.H 2O（21.8 g，155.80 mmol，24 mL，25%純度）在DMSO（24 mL）中之混合物抽真空並用N 2回填3次，然後將混合物在80°C下、在N 2下攪拌12小時。然後將懸浮液過濾並將濾餅用EtOAc（500 mL x 3）洗滌。將合併的濾液濃縮至乾，以產生粗產物。將粗產物用柱層析法（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至0/1）進行純化，以產生產物（10.0 g，30%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.85 (s, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 4.47 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.27 (t, J=5.78 Hz, 2 H) 2.04 - 2.11 (m, 2 H) 1.77 - 1.92 (m, 4 H) 1.44 (dtt, J=14.72, 5.89, 5.89, 3.08, 3.08 Hz, 1 H) 1.05 - 1.17 (m, 2 H); [M+H] += 276.2。 步驟4：1-環丙基-N-(2-((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向((1r,4r)-4-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲醇（576 mg，2.095 mmol）的DMF溶液（6 mL）中添加1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸（450 mg，2.514 mmol）、HATU（1.2 g，3.143 mmol）和DIEA（2 mL）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，添加水（50 mL），並用EA（50 mL x 3）萃取。將有機層用combi flash層析（用EA : PE = 0 : 1-1 : 0洗脫）純化以得到產物（860 mg，94%）。[M+H] += 437.2。 步驟5：1-環丙基-N-(2-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向1-環丙基-N-(2-((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（860 mg，1.9 mmol）的DMSO溶液（20 mL）中添加IBX（1.06 g，3.8 mmol）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。向混合物中添加Na 2CO 3水溶液（50 mL）並用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層用combi flash層析（用EA : PE = 0 : 1-1 : 0洗脫）純化以得到產物（700 mg，85%）。[M+H] += 435.2。 步驟6：三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向1-環丙基-N-(2-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（700 mg，1.61 mmol）的DCM:MeOH（10 mL: 2 mL）溶液中添加三級丁基 哌𠯤-1-甲酸酯（360 mg，1.93 mmol）和AcOH（5滴）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌。向混合物中添加NaBH(Ac) 3（119 mg，0.56 mmol），然後在室溫下在N 2下攪拌0.5h。將反應用Na 2CO 3水溶液（50 mL）淬滅並用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到產物（650 mg，67%）。[M+H] += 605.3。 步驟7：1-環丙基-N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(5-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（650 mg，1.07 mmol）的DCM溶液（10 mL）中添加TFA（5 mL）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。將溶劑在真空下去除。將Na 2CO 3水溶液（50 mL）添加至殘餘物中並用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到產物（500 mg，93%）。[M+H] += 505.3。 步驟8：1-環丙基-N-(2-((1R,4r)-4-((4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向1-環丙基-N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺（50 mg，0.099 mmol）的DCM溶液（5 mL）中添加(R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-甲酸（36 mg，0.1188 mmol）、T 3P（6滴）和DIEA（0.5 mL）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌過夜。將所得混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1 : 0-1 : 10洗脫）純化以產生粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以得到產物（15 mg，19%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 5.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 7H), 3.27 - 3.26 (m, 2H), 2.68 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.19 - 2.08 (m, 6H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H)。[M+H] += 790.6。 實例 34 ：1-環丙基-N-(2-((1S,4r)-4-((4-((S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
以與實例33中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.53 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 5.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 7H), 3.27 - 3.26 (m, 2H), 2.68 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.19 - 2.07 (m, 6H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H)。[M+H] += 790.6。 實例 114 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例102中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.25 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 3.59 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 2.68 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.58- 2.52 (m, 5H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.53 - 1.48 (m, 2H)。[M+H] += 838.6。 實例 115 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例102中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 2H), 8.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.31 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 8H), 3.37 - 3.25 (m, 4H), 2.68 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.58- 2.54 (m, 4H), 2.19 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.52 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] += 852.6。 實例 171 ：1-環丙基-N-(2-((1R,4r)-4-((4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
以與實例102中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.05(d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.31 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.05 - 6.04 (m, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.36 - 4.34(m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 4H), 2.19- 2.05 (m, 7H), 1.96- 1.85 (m, 4H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 2H)。[M+H] += 827.3。 實例 172 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺 步驟1：2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉 1-氧化物
向2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉（2 g，11.94 mmol）的DCM溶液（30 mL）中添加mCPBA（2.9g，14.33 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾並將濾液用combi flash層析（用EA : PE = 0 : 1-1 : 0洗脫）純化以給出產物（2.1 g，95.8%）。[M+H] += 184.3。 步驟2：2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基 乙酸酯
將2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉 1-氧化物（2.1 g，11.44 mmol）在Ac 2O（50 mL）中之溶液在120°C下、在N 2下攪拌1 h。在真空下除去溶劑，並添加Na 2CO 3水溶液（30 mL），然後用DCM（50 mL x 2）萃取。將有機層用combi flash層析（用EA : PE = 0 : 1-1 : 0洗脫）純化以得到產物（1.7 g，66%）。[M+H] += 226.3。 步驟3：甲基 8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸酯
向2-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基 乙酸酯（1.7 g，7.56 mmol）的MeOH溶液（20 mL）中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2加合物（830 mg，1.134 mmol）和Et 3N（2 mL）。將混合物在90°C下、在CO（4atm）下攪拌過夜。將混合物濃縮並用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1 : 0-1 : 5洗脫）純化以得到產物（800 mg，51%）。[M+H] += 208.1。 步驟4：甲基 8-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸酯
向甲基 8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸酯（800 mg，3.86 mmol）的DMSO溶液（10 mL）中添加IBX（2.2 g，7.72 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後添加H 2O（50 mL），並用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1 : 0-1 : 5洗脫）純化以得到產物（700 mg，88%）。[M+H] += 206.1。 步驟5：甲基 8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸酯
在0°C下，向甲基 8-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸酯（700 mg，3.41 mmol）的DCM溶液（20 mL）中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫（BAST）（3 mL）。將混合物在室溫下在N 2下攪拌3天。將反應用Na 2CO 3水溶液（50 mL）淬滅並用DCM（50 mL x 2）萃取。將有機層濃縮並用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1 : 0-1 : 5洗脫）純化以得到產物（700 mg，90%）。[M+H] += 228.1。 步驟6：8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸
向甲基 8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸酯（700 mg，3.07 mmol）在MeOH（20 mL）和H 2O（5 mL）中之溶液中添加NaOH（246 mg，6.14 mmol）。將混合物在室溫攪拌3h。將溶劑在真空下去除。將殘餘物用HCl水溶液酸化至pH ＜ 7，將固體過濾並乾燥以產生產物（600 mg，91%）。[M+H] += 214.1。 步驟7：甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸（20 mg，0.093 mmol）的DMF溶液（3 mL）中添加甲基 5-胺基-2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（50 mg，0.11 mmol）、DIEA（0.5 mL）和HATU（53 mg，0.14 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以得到產物（50 mg，82%）。[M+H] += 653.3。 步驟8：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在N 2下、在0°C下，向甲基 2-((1r,4r)-4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（50 mg，0.077 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中添加CH 3MgBr（3.2 N，0.24 mL）。將混合物在室溫攪拌2h。將反應用NH 4Cl水溶液（50 mL）淬滅並用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層用combi flash層析（用在DCM中的MeOH（0%至10%）洗脫）純化以得到產物（20 mg，40%）。[M+H] += 653.3。 步驟9：8,8-二氟-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（20 mg，0.31 mmol）的DCM溶液（10 mL）中添加TFA（3 mL）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下去除。將殘餘物用Na 2CO 3水溶液鹼化至pH ＞ 7，用DCM（50 mL x 3）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（13 mg，77%）。[M+H] += 553.3。 步驟10：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺
向8,8-二氟-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺（13 mg，0.024 mmol）的DMF溶液（5 mL）中添加(R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸（10 mg，0.0288 mmol）、DIEA（0.5 mL）和HATU（14 mg，0.036 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用combi flash層析（用DCM : MeOH = 1-0至1 : 10洗脫）純化以產生粗產物，將其進一步用製備型HPLC純化以得到產物（11 mg，54%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19(d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.97(d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.79(s, 1H), 4.43(t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.42(m, 9H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.44 - 2.40(m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 6H), 1.96 - 1.91 (m, 7H), 1.60 (s, 6H), 1.52 - 1.49 (m, 2H)。[M+H] += 873.4。 實例 173 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(甲氧基-d3)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例164中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50(s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 6.25 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.59 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 2.68 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.58- 2.42 (m, 7H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 4H), 1.53 - 1.48 (m, 2H)。[M+H] += 813.3。 實例 174 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(甲氧基-d3)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例164中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.54 - 10.48(m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.32 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.37 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 7H), 3.38 - 3.27 (m, 4H), 2.69 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.58- 2.42 (m, 6H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.95 - 1.89 (m, 3H), 1.53 - 1.48 (m, 2H)。[M+H] += 827.6。 實例 176 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例164中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.25 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 5H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.59 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.68 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.58- 2.45 (m, 7H), 2.19 - 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 4H), 1.53 - 1.48 (m, 2H)。[M+H] += 810.6。 實例 177 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例164中所述類似的方式製備標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.50 - 10.48 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.32 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 7H), 3.38 - 3.27 (m, 4H), 2.69 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.58- 2.45 (m, 6H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 1.98- 1.89 (m, 3H), 1.53 - 1.48 (m, 2H)。[M+H] += 824.7。 實例 346 ：(R)-3-氰基-N-(2-(1'-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 10 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H)。[M+H] +=  833.6。 實例 347 ：3-氰基-N-(2-(1'-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（14.67 mg，34.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.23 (t, J= 10 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 5H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H)。[M+H] += 847.8。 實例 187 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（96.33 mg，62.2%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 10 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 3H), 3.99 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] += 816.6。 實例 212 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-氟-5-甲氧基苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（86.48 mg，53%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.03 - 5.98 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 8H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.55 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.46 (m, 2H)。[M+H] +=  860.7。 實例 289 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（17.63 mg，21.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 10, 5 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 10H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 4H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 4H), 1.87 - 1.80 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 4H)。[M+H] += -825.6 實例 292 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯
向2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶（3.69 g，10 mmol）和三級丁基 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（4.656 g，12 mmol）在1,4-二㗁𠮿（40 mL）和水（10 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（2.76 g，20 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（0.732 g，1 mmol）。將混合物在100°C下在N 2下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1）純化以給出產物（4.8 g，87.1%）。[M+H] += 552.3。 步驟2：三級丁基 4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯
在rt下，向三級丁基 4-(4-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（4.8 g，8.71 mmol）在DMF（40 mL）和IPA（40 mL）中之溶液中添加Pd/C（1 g）。向上述溶液中引入H 2（g）。將混合物在45°C下攪拌過夜。將混合物過濾。將濾液在真空中蒸發，以提供產物（2.4 g，73.8%），將其不經進一步純化而使用。[M+H] += 374.2 步驟3：3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮
向三級丁基 4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.4 g，6.43 mmol）在DCM（30 mL）中之攪拌溶液中添加TFA（5 mL）。將反應混合物在rt下攪拌1h。將混合物用水稀釋，用飽和NaHCO 3溶液調節至PH 8，並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以給出產物（1.5 g，85.3%）。[M+H] += 274.1。 步驟4：4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-羰基氯
在0 oC下，向三光氣（89.1 mg，0.3 mmol）和Et 3N（151.5 mg，1.5 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（246.6 mg，0.9 mmol）。將所得混合物在rt攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以給出產物（145 mg，48%）。[M+H] += 336.1。 步驟5：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（52.6 mg，0.1 mmol）和Et 3N（30.3 mg，0.3 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌𠯤-1-羰基氯（50.4 mg，0.15 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以給出所需產物（37.93 mg，45.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J= 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.74 (dd, J= 10, 5 Hz, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] += 826.4。 實例 225 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌𠯤-1-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例292中所述類似的方式製備標題化合物（57.64 mg，66.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 15 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.06 (dd, J= 10, 5 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 12H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 5H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] += 862.4。 實例 294 和實例 295 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺和3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-((S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（80 mg，25.5%）。[M+H] += 784.4。 步驟2：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺和3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-((S)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
將3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（80 mg，0.102 mmol）以20 mL/min的流速藉由CHIRALPAK IA上的手性HPLC（己烷 : EtOH = 70 : 30作為洗脫液）分離。在中性條件下藉由HPLC手性分離後，分別得到峰A（27.76 mg，34.7%）和峰B（26.63 mg，33.3%）。
峰A： 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.53 (d, J= 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.66 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.46 - 3.44 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (t, J= 5 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 5H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 784.7
峰B： 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.53 (d, J= 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.66 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.46 - 3.44 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (t, J= 5 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 5H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 784.7 實例 311 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（45.86 mg，54.1%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 10, 5 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 0.5H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 0.5H), 4.10 - 3.96 (m, 3H), 3.96 - 3.76 (m, 3.5H), 3.42 - 3.36 (m, 0.5H), 3.22 - 3.15 (m, 0.5H), 2.88 - 2.70 (m, 3.5H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.28 - 1.25 (m, 1.5H), 1.17 - 1.14 (m, 1.5H)。[M+H] += 847.4 實例 312 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例311中所述類似的方式製備標題化合物（39.48 mg，46.6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.25 (dd, J= 10, 5 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 0.5H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 0.5H), 4.13 - 3.78 (m, 5.5H), 3.59 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 0.5H), 3.22 - 3.15 (m, 0.5H), 2.88 - 2.81 (m, 1.5H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.28 - 1.25 (m, 1.5H), 1.17 - 1.14 (m, 1.5H)。[M+H] += 848.4。 實例 201 ：3-氰基-N-(2-((1R,3r)-3-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯
向甲基 苄基 (3-側氧基環丁基)胺基甲酸酯（10 g，45.6 mmol）在DCE（200 mL）中之溶液中添加三級丁基 哌𠯤-1-甲酸酯（8.5 g，45.6 mmol）和NaBH(OAc) 3（14.5 g，68.4 mmol）。將混合物在50°C下在N 2下攪拌16 h。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1）純化以給出產物（14.38 g，81%）。[M+H] += 390.2。 步驟2：三級丁基 4-(3-胺基環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（14.38 g，36.94 mmol）在MeOH（200 mL）中之溶液中添加Pd/C（10%，濕，50%水）。將混合物在rt下在H 2氣氛下攪拌14 h。將懸浮液過濾並將濾液濃縮以給出產物（9 g，95%）。[M+H] += 256.2。 步驟3：甲基 2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（7.37 g，35.23 mmol）在丙-2-醇（100 mL）中之溶液中添加三級丁基 4-(3-胺基環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（9 g，35.23 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌3 h。向上述溶液中添加三丁基膦（21.35 g，105.69 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至1 : 1）純化以給出產物（5.82 g，40%）。[M+H] += 415.2。 步驟4：甲基 5-硝基-2-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（5.8 g，14 mmol）在濃H 2SO 4（30 mL）中之溶液中添加NaNO 3（1.43 g，16.8 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（4.0 g，80%），將其不經進一步純化使用。[M+H] +=  360.2。 步驟5：甲基 2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-硝基-2-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.0 g，11.14 mmol）在DCM（60 mL）中之攪拌溶液中添加Et 3N（2.25 g，22.28 mmol）和Boc 2O（2.91 g，13.37 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至1 : 1）純化以給出產物（4.35 g，85%）。[M+H] += 460.2。 步驟6：甲基 5-胺基-2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.35 g，9.47 mmol）在MeOH（50 mL）和水（10 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（5.07 g，94.7 mmol）和Fe粉（2.65 g，47.4 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2 h。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以給出產物（3.25 g，80%）。[M+H] +=430.2。 步驟7：甲基 2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 5-胺基-2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.25 g，7.58 mmol）在DCM（30 mL）中之溶液中添加TFAA（1.91 g，9.10 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2 h。將混合物用水（20 mL）淬滅並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EA）純化以給出產物（3.60 g，90.7%）。[M+H] +=526.2。 步驟8：三級丁基 4-((1r,3r)-3-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1r,3r)-3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.60 g，6.84 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中添加MeMgBr（3M在THF中）（22.8 mL，68.4 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌6小時。將混合物冷卻至0 oC並用飽和NH4Cl溶液淬滅。將混合物用DCM（50 mL X 3）萃取並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以給出產物（3.06 g，85%）。[M+H] +=526.2。 步驟9：三級丁基 4-((1r,3r)-3-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯
在rt下，向甲基 三級丁基 4-((1r,3r)-3-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.06 g，5.81 mmol）在MeOH（30 mL）中之溶液中添加在水（20 mL）中的NaOH（2.32 g，58.1 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2 h。將混合物用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1）純化以給出產物（2.04 g，82%）。[M+H] += 430.3。 步驟10：三級丁基 4-((1r,3r)-3-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯
在rt下，向三級丁基 4-((1r,3r)-3-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.04 g，4.76 mmol）和3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（0.89 g，4.76 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加TEA（0.96 g，9.53 mmol）和HATU（2.17 g，5.71 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以給出產物（2.42 g，85%）。[M+H] += 599.3。 步驟11：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,3r)-3-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環丁基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.42 g，4.11 mmol）在MeOH（10 mL）中之溶液中添加DCM（10mL）和濃HCl（10 mL）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用飽和Na 2CO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以給出產物（2.01 g，84%）。[M+H] += 499.3。 步驟12：3-氰基-N-(2-((1R,3r)-3-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40 mg，0.08 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（26 mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（30.96 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，101.76 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（30 mg，46.8%）。[M+H] += 805.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.04 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 3.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.85 (dt, J= 16.2, 8.0 Hz, 1H), 3.54 (brs, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.95 (dd, J= 9.3, 3.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H)。 實例 329 ：3-氰基-N-(2-((1R,3r)-3-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環丁基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例201中所述類似的方式製備標題化合物（30 mg，49%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 5H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.46 - 2.27 (m, 4H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).[M+H] += 819.4。 實例 330 ：3-氰基-N-(2-((1R,3r)-3-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環丁基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,3r)-3-(哌𠯤-1-基)環丁基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40 mg，0.08 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（25.86 mg，0.08 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc)3（34 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在55°C攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以給出所需產物（20 mg，31.0%）。[M+H] += 805.4 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.04 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 9H), 2.42 - 2.25  (m, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.83 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.51 - 1.39 (m, 2H)。 實例 331 ：3-氰基-N-(2-((1R,3r)-3-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環丁基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例330中所述類似的方式製備標題化合物（21 mg，34%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.13 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.46 - 2.25 (m, 5H), 2.08 (dt, J= 16.4, 11.4 Hz, 1H), 1.94 (dd, J= 14.1, 8.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H)。[M+H] += 777.30。 實例 309 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 11.0, 7.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.43 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 12.9 Hz, 0.5H), 4.05 (m, 3H), 3.97 - 3.74 (m, 3.5H), 3.43 - 3.36 (m, 1.5H), 3.24 - 3.13 (m, 0.5H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, J= 31.5, 8.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.24 (d, 12.1 Hz, 1.2H), 1.11 (d, J= 12.1 Hz, 2H)。[M+H] += 847.4 實例 310 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40 mg，0.074 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛（22.81 mg，0.074 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（32 mg，0.148 mmol）。將所得混合物在rt攪拌12小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（32 mg，52.0%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 0.53H, FA), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.42 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 4H), 2.44 -2.31 (m, 4H), 2.21-2.15 (m, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.47 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.01 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[M+H] += 833.407。 實例 336 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
在rt下，向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-胺基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（500 mg，1.164 mmol）和3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（218 mg，1.164 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加TEA（235 mg，2.33 mmol）和HATU（530 mg，1.39 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以給出產物（592 mg，85%）。[M+H] += 599.3。 步驟2：3-氰基-N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（590 mg，0.986 mmol）在MeOH（10 mL）中之溶液中添加DCM（10 mL）和濃HCl（10 mL）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用飽和Na 2CO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以給出產物（420 mg，86%）。[M+H] += 499.3。 步驟3：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40mg，0.08 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（30.96 mg，0.24 mmol）和在EtOAc中的T3P（50%，101.76 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（30 mg，46.8%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.07 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.41 -4.32 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 3.92 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.87 -3.79 (m, 1H), 3.53 -3.45 (m, 3H), 3.43 -3.40 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.18 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 2.13- 2.02 (m, 1H), 1.98-1.86(m, 5H), 1.56-1.42 (m, 2H)。[M+H] += 805.3。 實例 337 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40 mg，0.08 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（21.5 mg，0.08 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（34 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在rt攪拌12小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（33 mg，55.0%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.08 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 2.06 - 1.86 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 750.30。 實例 338 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40 mg，0.08 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（25.9 mg，0.08 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（34 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在55°C攪拌12 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（22 mg，34.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.10 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (dd, J= 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.45 - 2.31 (s, 5H), 2.16 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.07 (dd, J= 24.1, 11.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 5H), 1.51 -1.40 (dd, J= 23.4, 11.3 Hz, 2H)。[M+H] += 805.40。 實例 343 ：2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-N-(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
在rt下，向N-(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-甲醯胺（40 mg，0.084 mmol）（通過WO 2022122876A1中描述的類似方式獲得）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（27.34 mg，0.084 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（32.51 mg，0.252 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，106.91 mg，0.168 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（40 mg，30.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.46 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.07 - 4.00 (m, 3H), 3.92 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.63- 2.52 (m, 4H), 2.21 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 2.14- 2.03 (m, 1H), 1.94 (t, J= 11.0 Hz, 5H), 1.60 - 1.42 (m, 2H).[M+H] += 781.3。 實例 157 ：(R)-3-氰基-N-(2-(3-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 (3-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸酯
向三級丁基(3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸酯（20 g，101 mmol）在EtOH（300 mL）中之溶液中添加N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺氯化氫（40.2 g，150 mmol）和NaHCO 3（29.4 g，350mmol）。將混合物在80°C在N 2下攪拌16小時。將混合物在80 oC下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 5 : 1至1 : 1）純化以給出產物（22 g，61%）。[M+H] += 358.2。 步驟2：3-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺
在rt下，向三級丁基 (3-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸酯（22 g，61.59 mmol）在DCM（150 mL）中之溶液中添加TFA（40 mL）。將混合物在rt在N 2下攪拌3小時。將混合物真空濃縮，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9，並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到粗產物（13 g，82%）。[M+H] += 258.2。 步驟3：甲基 2-(3-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（10.56 g，50 mmol）在丙-2-醇（150 mL）中之溶液中添加3-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-胺（13 g，50 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌3 h。向上述溶液中添加三丁基膦（20.36 g，100.8 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 5 : 1至1 : 1）純化以給出產物（7.5 g，35.7%）。[M+H] += 417.2。 步驟4：甲基 2-(3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-(3-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（7.5 g，18 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中添加1-氯乙基 氯甲酸酯（3.86 g，27 mmol）。將混合物在rt在N 2下攪拌3小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（50 mL）中。將混合物加熱至70°C並攪拌2 h。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 5 : 1至1 : 1）純化以給出產物（4.7 g，80%）。[M+H] += 327.2。 步驟5：甲基 5-硝基-2-(3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.5 g，13.80 mmol）在濃H 2SO 4（25 mL）中之溶液中緩慢添加NaNO 3（1.41 g，16.56 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（4.3 g，84%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 372.2。 步驟6：甲基 2-(3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-硝基-2-(3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.3 g，11.6 mmol）在DCM（60 mL）中之攪拌溶液中添加Et 3N（2.34 g，23.2 mmol）和Boc 2O（3.04 g，13.92 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至1 : 1）純化以給出產物（4.75 g，87%）。[M+H] += 472.2。 步驟7：甲基 5-胺基-2-(3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-(3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.5 g，9.5 mmol）在MeOH（50 mL）和水（10 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（5.08 g，95 mmol）和Fe粉（2.66 g，47.5 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌3 h。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以給出產物（3.03 g，72%）。[M+H] += 442.3。 步驟8：甲基 2-(3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 5-胺基-2-(3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3 g，6.8 mmol）在DCM（30 mL）中之溶液中滴加TFAA（1.71 g，8.16 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2 h。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1）純化以給出產物（3.1 g，85%）。[M+H] += 538.2。 步驟9：三級丁基 4-(3-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(3-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.1 g，5.8 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中添加MeMgBr（3M在THF中）（19.3 mL，58 mmol）。將所得混合物在rt攪拌5小時。將混合物用飽和NH4Cl淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以給出產物（2.54 g，82%）。[M+H] += 538.2。 步驟10：三級丁基 4-(3-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在rt下，向三級丁基 4-(3-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.5 g，5.66 mmol）在MeOH（20 mL）中之溶液中添加在水（15 mL）中的NaOH（2.26 g，56.6 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以給出產物（1.52 g，74%）。[M+H] += 442.3。 步驟11：三級丁基 4-(3-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在rt下，向三級丁基 4-(3-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.5 g，3.40 mmol）在DMF（20 mL）中之溶液中添加3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（635 mg，3.40 mmol）、TEA（687 mg，6.80 mmol）、HATU（1.55 mg，4.08 mmol）。將所得混合物在rt攪拌14小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 20 : 1）純化以給出產物（1.55 g，75%）。[M+H] +=611.4。 步驟12：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向三級丁基 4-(3-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.5 g，2.45 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加MeOH（10 mL）和濃HCl（10 mL）。將所得混合物在rt攪拌2h。將混合物用飽和Na2CO 3溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以給出產物（1.1 g，88%）。[M+H] += 511.3。 步驟13：(R)-3-氰基-N-(2-(3-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40 mg，0.078 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（25.4 mg，0.078 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（28.6 mg，0.22 mmol）和在EtOAc中的T 3P（50%，100 mg，0.156 mmol）。將所得混合物在rt攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（30 mg，46.8%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 3H), 3.93 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.85 (dt, J= 15.0, 7.5 Hz, 1H), 3.59 -3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.48 -2.43 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] += 817.3。 實例 332 ：(R)-3-氰基-N-(2-(3-(4-((1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(3-(哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（40 mg，0.078 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛（24.2 mg，0.078 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（33.2 mg，0.157 mmol）。將所得混合物在rt攪拌12小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以給出所需產物（29.6 mg，47.0%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.16 - 6.07 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.58 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.63 (s, 6H).[M+H] += 803.4。 實例 159 ：(R)-3-氰基-N-(2-(3-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例332中所述類似的方式製備標題化合物（24 mg，40.2%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.20 (dd, J= 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 6H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] += 762.3。 實例 254：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（18 mg，29.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.94 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.44 (t, J= 14.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.79 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 9H), 2.65 - 2.54 (m, 5H), 2.24 - 2.15 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.49 (m, 4H)。[M+H] += 798.6。 實例 255：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（18 mg，29%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.43 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 6H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] += 798.6。 實例 257：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-乙基苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（23 mg，29.26%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.35 - 6.29 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 371 - 3.65 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.50 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。[M+H] += 826.6。 實例 258：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-2-氟-5-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（12 mg，14.93%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.43 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 7H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] += 846.6。 實例 288：3-氰基-N-(2-((R)-1'-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（30 mg，38.20%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.18 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 2.96 (m, 5H), 2.88 - 2.61 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 5H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] += 869.6。 實例 290：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（50 mg，0.095 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛（43.9 mg，0.142 mmol）在DCE（2 mL）中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（40.24 mg，0.190 mmol）。將混合物在rt下攪拌3 h。然後將混合物用DCM（15 mL）稀釋，用飽和水性碳酸氫鈉（10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱（DCM : MeOH = 10 : 1）和製備型HPLC（C-18柱層析法（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫））純化以給出3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（20 mg，25.71%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 6H), 2.49 - 2.29 (m, 6H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 819.6。 實例 293：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（16 mg，20.21%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 8H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.46 (dd, J= 26.6, 12.6 Hz, 4H)。[M+H] += 834.6。 實例 333 ：(R)-3-氰基-N-(2-(4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：甲基 2-(4-((三級丁氧羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（7.87 g，37.50 mmol）在丙-2-醇（100 mL）中之溶液中添加三級丁基 (4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸酯（9 g，37.50mmol）。將混合物在80°C下在N2下攪拌3h。向上述溶液中添加三丁基膦（22.72 g，112.50 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至1 : 1）純化以給出產物（12.0 g，80%）。[M+H]+ = 400.2 步驟2：甲基 2-(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(4-((三級丁氧羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（12.0 g，30.0 mmol）在DCM（100 mL）中之溶液中緩慢添加TFA（25mL）。將混合物在RT下攪拌2h。將混合物濃縮。將殘餘物溶於DCM（100 mL），然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9，並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（8.0 g，89.9%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 300.2 步驟3：甲基 2-(4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（8.0 g，26.75 mmol）在ACN（200 mL）中之攪拌溶液中添加K2CO3（14.76 g，107 mmol）和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺氯化氫鹽（10.78 g，40.12 mmol）、KI（1.76 g，10.7 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至1 : 1）純化以給出產物（4.0 g，32.6%）。[M+H] += 459.3 步驟4：甲基 2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.0 g，8.73 mmol）在DCM（40 mL）中之溶液中添加DIEA（1.35 g，10.48 mmol）和1-氯乙基 氯甲酸酯（1.50 g，10.48 mmol）。將混合物在RT下攪拌12h。將混合物濃縮。將殘餘物溶於MeOH（50 mL），然後在80°C下攪拌2 h。將反應混合物直接濃縮。將殘餘物重新溶解於水中。將溶液用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（3.0 g，93.7%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 369.2。 步驟5：甲基 5-硝基-2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.0 g，8.15 mmol）在H 2SO 4（20 mL）中之溶液中緩慢添加NaNO3（0.83 g，9.78 mmol）。將混合物在RT下攪拌2h。將混合物傾倒入冰水中。將溶液用Na 2CO 3調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到粗產物（3.0 g，89.0%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 414.2。 步驟6：甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在RT下，向甲基 5-硝基-2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.0 g，7.26 mmol）在DCM（20 mL）中之溶液中緩慢添加(Boc) 2O（1.9 g，8.72 mmol）和TEA（1.47 g，14.52 mmol）。將混合物在RT下攪拌2h。將混合物用水洗滌並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至1 : 1）純化以給出產物（2.0 g，53.7%）。[M+H] += 514.3 步驟7：甲基 5-胺基-2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在RT下，向甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.5 g，8.77 mmol）在MeOH（100 mL）中之溶液中緩慢添加NH4Cl（4.69 g，87.7 mmol）和Fe粉（2.46 g，43.85 mmol）。將混合物加熱至70°C並且攪拌2 h。將混合物置於真空中。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至0 : 1）純化以給出粗產物（3.3 g，77.8%）。[M+H] += 484.3。 步驟8：甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在RT下，向甲基 5-胺基-2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.3 g，6.83 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中緩慢添加TFAA（2.15 g，10.24 mmol）。將混合物在rt攪拌2h。將混合物置於真空中。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至0 : 1）純化以給出粗產物（3.6 g，91%）。[M+H] += 580.3。 步驟9：三級丁基 4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在RT下，向甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.6 g，6.21 mmol）在無水THF（50 mL）中之溶液中緩慢添加MeMgBr（10.4mL，31.07mmol）。將混合物在rt攪拌2h。將混合物用飽和NH4Cl淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（PE : EA = 3 : 1至0 : 1）純化以給出粗產物（3.0 g，83.3%）。[M+H] += 580.3。 步驟10：三級丁基 4-(4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.0 g，5.18 mmol）在MeOH（15 mL）中之溶液中添加在15 mL水中的水性NaOH（2.07 g，51.8 mmol）。將混合物在70°C攪拌3h。將懸浮液過濾並收集固體，給出產物（2.0 g，80.0%）。[M+H] += 484.3。 步驟11：三級丁基 4-(4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.0 g，4.13 mmol）在DMF（20 mL）中之溶液中添加3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（772 mg，4313 mmol）、TEA（834 mg，8.26 mmol）和HATU（1.73 g，4.54mmol）。將混合物在rt下攪拌13 h。將懸浮液傾倒入水（80mL）中並攪拌10 min。收集固體並真空乾燥，給出產物（2.3 g，85.0%）。[M+H] += 653.3。 步驟12：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 4-(4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.3 g，3.53 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加MeOH（10 mL）和濃HCl（10 mL）。將反應混合物在rt下攪拌2 h。將溶液用水（30 mL）稀釋。將溶液用Na 2CO 3調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物進一步用逆相快速層析純化。給出產物（1.3 g，67.0%）。[M+H] += 553.3。 步驟13：(R)-3-氰基-N-(2-(4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（18.5 mg，23.33%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.04 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 9H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.42 (dd, J= 20.9, 11.3 Hz, 2H)。[M+H] += 859.6。 實例 340：3-氰基-N-(2-((R)-1'-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（32 mg，44.18%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 5H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 7H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] += 814.6。 實例 341：3-氰基-N-(2-((R)-1''-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-3',3'-二氟-[1,4':1',4''-三聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（35 mg，45.26%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 (tt, J= 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 4H), 2.90 - 2.68 (m, 6H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 5H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.40 (m, 2H)。[M+H] += 869.6。 實例 342：3-氰基-N-(2-((R)-1'-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（36 mg，23.28%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.04 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 16.5, 7.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 3H), 2.28 (dd, J= 29.4, 11.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 6H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] += 841.6。 實例 183 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（6.4 g，30.5 mmol）在丙-2-醇（100 mL）中之溶液中添加三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-胺基環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（10.0 g，30.5 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌3 h。向上述溶液中添加三丁基膦（18.5 g，91.5 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（10.5 g，70%）。[M+H] += 487.3。 步驟2：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（10.5 g，21.5 mmol）在濃H 2SO 4（40 mL）中之溶液中添加NaNO 3（2.1 g，32.3 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（9 g，97%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 432.2 步驟3：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（9 g，20.8 mmol）在DCM（100 mL）中之溶液中添加DIEA（5.4 g，41.6 mmol）和Boc 2O（5.4 g，24.96 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（7.7 g，70%）。[M+H] += 532.2。 步驟4：甲基 5-胺基-2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（7.7 g，14.5 mmol）在MeOH（100 mL）和水（20 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（3.9 g，72.5 mmol）和Fe粉（4.1 g，72.5 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2小時。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以得到產物（6.0 g，82%）。[M+H] += 502.3。 步驟5：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-胺基-2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（6.0 g，11.95 mmol）在DCM（100 mL）中之溶液中添加(CF 3CO) 2O（3.0 g，14.34 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（6.5 g，91%）。[M+H] += 598.3。 步驟6：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（6.5 g，10.87 mmol）和LiCl（1.8 g，43.48 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（3.2 M，27 mL，86.96 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2小時。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1）純化以得到產物（6 g，92%）。[M+H] += 598.3。 步驟7：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（6.0 g，10.0 mmol）在MeOH（50 mL）中之溶液中滴加在H 2O中的NaOH（2.0 M，50 mL，100 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌5小時。將混合物用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1）純化以得到產物（5.0 g，99%）。[M+H] += 502.3 步驟8：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（744 mg，3.98 mmol）和三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.0 g，3.98 mmol）在DMF（210 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（2.3 g，5.97 mmol）和DIEA（1.0 g，7.96 mmol）。將溶液在rt下攪拌4 h。然後將溶液用EA（200 mL）稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用Combi-Flash層析（矽膠柱，4 g，DCM : MeOH = 20 : 1）純化以產生產物（2.1 g，78%）。[M+H] += 671.4。 步驟9：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.1g，3.13 mmol）在DCM（20 mL）和MeOH（20 mL）中之攪拌溶液中緩慢滴加濃HCl（20 mL）。將反應混合物在rt下攪拌2 h，並向混合物中添加H 2O（50 ml），然後用NaHCO 3固體調節至pH ＞ 8。將混合物用DCM（100 ml x 6）萃取，將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（1.5 g，84%）。[M+H] += 571.3。 步驟10：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（100 mg，0.175 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（68 mg，0.21 mmol）和DIEA（0.5 ml）在DCM（5 mL）中之溶液中添加T 3P（10滴）。將所得混合物在室溫攪拌3小時。將反應用水（50 mL）淬滅並用DCM（2 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0-10 : 1梯度洗脫）進行純化，以得到產物，將其進一步用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以產生所需產物（58 mg，37.9%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H),5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 3H ), 3.93 - 3.90 (m, 2H ), 3.86 -3.69 (m, 2H ), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.48 - 2.46 (m ,1H), 2.20 - 2.15 (m, 2H),  2.09 - 1.94 (m, 5H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 7H), 1.44 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] +=877.7。 實例 185 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向1L反應器中添加三級丁基 (R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（37.00 g，160.658 mmol）、THF（400 mL）、HOAc（2 mL）和4-N-Cbz-環己酮（39.73 g，160.658 mmol）。在室溫下，將STAB（68.10 g，321.316 mmol）滴加至將所得混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將水（200mL）添加至混合物中並用飽和水性Na 2CO 3調節至pH 7。將混合物用EtOAc（200 mL x 2）萃取並將有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈淡黃色油狀物的粗產物。
將粗產物藉由製備型HPLC純化以給出三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（30.00 g，40.45%）。 1HNMR(400MHz,CDCl 3) δ ppm: 7.38-7.28(m, 5H), 5.10(s, 2H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.20-4.14(m, 1H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.44-3.32(m, 5H), 2.94-2.89(m, 2H), 2.73-2.67(m, 1H), 2.28-2.23(m, 3H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.50-1.10(m, 13H)。
儀器：Shimadzu LC-20AP（QC-R-LC-09）； 柱：YMC Triart C18 50*250 mm 10 um ，流動相：A，H2O（0.1% NH 3 . H 2O），以及B，MEOH ，梯度：B 75% 27 min ，流速：70 mL/min， 柱溫：40°C ，波長：220 nm &210 nm ，運行時間：27min ，樣本製備：將化合物溶解於約800ml MEOH/H 2O ，注射：24.0ml/注射。 步驟2：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（30.00 g，64.992 mmol）在MeOH（300 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（6.0g）。在1 atm氫氣氛下，將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物過濾並濃縮以給出粗產物。添加DCM（200 mL）。將溶液在減壓下濃縮以給出三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（16.34 g，76.78%）。 1HNMR(400MHz, CDCl 3) δ ppm: 4.15(s, 1H), 3.84-3.80(m, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.33-3.31(m, 4H), 2.91-2.87(m, 2H), 2.70-2.57(m, 2H), 2.28-2.23(m, 3H), 1.90-1.78(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.32-1.12(m, 6H)。 步驟3：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（5.2 g，24.4 mmol）在丙-2-醇（100 mL）中之溶液中添加三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（8.0 g，24.4 mmol）。將混合物在80 oC下在N 2下攪拌3 h。向上述溶液中添加三丁基膦（15.0 g，73.2 mmol）。將混合物在80 oC下在N 2下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 30: 1）純化以產生產物（8.7 g，74%）。[M+H] += 487.3。 步驟4：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（8.7 g，17.9 mmol）在濃H 2SO 4（30 mL）中之溶液中添加NaNO 3（2.3 g，35.8 mmol）。將混合物在0 oC下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（7.5 g，97%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 432.2。 步驟5：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（7.5 g，17.4 mmol）在DCM（100 mL）中之溶液中添加DIEA（4.5 g，34.8 mmol）和Boc 2O（4.8 g，20.9 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 30: 1）純化以產生產物（8.5 g，92%）。[M+H] += 532.2。 步驟6：甲基 5-胺基-2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（8.5 g，16.0 mmol）在MeOH（100 mL）和水（20 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（4.3 g，80.0 mmol）和Fe粉（4.5 g，80.0 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2小時。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 15: 1）純化以得到產物（5.7 g，71%）。[M+H] += 502.3。 步驟7：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-胺基-2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（5.7 g，11.4 mmol）在DCM（100 mL）中之溶液中添加(CF 3CO) 2O（2.9 g，13.6 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 30: 1）純化以產生產物（5.8 g，85%）。[M+H] += 598.3。 步驟8：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0 oC下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（5.8 g，9.7 mmol）和LiCl（1.63 g，38.8 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（3.2 M，24 mL，77.6 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2小時。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 10: 1）純化以得到產物（5.5 g，95%）。[M+H] += 598.3。 步驟9：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0 oC下，向三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.5 g，9.2 mmol）在MeOH（50 mL）中之溶液中滴加在H 2O中的NaOH（2.0 M，46 mL，92 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌5小時。將混合物用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 10: 1）純化以得到產物（4.5 g，98%）。[M+H] += 502.3。 步驟10：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（744 mg，3.98 mmol）和三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.0 g，3.98 mmol）在DMF（210 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（2.3 g，5.97 mmol）和DIEA（1.0 g，7.96 mmol）。將溶液在rt下攪拌4 h。然後將溶液用EA（200 mL）稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用Combi-Flash層析（矽膠柱，4 g，DCM: MeOH=20:1）純化以產生產物（2.0 g，78%）。[M+H] += 671.4。 步驟11：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0 oC下，向三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2g，2.98 mmol）在DCM（20 mL）和MeOH（20 mL）中之攪拌溶液中緩慢滴加濃HCl（20 mL）。將反應混合物在rt下攪拌2 h，並向混合物中添加H 2O（50 ml），然後用NaHCO 3固體調節至pH ＞ 8。將混合物用DCM（100 ml x 6）萃取，將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（1.5 g，88%）。[M+H] += 571.3。 步驟12：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（50 mg，0.0876 mmol）、(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（34 mg，0.1051 mmol）和DIEA（0.5 ml）在DCM（5 mL）中之溶液中添加T 3P（7滴）。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用水（20 mL）淬滅並用DCM（2 x 10 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，以得到粗殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法（DCM:MeOH = 100:0-10:1梯度洗脫）進行純化，以得到產物，將其進一步用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90: 10 - 60: 40梯度洗脫）純化以產生所需產物（36 mg，47%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.56 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 4.03 (m, 2H ), 3.94 - 3.84 (m, 4H ), 3.70 -3.59 (m, 1H ), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.12 - 2.74 (m, 4H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m , 5H), 1.63 (s, 6H), 1.50 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] +=877.7。 實例 199 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例185中所述類似的方式製備標題化合物（30 mg，35%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.05 - 4.03 (m, 5H ), 3.95 - 3.88 (m, 3H ), 3.69 -3.68 (m, 2H ), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m , 3H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.64 (s, 6H)。[M+H] +=847.5。 實例 265 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（18 mg，24%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 3H), 6.45 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 2H ), 3.87 - 3.82 (m, 4H ), 3.68 -3.66 (m, 3H ), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 3H), 2.55 - 2.54 (m, 3H), 2.19 - 2.17 (m , 3H), 1.96 - 1.94 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.49 (m, 2H)。[M+H] +=798.6。 實例 273 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((1R,3S)-3-(4-(((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（52 mg，17%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10(d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.61(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.67 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H ), 2.96 - 2.93 (m, 1H ), 2.78 -2.71 (m, 1H ), 2.64 - 2.55 (m, 7H), 2.43- 2.25 (m, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.97 - 1.84 (m , 5H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=783.6。 實例 274 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((1S,3R)-3-(4-(((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（13 mg，4.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.63(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.67 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H ), 3.29 - 3.27 (m, 1H ), 2.82 -2.71 (m, 2H ), 2.64 - 2.55 (m, 5H), 2.43- 2.23 (m, 6H), 2.18 - 2.02 (m, 6H), 1.96 - 1.84 (m , 5H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=783.6。 實例 271 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((1S,3S)-3-(4-(((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（17 mg，5.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10(d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.61(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.67 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H ), 2.96 - 2.93 (m, 1H ), 2.78 -2.71 (m, 1H ), 2.64 - 2.55 (m, 7H), 2.43- 2.25 (m, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.97 - 1.84 (m , 5H), 1.76 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=783.6。 實例 272 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((1R,3R)-3-(4-(((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（4 mg，1.3%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 6.63(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H ), 3.29 - 3.27 (m, 1H ), 2.82 -2.71 (m, 2H ), 2.64 - 2.55 (m, 5H), 2.43- 2.23 (m, 6H), 2.18 - 2.02 (m, 6H), 1.96 - 1.84 (m , 5H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=783.6。 實例 296 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((1s,3S)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲基苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（34 mg，76%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H ), 3.20 - 3.17 (m, 3H ), 2.77 -2.71 (m, 3H ), 2.54 - 2.33 (m, 9H), 2.20- 2.12 (m, 6H), 1.97 - 1.90 (m, 5H), 1.83 - 1.79 (m , 2H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=800.7。 實例 297 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((1r,3R)-3-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-5-氟-2-甲基苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（6 mg，8%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H ), 3.50 - 3.48(m, 3H ), 2.80 -2.70 (m, 2H ), 2.58 - 2.55 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 6H), 2.22- 2.12 (m, 8H), 1.99 - 1.91 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=800.7。 實例 298 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例185中所述類似的方式製備標題化合物（174 mg，21%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.03- 3.83 (m, 7H ), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.15 - 2.69 (m, 5H ), 2.65 -2.63 (m, 1H ), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 5H), 1.76 - 1.72 (m , 2H), 1.63 (s, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 3H)。[M+H] +=847.7。 實例 299 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（31 mg，39%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.22- 4.18 (m, 1H ), 2.91 - 2.72 (m, 8H), 2.55 - 2.54 (m, 2H ), 2.46 -2.42 (m, 1H ), 2.20 - 2.07 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 5H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.04 (d, J= 5.0Hz, 3H)。[M+H] +=792.8。 實例 300 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（41 mg，49%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.05- 4.01 (m, 1H ), 3.94 - 3.91 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 2H ), 2.93 -2.89 (m, 2H ), 2.80 - 2.62 (m, 5H), 2.54 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 4H), 1.76 - 1.71 (m , 2H), 1.63 (s, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.02 (d, J= 5.0 Hz, 3H)。[M+H] +=833.7。 實例 301 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（9 mg，11%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.05- 4.02 (m, 1H ), 3.81 - 3.79 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 8H), 2.54 -2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.25 -1.87 (m, 9H ), 1.82 - 1.72 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 3H), 1.02 (d, J= 5.0 Hz, 3H)。[M+H] +=847.8。 實例 302 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（12 mg，15%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.05- 4.02 (m, 1H ), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.66 - 3.64 (m, 2H ), 3.24 -3.23 (m, 1H ), 2.90 - 2.59 (m, 6H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.20 - 2.15(m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 3H), 1.02 (d, J= 5.0 Hz,  3H)。[M+H] +=819.7。 實例 303 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例185中所述類似的方式製備標題化合物（35 mg，41%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.09 - 3.82 (m, 6H ), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H ), 2.96 -2.84 (m, 3H ), 2.74 - 2.2.64 (m, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.15(m, 2H), 2.07 - 1.87(m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.41- 1.35 (m, 1H), 1.02 (d, J= 5.0 Hz, 3H)。[M+H] +=848.7。 實例 313 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例185中所述類似的方式製備標題化合物（31 mg，40%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.58 - 3.84 (m, 1H), 4.43 (t, J= 10.0Hz, 1H), 4.27- 4.22 (m, 1H ), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.72 - 3.51 (m, 3H ), 3.45 -3.42 (m, 1H ), 3.30 - 3.20 (m, 8H), 2.98 - 2.74 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m , 7H), 1.95 - 1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=891.5。 實例 314 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（100 mg，0.175 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（100 mg，0.375mmol）在DCE（30 mL）中之溶液中添加NaBH(Ac) 3（111 mg，0.525 mmol）。將所得混合物在rt攪拌過夜。將混合物用NaHCO 3（飽和溶劑）稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90: 10 - 60: 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（69 mg，48%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.43(m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.51 - 3.52 (m, 1H ), 3.33 - 3.25 (m, 5H), 2.85 - 2.60 (m, 10H ), 2.43 -2.36 (m, 2H ), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=822.6。 實例 315 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例185中所述類似的方式製備標題化合物（34 mg，44%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.58 -4.22 (m, 1H), 4.43 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 4.07- 3.94 (m, 3H ), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 4H ), 3.45 -3.38 (m, 1H ), 3.30 (s, 3H), 3.14 - 2.80 (m, 3H), 2.69- 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.17 (m , 5H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] +=878.5。 實例 316 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例185中所述類似的方式製備標題化合物（26 mg，33%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.58 -4.23 (m, 1H), 4.43 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.87- 3.51 (m, 6H ), 3.47 - 3.19 (m, 7H), 2.98 - 2.80 (m, 2H ), 2.70 -2.67(m, 2H ), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.29- 2.07 (m, 5H), 1.95 - 1.90 (m , 4H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] +=892.5。 實例 317 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（7 mg，9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.87(s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 2H ), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 2H ), 3.26 (s, 3H ), 2.82 - 2.58 (m, 8H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.92 (m , 5H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 8H), 1.48 - 1.36 (m, 3H)。[M+H] +=877.4。 實例 318 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（11 mg，15%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.86(s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H ), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 1H ), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H ), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 5H), 2.41 - 2.33 (m , 2H), 2.18 - 2.06 (m, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.48 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] +=849.3。 實例 325 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在rt下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（100 mg，0.175 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（100 mg，0.375mmol）在DCE（30 mL）中之溶液中添加NaBH(Ac) 3（111 mg，0.525 mmol）。將所得混合物在rt攪拌過夜。將混合物用NaHCO 3（飽和溶劑）稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90: 10 - 60: 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（46 mg，31.9%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.03(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H ), 3.52 - 3.49 (m, 1H ), 3.36 -3.35 (m, 2H ), 3.27 (s, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 6H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.48 - 2.45 (m ,1H), 2.25 - 2.09 (m, 5H),  2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.80 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 7H), 1.41 - 1.39 (m, 1H)。[M+H] +=822.7。 實例 326 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例325中所述類似的方式製備標題化合物（74 mg，49%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H ), 3.94 - 3.91 (m, 2H ), 3.51 -3.46 (m, 3H ), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 5H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m ,1H), 2.17 - 2.16 (m, 3H), 2.08 - 1.87 (m, 6H), 1.78 - 1.76 (m, 1H), 1.70- 1.63 (m, 7H), 1.43 - 1.36 (m, 1H)。[M+H] +=863.6。
該化合物也可以用另一種方式合成。 步驟1：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（6.4 g，30.5 mmol）在丙-2-醇（100 mL）中之溶液中添加三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-胺基環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（10.0 g，30.5 mmol）。將混合物在80°C在N 2下攪拌3小時。向上述溶液中添加三正丁基膦（18.5 g，91.5 mmol）。將混合物在80°C在N 2下攪拌12小時。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物用石油醚（200 mL）製成漿液並過濾。將固體過濾並在真空下乾燥以產生產物（10.5 g，70.5%）。[M+H] += 487.3。 步驟2：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（10.5 g，21.5 mmol）在濃H 2SO 4（40 mL）中之溶液中分批添加NaNO 3（2.1 g，32.3 mmol）。將混合物在0 oC下攪拌2h。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（9 g，97.0%），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 432.2。 步驟3：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（9 g，20.8 mmol）在DCM（100 mL）中之溶液中添加DIEA（5.4 g，41.6 mmol）和(Boc) 2O（5.4 g，24.96 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用DCM（3 X 300 mL）萃取，經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 30: 1）純化以產生產物（7.7 g，70%）。[M+H] += 532.2 步驟4：甲基 5-胺基-2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（7.7 g，14.5 mmol）在MeOH（100 mL）和水（20 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（3.9 g，72.5 mmol）和Fe粉（4.1 g，72.5 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌2 h。將混合物冷卻至rt並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 15: 1）純化以得到產物（6.0 g，82%）。[M+H]+ = 502.3。 步驟5：甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-胺基-2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（6.0 g，11.95 mmol）在DCM（100 mL）中之溶液中添加(CF 3CO) 2O（3.0 g，14.34 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 30: 1）純化以產生產物（6.5 g，91%）。[M+H]+ = 598.3 步驟6：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0 oC下，向甲基 2-((1S,4r)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（6.5 g，10.87 mmol）和LiCl（1.8 g，43.48 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（3.2 M，27 mL，86.96 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2 h。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 10: 1）純化以得到產物（6 g，92%）。[M+H]+ = 598.3 步驟7：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0 oC下，向三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（6.0 g，10.0 mmol）在MeOH（50 mL）中之溶液中滴加在H 2O中的NaOH（2.0 M，50 mL，100 mmol）。將所得混合物在70°C攪拌5 h。將混合物用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 10 : 1）純化以得到產物（5.0 g，99.5%）。[M+H]+ = 502.3 步驟8：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（744 mg，3.98 mmol）和三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.5 g，4.98 mmol）在DMF（210 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（2.84 g，7.47 mmol）和DIEA（1.3 g，9.96 mmol）。將溶液在rt下攪拌4 h。然後將溶液用EA（200 mL）稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用Combi-Flash層析（矽膠柱，20 g，DCM : MeOH = 20 : 1）純化以產生產物（3.0 g，89.8%）。[M+H]+ = 671.4。 步驟9：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.0g，4.47 mmol）在DCM（40 mL）和MeOH（40 mL）中之攪拌溶液中緩慢滴加濃HCl（40 mL）。將反應混合物在rt下攪拌2 h，並向混合物中添加H 2O（100 ml），然後用NaHCO 3固體調節至pH ＞ 8。將混合物用DCM（200 ml x 6）萃取，將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物（2.3 g，90.2%）。[M+H]+ = 571.3。 步驟10：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
將3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（1.5 g，2.63mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛（CAS：2873368-99-9，其通過WO 2022012622 A1中描述的相同方式獲得）（972 mg，3.156 mmol）在DCE（50 mL）中之溶液在室溫攪拌0.5小時，然後分批添加NaBH(OAc) 3（836 mg，3.945 mmol）。將溶液在室溫下再攪拌2小時。然後將混合物用Combi-Flash層析（矽膠柱，80 g，DCM : MeOH = 10 : 1）純化以產生產物（1.6 g，70.5%）。[M+H]+ = 863.6。 實例 327 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例325中所述類似的方式製備標題化合物（47 mg，32%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H ), 3.92 - 3.90 (m, 2H ), 3.64 -3.61 (m, 2H ), 3.54 - 3.52 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 6H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 3H), 2.15 - 1.90 (m , 9H), 1.79 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 7H), 1.43 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] +=849.6。 實例 328 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例325中所述類似的方式製備標題化合物（4 mg，3%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H ), 3.82 - 3.76 (m, 2H ), 3.52 -3.50 (m, 2H ), 3.27 (s, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 8H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.44 - 2.42 (m ,1H), 2.34 - 2.28 (m, 2H),  2.19 - 2.15 (m, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 5H), 1.82 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 7H), 1.42 - 1.39 (m, 3H)。[M+H] +=877.8。 實例 334 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（11 mg，14%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 1H ), 3.27 - 3.25 (m, 2H ), 3.10 (s, 2H ), 2.81 - 2.78 (m, 3H), 2.72- 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m , 6H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.72- 1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 6H)。[M+H] +=792.6。 實例 335 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例314中所述類似的方式製備標題化合物（19 mg，23%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO)δ 12.03 (s, 1H), 10.86(s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 1H ), 3.95 - 3.92 (m, 2H ), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 3.06 (s, 2H ), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.66- 2.64 (m, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.93 (m , 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.73- 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] +=819.6。 實例 210：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-氟-5-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（20 mg，31%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 5H), 3.59 - 3.39 (m, 5H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.53 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] += 846.2。 實例 263：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（30 mg，37%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.54 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 3.36 - 3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 3H), 2.68 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 812.7。 實例 287：3-氰基-N-(2-((S)-1'-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向(S)-3-氰基-N-(2-(3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（56 mg，0.1 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（129 mg，1 mmol）和在EA中的T 3P（50%，128 mg，0.2 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加水（5 mL），用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（55 mg，63%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 4.64 - 4.41 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 2.95 (m, 6H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.43 (m, 1H)。[M-17] += 851.6。 實例 339：3-氰基-N-(2-((S)-1'-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向(S)-3-氰基-N-(2-(3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（56 mg，0.1 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（30 mg，0.11 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加STAB（106 mg，0.5 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用製備型TLC（DCM : MeOH = 8 : 1）純化以得到所需產物（21 mg，26%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] += 814.6。 實例 184 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（3.2 g，15.3 mmol）在丙-2-醇（100 mL）中之溶液中添加三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-胺基環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.0 g，15.3 mmol）。將混合物在80°C在N 2下攪拌3小時。向上述溶液中添加三丁基膦（9.3 g，46 mmol）。將混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮至乾燥並添加PE（100 mL），在室溫下攪拌2小時，過濾並真空蒸發以得到產物（5.9 g，80%）。[M+H] += 487.6。 步驟2：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（5.9 g，12.3 mmol）在濃H 2SO 4（60 mL）中之溶液中添加NaNO 3（2.12 g，24.6 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2小時。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 9，並用DCM（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（5.8 g，粗制），將其不經進一步純化用於下一步。[M+H] += 432.5。 步驟3：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（5.8 g，粗制）在DCM（50 mL）中之溶液中添加DIPEA（3.5 g，27 mmol）和Boc 2O（3.43 g，16 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌18小時。真空濃縮混合物，得到產物（9 g，粗制），其無需進一步純化即可用於下一步。[M+H] += 532.5。 步驟4：甲基 5-胺基-2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（9 g，粗制）在MeOH（50 mL）和水（10 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（7.2 g，135 mmol）和Fe粉（3.8 g，68 mmol）。將所得混合物在70°C下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮以得到產物（11 g，粗制），其無需進一步純化即可用於下一步。[M+H] +=502.5。 步驟5：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在室溫下，向甲基 5-胺基-2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（11 g，粗制）在DCM（50 mL）中之溶液中添加(CF 3CO) 2O（4.25 g，20 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 30 : 1）純化以產生產物（4.36 g，66%）。[M+H] += 598.4。 步驟6：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.36 g，7.3 mmol）和LiCl（1.57 g，36.5 mmol）在THF（40 mL）中之溶液中滴加在THF中的MeMgBr（1 M，75 mL，75 mmol）。在0°C下，將所得混合物攪拌2小時。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1）純化以得到產物（5.1 g，粗制）。[M+H] += 598.4。 步驟7：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
將三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（5.1 g，8.5 mmol）和NaOH（50 mL，2N，100 mmol）在EtOH（100 mL）中之溶液在80°C下攪拌2小時。將混合物用DCM（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 10 : 1）純化以得到產物（1.87 g，44%）。[M+H] += 502.5。 步驟8：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫下，向三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.87 g，3.7 mmol）和3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（0.7 g，3.7 mmol）在DCM（25 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.96 g，7.4 mmol）和HATU（1.4 g，3.7 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 1至90 : 10）純化以得到產物（2.45 g，98%）。[M+H] += 691.7。 步驟9：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.45 g，3.65 mmol）在DCM（20 mL）和MeOH（20 mL）中之溶液中添加濃HCl（20 mL）。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。將混合物用飽和Na 2CO 3溶液淬滅並用DCM（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（1.78 g，85%）。[M+H] += 571.4。 步驟10：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（57 mg，0.1 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（129 mg，1 mmol）和在EA中的T 3P（50%，128 mg，0.2 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加水（5 mL），用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（30 mg，34%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 11.5, 4.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 5H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 7H), 1.46 - 1.36 (m, 1H)。[M+H] += 877.6。 實例 321：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（57 mg，0.1 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（27 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加STAB（106 mg，0.5 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加水（5 mL），用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（34 mg，41%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 5H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 7H), 1.45 - 1.36 (m, 1H)。[M+H] += 822.7。 實例 322：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例321中所述類似的方式製備標題化合物（55 mg，64%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.15 - 6.09 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 13.5, 7.5 Hz, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 5H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 7H), 1.46 - 1.34 (m, 1H)。[M+H] += 863.7。
該化合物也可以用另一種方式合成。 步驟1：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（33.2 g，158 mmol）在丙-2-醇（500 mL）中之溶液中添加三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-胺基環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（50 g，158 mmol）。將混合物在80°C在N 2下攪拌4小時。向上述溶液中添加三正丁基膦（95.3 g，472 mmol）。將混合物在80°C在N 2下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用石油醚（800 mL）製成漿液並過濾。將固體過濾並在真空下乾燥以得到產物（55 g，71.4%）。[M+H] += 487.4。 步驟2：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（55 g，113 mmol）在濃H 2SO 4（200 mL）中之溶液中分批添加NaNO 3（15 g，174 mmol）。將混合物在0°C下攪拌3小時。將混合物用冰水淬滅，然後用飽和Na 2CO 3溶液調節至pH 8，然後添加DCM（500 mL）、DIPEA（29.2 g，226 mmol）和Boc 2O（24.6 g，113 mmol）。將混合物在室溫下攪拌18小時並用DCM（500 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（58 g，96.4%），將其不經進一步純化用於下一步。[M+H] += 532.5。 步驟3：甲基 5-胺基-2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
在H 2下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（58 g，109 mmol）在MeOH（100 mL）和THF（100 mL）中之溶液中添加Pd/C（5.8 g，10%重量）。將溶液在室溫下攪拌24小時，過濾並真空蒸發以得到產物（55 g，99.9%），將其不經進一步純化用於下一步。[M+H] += 502.5。 步驟4：甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-胺基-2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（55 g，109 mmol）在DCM（500 mL）中之溶液中緩慢添加DIPEA（16.9 g，130 mmol）和(CF 3CO) 2O（25.2 g，120 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時並用飽和NaHCO 3（500 mL）和鹽水（500 mL）洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（70 g，粗制），將其不經進一步純化使用。[M+H] += 598.5。 步驟5：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-((1R,4r)-4-((R)-4-(三級丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（70 g，109 mmol）和LiCl（23 g，547 mmol）在THF（800 mL）中之溶液中滴加在MeTHF中的MeMgBr（3M，184 mL，552 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌2小時。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅並用DCM（3 × 500 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（PE : EA = 100 : 1至1 : 100）純化以得到產物（45 g，75.4%兩步）。[M+H] += 598.5。 步驟6：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（45 g，75 mmol）在MeOH（360 mL）中之溶液中添加NaOH水溶液（2 M，360 mL，720 mmol）。將混合物在室溫攪拌2小時。然後用HCl 6 M將混合物調節至pH 7，然後用DCM（500 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮以得到產物（34.5 g，91.6%），將其不經進一步純化用於下一步。[M+H] += 502.4。 步驟7：三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（12.6 g，67 mmol）和三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（33.6 g，67 mmol）在DCM（325 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（25.5 g，67 mmol）和DIPEA（17.3 g，134 mmol）。將溶液在室溫下攪拌3小時。向溶液中添加水（500 mL），用DCM（500 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將合併的有機層在真空下濃縮，並通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 90 : 10）純化以得到產物（45 g，100%）。[M+H] += 671.7。 步驟8：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 (R)-4-((1r,4R)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（45 g，67 mmol）在MeOH（400 mL）和DCM（400 mL）中之攪拌溶液中添加12 M HCl（400 mL）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和NaHCO 3調節至pH 7並用DCM（500 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將合併的有機層濃縮至乾燥以得到產物（34 g，88.8%）。[M+H] += 571.7。 步驟9：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
將3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（4 g，7mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛（CAS：2873368-99-9，其通過WO 2022012622 A1中描述的相同方式獲得）（2.2 g，7 mmol）在DCM（80 mL）中之溶液在室溫攪拌1小時，然後分批添加NaBH(OAc) 3（3.0 g，14 mmol）。將溶液在室溫下攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮，並通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 90 : 10）純化以得到產物（4.0 g，66.3%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.02 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.73 - 5.57 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.96 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 12.5, 7.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 4H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.45 (m, 6H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 2.02 - 1.85 (m, 5H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 7H), 1.42 - 1.32 (m, 1H)。[M+H] += 863.6。 實例 323：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例321中所述類似的方式製備標題化合物（8 mg，9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.08 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 4H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 7H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.24 - 1.23 (m, 1H)。[M+H] += 849.7。 實例 324：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例321中所述類似的方式製備標題化合物（12 mg，14%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.04 (dd, J= 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 6H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 7H), 1.48 - 1.37 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 2H)。[M+H] += 877.8。 實例 304 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯
將三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（0.56 g，1.0 mmol）和NaOH（20 mL，2N，40 mmol）在EtOH（40 mL）中之溶液在80°C下攪拌2小時。將混合物用DCM（40 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以給出產物（0.47 g，98%）。[M+H] += 472.4。 步驟2：三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯
在室溫下，向三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（0.46 g，0.97 mmol）和3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（0.19 g，1.0 mmol）在DCM（15 mL）和DMF（10 mL）中之溶液中添加DIPEA（0.26 g，2.0 mmol）和HATU（0.38 g，1.0 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在真空下蒸發。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 1至90 : 10）純化以得到產物（0.63 g，98%）。[M+H] += 641.7。 步驟3：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在0°C下，向三級丁基 (S)-4-((1r,4S)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（0.63 g，1.0 mmol）在DCM（10 mL）和MeOH（10 mL）中之溶液中添加濃HCl（10 mL）。將所得混合物在0°C下攪拌1小時。向混合物中添加飽和Na 2CO 3溶液以使pH為6-7並用DCM（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發以得到產物（0.56 g，粗制）。[M+H] += 541.7。 步驟4：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（54 mg，0.1 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加DIPEA（129 mg，1 mmol）和在EA中的T 3P（50%，128 mg，0.2 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加水（5 mL），用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物用製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10至60 : 40梯度洗脫）純化以得到所需產物（30 mg，35%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 4H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 1.07 - 1.03 (m, 3H)。[M+H] += 847.7。 實例 305 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
在室溫下，向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（54 mg，0.1 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（27 mg，0.1 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加STAB（106 mg，0.5 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加水（5 mL），用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物使用製備型TLC（DCM : MeOH = 9 : 1）純化以得到所需產物（21 mg，26%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 13.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 7H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 3H)。[M+H] += 792.7。 實例 306 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例305中所述類似的方式製備標題化合物（25 mg，31%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[M+H] += 833.7。 實例 308 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例305中所述類似的方式製備標題化合物（23 mg，28%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.16 - 0.94 (m, 3H)。[M+H] += 819.6。 實例 307 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例305中所述類似的方式製備標題化合物（6 mg，7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 0H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.04 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 7H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 6H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.48 - 1.34 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。[M+H] += 847.6。 實例 149 ：(R)-3-氰基-N-(2-(4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 (4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸酯
向三級丁基 (4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸酯（2.4 g，10 mmol）和N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺 鹽酸鹽（3.2 g，12 mmol）在EtOH（80 mL）中之溶液中添加Na 2CO 3（3.7g，35 mmol）。將混合物在80°C下攪拌16 h。減壓除去溶劑。將殘餘物用水（100 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 150 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM: MeOH = 100 : 0 - 30 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（1.5 g，38%）。[M+H] += 400.6。 步驟2：4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺
向三級丁基 (4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸酯（1.5 g，3.76 mmol）在DCM（20 mL）中之溶液中滴加HCl/二㗁𠮿（9.4 mL，4N，37.6 mmol）。將反應在rt下攪拌4 h。然後將混合物冷卻。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物用DCM（3 x 60 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物（1.1 g，98%）。[M+H] += 300.4。 步驟3：甲基 2-(4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
將4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-胺（1.1 g，3.68mmol）和甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（769 mg，3.68mmol）在IPA（15 mL）中之溶液在85°C下攪拌4h。然後將反應冷卻至室溫。將Bu 3P（2.23 g，11.04 mmol）添加至反應中。將反應在85°C攪拌12 h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用PE（3 x 10 mL）製成漿料並過濾以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 19 : 1梯度洗脫）純化以給出產物（1.17 g，69%）。[M+H] += 459.4 步驟4：甲基 2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯 鹽酸鹽
向甲基 2-(4-(4-苄基哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（1.17 g，2.55 mmol）在ACN（25 mL）中之溶液中添加1-氯乙基 氯甲酸酯（1.81 g，12.76 mmol）。將混合物在80°C下攪拌16 h。減壓除去溶劑。將殘餘物溶解於MeOH（30 mL）中。將混合物在50°C下攪拌3 h。將混合物在真空中濃縮以得到產物（950 mg，92%）。[M+H] += 369.3。 步驟5：甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯 鹽酸鹽（950 mg，2.35 mmol）在H 2SO 4（8 mL）中之溶液中滴加HNO 3（342 mg，65%，3.53 mmol）。將混合物在室溫攪拌16 h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將在水中的Na 2CO 3（374 mg，3.53 mmol）以及THF（60 mL）滴加至混合物中。然後將(Boc) 2O（615 mg，2.82 mmol）添加至反應中。將混合物在室溫下攪拌4h。將混合物用水（100 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 100 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 19 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（1.05 g，87%）。[M+H] +=514.6。 步驟6：甲基 5-胺基-2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（1.05 g，2.05 mmol）和Fe（574 mg，10.25 mmol）在EtOH（20 mL）中之溶液中滴加在水中的NH 4Cl（548 mg，10.25 mmol）。將混合物在85°C攪拌4 h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物藉由矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 19 : 1梯度洗脫）進行純化，以給出產物（460 mg，46%）。[M+H] +=484.5。 步驟7：甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-胺基-2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（460 mg，0.95 mmol）在DCM（6 mL）中之溶液中滴加TFAA（240 mg，1.14 mmol）。將混合物在室溫攪拌1 h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物用水（20 mL）洗滌並用DCM（3 x 20 mL）萃取。將混合物經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用PE（3 x 6 mL）製成漿料以給出產物（380 mg，69%）。[M+H] +=580.6。 步驟8：三級丁基 4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(4-(4-(三級丁氧羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（380 mg，0.66 mmol）和LiCl（139 mg，3.28 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中滴加MeMgBr（6.6 mL，1M,6.6 mmol）。將混合物在室溫下攪拌6 h。在0°C下，將混合物用飽和NH 4Cl淬滅。將混合物用水（20 mL）洗滌並用EtOAc（3 x 30 mL）萃取。將混合物經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 19 : 1梯度洗脫）進行純化，以給出產物（250 mg，66%）。[M+H] +=580.6。 步驟9：三級丁基 4-(4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（250 mg，0.43 mmol）在MeOH（6 mL）中之溶液中添加NaOH（2.15 mL，2N，4.3 mmol）。將混合物在70°C下攪拌2 h。將混合物過濾以給出產物（185 mg，89%）。[M+H] +=484.6。 步驟10：三級丁基 4-(4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（185 mg，0.38mmol）、DIEA（147 mg，1.14 mmol）和3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（71.6 mg，0.38 mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（159 mg，0.42 mmol）。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取。合併有機層並將其用鹽水（3 x 30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 18 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（215 mg，87%產率）。[M+H] +=653.3。 步驟11：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 4-(4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)哌𠯤-1-甲酸酯（215 mg，0.33mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中滴加TFA（1 mL）。將反應在rt攪拌3h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到產物（175 mg，96%產率）。[M+H] +=553.6。 步驟12：(R)-3-氰基-N-(2-(4-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（55.2 mg，0.1mmol）、DIEA（40 mg，0.3 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（32.4 mg，0.1mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加T 3P（125.2 mg，50%，0.2 mmol）。將反應在rt攪拌4h。將混合物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取。合併有機層並將其用鹽水（3 x 30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 18 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（15 mg，17%產率）。[M+H] +=859.7。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.28 (dd, J= 6.1, 4.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.27 - 2.16 (m, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.75(m, 6H), 1.63 (s, 6H)。 實例 151 ：(R)-3-氰基-N-(2-(4-(4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(4-(哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（55.2 mg，0.1 mmol）和(R)-2-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛（26.7 mg，0.1 mmol）在DCE（8 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（53 mg，0.25 mmol）。將混合物在50°C下攪拌4 h。減壓除去溶劑。將殘餘物用水（20 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 30 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 9 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（18 mg，22%）。[M+H] += 804.7。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.19 (dt, J= 11.4, 5.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 7H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.28 - 2.06 (m, 8H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 6H), 1.63 (s, 6H)。 實例 207 ：N-(2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（10 mg，14%產率）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.86 - 8.76 (m, 2H), 8.58 (s,1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.06 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=11.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.95 - 3.79 (m, 3H), 3.55- 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 0H), 2.78 (tt, J= 13.6, 4.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 3H), 2.46(d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.57 - 1.42 (m,2H)。[M+H] +=876.7。 實例 259 ：3-氰基-N-(2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（16 mg，19%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.99 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H),5.72 (s, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m,2H), 3.71 (s, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.63 (ddd, J= 17.3, 12.3, 5.2 Hz, 1H),2.56 (dd, J= 14.7, 1.7 Hz, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 4H),1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] += 827.9。 實例 269：3-氰基-N-(2-(反式)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（13 mg，15%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74(d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.01 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz,1H), 5.76 (d, J= 40.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (dd, J= 14.4, 6.6 Hz, 2H), 3.93 (dd, J= 19.8, 7.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 3.36(dd, J= 7.4, 3.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 5H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 4H), 1.63(s, 6H), 1.55 - 1.46 (m, 2H)。[M+H] += 829.0。 實例 291：3-氰基-N-(2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（25 mg，21%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.41 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 5H), 1.71 - 1.41 (m, 13H)。[M+H] += 861.8。 實例 319 ：3-氰基-N-(2-(反式)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：甲基 2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
將三級丁基 (S)-4-(反式)-4-胺基環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（7.5 g，22.9 mmol）和甲基 4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯（4.8 g，22.9 mmol）在IPA（130 mL）中之溶液在85°C下攪拌4h。然後將反應冷卻至室溫。將Bu 3P（13.88 g，68.7 mmol）滴加至反應中。將反應在85°C攪拌12 h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用PE（3 x 50 mL）製成漿料並過濾以得到產物（4.87 g，44%）。[M+H] += 487.5。 步驟2：甲基 2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（4.87 g，10 mmol）在H 2SO 4（50 mL）中之溶液中滴加HNO 3（1.45 g，65%，15 mmol）。將混合物在室溫攪拌16 h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將在水中的Na 2CO 3（1.59 g，15 mmol）以及THF（160 mL）滴加至混合物中。然後將(Boc) 2O（2.62 g，12 mmol）添加至反應中。將混合物在室溫下攪拌4h。將混合物用水（200 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 200 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 19 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（3.5 g，66%）。[M+H] +=532.6。 步驟3：甲基 5-胺基-2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸酯（3.5 g，6.58 mmol）和Fe（1.84g，32.9mmol）在EtOH（50 mL）中之溶液中滴加在水中的NH 4Cl（1.76 g，32.9 mmol）。將混合物在85°C攪拌4 h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物藉由矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 19 : 1梯度洗脫）進行純化，以給出產物（1.5 g，45%）。[M+H] +=502.5。 步驟4：甲基 2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯
向甲基 5-胺基-2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（1.5 g，2.99 mmol）在DCM（20 mL）中之溶液中滴加2,2,2-三氟乙酸酐（240 mg，4.49 mmol）。將混合物在室溫攪拌1 h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物用水（20 mL）洗滌並用DCM（3 x 30 mL）萃取。將混合物經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物。將粗產物用PE（3 x 6 mL）製成漿料以給出產物（1.25 g，70%）。[M+H] +=598.6。 步驟5：三級丁基 (S)-4-(反式)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
在0°C下，向甲基 2-(反式)-4-((S)-4-(三級丁氧羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-6-甲酸酯（1.25 g，2.09 mmol）和LiCl（444 mg，10.45 mmol）在THF（10 mL）中之溶液中滴加CH 3MgBr（20.9 mL，1M，20.9 mmol）。將混合物在室溫下攪拌6 h。在0°C下，將混合物用飽和NH 4Cl淬滅。將混合物用水（30 mL）洗滌並用EtOAc（3 x 50 mL）萃取。將混合物經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 19 : 1梯度洗脫）進行純化，以給出產物（750 mg，60%）。[M+H] +=598.6 步驟9：三級丁基 (S)-4-(反式)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 (S)-4-(反式)-4-(6-(2-羥基丙-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（750 mg，1.26 mmol）在MeOH（16 mL）中之溶液中添加NaOH（6.3 mL，2N，12.6 mmol）。將混合物在70°C下攪拌2 h。將混合物過濾以給出產物（450 mg，73%）。[M+H] +=502.6 步驟6：三級丁基 (S)-4-(反式)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 (S)-4-(反式)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（450 mg，0.9mmol）、DIEA（348.3 mg，2.7 mmol）和3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（168 mg，0.9mmol）在DMF（13 mL）中之溶液中添加HATU（376 mg，0.99 mmol）。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（45 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 50 mL）萃取，並用鹽水（3 x 100mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 18 :1梯度洗脫）純化，以給出產物（500 mg，83%產率）。[M+H] +=671.3 步驟7：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(反式)-4-((S)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 (S)-4-(反式)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（500 mg，0.75 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中滴加TFA（3 mL）。將反應在rt攪拌3h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到產物（418 mg，98%產率）。[M+H] +=571.5 步驟8：3-氰基-N-(2-(反式)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-(反式)-4-((S)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（57 mg，0.1 mmol）和(R)-3-(2,6-二氟-4-(4-側氧基哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮（32.2 mg，0.1 mmol）在DCE（8 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（53 mg，0.25 mmol）。將混合物在50°C下攪拌4 h。減壓除去溶劑。將殘餘物用水（20 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 30 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 9 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（6 mg，7%）。[M+H] += 877.8。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz,1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m,2H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.40 (dt, J= 8.7, 5.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.87 - 2.55 (m, 9H), 2.47 - 2.34(m, 4H), 2.21 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 5H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 7H), 1.49 -1.35 (m, 3H)。 實例 320 ：3-氰基-N-(2-(反式)-4-((S)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例319中所述類似的方式製備標題化合物（8 mg，10%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 0H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H),7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.19 (dt, J= 11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.95 - 2.52 (m, 11H), 2.45 - 2.35 (m, 3H),2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.40 (m, 2H)。[M+H] +=822.7。 實例 355 ：3-氰基-N-(2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-(反式)-4-(5-溴-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
將7-溴-4-硝基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛（CAS：1001433-41-5）（273 mg，1.0 mmol）和三級丁基 4-(反式)-4-胺基環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（283 mg，1.0 mmol）在IPA（10 mL）中之溶液在85°C下攪拌4h。然後將反應冷卻至室溫。將Bu 3P（606 mg，3.0 mmol）添加至反應中。將反應在85°C攪拌12 h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用PE（3 x 15 mL）製成漿料並過濾以得到產物（360 mg，71%）。[M+H] += 507.4, 509.4。 步驟2：三級丁基 4-(反式)-4-(5-((二苯基亞甲基)胺基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(反式)-4-(5-溴-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（360 mg，0.71 mmol）、二苯甲酮亞胺（129 mg，0.71 mmol）、Pd 2dba 3（32.6 mg，0.036 mmol）、Xantphos（41.1 mg，0.071 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中之溶液中添加tBuONa（136.6 mg，1.42 mmol）。將反應在100°C下攪拌16 h。然後將混合物冷卻。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水（20 mL）洗滌並用DCM（3 x 30 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物（240 mg，56%）。[M+H] += 608.6。 步驟3：三級丁基 4-(反式)-4-(5-胺基-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(反式)-4-(5-((二苯基亞甲基)胺基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（240 mg，0.4 mmol）在水（5 mL）中之溶液中滴加HCl（2 mL，1M，2mmol）。將混合物在rt攪拌15min。將混合物用水（20 mL）洗滌並用EtOAc（2 x 30 mL）萃取。用飽和Na 2CO 3將水相pH值調節至10-11。將混合物用二氯甲烷（3 x 30 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到產物（120 mg，68%）。[M+H] += 444.6。 步驟4：三級丁基 4-(反式)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-(反式)-4-(5-胺基-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（120 mg，0.27mmol）、DIEA（104.5 mg，0.81 mmol）和3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（50.5 mg，0.27 mmol）在DMF（6 mL）中之溶液中添加HATU（113 mg，0.3 mmol）。將反應在rt攪拌4h。將溶劑藉由減壓去除。將殘餘物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取，並用鹽水（30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 18 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（150 mg，91%產率）。[M+H] +=613.5。 步驟5：3-氰基-N-(2-(反式)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 4-(反式)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（150 mg，0.24 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中滴加TFA（1 mL）。將反應在rt攪拌3h。用飽和Na 2CO 3將混合物pH值調節至10-11。將混合物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到產物（101 mg，81%產率）。[M+H] +=513.6 步驟6：3-氰基-N-(2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（25.6 mg，0.05mmol）、DIEA（19 mg，0.15 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸（16.2 mg，0.05 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加T 3P（63.6 mg，50%，0.1 mmol）。將反應在rt攪拌4h。將混合物用水（15 mL）洗滌，用二氯甲烷（3 x 20 mL）萃取。合併有機層並將其用鹽水（3 x 30 mL）洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 100 : 0 - 9 : 1梯度洗脫）純化，以給出產物（7 mg，17%產率）。[M+H] +=819.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 2H), 8.96 (d, J= 41.7 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78(d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 6.17 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.47 - 4.38 (m,1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m,2H), 2.25 - 2.02 (m, 9H), 2.00 - 1.91 (m, 6H), 1.54 - 1.45 (m, 2H)。 實例 356 ：3-氰基-N-(2-(反式)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例355中所述類似的方式製備標題化合物（10 mg，15%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H),8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 6.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H),4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 2H),2.22 - 2.10 (m, 8H), 2.22 - 2.11 (m, 5H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 3H)。[M+H] += 813.6。 實例 358 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（56.35 mg，62%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 4H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 2H)。[M+H] +=  863.7。 實例 387：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（120.06 mg，57.64%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 3H),  3.52 - 3.48 (m, 1H),  3.38 - 3.34 (m, 1H),  3.26 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 2H)。[M+H]+ = 849.8。 實例 389 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-2-(氰基甲基)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（19.92 mg，23%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5 Hz,  1H), 7.04 (d, J = 10 Hz,  2H), 5.72 (s, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 7H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 2.07 - 1.82 (m, 5H), 1.69 - 1.58 (m, 7H), 1.46 - 1.38 (m, 1H)。[M+H] +=  817.7。 實例 410 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（104.24 mg，67.75%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 0.5H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 0.5H), 4.12 - 4.03 (m, 1.5H), 3.99 - 3.82 (m, 4H), 3.71 - 3.57 (m, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 0.5H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 1.5H), 3.26 (s, 1.5H), 3.15 - 3.07 (m, 0.5H), 2.97 - 2.77 (m, 2.5H), 2.68 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.14 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.40 (m, 2H)。[M+H] +=  878.7。 實例 412 ：7-(2-(1'-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-8,8-二甲基-2,8-二氫-[1,3]㗁𠯤并[4,5-f]吲唑-6-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（4.13 mg，6.56%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 10 Hz, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.10 - 4.39 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 5H), 2.20 - 2.00 (m, 6H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 1H)。[M+H] +=  829.8。 實例 106：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（30 mg，35.35%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 5H), 3.51 - 3.43 (m, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 3H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] +=  848.60。 實例 186：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（40 mg，45.61%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.12 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.74 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] +=  877.7。 實例 197：3-氰基-N-(2-((S)-1'-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（20 mg，23.37%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.02 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 5H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。[M+H]+ = 855.7。 實例 390：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(1-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（46 mg，56.23%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.40 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 7H), 1.69 - 1.59 (m, 8H), 1.26 - 1.17 (m, 5H), 1.09 (s, 1H)。[M+H]+ = 818.6。 實例 403 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（26 mg，32.71%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.11 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 5H), 2.49 - 2.32 (m, 7H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 5H), 1.67 (s, 6H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。[M+H]+ = 795.4。 實例 404 ：N-(2-((1R,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（19 mg，20.21%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.67 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 0H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.12 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 5H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 5H), 1.67 (s, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 2H)。[M+H]+ = 781.4。 實例 405 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（23 mg，28.43%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.60 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 2H), 4.34 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 8H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 5H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.45 - 1.27 (m, 4H)。[M+H]+ = 809.3。 實例 409：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(1'-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-[1,4'-聯哌啶]-4-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（4 mg，4.81%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.04 (dd, J= 13.0, 5.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 5H), 2.19 - 2.06 (m, 5H), 1.99 - 1.83 (m, 6H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 2H)。[M+H]+ = 832.6。 實例 153 ：(R)-N-(2-(3-(4-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（4 mg，4.81%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.18 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 4H), 3.98 - 3.90 (m, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.62 (s, 6H)。[M+H] +=821.8。 實例 152 ：N-(2-(3-(4-((R)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-羰基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.9 Hz,1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 5.98(d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (t, J= 9.3 Hz, 3H), 3.50 -3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.21 -2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.62 (s, 6H)。[M+H] += 835.7。 實例 108 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（48 mg，32%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 10 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.55 (m, 6H), 2.45 - 2.37 (m, 5H), 2.18 - 2.17(m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.51 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=  820.9。 實例 348 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（60 mg，55%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 4H), 2.93 - 2.90 (m, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 7H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 2H)。[M+H] +=  826.6。 實例 359 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((3aS,6aS)-5-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（128 mg，42%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.10(d, J= 10.0Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.04 - 4.01(m, 1H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.49 -3.48 (m, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 5H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.20 - 1.91 (m, 9H), 1.63 (s, 6H), 1.53 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] +=  845.7。 實例 360 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((3aR,6aR)-5-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（134 mg，45%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.11(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.04 - 4.01(m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.68 -3.66 (m, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 5H), 2.67 - 2.54 (m, 5H), 2.14 - 1.93 (m, 11H), 1.63 (s, 6H), 1.47 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] +=  831.7。 實例 361 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((3aR,6aR)-5-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（108 mg，35%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.63(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 6H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.15 - 1.82 (m, 12H), 1.63 (s, 6H), 1.49 - 1.41 (m, 4H)。[M+H] +=  859.7。 實例 362 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((3aS,6aS)-5-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（35 mg，12%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.02(d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 7H), 2.74 - 2.52 (m, 8H), 2.16 - 1.91 (m, 10H), 1.63 (s, 6H), 1.48 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 804.7。 實例 363 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-((1S,3S)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（128 mg，53%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.81- 2.77 (m, 1H),  2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 7H), 2.17 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 6H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.50 - 1.46 (m, 2H)。[M+H] +=  804.7。 實例 364 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((1R,3R)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)環丁基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（25 mg，10%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 2.85- 2.78 (m, 2H),  2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 7H), 2.19 - 2.12 (m, 6H), 2.01 - 1.91 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.48 (m, 2H)。[M+H] +=  804.7。 實例 365 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1S,3S)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)環丁基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（10 mg，11%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 3H),  2.64 - 2.63 (m, 3H), 2.55 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 7H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.45 - 1.39 (m, 2H)。[M+H] += 818.6。 實例 366 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1R,3R)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)環丁基)-2-甲基哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（1.53 mg，1.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 2.90- 2.78 (m, 3H),  2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.56 - 2.52(m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 5H), 2.01 - 1.91 (m, 5H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.45 - 1.39 (m, 2H)。[M+H] += 818.6。 實例 367 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（169 mg，56%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 3H),  3.24 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.49 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] +=  863.7。 實例 369 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)-2-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（12 mg，28%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 5H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.18 - 2.12 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.80 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.14(s, 6H)。[M+H] +=  850.7。 實例 382 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(((1R,3R)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（43 mg，51%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 9H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.23 - 2.09 (m, 7H), 2.01 - 1.91 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=  818.4。 實例 388 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((S)-4-(((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（76 mg，49%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.53 - 3.51 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 5H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 4H), 2.65 - 2.63 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.28 -2.27(m, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 7H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.43 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] +=  877.6。 實例 392 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-(((S)-1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（103 mg，65%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 5H), 2.44 - 2.36 (m, 5H), 2.31 -2.30(m, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 5H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=  833.8。 實例 396 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-((3R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（14 mg，18%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.47 - 3.45 (m, 1H), 3.37 -3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.04 -3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.46 -2.36 (m, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 5H), 1.82 - 1.78(m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=  819.8。 實例 413 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（3 mg，10%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.38 (s 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.76 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 6H), 2.49 -2.36 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.50 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=  778.6。 實例 112 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.95 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.36 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 18.3, 11.6 Hz, 2H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.89 (dd, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 5H), 2.32 (dd, J = 28.0, 6.4 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 23.5, 12.0 Hz, 4H), 1.64 (dt, J = 18.4, 6.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.47 - 1.33 (m, 2H)。[M+H]+ = 834.4。 實例 357：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)丙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（20 mg，24.6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 12.6, 5.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 7H), 2.45-2.31 (m, 5H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54 -1.39 (m, 2H)。[M+H]+ = 792.6。 實例 345：2-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-N-(咪唑并[1,2-b]嗒𠯤-3-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（16 mg，18.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.64 (dd, J= 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.15 (dd, J= 9.2, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 5.76 (s, 0H), 4.45 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.91 (dt, J= 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 7H), 2.37 (dd, J= 10.8, 8.9 Hz, 5H), 2.19 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 2.07 (dt, J= 13.2, 9.3 Hz, 1H), 1.94 (dd, J= 22.6, 11.6 Hz, 5H), 1.49 (q, J= 11.6 Hz, 2H)。[M+H]+ = 767.6。 實例 349 ：(R)-3-氰基-N-(2-(3-(4-(2-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（29 mg，35.6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.04 (dd, J= 12.3, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 12.3 Hz, 3H), 2.87 - 2.61 (m, 6H), 2.45-2.23 (m, 12H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.72 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.49 (brs, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H)。[M+H]+ = 845.8。 實例 350：3-氰基-N-(2-(3-(4-(3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（25 mg，31.5%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.77 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 12.4, 5.1 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 4H), 2.76-2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 9H), 2.33 (s, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.63 (s, 6H)。[M+H]+ = 810.7。 實例 353：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（30 mg，45.6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.04 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 6H), 2.46 - 2.27 (m, 5H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 2.04 - 1.87 (m, 5H), 1.78 (d, J= 11.5 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.19 (t, J= 18.6 Hz, 2H)。[M+H]+ = 866.8。 實例 354：3-氰基-N-(2-(3-(4-((1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（35 mg，52.3%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.95 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.52 (dd, J= 14.2, 8.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.94 (dd, J= 13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.64 (s, 6H)。[M+H]+ = 804.3。 實例 398：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（68 mg，67.8%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 2H), 5.67 (brs, 1H), 4.35 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 6H), 2.47 (s, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H)。[M+H]+ = 812.5。 實例 399：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)哌啶-4-基)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（1.39 mg，7.8%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.95 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 0H), 7.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 7H), 2.57 (s, 4H), 1.95-1.75 (m, 13H), 1.56 (s, 7H), 1.46-1.29 (m, 4H)。[M+H]+ = 863.3。 實例 400：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((R)-4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（18 mg，32.6%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.43 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.61 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 5H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 8H), 2.18 (d, J= 9.8 Hz, 3H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (brs, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.50-1.40 (m, 1H)。[M+H]+ = 849.2。 實例 401：3-氰基-N-(2-(3-(4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（19 mg，33.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.97 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 4H), 2.59-2.46 (m, 9H), 2.33 - 2.19 (m, 10H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.72 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.17-1.06 (m, 2H)。[M+H]+ = 850.9 實例 109：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（16 mg，29.7%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.63 - 4.38 (m, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 5H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 2.96 (m, 2H), 2.67 (dd, J= 18.7, 12.0 Hz, 4H), 2.45 - 2.11 (m, 6H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 7H), 1.56 - 1.40 (m, 1H)。[M+H] += 806.6。 實例 135：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-((4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（52 mg，46%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.43 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 6H), 2.40 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 7H), 1.63 (s, 6H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 1H)。[M+H] += 793.6。 實例 198 ：(R)-3-氰基-N-(2-(1'-(1-(4-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-3',3'-二氟-[1,4'-聯哌啶]-4-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（50 mg，76.26%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.27 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.63 - 4.41 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.95 - 3.70 (m, 3H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.59 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.03 (m, 4H), 3.01 - 2.72 (m, 3H), 2.68 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.63 (s, 6H)。[M+H] += 870.6。 實例 414：3-溴-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（19.2 mg，33.93%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.58 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.02 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.42 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 12.5, 5.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 7H), 2.45 - 2.35 (m, 5H), 2.18 - 2.11 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H).[M+H] += 831.6。 實例 383：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(((1S,3S)-3-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（39 mg，27.20%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 15.3, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 18.4, 6.9 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 5H), 2.47 - 2.35 (m, 9H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 5H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 818.6。 實例 384：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-7,7-二氟-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（33.5 mg，47.33%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.51 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 3H), 3.92 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 6H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.02 - 1.90 (m, 5H), 1.55 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] += 855.6。 實例 385：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-7,7-二氟-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（14 mg，20.21%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.85 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 9.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.50 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 2.47 - 2.28 (m, 5H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 5H), 1.54 - 1.44 (m, 2H)。[M+H] += 827.6。 實例 386：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-7,7-二氟-2H-[1,3]間二氧雜環戊烯并[4,5-g]吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（31 mg，35.33%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.20 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 7H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.23 -2.07(m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 5H), 1.54 - 1.42 (m, 2H).[M+H] += 800.6。 實例 395：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-((3S)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（9 mg，11.18%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.24 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 12.7, 4.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.42 -3.35(m, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.10 - 2.63 (m, 10H), 2.29 (s, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 6H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.61 - 1.50(m, 2H)。[M+H] += 819.6。 實例 397：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-1,2-二氫吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（140 mg，5.26%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.59 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.43 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.02 (dd, J= 12.6, 4.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 3.47 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 8H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 5H), 1.60 (s, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 2H).[M+H] += 821.6。 實例 402：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((3R)-4-((1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚-5-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（77 mg，58.28%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.95 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 0H), 7.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.65 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.42 (dd, J= 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.90 - 2.50 (m, 10H), 2.35 - 2.09 (m, 7H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 5H), 1.76 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 8H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)。[M+H] += 910.6。 實例 411：6-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（2.03 mg，9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J= 31.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.10 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.80 -3.73(m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 6H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 4H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 5H), 1.65 (s, 6H), 1.48 -1.38(m, 2H)。[M+H] += 834.6。 實例 344 ：2-((1r,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-甲氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.07 (dd, J= 7.1, 1.5 Hz, 1H), 8.73 (s,1H), 8.52 (dd, J= 21.1, 16.4 Hz, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 7.0, 4.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 11.1 Hz,2H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 6H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m,1H), 2.58 - 2.51 (m, 5H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m,5H), 1.59 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 781.6。 實例 415：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((2R)-4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（50 mg，29.2%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 3.29 - 3.28 (m, 3H), 3.11 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 3H), 2.59 - 2.56 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H)。[M+H] += 856.8 實例 417：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚-5-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（36 mg，21.1%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 5.04 (dd, J= 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 8H), 2.41 - 2.32 (m, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.41 (m, 4H)。[M+H] += 852.6。 實例 416 ：3-氰基-N-(2-(4-(4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（83 mg，32.24%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.04 (dd, J= 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 11H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 6H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 9H), 1.63 (s, 6H), 1.40 (dd, J= 20.9, 10.3 Hz, 2H).[M+H] +=  838.6。 實例 419：3-氰基-N-(2-(3-(4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（278 mg，62.21%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.89 (dd, J= 9.3, 5.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 8H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 7H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 9H)。[M+H]+ = 796.6。 實例 426：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（23 mg，20.63%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.82 (dd, J= 9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.17 (dt, J= 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 7H), 2.46 - 2.34 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 2H).[M+H]+ = 784.6。 實例 433 ：N-(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（22 mg，23.21%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 - 8.15 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 6.25 - 5.94 (m, 3H), 4.40 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.60(m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 9H), 2.16 - 2.04 (m, 5H), 1.96 -1.86(m, 5H), 1.67 (s, 6H), 1.15 - 1.04 (m, 2H)。[M+H]+ = 827.6。 實例 434 ：N-(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（23 mg，20.28%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.17 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 3H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.22 - 2.04 (m, 5H), 1.98 - 1.86 (m, 5H), 1.67 (s, 6H), 1.17 - 1.08 (m, 2H)。[M+H]+ = 855.6。 實例 431 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（40 mg，48.60%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.72 (brs, 1H), 5.05 (dd, J= 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 3.39 -3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 6H), 2.48 - 2.28(m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 5H), 1.75 (td, J= 15.5, 7.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.56 - 1.41 (m, 2H)。[M+H] += 866.4。 實例 432 ：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)吡咯啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（35 mg，42.52%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.92 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 21.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.74 (brs, 1H), 5.06 (dd, J= 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 21.0, 12.9 Hz, 2H), 3.38 (dd, J= 17.3, 7.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 8H), 2.48 - 2.26 (m, 6H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 5H), 1.74 (td, J= 15.6, 7.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.55 - 1.41 (m, 2H)。[M+H]+ = 866.4。 實例 418 ：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((3S)-4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（13.7 mg，49.3%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.53 (m, 9H), 2.44 - 2.33 (m, 6H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 5H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.41 (m, 3H)。[M+H] +=  856.6 實例 425 ：N-(6-乙醯基-2-((1R,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（131.08 mg，57.64%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.95 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (d, J= 10 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 10 Hz, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 10 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H),  3.27 - 3.21 (m, 1H),  2.82 - 2.73 (m, 4H),  2.65 - 2.53 (m, 5H), 2.48 - 2.27 (m, 5H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 5H), 1.54 - 1.44 (m, 2H)。[M+H]+ = 789.6 實例 427 ：3-氰基-N-(2-(3-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（21.03 mg，23%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J= 5 Hz,  1H), 7.13-7.06 (m,  2H), 5.73 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 10 Hz,  2H), 2.65 - 2.52 (m, 8H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 6H), 1.70 - 1.57 (m, 10H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H)。[M+H] +=  797.7 實例 428 ：(R)-3-氰基-N-(2-(3-(1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（55.51 mg，35.9%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 10 Hz,  2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H)。[M+H] +=  790.7 實例 429 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（239.18 mg，70.4%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.07 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.07 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.08 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 5H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 5H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 5H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 8H), 1.55 - 1.45 (m, 2H)。[M+H] +=  894.7 實例 430 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（15.9 mg，29%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),  7.25 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.07 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.06 (d, J= 5 Hz, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.48 - 2.33 (m, 6H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 7H), 1.63 (s, 6H), 1.51 - 1.36 (m, 4H)。[M+H] +=  866.8 實例 435 ：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（600 mg，1.5 mmol）和2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸（292.5 mg，1.5 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加HATU（570 mg，1.5 mmol）和DIEA（580.5 mg，4.5 mmol）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水（30 mL）稀釋並用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以得到產物（740 g，85.65%）。[M+H] += 577.2 步驟2：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺
向三級丁基 4-((1r,4r)-4-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)哌𠯤-1-甲酸酯（740 mg，1.285 mmol）在DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加TFA（2 mL）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水（10 mL）稀釋，然後用飽和NaHCO 3溶液調節至PH 8，並用DCM（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮以得到產物（520 mg，85%）。[M+H] += 477.2 步驟3：N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(4-((1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺
向N-(3-(二氟甲基)-1-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（40 mg，0.084 mmol）和(R)-1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醛（CAS：2873368-99-9，其通過WO 2022012622 A1中描述的相同方式獲得）（51.75 mg，0.168 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（35.62 mg，0.168 mmol）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水（20 mL）稀釋並用DCM（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以給出所需產物（25.66 mg，39.78%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.16 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 10 Hz, 2H), 4.25 -4.17 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 6H), 2.48 - 2.30 (m, 6H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H)。[M+H] += 769.8 實例 437：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-羥基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮（2.76 g，10 mmol）在DMSO（50 mL）中之溶液中添加2-胺基乙烷-1-醇（1.22 g，20 mmol）和DIEA（3.87 g，30 mmol）。將混合物在90°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物用水（100 mL）稀釋並用DCM（3 x 200 mL）萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以得到產物（1.28 g，40.38%）。[M+H] += 318.1 步驟2：2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基 甲磺酸酯
在0°C下，向2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-((2-羥基乙基)胺基)異吲哚啉-1,3-二酮（1.28 g，4.025 mmol）和Et 3N（1.22 g，12.075 mmol）在DCM（30 mL）中之溶液中添加甲磺醯氯（0.55 g，4.83 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2 h。將混合物用水（30 mL）稀釋並用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮以得到產物（1.3 g，81.56%）。[M+H] += 396.1 步驟3：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（263 mg，0.5 mmol）和2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基 甲磺酸酯（297 mg，0.75 mmol）在乙腈（10 mL）和DMSO（5 mL）中之溶液中添加DIEA（193.5 mg，1.5 mmol）和KI（166 mg，1 mmol）。將所得混合物在80°C下在N 2下攪拌過夜。將混合物用水（30 mL）稀釋並用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以給出所需產物（187.02 mg，45.28%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.93 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.10 (t, J= 10 Hz, 2H),  7.04 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.08 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 11H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 5H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.43 (m, 2H)。[M+H] += 826.63 實例 439：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-(2-(((2S)-1-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 ((2S)-1-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸酯
向(三級丁氧羰基)-L-苯丙胺酸（2.65 g，10 mmol）和3-胺基哌啶-2,6-二酮（1.536 g，12 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中添加EDCI（2.872 g，15 mmol）和HOBT（2.04 g，15 mmol）。將混合物在rt攪拌過夜。將混合物用水（50 mL）稀釋並用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮以得到產物（2.2 g，58.67%）。[M+H] += 376.2 步驟2：(2S)-2-胺基-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-苯基丙醯胺
向三級丁基 ((2S)-1-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸酯（2.2 g，5.87 mmol）在DCM（40 mL）中之攪拌溶液中添加HCl/1,4-二㗁𠮿（4 N，10 mL）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮以得到產物（1.8 g粗制）。[M+H] += 276.1 步驟3：(2S)-2-(2-溴乙醯胺基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-苯基丙醯胺
在0 oC下，向(2S)-2-胺基-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-苯基丙醯胺 鹽酸鹽（1.8 g粗制，5.87 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中添加Et 3N（1.778 g，17.61 mmol）和2-溴乙醯基溴（1.409 g，7.044 mmol）。將混合物在rt攪拌過夜。將混合物用水（50 mL）稀釋並用DCM（3 x 100 mL）萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮以得到產物（1.58 g，68%）。[M+H] += 396.2 步驟4：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-(4-(2-(((2S)-1-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（105.2 mg，0.2 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加DIEA（193.5 mg，0.6 mmol）和(2S)-2-(2-溴乙醯胺基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-苯基丙醯胺（79 mg，0.2 mmol）。將混合物在rt攪拌過夜。將混合物用水（30 mL）稀釋並用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以給出所需產物（48.62 mg，28.87%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 719 (m, 5H), 7.09 (d, J= 5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.15 (m, 10H), 2.02 - 1.85 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.54 - 1.42 (m, 2H)。[M+H] += 842.53 實例 440：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)苯基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 3-(4-(4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)丙酸酯
向3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（263 mg，0.5 mmol）和三級丁基 3-(4-溴苯基)丙酸酯（170.4 mg，0.6 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（489 mg，1.5 mmol）和Ruphos Pd G3（42 mg，0.05 mmol）。將混合物在100°C下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 15 : 1）純化以得到產物（204.4 mg，56%）。[M+H] += 731.4 步驟2：3-(4-(4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)丙酸
向三級丁基 3-(4-(4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)丙酸酯（204.4 mg，0.28 mmol）在DCM（10 mL）中之攪拌溶液中添加TFA（2 mL）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮以得到產物（200 mg粗制）。[M+H] += 675.3 步驟3：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-(4-(4-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)苯基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向3-(4-(4-((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)哌𠯤-1-基)苯基)丙酸（200 mg粗制，0.28 mmol）和3-胺基哌啶-2,6-二酮（53.76 mg，0.42 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加DIEA（108.36 mg，0.84 mmol）和HATU（106.4 mg，0.28 mmol）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水（10 mL）稀釋並用DCM（3 x 20 mL）萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並真空蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 90 : 10 - 60 : 40梯度洗脫）純化，以給出所需產物（29.12 mg，28.87%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 3H), 6.85 (d, J= 5 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.55 (dd, J= 5 Hz, 10 Hz, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 7H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] += 785.59 實例 422：3-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-((3R)-4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（45 mg，15.14%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.12 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 9H), 2.43 - 2.34 (m, 6H), 2.24 - 2.16 (m, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 5H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.57 - 1.44 (m ,3H)。[M+H]+ = 856.7。 實例 423：3-氰基-N-(2-((1S,4r)-4-((2S)-4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（96 mg，32.04%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.11- 7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.12 - 3.10 (m, 2H), 2.89 - 2.72(m, 5H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.39 - 2.17 (m, 9H), 2.09 - 1.86 (m, 6H), 1.81 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m,9H), 1.46 - 1.41 (m ,1H)。[M+H]+ = 856.7。 實例 424：6-氰基-N-(2-((1R,4r)-4-(4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物（0.31 mg，0.41%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ10.86 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (d, J= 10.0Hz, 1H), 7.35 (d, J= 10.0Hz, 1H), 6.12 (d, J= 10.0Hz, 2H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.57 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 6H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 5H), 1.50 - 1.46 (m , 2H)。[M+H]+ = 748.5。 實例 441 ：N-(2-((1r,4r)-4-(4-((E)-3-(金剛烷-1-基)丙烯醯基)哌𠯤-1-基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例178中所述類似的方式製備標題化合物（79 mg，58%）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.09 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 15 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 15 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.18 - 2.17 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 7H), 1.72 - 1.61 (m, 19H), 1.53 - 1.47 (m, 2H)。[M+H] +=  715.66 實例 4383-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-((4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺 步驟1：三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯
向3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲酸（226 mg，1.21 mmol）和三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(5-胺基-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（以與實例157中所述類似的方式合成）（570 mg，1.21 mmol）在DMF（15 mL）中之攪拌溶液中添加HATU（552 mg，1.45 mmol）和DIEA（468 mg，3.63 mmol）。將溶液在rt下攪拌4 h。然後將溶液用EA（30 mL）稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法（DCM : MeOH = 7 : 1）純化以產生產物（700 mg，90.4%）。[M+H] += 641.4。 步驟2：3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
向三級丁基 4-(((1r,4r)-4-(5-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（700 mg，1.09 mmol）在MeOH（10 mL）中之攪拌溶液中添加12N HCl（5 mL）。將反應混合物在rt下攪拌1小時以得到產物（390 mg，66%）。[M+H] += 541.3。 步驟3：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-((4-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
將3-氰基-N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-(哌𠯤-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺（30 mg，0.056 mmol）、2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基 甲磺酸酯（29 mg，0.072 mmol）、KI（18 mg，0.111 mmol）、DIEA（22 mg，0.167 mmol）和DMSO（0.3 mL）在乙腈（1 mL）中之溶液在80°C下攪拌16小時，然後將溶液用EA（30 mL）稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（C-18柱層析法）（在水中的0.1% FA : 乙腈 = 85 : 15 - 65 : 35梯度洗脫）純化，以給出所需產物（9.99 mg，22%）。
1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 12.14 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 -7.58 (m, 1H), 7.11 -7.07 (m, 3H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.22 - 2.99 (m, 6H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 6H), 1.71 (s, 6H), 1.42 - 1.34 (m, 2H)。[M+H] +=  840.4。 實例 420 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.11 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 9H), 2.38 - 2.30 (m, 7H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 6H), 1.63 - 1.51 (m, 9H), 1.15 - 1.08 (m, 2H)。[M+H] +=  826.4。 實例 421 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(4-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 10 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 9H), 2.17 - 2.04 (m, 5H), 1.95 - 1.88 (m, 5H), 1.63 (s, 7H), 1.15 - 1.10 (m, 2H)。[M+H] +=  819.4。 實例 436 ：3-氰基-N-(2-((1r,4r)-4-((4-(1-(2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-甲醯胺
以與實例290中所述類似的方式製備標題化合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 5H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.14 - 2.10 (m, 4H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 7H), 1.63 (s, 8H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)。[M+H] +=  880.4。 生物學測定 IRAK4 降解測定
使用基於TR-FRET的方法測量IRAK4降解（Degorce, François等人 Current chemical genomics. [當代化學基因組學] 2009, 3: 22）。將維持在補充有20%胎牛血清（FBS，賽默科技公司（Thermo Scientific））、100個單位/mL青黴素和0.1 mg/mL鏈黴素（賽默科技公司）的RPMI 1640培養基（賽默科技公司）中的Karpas299以20萬個細胞/孔的密度接種在96孔板中，並然後用一系列稀釋的化合物處理。處理24小時或5小時後，通過離心沈澱細胞，並在去除上清液後向每個孔中添加40 μL裂解緩衝液（Cisbio公司）。然後將板在室溫下振盪孵育30分鐘。將來自96孔板的每個孔的總共16 μL細胞裂解物轉移到384孔白色測定板中。如製造商手冊（Cisbio公司）所述，使用HTRF套組（kit）對IRAK4水平進行定量。使用PHERAstar FSX讀數器（BMG實驗室技術公司）測量FRET信號。 THP-1 細胞中的 TNF-α 生產測定
將維持在補充有10% FBS（賽默科技公司）、100個單位/mL青黴素和0.1 mg/mL鏈黴素（賽默科技公司）的RPMI 1640培養基（賽默科技公司）中的THP-1細胞以20萬個細胞/孔的密度接種在96孔板中，並然後用化合物處理24 h。隨後以1 μg/mL的終濃度添加脂多糖持續24 h。如製造商手冊（Cisbio公司）所述，收集培養物上清液用於藉由基於TR-FRET的方法測量TNF-α濃度（Degorce, François等人 Current chemical genomics. [當代化學基因組學] 2009, 3: 22）。使用PHERAstar FSX讀數器（BMG實驗室技術公司）測量FRET信號。 人 PBMC 中的 IL-6 產生測定
將冷凍人PBMC（AllCells公司）在補充有10%熱滅活FBS（賽默科技公司）的RPMI 1640培養基（賽默科技公司）中解凍，並在37°C下回收過夜。第二天，將PBMC以20萬個細胞/孔的密度接種在96孔板中，並用化合物處理24 h。然後以10 ng/mL的終濃度添加脂多糖持續5 h。收集培養物上清液用於隨後藉由基於TR-FRET的方法測量IL-6濃度（Degorce, François等人 Current chemical genomics. [當代化學基因組學] 2009, 3: 22）。用PHERAstar FSX讀數器（BMG實驗室技術公司（BMG Labtech））測量FRET信號。 用人血清進行 IRAK4 降解測定
使用基於TR-FRET的方法測量IRAK4降解（Degorce, François等人 Current chemical genomics. [當代化學基因組學] 2009, 3: 22）。將重新懸浮在人血清AB（GEMINI，100-512）中的Karpas299以20萬個細胞/孔的密度接種到96孔板中，然後用一系列稀釋的化合物進行處理。處理24小時後，通過離心沈澱細胞並用PBS洗滌，在去除上清液後向每個孔中添加40 μL裂解緩衝液（Cisbio公司）。然後將板在室溫下振盪孵育30分鐘。將來自96孔板的每個孔的總共16 μL細胞裂解物轉移到384孔白色測定板中。如製造商手冊（Cisbio公司）所述，使用HTRF套組對IRAK4水平進行定量。使用PHERAstar FSX讀數器（BMG實驗室技術公司）測量FRET信號。 HTRF 測定
處理後，向每個孔中添加HTRF裂解緩衝液；將平板密封並在平板振盪器上在室溫孵育1小時；細胞裂解後，將16 µL細胞裂解液轉移至PE 384孔HTRF檢測板；向每個孔中添加4 µL預混合的HTRF抗體；用平板密封器覆蓋平板，以1000 rpm旋轉1 min，在室溫孵育過夜；在具有HTRF方案的BMG PheraStar上讀數（337 nm-665 nm-620 nm）。
藉由以下公式計算化合物的抑制（降解）百分比：化合物的抑制百分比 = 100-100 × (低信號對照)/(高對照-低對照)，其中信號 = 每個測試化合物組 低對照 = 僅裂解緩衝液（不含細胞），表明IRAK4已完全降解； 高對照 = 添加DMSO且不含化合物的細胞組，表明無IRAK4降解的微板讀數； Dmax係抑制（降解）的最大百分比。
化合物的IC 50（DC 50）值可藉由擬合以下公式獲得 Y = 下部 + (上部-下部)/(1 + ((IC 50/X) ^ 坡面)) 其中，X和Y為已知值，且IC 50、坡面、上部和下部為藉由軟體擬合獲得的參數。Y係抑制百分數（由公式計算），X係化合物的濃度；IC 50係達到50%抑制時化合物的濃度。IC 50值越小，化合物的抑制能力越強。反之亦然，IC 50值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示擬合曲線的斜率，通常約為1 *；下部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最小值，通常為0% ± 20%；上部表示藉由數據擬合獲得的曲線的最大值，通常為100% ± 20%。藉由使用Dotmatics數據分析軟體進行計算和分析來擬合實驗數據。 [表1].實例1至實例441的IRAK4降解（Karpas-299）結果
   Karpas-299中的IRAK4（24h） Karpas-299中的IRAK4（5h）
實例 DC 50（nM） Dmax（%） DC 50（nM） Dmax（%）
1 ＞10000 46 NA NA
2 ＞10000 6.5 NA NA
3 ＞10000 9.0 NA NA
4 6.2 95 NA NA
5 14 92 NA NA
6 ＞10000 11 NA NA
7 137 66 NA NA
8 2.1 97 NA NA
9 2.5 95 NA NA
10 5.4 92 NA NA
11 1.6 97 2.4 94
12 1.8 98 5.4 97
13 2.7 94 7.5 84
14 3.4 70 NA NA
15 ＞10000 30 NA NA
16 0.67 98 5.7 96
17 2.2 97 8.8 96
18 9.7 97 100 95
19 1.0 95 NA NA
20 4.8 97 NA NA
21 4.4 98 NA NA
22 6.8 90 NA NA
23 6.0 95 NA NA
24 2.8 98 NA NA
25 2.5 99 NA NA
26 2.2 99 NA NA
27 2.8 99 NA NA
28 2.5 96 NA NA
29 6.9 96 162 76
30 3.2 95 5.3 76
31 5.8 96 8.2 89
32 2.7 95 15 91
33 3.1 99 33 81
34 3.6 95 18 81
35 ＞10000 10 NA NA
36 15 89 NA NA
37 0.7 96 9.1 93
38 0.4 99 2.3 95
39 0.8 99 4.6 96
40 0.9 99 23 89
41 1.1 95 NA NA
42 2.2 95 4.9 83
43 7.7 95 NA NA
44 9.3 99 NA NA
45 6.3 98 16 88
46 17 97 NA NA
47 0.6 98 NA NA
50 1.5 94 2.2 78
51 1.2 96 4.8 93
52 2.0 96 NA NA
61 5.0 96 24 86
63 15 95 NA NA
76 3.2 97 NA NA
85 5.2 95 NA NA
86 8.9 94 NA NA
90 3.1 96 NA NA
98 0.6 99 NA NA
99 0.4 99 NA NA
100 2.2 97 NA NA
101 1.2 97 NA NA
102 2.0 94 12 61
103 4.4 90 NA NA
105 0.7 98 3.1 97
106 2.4 97 NA NA
108 3.9 97 NA NA
110 0.8 98 1.1 94
112 8.6 96 NA NA
114 1.3 96 NA NA
115 3.8 96 NA NA
117 4.2 78 NA NA
118 2.8 85 NA NA
120 4.2 99 NA NA
126 1.1 99 8.4 92
127 1.3 102 12 94
128 7.2 100 41 90
129 1.9 99 NA NA
130 0.5 98 NA NA
135 1.1 98 1.6 93
149 0.3 97 NA NA
151 0.9 99 NA NA
152 2.1 96 3.8 96
153 1.6 97 NA NA
157 0.4 98 NA NA
159 1.5 95 NA NA
160 0.4 99 4.0 90
161 0.3 97 5.0 91
162 5.7 96 NA NA
163 3.8 95 NA NA
164 2.0 97 NA NA
165 0.7 98 13 97
166 2.6 96 NA NA
167 0.8 99 5.3 94
168 1.3 100 5.2 87
169 4.3 99 17 95
170 6.8 96 NA NA
171 10 95 NA NA
172 1.6 94 NA NA
173 1.8 98 17 99
174 7.7 97 NA NA
175 1.7 100 12 88
176 1.6 97 12 96
177 7.8 97 44 94
178 0.4 98 0.6 97
181 0.4 97 2.0 97
182 0.3 98 2.3 96
183 0.3 98 NA NA
184 0.7 96 NA NA
185 0.7 96 NA NA
186 0.9 99 NA NA
187 0.6 96 NA NA
193 0.4 97 NA NA
194 1.1 98 1.6 93
195 2.8 98 13 97
196 0.6 99 5.3 99
197 4.8 96 NA NA
198 9.0 93 NA NA
199 0.4 99 NA NA
201 0.8 96 NA NA
207 1.9 97 NA NA
210 3.3 97 6.8 97
212 3.6 94 NA NA
225 1.0 97 NA NA
254 4.4 96 6.7 97
255 1.2 97 2.7 96
257 1.7 97 NA NA
258 2.6 96 NA NA
259 0.8 98 NA NA
263 2.6 96 NA NA
265 2.6 97 NA NA
269 1.8 97 NA NA
271 4.0 94 NA NA
272 6.7 96 NA NA
273 5.0 95 NA NA
274 1.6 97 9.8 97
287 1.9 94 NA NA
288 2.3 96 NA NA
289 1.3 98 NA NA
290 0.6 98 NA NA
291 0.6 97 NA NA
292 1.8 94 NA NA
293 9.4 96 NA NA
294 3.4 97 NA NA
295 16 87 NA NA
296 1.8 97 5.4 91
297 1.4 97 3.4 96
298 0.3 99 NA NA
299 0.8 98 NA NA
300 0.9 96 NA NA
301 0.7 100 NA NA
302 0.8 98 NA NA
303 0.4 101 NA NA
304 0.5 96 NA NA
305 1.7 96 NA NA
306 1.3 98 NA NA
307 0.5 100 NA NA
308 1.5 97 NA NA
309 0.4 97 NA NA
310 0.6 98 NA NA
311 0.8 98 NA NA
312 2.4 97 NA NA
313 0.3 98 NA NA
314 0.6 98 NA NA
315 0.6 95 0.9 97
316 1.6 97 NA NA
317 0.8 96 1.9 95
318 1.1 91 NA NA
319 2.0 98 1.2 95
320 1.0 99 NA NA
321 1.4 96 NA NA
322 0.7 97 12 98
323 2.1 94 NA NA
324 1.0 95 NA NA
325 0.9 96 NA NA
326 0.7 100 1.9 97
327 0.9 90 NA NA
328 0.8 98 NA NA
329 0.8 96 NA NA
330 0.6 96 NA NA
331 3.7 92 NA NA
332 0.6 97 1.5 97
333 2.4 97 3.9 98
334 0.6 95 NA NA
335 0.6 93 NA NA
336 0.2 100 NA NA
337 2.1 96 NA NA
338 1.1 95 NA NA
339 2.5 95 NA NA
340 3.4 98 NA NA
341 1.5 97 NA NA
342 1.5 102 NA NA
343 0.1 97 NA NA
344 0.24 98 NA NA
345 0.2 98 NA NA
346 1.4 97 1.6 93
347 1.3 96 2.2 93
348 0.4 94 NA NA
349 2.4 97 3.9 94
350 2.1 89 NA NA
353 0.8 95 NA NA
354 2.4 98 NA NA
355 0.4 95 NA NA
356 1.3 98 NA NA
357 1.1 97 NA NA
358 0.5 99 1.9 95
359 2.4 97 NA NA
360 0.6 97 NA NA
361 4.3 97 NA NA
362 2.5 98 NA NA
363 0.8 96 1.2 95
364 1.3 96 0.8 96
365 1.1 93 NA NA
366 1.4 98 NA NA
367 0.7 99 3.1 97
369 0.6 96 NA NA
382 0.4 98 NA NA
383 1.6 94 NA NA
384 2.2 97 NA NA
385 4.8 91 NA NA
386 3.2 94 NA NA
387 0.8 98 1.3 90
388 1.1 97 NA NA
389 1.0 94 NA NA
390 2.0 99 NA NA
392 0.9 97 NA NA
395 0.8 97 NA NA
396 0.8 98 NA NA
397 1.7 95 NA NA
398 2.3 97 1.9 97
399 0.5 96 NA NA
400 0.5 97 NA NA
401 1.2 94 NA NA
402 0.9 95 NA NA
403 0.7 96 NA NA
404 0.8 93 NA NA
405 0.9 96 NA NA
409 3.5 97 NA NA
410 1.8 98 NA NA
411 ＞10000 9 NA NA
412 ＞10000 5 NA NA
413 ＞1000 25 NA NA
414 1.5 96 NA NA
415 1.4 97 NA NA
416 1.9 98 NA NA
417 0.9 95 NA NA
418 1.8 94 NA NA
419 1.6 97 NA NA
420 2.8 97 NA NA
421 0.8 95 NA NA
422 2.1 97 NA NA
423 1.1 98 NA NA
424 ＞1000 42 NA NA
425 0.6 98 NA NA
426 5.5 95 NA NA
427 2.9 96 NA NA
428 2.9 93 NA NA
429 1.0 97 NA NA
430 1.4 97 NA NA
431 1.6 94 NA NA
432 1.9 95 NA NA
433 0.2 99 NA NA
434 0.2 97 NA NA
435 0.4 100 NA NA
436 10.8 96 NA NA
437 4.7 99 NA NA
438 2.5 96 NA NA
439 251.7 58 NA NA
440 183.1 80 NA NA
441 ＞1000 4 NA NA
[表2].連接子類型A和連接子類型B的所選化合物的降解（Karpas-299）比較。
   化合物（連接子類型A） 化合物（連接子類型B）
實例 DC 50（nM） Dmax（%） DC 50（nM） Dmax（%）
1 ＞10000 46      
2 ＞10000 6.5      
3 ＞10000 9.0      
6 ＞10000 11      
7 137 66      
35 ＞10000 10      
4 6.2 95      
16       0.67 98
5 14 92      
37       0.7 96
36 15 89      
164       2.0 97
[表3]. IRAK4降解（Karpas-299）以及所選實例的人血清測定結果
   用人血清測定進行的IRAK4降解
實例 DC 50（nM） Dmax（%）
105 21 98
106 57 97
108 28 94
110 8.3 100
135 7.1 100
151 3.9 101
152 55 98
153 50 94
157 21 99
159 5.2 94
178 17 100
181 11 101
182 3.7 99
183 35 95
184 126 97
185 14 100
186 9.2 101
187 11 98
193 5.8 102
194 6.2 96
195 10 98
196 8.8 93
199 22 95
201 11 99
207 191 97
210 7.0 98
212 40 95
254 25 98
255 7.8 96
257 28 97
258 21 97
259 6.3 101
263 15 99
265 21 99
269 11 94
271 11 101
272 19 94
273 9.3 98
274 3.7 99
289 19 98
290 4.4 99
291 48 97
292 37 95
293 9.4 96
294 14 98
296 18 100
297 6.0 99
298 9.8 103
299 4.8 99
300 2.4 102
301 3.2 102
302 8.8 96
303 16 101
304 65 97
305 5.1 99
306 8.3 100
307 3.6 99
308 8.9 99
309 14 100
310 3.2 102
311 15 99
312 34 99
313 24 96
314 3.4 98
315 18 99
316 35 95
317 25 100
318 39 95
319 6.7 98
320 4.1 98
321 5.5 98
322 19 101
323 14 98
324 23 99
325 15 91
326 2.9 95
327 4.2 95
328 19 101
329 19 98
330 10 98
332 10 101
333 23 93
334 6.3 94
335 64 99
336 13 92
337 10 89
338 13 92
339 20 99
340 16 97
341 15 96
342 14 98
343 2.3 102
344 2.7 100
345 0.7 96
346 5.5 99
347 25 103
348 6.6 95
349 7.7 98
350 16 97
353 3.5 88
354 10 93
355 75 73
356 14 102
357 12 97
358 5.4 96
359 4.2 103
360 1.8 98
361 5.0 93
362 5.1 97
363 5.9 97
364 4.6 99
365 7.7 93
366 14 97
367 12 96
369 3.0 97
382 11 96
383 5.8 93
387 6.9 95
388 12 98
389 13 100
390 24 99
392 11 98
395 21 99
396 34 95
397 12 96
398 2.6 98
399 11 99
400 3.8 97
401 7.4 94
402 5.5 87
403 3.5 99
404 5.4 94
409 10 96
410 18 91
414 439 97
415 8.6 98
416 9.2 99
417 4.5 95
418 6.1 100
419 4.0 97
420 17 96
421 15 97
422 5.2 97
423 3.0 96
425 19 94
426 12 95
427 8.4 94
428 33 94
429 32 94
430 15 98
431 8.7 95
432 14 92
436 14 85
437 9.4 101
438 17 96
[表4].對於所選實例，用LPS刺激細胞介素（IL-6/TNF-α）的產生。
   IL-6（PBMC）5h TNF-α（THP-1）24h
實例 IC 50（nM） IMax（%） IC 50（nM） IMax（%）
12 4.6 91 25 90
17 6.7 93 34 87
33       101 53
34 18 85 77 72
37 11 90 34 82
38 2.1 91 19 87
105       36 78
110 1.5 63 27 83
114       53 78
126 23 90 43 88
151 7.4 53 27 84
161 4.9 90 38 85
165 7.9 91 73 82
173       69 79
176       120 78
178 1.2 61 6.4 92
181       30 69
182 2.5 64 33 71
185       12 91
186       29 89
193       20 58
194       30 53
195       118 72
196 11 72 20 86
201       6.7 80
259       19 90
269       24 89
274 2.0 64      
290 0.8 71 9.0 96
298       13 93
299 4.0 74 43 94
301       42 96
302       38 84
304       31 88
309       31 90
311       29 91
314 2.3 51 26 88
315       22 93
317 1.0 71 41 87
319       39 90
320 9.2 65 43 85
321 0.4 58 55 77
322 9.7 81 42 94
325 4.2 72      
326 1.9 65 13 99
330       19 89
332 1.4 70 7.6 93
333 4.7 62 10 96
339       122 67
345 3.5 60      
354       44 96
356       12 90
358       17 96
360 0.6 67      
362 6.0 71      
363 2.2 67      
364 0.6 74 14 98
367       11 96
387 1.7 53      
398 2.4 70 21 97
PF-06650833    ＜ 50 19 67
I-417（WO 2020113233）    ＜ 50    33
應理解，如果本文引用任何先前技術出版物；這樣的引用並不構成承認出版物形成任何國家的本領域公知常識的一部分。
在此藉由確認引用而引用的所有出版物、專利、專利申請和公開的專利申請的揭露內容均藉由引用以其全文併入本文。
雖然出於清楚理解之目的，已經藉由說明以及實例的方式相當詳細地描述了前述發明，熟悉該項技術者將清楚的是，可以實施某些微小修改或修飾。因此，說明和實例不應當被解釋為限制本發明之範圍。
無
無
無

Claims (50)

  1. 一種具有式 (X) 之化合物 (X)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： L x係 *Lx-CONH- **Lx或 *Lx-NHCO- **Lx，其中* Lx係指附接到Cy2部分的位置，並且** Lx係指附接到Cy3部分的位置； Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
  2. 一種具有式 (I) 之化合物 (I)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
  3. 一種具有式 (I’) 之化合物 (I’)或其N-氧化物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其氘化類似物，或其前驅藥， 其中： Cy1係6員部分或完全不飽和環；所述環被至少一個取代基R 1取代； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地是C或N； s1係0、1、2、3、4或5； Cy2係5、6、7、8、9或10員部分或完全不飽和環（芳族環）；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 2取代； s2係0、1或2； s4係0或1； Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； s3係0、1、2、3、4或5； R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代；或 當相鄰時，兩個R 1、兩個R 2或兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8鹵代烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷基-OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是鹵素、-OH、-CN、側氧基（=O）、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基； R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是不存在、側氧基、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基；所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-C 3-8環烷基中的每一個視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；或 R 11a和R 12a與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11b和R 12b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11c和R 12c與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代；和/或 R 11d和R 12d與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基或-CN的取代基取代； 每次出現，L 1獨立地選自-O-、-NR a-、-C(O)NR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 其中* L1係指附接到該 部分的位置，並且** L1係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 2獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 其中* L2係指附接到該 部分的位置，並且** L2係指附接到該 部分的位置； 每次出現，L 3獨立地選自-O-、-NR a-、-CONR a-、-C(O)O-、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 其中* L3係指附接到該 部分的位置，並且** L3係指附接到該 部分的位置； 所述R L1c、R L2c和R L3c中的每一個獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是不存在、側氧基（=O）、鹵素、羥基、-CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L2c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 兩個R L3c與它們所附接的原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基取代； 選自 、 、 和 ； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是N或CR z，條件係Z 1、Z 2和Z 3不同時是N； R z，在每次出現時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基或CN；-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； 部分經由Z 1、Z 2或Z 3中的任一個連接至 部分，其中用於連接之Z 1、Z 2或Z 3係CR z，且R z不存在； R Za和R Zb各自獨立地選自不存在、氫、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，所述-C 1-8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-8烷氧基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 13和R 14各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 1-8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被鹵素、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是不存在、氫、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； L 4、L 5和L 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，X 1、X 2和X 7各自獨立地選自-CR a或N； 在每次出現時，X 3、X 4和X 8各自獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，X 5和X 6各自獨立地選自不存在、單鍵、-C(O)-、-NR a-和-O-； Q 1、Q 2、Q 3和Q 4各自獨立地選自CR a或N； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、CN、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，所述-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代基取代；或 R a和R b與它們所附接的碳原子一起形成3至12員環，所述環包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基取代； m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2； m5和m7各自獨立地是0或1； m6係0、1或2；當m6係2時，兩個L2係相同的或不同的； n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3； n6、n7和n8各自獨立地是0、1、2、3或4。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自式 (IIa)、(IIa’)、(IIb)、(IIb’)、(IIc)、(IIc’)、(IId)、(IId’)、(IIe) 和 (IIe’)， 其中R 1、R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、Cy2、Cy3、降解決定子如請求項1所定義。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自式 (IIIa)、(IIIa’)、(IIIb)、(IIIb’)、(IIIc)、(IIIc’)、(IIId)、(IIId’)、(IIIe)、(IIIe’)、(IIIf)、(IIIf’)、(IIIg)、(IIIg’)、(IIIh)、(IIIh’)、(IIIi)、(IIIi’)、(IIIj) (IIIj’)、(IIIk)、(IIIk’)、(IIIl) 或 (IIIl’)： 其中R 1、R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、Y 1、Y 2、Y 3、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、Cy1、Cy3、降解決定子如請求項1所定義。 [請求項4] 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自式 (IVa)、(Iva’)、(IVb)、(IVb’)、(IVc) 和 (IVc’)， 其中R 1、R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、Y 1、Y 2、Y 3、Cy1、Cy2、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、s4、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和降解決定子如請求項1所定義。 [請求項5] 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自式 (Va) 或 (Va’) 較佳的是，該化合物選自式 (Vb)、(Vb’)、(Vc)、和、(Vc’)， 更較佳的是，該化合物選自式 (Vd)、(Vd’)、(Ve) 和 (Ve’)， 更較佳的是，該化合物選自式 (Vf)、(Vf’)、(Vg)、(Vg’)、(Vh)、(Vh’)、(Vi)、(Vi’)、(Vj)、(Vj’)、(Vk)、(Vk’)、(Vl)、(Vl’)、(Vm)、(Vm’)、(Vn)、(Vn’)、(Vo)、(Vo’)、(Vp)、(Vp’)、(Vq) 或 (Vq’)， 甚至更較佳的是，該化合物選自式 (Vr)、(Vr’)、(Vs)、(Vs’)、(Vt)、(Vt’)、(Vu)、(Vu’)、(Vv)、(Vv’)、(Vw)、(Vw’)、(Vx)、(Vx’)、(Vy)、(Vy’)、(Vz)、(Vz’)、(Vaa)、(Vaa’)、(Vab)、(Vab’)、(Vac) 或 (Vac’)， 其中，Y 4、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14、Y 15、Y 16和Y 17各自獨立地選自C或N；Y 5和Y 6各自獨立地選自C、N、O或S；前提是 和 係芳族環； 其中，R 2、R 3、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s2、s3、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7和降解決定子如請求項1所定義。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自式 (VIa) 或 (Via’) 較佳的是，該化合物選自 (VIb) 或 (VIb)， 其中，Y 1、Y 2、Y 3、Cy1、Cy2、Cy3、R 1、R 2、R 3、R 11b、R 11c、R 11d、R 12b、R 12c、R 12d、L 1、L 2、L 3、s1、s2、s3、s4、m2、m3、m4、m5、m6、m7和降解決定子如請求項1所定義。
  7. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Y 1、Y 2和Y 3中的至少一個係N；較佳的是，Y 1係N，Y 2和Y 3係C；或Y 2係N，Y 1和Y 3係C；或Y 3係N，Y 1和Y 2係C。
  8. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Cy1係吡啶基或吡啶酮基。
  9. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 部分係 、 、 或 ；較佳的是， 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  10. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分係 、 ；其中* Cy2係指附接到該 部分的位置，並且** Cy2係指附接到該 部分的位置； 較佳的是， 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 或 。
  11. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Cy3係5、6、7、8、9或10員芳族環；所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； 較佳的是，Cy3係5或9員芳族環；所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮的雜原子；所述環被至少一個取代基R 3取代； 甚至更較佳的是， 係 、 或 、 、 、 或 ； 其中* Cy3係指附接到該 部分的位置，並且** Cy3係指附接到該 部分的位置； 甚至更較佳的是， 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  12. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a、-C(O)R 1a、-CO 2R 1a、-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b、-NR 1aCOR 1b或-NR 1aCO 2R 1b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代， R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8鹵代烷基（較佳的是-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3）、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 1-C 8鹵代烷基（較佳的是-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3）、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 1-C 8烷氧基-C 1-C 8烷基-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一種選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-CH 2OH、-C 2H 4OH、-C 3H 6OH、-C 4H 8OH、-C 5H 10OH、-C 6H 12OH、-C 7H 14OH、-C 8H 16OH、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； R 1c在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基。
  13. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 1、R 2和R 3各自獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1a或-C(O)NR 1aR 1b、-NR 1aR 1b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個取代基R 1c取代， R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-CH 2OH、-C 2H 4OH、-C 3H 6OH、-C 4H 8OH、-C 5H 10OH、-C 6H 12OH、-C 7H 14OH、-C 8H 16OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； R 1c，在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH； 較佳的是，R 1、R 2和R 3各自獨立地是H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CF 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-CHF 2、側氧基（=O）、-CN、環丙基、-CONH 2、-OMe、-OEt、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 甚至更較佳的是，R 1係H、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、側氧基（=O）、環丙基、 、 、 或 ； R 2係H、-CF 3、環丙基、側氧基（=O）、-F、-Cl、-Br、-I或-CN； R 3係H、-CH 3、側氧基（=O）、-CHF 2、-CONH 2、-OMe、-OCD 3、-OEt、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、 、 、 、 、 或 。
  14. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1c在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； 較佳的是，兩個R 3與它們所附接的原子一起形成3、4、5或6員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氧的雜原子；所述環視需要被至少一個取代基R 1c取代； R 1c，在每次出現時獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基或環戊基。 [請求項14] 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基中的每一個視需要被至少一個選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代；或 （R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個選自氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN的取代基取代。
  15. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  16. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳的是，該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  17. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或丙基；更較佳的是，R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 12a、R 12b、R 12c和R 12d各自獨立地是氫或甲基；或 （R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2、或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；較佳的是，（R 11a和R 12a）、（R 11b和R 12b）、（R 11c和R 12c）或（R 11d和R 12d）與它們所附接的碳原子一起形成3、4或5員環烷基環。
  18. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L1c取代； 所述R L1c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L1c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
  19. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 1選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）。
  20. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L2c取代； 所述R L2c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L2c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
  21. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 2選自-O-、-N(CH 3)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）。
  22. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分係 或 ； 較佳的是，該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 更較佳的是，該 部分係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  23. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(R a)-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 其中所述 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 中的每一個視需要被至少一個R L3c取代； 所述R L3c中的每一個獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基和5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Lca取代， R Lca獨立地是側氧基（=O）、F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；或 兩個R L3c與它們所附接的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環視需要被至少一個F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代基取代； R a選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
  24. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 3選自-O-、-N(CH 3)-、-NH-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 ）、 、 、 、 、 、 、 ( 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 、 、 或 ）、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 （ 或 ）、 、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 （ 或 ）。
  25. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳的是， 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  26. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
  27. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 4獨立地選自單鍵或-NH-。
  28. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CR a或N； R a獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
  29. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 7獨立地選自-CH、-C(CH 3)、或N；較佳的是，X 7獨立地選自-CH。
  30. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NR a-、-O-、-S-和-CR aR b-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
  31. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 8獨立地選自-NH-和-CH 2-；較佳的是，X 8獨立地選自-CH 2-。
  32. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；較佳的是， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 更較佳的是， 選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  33. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3中的至多一個係N。
  34. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地是CR z。
  35. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R Z，在每次出現時，獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基或CN；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中的每一個視需要被至少一個R Zc取代； R Za和R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個R Zd取代基取代； R Zc和R Zd各自獨立地是-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基。
  36. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R z選自H、-CH 3、-C 2H 5、F、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OC 2H 5、-C 3H 7、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、-CF 3或-CH(OH)CH 3。
  37. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基。
  38. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13和R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCH 2CF 3、-OCF 3、-SCF 3、或苯基。
  39. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 、 或 。
  40. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地選自單鍵、-O-、-NR a-、-(CR aR b) n8-、-O(CR aR b) n8-、-NR a(CR aR b) n8-或-C(O)-； X 8係-CR aR b-； 在每次出現時，R a和R b各自獨立地選自氫、羥基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每一個視需要被至少一個羥基、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基取代基取代。
  41. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L 5和L 6各自獨立地是單鍵、 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-（較佳的是，L 5係-CO-或-CH 2-，並且L 6係 、-O-、-NH-、-NMe-、-N(CH 2CH 3)-、-CH 2-、-CHF-、-CF 2-、-C(CH 3) 2-或-CO-）； X 8係CH 2；以及 n6係0或1。
  42. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-CN、-SO 2R 13a、-SO 2NR 13aR 13b、-COR 13a、-CO 2R 13a、-CONR 13aR 13b、-NR 13aR 13b、-NR 13aCOR 13b、-NR 13aCO 2R 13b、或-NR 13aSO 2R 13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基中的每一個視需要被F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基、-CN、-OR 13c、-SO 2R 13c、-SO 2NR 13cR 13d、-COR 13c、-CO 2R 13c、-CONR 13cR 13d、-NR 13cR 13d、-NR 13cCOR 13d、-NR 13cCO 2R 13d、或-NR 13cSO 2R 13d取代； 在每次出現時，R 13a、R 13b、R 13c和R 13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基。
  43. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-C 1-C 8烷基、或-C 1-C 8烷氧基；較佳的是，R 13獨立地選自氫、F、Cl、Br、I、CN、-Me、-Et、-C 3H 7、-C 4H 9、-OMe、-OEt、-OC 3H 7或-OC 4H 9； n 7係0、1或2。
  44. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中 係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  45. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自化合物編號1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440或441。
  46. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥，以及藥學上可接受的賦形劑。
  47. 一種治療可以受IRAK4調節影響的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的如請求項1-45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥。
  48. 如請求項47所述之方法，其中該疾病選自自體免疫性疾病和炎症性病症，較佳的是全身性狼瘡、化膿性汗腺炎、類風濕性關節炎、關節炎、痛風、多發性硬化症、牛皮癬和癌症，較佳的是急性髓性白血病、癌症、淋巴瘤、B細胞骨髓化生不良。
  49. 如請求項1-45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、互變異構物或前驅藥在製備用於治療可以受IRAK4調節影響的疾病的藥物中之用途。
  50. 如請求項49所述之用途，其中該疾病係癌症，較佳的是胰臟癌、乳癌、多形性神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。
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