TW200401768A

TW200401768A - Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents

Info

Publication number: TW200401768A
Application number: TW092117985A
Authority: TW
Inventors: Tu Trung Nguyen; Charles Lester Shear; James Harold Revkin; Roger Benjamin Ruggeri
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-07-02
Filing date: 2003-07-01
Publication date: 2004-02-01
Also published as: WO2004004778A1; US20040053842A1; CN1665537A; MA27311A1; PL374878A1; ECSP045520A; MXPA05000015A; AU2003244921A1; EP1519754A1; KR20050025578A; OA12876A; NO20050497L; ZA200409582B; IL165328A0; BR0312421A; AP2004003189A0; IS7570A; TNSN04268A1; JP2005532388A; EA200401471A1

Description

200401768 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於膽固醇酯轉移蛋白質（CETp)抑制劑，含有此種抑制劑之醫藥組合物，及此種抑制劑，視情況併用某些治療劑，例如抗高血壓劑，治療某些疾病/症狀之用途。【先前技術】動脈粥瘤硬化及其有關聯之冠狀動脈疾病（CAD)係為工業化世界之主要死亡原因。儘管嘗試改變次要危險因素（抽煙、肥胖、缺少運動），並以飲食修正與藥療法治療脂血症障礙，但在美國，冠狀硬化疾病（CHD)仍然是最常見之死亡原因，其中心與血管疾病係構成全部死亡之44%，其中53%係與動脈粥瘤硬化性冠狀心臟疾病有關聯。此症狀發展之危險已被証實係強烈地與某些血漿脂質含量有關聯。雖然提高之LDL-C可能是脂血症障礙之最被認知之形式，但其絕非是CHD之唯一顯著與脂質有關聯之助長因素。低HDL-C亦為CHD之一種危險因素（G〇rd〇nD丄等人：，，高密度脂蛋白膽固醇及心與血管疾病”，Circulati〇n，（1989)，79 : 8-15)。高LDL-膽固醇與甘油三酯含量係為正關聯，然而hdl-膽固醇之高含量係與發展心血管疾病之危險為負關聯。因此，脂血症障礙並非CHD之單一危險形態，但可能包含一或多種脂質迷亂。在控制此等疾病依賴要素之血漿含量之許多因素中，膽固醇酿轉移蛋白質（CETP)活性係影嚮全部三者。已在許多動物種類包括人類中發現之此70,000道爾吞血漿糖蛋白之角色， 86165 200401768 係在脂蛋白粒子之間轉移膽固醇酯與甘油三酯，該粒子包括高密度脂蛋白（HDL)、低密度脂蛋白（LDL)、極低密度脂蛋白（VLDL)及乳糜微粒。CETP活性之淨結果為HDL膽固醇之降低與LDL膽固醇之增加。此種對於脂蛋白分佈形態之作用，咸認係為致粥瘤前的，尤其是在其脂質分佈形態係構成增加CHD危險之病患中。共同歸屬之美國專利6，197,786 (其揭示内容係據此併於本文供參考）係揭示某些CETP抑制劑，包括[2R，4S]-4-[(3,5_雙-三氟甲基-爷基）_甲氧黢基-胺基]_2_乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫_2H-p奎琳-1-叛酸乙S旨，亦稱為妥西卓比（torcetrapib)。此外，此等CETP 抑制劑係被揭示為可用於一些適應徵，譬如動脈粥瘤硬化、末梢血管疾病、脂血症障礙、高石脂蛋白症、低α腊蛋白症、高膽固醇血症、血甘油三酯過多、家族性高膽固醇血症、心與血管病症、絞痛、絕血、心臟絕血、中風、心肌梗塞、再灌注傷害、血管母細胞再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖或内毒血症。另外，CETP抑制劑係被敘述為可與第二種化合物合併使用，該化合物為HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白質（MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸酉旨、於驗酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、AC AT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑。Barter，Philip J. ; Brewer，H· Bryan ; Chapman， M. John ; Hennekens，Charles H. ; Rader，Daniel J. ; Tall，Alan R·，Hanson， Royal Adelaide 醫院心臟病學學會與部門（PJ.B.)(Adelaide，Australia， 86165 200401768 NY’ USA)動脈硬化、血栓形成及血管生物學（2〇〇3)，23 (2)， 160-167，為關於CETp抑制劑研究之一項討論。【發明内容】〆本發明係關於—種在哺乳動物中治療病症或症狀之方法（稱為Α 法）’該病症或症狀係選自腦血管疾病、冠狀動脈疾病“ n血壓、心罜機能障礙、心節律不齊、肺血管疾病 :末梢血管疾病、腎血管疾病、腎病、内臟血管疾病、血疾病糖尿病、炎性疾病、自身免疫病症及其他系統疾病適應徵、免疫功能調制、肺病、抗氧化疾病、性機能障礙、認知力機能障礙、血吸蟲病及癌症，纟包括對該哺乳動物投予治療上有效量之膽固醇轉移蛋白質（CETP)抑制Μ，或其藥學上可接受之鹽；視情況併用hmgc〇A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽，其量錢得活性劑在該病症或症狀之治療上有效。

、本發明之另_方面為—種在哺乳動物中治療病症或症狀之万法（私為B:法），該病症或症狀係選自腦血管疾病、冠狀動脈疾病1血壓、心室機能障礙、心節律不冑、肺血管疾病、末梢血管疾病、腎血管疾病、腎病、内臟血管疾病、血管止血疾病、糖尿病、炎性疾病、自身免疫病症及立他系統疾錢應徵、免疫功能㈣卜肺病、抗氧化疾病了性機能障礙、認知力機能障礙、血吸蟲病及癌纟，其包括量副乳動物投予膽固醇酿轉移蛋白質卿抑制劑，或其樂學上可接觉《鹽；與抗高血壓劑或其藥學上可接之蹄，视情況併用觸⑽還原酶抑制劑或其藥學上可接受^ 86165 200401768 ，其量係使得活性劑在該病症或症狀根據方法…之較佳方法，係為其中腦血::病_ 包括絕血性發作、絕血性中m、急性中風、出血性中風、 :風後神經不[其中治療會縮短中風後之回復時間，並提供關於中風之溶解血栓療法。根據方法A或B之較佳方法，係為其中冠狀動脈疾病係選自包括動脈粥瘤硬化斑、易受傷害斑、易受傷害斑區域、動脈舞化作用、增加之冠狀動脈㈣痕、機能障礙血管反應性、血管擴張病症、冠狀動脈痙攣、首次心肌梗塞、心肌再梗塞、絕血性錢病、血f支架再狹f、ptca再狹窄、、動脈再狹f、冠狀分流移植再狹窄、血管分流再㈣、減V運動^車時間、心狡痛/胸痛、用力呼吸困難、減少運動里、絕血、無徵狀絕血、增加絕血性徵候之嚴重性與頻率、急性心肌梗塞之溶解血栓療法後之再灌注。、根據万法B <較佳方法，係為其中高血壓係選自包括具有高血壓、收縮高血壓及舒張高血壓之脂質病症。根據方法A或B之較佳方法，係為其中血漿小稠密亂、氧化LDL、VLDL、aP〇(a)或Lp⑷係被降低，或前Μ·，狐心、-2及3粒子係被增加。根據方法A或B之較佳方法，係為其中糖尿病係選自包括罘Π型糖尿病、徵候簇X、代謝徵候簇、與胰島素抗藥性有關聯之脂質病纟、非胰島素依賴性糖尿病、微血管糖尿病併發症、降低神經傳導速度、視覺之降低或喪失、糖尿病患者 < 視網膜病、增加截斷之危險、腎功能減退、腎力衰 86165 200401768 竭、代謝徵候簇、胰島素抗藥性徵候蔟、多代謝徵候簇、中柩肥胖病（内臟)(上身）、糖尿病患者之脂血症障礙、降低《胰島素敏化作用、糖尿病患者之視網膜病/神經病、糖尿涡患者《腎病/微與巨血管病及微/巨蛋白尿、脂血症障礙、糖尿病患者之心肌病、糖尿病患者之胃輕癱、肥胖、择加之血紅素葡萄糖化作用、受傷#之腎與肝功能。 ^ 根據方法AilB之較佳方法，係為其中認知力機能障礙係選自包括動脈粥瘤硬化續發之癡呆症、短暫腦絕血發作、神經變性、神經元缺乏及阿耳料默氏疾病之延遲展開或行進。根據方法八❹之較佳方法，係為其中㈣抑制劑為式！化合物 .R vR4

或其前體藥物，或該化合物或該前體藥物之藥學上可接灸之鹽；其中R1為Y、W-X或n 其中W為羰基； X 為-0-Y ; 其中γ對各存在處係獨立為z，或完全飽和、部份不飽和 86165 -10- 200401768 或完全不飽和之-至十員直鏈或分枝狀碳鏈，纟中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被_基單_、二-或三-取代，該碳係視情況被«單取代，該碳係^兄被嗣基單取代，該硫係視情況被酮基單·或二_取代，及該氮係视情況被酮基單-或二-取代； R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被函基單-、二-或三_取代，該碳係視情況被酮基單取代，該碳係視情況被羥基單取代，該硫係視情況被酮基單_ 或二-取代，或該R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之二至7T貝環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子； R3為完全飽和之一或兩員碳鏈，其中該碳係視情況被酮基單取代，且該碳鏈係被V單取代；其中V為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五至六員環，視情沉具有一至三個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該V取代基係視情況獨立被函基、（q _c2 )垸基單_、二 -或二-取代’其中該（Ci -C2 )燒基取代基亦視情況被一至五個氟取代； R4為乙醯基、甲醯基或（Ci-Q)烷氧羰基； R5與R8為氫； R6與R7係獨立為氫、_基、（CVC2)烷氧基或飽和（Ci-C2)燒 86165 -11 - 200401768 基鏈，其中該（c!-c2)烷基鏈係視情況獨立被氟單-、二-或三 -取代。根據方法A或B之較佳方法，係為其中CETP抑制劑為 [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-宇基）-甲氧羰基-胺基]-2_乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯或該化合物之藥學上可接受之鹽。本發明之又另一方面，係為一種醫藥組合物（稱為C)，其包含： ⑻膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽； (b) 抗高血壓劑或其藥學上可接受之鹽；及 (c) 藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明之又另一方面，係為一種醫藥組合物（稱為D)，其包含： ⑻膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽； ⑻HMG CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽； (c)抗高血壓劑或其藥學上可接受之鹽；及 ⑹藥學上可接受之載劑或稀釋劑。根據組合物C或D之較佳醫藥組合物（稱為E)，係為其中 HMG CoA還原酶抑制劑係選自包括洛伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制菌素 (fluvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、葛蘭伐制菌素（glenvastatin) 、達伐制菌素（dalvastatin)、卡伐制菌素（carvastatin)、可利伐制 86165 -12- 200401768 菌素（crilvastatin)、伯伐制菌素（bervastatin)、些利伐制菌素 (cerivastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、皮塔伐制菌素 (pitavastatin)、美伐制菌素（mevastatin)或利伐制菌素（rivastatin)，且其中該抗高血壓劑係為鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑、A-II 拮抗劑、利尿劑、少腎上腺素能受體阻斷劑或t腎上腺素能受體阻斷劑。根據組合物D或E之較佳醫藥組合物（稱為F)，係包含洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)，或阿托瓦制菌素（atorvastatin)之半躬鹽。根據組合物C、D或F之較佳醫藥組合物，係為其中該鈣通道阻斷劑為胺若地平（amlodipine)或其藥學上可接受之鹽。本發明亦關於一種在哺乳動物中治療病症或症狀之方法，該病症或症狀係選自腦血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、心室機能障礙、心節律不齊、肺血管疾病、末梢血管疾病、腎血管疾病、腎病、内臟血管疾病、血管止血疾病、糖尿病、炎性疾病、自身免疫病症及其他系統疾病適應徵、免疫功能調制、肺病、抗氧化疾病、性機能障礙、認知力機能障礙、血吸蟲病及癌症，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽；視情況併用HMG CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽，其量係使得活性劑在該病症或症狀之治療上有效。本發明進一步關於一種在哺乳動物（包括人類，無論是男性或女性）中治療病症或症狀之方法，該病症或症狀係選自腦血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、心室機能障礙、心 86165 -13 - 200401768 節律不齊、肺血管疾病、末梢血管疾病、腎血管疾病、腎病、内臟血管疾病、血管止血疾病、糖尿病、炎性疾病、自身免疫病症及其他系統疾病適應徵、免疫功能調制、肺病、抗氧化疾病、性機能障礙、認知力機能障礙、血吸蟲病及癌症，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之膽固醇醋轉移蛋白質（CETP)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽；與抗高血壓劑或其藥學±可接受之鹽，視情簡用hmg:a還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽，其量係使得活性劑在該病症或症狀之治療上有效。本發明進-步關於一種在哺乳動物包括人類中治療病症或症狀（万法，該病症或症狀係選自腦血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、心室機能障礙、心節律不齊、肺血管疾病、末梢血管疾病、腎血管疾病、腎病、内臟血管疾病、血管止血疾病、糖尿病、炎性疾病、自身免疫病症及其他系統疾病適應徵、免疫功能調制、肺病、抗氧化疾病、性機能障礙、認知力機能障礙、血吸蟲病及癌症，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予一數量之式〗化合物

R3\， p5 N

3 n/ ~R2 ，

式I 其削體藥物’或該化合物或該前體藥物之藥學上可接受之 86165 -14- 200401768 鹽；其中R1為Y、W-X或W-Y ; 其中w為魏基、硫談基、亞續縫基或續酿基； X 為 _0-Y、-S_Y、-N(H)-Y 或-N-(Y)2 ; 其中Y對各存在處係獨立為z ’或冗全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或雨個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情沉獨立被_基單-、二-或三_取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係视情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被Z單取代；其中Z為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該Z取代基係視情況獨立被函基、（C2-C6)晞基、（Ci-Q) 烷基、羥基、（cvq)烷氧基、（cvc4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci -C6)燒氧羰基、單或二-Ν,Ν-Α -C6) 烷胺基單-、二-或三-取代，其中該（ci (6)燒基取代基係視情況獨立被鹵基、羥基、（Ci -C6)烷氧基、-C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、叛基、（Ci七6)燒乳羰基、單或二胺基單-、二-或三-取代，該（Cl_C6)院基取代基亦視情況被一至九個氟取代； 86165 -15- 200401768 R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被画基單_、二-或三-取代，該碳係視情況被酮基單取代，該碳係視情況被羥基單取代，該硫係視情況被酮基單·或二-取代，該氮係視情況被酮基單_或二-取代；或該 R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至七員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，其中該R2 環係視情況經過（C! -C4)燒基連接；其中該R ί尽係視h況獨立被_基、（C2_c6)晞基、完基、羥基、（CVC6)烷氧基、（q-Q)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、幾基、（C! -C；6)燒氧窥基、單或二-Ν,Ν-Α -C6)燒胺基單_、二·或三-取代，其中該（C1_C0)烷基取代基係視情況獨立被函基、羥基、（Ci-C6)烷氧基、（Cl-c4)烷硫基、酮基或（Ci-Q)烷氧羰基單-、二-或三-取代； R3為氫或Q ; 其中Q為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情沉獨立被鹵基單-、二-或三-取代，該礙係視情況被幾基單取代，該碳係視情況被嗣基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二 -取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被V單取代；其中V為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環 86165 -16- 200401768 ’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該V取代基係視情況獨立被鹵基、-c6)烷基、（c2-c6) 晞基、羥基、（Ci <6)烷氧基、-c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧醯胺基、單-N-或二-Ν,Ν-Α -C6)烷基羧醯胺基、羧基、（c! -C6)燒氧羰基、單或二以外⑥-C6)燒胺基單-、二-、三-或四取代，其中該（Ci_c6)烷基或（〇2<6)烯基取代基係視情沉獨立被羥基、（c! -c6)烷氧基、-c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci -C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-((VC6)烷胺基單-、二-或三-取代，該（CrC6)烷基或 (^2 -c6)晞基取代基亦視情況被一至九個氟取代； R4為氰基、甲醯基、W1 Q1、W1 V1、（Ci-C4)次烷基V1或V2 ; 其中W1為羰基、硫羰基、so或so2，其中Q1為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換’且該碳係視情況獨立被_基單-、二-或二-取代’該破係視情況被經基單取代，該竣係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被V1單取代；其中V1為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙壤狀壤’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽 86165 -17- 200401768 和或70王不飽和之二至穴員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中βν取代基係視情況獨立被鹵基、心〔6你基、燒氧基、經基、酉同基、胺基、硝基、氯基、（Ci-C6)燒氧織、單-N-或二_N,N_(Cl_C6)烷胺基單_、二_、三-或四取代，其中孩-C6)烷基取代基係視情況被酮基單取代，該⑥_C6)烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代；其中V2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五至七員環，含有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中？^V2取代基係視情況獨立被鹵基、（Ci_c^烷基、烷氧基、嫂基或酮基單_、二_或三_取代，其中該％ _〇2成基視情況具有一至五個氟；及其中無論是R3必須含有V，或R4必須含有vl ; R5、R6、R7及R8係獨立為氫、一個鍵結、硝基或_基，其中忒鍵結係被T或部份飽和、完全飽和或完全不飽和之％ C!2)直鏈或分枝狀碳鏈取代，其中碳可視情況被一或兩個獨乂選自氧、硯及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨互被卣基單_、二-或三_取代，該碳係視情況被羥基單取代，该碳係視情況被酮基單取代，該硫係视情況被酮基單_ 或二-取代，該氮係視情況被酮基單_或二_取代，及該碳鏈係視情況被T單取代；

其中T為邵份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二員 ^ ’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全 86165 -18 - 200401768 飽和或完全不飽和三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該T取代基係視情況獨立被鹵基、（Ci-CJ烷基、（c2-c6) 稀基、經基、（q-C6)烷氧基、（CVQ)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci_c6)烷氧羰基、單善或二_n，n_(c「c6) 燒胺基單-、二-或三-取代，其中該（C1-C6)烷基取代基係視情況獨立被羥基、（C1-C6)烷氧基、（C1(4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl _C6)烷氧羰基、單-N_或二-N，N-(Ci _C6) 垸胺基單-、二-或三-取代，該（C1_C6)烷基取代基亦視情況具有一至九個氟；其中R5與R6，或R6與R7,及/或R7與R8，亦可一起採用，並可形成至少一個環，其係為部份飽和或完全不飽和之四至八員環，視情況具有一至三個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中藉由R5與R6，或R6與R7，及/或R7與r8所形成之該環，係視情況獨立被函基、_C6)烷基、-C4)烷基磺醯基、 (CVC6)烯基、羥基、（c〆6)燒氧基、（q;)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（c! -c6)燒氧羰基、單_N_或二-N，N_(Ci _C6) 烷胺基單_、二-或三_取代，其中該（Cl_c6)烷基取代基係視情況獨立被經基、（Ci-C6)烷氧基、燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci -Q)燒氧羰基、單_N或二_N，N_(c「Cd 烷胺基單_、二·或三·取代，該（q-C6)烷基取代基亦視情況具有一至九個氟；視情況併用HMGCoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽 86165 -19- 200401768 ’其量係使得活性劑在該病症或症狀之治療上有效。本發明進一步關於一種在哺乳動物（包括人類，無論是男 =或=性）中治療病症或症狀之方法，該病症或症狀係選自，血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、心室機能障礙、心印律不齊、肺血管疾病、末梢血管疾病、腎血管疾病、腎病、内臟血管疾病、血管止血疾病、糖尿病、炎性疾病、自身免疫病症及其他系統疾病適應徵、免疫功能調制、肺病、柷氧化疾病、性機能障礙、認知力機能障礙、血吸蟲病及癌症，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予一數量式I化合物 r3 R\ /

其前體藥物，或該化合物或該前體藥物之藥學上可接受之鹽；其中R1為Y、W-X或W-Y ; 其中W為羰基、硫羰基、亞磺醯基或磺醯基； X 為-0-Y、-S-Y、-N(H)-Y 或-N-(Y)2 ; 其中Y對各存在處係獨立為Z ’或冗全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之 86165 -20- 200401768 雜原子置換，且該碳係視情況獨立被齒基單-、二-或三-取代’該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被z單取代；其中Z為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環 ’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或冗全不飽和三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該Z取代基係視情況獨立被鹵基、（c2-c6)烯基、（(VC6) 烷基、羥基、（C! -C6)烷氧基、（C! -C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci-Q)烷氧羰基、單-N-或二-N^NKCi-Q) 烷胺基單-、二-或三-取代，其中該-C6)烷基取代基係視情況獨立被自基、羥基、-C6)烷氧基、-C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（q-Cd烷氧羰基、單或二-Ν，Ν-(ίν〇：6)烷胺基單-、二-或三-取代，該（CVQ)烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代； R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情沉獨立被卣基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被酮基單取代，該碳係視情況被羥基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代；或該 R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至七員環，視 86165 -21 - 200401768 情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，其中該R2 環係視情況經過-C4)烷基連接；其中該R2環係視情況獨立被鹵基、（C2-C6)烯基、（q <6)烷基、羥基、（CVQ)烷氧基、（CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（C! -C6)烷氧羰基、單-N-或二-Ν,Ν-Α -C6)烷胺基單-、二-或三-取代，其中該（q -C6 基取代基係視情況獨立被li基、羥基、（Ci-Cj烷氧基、（CrC4)烷硫基、酮基或（Ci -C6 )燒氧談基單-、二-或三-取代； R3為氫或Q ; 其中Q為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被鹵基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二 -取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被V單取代；其中V為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環 ’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該V取代基係視情況獨立被_基、（Cl _C6)烷基、（C2_C6) 少希基、每基、（Ci _C6)燒氧基、（Ci -Q)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧醯胺基、單I或二·n，n_(Ci_C6)燒基羧醯胺 86165 -22- 200401768 基、羧基、（CVQ)烷氧羰基、單-N-或二-N’N-A-Q)烷胺基單 -、二-、三-或四取代，其中該（CVC6)烷基或（C2-C6)烯基取代基係視情況獨立被經基、（Ci -C6)fe氧基、（Ci -C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基 '羧基、（CfCJ烷氧羰基、單I或二- HN-A-Q)烷胺基單-、二-或三-取代，該（Ci-CJ烷基或 (C2-C6)烯基取代基亦視情況被一至九個氟取代； R4為氰基、甲醯基、WiQ1、WW1、（CVQ)次烷基V1或V2 ; 其中W1為羰基、硫羰基、SO或S02，其中Q1為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被1¾基單-、二-或三- 取代，該竣係視情況被經基單取代，該碳係視情況被酉同基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被V1單取代；其中V1為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該V1取代基係視情況獨立被函基、（CrC6)烷基、（CrC6) 烷氧基、羥基、酮基、胺基、硝基、氰基、（q-Cd烷氧羰基、單-N-或二烷胺基單-、二-、三-或四取代，其中該_c0)烷基取代基係視情況被酮基單取代，該（Ci _C6)燒基取代基亦視情況被一至九個氟取代； 86165 -23- 200401768 其中v2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五至七員環 ’含有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該V2取代基係視情況獨立被鹵基、（Ci -C2)烷基、（Ci _c2) 燒氧基、羥基或酮基單-、二-或三-取代，其中該（C^C2)燒基視情況具有一至五個氟；及其中無論是R3必須含有v，或R4必須含有V1 ; R R、R7及R8係獨立為氫、一個键結、硝基或鹵基，其中該鍵結係被τ或部份飽和、完全飽和或完全不飽和之（c「 C^)直鏈或分枝狀碳鏈取代，其中碳可視情況被一或兩個獨互選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被_基單-、二_或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代’該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情沉被酮基單_ 或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二·取代，及該碳鏈係視情況被T單取代；其中T為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二員環’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或％全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該T取代基係視情沉獨立被自基、（q-Q)烷基、（c2-c6) 烯基、羥基、（CVC6)烷氧基、（CVQ)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、-C6)烷氧羰基、單或二-Ν,Ν-^ -C6) 燒胺基單-、二-或三-取代，其中該-C6)烷基取代基係視情況獨立被羥基、（Q -C6)烷氧基、（q -C4)烷硫基、胺基、硝 86165 -24- 200401768 基、氰基、酮基、羧基、-C6)烷氧羰基、單_N-或二-Ν,Ν-Α _C6) ：k>胺基單-、二-或三-取代’該（Ci -C6 )燒基取代基亦視情況具有一至九個氟；其中R5與R6，或R6與R7,及/或R7與R8，亦可一起採用，並可形成至少一個環，其係為部份飽和或完全不飽和之四至八員環，視情況具有一至三個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中藉由R5與R6，或R6與R7，及/或R7與R8所形成之該環，係視情況獨立被i基、（CVC6)烷基、（Q-Q)垸基磺醯基、 (CVQ)晞基、羥基、（Cl-C6)燒氧基、（Cl_C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（CVC6)烷氧羰基、單或二-Ν，Ν-((^<：6) 燒胺基單·、二·或三-取代，其中該（(^<：6)烷基取代基係視情況獨立被羥基、（C^C：6)烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci -C6)烷氧羰基、單-N_或二-Ν,Ν-Α -c6) 烷胺基單_、二-或三-取代，該（Cl-C0)烷基取代基亦視情況具有一至九個氟；與抗高血壓劑或其藥學上可接受之鹽；視情況併用HMg CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽，其量係使得活性劑在該病症或症狀之治療上有效。於本文中使用之腦血管疾病"一詞，係選自包括但不限於絕血性發作（例如短暫）、絕血性中風（短暫）、急性中風、腦中風、出血性中風、中風後神經不足、首次中風、復發中風、縮短中風後之回復時間及提供中風之溶解血检療法。較佳病患個體群包括患有或未患有先前存在之中風或冠狀 86165 -25- 200401768 心臟疾病之病人。於本文中使用之”冠狀動脈疾病,,—詞，係選自包於動脈粥瘤硬化斑（例如預防、退化、安定化作用）、易害斑(例如預防、退化、安定化作用）又j ^、勿又^害斑區域（減 y)、動脈轉化作用（例如化成石灰之主動脈狹旬、辦加之冠狀動脈㈣纟、機能障礙血管反應性、曰冠狀動脈痙攣、首次心肌梗塞、心、 ::正暴、纟6血性心肌病、血管支架再狹窄、PTCA再狹窄、動脈再㈣、冠狀分流移植再狹▼、血管分流再狹窄、減少運動踏車時間、心狡痛/胸痛、不安定絞痛、用力哞吸困難、減少運動量、絕血（減少時間）、無徵狀絕血（減少時間）、増加絕血性徵候之嚴重性與頻率、急性心肌棱塞之溶解血栓療法後之再灌注。 —於本文中使用之"高血壓”―詞，係選自包括但不限於具有高血壓、收縮高血壓及舒張高血壓之脂質病症。於本文中使用之”心室機能障礙"一詞，係^包括但不限於收縮期機能障礙、舒張期機能障礙、心臟衰竭、營血性心哀竭、擴張之心肌病、自發性擴張之心肌病及非擴張之心肌病。於本又中使用之"心節律不齊，，一詞，係選自包括但不限於心房節律不齊、上心室節律不齊、心室節律不齊及猝死徵候簇。於本文中使用之”肺血管疾病"一詞，係選自包括但不限於肺高血壓、末梢動脈阻塞及肺血管栓塞。於本文中使用之”末梢血管疾病”一詞，係選自包括但不限 86165 -26- 200401768 於末梢血管疾病與跛行。於本文中使用之”腎血管/腎病”一詞，係選自包括但不限於腎血管疾病、腎高血壓及腎動脈狹窄。於本文中使用之”内臟血管疾病"一詞，係選自包括但不限於絕血性腸疾病。於本又中使用之"血管止血疾病"一詞，係選自包括但不限於深靜脈血栓形成、鐮狀細胞貧血病之血管堵塞併發症、曲張靜脈、肺血管栓塞、短暫絕血性發作，在具有機械心臟瓣膜之病人中之插塞事件，包括中&，在具有右或左心室辅助裝置之病人中之插塞事件，包括中I，在具有内主動脈氣球泵載體之病人中之插塞事件，包括中⑧，在具有人工心臟之病人中之插塞事件，包括中風，在患有心肌病之病人中之插塞事件，句拓、 τ匕栝中風，在患有心居纖維顫動或心房撲動之病人中之插塞事件，包括中風。

於本又中使用之”糖尿病，，一詞，係指多種引致糖尿狀態之任’包括第!型糖尿病、第打型糖尿病、徵候簇代身倣候簇、與胰島素抗藥性有關聯之脂質病症、減之葡萄糖容許度、非胰島素依賴性糖尿病、微血管梦尿併發症、降低神經料速度、視覺之降低或喪失、糖尿患者<視網膜病、增加截斷之危險、腎功能減退、腎力竭、姨島素抗藥性徵賤、多代謝徵錢、中樞肥胖病（ :)(上身）、糖尿病患者之脂血症障礙、降低之胰島素敏，乍用、糖尿病患者之視網膜病/神經病、糖尿病患者之腎 /极與巨血管病及微/巨蛋白尿、糖尿病患者之心肌病 86165 -27- 200401768 尿病患者之5輕雖、肥脞胖、增加之血紅素葡萄糖化作括HbAlC)、經改善之葡茗JW用（包 ^ 葡甸糖控制、受傷害之腎功能（滲析、末』)及肝功能(溫和、中等、嚴重）。於本文中使用之”炎柯☆— 屄病、自身免疫病症及其他系病”之術語，係選自包括徊τ服、人々a 錢 ^ … 括但不限於多發性硬化、風濕性關節炎、骨關卽炎、刺激彳生^ # J狡性腸欲候族、刺激性腸疾病、病、結腸炎、脈管炎、狼瘡红砝# 、生' 低澇、、、工斑届、結即病、澱粉樣變性病、細胞凋零及互補系統之病症。於本文中使用之”免疫功能疾病”一詞，係選自包括但不限於移植物脈管病、固體器官移植排斥、移植排斥、受傷害之毒素多價螯合作用/移除，提高含量之cxc化學細胞活素、間白血球活素，包括間白血球活素4、6及8，嗜中性白血球活化蛋白質-2(NAP-2)、黑色素瘤生長刺激活性蛋白質（以⑺八) :提南含量之cc化學細胞活素、、ΜΠΜ q 1，-2，-3，-4，-5，曙塔新素_ι，_2，_3，c-反應性蛋白質，包括高产敏感性C-反應性蛋白質，及x^F α。於本又中使用之’’肺病” 一詞，係選自包括但不限於肺纖維變性、氣腫、阻塞肺病、慢性氧不足肺病、抗氧化性缺乏、過多氧化性病症及氣喘。於本文中使用之抗氧化疾病’’ 一同’係選自包括但不限於老化、死亡、細胞凋零及增加之氧化壓力。於本文中使用之”性機能障礙”一詞，係選自包括但不限於男性性機能障礙、勃起機能障礙及女性性機能障礙、性覺醒機能障礙。 86165 -28- 200401768 於本文中使用之”認知力機能障礙”一詞，係選自包括但不限於動脈粥瘤硬化績發之癡呆症、神經變性、神經元缺乏及阿耳滋海默氏疾病之延遲展開或行進。此外，於此所包括之CETIM匕合物及組合，亦可用於神妹變性疾病，譬如巴金生氏病、亨丁頓氏疾病、澱粉狀蛋白沉積及親澱粉側索硬化。於本又中使用之”癌症”一詞，係經定義，但不限於對化學療法具抗藥性、未經_節之細胞生長、增生（例如良性前列腺增生）及多種異常繁殖中之任何一種，或增加正常細胞在組織中正常配置之數目。本文所包括之化合物與組合，亦可用於癌症預防。本文所包括之CETP抑制劑及其組合，可用於降低全世界心與血管危險與全世界危險評分。此CETP抑制劑亦可用於調制血漿及/或血清或組織脂質或脂蛋白，譬如HDL亞型（例如增加，包括前_ pHDL，j 及3粒子），其係藉由沉澱作用或藉由ap〇-蛋白質含量、大小、密度、NMR分佈形態、FPLC及電荷與粒子數目以及其組成度量；與LDL亞型（包括LDL亞型，例如降低小稠密LDL、氧化LDL、VLDL、apo⑻及Lp(a))，其係藉由沉澱作用或藉由叩蛋白質含量、大小、密度、NMR分佈形態、FPLC及電荷度量，IDL與殘基（降低）；磷脂類（例如增加HDL磷脂）；載脂蛋白（增加A-I、A-II、A-IV，降低總體與LDL B-100，降低B-48 ，_制C-II、C-III、E、J);磷酸二乙硝苯酯酶（增加抗氧化劑作用、消炎作用）；降低正餐後（高）脂血症；降低甘油三 86165 -29- 200401768 酯、降低非HDL;在患有由於增加CETP質量或活性所致之低 HDL病人中提高HDL，並之比例達最佳化及增加（例如大於0.25)。 CETP抑制劑亦可用於增加硬脂醇流出/膽汁酸生產，譬如- 逆膽固醇輸送；增加來自損傷之流出；增加膽固醇輸送至肝臟；增加膽汁酸生產；增加膽汁酸/硬脂醇之排泄；增加膽汁酸流動-降低痛風膽汁鬱積、膽結石、胰腺炎。 CETP抑制劑亦可用於心與血管適應徵，譬如動脈硬化病灶；降低由於心與血管事件所致之死亡率，降低由於心與血管事件所致之發病率，包括住院、急症室探訪、再住院 ,在患有心與血管疾病之病人中之生命品質上之改I。 CETP化合物會改善患有心臟衰竭病人中之缚動量、在患有心臟衰竭病人中改善耗氧量、在患有心臟衰竭之病人中改善步行距離（例如6分鐘）、增加踏車運動時間。 CETP化合物亦會降低人類血清c_反應性蛋白質含量，可引致之細胞黏連分子（ICAM)含量，血管細胞黏連分子（vcam) 含量、E-選擇含量、c_反應性蛋白質、纖維蛋白原、化學細胞活素’及碉制前列腺素新陳代謝作用（包括前列環素pGi)。 CETP化合物亦具有抗凝血作用與抗血栓活性，且cETp化合物亦會降低血小板凝集、降低纖維蛋白原含量及降低PA〗·— 1之含量。 ^ 本發明之特定較佳化合物，包括下列： [2S，4S] 4·[(3,5-雙·三氟甲基；基）·甲氧羰基_胺基降異丙基各二貌甲基·3,4-二氫_2Η_喹啉小羧酸異丙酯； 86165 -30- 200401768 [2S，4S] 4-[(3,5-雙三氟甲基-爷基）-甲氧羰基-胺基]_6_氣冬環丙基-3,4-二氫-2H-喹啉小羧酸異丙酯； [2S，4S] 2-環丙基_4-[(3,5-二氯-罕基）-甲氧羧基·胺基]各三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲氧羰基-胺基]_2_環丙基各三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉小羧酸第三-丁酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲氧護基-胺基]_2_環丙基_6_ 三氟甲基-3,4-二氫-2H_喹淋-1_叛酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-宇基）-甲氧羰基-胺基]_2_環丁基各二氟甲基-3,4-二氮_2H-^p林·1-叛酸異丙酉旨； [2R，4S] 4_[(3,5_雙-三氟甲基-字基）_甲氧羰基_胺基]_2_乙基各三氟甲基-3,4·二氫-2H-p奎淋-1-叛酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙·三氟曱基-苹基）-甲氧羰基-胺基]_2_甲氧基甲基-6-三氣甲基-3,4-二氫-2H-p奎琳-1-叛酸異丙酉旨； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-辛基）_甲氧羰基-胺基]_2_乙基各三氟甲基-3,4-二氫-2Η·ρ奎琳-1-叛酸2_經乙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基·爷基）_甲氧羰基·胺基择環丙基各三氟甲基-3,4-二氫-2Η-ρ奎p林_1·叛酸乙酉旨； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-二氟甲基·+基）甲氧羰基_胺基]_2_乙基_6•三氣甲基"*3,4_ 一·鼠淋-1-叛酸乙酉旨； [2S，4S] 4-[(3,5-雙_二氟甲基爷基）_甲氧羰基_胺基]_2_環丙基_6_ 三氟甲基_3,4_二氫_2Η·4：琳_1_叛酸丙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基基）_甲氧羰基_胺基]_2_乙基各三氟甲基-3,4-二氫-2Η_ρ奎淋-1-叛酸丙酉旨； 86165 -31- 200401768 [2S，4S] 4-[(3,5_雙-三氟甲基_爷基甲醯基胺基]_2_環丙基_6_三敦甲基-3,4-二氫κ ,林]遍酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基夺基）甲醯基胺基]_2_環丙基各三氟甲基-3,4-二氫_2H…套琳幾酸丙酯； [2S，4S] 4-[乙酸基-(3,5_雙_三氟甲基_爷基胺基]_2_環丙基各三氟甲基-3+二氫-2H-喳啉_丨_羧酸第三_丁酯； [2R，4S] 4-[乙酿基_(3,5_雙_三氟甲基彳基）_胺基]_2—乙基各三氟甲基_3,4_二氫-2H-喳啉+羧酸異丙酯；或 [2R，4S] 4-[乙酿基_(3,5-雙-三氟甲基_爷基胺基]-2_甲基各三氟甲基-3,4-二氫-2H-p查琳-1-幾酸乙醋； [2S，4S] 4_[1_(3,5-雙-三氣甲基$基）_脲基]_2_環丙基_6_三氟甲基 3,4-二氫-2H-峻琳-1-幾酸異丙酯； [2R，4S] 4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基_爷基）_胺基]_2•乙基各三氟甲基-3,4-二氫_2H_p奎淋-1-羧酸乙酉旨； [2S，4S] 4_[乙si基-(3,5-雙_三氟甲基-爷基胺基]冬甲氧基甲基_ 三氟甲基-3,4-二氫_2H-4： p林_ι_幾酸異丙酯； [2S，4S] 4_[乙酸基-(3,5_雙_三氟甲基_爷基）鲁基]1環丙基各三氟甲基-3,4_二氫-2H-p奎琳]邊酸丙酯； [2S，4S] 4-[乙醯基-(3,5-雙_三氟甲基-爷基）_胺基]_2-環丙基_6•三氟甲基-3,4-二氫-2H_p奎淋-i_叛酸乙酯； [2R，4S] 4_[(3,5_雙-三氟甲基·爷基 > 甲醯基胺基]_2_乙基各三氟甲基-3,4·二氫-2H-p奎啦-1-羧酸異丙酯； [2R，4S] 4_[(3,5_雙-三氟甲基_宇基>甲醯基胺基]_2_甲基各三氟甲基-3,4-二氫-2Η-ρ奎琳小幾酸乙醋； 86165 -32- 200401768 [2S，4S] 4-[乙驢基-(3,5_雙三氟甲基-卞基）-胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H_4啉-1-羧酸異丙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲醯基胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-宇基）-甲醯基胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉小叛酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲醯基胺基]-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯； [2R，4S] 4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基基）-胺基]-2-甲基-6-三氟甲基_3,4_二氫-2H-喹啉小羧酸異丙酯或該化合物之藥學上可接受之鹽。 nHMG CoA還原酶抑制劑”一詞係選自包括但不限於洛伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素 (pravastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) 、葛蘭伐制菌素（glenvastatin)、達伐制菌素（dalvastatin)、卡伐制菌素（carvastatin)、可利伐制菌素（crilvastatin)、伯伐制菌素(bervastatin) 、些利伐制菌素（cerivastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin)、美伐制菌素（mevastatin)或利伐制菌素 (rivastatin) 〇可根據本發明使用之”抗高血壓劑”一詞，係為有效之任何抗高血壓劑，包括例如鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑、A-Π拮抗劑、利尿劑、沒腎上腺素能受體阻斷劑、血管擴張劑或α -腎上腺素能受體阻斷劑。本發明係進一步關於阿托瓦制菌素（atorvastatin)之半#5鹽。 86165 -33- 200401768 ，，抗高血壓劑，，一詞係進一步經選擇但不限於轉通道阻斷劑，該#5通道阻斷劑為異博停（verapamil)、达耳替阿簡（diltiazem) 、米貝弗拉地（mibeftadil)、愛斯拉地平（isradipine)、拉西地平 (lacidipine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯毗啶（nifedipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼蘭地平（nitrendipine)、阿凡尼平（avanidpine)、胺若地平（amlodipine)、曼尼地平（manidipine) 、西林尼地平（cilinidipine)、勒肯尼地平（lercanidipine)或非若地平（felodipine)，或該鈣通道阻斷劑之藥學上可接受之鹽。本發明係進一步關於選自非若地平（felodipine)、硝苯吡啶 (nifedipine)或胺若地平（amlodipine)之鈣通道阻斷劑，或其藥學上可接受之鹽。本發明進一步關於選自A-Π拮抗劑之抗高血壓劑，該A-II 拮抗劑係為若沙坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、貼米沙坦 (telmisartan)或法沙坦（valsartan)，或該A-Π拮抗劑之藥學上可接受之鹽。本發明係進一步關於選自利尿劑之抗高血壓劑，該利尿劑係為胺氯吡咪、苄氟甲嘧畊或其藥學上可接受之鹽。本發明係進一步關於選自点-腎上腺素能受體阻斷劑之抗高血壓劑，該/5-腎上腺素能受體阻斷劑係為卡威迪羅 (carvedilol)或其藥學上可接受之鹽。本發明係進一步關於選自ACE抑制劑之抗高血壓劑，該ace 抑制劑係為貝那皆普利（benazepril)、卡普脫普利（capt〇pril)、安那拉普利（enalapril)、弗新諾普利（fosinopril)、利辛諾普利（lisin〇pril) 、培林多普利（perindopril)、奎那普利（quinapril)、傳多普利 86165 -34- 200401768 (trandolapri)、瑞米普利（ramipril)、傑斯垂爾（zestril)、坐非諾普利（zofenopril)、西拉普利（cilaapril)、天莫卡普利（temocapril)、史 p比拉普利（spirapril)、莫約克西普利（moexipril)、迪拉普利（delapril) 、衣米達普利（imidapril)、瑞米普利（ramipril)、特拉峻辛(terazosin) 、由拉比定（urapidin)、β卜朵喊胺、阿莫蘇拉羅（amolsulalol)、阿弗坐辛（alfUzosin)，或其藥學上可接受之鹽。本發明係進一步關於選自α-腎上腺素能受體阻斷劑之抗高血壓劑，該α -腎上腺素能受體阻斷劑係為多氧坐辛 (doxazosin)、喊唆呼（prazosin)、三甲氧吐淋，或其藥學上可接受之鹽。本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： ⑷膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽； (b) 抗高血壓劑或其藥學上可接受之鹽；及 (c) 藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明係關於一種醫藥組合物，其包含： (a) 膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽； (b) HMG CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽； (c) 抗高血壓劑或其藥學上可接受之鹽；及 ⑹藥學上可接受之載劑或稀釋劑。於本文中使用之哺乳動物一詞，係意欲指稱其血漿中含有 CETP之所有哺乳動物，例如兔子與靈長類動物，譬如猴子與人類。某些其他哺乳動物，例如狗、描、牛、山羊、綿 86165 -35- 200401768 羊及馬’在其血漿中未含有CETp，因此不包含在本文中。、於…使用之"治療處理"、”治療"或"治療治療作業，之術浯，係包括防止（例如預防）與姑息之治療。所阳藥學上可接受"係指載劑、稀釋劑、賦形劑及/戋碌必須與配方之其他成份相容，且不會有害於其接受者。1 "前體藥物"之措辭，係指藥物先f化合物，其在投藥後會於活體内經由某種化學或生理過程釋出該藥物（例如前體藥物在被帶至生理pH值或經獅作科，録轉化成所要之藥物形式）。 "藥學上可接受之錄”之并 .. ^ 曰辭，係^日供毒性陰離子性鹽，其含有陰離子，譬如（但非受立所又，、所限）虱根、溴根、碘根、硫酸根、酸性硫酸根、磷酸招拜敞很、醋鉍根、順丁埽二酸根、反丁稀故根、卓酸報、穿丨赌、:nr . —、礼馱根、酒石酸根、檸檬酸根、葡萄糖酸根、甲燒續酸根及4_甲贫^& 很夂4甲枣飧酸根。此措辭亦指無毒性陽離子性鹽，譬如（但非受並所、开又共所限）鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質子化苄星（benzathine)(N，N，乙醇胺、二苄基乙二胺）、膽鹼 4醇胺6 —胺、甲葡糖胺队甲基葡萄糖胺）、爷苯乙胺 (N 丁基苯乙胺）、六氫吡啩或丁三醇胺(2_胺基羥甲基丙晞二醇）。於本文中使用之’’對反廄5 Kfe u·、、、> 、 T反應主惰性足落劑"與"惰性溶劑，，措辭，係指溶劑或其混合物，纟不會以不利地影嚮所要產物產率之方式與起始物質、絨劑、中間物或產物交互作用。

員式㈤係和參照彼此與環平面之兩個取代基之取向（無論是均"向上’，或均"向下")。同樣地，"反式"一詞係指參 86165 -36- 200401768 照彼此與環平面之兩個取代基之取向（取代基係於環之相反側上）。 α與0係指參照環平面（意即紙面）之取代基之取向。万係在環平面（意即紙面）之上方，而α係在環平面（意即紙面）之下方。一般熟練化學師將察覺本發明之某些化合物係含有一或多個可呈特定立體化學或幾何組態之原子，而導致立體異構物與组態異構物。所有此種異構物及其混合物均包含在本發明中。亦包含本發明化合物之水合物與溶劑合物。【實施方式】本發明並不受限於CETP抑制劑之任何特定結構或基團。更適切言之，本發明具有CETP抑制劑之一般應用性，成為一個種類。可為本發明主題之化合物，可參閱多項專利與已公告之申請案，包括 DE 19741400 Al ; DE 19741399 Al ; WO 9914215 Al ； WO 9914174 ； DE 19709125 Al ； DE 19704244 Al ； DE 19704243 Al ； ΕΡ 818448 Al ； WO 9804528 Α2 ； DE 19627431 Al ； DE 19627430 Al ； DE 19627419 Al ； ΕΡ 796846 Al ； DE 19832159 ； DE 818197 ；DE 19741051 ； WO 9941237 Al ； WO 9914204 Al ； WO 9835937 Α1 ；JP 11049743 ； WO 200018721 ； WO 200018723 ； WO 200018724 ； WO 200017164; WO 200017165 ; WO 200017166 ; ΕΡ 992496;及 ΕΡ 987251 ，其全部均據此以其全文併於本文供所有目的參考。

已發現可利用於本發明中之一種CETP抑制劑類別，係包括氧基取代之4-羧基胺基-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉類，其具有式I -37- 200401768 〇

式i 及該化合物之藥學上可接受之鹽、對掌異構物或立體異構物；其中 Ri-i為氫、1、WrYi ; 其中Wj為数基、硫談基、亞續酿基或續酿基；、-S-Y!、召洱)-¥1或-讣(丫1)2 ; 其中Yj；對各存在處係獨立為Ζι ’或完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一^或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被鹵基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被21單取代；其中Z!為部份飽和、完全飽和或冗全不飽和之三至八員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該4取代基係視情況獨立被齒基、（C2-C6)烯基、（q-Q) 86165 -38 - 200401768 烷基、羥基、-c6)烷氧基、（q -c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci -C6)烷氧羰基、單-N-或二-NAA -C6) 烷胺基單-、二-或三-取代，其中該-C6)烷基取代基係視情況獨立被鹵基、羥基、（q -C6)烷氧基、-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、-C6)烷氧羰基、單-N-或二-Ν，Ν-((^<：6)烷胺基單-、二-或三-取代，該（Ci-Q)烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代；

Ri - 3為氫或Qi ; 其中Qi為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情沉獨立被函基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該破係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二 -取代’該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被％單取代；其中％為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙％狀裱，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或70王不飽和之二至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該％取代基係視情況獨立被自基、（Ci_c6)烷基、（C2_C6) 、希土【基（Cl _〇6)燒氧基、（ci _c4)燒硫基、胺基、硝基、氰基酮基、胺甲醯基、單-N-或二 _ν，Ν-((^ -C6)燒基胺曱醯基幾基（Ci <6)燒氧羰基、單|或二-Ν,Ν-Α -C6)燒胺基單 86165 200401768 -、二-、三-或四取代’其中該（Ci -C6 )燒基或（c2 _c6)烯基取代基係視情況獨立被羥基、（C「C6)燒氧基、（C1 -C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（ci -C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(Ci -C6 胺基早-、*一 -或二-取代’该（C!七6 )燒基或 (c2-c6)烯基取代基亦視情況被一至九個氟取代；

Ri-4為 Qi -1 或 Vi -1 其中Qi-i為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情沉獨立被南基單-、二·或三取代，該碳係視情況被幾基單取代 ’該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被嗣基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被乂」單取代；其中V〗—！為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該Vp i取代基係視情況獨立被鹵基、（Ci _c6)烷基、（Cr Q)燒氧基、胺基、硝基、氰基、（Ci <6)烷氧羰基、單_N_或二-NXq-C6)烷胺基單_、二_、三-或四取代，其中該（Ci_C6) 烷基取代基係視情況被酮基單取代，該（Ci_C6)烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代；其中拱論是Ru必須含有Vl，或Ri 4必須含有Vi i ;且& _5 、Ri-6、係各獨立為氫、羥基或氧基，其中該氧基係被T!或部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一至十二員直鏈或分枝狀碳鏈取代，其中碳，惟連接碳除外，可視情況 86165 200401768 被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情沉獨立被鹵基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代’該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被A單取代；其中T][為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該Τϊ取代基係視情況獨立被_基、（Ci_c6)烷基、（C2_C6) 晞基、羥基、（CVQ)烷氧基、（Cl_c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（CVC6)烷氧羰基、單-N_或二_N，N-(C「C6) 燒胺基單-、二-或三·取代，其中該（C1_C6)烷基取代基係視情況獨立被羥基、（Cl_C6)烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl毛6)烷氧羰基、單_N_或二_N，N_(Ci _c6) 燒胺基單-、二-或三-取代，該（C1(6)烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代。式I化合物及其製法係揭示於共同歸屬之美國專利6，14〇,342 、美國專利6,362，198及歐洲專利公報987251中，其全部均以其全文併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式I化合物之一： [2R，4S] 4-[(3,5_二氯-爷基）_甲氧羰基-胺基]_6,7_二甲氧基-2_甲基 86165 -41 - 200401768 -3,4-二氫-211-峻琳-1-叛酸乙酉旨； [2R，4S] 4-[(3,5-二硝基-爷基）_甲氧羰基_胺基]_6,7_二甲氧基1甲基-3,4-二氫-2H-峻琳小叛酸乙酯； [2R，4S] 4-[(2,6-二氯比啶斗基甲基）_甲氧羰基_胺基卜以二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H#奎琳-1-幾酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基_爷基 >甲氧羰基-胺基]_6,7_二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基基）_甲氧羰基胺基]各甲氧基_2_ 甲基·3,4-二氫-2H-p奎p林-1-叛酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基_窄基 > 甲氧羰基-胺基]；甲氧基冬甲基-3,4-二氫·2Η-ρ奎琳-1-叛酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_甲氧羰基-胺基]-6,7_二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫淋-1_羧酸異丙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基_苄基）_乙氧羰基-胺基]-6,7_二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫K琳_1_幾酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲氧羰基_胺基]_6,7_二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉_1_羧酸2,2,2-三氟乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_甲氧羰基-胺基]_6,7_二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H〜奎淋-1-叛酸丙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基4基）_甲氧羰基_胺基]_6义二甲氧基·2_甲基_3,4-二氫_2H-喳啉-1-羧酸第三_丁酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙·三氟甲基-节基）_甲氧羰基_胺基]-2_甲基各三氟甲氧基-3,4-二氫-2H…奎淋-1-幾酸乙酯； [2R，4S] (3,5-雙-三氟甲基_爷基）丁醯基_6,7_二甲氧基_2_甲基_ 86165 -42- 200401768 1，2,3,4-四氫4奎ϋ基）-胺甲基酸甲醋； [2R，4S] (3,5-雙-二氟甲基·节基）_(ι_丁基二甲氧基甲基- 1，2,3,4-四氫-峻琳-4-基）-胺甲基酸甲酉旨；及 [2R，4S] (3,5-雙-二氟甲基-罕基）Κ2-乙基_丁基）_6,7_二甲氧基一 2-甲基-l，2,3/l·-四氫…奎啉冰基]-胺甲基酸甲酯鹽酸鹽。已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括4-叛基胺基_2_甲基-1，2,3,4Γ四氫喹琳類，其具有式π

及該化合物之藥學上可接受之鹽、對掌異構物或立體異構物；其中 Rii-1為氫、Yu、Wh-Xh、Wn-Yn ; 其中Wn為羰基、硫羰基、亞磺醯基或磺醯基； Χιθ_〇Υπ、-S-Yn、; 其中Υιι對各存在處係獨立為Zn，或完全飽和、部份不飽和或芫全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮 <雜原子置換，且該碳係視情況獨立被画基單_、二_或三_ 取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單·或二·取代，該氮係視情 86165 -43 - 200401768 況被酮基單-或二-取代’及該碳鏈係視情況被ZH單取代； z„為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙％狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該Ζπ取代基係視情況獨立被鹵基、（C2_C6)烯基、（C1 _C6) 心基、喪基、（Ci -C6)燒氧基、（A -C4)垸硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、叛基、（Ci -Q)燒氧羰基、單或二-C6) 烷胺基單-、二-或三-取代，其中該（Ci_C6)烷基取代基係視情況獨立被自基、羥基、（Cl_C6)烷氧基、（Ci_C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci-Q)烷氧羰基、單_N_或一 -Ν,Ν-Α 胺基單-、二或三取代，該（Ci _c6)燒基亦視情況被一至九個氟取代；

Rl I - 3為氫或Ql I ; 其中Qii為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被自基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被V〗I早取代；其中V!i為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子 86165 -44- 200401768 ’或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完王飽和或元王不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨乂選自氮、硫及氧之雜原子；中A Vj〗取代基係視情況獨立被鹵基、（q )虎基、（c2-C6) 締基 I基、（Ci -C6)：fe氧基、（q -C4)fe硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧醯胺基、單_N_或二_N，N_(C1_C6)燒基羧醯胺基、叛基、（C1七6)垸氧羰基、單-N-或二-Ν,Ν-Α -C6)燒胺基單 -、二-、三·或四取代，其中該（Cl-c6)烷基或（C2-c6)^基取代基係視情況獨立被羥基、（Ci _C6)烷氧基、（Cl —Q)烷硫基、胺基、確基、氰基、酮基、羧基、（Cl _C6)烷氧羰基、單-N-或二-NXq -Q)燒胺基單-、二_或三-取代，或該（Cl心腺基或 (C2_C6)烯基取代基係視情況被一至九個氟取代；

Rii-4為 Qii-i 或 Vn_i 其中Qii-i為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係视情況獨立被_基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被乂11_1單取代；其中Vi η為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該Vn^取代基係視情況獨立被鹵基、（q-Cd烷基、 (<：1-(：6)烷氧基、胺基、硝基、氰基、（(：1-06)烷氧羰基、單-1^ R6165 -45- 200401768 或二-NXC! -Q)燒胺基單-、二-、三-或四取代，其中該（q -Q)燒基取代基係視情況被酮基單取代，該（Ci <6)烷基取代基係視情況被一至九個氟取代；其中供論疋R〗I - 3必須含有Vji ’或馬I _*必須含有Vj I _ 1，且 Rl I -5 Ri I -6、Ri I - 7及Rl I - 8係各獨立為氣、一個键結、硝基或自基’其中邊鍵結係被Τι I或部份飽和、完全飽和或完全不飽和（CrQ d直鏈或分枝狀碳鏈取代，其中碳可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被自基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被經基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被嗣基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳係視情況被τπ單取代；其中τπ為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二員環’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子 ’或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該τπ取代基係視情況獨立被鹵基、（Ci -C6)烷基、（C2-C6) 缔基、經基、（C1-C6)烷氧基、（Ci-CJ烷硫基、胺基、硝基、氯基、酮基、羧基、（Ci -C6)烷氧羰基、單或二-Ν,Ν-Α -C6) ^元胺基單-、二-或三-取代，其中該-C6)烷基取代基係視情況獨立被羥基、（Ci-CJ烷氧基、（CrC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、叛基、（Ci_c6)燒氧羰基、單-N_或二-n，n_(Ci_c6) 坑胺基單…二-或三-取代，該(A-C6)烷基取代基亦視情況 86165 -46- 200401768 被一至九個氟取代；其條件是取代基尺115、R R 卜中至少一個不為虱，且並未經過氧基，連接至喹啉部份基團。式II化合物及其製法係揭示於共 U ~屬炙吴國專利6，147,090 年9月27日提出申請之美國專利申請案：嶋擊及取公報案號觸_7166中，其全部均以其全文併於本文供所有目的參考用。於-項較佳具體實施例中，CETp#制劑係選自下列式⑽ 合物之一： [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基基）_甲氧羰基_胺基]_2_甲基尽三氟甲基-3,4-二氫-2H-p奎淋_1_叛酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙·三氟甲基彳基）_甲氧羰基_胺基]_7_氯1甲基· 3.4- 二氫-2H-4淋_1_羧酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5_雙-二氟甲基_爷基）_甲氧羰基_胺基]各氯_2_甲基· 3.4- 二氫-2H-1查琳小叛酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5·雙-三氟甲基-窄基）_甲氧羰基-胺基]-2,6,7-三甲基 -3,4-二氫-2H-喹啉小羧酸乙酯； [2R，4S] 4_[(3,5-雙-三氟甲基_爷基）-甲氧羰基·胺基]_6,7_二乙基· 2_甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基4基）-甲氧羰基-胺基]-6-乙基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5·雙-三氟甲基-爷基）_甲氧羰基-胺基]-2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉小羧酸乙酯；及 [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲氧羰基-胺基]-2-甲基-6-三 86165 -47- 200401768 氟甲基-3,4-二氫淋小叛酸異丙酉旨。

已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括由環組成之4-羧基胺基冬甲基-1，2,3,4，-四氫喹啉類，其具有式III 〇

及該化合物之藥學上可接受之鹽、對掌異構物或立體異構物；其中 Rill-ι為氫、Yiii、Wln-xm、Wni_Ym ; 其中win為羰基、硫羰基、亞磺醯基或磺醯基； Χιπ為-OYln、-S-Ym、-Ν(Η)-ΥΙΠ或-Ν-(Υπι)2 ;

Yiii對各存在處係獨立為ZJ2!，或完全飽和、部，τ & I Ί刀不飽和或完全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，准連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換’且該碳係視情況獨立被_基單_、-一 -Α 二-取代，該碳係視情況被經基單取代，該碳係視情況被_基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視被酮基單·或二-取代，及該碳鏈係視情況被2111單取代；其中ΖΙΠ為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十一員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原7 86165 -48- 200401768 ’或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完王飽和或疋王不飽和之三至六員;裒，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子； /、中該ΖΙΠ取代基係视情況獨立被鹵基、（C2_C6)烯基、（Ci_ ^瓜基、禮基、（Cl<：6)燒氧基、（CrC4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、_基、幾基、（c「c冰氧羰基、單*或二耶和 C6)k胺基單-、二_或三_取代，其中該％烷基取代基係視情況獨立被卣基、羥基、(。…烷氧基、(c「c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酉同基、羧基、说以燒氧魏基、單_队或二-N，N_(Cl_C6)燒胺基單…二-或三-取代，該（CVQ)燒基係視情況被一至九個氟取代； riii-3 為氫或 QIn ; 其中Qiii為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨上被_基單-、一·或三-取代，該破係視情況被經基單取代 ’孩碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或一-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被VIn單取代；其中νΠΙ為邵份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二員環’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子 ’或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完王飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子； 86165 -49- 200401768 其中該乂111取代基係視情況獨立被鹵基、（c〗-C6)烷基、（c2-c6)晞基、羥基、（Ci-Q)烷氧基、（C!-C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、幾縫胺基、單或二-Ν,Ν-% -C6)燒基幾酸胺基、羧基、（CVC6)烷氧羰基、單或二-N，N-((VC6)烷胺基單-、二·、三-或四取代，其中該（Ci-C6基或（C2-C6)烯基取代基係視情況獨立被輕基、（C! -Q)燒氧基、（C! -C4)燒硫基' 胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（q-Q)烷氧羰基、單-N-或二烷胺基單-、二-或三-取代，或該（CVC6)烷基或（c2-c6)婦基係視情況被一至九個氟取代；

RlII-4 為 QlII-l 或 Vhh ; 其中QlII-1完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被鹵基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被Vm-i單取代；其中V〗π-!為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該vm_i取代基係視情況獨立被鹵基、（Ci_C6)烷基、 (q -Q)燒氧基、胺基、硝基、氰基、（q -c6)垸氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1(6 )燒胺基單-、二-、三-或四取代，其中該（q -c0)烷基取代基係視情況被酮基單取代，該（Ci<6)烷基取代基視情況具有一至九個氟； -50- 200401768 其中無論是Riii-3必須含有Vin，或Rn卜4必須含有Vmq ; 且 Ri π - 5 與 Rl π - 6 ’ 或 Rl 11 - 6 與 Rl 11 - 7 ’ 及 / 或 Rl 11 - 7 與 Rl 11 - 8 係一起採用’並形成至少^個部份飽和或冗全不飽和四至八員環，視情況具有一至三個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中藉由 RlII-5 與 RIII-6，或 RlII-6 與 RlII-7，及 / 或 RlII-7 與 Rl 11 - 8所形成之該環或環類’係視情況獨立被鹵基、（C! -C6 ) 燒基、（CVQ)燒基績醯基、（C2-C6)晞基、經基、（Ci-Q)燒氧基、（Ci -C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、-C6) 燒乳窥基、早或一^ _N，N-(Ci -Cg )燒胺基單、二-或三-取代 ’其中該（Ci -C6)炫*基取代基係視情況獨立被經基、（q _c6)燒氧基、（q -Q)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci _c6) 烷氧羰基、單-N-或二烷胺基單-、二-或三-取代 ’該（q (6 基取代基視情況具有一至九個氟；其條件是，Rm-5、Rhh、riii-7及/或Rni 8，當不會形成至少一個環之情況為可能時，係各獨立為氫、鹵基、（Ci_c6) 少元乳基或（C! -C6 )、)元基’该（C! -C6 基視情況具有一至九個氟。式III化合物及其製法係揭示於共同歸屬之美國專利6，147,〇89 、美國專利6,310,〇75及1999年9月I4曰提出申請之歐洲專利申請案99307240.4中，其全部均以其全文併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式m 化合物之一： [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-字基）曱氧羰基·胺基]_2_甲基· 2,3,4,6,7,8-六氫-環戊[处套啉心_叛酸乙酯； 86165 -51 - 200401768 [6R，8S] 8-[(3,5-雙-二氟甲基-节基）_甲氧幾基_胺基]_6_〒甚- 3.6.7.8- 四氫-1H-2-硫-5_氮_環戊[b]萘-5-羧酸乙酯； [6R，8S] 8-[(3,5-雙_三氟甲基-爷基）_甲氧羰基_胺基]各甲基-， 3.6.7.8- 四氫-2H-呋喃并[2,3-g]峻啉-5-羧酸乙酯； [2氏48]4-[(3,5-雙-三氟甲基_竿基）-甲氧羰基-胺基]-2-甲基一 3.4.6.8- 四氫-2H-吱喃并[3,4-g]口奎淋小叛酸乙酉旨； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）_甲氧羰基-胺基]甲基一 3,4,6,7,8,9-六氳-211_苯并阶奎啉-1-叛酸丙酯；籲 [7R，9S] 9-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）_甲氧羰基-胺基]·7-甲基-1，2,3,7,8,9-六氫-6_氮-環戊[a]萘各羧酸乙酉旨；及 [63,811]6-[(3,5-雙-三氟甲基-;基）-甲氧羰基-胺基]各甲基-1，2,3,6,7,8-ττ氮-9-氮-緣戊[a]奈-9-羧酸乙酉旨。

已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括‘羧基胺基-2-取代-1，2,3,4-四氫喹啉類，其具有式IV

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式IV 及該化合物之藥學上可接受之鹽、對掌異構物或立體異構其中 Riv-1為氫、Yiv、Wiv-Xi\^ WIV-YIV ; 八中Wj v為叛基、硫数基、亞續酿基或績醯基； -52- 200401768 乂1乂為-〇-丫]^、-8-丫”、-1^1)-丫1乂或以-(丫以)2; 其中Υι v對各存在處係獨立為Ζι v，或完全飽和、部份不飽和或芫全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被函基單-、二-或三-取代’該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被Z! v單取代；其中zIV為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該ZIV取代基係視情況獨立被鹵基、（C2-C6)烯基、（Ci -c6)燒基、羥基、（c「c6)烷氧基、（CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（CVQ)烷氧羰基、單-N-或二-Ν,Ν-Α-C6)燒胺基單-、二，或三-取代，其中該⑥-C6)烷基取代基係視情況獨立被自基、羥基、（Ci-CJ烷氧基、（Ci-CJ烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（c! -C6)烷氧羰基、單-N-或二·Ν，Ν-((ν〇：6)烷胺基單-、二-或三-取代，該（CVQ)烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代；

RlV_2為部份飽和、冗全飽和或完全不飽和之一至六員直鍵或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係 86165 -53- 200401768 視情況獨立被商基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被酮基單取代，該碳係視情況被羥基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代；或該RlV-2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至七員環 ’視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，其中該RIV-2環係視情況經過（Ci -c4)烷基連接；其中該RIV_2環係視情況獨立被鹵基、（C2-C6)烯基、（q-C6) 烷基、羥基、-c6)燒氧基、-c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci-Q)烷氧羰基、單或二·Ν，Ν-((ν〇6) 烷胺基單-、二-或三·取代，其中該（Q-Q)烷基取代基係視情況獨立被_基、羥基、（q -C6)烷氧基、（Ci -C4)烷硫基、酮基或（Ci-C6)烷氧羰基單-、二-或三-取代；其附帶條件是，RIV_2不為甲基；

Riv-3為氫或Qiv ; 其中Qiv為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被卣基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代’該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被Vlv單取代；其中vIV為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全 86165 -54- 200401768 飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該Vlv取代基係視情況獨立被鹵基、（Cl _c6)烷基、（c2_ Q)烯基、羥基、（Cl_C6^氧基、（Ci-C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧醯胺基、單-N_或二-Ν,Ν-Α -C6)烷基羧醯胺基、羧基、（C^Q)烷氧羰基、單-N-或二-HNKCVQ)烷胺基單、二·、三-或四取代，其中該（Cl-C6)烷基或（C2-C6)烯基取代基係視情況獨立被羥基、（c! -c6)烷氧基、（A -c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、單-N_ 或二-N，N-(C1 _C6)燒胺基單、二-或三-取代，該（c! -c6)燒基或 (C2 <6 )稀基取代基亦視情況被一至九個氣取代；

Rl v - 4 為 Ql V - 1 或 Vi v _ 1 ; 其中QlV-l元全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情沉被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被卣基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或 —取代’該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該竣鏈係視情況被Vj v _ 1早取代；其中VIV-1為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該V! V - i取代基係視情況獨立被南基、（q -C6 )燒基、 (Ci _C(5)燒氧基、胺基、硝基、氰基、（q _c6)^氧羰基、單谷· 或二-Ν,Ν-% -C6你胺基單-、二-、三-或四取代，其中該（Ci - 86165 -55- 200401768 c0)fe基取代基係視情況被酮基單取代，該（c厂烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代；其中無論是RIV·3必須含有Viv，或Riv_4必須含有Vivi ; RIV-5、RlV-6、RlV-7及RlV-8係各獨立為氫、一個鍵結、硝基或函基，其中該鍵結係被TIV或部份飽和、完全飽和或完全不飽和（Ci -Ci2 )直鏈或分枝狀碳鍵取代，其中竣可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被_基單-、二·或三-取代，該碳係視情況被喪基單取代’該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳係視情況被τιν單取代；其中TIV為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該TIV取代基係視情況獨立被卣基、（Ci-Q)烷基、（c2-Q)晞基、羥基、（q-Q)烷氧基、（CVQ)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（CVC6)烷氧羰基、單-N-或二-Ν,Ν-Α-Ce)烷胺基單-、二-或三-取代，其中該（q-Cd烷基取代基係视情況獨立被羥基、（Cl-C6)烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci -C6)烷氧羰基、單-N·或二-N，N-(Ci -C：6)垸胺基單-、二-或三-取代，該（q -C6)燒基取代基亦視情況被一至九個氟取代；且 86165 -56- 200401768 其中 RIV-5 與 RIV-6，或 RlV-6 與 RlV-7 ’ 及 / 或 RlV-7 與 RlV-8，亦可一起採用，並可形成至少一個部份飽和或完全不飽和之四至八員環，視情況具有一至三個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中藉由 RlV-5 與 RlV-6’ 或 RlV-6 與 RlV-7，及 / 或RlV-7 與RlV-8 所形成之該環或環類，係視情況獨立被函基、（c! -C6)烷基、 (Ci_C4)燒基績酸基、（c2-C6)烯基、經基、（Ci-Q)燒氧基、（Cp C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl_c6)烷氧羰基、單_N_或二烷胺基單_、二-或三-取代，其中該（C! -C6)燒基取代基係視情況獨立被經基、（q _c6)燒氧基、（Cl-Q)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、叛基、烷氧羰基、單或二-HivKCi-Q)烷胺基單-、二-或三-取代 ’該（ci <6)燒基取代基亦視情況被一至九個氟取代；其附帶條件是，當riv-2為羧基或（Cl_c4)烷基羧基時，則Riv i 不為氫。式IV化合物及其製法係揭示於共同歸屬之美國專利 6，197,786，2000年10月1〇日提出申請之美國專利申請案序號 09/685,3_及PCT公報案號w〇〇〇/17164中，其全部均以其全文併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETp抑制劑係選自下列式IV 化合物之一： [2S，4S] 4-[(3,5-雙_三氟甲基；基）_甲氧羰基_胺基]·2_異丙基各三氟甲基-3,4-二氫_2Η-喳啉_丨_羧酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5_雙-二氟甲基；基）_甲氧羰基_胺基]各氯-2-環丙 86165 -57- 200401768 基-3,4-二氫-2Η·ρ奎琳-1-叛酸異丙酯； [2S，4S] 2-環丙基-4_[(3,5-二氯-爷基）-甲氧羰基_胺基]各三氟甲基-3,4-二氫-2Η-ρ奎淋-1-羧酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）_甲氧羰基·胺基]_2_環丙基各二氟甲基-3,4-二氫奎琳-1_叛酸第三-丁酯； [2R，4R] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）_甲氧羰基_胺基]_2_環丙基+ 三氟T基_3,4-二氫-2H-喹啦-1-幾酸異丙酯； [2S，4S] 4·[(3,5_雙-三氟甲基宇基分甲氧羰基番基]_2_環丙基_6_ 二氟甲基-3,4-二氫_2H#奎琳小叛酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5_雙-三氟甲基爷基）·甲氧羰基邊基]_2_環丁基各二氟甲基-3,4-二氫_2H-p奎琳-1-叛酸異丙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙_三氟甲基·字基）_甲氧羰基嘥基]_2_乙基各三氟甲基-3,4_二氫々Η#奎淋_1_叛酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5_雙_三氟甲基_爷基 > 甲氧羰基_胺基]_2_甲氧基甲基各二氟甲基-3,4_二氫-2H-喳啉-1-叛酸異丙酯； [2R，4S] 4·[(3,5-雙-三氟曱基，字基）_甲氧談基_胺基降乙基各三氣甲基_3,4、氫_2Η_4琳叛酸2_幾基_乙酯； [2S’4S] 4 [(3,5-雙_三氟甲基-宇基）_甲氧羰基-胺基]_2_環丙基各二氣甲基_3,4_二氫_2H-喹啉-1-幾酸乙酯； [2R，4S] 4似三氟甲基基)_甲氧羰基胺基昤乙基各三氟甲基3,4-—氫_2fj-喹淋小叛酸乙酯； [’ ][(3,5-雙_三氟甲基_爷基）_甲氧羰基·胺基]環丙基各一氣甲基_3,4、二氬-2H-喳啉小羧酸丙酯；及 [’ ][(3,5-雙·三氟甲基—宇基）·甲氧羧基_胺基]乙基各三 -58- 200401768 敦甲基-3,4-二氮-2H-p奎琳-1_竣酸丙酉旨。於一項較佳具體實施例中，CETP抑制劑係為[2R，4S]-4-[(3,5-雙-三敦甲基-爷基）-甲氧談基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氮-2H-^淋-1-棱酸乙@旨’亦稱為妥西卓比（torcetrapib)。安西卓比係藉下式說明

CETP抑制劑，特別是妥西卓比，及製備此種化合物之方法，係詳細揭示於美國專利6，197,786與6,313，142，PCT申請案號 WO 01/40190 Al、WO 02/088085 A2 及 W0 02/088069A2 中，其揭示内容均併於本文供參考。妥西卓比在含水環境中具有不尋常之低溶解度，譬如人類GI道之腔管流體。妥西卓比之水溶液溶解度係低於約0.04微克/毫升。妥西卓比必須以加強溶解度形式供予GI道，以在GI道中達成足夠藥物濃度，以達成充分吸收進入血液中，以引出所要之治療效果。

已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括4-胺基取代之-2-取代-1，2,3,4Γ四氫喹啉類，其具有式V 86165 -59- 200401768

rRV·、/RV_4 KV-5 N

RV-8 RV·1 式V

及該化合物之藥學上可接受之鹽、對掌異構物或立體異構物；其中 Yv、Wv-xv或 Wv_Yv ; 其中wv為羰基、硫羰基、亞磺醯基或磺醯基； Χν*_0-γν、-S-Yv、-N(H)-YV 或-N-(YV)2 ; 其中Yv對各存在處係獨立為Zv ’或完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被崮基單-、二_或三_ 取代’該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代’該硫係視情況被酬基單-或二·取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被、單取代；其中zv為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環 ’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該'取代基係視情況獨立被鹵基、（c2-c6)烯基、（Cl-C6) 86165 -60- 200401768 烷基、羥基、（Ci -C0)烷氧基、（Cl _c4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci -c6)烷氧羰基、單或二-Ν，Ν-((^ -C6) 燒胺基單-、二-或三-取代，其中該（Ci-c6)烷基取代基係視情況獨立被卣基、羥基、（Cl_c6)燒氧基、（C「C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl_C6)烷氧羰基、單善或二-N，N_(Ci <6)垸胺基單、二或三-取代，該％ <：6)、燒基取代基亦視情況被一至九個氟取代；

Rv_2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被鹵基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被酮基單取代，該碳係視情況被羥基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代；或該Rv_2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至七員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，其中該RV-2環係視情況經過（Q-C4)烷基連接；其中該rv_2環係視情況獨立被鹵基、（c2-c6)晞基、（cvc6) 燒基、經基、（Ci-C6)fe氧基、燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（A -C6)烷氧羰基、單-N_或二-N，N-(Ci -C6) 烷胺基單-、二-或三-取代，其中該（C! -C6)烷基取代基係視情況獨立被鹵基、羥基、（Ci -c6)烷氧基、（q -C4)烷硫基、酮基或（Ci-Q)烷氧羰基單-、二-或三取代；

Rv - 3為氫或Qv ; 其中Qv為完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六 86165 -61 - 200401768 貝直鍵或分枝狀碳鍵，盆中卢、八干反惟連接碳除外，可視情況個選f氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係、視情況獨、卣基單一-或二·取代，該碳係視情況被羥基單取代 :該碳係视情況被嗣基單取代，該硫係視情況被嗣基單_或一取代，诼氮係視情況被酮基單_或二-取代，及該碳鏈係視情況被vv單取代；其中Vv為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至八員環，視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環’其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中戎Vv取代基係視情況獨立被齒基、（Ci _C6)烷基、烯基、羥基、（C「C6)燒氧基、（Ci_C4成硫基、胺基、硝基、氰羞、酮基、羧醯胺基、單_N_或二_N，N_(Ci _C6)烷基羧醯胺基、羧基、（(^-(：6)烷氧羰基、單_N_或二-n，n-(Ci_C6)烷胺基單 -、二-、三-或四取代，其中該（Ci _C6)燒基或（C2_C6)晞基取代基係視情況獨立被羥基' 烷氧基、（Q-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（d -C6)烷氧羰基、單-N-或二-Ν,Ν·% -C6)烷胺基單-、二-或三取代，該（c厂Q)烷基或 (C2 -c6)烯基取代基亦視情況被一至九個氟取代；

Rv-4 為夜基、甲酸基、Wy_ 1 Qv_ 1、Wy - 1 Vv - 1、（Cl -C4)次坑基 Vv· 1 或 VV-2 ; 其中Wv -!為羰基、硫羰基、s〇或S〇2，其中Qv-i完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至六員 86165 -62 - 200401768 直鏈或分枝狀碳鏈’其中碳可視情況被一個選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被處基單_、二_戈三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被_〗單取代；其中Vv-i為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環’視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中该Vv_ i取代基係視情況獨立被鹵基、（Ci _c6)燒基、（Ci七6) 烷氧基、羥基、酮基、胺基、硝基、氰基、（Ci _C6)烷氧羰基、單或二_N，N-(CVC6)燒胺基單-、二-、三-或四取代，其中該（Ci -Q)烷基取代基係視情況被酮基單取代，該（Ci _c6)烷基取代基亦視情況被一至九個氟取代；其中Vy 為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五至七員環’含有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該Vv_2取代基係視情況獨立被_基、（Ci-c2)烷基、（Cl-C2) 燒氧基、羥基或酮基單-、二-或三·取代，其中該（Cl-C2)烷基視情況具有一至五個氟；且其中Rv_4不包括直接連接至C4氮之氧基羰基；其中供論疋Rv _ 3必須含有，或— 4必須含有Vv _ i ;

Rv-5、Rv_6、Rv-7&Rv-8係獨立為氫、一個鍵結、硝基或自基’其中該鍵結係被Tv或部份飽和、完全飽和或完全不 86165 -63- 200401768 飽和（q 2)直鏈或分枝狀碳鏈取代，其中碳可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被函基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被羥基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二-取代，該氮係視情況被酮基單-或二-取代，及該碳鏈係視情況被τν單取代；其中τν為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至十二員環’視情況具有一至四個獨立選自氧、硫及氮之雜原子，或雙環狀環，其包含獨立取用之兩個稠合部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至四個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中該Τν取代基係視情況獨立被鹵基、（Cl-c6)烷基、（c2<：6) 晞基、羥基、（cvc6)烷氧基、（CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl-C6)烷氧羰基、單-N·或二燒胺基單-、二-或三-取代，其中該（C1_C6)烷基取代基係視情況獨立被羥基、（C1_C6)烷氧基、（C1_C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl-C6)烷氧羰基、單善或二燒胺基單·、二-或三-取代，該（Ci-C6)烷基取代基亦視情況具有一至九個氟；八中Rv · 5與6 ,或Rv · 6與_ 7，及/或Rv _ 7與Rv · 8亦可一起採用’並可形成至少一個環，其係為部份飽和或完全不飽和之四至八員環，視情況具有一至三個獨立選自氮、硫及氧之雜原子；其中藉由RV-5與Rv_6，或心-6與1^-7，及/或RV-7與心_8所 86165 -64- 200401768 形成之該環，係視情況獨立被卣基、（Ci_C6)烷基、（Ci_C4)烷基磺醯基、（cvq)稀基、羥基、（Ci_c6)燒氧基、（Ci_C4)燒硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、。心你氧羰基、單 -N-或一 -Q)烷胺基單_、二·或三_取代，其中該（q _C6) 烷基取代基係視情況獨立被羥基、％氧基、％ _C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、叛基、（Ci A)燒氧談基、單或一-N，N-(CrC6)烷胺基單_、二_或三取代，該烷基取代基亦視情況具有一至九個氟。式V化占物及其1去係揭示於共同歸屬之美國專利6，14〇,3犯，2〇00年9月27曰提出申請之美國專利申請案序號〇9/671，221 及PCT公報案號wo_中，全部均以其全文併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETp抑制劑係選自下列式V化合物之一： [2S，4S] 4_[(3,5_雙-三氟甲基_爷基）_甲醯基胺基]_2_環丙基各三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉+羧酸異丙酯； [2S，4S] 4-[(3,5-雙_三氟甲基；基）_甲醯基胺基]_2_環丙基各三氟甲基-3,4-二氫-2H-p奎琳叛酸丙酯； ps，4s] 4_[乙醯基_(3,5_雙_三氟甲基彳基）胺基]_2_環丙基各三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉+羧酸第三_ 丁酯； [21^]4-[乙酸基-(3,5-雙-三氟甲基_亨基）_胺基]_2_乙基_6_三氟甲基-3,4-二氫-2H-4啉_丨_羧酸異丙酯； [2R，4S] 4_[乙酸基-(3，二雙_三氟甲基_爷基）胺基降甲基_6_三孰 f基-3,4-二氫-2H-峻啉小羧酸乙酯； -65- 200401768 [2S，4S] 4-[l_(3,5-雙-二氟甲基-节基）-脲基]-2·環丙基-6-三氟甲基 _3,4-二風-2^^奎淋_1""按敗兴丙酉旨； [2R，4S] 4-[乙酿基-(3,5-雙-二鼠甲基-爷基）_胺基]_2·乙基-三氣甲基-3,4-二氫-2H-^琳-1-叛酸乙醋； [2S，4S] 4-[乙醯基-(3,5-雙·三氟甲基-爷基胺基；]-2_甲氧基甲基_ 6-三乳甲基-3,4-二氫。林小叛酸異丙酉旨； [2S，4S] 4-[乙酸基-(3,5_雙-三氟甲基-爷基胺基]-2-環丙基各三氟甲基-3,4-二氫-2H-P奎P林小叛酸丙酉旨； [2S，4S] 4-[乙酸基_(3,5-雙·三氟甲基4基胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4_二氫_2Η-喳琳-μ羧酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5_雙-三氟甲基_爷基甲醯基胺基]_2•乙基各三氟甲基-3,4-二氫_2H-喹啉_ι_羧酸異丙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基_辛基）_甲醯基胺基]_2_甲基各三氣甲基-3,4-二氫-2H-p奎嘛叛酸乙酯； [2S，4S] 4-[乙醯基-(3,5_雙三氟甲基_爷基）_胺基環丙基各三氟甲基-3,4-二氫_2Η-喳啉小叛酸異丙酯； [2R，4S] 4-[(3,5_雙-三氟甲基4基）_甲醯基胺基]-2_乙基各三氟甲基-3,4-二氫-2H-p查啉+羧酸乙酯； [2S，4S] 4_[(3>雙-三氟甲基_爷基）_甲醯基胺基]_2_環丙基冬三氟甲基-3,4-二氫-2H-喳啉小羧酸乙酯； [2R，4S] 4-[(3,5-雙_三氟甲基爷基 > 甲醯基胺基]_2_甲基各三氣甲基-3,4_二氫-2H-喹啉獲酸異丙酯；及 [2r，4S] 4-[乙酿基_(3,5_雙_三氟曱基彳基）_胺基]甲基各三氟甲基-3,4-二氫-2H_喹啉小羧酸異丙酯。 200401768 已發現可利用於本發明之另一種CETp抑制劑之類別’係包括環燒基并比淀類，其具有式vi

及該化合物之藥學上可接受之鹽、對掌異構物或立體異構物；其中入^表示含有6至10個碳原子之芳基，其係視情況被至高五個相同或不同取代基取代，取代基呈以下形式，自素、硝基、羥基、二氟甲基、二氟甲氧基，或各含有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、醯基、羥烷基或烷氧基，或呈根據式—BNRyI_3Ry- 4之基團形式，其中

Rvi-3與RVh為相同或不同，且表示氫、苯基或含有至高6 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，〇^表示含有6至10個碳原子之芳基，其係視情況被苯基、硝基、齒素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或根據式

或心卜9^1^1-\^1-又¥1之基團，其中 Rvi·5、RVI·6及RVI_9互相獨立表示含有3至6個碳原子之環 -67- 200401768 烷基’或含有6至10個碳原子之芳基，或…員、視情況經苯并縮合、飽和或不飽和之單-、雙或三環狀雜環，含有至高4個來自S、N及/或0系列之雜原子，其中環在含氮環亦經由N官能基之情況中，係視情況被至高五個相同或不同取代基取代，取代基呈以下形々广 ^ 乂式，鹵素、三氟甲基、硝基、岁至基、孩i基、讀^基、三惫甲备甘 . 一鼠甲虱基，各含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀醯基、烷基 κ *「^甘珑石凡基、烷基烷氧基、烷氧基或氧談基，各含有65 。、合^百6土 10個碳原子之芳基或經三氟甲基取代之芳基，或視情況經苯并、^ ^ ^ ^ ^ 、十叮、、、倚口·^万狹5-至7-員雜環，含有至鬲3個來自S、N及/吱〇豸及丨、、 /及〇系列之雜原子，及/或呈根據 ^BORV,10 . -SRV,U . 式，其中、R:H。、Rv:-u及RVI-12互相獨立表示含有6至1〇個碳原子之：f *依'人被至向兩個相同或不同取代基取代，取代基呈苯基、自素或含有至同6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基形式，

Rv卜13與Rv卜14為相同或不也逢且具有上又所予Rv卜3與Rvi_4 之意義，或 rvi-5及/或RVI-6表示根據下式之基團或

〇〇<

RvI·7表示氫或卣素，及 RV1-8表示氫、鹵素、疊翁| β^七. 璺虱基、三氟甲基、羥基、三氟甲乳基、各含有至鬲6個碳原子> 于义直鏈或分枝狀烷氧基或烷基 86165 -68 - 200401768 ，或根據下式之基團 -nrvi_15rVi•“，其中

Rvh5與Rvh6為相同或不同，且具有上文所予Rvi3與Rvi4 之意義，或 RV卜7與Rvh 一起形成根據式％或η之基團，其中

Rvi-i7表π氫或各含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、烷氧基或醯基，匕^表示各含有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀次烷基或次晞基鏈，其係視情況被至高兩個羥基取代，丁^與乂^為相同或不同，且表示含有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀次烷基鏈，或 1\^或义^表示一個鍵結，

Vy I表示氧或硫原子或BNRV j； ·丨8基團，其中 RVI-u表示氫或含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，或苯基， £^表示含有3至8個碳原子之環烷基，或含有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，其係视情況被含有3至8個碳原子之環燒基或誠取代’或苯基，其係視情況被鹵素或三氟甲基取代，

Rvw與RVI-2—起形成含有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀次烷基鏈，其必須被羰基及/或根據下式之基團取代 86165 -69- 200401768

(CH2)a —-〇Η2 9H ▲v卜，3 ΠΗ2 v, -…,2?人卜2qRj 其中 a與b為相同或不同，且表示等於1、2或3之數目，

Rvi^9表示氫原子、含有3至7個碳原子之環烷基、含有至回8個碳原子之直鏈或分枝狀矽烷基烷基，或含有至高8個碳原子疋直鏈或分枝狀烷基，其係視情況被羥基、含有至兩6個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧基或苯基取代，其可依次被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或經四唑取代之苯基取代，及烷基，其係視情況被根據式ΒΟΚνρΗ之基團取代，其中

Rv卜η表示含有至高4個碳原子之直鏈或分枝狀醯基或苄基，或 RVI-19表7F含有至高20個碳原子之直鏈或分枝狀醯基或苯甲醯基，其係視情況被齒素、三氟甲基、硝基或三氣甲氧基或含有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀氟基醯基取代，

Rv^o與Rv卜η為相同或不同，且表示氫、苯基或含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀燒基，或

Rv!-2〇與RvHi —起形成3_至6_員碳環，，而所形成之碳環族環係視情況（視情況亦以成對方式）被至高同取代基取代，取代基呈以下料，三氣甲基、㈣1 、商素、叛基、硝基、疊氮基、氰基、環燒基或環燒基氧基，各含有3至7個碳原子，各含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀燒氧《、燒氧基或燒硫基，或含有1高6個碳原子 -70- 200401768 之直鏈或分枝狀烷基，其依次被至高兩個相同或不同取代基取代’取代基呈以下形式，羥基、苄氧基、三氟甲基、苯甲醯基'各含有至高4個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧基、氧基醯基或羧基及/或苯基，其可依次被自素、三氟甲基或二氟甲氧基取代，及/或所形成之碳環族環係視情況亦成對被至高五個相同或不同取代基取代，取代基呈苯基、苯甲醯基、硫苯基或磺醯基苄基形式，其依次係視情況被鹵素、二氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，及/或視情況呈根據下式之基團形式 -S〇2-C6H5, -(C〇)dNRV|_23Rv丨_24 或=〇，其中 c為等於1、2、3或4之數目， d為等於〇或1之數目，

Rvi-23與RVI_24為相同或不同，且表示氫、含有3至6個碳原子之環烷基、含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、下基或苯基，其係視情況被至高兩個相同或不同取代基取代’取代基呈_素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基形式，及/或所形成之碳環族環係視情況被根據下式之螺連接之基團取代

其中 «6165 -71 - 200401768 WVI表示無論是氧原子或硫原子， YVI與Y=VI-起形成2-至6_員直鏈或分枝狀次燒基鏈， e為等於1、2、3、4、5、6或7之數目， f為等於1或2之數目， 2 9、Ry 卜 3 0 及 RV 卜 3 rvi-25、Rv卜26、Rv卜27、RVI 28、為相同或不同，且表示氫、S氟甲基、苯基、由素或各含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基或烷氧基，或 RVI-25與RVI-26，或，各一起表示含有至高6 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基鏈，或 RVI-25與Rvi-26 ’或，各一起形成根據下之基團 7 WVI— CH2 Wv 丨——(CH2)g 其中 WVI具有上文所予之意義， g為等於1、2、3、4、5、6或7之數目， RVI-32與RVI-33 —起形成3-至7-員雜環’其含有氧或硫原子或根據式SO、S〇2或BNRV卜34之基團，其中

Rv!-34表示氫原子、苯基、芊基或含有至高4個碳原子之直鏈或分枝狀燒基，及其鹽以及N氧化物，惟5(6h)+林嗣類、3·苯甲醯基-7,8-二氫_2,7,7-三甲基斗苯基除外。式VI化合物及其製法係揭示於歐洲專利中請案㈣麵A1 、美國專利6,207,671及美國專利6,069，148中，全部均以其八文併於本文供所有目的參考用。 86165 -72- 200401768 於項較佳具體貫施例中，CETP抑制劑係選自下列式νι 化合物之一： 2 %戊基-4-(4-氟苯基）-入7_二甲基各(4_三氟甲基苯甲醯基）_ 4,6,7,8-四氫视喹啉_5_酮； 2 %戊基冰(4_氟苯基）-7,7-二甲基各(4-三氟甲基苯甲醯基）-7,8-一氳奎琳-5-酮；〇環戊基冰(4_氟苯基>5-羥基_7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫喳啉_3_ 基]-(4-三氟甲基苯基）_甲晒j ; 〇(第二-丁基二甲基矽烷基氧基>2_環戊基冬⑷氟苯基）_7,7_ 二甲基-5,6,7,8-四氫喳啉各基]_(4-三氟甲基苯基）_甲酮； [5_(第二-丁基二甲基矽烷基氧基）_2_環戊基冰(4_氟苯基）_7,7_ 二甲基-5,6,7,8_四氫喹啉_3基]普三氟甲基苯基甲醇； 5<第三-丁基二甲基矽烷基氧基)_2_環戊基冰(4_氟苯基）各[氟_ (4_三氟甲基苯基）-甲基]-7,7-二甲基_5,6,7,8_四氫喹啉；及 L環戊基-4-(4-氟苯基）各[氟_(4_三氟甲基苯基甲基>7,7_二甲基 _5,6,7,8-四鼠1?奎0林-5-1^·。

已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括經取代之峨咬類，其具有式VII

或其藥學上可接受之鹽或互變異構物， 86165 -73- 200401768 其中 RVII_2與RVII_6係獨立選自包括氫、羥基、烷基、氟化燒基、氟化芳烷基、氯基氟化烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧烷基及烷氧羰基；其條件是，Rvii_2 與Rvii-6中至少一個為氟化烷基、氯基氟化烷基或烷氧烷基； Rvii-3係選自包括羥基、醯胺基、芳基羰基、雜芳基羰基甲基_CHO、-C02RVII_7 ’其中RVII_7係選自包括氫、燒基及氰基燒基；及卩 V"-15a ^ ^Vll-16a Η 其中Rvil-lh係選自包括經基、氫、鹵素、燒硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、烷氧基、晞氧基、決氧基、芳氧基、雜芳基氧基及雜環基氧基，且 RVII-l6a係選自包括燒基、齒燒基、晞基、由婦基、块基、鹵炔基、芳基、雜芳基與雜環基、芳基烷氧基、三烷基矽烷基氧基；

Rvn-4係選自包括氬、羥基、鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、環缔基、_烷基、自晞基、函炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基烷基、環埽基烷基、芳烷基、雜芳烷基、冰環基燒基、環乾基烯基、環缔基烯基、芳埽基、雜芳基烯基、雜環基晞基、烷氧基、缔氧基、块氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、烷醯氧基、晞醯基氧基、 86165 -74- 200401768 炔醯基氧基、芳醯基氧基、雜芳醯基氧基、雜環基氧基、燒氧羰基、晞氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳基氧基羰基、雜環基氧基羰基、硫基、烷硫基、烯基硫基、块基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、烷基硫基烷基、烯基硫基烷基、炔基硫基基、芳基硫基乾基、雜芳基硫基燒基、雜環基硫基烷基、烷基硫基烯基、晞基硫基晞基、炔基硫基烯基、芳基硫基烯基、雜芳基硫基烯基、雜環基硫基烯基、烷胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳胺基、雜芳基胺基、雜環基胺基、芳基二烷胺基、二芳基胺基、二雜芳基胺基、烷基芳基胺基、烷基雜芳基胺基、芳基雜芳基胺基、三烷基矽烷基、三烯基矽烷基、三芳基矽烷基、-C0(0)N(Rvii 8aRvii 8b) ’其中RVII-Sa與RVII_sl^f、獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基，-so2RVII-9，其中RVI-9係選自包括羥基、烷基、晞基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基，· 〇P(〇)(〇Rv I 卜 1 〇 a )-(ORv!! _ i 〇 b ) ’ 其中 Rv τ τ i 〇 a 與 Rv 1 】· i b 係獨立選自包括氫、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基’及-〇P(S)(ORviI_llaX〇Rvn_iib)，其中Ryi卜⑴與〜卜 1 1 b係獨選自包括烷基、烯基、炔基、斧基、雜芳基及雜環基； RVII·5係選自包括氫、羥基、鹵素、烷基、晞基、炔基、壤燒基、環晞基、自烷基、南烯基、自炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、烷羰基氧基烷基、烯基羰基氧基烷基 86165 -75- 200401768 、块基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基烷基、雜芳基羰基氧基烷基、雜環基羰基氧基烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、環烷基烯基、環婦基婦基、芳烯基、雜芳基烯基、雜環基烯基、燒基硫基燒基、環烷基硫基烷基、晞基硫基烷基、炔基硫基烷基、芳基硫基烷基、雜芳基硫基烷基、雜環基硫基烷基、烷基硫基稀基、烯基硫基烯基、決基硫基烯基、芳基硫基烯基、雜芳基硫基烯基、雜環基硫基烯基、烷氧烷基、烯氧基烷基、決氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基氧基烷基、雜環基氧基燒基、烷氧基烯基、烯氧基烯基、块氧基烯基、芳氧基烯基、雜芳基氧基烯基、雜環基氧基烯基、氰基、羥甲基、-C〇2 Ry π - 1 4 ’其中Rv 11-14係選自包括燒4基、稀基、块基、芳基、雜芳基及雜環基；「VIM5b ^ ^Vll-16b Η f 其中RVII_15b係選自包括輕基、氫、鹵素、院硫基、稀基硫基、炔基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、芳醯基氧基及烷基磺醯氧基，且 RVII_ 16b係選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷氧基及三烷基矽烷基氧基； S p -ch2-s-c-nn VII-18 86165 -76- 200401768 其中Rvn-u與Rvii_is係獨立選自包括烷基、環烷基、烯基、決基、芳基、雜芳基及雜環基；〇

II C - Rvil-19 - 其中Rviim9係選自包括烷基、環烷基、晞基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、-SRvii-2〇、-〇RVII-21&BRVII_22C〇2RVII_23，其中

Rvii-2〇係選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜衰基胺基烷基、胺基烯基、胺基炔基、胺基芳基、胺基 _ 雜万基、胺基雜環基、烷基雜芳基胺基、芳基雜芳基胺基，

Rvn-^係選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基， RVII_22係選自包括次烷基或次芳基，及 VII-23係選自包括燒基、晞基、块基、芳基、雜芳基及雜環基；〇

II -C - NH -RVll-24 八中RVII-24係選自包括氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、 ^雜芳基、雜環基、芳燒基、芳稀基及芳块基； C ΞΝ _ 0 --- ^VII-25 其中RVII_25為亞雜環基； 86165 77- 200401768

-CH2 _ N II-26 VII-27 燒基、環燒基其中Rvii-26與RVII_27係獨立選自包括氫晞基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基；

S

Η Ν I C sn on NH - ,ό f :c

CH 〇=c it s 2J RV,,- \

N 其中RVII-28與RVII_29係獨立選自包括氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基；〇〇

II I ^ C "P RVII-30 ^VII-31 其中Rvn-3〇與Rvn-^係獨立為烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳基氧基及雜環基氧基；及 H^VII-32 -C - S - Rvii.33 其中Rvii·32與RVII_33係獨立選自包括氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基； 86165 •78- 200401768 Η

I -C = Ν _ 〇Η c c - δΙ(Ρνιμ36)3 其中選自包括燒基、缔基、芳基、雜芳基及雜環基；

R VII-37

N

VII-38 其中RVII_37與RVII·38係獨立選自包括氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基；

-N = C \ ^VII-40 其中Rvn-39係選自包括氫、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、烷硫基、缔基硫基、块基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基及雜環基硫基，及 Rvii_4〇係選自包括鹵烷基、鹵晞基、鹵炔基、鹵芳基、鹵雜芳基、自雜環基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、雜環基烯氧基、雜環基炔氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基及雜環基硫基； -N=RVII.41 其中RVII_41為亞雜環基；〇

-NR VI M2 -C - nVIM3 86165 -79- 200401768 “中、11_42係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜方基及雜ί哀基，且 RVII-43係選自包括氫、烷基、晞基、炔基、芳基、雜芳基雜％基、環烷基、環烯基、自烷基、自烯基、_炔基、南芳基、商雜芳基及_雜環基； /、中RVII_44係選自包括氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基； -N == S ― Ο 5 _N = C = S ; -N = C = 0 ; -N3 ; -SRy I!. 4 5 其中RVII_45係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、自烷基、_晞基、鹵炔基、画芳基、鹵雜芳基、_雜環基、雜環基、環烷基烷基、環晞基烷基、芳燒基、雜芳烷基、雜環基烷基、環烷基晞基、環烯基烯基、芳晞基、雜芳基晞基、雜環基烯基、烷基硫基烷基、烯基硫基燒基、炔基硫基烷基、芳基硫基烷基、雜芳基硫基燒基、雜環基硫基烷基、烷基硫基烯基、烯基硫基晞基、块基硫基烯基、芳基硫基晞基、雜芳基硫基烯基、雜環基硫基烯基、胺基羰基烷基、胺基羰基稀基、胺基羰基炔基、胺基羰基芳基、胺基羰基雜芳基及胺基羰基雜環基， 86165 -80- 200401768 -srvii_46與-ch2rvii_47，其中RVII_46係選自包括烷基、烯基、炔基、及雜環基，且

Rvn-47係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、及雜環基；及

-S-CH \

R 〜1«49 » 其中Rvil-48係選自包括氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，且

Rvn-49係選自包括烷氧基、烯氧基、炔氧基芳基氧基、雜環基氧基、自燒基、自晞基、基、自雜芳基及自雜環基；〇

II -S - C - rv"_50 其中Rvii-5〇係選自包括氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烯氧基、基、雜芳基氧基及雜環基氧基；〇

II ' S · RVII-51 其中Rvil—l係選自包括烷基、烯基、炔基、、雜環基、画烷基、自烯基、自炔基、鹵芳及鹵雜環基；及 86165 芳基、雜芳基芳基、雜芳基缔基、炔基、、芳氧基、雜鹵块基、鹵芳晞基、炔基、炔氧基、芳氧芳基、雜芳基基、_雜芳基 -81 - 200401768

Rvil-53 〇 ) 其中RVII_53係選自包括烷基、晞基、炔基、芳基、雜芳基及雜壤基；其條件是’當RVII^係選自包括雜環基烷基與雜環基烯基時’相應雜環基燒基或雜環基烯基之雜環基係不為心内酯 •，且其條件疋，當Rvn_4為芳基、雜芳基或雜環基，且與 RVII-64 —為二氟甲基時，則1^112與1^1_6中之另一個為二氟甲基。式VII化合物及其製法係揭示於PCT公報案號w〇 9941237_A1 中，其全文係併於本文供所有目的參考用。於頁車乂佳具體實施例中，式VII之CETP抑制劑係為5,5-二石爪基雙[2-一氟甲|冰(2_甲基丙基X三氣甲基咖匕淀羧酸] 二甲酿。已發現可利用於本發明> s # a I月 < 另一種CETP抑制劑之類別，係包括經取代之聯苯類，其具有式νιπ

或其藥學上可接受之鹽對掌異構物或立體異構物，其中 AVIII代表具有6至10個碳原子之芳基，其係視情況以相同 86165 -82- 200401768 万同万式」#南素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基 // 其具有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀燒基、醯基或 70虱基，或被下式基團取代至高3次 -NRVIII-1RVII卜2，其中〜則與〜削為相同或不同，且表示氫、苯基或具有至南6個碳原子之直鏈或分枝狀燒基， DVIII代表具有至高8個碳原子之直鏈或分枝㈣基被羥基取代，與LVIn為無論是相同或不同，且代表具有至^個碳二一鏈或刀枝狀烷基，其係視情況被具有3至8個碳原 ^凡基取代’或代表具有3至8個碳原子之環燒基，或 Ενπι具有上文所提及之意義，及 Lviii於此情況中，代矣1古、代表具有6至10個碳原子之芳基，其係视情況以相同方式戎τ』、一产卜二、冋万式，被鹵素、羥基、三氟甲基 -氟甲乳基’或被各具有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀貌基、醯基歧氧基，或被下式基團取代至高3次 _nrviii-3Hviii-4，其中

RvUI-3與HVIIW為相同或不同’且均具有上文所予關於 RviII-1與RVIII_2之意義，或 Ενιη代表具有至高8個碳原予之直鏈或分枝狀燒基，或代表具有6至ω個碳原子之芳基，其係視情況以相同方式或不同万式一被鹵素、禮基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被各具有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀燒基、醯基或燒氧基，或被下式基團取代至高3次 86165 -83 - 200401768 _^^VIII-5RviII-6，其中

Rvm-5與Rvm-6為相同或不同，且均具有上文所予關於 R V111 - 1與Rv 11卜2之意義，及 LVIII於此情況中，代表且右5合β 八不一、啕主回8個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧基，或具有3至8個碳原子之環烷基氧基， Τνιπ代表下式基團其中 RVIII-7與RVIU-8為相同或不同，且表示具有3至8個碳原子之環烷基，或具有6至10個碳原子之芳基，或表示5_至7_員芳族、視情況經苯并縮合之雜環族化合物，具有至高3個來自S、N及/或〇系列之雜原子，其係視情況以相同方式或不同方式，被三氟曱基、三氟甲氧基、卣素 '羥基、羧基，被各具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、醯基、烷氧基或烷氧羰基，或被苯基、苯氧基或硫苯基取代至高3次，其可依次被卣素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，及/或環係被下式基團取代 •NRVII卜ηΙΙνιΙΙ_12，其中

Rviii-u與RVIII-12為相同或不同，且均具有上文所予關於 Rvhh與心⑴一之意義， χνΠΙ表π各具有2至1〇個碳原子之直鏈或分枝狀烷基鏈或埽基鏈’其係視情況被經基取代至高2次， RVlIi-9表示氫，及 RVIII-10表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、巯基 86165 -84- 200401768 、二氟甲氧基、具有至高5個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧基 ’或下式基團卜 13RVIII-14，其中 RVIII-13與RVIII_M為相同或不同，且均具有上文所予關於 RVIII-1與RVIII-2之意義，或

RviII-9與Rviii-1()和碳原子一起形成羰基。式VIII化合物係揭示於pCT公報案號w〇 98〇4528中，其全文係併於本文供所有目的參考用。已發現可利用於本發明之另一種CETp抑制劑之類別，係包括經取代之1，2,4_三峻類，其具有式lx

R|X-2 式IX 或其藥學上可接受之鹽或互變異構物；其中RIX-1係選自高碳烷基、高碳烯基、高碳炔基、芳基芳:k基、芳氧基说基、燒氧燒基、燒基硫基燒基、芳基硫基烷基及環烷基烷基；其中Rix·2係選自芳基、雜芳基、環烷基及環晞基，其中 RIX_2係在可取代位置上，視情況被一或多個基團取代，取代基獨1選自燒基、自燒基、燒硫基、燒基亞續醯基、燒基續酸基、烷氧基、_基、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳k基、胺基續醯基、胺基、單烷胺基及二烷胺基；且其中Rlx·3係選自氫基、-SH及鹵基； 86165 -85- 200401768 其條件是，當Rix-i為高碳烷基，且當Rix3為BSH時，Rix2 不能為苯基或4_甲基苯基。式IX化合物及其製法係揭示於PCr公報案號w〇 99142〇4中，其全文係併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式IX 化合物： 2.4- 二氫-4-(3-甲氧苯基>5-十三基视-以冬三唑各硫酮； 2.4- 二氫-4-(2-氟苯基）_5_十三基_3H-1，2,4-三唑各硫酮； 2,4·二氫-4-(2-甲基苯基）-5_十三基三唑-3-硫酮； 2,4·二氫-4-(3-氯苯基>5_十三基_3Η_1，2,4·三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4·(2-甲氧苯基）_5·十三基_3Η4,2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(3_甲基苯基）-5_十三基-3Η_1，2,4-三唑-3-硫酮； 4-環己基-2,4-二氫-5-十三基-3Η_1，2,4·三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(3-吡啶基）-5-十三基_3Η-1，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(2-乙氧苯基）-5-十三基-3Η-1，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(2,6-二甲基苯基）_5_十三基·3Η_1，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(4-苯氧基苯基）-5-十三基_3Η·1，2,4_三吐-3-硫酮； 4_(1，3_苯并二氧伍圜烯·5_基）_2,4_二氫_5_十三基-3Η-1，2,4-三唑- 3-硫酮； 4-(2-氯苯基）_2,4_二氫-5-十三基-3Η-1，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫冰(4-甲氧苯基）-5-十三基-3Η-1，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫_5·十三基-4-(3-三氟甲基苯基）-3Η-1，2,4-三唑各硫酮； 2.4- 二氫-5-十三基_4-(3_氟苯基）-3Η·1，2,4_三唑-3_硫酮； 4-(3_氯基-4_甲基苯基)-2·4·二氫-5-十三基-3Η-1，2,4-三唑各硫酮； 86165 -86- 200401768 2.4- 二氫-4_(2-甲基硫苯基）_5_十三基-3H4,2,4_三唑各硫酮； 4-(4-爷氧基苯基）-2,4-二氫_5_十三基-3Η-：ι，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(2-莕基）_5_十三基_3H_1，2,4_三唑-3_硫酮； 2,4_二氫-5-十三基-4-(4_三氟甲基苯基三唑-3·硫酮； 2.4- 二氫-4-(1-萘基）_5_十三基-弧丨又冬三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫_4-(3-甲基硫苯基）_5_十三基三唑：硫酮； 2.4- 二氫-4-(4-甲基硫苯基）_5_十三基-3114,2,4_三唑各硫酮； 2.4- 二氫-4-(3,4_二甲氧基苯基十三基犯心又冬三唑各硫酮； 2.4- 二氫-4-(2,5-二甲氧基苯基）-5_十三基三唑斗硫酮； 2,4·二氫-4-(2-甲氧基_5-氣苯基）_5_十三基-3H-1，2,4-三唑各硫酮； 4-(4-胺基續酸基苯基）_2,4-二氫净十三基π]#·三唑各硫酮； 2.4- 二氫-5-十二基-4-(3-甲氧苯基）-31^2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(3-甲氧苯基）_5_十四基_3Η-1，2,4_三唑_3硫酮； 2.4- 二氫-4·(3_甲氧苯基）_5-十一基_3Η-1，2,4_三唑各硫酮；及 2,4_二氫普甲氧苯基）_5_十五基·犯心又斗·三唑各硫酮。

已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括雜四氫Ρ套Ρ林類，其具有式X

式X 及該化合物之藥學上可接受之鹽、對掌異構物或立體異構物或Ν-氧化物；其中 86165 -87- 200401768

Ax表7F具有3至8個碳原子之環烷基，或5至7_員飽和、部份飽和或不飽和之視情況經苯并縮合雜環，含有至高3個雜原子，選自包括S、N及/或〇，其在飽和雜環結合至氮官能基之情況下，係視情況橋接於其上，及其中上文所提及之芳族系統係視情況以相同或不同之呈_素、硝基、經基、三氟甲基、三氟甲氧基形式之取代基，或被各具有至高7 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、醯基、羥烷基或烷氧基，或被式BNRx-3Rx_4基團取代至高5次，其中

Rx_3與Rx-4為相同或不同，且表示氫、苯基或具有至高6 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，或 Αχ表示下式基團

Dx表示具有6至10個碳原子之芳基，其係視情況被苯基、硝基、南素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或其表示下式基團

其中 86165 -88- 200401768

Rx_5、Rx_6及Rx_9互相獨立表示具有3至6個碳原子之環烷基，或具有6至10個碳原子之芳基，或孓至7_員芳族、視情況經苯并縮合、飽和或不飽和之單·、雙_或三環狀雜環，選自包括S、N及/或〇之系列，其中環在含氮芳族環經由n 官能基之情況下，係視情況被至高5個相同或不同取代基取代，取代基呈以下形式，自素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基，各具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀醯基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基，被各具有6至10個碳原子之芳基或經三氟甲基取代之芳基，或被視情況經苯并縮合芳族5_至7-員雜環，具有至高 3個雜原子選自包括S、肢/或〇，及/或被下式職㈠。、sRx-ii、3021^_12或3叫_131^14基團取代，其中

Rx-io、Rx-n及Rx_u互相獨立表示具有6至1〇個碳原子之芳基，其係依次被至高2個相同或不同取代基取代，取代基呈苯基、_素或具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基形式，

Rx-U與RX_M為相同或不同，且具有上文所示、一與心^ 之意義，或

Rx -5及/或Rx _ 6表示下式基團

或 86165 -89- 200401768

Rx_7表示氫或鹵素，及

Rx-8表示氫、i素、4氮基、三氟甲基、輕基、三氣甲氧土八有至冋6個奴原子之直鏈或分枝狀烷氧基或烷基，或下式基團 bnrx_15rx_16，其中

Rx-jrx.16為相同或不β，且具有上文所示〜3與、之意義，或 RX-7與RX-8—起形成式基團，其中 RX-17表示氫或具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀燒基、燒氧基或酿基，

Lx表示具有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀次燒基或次缔基鏈，其係視情況被至高2個羥基取代， ΤΧ與χχ為相同或不同’且表示具有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀次燒基鍵，或 τχ或Χχ表示一個鍵結，

Vx表示氧或硫原子或BNRX_18-基團，其中 RX-U表示氫或具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基或苯基， £乂表示具有3至8個碳原子之環烷基，或具有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，其係視情況被具有3至8個碳原子 86165 -90- 200401768 其係視情況被_素或之環烷基或幾基取代，或表示苯基三氟甲基取代，

Rx-i 與 Rx 次燒基鏈， (CH2)a — CH2 I I 〇v〇 -2-起形成具有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀其必須被羰基及/或被具有下式之基團取代

?H 1,3 〇一CH2 O-y | I v , x-19 或? (n)b 其中a與b為相同或不同，且表示等於丨、2或3之數目，心-19表示氫，具有3至高達7個碳原子之環燒基，具有至南8個碳原子之直鏈或分枝狀錢基燒基，或具有至高8個碳原子之直鍵或分枝狀燒基’其係視情況被羥基，具有至高6個碳原子之直鏈或分枝㈣氧基，或被苯基取代，其依次可被㈣、硝基、三氟甲基、三氣曱氧基取代，或被苯基或被四峻取代之苯基聽基取代，視情況被具有式臟m 之基團取代其中

Rx-22表示具有至高4個碳原子之直鏈或分枝狀醯基或苄基或

Rm表示具有至高20個碳原子之直鏈或分枝狀醯基或苯曱醯基’其係視情況被鹵素、三氟曱I、硝基或三氟甲氧基取代，或其係表示具有至高8個碳原子與9個氟原子之直鏈或分枝狀氟基醯基，

Rx_2〇與Rx-2!為相同或不同，且表示氫、苯基或具有至高 ό個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，或 86165 -91 · 200401768

Rx_20與Rx·2「起形成至卜員碳環，而所形成之碳環族環係視情況（視情況亦以成對方式）被至高六個相同或不同取代基取代，取代基呈以下形式，三氟甲基、《、腈、鹵素、叙基、硝基、璺氮基、氰基、環烷基或環烷基氧基 ’各具有3至7個碳原+，被各具有至高6個碳原子之直鏈或分枝㈣氧羰基、燒氧基錢硫基取代，或被具有至高_ 碳原子之直鏈或分枝狀垸基取代，其依次係以相同方式或不同方式，被幾基、爷氧基、三氟甲基、苯甲酸基、各具有至南4個碳原子之直鏈或分枝㈣氧基、氧基醯基或窥基及/或苯基取代至高2次，其可依次被_素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，及/或所形成之碳環族環係視情況（亦以成對方式）被至高5個相同或不同取代基取代，取代基呈苯基、苯甲驢基、硫苯基或續_基爷基形式，其依次係視情況被鹵素一氟甲基、二氟甲氧基或硝基取代，及/或係視情況被具有下式之基團取代 1.2 -S〇2-C6H5, -(C〇)dNRx.23Rx_24 或=〇，其中 C表示等於1、2、3或4之數目， d表不等於〇或1之數目，

Rx_23與Rx·24為相同或不同，且表示氫、具有3至6個碳原子之¥燒基、具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、苄基或苯基，其係視情況以相同方式或不同方式，被由素、 86165 -92- 200401768 二氟甲基、氰基、苯基或硝基取代至高2次，及/或所形成之碳環族環係視情況被具有下式之螺連接之基團取代

其中

Wx表示無論是氧或硫原子 Υχ與Υ’χ—起形成2至6員直鏈或分枝狀次烷基鏈， e表示等於1、2、3、4、5、6或7之數目， f表示目等於1或2之數，

Rx-25、Rx_26、Rx-27、Rx-28、Rx_29、心以及心…為相同或不同，且表示氫、三氟甲基、苯基、自素或各具有至高6 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基或烷氧基，或

Rx_25與Rx_26，或與Rx48，個別一起形成具有至高$ 個反原子之直鏈或分枝狀燒基鏈， ° 或 RX,與Rx_26，或Κχ-27與Κχ-28，各一起形成具有基團〃卜式之其中 wx——CH2 \Λ/χ-(CH2)g wx具有Ji文所予之意義；Qk 86165 -93- 200401768 §表示等於卜2、3、4、^“^·， RX·32與RW起^3·至7·員雜環，其含有氧或硫原子 ’或具有式SO、so2或姆χ_34之基團其中

Rx_34表示鼠、苯基、亨其七目士、 T暴或具有至高4個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。式X化合物及其製法#握- 你揭不於PCT公報案號W09914215中，其全文係併於本文供所有目的參考用。

於一項較佳具體實施例中，咖抑制劑係選自下列式X化合物： 2-環戊基-5-經基_7,7_二甲基冬㈣吩基）-3_(4-三氣甲基苯甲酸基）-5,6,7,8-四氫峻琳； 2-環戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基）曱基]_5_羥基_7,7_二甲基_4_(3_ 口塞吩基）_5,6,7,8-四氫喹啉；及 2-環戊基-5-羥基-7,7_二甲基斗(3_嘧吩基）冬(三氟甲基苯甲醯基）-5,6,7,8-四氫峻?林。

已發現可利用於本發明之另一種CETp抑制劑之類別，係包括經取代之四氫萘類與類似化合物，其具有式XI

D

Rxi-1

XJ E

Rxi-2

式XI 及其JL體異構物、立體異構物混合物，以及鹽，其中 Αχι代表具有3至8個碳原子之環烷基，或代表具有6至1〇 86165 -94- 200401768 個碳原子之芳基，或代表5_至7_貞飽和、料不飽和或不飽和之可旎經苯并縮合之雜環，具有至高4個來自s、N及/ 或0系列之雜原子，其中上文所提及之芳基與雜環系統係以相同：式或不同方式，被氰基、南素、硝基、m基、羥基、氟甲基、二氟甲氧基，或被各具有至高7個碳原子之直鏈或:枝狀燒基、醯基、㈣基、垸硫基、垸氧羰基、氧基燒氧職錢氧基，或被下式基m取代至高5次 •NRX卜3RX卜4 , 其中

Rxi_3與Rxh為相同或不同，且表示氫、苯基或具有至高6 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基， DXI代表下式基團

Χ，'6 ，或 Rx«-9*~TX|—νχι—Χχ| — 其中 ’

Rxi_5、Rxh及RXI_9彼此獨立表示具有3至6個碳原子之環烷基，或表示具有6至10個碳原子之芳基，或表示5_至7_員可能經苯并縮合之飽和或不飽和單_、雙或三環狀雜環，具有至同4個來自s、N及/或0系列之雜原子，其中環在含氮環亦經由N-官能基之情況中，係可以相同方式或不同方式，被自素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基，各具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀醯基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基取代，被各具有6 至10個碳原子之芳基或經三氟甲基取代之芳基取代，或被 86165 -95- 200401768 可能經苯并縮合之芳族5_至'員雜環，具有至高3個來自s、 N及/或0系列之雜原子，及/或係被下式基團取代至高5_次 -ORxi-10、-SRX卜η、-S02RXI-12 或 _NRxi_uRxi " 其中、RXI-n及Rxh2彼此獨立表示具有6至1〇個碳原子 <万基，其本身係以相同方式或不同方式，被苯基自素，或被具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基取代至高2次，

Rxi-U與RXI]4為相同或不同，且均具有上文所予關於Rxi_3 與Rx I - 4之意義，或

Rxi·5及/或Rxi·6表示下式基團 (〇<或F5成

Rx 1-7表示氫、自素或甲基，及 RX卜8表示氫、自素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各具有至局6個碳原子之直鏈或分枝狀燒氧基或燒基，或式-NRx I - i 5 Rx Σ i 6 基團，其中 RXI-i5與Rxh6為相同或不同，且均具有上文所予關於Rxi 3 與Rx I - 4 思我，或 RXI-7與RXI-8—起形成式=〇或=NRx卜17基團，其中 RxI.17表不氫或各具有至高6個碳原予之直鍵或分枝狀燒 86165 -96- 200401768 基、燒氧基或酿基， !^〗表示各具有至高8個碳原予之直鏈或分枝狀次烷基-或次烯基鏈，其可被羥基取代至高厶次，丁幻與乂幻為相同或不同，且表示具有至高8個碳原子之直鏠或分枝狀次烷基鏈，或 Τχ I與Χχ 表示一個键結， νχι代表氧-或硫原子或-NRXI-18基團，其中 RXI-u表示氫或具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷美或苯基， EXIR表具有3至8個碳原子之環烷基，或代表具有至高8 個碳原子之直鏈或分枝狀燒基，其可被具有3至8個碳原子之環烷基或羥基取代，或代表苯基，其可被卣素或三氟甲基取代，

Rxw與RXI·2—起形成具有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀次烷基鏈，其必須被羰基及/或被下式基團取代 (CH2)a—CH2 ΪΗ Ο

1,3 Ο——9Η2 °Γ7 ——OR I | V， χ·19 或 1,2 | (fx-zoRxW 其中 a與b為相同或不同，且表示數目1、2或3 Rxpb表示氫，具有3至7個碳原子之環烷基，具有至高8 個碳原子之直鏈或分枝狀料基燒基，或具有至高8個碳^ 子<直鏈或分枝狀燒基’其可被經基、具有至高6個碳原子 86165 -97- 200401768 之直鏈或分枝狀燒氧基，或被苯基取代，其本身可被函素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被苯基（被苯基或四咬取代）取代，及烷基可被式-ΟΚχΐ-22基團取代，其中 RXI_22表π具有至高4個碳原子之直鏈或分枝狀醯基，或芊基，或 RXI-19表示具有至高20個碳原子之直鏈或分枝狀醯基或苯甲醯基，其可被…三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或表示具有至高8個碳原子與9個氟原子之直鏈或分枝狀氟基醯基，

Rxho與RXI-2i為相同或不同，表示氫、苯基或具有至高6 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，或與Ru-n-起形成3-至6-員碳環，且亦可以成對方式，藉由Rxh與RXI_2所形成之烷基鏈，可以相同方式或不同方式被取代至高6-次，被三氟甲基、羥基、腈、卣素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各具有3至7個碳原子之環烷基或環烷基氧基，被各具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧羰基、烷氧基或烷氧基硫基，或被具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，其本身係以相同方式或不同方式被羥基、苄氧基、三氟曱基、苯曱醯基、直鏈或各具有至高4個碳原子之分枝狀烷氧基、氧基醯基或羧基及/或苯基取代至高 2-次，其本身可被自素、三氟曱基或三氟甲氧基取代，及 86165 -98- 200401768 或藉由rxi-1與rxi_2所形成之次烷基鏈，亦可成對地以相同方式或不同方式被苯基、苯甲醯基、硫苯基或磺酸基苄基取代至高5-次，其本身可被画素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，及/或藉由Rxh與RXI_2所形成之次烷基鏈可被下式基團取代 1.2 /(叫、， -S〇2-C6H5, -(CC^NRxusRxia 或=〇，其中 c表示數目1、2、3或4， d表示數目0或1， ^^1-23與^1-24為相同或不同，且表示氫，具有3至6個碳原子之環烷基’具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，苄基或苯基’其可以相同方式或不同方式，被齒素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代至高2-次，及/或藉由RXI_ i 與RXI_2所形成之次烷基鏈可被下式螺連接之基團取代

其中 WXI表示無論是氧或硫原子， Υχι與Υ’χι 一起形成至6-員直鏈或分枝狀次烷基鏈， e 為數目 1、2、3、4、5、6或7， f表示數目1或2，

Rxi-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、Rxi-29、Κχΐ-3〇及 Rxi 86165 -99- 200401768 為相同或不同，且表示氫、三氟甲基、苯基、卣素或各具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基或烷氧基，或 RXI-25與Rxi-26 ’或RXI_27與RXI-28，一起形成具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基鏈，或 RXI-25與Rxi-26，或RXI_27與RXI_28，一起形成下式基團 wx丨——ch2

Wxl —— (CH2)g 其中 …幻具有上文所予之意義， g 為數目 1、2、3、4、5、6或7，

Rxi-32與RXI·33 —起形成3-至7-員雜環，其含有氧一或硫原子，或式SO、S024-NRXI-34基團，其中

Rxi_34表π氫、苯基、苄基或具有至高4個碳原子之直鏈或分枝狀燒基。式XI化合物及其製法係揭示於PCT公報案號w〇 99l4i74中，其全文係併於本文供所有目的參考用。已發現可利用於本發明之另一種CETp抑制劑之類別，係包括2-芳基取代之吡啶類，其具有式（χπ)

86165 -100- 200401768

式XII 對掌異構物或立體異構或該化合物之藥學上可接受之鹽、物，其中 Αχπ與EXII為相同或不同，且代表具有個碳原子之芳基，其了以相同方式或不同方式，㈣素、幾基、三氟甲基、二貺甲氧基、硝基’或被各具有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀燒基、酿基、與餘 * &砭基或烷氧基，或被式_NRXI卜 1RXII_2基團取代至高5-次，其中丄汉乂11-1與心11_2為相同或不同，且係意謂氫、苯基或具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，、DXII代表具有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，其係被經基取代， LXII代表具有3至8個碳原子之環烷基，或具有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，其可被具有3至8個碳原子之環 fe基，或被經基取代， Τχΐ1代表式RXII-3-XXII-基團或 RXll-5\/RX»l>6

Rxim

I 其中 rxii·3與RXII_4為相同或不同，且係意謂具有3至8個碳原子之環垸基，或具有6至丨〇個碳原子之芳基，或5_至7_員芳族、可經苯并縮合之雜環，具有至高3個來自s、n及/或〇 86165 -101- 200401768 系列之雜原子，其可以相同方式或不同方式，被三氟甲基、二氟甲氧基、由素、羥基、羧基、硝基，被各具有至高6 個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、醯基、烷氧基或烷氧羰基 ’或被苯基、苯氧基或苯硫基取代至高3_次，其依次可被齒素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，及/或其中環可被式· NRXII-7RxiI-8 基團取代，其中

Rxii·7與RXII_8為相同或不同，且具有上文所予i與 Rx 11 - 2之意義， Χχπ為各具有2至10個碳原子之直鏈或分枝狀烷基或烯基，可被羥基或i素取代至高2-次，

RxiI-5代表氫，且 RXII-6係意謂為氫、鹵素、疏基、疊氮基、三氟甲基、經基、二氟甲氧基、具有至鬲5個碳原子之直鏈或分枝狀燒氧基’或式BNRX j _ 9 Rx j! 〇基團，其中 RXII_9與RXII_10為相同或不同，且具有上文所予bn 1與 Rx 11 - 2之意義，或

Rxil_5與Rxil_6和碳原子一起形成羰基。式XII化合物及其製法係揭示於EP 796846_A1、美國專利 6，127,383及美國專利5,925,645中，其全部均以其全文併於本文供所有目的參考用。 86165 -102- 200401768 於一項較佳具體實施例中，CETp抑制劑係選自下列式沿工化合物： 4,6-雙-(對-氟苯基）_2_異丙基_3_[(對_三氟甲基苯基）_(氟基）-甲基]-5-〇經乙基 >比咬； 2,4_雙-(4-氟苯基）冬異丙基-5-[4_(三氟甲基苯基）_氟基甲基]各羥甲基Η啶；及 2+雙-(4-氟苯基）冬異丙基_5_[2_(3-三氟甲基苯基）乙烯基];羥甲基 >比咬。已發現可利用於本發明之另一種CETp抑制劑之類別，係包括具有式（XIII)之化合物

式 XIII 或該化合物之藥學上可接受鹽、對掌異構物、立體異構物、水合物或溶劑合物，其中 RXIn為直鍵或分枝狀^，烷基；直鏈或分枝狀C2 i〇晞基 ;自化CW低碳燒基；可經取代之C3_1G環烷基；可經取代之 h環烯基；可經取代之c3-i〇環燒基Ci i〇燒基；可經取代 &芳基㉟取代之芳& a;可經取代之或5或6員雜環族基團，具有1至3個氮原子、氧原子或硫原子， Χχπυ、ΧχΙΠ·2、XXIII.3、χΧΙΙΙ·4可為相同或不同，且個 86165 -103- 200401768 別為氫原子，1原子；低碳燒基；自化Ci 4低碳燒基； Ci·4低碳燒氧基；氰基；硝基；醯基；或芳基； γχιπ為-CO-;或 BS〇r ;及 ΖχΠΙ為氫原子；或巯基保護基。式ΧΙΠ化合物及其製法係揭示於PCT公報案號wo 98/35937中，其全文係併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式XIII 化合物： Ν，Ν*-(二硫基二-2，1-次苯基）雙[2,2-二甲基_丙醯胺]; Ν，Ν’仁硫基二_2，1_次苯基）雙[i—甲基-環己烷羧醯胺]； N，NH二硫基二-2，1-次苯基）雙[1_(3_甲基丁基）_環戊烷羧醯胺]; N，Nf-(二硫基二-2，1-次苯基）雙[1_(3_甲基丁基）·環己烷羧醯胺]; N，NH二硫基二-2，1-次苯基）雙[1-(2-乙基丁基）_環己烷羧醯胺]; N，NH二硫基二-2，1-次苯基）雙-三環并[3.3.1.13，7 ]癸烷-1-羧醯胺；丙烷硫代酸，2-甲基-，S-[2-[[[l-(2-乙基丁基）環己基機基]胺基] 表基]酉旨，丙烷硫代酸，2,2_二甲基-，S-[2-[[[l-(2-乙基丁基）環己基]羰基] 胺基]苯基]S旨，及乙烷硫代酸，S-[2-[[[l-(2_6基丁基)環己基]羰基]胺基]苯基]醋。

已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括多環狀芳基與雜芳基三級-雜烷基胺類，其具有式XIV 86165 • 104- 200401768

R XIV-6 R. •XIV-5、 xXIV-]

X

UXIV-1 u：D II ---- XIV-7 VXIV-2 XIV-2 R.

XIV R. XIV-4

Z

XIV

-R XIV-8

[(CRxiv_3H) nXIV] N •XIV-15 R. XIV-2 R.

LXIV XIV-9 、XIV-14

•D \\

RxiV-13**DxiV-4. XIV-3 P"xiV-3 RxiV-10 J, XIV-4 ^XIV-2 R- XIV-12 R. XIV-11 式XIV 及其藥學上可接受之形式，其中： nXIV為選自0至5之整數；

Rx I v -1係選自包括鹵燒基、鹵晞基、鹵燒氧基燒基及鹵烯基氧基烷基； Χχιν 係選自包括〇、H、F、S、S(0)、NH、N(OH)、N(烷基）及Ν〇院氧基）；

Rx IV-16係選自包括氮基、燒基、婦基、块基、芳基、芳燒基、芳氧基燒基、燒氧燒基、烯氧基燒基、燒基硫基燒基、芳基硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、自烷基、齒烯基、鹵環烷基、_環烯基、||烷氧基烷基、自烯基氧基烷基、 86165 -105- 200401768 鹵環燒氧基燒基、自環烯基氧基烷基、全自芳基、全鹵芳燒基、全ώ芳基氧基烷基、雜芳基、雜芳烷基、單烷氧羰基烷基、單烷氧羰基、二烷氧羰基烷基、單羧醯胺基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳基氧基烷基、二烷氧基膦酸基烷基、二烷基矽烷基，與間隔基，選自包括共價單鍵，及線性間隔基部份基團，其具有1至4個鄭接原子，經連接至芳族取代基之键結點，選自包括RxiVq、Rxw8、km及Rxivi3 ，以形成具有5至1〇個鄰接成員之雜環基環，其附帶條件是，當RXIV-2為烷基，且沒有RXIV-16，其中χ4Η或F時，該間隔基部份基團不為共價單鍵； οπν-i、JXIV-2 及 κΧΙν.

Dxiv-i Λ DXIV C、N、0、S及共價鍵，其附帶條件是，當Dxiv i、bn 、Jxiv_l、Jxiv-2 及 Kxwqt兩個為〇與8， /、 XI v - 1、JJx 工 V · 2 、Jxm'JxW-2及Κχπ-!中不超過四個 4 XIV -1 υχ I v - 2 、Jxn^、中不超過一個為共價鍵，、 DXIV-2、JXIV]、JXIV-2 及 KXIV” 中不超過一個為〇，〜二」、dxiv-2、Jwvq、jxiv_2&Kxiv i中不超過一個為s，〇ΧΙν 1 τ\ j j XlV-1 、DXIV.2、Jxm、JxlV-2 及 Κχιν ι 之—必須為共價鍵； DXIV-3、DXIV-4、JxiV-3、Jxiv_4及 km係獨立選自 C、Ν、Ο、S及共價鍵，其附帶條告疋田 Uxiv-3、DXIV 4

、JxiV-3、JxiV-4 及 KXIV-2< 兩個為〇與8，且D 、JxiV-3、JxiV-4 與 KXIV-2 及 Κ 中 XIV'4 XIV·2 T不超過四個為N時，

Dxiv-3、DXIV_4、JXIV-3、J 及 ,_ L XZV-4夂Κχιν-2中不超過—個為共 86165 -106 - 200401768 4只鍵 ’ Dx! v _ 3、Dx J v 4、Jx ϊ v - 3、Jx IV - 4 及 Κχ ! V - 2 中不超過一個為 Ο ’ Dx ζ ν · 3、ιν-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχιν-2 中不超過一個為 S ’ DXIV_3、Dxiv_4、JxiV-3、】Χΐν-4 及 Κχΐγ-2 之一必須為共價鍵；

Rxiv-2係獨立選自包括氫基、羥基、羥烷基、胺基、胺基烷基、烷胺基、二烷胺基、烷基、婦基、炔基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、雜芳基氧基烷基、缔氧基烷基、烷基硫基烷基、芳烷基硫基烷基、芳基硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環晞基、環烯基燒基、_燒基、_烯基、自環娱:基、卣環晞基、鹵烷氧基、_烷氧基烷基、齒婦基氧基烷基、環烷氧基、自環烷氧基烷基、齒環烯基氧基烷基、全®芳基、全鹵♦燒基、全_芳基氧基燒基、雜芳基、雜芳燒基、雜芳基硫基烷基、雜芳烷基硫基烷基、單烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、1¾烷基亞磺醯基、函烷基磺醯基、芳基亞磺酸基、芳基亞績酸基燒基、芳基績酿基、芳基續酸基燒基、方燒基亞績酿基、芳燒基績酿基、環燒基亞橫酿基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基續酸基说基、雜芳基亞續醯基、雜芳基績醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酸基、二芳烷氧基膦酸基 86165 -107- 200401768 、二燒氧基膦酸基烷基及二芳烷氧基膦酸基烷基；

Rxiv_2與RXIV-3係一起採用而形成線性間隔基部份基團，選自包括共價單鍵，及具有1至6個鄰接原子之部份基團，以形成環，選自包括具有3至8鄰接成員之環烷基，具有5至 8個鄰接成員之環烯基，及具有4至8個鄰接成員之雜環基； RXIV-3係選自包括氫基、藉基、齒基、氰基、芳氧基、輕 fe基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯基、氫硫基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧烷基、雜芳基硫基、芳燒硫基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基燒基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷基硫基烷基、雜芳烷基硫基垸基、雜芳基氧基烷基、烯氧基烷基、烷基硫基烷基、芳基硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基晞基、環烯基、環晞基烷基、_烷基、自婦基、_環烷基、_環烯基、鹵烷氧基、自烷氧基烷基、函烯基氧基烷基、！|環烷氧基、卣環烷氧基烷基、卣環烯基氧基烷基、全函芳基、全鹵芳烷基、全自芳基氧基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基硫基烷基、單烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、自烷基亞磺醯基、自烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環燒基績si基、％燒基亞績酿基燒基、環燒基橫醯基燒基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜 86165 -108 - 200401768 芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基 ^元基 ^基、I基纟元基、fe氧幾基、叛酿胺、幾酿胺基燒基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酸基、二芳烷氧基膦酸基、二烷氧基膦酸基烷基及二芳烷氧基膦酸基烷基； ΥχΙν#選自包括共價單鍵、（C(RXIV-14)2)qXIV，其中qXIVg 選自 1與2之整數，與（CH(RXIV- 14))gXI v_wXIV-(CH(RXIV_ 丨 4))ρχιν 其中gXIV與pXIV為獨立選自〇與1之整數；

Rxiv-14係獨立選自包括氫基、羥基、自基、氰基、芳氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、醯基、芳醯基、雜芳酿基、雜芳基氧基烷基、氫硫基、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基、晞基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基、烷基亞磺醯基烷基、垸基磺醯基烷基、芳烷基硫基烷基、雜芳烷氧基硫基 ^基、燒氧烷基、雜芳基氧基烷基、晞氧基烷基、烷基硫基乾基、芳基硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基埽 ^ 環缔基、環婦基燒基、_燒基、自烯基、自環燒基、南環缔基、画烷氧基、_烷氧基烷基、自晞基氧基烷基、南每境氧基、_環烷氧基烷基、自環烯基氧基烷基、全自方基、全自芳烷基、全_芳基氧基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基硫基烷基、雜芳烷基硫基烷基、單烷氧羰基烷基、二燒氧羰基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰戴基彡元基、燒基亞績醯基、燒基績醯基、南燒基亞績醯基自燒基績醯基、芳基亞績醯基、芳基亞績醯基燒基、芳基基、芳基績醯基燒基、芳燒基亞績醯基、芳垸基 86165 -109- 200401768 磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羧基、羧酸胺、羧醯胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酸基、二芳烷氧基膦酸基、二烷氧基膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基烷基，間隔基，選自具有鏈長3至6個原子之部份基團，經連接至鍵結點，選自包括Rxiv_9與Rxiv i3，以形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之環烯基環，與具有5至8個鄰接成員之雜環基環，及間隔基，選自具有鏈長] 至5個原子之部份基團，經連接至鍵結點，選自包括與RxIV-8，以形成具有5至8個鄰接成員之雜環基，其附帶條件是’當γχιν為共價鍵時’Rxiv.l4取代基不會連接至Υχιν; %Ιν-“與RXIV-"，當結合至不同原子時，係一起採用而形成基團’選自包括共價鍵、次烷基、•次烷基，及間隔基’選自包括具有鏈長2至5個原子之部份基團，經連接以形成環’選自具有5至8個鄰接成員之飽和我基，具有5至 8個鄰接成員之環烯基，及具有5至8個鄰接成員之雜環基； W^rxiv-14,當結合至至相同原子時，係一起採用而形成基團，選自包括酮基、土鳥代羰基、次烷基、卣次烷基，及間隔基，選自包括且古如且。，具有鏈長3至7個原子之部份基圏、‘連接以形成環，選自白扭 Λ 自匕括具有4至8個鄰接成員之環烷基，具有4至8個鄰接成員疋員之雜環基； R㈣基’及具有4至8個鄰接成 86165 -110- 200401768 wXIV 係選自包括 ο、c(0)、c(s)、c(o)n(rXIVM4)、 c(s)N(Rxiv-i4)、（Rxiv-14)NC(0)、（RXIV_14)NC(S)、S、S(O)、 S(0)2、S(0)2N(RXIV-14)、（RXIV_14)NS(0)2&N(RXIVM4)，其附帶條件是’ Rx! v -丨4係選自鹵基與氰基以外； ZXIV係獨立選自包括共價單鍵，（c(Rxiv i5)2)qXiv_2，其中 qx!v-2 為選自 1 與 2 之整數，（CH(RXIV_15))jxIV-W_(CH(RXIV· l5))kxiv ’其中為獨立選自〇與1之整數，其附帶條件是’當ZXIVS共價單键時，RXIV_15取代基不會連接至 Ζχιν ; 當ζχιν為（C(RXIV_15)2)qXIv，其中qXIV為選自1與2之整數時 ’ Rxiv-u係獨立選自包括氫基、羥基、鹵基、氰基、芳氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥烷基、醯基、芳醯基、雜方酿基、庫方基氧基燒基、氫硫基、酿基酿胺基、燒氧基、：^硫基、芳基硫基、燒基、烯基、块基、芳基、芳垸基、芳氧基燒基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基績酸基垸基、芳烷基硫基烷基、雜芳烷基硫基烷基、烷氧燒基、雜芳基氧基烷基、烯氧基烷基、烷基硫基烷基、芳基硫基垸基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環晞基、環晞基烷基、_烷基、鹵烯基、_環烷基、自環烯基、南燒氧基、由烷氧基烷基、_烯基氧基烷基、_環烷氧基、1¾環垸氧基烷基、画環烯基氧基烷基、全齒芳基、全函芳燒基、全_芳基氧基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基硫基燒基、雜芳烷基硫基烷基、單烷氧羰基烷基、二烷氧幾基燒基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷 86165 -111 - 200401768 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、由烷基亞磺醯基、鹵烷基％醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環：k基& si基燒基、雜芳基續酸基燒基、雜芳基亞績酸基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基燒基、芳燒基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酸基、二芳烷氧基膦酸基、二烷氧基膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基烷基，間隔基，選自具有鏈長3至6個原子之部份基團，經連接至鍵結點，選自包括Rxiv-4與Rxiv_8，以形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之環晞基環，與具有5至8個鄰接成員之雜環基環，及間隔基，選自具有鏈長2至5個原子之部份基團，經連接至鍵結點，選自包括、〜巧與心…… ，以形成具有5至8個鄰接成員之雜環基；

Rxiv-i5與Rxiv-u，當結合至不同原子時，係一起採用而形成基團’選自包括共價鍵、次烷基、自次烷基，及間隔基’選自包括具有鏈長2至5個原子之部份基團，經連接以形成環’選自具有5至8個鄰接成員之飽和環烷基，具有5至 8個鄰接成員之環晞基，及具有5至8個鄰接成員之雜環基； Rxiv-15與RxiV-i5，當結合至相同原子時，係一起採用而形成基團’選自包括酮基、硫代羰基、次烷基、函次烷基 ’及間隔基’選自包括具有鍵長3至7個原子之部份基團，經連接以形成環，選自包括具有4至8個鄰接成員之環烷基 86165 -112- 200401768 ，具有4至8個鄰接成員之環烯基，及具有4至8個鄰接成員之雜環基；當 ZXIV* (CH(RXIV_15))jXIV-W-(CH(RXIV_15))kxIV ’ 其中 jXIV 與kXIV為獨立選自〇與1之整數時，RxiV-15係獨立選自包括氫基、卣基、氰基、芳氧基、羧基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、羥烷基、雜芳基氧基烷基、醯基醯胺基、烷氧基、燒硫基、芳基硫基、燒基、烯基、块基、芳基、芳燒基、芳氧基烷基、烷氧烷基、雜芳基氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳燒氧基燒基、燒基續酸基燒基、燒基亞績醯基燒基、烯氧基烷基、烷基硫基烷基、芳基硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基晞基、環烯基、環烯基烷基、函烷基、鹵烯基、鹵環燒基、函環烯基、函烷氧基、i燒氧基烷基、鹵烯基氧基烷基、齒環烷氧基、自環烷氧基烷基、鹵環烯基氧基烷基、全函芳基、全自芳烷基、全_芳基氧基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基硫基烷基、雜芳烷基硫基烷基、單烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基續疏基、1¾燒基亞續驢基、函燒基績疏基、芳基亞續si基、芳基亞續酸基燒基、芳基續酿基、芳基續酿基燒基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷氧 86165 -113 - 200401768 窥基、-燒氧基膦酸基燒基、二芳燒氧基膦酸基燒基，間隔基，選自線性部份基團，具有鏈長3至6個原子，經連接至键結點，選自包括，以形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之環烯基環，與具有5至8個鄰接成員之雜環基環，及間隔基，選自線性部份基團，具有鏈長2至 5個原子，經連接至鍵結點，選自包括，以形成具有5至8個鄰接成員之雜環基環；

Rxm、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、rxiv-8、Rxiv 9、Rxiv]〇、RXIV-11、Rxiv-12及Rxiv-13係獨立選自包括全画芳基氧基、烷醯基燒基、燒醯基烷氧基、烷醯氧基、N—芳基烷胺基、雜環基烷氧基、雜環基硫基、羥烷氧基、羧醯胺基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烯氧基、芳烷醯基烷氧基、芳_酿基、N-燒基叛龜胺基、燒基叛醯胺基、N-環烷基羧醯胺基、N-芳基羧醯胺基烷氧基、環烷基羰基、氰基烷氧基、雜環基羰基、氫基、羧基、雜芳烷基硫基、雜芳烷氧基、環烷胺基、醯基烷基、醯基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜環基氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳晞基、芳決基、雜環基、全卣芳烷基、芳烷基磺醯基、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基烷基、函環烷基、鹵環晞基、環烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基胺基、N-雜芳基胺基 -N-烷胺基、雜芳基胺基烷基、鹵烷硫基、烷醯氧基、烷氧基、烷氧烷基、自烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、環烯基氧基 86165 -114 200401768 烷基、次環烷基二氧基、齒環烷氧基、画環烷氧基烷基、鹵環烯基氧基、画環烯基氧基烷基、羥基、胺基、硫基、硝基、低碳燒胺基、燒硫基、燒基硫基燒基、芳胺基、芳烷胺基、芳基硫基、芳基硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞績酸基、燒基亞績龜基燒基、芳基亞磺醯基燒基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、燒基續酿基、炫》基續酿基燒基、ii燒基亞績si基燒基、画fe基績驢基燒基、fe基績酸胺基、坑胺基續酸基、酿胺基續si基、單燒基酸胺基橫疏基、二燒基酸胺基續酸基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基、二芳基醯胺基磺醯基、單燒基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基磺酿基、雜芳基硫基、雜芳基亞續酿基、雜芳基績si基、雜環基磺醯基、雜環基硫基、烷醯基、晞醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、函烷醯基、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、次烷二氧基、i次烷二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環烯基、低碳環烷基烷基、低碳環烯基烷基、画基、_烷基；闺烯基、烷氧基、羥基鹵烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳決基、芳氧基、芳燒氧基、芳氧基烷基、飽和雜環基、部份飽和雜環基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氧基烷基、芳基晞基、雜芳基烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基羧醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基、芳基醯胺基羰基醯胺基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烯基、芳烷氧羰基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、画烷氧羰 86165 -115- 200401768 基、膦酸基、膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基及二芳烷氧基膦酸基烷基，其附帶條件是，有一至五個未經氫化之環取代基RXIV-4、rxiv_5、rxiv-6、Rxiv_7及Κχιν·8存在，有一至五個未經氫化之環取代基Rxiv-9、Rxiv_iQ、Rxiv_u、Rxm2 及 RXIv-13# 在’且 RXIV-4、Rxiv_5、rXIV 6、Rxiv.7、Rxiv_8 、Rxiv-9、❹、RXIV-U、rxiv_12&Rxiv-i3係各獨立經選擇’以保持碳之四價本性，氮之三價本性，硫之二價本性，及氧之二價本性；

Rxiv-4與 RXIV-5，1^^5與1^1¥_6，rXIV 6與 Rxiv 7，Rxiv_7 與 RxIV-8，RXIV-8 與 Rxiv_9，，Rxiv i〇與 RXIV-11 ’ RXIV-"與RXIV_12，及，係獨立經選擇以形成間隔基對，其中間隔基對係一起採用而形成線性部份基團，具有3至6個鄰接原子連接該間隔基對成員之鍵結點’以形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之環埽基環’具有5至8個鄰接成員之部份飽和雜環基環，具有5至 6個鄰接成員之雜芳基環，及芳基，其附帶條件是，包含間隔基對 Κχιν·4 與 RxiV-5，RxiV-5 與 RxiV-6，Rxiv-6 與 RxiV-7，及Rxiv_7與Rxiv_8之基團中，不超過一個係同時被使用，且包含間隔基對 RXIV-9 與 RXIV_1〇 ’ RXIV-1〇與 RXIV11，與Rx IV - 1 2 ’及Rx IV - 1 2與Rx IV-13之基團中，不超過一個係同時被使用； RXIV-4 與 RxiV-9，RxiV-4 與 RXIV-13，1^118與1^1[9，及 Rx I V - 8與Rx I v - 1 3係獨立經選擇以形成間隔基對，其中該間隔基對係一起採用而形成線性部份基團，其中該線性部份基 86165 -116- 200401768 團係形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之部份飽和雜環基環，與具有5至6個鄰接成員之雜芳基環，其附帶條件是包含間隔基對 Rxiv4rxiv_9，Rxiv_4 與與RXIV_9，及RXIV_S與Rxiv_u之基團中，不超過一個係同時被使用。式XIV化合物及其製法係揭示於pCT公報案號w〇〇〇/18721中，其全文係併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式化合物： 3-[[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基)_苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]•甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2_四氟基乙氧基）苯基]_甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-咬喃基）苯氧基）苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基）苯基 ]-甲基]胺基]1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[3-(2>二氯苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基]四氟基乙氧基）苯基]_甲基] 胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[3_(1山2,2_四氟基乙氧基）苯基 >甲基] 胺基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-氟基-5-漠基苯氧基）苯基][pm]•四氟基乙氧基）苯 86165 -117- 200401768 基]-甲基]胺基]_1，1，1-三氟_2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基]|p-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； 3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][[^(丨丄^-四氟-乙乳基）冬基]甲基]胺基]三氟(_2_丙醇； 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基]四氟基乙氧基）_苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(u，2,2_w敦基乙氧基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基）苯基]—甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3_(3-第三-丁基苯氧基）苯基]四氟基乙氧基）苯基 ]-甲基]胺基]1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基;四氟基乙氧基）苯基;I-甲基] 胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3-(5,6/7,8_四氫-2-萘氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]·1，1，1-三氣-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2·四氟基乙氧基）苯基]曱基]胺基]-1，1，1-二氣-2-丙醉； 3-[[3-[3-(Ν，Ν_二甲胺基）苯氧基]苯基][[3_(1山2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3_[[3-(三氟甲氧基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3_(1，1，2,2-四銳基乙氧基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲基）_笨基] 86165 -118- 200401768 甲氧基]苯基]胺基]三氟_2_丙醇； 3_[[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3_[[3,5_二甲基苯基]_甲乳基]丰基]胺基]_1，1，1-三氣-2-丙醇； 3-[[[3_(1，1，2,2-四敷基乙氧基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟曱基硫基> 苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，_三氟_2_丙醇； 3-[[[3_(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-[[3,5_二氟苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]_苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-二氟甲氧基冰吡啶氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基)_苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； 3-[[3-(2三氟甲基-4-吡啶氧基）苯基；^从丨以-四氟基乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基]四氟基乙氧基苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(3-三氟甲基硫基）苯氧基]苯基]四氟基乙氧基 )-苯基]甲基]胺基]_1，1，1_三氟-2_丙醇； H[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2-四氣基乙氧基）-苯基]甲基]胺基]_1，1，1，_三氟_2_丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基]五氟基乙基甲基]胺基]· 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]-胺基]- 86165 -119- 200401768 1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基]_胺基 ]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3_(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基]胺基ΗΛ；μ 三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4·甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基脑基三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-氟基-5-溴基苯氧基）苯基][〇(五氟乙基）苯基]甲基]_胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氣基-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1，1，2,2_四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][3_(五氟乙基）_苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基）苯基]_甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]_ 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3_乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]-ΐ，ι，ΐ-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3_第三-丁基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基 ]-1，1，1-三氣-2-丙醉； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3-五氟乙基）苯基]甲基]胺基] 86165 -120- 200401768 三氟-2-丙醇； 3_[[3-(5,6,7,8-四氫-2-莕氧基）苯基][[3-(五敦乙基）苯基]-曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基]胺基;三氟_ 2-丙醇； 3-[Ι>[3-(Ν，Ν-二甲胺基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基）苯基]-甲基] 胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； 3-[[〇(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲氧基）苯基]_甲氧基] 苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[|>(三氟甲基）苯基]-甲氧基]苯基]胺基Η，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲氧基]·苯基] 胺基]·1，1，1-三氟-2·丙醇； 3_[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基硫基）苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5_二氟苯基]甲氧基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]-胺基]-三氟· -2-丙醇； 3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3_[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]-甲基] 胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3·(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][|>(五氟乙基）苯基]-甲基]胺 86165 • 121 - 200401768 基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3·(3-三氟甲基硫基）苯氧基]苯基][[3_(五氟乙基）苯基 >甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氣基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基]砂(七氟丙基）苯基甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基；j[[3_(七氟丙基）苯基]甲基]_胺基]_ 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基;][[3_(七氟丙基）苯基]甲基胺基]_ 1，1，1-三氟-2-丙醇； 34[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基]_胺基 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]-胺基]_ 1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(4-氣基本氧基）苯基][[3-(七氟(丙基）苯基]甲基]胺基]-ΐ，ι，ι_ 二氣-2-丙酵； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-m— 三氣-2-丙醇； 3-[[3-(2_氟基_5_溴基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基三氣-2_丙醇； 3-[[3-(4-氣基-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 34[3-[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基）-苯 86165 122- 200401768 基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基）苯基]•甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(3-第三-丁基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基]胺基H，l，l-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2_萘氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-二氣-2-丙 if* ; 3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(Ν，Ν·二甲胺基）苯氧基]苯基][〇(七氟丙基）苯基]-甲基] 胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基）苯基]-甲氧基] 苯基]胺基]三氣-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基）苯基]-甲氧基]苯基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基] 胺基三氟丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基硫基）苯基]-甲氧 86165 -123· 200401768 基]麥基]月士基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； H[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5_二氟苯基]甲氧基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； - 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]-胺基]_ 1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(2_二氟甲氧基冰吡啶氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基冬吡啶氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]_甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]_甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[[3-(3-三氟曱基硫基）苯氧基]苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3普氯基-3·三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]_甲基]胺基]-1，1，1-三氟j -2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[2_氟基_5_(三氟甲基苯基 > 鲁甲基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； 3-[|>(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟基_5-(三氟甲基）苯基]_甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][p-氟基_5-(三氟甲基）苯基]-甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-吱喃基）苯氧基）苯基][[2_氟基士(三氟甲基）苯基]_甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3_[[H2,3-一氯苯氧基）苯基][[2_氟基_5-(三氟甲基）苯基]_甲基] 86165 -124- 200401768 胺基]_1，1，1_三氟_2_丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[2-氟基_5-(三氟甲基）苯基 > 甲基腾基]三氟_2-丙醇； 3-[[3-(2-氟基-5_溴基苯氧基）苯基][[2-氟基_5_(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[3_(4-氯基各乙基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][[2•氟基_5_(三氟甲基）麥基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3·(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟基i(三氟甲基苯基]_ 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[〇(3,5-二甲基苯氧基）苯基][p_氟基_5_(三氟甲基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2_氟基_5_(三氟甲基）苯基]甲基]_胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-(3-第三-丁基苯氧基）苯基][[2_氟基_5_(三氟甲基）苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2_氟基_5_(三氟甲基）苯基]甲基]-胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-茶氧基）苯基][[2-氟基_5_(三氟甲基)_苯基] 甲基]胺基;|-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基]氟基_5_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]_ 86165 -125- 200401768 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[2_氟基各(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲氧基）苯基]甲乳基]私基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[[2-敦基-5-(三氟曱基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]_1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3,5-二甲基苯基]甲氧基]+基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； H[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟甲基硫基苯基] 甲氧基]苯基]胺基]-15U_三氟-2_丙醇； 3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3,5_二氟苯基]甲氧基] 苯基]胺基]-1，1，1-三貌-2_丙醇； 3-[[〇氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[環己基甲氧基]苯基滕基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； - 3-[1>(2-二氟甲氧基_4_吡啶氧基）苯基；氟基-5-(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[1>(2-三氟甲基-4-吡啶氧基）苯基][[2-氟基_5_(三氟甲基）_苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基;]江2-氟基-5-(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(3-三氟甲基硫基）苯氧基]苯基][[2-氟基(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2_氟基κ三氟甲基）苯 86165 -126- 200401768 基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[2_氟基+(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟基_4-(三氟甲基）苯基]甲基] 胺基]三氟-2_丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[2_氟基_4_(三氟甲基）苯基]_甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[2_氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2-氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基] 胺基]_1，1，1_三氣_2-丙醇； 3-[[3-(4-氟基+氧基）苯基][[2_氟基_4_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(4-甲基私氧基）苯基][[2-氟基·4_(三氟甲基）苯基]_甲基]胺基三氟-2_丙醇； 3-[〇(2-氟基·5_溴基苯氧基）苯基][[2_氟基_4_(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基_4_(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][[2_氣基_4_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]_1，1，1·三氟-2-丙醇； 3-[[3·[3-(五氟乙基）+乳基]苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]三氟-2-丙酵； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2_氟基冰(三氟甲基）苯基]_甲 86165 -127- 200401768 基]胺基]三貌-2_丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基;ip-氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟|-2-丙醇； · 3-[[3-(3-第三-丁基苯氧基）苯基][[2_氟基冰(三氟甲基）苯基]甲. 基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基;氟基-4-(三氟甲基）苯基;]甲基]胺基]三氟-2_丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[2-氟基_4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-U，l_三氣-2-丙; * 3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]_ 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[2_氟基_4_(三氟甲基)_苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[[2_氟基-4-(三氟甲基）苯基；|甲基][3_[[3<三氟甲氧基）苯基]甲乳基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟曱基）苯基]甲氧馨基]苯基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； H[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； η 3-[[|>氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟甲基硫基 >苯基] 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[[2-敦基-4_(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3,5_二氟苯基]甲氧基] 苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]胺 86165 -128- 200401768 基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2-一氟甲氧基_4_吡啶氧基）苯基瓜2_氟基_4_(三氟甲基> 苯基]甲基]胺基]-1山1_三氟_2_丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基·4_吡啶氧基）苯基][[2_氟基冰(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2-丙醇； 3-[[3-(3-一氣甲氧基苯氧基）苯基][[2•氟基冰(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1_三氟·2_丙醇； 3-[[[3-(3-三氟甲基硫基）苯氧基]苯基][[2_氟基冰(三氟甲基)_苯基]甲基]胺基]三氟-2-丙醇；及 3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2_氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟1丙醇。已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括經取代脂族-N_芳族三級_雜烷基胺類，其具有式^

式xv 及其藥學上可接受之形式，其中： nxv為選自1至2之整數；

Axv與Qxv係獨立選自包括_CH2(CRxv 37Rxv 38)vXv-(CRxv 33RxV-34)uXV-Txv-(CRXv_35Rxv 36)wXv_h， 86165 -129- 200401768 AQ-l ^XV-5

^--------- 7 XV-2

RxV-8

與

其附f條件是’ Axv與QxV之一必須為AQ-l，且Axv與Qxv之一必須選自包括 AQ-2 與-CH2(CRxv_37Rxv.38)vXV_(CRxw33Rxv 34)uXV-TXv_(CRxv_35Rxv 36)wXv-jj ; Τχν係選自包括單一共價鍵、〇、s、s⑼、s(〇^、 C(Rxv-35)及 CeC ; V - 3 3 N Rx v - 3 4 vXV為 1 ; vxv為選自0至1之整數，其附帶條件是，當Rx

Rxv-35及Rxv·36之任一個為芳基或雜芳基時， uxv與wXV為獨立選自〇至6之整數； 86165 -130- 200401768

Dxv]、DXV-2、Jxv」、jxv-2及Κχν]係獨立選自包括c、 N、Ο、S及共價键，其附帶條件是，當、Dxv_2、、JXV-2 及 KXV_A 兩個為〇與 S，且Dxv Jxv 丨、Jxv2 及 Kxv-d 不超過四個為n 時，Dxv_i、Dxv2、Jxvq、Jxv_2 及Kxv_i中不超過一個為共價鍵，Dxvi、ϋχν·2、Jxvi、Jxv_2 及 Kxv-d 不超過一個為〇，Dxv-i、Dxvj、Jxvi、Jxv2 及 Κχν-丨中不超過一個為 S，Dxv i、Dxv_2、i、Jxv 2&Kxv i 之一必須為共價鍵；

Bxv-i、Bxv_2、Dxv_3、Dxv_4、Jxv-3、Ιχν 4&Κχν-2 係獨乂選自包括C、C(Rxv-3〇)、N、Q、s及共價鍵，其附帶條件是，Bxv-1、Βχν·2、Dxv_3、Dxv.4、Jxv-3、jxv-4 及 Κχν-2 中不超過5個為共價鍵，Βχν」、Bxv.2、dxv_3、Dxv.4、Jxv_3 、JXV-4 及 KXv-2 中不超過兩個為0，Bxv-1、BXV-2、DXV-3、 Dxv_4、JXV-3、Jxv.4 及 KXV-2 中不超過兩個為 s，Βχν」、Βχν-2 、dxv-3、DXV-4、jxv-3、jxv-4& Κχν-2 中不超過兩個同時為、及 Βχ ν_ 1 Βχν-2、Dxν.3、Dx ν-4、Jx ν-3、Jx ν_4 及 Κχ ν-2 中不超過兩個為Ν ; Βχν]與 Dxv_3，Dxv_3 與 Jxv-3，Jxv_3 與 Κχν 2，Κχν 2 與 Jxv 4 ’ Jxv·4與Dxv·4，及Dxv_4與Bxv-2係獨立經選擇，以形成内環間隔基對，其中該間隔基對係選自包括c(Rxv_33)=c(Rxw35) 與N==N ’其附帶條件是，AQ-2必須為至少五個鄰接成員之環，該間隔基對中不超過兩個同時為C(Rxv-33)_c(Rxv 35)，及該間隔基對基團中不超過一個可為n==n，除非其他間隔基對不為 C(Rxv-33)=：c(Rxv-35)、ο、N 及 S; 86165 -131 - 200401768

Rxv-i係選自包括鹵烷基與鹵烷氧基甲基

Rxv-2係選自包括氫基燒氧基、函烷氧基烷基氧基烷基及雜芳基； Rxv-3係選自包括氫基 fe氧基燒基；呷签、囪祝暴、_ 全鹵芳基、全卣芳烷基、全芳基芳基、烷基、埽基、南烷基及_ Υχν係選自包括共價單鍵，(CH2)q，…為選自⑴之整數，與(CH2)r〇_(CH2)k，其中mk為獨立選自〇至】之整數； Ζχν係選自包括共價單鍵，（CH2)q，其中9為選自二2之整數，與（CH+CHCHA，其中mk為獨立選自〇至丨之整數；

Rxv-4、RXV-8、Rxv_9及Rxv.13係獨立選自包括氯基、齒基、鹵烷基及烷基； RXV-30係選自包括氫基、燒氧基、絲燒基、自基、函燒基、烷胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、烷基、烯基、齒烷氧基及i燒氧隸基，其附帶條件是，RXV,隸選擇，以保持碳之四價本性，氮之三價本性，硫之二價本性，及氧之二價本性；

Rxv-3〇，當結合至^乂^時，係一起採用而形成内環線性間隔基’將Axv·〗-碳在Rxv_3〇之連接點上，連接至一基團之鍵結點，該基團係選自包括rxv_1〇、Rxv…、Rxv_i2、Rxvm 及Rxv-Μ ,其中該内環線性間隔基係選自包括共價單鍵與具有1至6個鄰接原子之間隔基部份基團，以形成環，選自包括具有3至10鄰接成員之環烷基，具有5至1〇個鄰接成員之環烯基，及具有5至10個鄰接成員之雜環基； 86165 -132- 200401768

Rxv_3〇，當結合至入乂^〗時，係一起採用而形成内環分枝狀間隔基’將Axv-1-碳在Rxv_3〇之連接點上，連接至任一個取代基對之各成員之鍵結點，選自包括取代基對hv μ與 RXV-11 ’ RxV-10 與 Rxv_31 ’ Rxv_1(^RXV-32，口，Rxv-U 與 Rxv_31，Rxw^Rxv-n，RXVMjRx i z 、X V - 3 1 與 RxV-32 ’ Rxv-31 與 Rxv-12，及 Rxv-32 與 Rxv-12，且其中該内環分枝狀間隔基係經選擇，以形成兩個環，選自包括具有3至10鄰接成員之環烷基，具有5至1〇個鄰接成員之環婦基，及具有5至10個鄰接成員之雜環基；

RxV-4、Rxv-5、RXV-6、Rxv_7、Rxv_8、Rxv_9、RXV-1〇、Rxv n 、RXV-12、Rxv-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、Rxv-34、Rxv_35 及Rxv·36係獨立選自包括氫基、羧基、雜芳烷基硫基、雜芳燒乳基、緣燒胺基、酸基燒基、酿基燒氧基、芳酿基燒氧基、雜環基氧基、芳燒基芳基、芳垸基、芳晞基、芳块基、雜環基、全函芳燒基、芳燒基續酿基、芳燒基橫醯基虎基、芳燒基亞績醯基、芳燒基亞績酸基燒基、自環燒基、鹵環締基、環燒基亞磺酸基、環燒基亞續酸基燒基、環燒基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基胺基、N-雜芳基胺基 -N-fe胺基、雜芳基胺基坑基、鹵燒硫基、燒醯氧基、燒氧基、烷氧烷基、自烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、環烯基氧基烷基、次環烷基二氧基、函環烷氧基、自環烷氧基烷基、鹵環烯基氧基、鹵環烯基氧基燒基、禮基、胺基、硫基、硝基、低碳烷胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、芳胺基、芳 86165 -133- 200401768 燒胺基、芳基硫基、芳基硫基燒基、雜芳燒氧基燒基、燒基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、自烷基亞磺醯基烷基、鹵乾基績酸基燒基、垸基續縫胺基、燒胺基績驗基、醯胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二烷基醯胺基磺醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基、二芳基醯胺基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺聽基、芳基磺酸基、雜芳基硫基、雜芳基亞績醯基、雜芳基續醯基、雜環基磺醯基、雜環基硫基、烷醯基、烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、自烷醯基、烷基、烯基、炔基、晞氧基、烯氧基烷基、次烷二氧基、齒次烷二氧基、環燒基、環悦基燒酸基、環烯基、低碳環燒基燒基、低碳環晞基虎基、_基、_燒基、卣烯基、鹵燒氧基、經基鹵烷基、羥基芳烷基、羥烷基、羥基雜芳烷基、函烷氧基燒基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環基、部份飽和雜環基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氧基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、燒氧羰基、烷氧基羧醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基、境基酸胺基羰基醯胺基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基晞基、芳燒氧羰基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、_烷氧羰基、膦酸基、膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基及二芳烷氧基鱗私基^元基’其附帶條件是Rx V M、Rx V _ 5、Rx V - 6、V 7、 Rx V · 8、Rx v - 9、Rx V - 1 0、Rx V - 1 1、Rx V - 1 2、Rx V - 1 3、Rx v _ 86165 -134- 200401768 RXV-3 2、Rxv-3 3、RxV-34、RxV-35 及RXV-36各獨立經選擇，以保持碳之四價本性，氮之三價本性，硫之二價本性，及氧义二價本性，RXm與Rxv_34取代基中不超過三個係同時選自包括氫與函基以夕卜，且Rxv」5與Rxv…取代基中不趙過三個係同時選自包括氫與自基以外；

Rxv-9、Rxv-10、RXV-"、rxv_12、Rxv_l3、Rxv-3ARxv 32 係獨JL經選擇為酮基，其附帶條件是，B xv" 1 V _ 2、v - 3 、DXV-4、JxV-3、JxV-4 及 KXV-2 係獨立選自包括（：與8，、Rxv-10、Rxv-n、Rxv_12、Rxv-13、Rxv-3i：5LRxv 32 中不超過兩個同時為酮基，及RXV.9、Rxvmq、Rxv_u、Rxv i2、

Rx[i3、^▽以及！^^32各獨立經選擇，以保持碳之四價本性，氮之三價本性，硫之二價本性，及氧之二價本性； RXV-4 與 RXV-5，RXV-5 與 Rxv_6，RXV-6 與 Rxv 7，Rxv 7 與 Rx[8 ，Rxv-9與 Rxv-io，Rxv-1()與 Rxv-n，Rxv i#Rxv_3i，與 RxV-32，RXV-32 與 Rxv-12，及 Rxv-12 與 Rxvi3，係獨立經選擇以形成間隔基對，其中間隔基對係一起採用而形成線性部份基團，具有3至6個鄰接原子，連接該間隔基對成員之鍵結點，以形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之環埽基環，具有5至8個鄰接成員之部份飽和雜環基環，具有5 至6個鄰接成員之雜芳基環，及芳基，其附帶條件是，包含間隔基 fiRxv.4與 Rxv.5，rxv.5 與 Rxv 6，Rxv ^Rxv 7，與Rxv-8之基團中，不超過一個係同時被使用，且包含間隔基對 Rxv-9與 Rxvmo, Rxv-1()與 Rxv.n，與 RxV-3 2，Rxv-3 2與 Rxv-12，及 1^-12與 Rxv_13之基團中， 86165 -135- 200401768 不超過一個係同時被使用； Rx V - 9 輿 D n An

與 Rx V 3 1 ’ Rxv-10與 Rxv-31，Rxv_10 與 Rx V - 1 3 ’ Rx v -1 1 與 Rx V -19 ，及Rxv-13與Rxv·32，係獨立經選擇以形成間隔基對，其中該間隔基對係一起採用而形成線性間隔基部份基團，選自包括共價單鍵，與部份基團，具有i至3個鄰接原子，以形成環，選自包括具有3至8個鄰接成員之環烷基，具有5至8 個鄰接成員之環烯基，具有5至8個鄰接成員之飽和雜環基，及具有5至8個鄰接成員之部份飽和雜環基，其附帶條件是，該間隔基對基團中不超過一個係同時被使用；

Rxv-37與Rxv_38係獨立選自包括氫基、烷氧基、烷氧烷基、羥基、胺基、硫基、卣基、自烷基、烷胺基、烷硫基、烷基硫基烷基、氰基、烷基、晞基、_烷氧基及画烷氧基式xv化合物及其製法係揭示於pcr公報案號w〇〇〇/18723中，其全文係併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式XV 化合物： 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基_3_乙基苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基H，u-三氣-2-丙 if·， 86165 -136 - 200401768 M[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基卜丨丄丨-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己基甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][(3-五氟乙基）環己基-甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基-甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2_四氟基乙氧基）環· 己基甲基]胺基；Kl，l_三氟_2_丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基^，丨上三氣-2-丙 if·; 3·[[3_(3_三氟甲氧基苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基]-l，l，l-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][(3_三氟甲基）環己基甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3_三氟甲氧基苯氧基）苯基]]卜五氟乙基）環己基甲基]胺. 基]-1，丨，1_二鼠·2-丙醇； 3·[[3-(3_三氟甲氧基苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基甲基] 胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[3_(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(1山2,2_四氟基乙氧基）環己基-甲基]胺基]三氟·2_丙醇； 86165 • 137- 200401768 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基](環己基甲基]胺基]三氟-2-丙醇： 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基](環戊基甲基]胺基三氟_2_ 丙醇； 3-[[3-(3_異丙基冬乳基）苯基](j哀丙基甲基）胺基]_ι，ι，ι_三氟^ 丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己基甲基]胺基]_ 1，1，1-二氣-2-丙鮮； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][(3·五氟乙基）環己基曱基;|胺基> 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基曱基]胺基 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][3_(1山2,2_四氟基乙氧基）環己基甲基]胺基]_1，1，1-三氟·2-丙醇； 3-[»(2,3-二氯苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(2,3—二氯苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； 3_[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3·[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][(3_三氟甲基）環己基_甲基]胺基]_ 1，1，1_三氟-2_丙醇； 3-[[3·(2,3-二氯苯氧基）苯基][(3_五氟乙基）環己基甲基]胺基扣三氟_2_丙醇； 86165 -138- 200401768 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基甲基]胺基 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3·(2,3-二氯苯氧基）苯基][3-(1，1，2,2_四氟基乙氧基）環_己基甲基]胺基H，l，l-三氟冬丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基三氟_2•丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]hl三氟_2_丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基pm-三氟_2_丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][(3_三氟甲基）環己基_甲基]胺基]_ 1，1，1-三氣-2-丙醇； 3-[[3-(4_氟基苯氧基）苯基爪3-五氟乙基）環己基-甲基]胺基]_ 1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][(3_三氟甲氧基）環己基_甲基]胺基]_ 1,1，1-三氟-2_丙醇； 3-[[3-(4_氟基苯氧基）苯基]四氟基乙氧基）環己基甲基]胺基]_1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[3—(3-三氟甲氧基芊氧基]苯基](環己基甲基）胺基]-1，1，1-三氣-2-丙每； 3-[Ι>(3-三氟甲氧基芊氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]-丨，!^三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基）苯基](環丙基甲基]胺基扣丨山^三氟-2-丙醇； 86165 -139- 200401768 3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基）苯基;][(3-三氟甲基）環己基甲基]胺基]二氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基）苯基][(3_五氟乙基）環己基甲基]胺基]二氣-2-丙鮮； Μ[3-(3·三氟甲氧基苄氧基]苯基][(3-王氟甲氧基）環己基甲基] 胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苄氧基）苯基][3_(u，2,2_四氟基乙氧基）環己基甲基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； 3_[[3_(3-三氟甲基芊氧基）苯基](環己基甲基）胺基]_1，1，1·三氟-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苄氧基）苯基](環戊基曱基）胺基]义丨上三氟_ 2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基宇氧基）苯基](環丙基甲基）胺基H，u_三敦_ 2-丙醉， 3-[[3_(3_二氟甲基苄氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己基甲基]胺基 ]-1,1,1 -二鼠 _2-丙醇； >[[>(3·二氟甲基芊氧基）苯基爪3_五氟乙基）環己基甲基]胺基 ]-ΐ,ι’ΐ-二鼠丙醇； 3-[[3-(3_三氟甲基苄氧基）苯基][(3_三氟甲氧基）環己基甲基]胺基]-1，1，1-三氟·2_丙醇； 3-[[3-(3_三氟甲基苄氧基）苯基]四氟乙基）環己基一甲基]胺基H，l，l-三氟-2·丙醇； 3-[[[(3_三氟甲基）苯基]甲基](環己基）胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](環己基）胺基pm·三氟冬丙醇； 86165 200401768 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](環己基)胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[〇(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基](環己基）胺基]-1，1，1_三氣-2-丙鮮， 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基](4-甲基環己基）胺基]-1，1，1-三氟-2- Λ 丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](4-甲基環己基）胺基H，l，l-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](4-甲基環己基）胺基;M，l，l_三氟- ⑩ 2-丙醇； H[[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基](4_甲基環己基）胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-三氟甲基環己基）胺基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； 3_[[[(3_五氟乙基）苯基]甲基](3-三氟甲基環己基）胺基]-1，1，1-三氣-2-丙鮮； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](3-三氟甲基環己基）胺基]-1，1，1- φ 三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基](3-三氟甲基環己基）胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；、 H[[(3-三氟甲基）苯基]甲基][3_(4_氯基_3_乙基苯氧基）環己基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3_(4_氯基_3_乙基苯氧基）環己基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； Η[[(3-三氟曱氧基）苯基]甲基][3_(4_氯基-3-甲基苯氧基）環己 86165 -141 - 200401768 基]胺基]三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基邶普氯基各乙基苯氧基）環己基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； H[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-苯氧基環己基)胺基;μ，ι，ΐ-三氟_ 2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](3_苯氧基環己基)胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟曱氧基）苯基]甲基](3-苯氧基環己基）胺基H，u_$ 鼠-2-丙鮮； 3_[[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基](3_苯氧基環己基）胺基 ]-1，1，1-二氣-2_丙鮮； 3_[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基](3_異丙氧基環己基）胺基凡丨^-王氟-2-丙醇； 3_[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](3_異丙氧基環己基）胺基氟-2-丙醇； 3_[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](3-異丙氧基環己基）胺基] 二既-2-丙醇； 3L(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基](3_異丙氧基環己基）胺基]-1，1，1·三氣-2-丙醇； ^[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基](3_環戊氧基環己基]胺基η#: 乳-2-丙醇； 3_[[[(3_五氟乙基]苯基]甲基](3-環戊氧基環己基）胺基H，U-三氣-2-丙醇； 3_[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](3_環戊氧基環己基）胺基H，u_ 86165 -142- 200401768 三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(l，l，2,2-四氣基乙乳基）麥基]甲基](3-環戊氧基環己基）胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）ρ比淀-6-基]甲基](3-異丙氧基環己基）胺基]_ 1，1，1-二氣-2-丙醉； 3-[[[(2-三氟甲基）ρ比啶-6·基]甲基](3-環戊氧基環己基 >胺基 ]1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基 >比啶-6-基]甲基](3-苯氧基環己基）胺基]]jj· 三氟-2-丙醇； Η[[(2_三氟甲基）Ρ比啶-6-基]甲基](3_三氟甲基環己基）胺基 ]1，1，1-三氟-2-丙醇； Η[[(2-三氟甲基风啶-6_基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）環己基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； 3-[[[(2_三氟甲基 >比啶各基]甲基][3-(1，1，2,2_四氟基乙氧基）環己基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； H[[〇三氟甲基）峨啶-6-基]甲基](3-五氟乙基環己基}胺基]_ 三敦-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基风啶-6-基]甲基](3_三氟甲氧基環己基）_胺基 ]1，1，1-二氟-2-丙醇； 3-[[[(3-二氟曱基）苯基]甲基][3-(4_氯基_3_乙基苯氧基）丙基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3-(4•氯基-3_乙基苯氧基）丙基]胺基]_1，1，1_三氟·2-丙醇； 3-[[[(3_三氟甲氧基）苯基]甲基]0(4-氯基-3-乙基苯氧基）丙基] 86165 -143- 200401768 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）丙基]胺基]二氣-2-丙鮮； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基][3-(冬氯基_3_乙基苯氧基）-2,2-二氟丙基]胺基]-1，1，1-二氟j -2-丙醇； 3-[[[(3_五氟乙基）苯基]甲基][3-(4·氯基-3-乙基苯氧基）-2,2-二氟丙基]胺基]-1，1，1-二氣-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）-2,2-二氟丙基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； H[[3-(U，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）-2,2-二氟丙基]胺基]三氟_2_丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基][3_(異丙氧基）丙基]胺基；μ，；^三氣-2_丙鮮； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3_(異丙氧基）丙基]胺基；μ，；^-三氣-2-丙 if·; 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基][3_(異丙氧基）丙基]胺基H，u_ 三氟-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基]]3_(異丙氧基）丙基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇；及 3-[[[3_(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-(苯氧基）丙基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇。已發現可利用於本發明之另一種CETP抑制劑之類別，係包括⑻-對掌性鹵化之1-取代胺基-(n+1)-烷醇類，其具有式XVI 86165 -144- 200401768

及其藥學上可接受之形式，其中·· nXVI為選自1至4之整數； Χχ VI為氧基；

Rx νι_ι係選自包括1¾燒基、齒婦基、自燒*氧基甲基及函稀基氧基甲基，其附帶條件是，係比其中AXVI為式XVI-(II) ’且 Q 為式 XVI-(III)之 RXVI_2 與（CHRXV卜3)n-N(AXVi)Qxvi ’ 具有較高Cahn-Ingold-Prelog立體化學系統等級； R. •XVI - 5、 R. XVI - 6 、XVI-] 卫 XVI-7 XVI-2 R- XVI - 8

D. XVI

XVI-II

XVI-III 86165 -145- 200401768

Rxvi-16係選自包括氫基、烷基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、三烷基矽烷基，及間隔基，選自包括共價單鍵與線性間隔基部份基團，具有鏈長1至4個原子，經連接至任何芳· 放取代基之鍵結點，該取代基係選自包括rxvi_4、8、-

Rxvi-9及RXVI-U，以形成具有5至10個鄰接成員之雜環基環； Dxvh、Dxv卜2、Jxvh、Jxv卜2及ΚχνΗ係獨立選自包括 C、N、Ο、S及共價键，其附帶條件是，當Dxvi i、Dxvi_2 、Jxvi-1、JXVI-2 及 Kxvh 之兩個為〇與 s，且dxv卜i、Dxvi_2 、Jxvi-1、Jxv卜2及Kxv卜i中不超過四個為n時，dxvii、Dxvi_2 、Jxvi-1、Jxvi-2及KXVI-1中不超過一個為共價鍵，、 DXVI-2、JXVH、JXVI_2 及 KXVIM 中不超過一個為〇，、Dxv卜2、JXVI]、JXVI_2 及 KXVI” 中不超過一個為 s，巧乂^ 、Dxv卜2、JXVI]、jXVI-2及κχν卜2之一必須為共價鍵； DXVI-3、DXVI_4、JXVI_3、jxvi.4AKxvi 2係獨立選自包括 C、N、Ο、S及共價鍵，其附帶條件是不超過一個為共價鍵’當DXVI-3、DXVI_4、JXVI_3、Ιχνι4Κχνΐ2 之兩個為〇與 S，且Dxv卜3、DXVI-4、JXVI_3、Jxv卜4&Κχνΐ 2 中不超過四個為 Ν 時，DXVI_3、DXVI_4、Jxvi 3、Jxvi-4 及 Κχν卜2 中不超過一個為 0，DXVI-3、DXVI_4、Jxvi3、Jxvi4 及 Κχν卜2中不超過一個為 S，DXVI-3、Dxvw、Jxvi 3、“卜4及^卜2 中不超過雨個為o與s，dxvi.3、Dxvi_4、Jxvi 3、Jxvi_4AKxvi 2 之一必須為共價鍵； RXVI_2係選自包括氫基、芳基、芳烷基、烷基、烯基、烯氧基烷基、函烷基、函烯基、自環烷基、南烷氧基、鹵烷

86165 -146- 200401768 氧基fe基、由晞基氧基烷基、由環烷氧基、函環烷氧基烷基、全ii芳基、全_芳烷基、全齒芳基氧基烷基、雜芳基、二氰基燒基及烷氧羰基氰基烷基，其附帶條件是，Rxvi_2 比 Rx v I -1 與（CHRX v! · 3 )n -N(AX v! )QX v!具有較低 Cahn-Ingold-Prelog 系統等級；

Rxvi-3係選自包括氫基、羥基、氰基、芳基、芳烷基、醯基、烷氧基、烷基、烯基、烷氧烷基、雜芳基、烯氧基烷基、自烷基、南烯基、由烷氧基、_烷氧基烷基、卣烯基乳基纟元基、卓戴基燒基、一泉基燒基、叛酿胺及叛酸胺基烷基’其附帶條件是’（CHRXVI_3)n-N(AXVI)QXVI比Rxvh具有較低Cahn-Ingold-Prelog立體化學系統等級，而比rXVI 2具有較高Cahn-Ingold-Prelog立體化學系統等級； Υχ v I係選自包括共價單鍵，（C(RX VI · 14)2)q，其中q為選自1 與 2 之整數’與（CH(RXVI_14))g-WXVI-(CH(RXVI_14))p，其中g與 P為獨立選自〇與1之整數；

Rxvi-i4係選自包括氫基、羥基、氰基、羥烷基、醯基、燒氧基、燒基、烯基、块基、燒氧燒基、D完基、自晞基、鹵烷氧基、自烷氧基烷基、卣稀基氧基烷基、單烷氧羰基燒基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、垸氧羰基、羧醯胺及羧醯胺基烷基； Ζχνί係選自包括共價單鍵，（C(Rxvi-1 5)2)q ’其中q為選自1 與 2 之整數’與（cH(RXVI-15))j_wXVI-(CH(RXVI-15))k，其中 j 與 k 為獨立選自〇與1之整數； wXVI 係選自包括〇、c(0)、c(s)、c(o)n(rxvi.14)、 86165 -147- 200401768 C(S)N(RXVI]4)、（RXVH4)NC(0)、（RXVI_14)NC(S)、S、S(O)、 S(〇)2、SiPhNCRxvpM)、（RXVI_4)NS(0)2及N^Rxvj.m) ’ 其附帶條件是，RXVI_14不為氰基； RXVI-15係選自包括氫基、氰基、經燒基、酸基、燒氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、自烷基、_烯基、鹵烷氧基、i烷氧基烷基、齒烯基氧基烷基、單烷氧羰基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷氧羰基、羧醯胺及羧醯胺基烷基；

RxVI-4、Rxvi-5、RxVI-6、RxVI-7、RxVI-8、RxVI-9、RxVI-10 、Rx VI -1 1、Rx VI - 1 2及Rx VI-13係獨立選自包括氮基、幾基、雜芳燒基硫基、雜芳燒氧基、環燒胺基、酸基燒基、縫基燒氧基、芳醯基烷氧基、雜環基氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全鹵芳烷基、芳烷基磺醯基、方燒基續酿基燒基、芳燒基亞續醯基、芳燒基亞績酸基燒基、自環烷基、_環烯基、環烷基亞磺醯基、環烷基亞磺酸基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基胺基、N-雜芳基胺基_N_烷胺基、雜芳烷基、雜芳基胺基燒基、自烷硫基、烷醯氧基、烷氧基、烷氧烷基、自烷氧基燒基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯基氧基、環烷氧基燒基、環烷基烷氧基、環烯基氧基烷基、次環烷基二氧基、鹵環烷氧基、自環烷氧基烷基、鹵環烯基氧基、自環烯基氧基烷基、羥基、胺基、硫基、硝基、低碳烷胺基、烷硫基、燒基硫基烷基、芳胺基、芳烷胺基、芳基硫基、芳基硫基垸基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺 86165 -148- 200401768 醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞續縫基燒基、雜芳基續酿基燒基、燒基續驢基、烷*基續 si基燒基、ii燒基亞績酿基燒基、齒燒基績醯基燒基、燒基續si胺基、院胺基續si基、酸胺基橫龜基、單燒基酿胺基績si基、二燒基、酸胺基磺酿基、單芳基酸胺基續si基、芳基磺醯胺基、二芳基醯胺基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基續酿基、芳基亞續酸基、芳基續酸基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺酸基、雜環基磺醯基、雜環基硫基、燒縫基、晞si基、芳si基、雜芳醯基、芳燒醯基、雜芳燒si基、_燒酸基、燒基、烯基、块基、晞氧基、晞氧基燒基、次燒二氧基、函次燒二氧基、環燒基、環燒基烷醯基、環烯基、低碳環烷基烷基、低碳環烯基烷基、鹵基、i烷基、自烯基、i烷氧基、羥基卣烷基、羥基芳烷基、羥烷基、羥基雜芳烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環基、部份飽和雜環基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氧基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基羧醯胺基、烷基醯胺基羰基醯胺基、芳基醯胺基羰基醯胺基

V 、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烯基、芳烷氧羰基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、ii烷氧羰基、膦酸基、膦酸基烷基、二芳烷氧基膦酸基及二芳烷氧基膦酸基烷基，其附帶條件是 ’ RxVI-4、RxVI-5、RxVI-6、RxVI-7、RxVI-8、RxVI-9 、Rx VI - 1 0、Rx V I - 1 1、Rx VI - 1 2 及 Rx VI - 1 3 各獨立經選擇’以保持碳之四價本性，氮之三價本性，硫之二價本性，及氧之 86165 -149- 200401768 二價本性；

Rx VI - 4 與 R: 與 RxVI-8，I RxVI-12 ’ 及 ‘ XVI-5 ’Rxvi-5 與 RXVl-6，RXVI-6 與 Rxvi-7，Rxvi-7

RxVI-9 與 Rxvi-10 ’ Rxvi-l〇與 Rxvi-11，Rxvi-11 與及RxvI-12與RXIV-13係獨立經選擇以形成間隔基對，其中間隔基對係一起採用而形成線性部份基團，具有3至 6個鄰接原子’連接該間隔基對成員之键結點，以形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之環烯基環，具有5至8個鄰接成員之部份飽和雜環基環，具有5至6個鄰接成員之雜芳基環，及芳基，其附帶條件是，包含間隔基對心…一與心…」 ’ RxVI_5 與 RxVI_6，Rxv卜6 與 RXV卜7，及 RXVI.7 與 RXVI_8 之基團中，不超過一個係同時被使用，且包含間隔基對9與 RXVI-l〇，Rxv 卜 10 與 Rxv 卜 n，Rxv 卜，及心乂卜 ^ 與RXVI-1 3之基團中，不超過一個可同時被使用； XVI-4 人 Rxv卜 9 ’ Rxvi-4 與 Rxvi-13，RxVI-8 與 Rxvi-9，及

Rxvi-8與Rxv〗-!3係獨立經選擇以形成間隔基對，其中該間隔基對係一起採用而形成線性部份基團，其中該線性部份基團係形成環，選自包括具有5至8個鄰接成員之部份飽和雜 %基裱，與具有5至6個鄰接成員之雜芳基環，其附帶條件

是包含間隔基對RXVI-4與Rx 與RxVI_9，及RXVI-S與RXVI]3之基團中，不超過一個係同時被使用。式xvi化合物及其製法係揭示於pCT公報案號w〇〇〇/18724中 ’其全文係併於本文供所有目的參考用。於一項較佳具體實施例中，CETp抑制劑係選自下列式 86165 -150- 200401768 化合物： (2幻-3-[[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R>3-[[3-(3·環丙基苯氧基）苯基]四氟基乙氧基）苯基]-甲基]胺基H，l，l-三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[3-(3-(2-吱喃基）苯氧基）苯基][[3_(u，2,2,氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基H，U-三氟-2-丙醇； (2幻-3_[[3-(2,3_二氯苯氧基）苯基][[3_(u，2,2,氟基乙氧基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基]四氟基乙氧基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4_甲基苯氧基）苯基]四氟基乙氧基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2_氟基-5_溴基苯氧基）苯基][[3_(1山2,2-四說基乙氧基）苯基]•甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]-甲基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2,敦基乙氧基）苯氧基]苯基][[3_(1山2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]三氟_2_丙醇； (2阶3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基）苯 86165 -151 - 200401768 基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟丙醇； (2R)-3_[[3-(3_乙基苯氧基）苯基]，(丨从⑼氟基乙氧基）苯基] 甲基]胺基]_1，1，1_二鼠-2-丙醇； ‘ (2R)-3-[[3-(3-第三-丁基苯氧基）苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇： (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3_(u，2,2_四氟基乙氧基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (211)-34[3-(5,6,7,8-四氫萘氧基）苯基][[3-(1，1，2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]·1，1，1·三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(ι，ι，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3_[3_(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[3_(U，2,2_W 氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基H，l，l_三氟-2-丙醇； (21〇_3_[[[3-(1，1，2,2-四基乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-(王氟甲氧基）丰基]甲氧基]冬基]胺基]-1，1，1-三氣_2_丙醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2_四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基）苯 φ 基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； ‘ (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基硫基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]_1，1，1_三氟·2-丙醇； (2R)_3_[[[3_(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯基] 甲氧基]苯基]胺基]-l，U_三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基] 86165 -152- 200401768 苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基）苯基][[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2_三氟甲基-4-吡啶氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四象基乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3_(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2-四氟基乙氧基）苯基]甲基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2._四氟基乙氧 _ 基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3_[[3-(4_氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3_(1，1，2,2-四氟基乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][〇(五氟乙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2_丙醇； (2R)-3_[[3_(3-異丙基苯氧基）苯基][〇(五氟乙基）苯基]甲基]-胺基]二氣-2-丙醇； (2R)-3_[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]-胺 _ 基]-1，1，1-二氣-2-丙 if·; (2R)-3-[[3-(3-(2_呋喃基）苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]_ 胺基]-1，1，1-三氟-2·丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]•胺基]-1，1，1-三氣-2-丙 if* ; (2R)_3_[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]_ 1，1，1-三氣-2-丙 if* ; (2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]· 86165 -153- 200401768 1，1，1-二氣 _2-丙 if* ; (2R)-3-[[3-(2-氟基-5_溴基苯氧基）苯基][[3_(五氣乙基）苯基]甲基 ]_胺基]-1，U-三氟-2-丙醇； · (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基 ]-胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]0 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]三氣_2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3·(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-二氣-2-丙轉； (2R)-3-[[3-(3-第三-丁基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基] 胺基]三氣_2·丙醇； (2R)_3_[[3-(3_曱基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]_ φ 1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[3-(5,6,7,8-四氫_2_莕氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]-甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； β (2R)_3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氣-2-丙 Sf*， (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基）苯基]-曱基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲氧基）苯基]甲氧 86165 -154 200401768 基]冬基]胺基]三氣-2-丙Sf·， (2R)-3_[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[|>(三氟甲基）_苯基]甲氧基]苯基]胺基]_1，1,1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲氧基] 苯基]胺基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)各[[〇(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基硫基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)各[[[3_(五氟乙基）苯基]甲基][3_[[3,5_二氟苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]胺基 ]·1，1，1-三象J -2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基）苯基][〇(五氟乙基）苯基 ]_甲基]胺基H，l，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3_(2_三氟甲基冰吡啶氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺基H，l，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]曱基] 胺基]-1，1，1-二氟j -2-丙醇； (2R)-3-[[[3_(3_三氟甲基硫基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基_3_三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基)-苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]-甲基]胺基]三氟-2-丙醇； (2r)_3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基]胺 86165 -155- 200401768 基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)各[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]-胺基]_1，1，1_三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基）苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]二氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-二氣苯氧基）苯基][(3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基 ]-1，1，1-三氟1 -2·丙 if·; (2R)-3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][[3-(七敦丙基）苯基]甲基]胺基]- 1，1，1_三氣-2-丙 if* ; (2R)-3-[[3-(4_曱基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[3-(2-說基-5-溴基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基各乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基 ]-胺基]三氣-2_丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][[3_(七氟丙基)-苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-U氟乙基）苯氧基]苯基][〇(七氟丙基）苯基]-甲基] 胺基]三氟-2·丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5_二甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟(-2-丙 if* ; (2R)-3-[P_(3-第三·丁基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基] 86165 -156- 200401768 胺基]三氣-2-丙鮮； (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-二氛》-2-丙 if*， (2R)-3-[[3-(5,6,7,8_四氫-2_莕氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]-甲基] 胺基]二氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][〇(七氟丙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基）苯基]甲氧基] 苯基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5·二甲基苯基]甲氧基] 苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3_(三氟甲基硫基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1_三氟-2_丙醇； (2R)-3-[[[3_(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5_二氟苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3_[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基]胺基 ]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-一氟甲氧基·4-ρ比淀氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基 ]-甲基]胺基]-1，1，1·三敦-2·丙醇； (2R)_3-[[3-(2-三氟甲基_4_吡啶氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基] 86165 -157- 200401768 甲基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； (2吵3-[1>(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲基硫基）苯氧基]苯基][[3_(七氟丙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三說-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基)-苯基] 曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟曱氧基苯氧基）苯基][[2_氟基_5_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟基_5-(三氟曱基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3_(3-環丙基苯氧基）苯基][[2-氟基-5_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3_[[3-(3-(2-吱喃基）苯氧基）苯基]p-敷基_5_(三氟甲基)苯基] 甲基]胺基]三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-一氟冬氧基）苯基][[2-敦基-5-(三氟甲基）苯基]—甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][[2-氟基_5_(三氟甲基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-3-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[2-敦基-5-(三氟甲基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-二氣-2-丙 if·; (2R)-3-[[3-(2-氟基_5_溴基苯氧基）苯基][[2-氟基_5_(三氣甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1·三氟-2_丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基(三氣甲基）苯 86165 -158- 200401768 基]甲基]胺基]-U，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l，l，2,2-四氟基乙氧基）苯氧基]苯基][[2_氟基_5·(三氟-甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟基_5-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-l，U-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基_5-(三氟甲基）苯基]甲基] 胺基]二氣-2-丙 if* ; (2R)-3-[[3-(3-第三-丁基苯氧基）苯基][p-氟基-5-(三氟甲基）苯基] 甲基]-胺基H，U-三氟_2_丙醇； (2R);[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基 ]-胺基]二氣-2-丙 if* ; (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-茶氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基 ]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[〇[3-(N，N_二甲胺基苯氧基]苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基)-苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)_3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基）苯基]甲乳基]+基]胺基]_1，1，1_二氣-3-丙if* ; (2R)-3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基）苯基] 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2_氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲 86165 -159- 200401768 氧基]苯基]胺基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基硫基）冬基]甲氧基]本基]胺基]三氣-2-丙鮮； (2R)-3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5_二氟苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟_2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基_5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基-苯基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-一氟甲乳基·4·ρ比淀氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲 0 基）苯基]甲基]胺基H，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)_3_[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基）苯基][[2_氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-一氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-敦基-5_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲基硫基）苯氧基]苯基瓜2_氟基_5_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[j>(4-氯基_3_三氟甲基苯氧基）苯基][[2_敷基-5_(三敦甲鲁基）苯基]甲基]胺基]三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[2_貌基冰(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； · (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]三氣_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[2_氟基_4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-吱喃基）苯氧基）苯基][[2·氟基_4-(三氟甲基)苯基] 86165 -160- 200401768 甲基]胺基H，l，l-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； ‘ (2R)-3-[[3-(4-氟基苯氧基）苯基][[2_氟基-4_(三氟甲基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[|>(4-甲基苯氧基）苯基][[2-氟基_4-(三氟曱基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟基-5-溴基苯氧基）苯基][[2-氣基_4_(三氟甲基）苯 φ 基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟·2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[2_氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； (2R)_3_[[3-[3-(l，l，2,2_四氟基乙氧基）苯氧基]苯基]脱氟基冰(三氟甲基）豕基]甲基]胺基]-1，1，1-三氣-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2_氟基_4_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1_三氟-2-丙醇； (211)-3-[[3-(3,5_二甲基苯氧基）苯基][[2-敦基_4_(三氟甲基）苯基]_ 甲基]胺基]-l,U-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基-4_(三氟甲基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； · (2R)-3-[[3-(3_第三-丁基苯氧基）苯基][[2-氟基冰(三氟甲基)苯基]一甲基]-胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3_(3·甲基苯氧基）苯基][[2_氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基 ]-胺基]_1，1，1_二氣-2-丙 if·; (2R)-3-[[3-(5,6,7,8,氫_2_莕氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基)-苯 464 86165 - 161 - 200401768 基]甲基]胺基]_1，1，1_三氟_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基 ]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[2_氟基_4-(三氟甲基 )-苯基]甲基]胺基]·1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟甲氧基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (3R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3_[[3_(三氟甲基）苯基] 甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2_丙醇； (2R)-3_[[[2_氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基_4_(三氟甲基）苯基]甲基；p_[[3-(三氟甲基硫基）_ 苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)各[[[2-氟基冰(三氟甲基）苯基]甲基;p-[[3,5-二氟苯基]甲氧基]本基]胺基]-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基環己基甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1·三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基）苯基][[2-氟基-4_(三氟甲基）冬基]甲基]胺基]-1，1，1-三氣_2_丙醇； (2R)各[[3-(2_三氟甲基冰吡啶氧基）苯基][[2_氟基冬(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]_1，1，1_三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基瓜2·氟基-4·(三氟甲基)苯基]甲基]胺基]_1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲基硫基）苯氧基]苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基） 86165 -162- 200401768 苯基]甲基]胺基]_U，i-三氟1丙醇；及 (2R)各[[3-(4-氯基各三氟甲基苯氧基）苯基][[域基^三象甲基）苯基]甲基]胺基]三氟-2_丙醇。已發現可利用於本發明之另一種CETp #制劑之類別包括式XVII p奎琳類 ,

及其藥學上可接受之形式，其中·· Αχνπ表示含有6至10個碳原予之芳基，其係視情況被S 五助同或不同取代基取代’取代基呈《、硝基、#i

:二鼠甲基、三氟甲氧基，或各含有至高7個碳原子之直或分枝狀烷基、醯基、羥烷基或烷氧基形式，或呈根據 NRxviwRxw卜5之基團形式，其中

Rxvii.ARxvii-5為相同或不同，且表示氯、苯基或各至向6個碳原子之直鏈或分枝狀燒基，口、^1表示含有6錢個碳原子之芳基，其係視情況被苯 =#素、m或三氟甲氧基取代《基團勝广 86165 -163- 200401768

或 RXVII10 一"Τχνιι — Vxv"一 Χχνιι —— 其中

Rxvh-6、RXVII_7、RXVII,互相 w J 乂衣不含有3至6個碳原子足裱燒基，或含有6至10個碳人原子又芳基，或5-至7-員視知況經苯并縮合、飽和或不飽和人 > < 早_、雙_或三環狀雜環，含有至高4個來自S、N及/哎〇玄、及〇系列之雜原子，其中環在含氮環亦經由Ν官能基之情況中， Τ 係視情況被至高五個相同或不同取代基取代，取代基呈以乂下形式，鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三獻 .^ ^ 、亂甲虱基，各含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀酿基”充基、燒硫基、燒基燒氧基、燒氧基或純羰基’各含有6“個碳原子之芳基或經三氟甲基取代之芳基，或視情況經笨并縮合之芳族5至7_員雜，，含有至高3個來自S、Ν及/或〇系列之雜原子，及/或呈根據式-ORXVII-U、-SRXVII_12、-S〇2Rxvn i3 或之基團形式； rxvii-u、Rxvn-丨2及Rxvn-丨3互相獨立表示含有6至10個碳原子之芳基’其依次被至高兩個相同或不同取代基取代，取代基呈苯基、自素或含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基形式，

Rxvii-h與Rxvii_15為相同或不同，且具有上文所予Κχνιϊ·4 86165 -164- 200401768 與RXVII-5之意義，或

Rxvh-6及/或RXVII_7表示根據下式之基團

Rx VII·*8表示氮或由素，及三氟甲基、經基，各含有鏈或分枝狀烷氧基或烷基圈； RXVII_9表示氫、卣素、疊氮基、至高6個碳原子之三氟甲氧基、直，或根據式NRXVII_16RXVII17之基

Rxvi卜16與RxVII-17為相同哎、i J次不冋，且具有上文RXVII_d RXVII-5<意義；或 ΚχνΐΙ^Κχνπ·「_ 成«式=0 或=nrxvii.18 之基團；

Rxvn-18表示氫或各含有至高6個碳原子之直鏈或分枝幻基、烷氧基或醯基； LXVII表示各含有至高8個碳原予之直鏈或分枝狀次燒基或次晞基鏈，其係視情況被至高兩個祕取代；為相同或不同，且表示含有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀次烷基鏈；或 ΤχνίΙ與ΧχνΐΙ表示一個鍵結；

VxVII表示氧或硫原子或-NRxviii9 ;

Rxvu-u表示氫或含有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基 86165 -165- 200401768 ，或苯基； £父^1表示含有3至8個碳原子之環烷基，或含有至高8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基，其係視情況被含有3至8個碳原子之環燒基，或《或苯基取代，其係视情況被鹵素或三氟甲基取代；心乂11-1與1^^-2為相同或不同，且表示含有3至8個碳原子之環烷基，I、硝基、由素、三氟甲基、三氟甲氧基、恚基、趙基、氰基，具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀醯基、烷氧羰基或烷氧基或NRXVI卜2qRxvi卜21 ; RXVII_2〇與Rxvn-n為相同或不同，且表示氫、苯基或具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基；及/或

Rxvn-i* /或RXVII-2為具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀燒基，視情況經取代，取代基為自素、三氟甲氧基、經基或具有至鬲4個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧基，含有6_1〇個碳原子之方基，視情況被至高五個相同或不同取代基取代，取代基選自齒素、氰基、幾基、三氣甲基、三氣甲氧基、硝基，具有至高7個碳原子之直鏈或分枝狀烷基、醯基、羥烷基、烷氧基，及 RXVII-22與Rxvn_23為相同或不同，且表示氫、苯基或至高 6個碳原子之直鏈或分枝狀烷基；及/或

Rxviim與RXVII_2—起採用而形成具有至高6個碳原子之直鏈或分枝狀烯或烷，視情況被_素、三氟甲基、羥基或具有至咼5個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧基取代；

Rxvny表示氫，具有至高20個碳原子之直鏈或分枝狀醯基 86165 -166- 200401768 ，苯甲醯基，視情況被_素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，具有至高8個碳原子與7個氟基原子之直鏈狀或分枝狀氟基醯基，具有3至7個碳原子之環烷基，具有至高8個反原子之直鏈或为枝狀；^基，視情況被經基取代，具有至冋6個敌原子《直鏈狀或分枝狀燒氧基，視情況被苯基取代，其可依次被函素、硝基、1氟甲基、三氟甲氧基或苯基或經四絲代之苯基取代，及/歧基，其係視情況被根據式-〇RVII-24之基團取代；

RxVII-24為具有至高4個碳原子之直鏈狀或分枝狀酿基或苄基0 式XVII化口物及其製法係揭示於pcT公報案號赐·9299 中，其全文係併於本文供所有目的參考用。已發現可利用於本發明之另—插5 另種CETP抑制劑之類別，係包括式XVIII之4-苯基四氫。奎琳類

式 XVIII

I

其Ν氧化物，及其藥學上可接受之形式，其中： VIII表示苯基才見^況被至尚兩個相同或不同取代基取代’取代基呈自素、三翁甲其 —鼠甲基或。有至高三個碳原子之直鏈或分枝狀燒基或燒氧基形式·， 86165 -167- 200401768

Dx V111表示下式 P /Rxviiu KXVIII-6\^ /

Rxviii-7^^ ，或 RXVIII-8-CH2-〇-CH2-;

Rx V111 - 5與Rx V111 - 6係一起採用而形成=〇 ;或

RxVIII-5表示氫，且RxviII-6表示鹵素或氫；或

RxVIII-5 與 RxviII-6 表示氫；

Rx VIII-7與Rx VIII·*8為相同或不同，且表示苯基、萘基、苯并噻唑基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基，具有至高四個相同或不同取代基，呈齒素、三氟甲基、硝基、氰基、三氣甲氧基、SO2-CH3 或 NRxviII-9RxVIII-l〇BS;

Rxvill·9與Rxvill-10為相同或不同，且表示氫或至高三個碳原子之直鏈狀或分枝狀燒基； Εχνιπ表示三至六個碳原子之環烷基，或至高八個碳原子之直鍵狀或分枝狀基； RXVIII-1表示羥基；

RxVIII-2表示氫或甲基；

Rx VIII·3與Rx VIII-4為相同或不同，且表示至高三個碳原子之直鏈狀或分枝狀烷基；或 RXVIII_3與Rxviii-4—起採用而形成次烯基，由兩個與四個間之碳原子構成。式XVIII化合物及其製法係揭示於PCT公報案號WO 99/15504 與美國專利6,291，477中，此兩者均以其全文併於本文供所有目的參考用。 86165 -168- 200401768 下文段落係描述舉例之抗高血壓劑。胺若地平（aml〇dlpme)與相關之二氯❹化合物係揭示 :她了0”，其係併於本文供參考，作為絕與抗兩血壓劑。美时㈣79,3G3係併於本文供參考示胺若地平苯續酸鹽（亦稱為胺若地平苯續酸酷）。胺若: 平與胺若地平苯磺酸鹽係為有 ” W双且狩又疋鈣通迢阻斷劑。因此，胺若地平、㈣地平苯績酸鹽、胺若地平順酸鹽及胺若地平之其他藥學 ^ Λ ^ ^ ^ , J接又I加成鹽類，係具有 :為^血壓劑與作為抗絕血劑之利用性。胺若地平樂學上可接受之酸加成鹽" 八 ^ 斫揭不於吴國專利5，155，12〇中哀4上具有利用性。胺若地平苯磺酸風目則係以Norvasc®銷售。胺若地平具有下式

在本發明範圍内心鈣通遒阻斷劑，包括但不限於：貝普利 ’為在治療鬱血性心衰溫μ M 士 ^丨m ⑩ ，其可按美國專利3，％2,238或美國重新頒予案卿中所揭示者製成；可蘭替 · 曰ρ了間（clentiazem)，其可按美國專利 4,567，175中所揭示者製成 \ ’延耳替阿間（diltiazem)，其可按美國專利3，;562中所揭示者製成，苯乙二苯丙胺，其可按美國專利3,262,977中所揭示者劁士、，有I成；加若巴米（gallopamil)，其可按美國專利3,261，859中所;| “不者製成；米貝弗拉地（mibefradil)， 86165 ~ 169 - 200401768 其可按美國專利4,808,605中所揭示者製成；心可定（prenylamine) ，其可按美國專利3，152，173中所揭示者製成；謝莫提迪 (semotiadil)，其可按美國專利4,786,635中所揭示者製成；提洛地靈（terodiline)，其可按美國專利3,371，014中所揭示者製成；異博停（verapamil)，其可按美國專利3,261,859中所揭示者製成 ;亞蘭尼平（aranipine)，其可按美國專利4,572,909中所揭示者製成；巴尼地平（bamidipine)，其可按美國專利4,220,649中所揭示者製成·，貝尼地平（benidipine)，其可按歐洲專利申請案公報106,275中所揭示者製成；席尼地平（cilnidipine)，其可按美國專利4,672,068中所揭示者製成；約逢尼地平（efonidipine)，其可按美國專利·4,885,284中所揭示者製成；業哥地平（elgodipine) ，其可按美國專利4,952,592中所揭示者製成；非若地平 (felodipine)，其可按美國專利4,264,611中所揭示者製成；愛斯拉地平（isradipine)，其可按美國專利4,466,972中所揭示者製成 ;拉西地平（lacidipine)，其可按美國專利4,801，599中所揭示者製成；勒肯尼地平（lercanidipine)，其可按美國專利4,705,797中所揭示者製成；曼尼地平（manidipine)，其可按美國專利4,892,875 中所揭示者製成；尼卡地平（nicardipine)，其可按美國專利 3,985,758中所揭示者製成；硝苯吡啶（nifedipine)，其可按美國專利3,485,847中所揭示者製成；尼瓦地平（nilvadipine)，其可按美國專利4,338,322中所揭示者製成；尼莫地平(nimodipine)，其可按美國專利3,799,934中所揭示者製成；尼索地平（nisoldipine) ，其可按美國專利4，154,839中所揭示者製成；尼蘭地平 (nitrendipine)，其可按美國專利3,799,934中所揭示者製成；月 86165 -170- 200401768 桂苯峨畊，其可按美國專利2,882,271中所揭示者槊成 / 灰成；氟苯桂啩（flunarizme)，其可按美國專利3,773,939中所揭示者製成利多氟畊，其可按美國專利3,267，104中所揭示者製成·、各、，利畊（lomerizine)，其可按美國專利4,663,325中所揭示 #班、、可製成；卞環庚烷，其可按匈牙利專利151，865中所揭示者製成約拔吩酮（etafenone)，其可按德國專利l5265,758中所揭示者製成: 及心舒寧，其可按英國專利102^578中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之血管收縮素轉化酶抑制劑（八四_抑制劑），包括但不限於：阿拉謝普利㈨acepril)，其可按美國專利 4,248,883中所揭示者製成；貝那皆普利（benazepril)，其可按美國專利4,410,520中所揭示者製成；卡普脫普利（capt〇p邱^其可按美國專利4,〇46,889與4，105,776中所揭示者製成；謝隆那普利（ceronapril)，其可按美國專利4,452,79〇中所揭示者製成；迪拉普利（delapril)，其可按美國專利4,385,〇51中所揭示者製成；安那拉普利（enalapril)，其可按美國專利4,374,829中所揭示者製成；弗新諾普利（fosinopril)，其可按美國專利4,337,2〇1中所揭π者製成；衣馬達普利（imadapril)，其可按美國專利4,5〇8,727 中所揭示者製成；利辛諾普利（lisinQ㈣，其可按美國專利 4,555,502中所揭示者製成；莫維托普利（咖她㈣，其可按比利時專利893,553中所揭示者製成；培林乡____，其可按美國專利4,5〇8,729中所揭示者製成；查那普利（qumaprii) ，其可按美國專㈣44,949中所揭示者製成；瑞米普财㈣) ’其可按美國專利4,587,258中所揭示者製成；史峨拉普利 86165 -171 - 200401768 ㈣哪ril) ’其可按美國專利4,47〇,972中所揭示者製成，·天莫卡普利你m〇capriI)，其可按美國專利4,699,9〇5中所揭示者製成；及特蘭多普利（tmiidolapril)，其可按美國專利4,933,361中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之血管收縮素_n受體插抗劑_插抗劑） ’包括但不限於··坎地沙坦(candesartan)，其可按美國專利 5，196,444中所揭示者製成；伊普洛沙坦（epr〇sart_，其可按美國專利5，185,351中所揭示者製成；愛貝沙坦肿_叫，盆可按美國專利5,270,317中所揭示者製成；若沙坦（1〇她n)，其可按美國專利5，138,069中所揭示者製成；及法沙坦(她_)，其可按美國專利5,399,578中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之万-腎上腺素能受體阻斷劑（沒-阻斷劑），包括但不限於··醋丁醯心安（acebut〇1〇1)，其可按美國專利 3,857,952中所揭示者製成，稀丙心安㈤ρκηοΐοΐ)，其可按荷蘭專利申請案6,605,692中所揭示者製成；安蘇拉羅（am〇sulal〇1)，可按美國專利4,217,305中所揭示者製成；阿洛提諾羅 (arotindol)，其可按美國專利3,932,4〇〇中所揭示者製成；胺醯心安，其可按美國專利3,663,607或3,836,671中所揭示者製成；貝芳祐羅（befimolol) ’其可按美國專利3,853,923中所揭示者製成’貝他克梭(betaxol) ’其可按美國專利4,252,984中所揭示者製成；貝凡托羅（bevantolol)，其可按美國專利3,857,981中所揭 π者製成；必梭普羅（bisopr〇i〇i)，其可按美國專利4，171，37〇中所揭示者製成，玻品多羅（b〇pin(j〇i〇i)，其可按美國專利 86165 -172- 200401768 中所揭示者製成；布苦莫羅（bucumolol)，其可按美國專利 3,663,570中所揭示者製成；布菲托羅（bufetolol)，其可按美國專利3,723,476中所揭示者製成；布弗拉羅（bufUralol)，其可按美國專利3,929,836中所揭示者製成；布尼搓羅（bunitrolol)，其可按美國專利案號3,940,489與3,961，071中所揭示者製成；布普蘭多羅（buprandolol)，其可按美國專利3,309,406中所揭示者製成；布提利叮（butiridine)鹽酸鹽，其可按法國專利1，390,056中所揭示者製成；布托非羅(butofilolol)，其可按美國專利4,252,825 中所揭示者製成；卡拉坐羅（carazolol)，其可按德國專利編號 2,240,599中所揭示者製成；卡替歐羅（carteolol)，其可按美國專利3,910,924中所揭示者製成；卡威迪羅（carvedilol)，其可按美國專利4,503,067中所揭示者製成；謝利洛羅（celiprolol)，其可按美國專利4,034,009中所揭示者製成；西塔莫羅（cetamolol) ，其可按美國專利4,059,622中所揭示者製成；可洛蘭諾羅 (cloranolol)，其可按德國專利2,213,044中所揭示者製成；迪歹ij 發羅（dilevalol)，其可按Clifton等人，醫藥化學期刊1982, 25, 670 中所揭示者製成；也片語羅（epanolol)，其可按歐洲專利公報申請案41，491中所揭示者製成；因地諾羅（indenolol)，其可按美國專利4,045,482中所揭示者製成；拉貝塔羅（labetalol)，其可按美國專利4,012,444中所揭示者製成；左旋布諾羅（levobunolol) ，其可按美國專利4,463，176中所揭示者製成；美平多羅(mepindolol) ，其可按Seeman等人，Helv· Chim· Acta，im，54, 241中所揭示者製成；美替普蘭羅（metipranolol)，其可按捷克專利申請案128,471 中所揭示者製成；美多心安（metoprolol)，其可按美國專利 86165 -173- 200401768 3,873,600中所揭示者製成；莫普洛羅（moprolol)，其可按美國專利3,501，7691中所揭示者製成；萘經心安（nadolol)，其可按美國專利3,935,267中所揭示者製成；莕肟心安（nadoxold)，其可按美國專利3,819,702中所揭示者製成；内必發羅（nebivaioi) “ ，其可按美國專利4,654,362中所揭示者製成；尼普拉迪羅 (nipradilol)，其可按美國專利4,394,382中所揭示者製成；晞丙氧心安（oxprenolol)，其可按英國專利1，077,603中所揭示者製成 ;伯布托羅（perbutolol)，其可按美國專利3,551，493中所揭示者製成；心得靜（pindolol)，其可按瑞士專利469,002與472,404中所揭示者製成；心得寧（practolol)，其可按美國專利3,408,387 中所揭示者製成；茬乙醇異丙胺，其可按英國專利909,357中所揭示者製成；丙喏羅(propranolol)，其可按美國專利3,337,628 與3,520,919中所揭示者製成；梭達羅（sotalol)，其可按Uloth等人，醫藥化學期刊1966,2, 88中所揭示者製成；蘇菲那羅（sufinalol) ，其可按德國專利編號2,728,641中所揭示者製成；塔林多 (talindol)，其可按美國專利3,935,259與4,038,313中所揭示者製成；特塔托羅（tertatolol)，其可按美國專利3,960,891中所揭示者製成；提利梭羅（tilisolol)，其可按美國專利4，129,565中所揭示者製成；替莫醇(timolol)，其可按美國專利3,655,663中所揭 -示者製成；甲苯心安，其可按美國專利3,432,545中所揭示者-製成；及克西苯諾羅（xibenolol)，其可按美國專利4,018,824中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之α-腎上腺素能受體阻斷劑（α-阻斷劑）， 86165 -174- 200401768 係包括但不限於：安蘇拉羅（、Mam〇Sulal〇1)，其可按美國專利 4,2Π，3〇7中所揭示者製成；阿洛―mu 國專利3，_0中所揭示者製成；達吨拉嗅㈣簡⑹，其可按美國專利讽721中所揭示者製成；多氧坐辛其可按美國專利88,39〇中所揭示者製成；吩斯皮來(fenspinde) ’其可按美时㈣"，192巾所揭Μ製m隸，其可按美时利3,527,761中所揭示者製成；拉貝托羅 ’其可如上文所揭示者製成；那弗托匹迪_咖邶，其可按美國專利3,997,666巾㈣示者製成；尼捨果林(η·神㈣，里可按美國專利與943情揭示，並可按美國專利3,5擊中所揭示者製成；塔蘇羅辛(恤牆刪，其可按美國專利4,703,063中所揭示者製成；妥拉蘇琳，並可按美國專利2，161，938中所揭示者製成；三甲氧峻啉’其可按美國專利3,669,968中所揭示者製成；及育^，μ㈣熟爾此藝者所習知之方法’單離自天然來源。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。於本又中使用之”血管擴張劑” 一詞，係意謂包括腦血管擴張劑、冠狀血管擴張劑及末梢血管擴張劑。在本發明範圍内之腦血管擴張劑，包括但不限於：苄環庚烷，其可按上文所揭示者製成，月桂苯#卜井，其可按上文所揭示者製成 :胞二磷膽鹼其可按Kennedy等人，美國化學學會期刊，_， ZZ, 250中所揭示者，自天然來源單離，或按Kennecjy，生物化學期刊，1_，222, 185中所揭示者合成；環扁桃酯，其可按美國專利3,663,597中所揭示者製成；煙酸三甲環己酯，其可按德 86165 -175- 200401768 國專利1，910,481中所揭示者製成；二氯醋酸二異丙胺，其可按英國專利862,248中所揭示者製成；約伯那莫寧（ebumamonine) ，其可按Hermann等人，美國化學學會期刊，以四，边I，1540中所揭示者製成；發蘇迪（fasudil)，其可按美國專利4,678,783中所揭示者製成；吩諾西迪（fenoxedil) ’其可按美國專利3,818,021 中所揭示者製成；氟苯桂畊（flunarizine) ’其可按美國專利 3,773,939中所揭示者製成；艾布迪拉特（ibudilast)，其可按美國專利3,850,941中所揭示者製成；依吩普地爾（IfenProdil)，其可按美國專利3,509，164中所揭示者製成；洛美利畊（lomerizine)，其可按美國專利4,663,325中所揭示者製成；那弗朗尼（nafronyl) ，其可按美國專利3,334,096 ;煙胺乙酯，其可按Blicke等人，美國化學學會期刊，1942, M，1722中所揭示者製成；尼捨果林 (nicergoline)，其可如上文所揭示者製成；尼莫地平（nimodipine) ，其可按美國專利3,799,934中所揭示者製成；罌粟鹼，其可按 Goldberg，Chem. Prod. Chem. News，195412, 371 所回顧者製成；片替非林（pentifylline)，其可按德國專利編號860,217中所揭示者製成；替諾非得靈（tinofedrine)，其可按美國專利3,563,997中所揭示者製成；長春花胺，其可按美國專利3,770,724中所揭示者製成；長春波西亭（vinpocetine)，其可按美國專利4,035,750中所揭示者製成；及奎尼辛，其可按美國專利2,500,444中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之冠狀血管擴張劑，包括但不限於：阿莫三吩（amotriphene)，其可按美國專利3,010,965中所揭示者製成 86165 -176- 200401768 ’苯達口坐（bendazol)，其可按j_ chem. Soc· 1958, 2426中所揭示者製成；琥辑呋酮半琥珀酸鹽，其可按美國專利3,355,463中所揭不者製成；碘苯呋酮，其可按美國專利3,〇12,〇42中所揭示者製成；氯拉西畊，其可按英國專利74〇,932中所揭示者製成 :乙胺香研素，其可按美國專利3,282,938中所揭示者製成；可洛苯呋醛（clobenfhral)，其可按英國專利^60,925中所揭示者製成；硝氯甘油，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，製自丙二醇，例如參閱編執187〇, 155, 165 ;可洛利蒙㈣也聰en) ，其可按美國專利4,452,811中所揭示者製成；克冠二氮萆 (dilazep)，其可按美國專利3,532,685中所揭示者製成；二吡達莫（dipyridamole)，其可按英國專利8〇7,826中所揭示者製成；得若瑞尼胺（droprenilamine)，其可按德國專利2,521，113中所揭示者製成；乙酯黃酮，其可按英國專利8〇3,372與824,547中所揭示者製成·，四硝酸紅蘚醇酯，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由赤絲藻醇之硝化作用製成· 尸u表成，約塔吩酮（etafen〇ne) ，其可按德國專利1，265,758中所揭示者製成· * $灰风，丰乙二苯丙胺 ’其可按美國專利3,262,977中所揭示者製成；弗洛瑞卿，其可按德國專利2,020,464中所揭示者_ 士、· ^ 爷1成，丁氧苯胺酯，其可按U.S.S.R·專利115,905中所揭示者塑士·、，

成，六羥春情素，JL 可按美國專利2,357,985中所揭示者製成· /、百表成，克冠二胺，其可按美國專利3,267，103中所揭示者製成；艾、人旱明（itramin)甲苯磺酸鹽，其可按瑞典專利168,308中所揭示者 ^ 成，克黑林(khellin) ’其可按Baxter等人，化學學會期刊_

，·^，s3〇中所揭示者製成 •，利多氟畊，其可按美國專利3,26751()4 +&^ — i有I成甲所揭不者製成；六 86165 -177- 200401768 硝酸甘露醇酯，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由甘露醇之硝化作用製成；美地巴畊（medibazine)，其可按美國專利3，119,826中所揭示者製成；硝基甘油；硝酸戊四醇酯，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由異戊四醇之硝化作用製成；戊三硝醇(pentrinitrol)，其可按德國專利638,422-3中所揭示者製成；伯赫西林（perhexilline)，其可如上文所揭示者製成；皮美非林(pimefylline)，其可按美國專利3,350,400中所揭示者製成；心可定，其可按美國專利3，152，173中所揭示者製成；普羅巴替(propatyl)硝酸鹽，其可按法國專利1，1〇3，113中所揭示者製成；卓匹迪（trapidil)，其可按東德專利55,956中所揭示者製成；三可洛密（tricromyl)，其可按美國專利2,769,015中所揭示者製成；三美塔汀（trimetazidine)，其可按美國專利 3,262,852中所揭示者製成；卓硝酸（trolnitrate)磷酸鹽，其可根據熟諳此藝者所習知之方法，藉由三乙醇胺之硝化作用，接著以磷酸進行沉澱作用而製成；維斯納丁，其可按美國專利案號2,816，118與2,980,699中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之末梢血管擴張劑，包括但不限於：菸鹼酸鋁，其可按美國專利2,970,082中所揭示者製成；巴美散-(bamethan)，其可按Corrigan等人，美國化學學會期刊，1945,位，， 1894中所揭示者製成；苄環庚烷，其可如上文所揭示者製成 :貝他希士汀（betahistine)，其可按Walter等人，美國化學學會期刊，1M1，必2771中所揭示者製成；血管舒緩激肽，其可按 Hamburg 等人，Arch. Biochem. Biophys·，1958· 74 252 中所揭示者製成 -178- 200401768 ’布右賓卡胺（brovincamine)，其可按美國專利4，146,643中所揭 717者製成，·丁苯碘胺，其可按美國專利3,542,87〇中所揭示者製成 ·士 " ’布弗美迪(buflomedil)，其可按美國專利3,895,030中所揭 777者製成；胺苯噚二唑，、其可按美國專利3,338,899中所揭示 4^,隹，J Vj 成’環己噻革酯，其可按法國專利中所揭示者版成’煙酸三甲環己酯，其可按德國專利丨…料幻中所揭示者製成；桂皮哌吡烷，其可按比利時專利730,345中所揭示者製成；桂皮苯吡啡，其可如上文所揭示者製成；環扁桃酯可如上文所揭示者製成；二氯醋酸二異丙胺，其可如上文所揭示者製成；依爾多素（eledoisin),其可按英國專利，⑴中所揭示者製成；吩諾西迪（fen〇xedii)，其可如上文所揭不者製成；氟苯桂畊（flunarizine)，其可如上文所揭示者製成，黑普隆尼特(hepronicate)，其可按美國專利3,384,642中所揭不者製成；依吩普地爾（]^ηρΓ〇(1ί1)，其可如上文所揭示者製成\衣洛普斯特（il〇prost)，其可按美國專利4,692,464中所揭示者製成；菸鹼酸肌醇酯，其可按Badgett等人，美國化學學會期刊，取姐2907中所揭示者製成；異氧蘇普林(is_prine)，其可按美國專利獅，中所揭示者製成；離胺酸舒緩激肤，其可按 Biochem. Biophys. Res. co_un，1961，6, 21〇中所揭示者製成；激肽釋放酶，其可按德國專利u〇2,973中所揭示者製成 :莫克西里特（moxisylyte)，其可按德國專利9〇5,738中所揭示者製成；那㈣尼（nafronyl)，其可如上文所揭示者製成；I 胺乙醋，其可如上文所揭示者製成；尼捨果林㈤⑽祕其可如上文所揭示者製成；於驗呋喃糖，其可按瑞士專利如165 -179- 200401768 366,523中所揭不者製成；尼利得林㈣祕），其可按美國專利案號2,661，372與卿73中所揭示者製成；片替非林 (pen_lne)，其可如上文所揭示者製成；己酉同可可豆驗，其可按美國專利3,422，1G7中所揭示者製成；皮㈣迪(pMbediD，其可按美國專利3,299,㈤中所揭示者製成；前列腺料，其可藉由在Merck索引，第十二版，邮咖編著，—知哪1996,第 1353頁中所論及之任何方法製成；蘇洛克替迪㈣⑽刪，立可按德國專利2,334,404中所揭示者製成；妥拉蘇啉，其可按美國專利2,⑹，938中所揭示者製成；及黃素於驗酸醋，其可按德國專利U〇2,750或K〇rb〇nits等人，Acta ph概Hung，鐵迎 98中所揭示者製成。所有此等美时利之揭示内容均併於本文供參考。 f 在本發明範圍内之”利尿劑”一詞，係意謂包括利尿苯并嘍二畊衍生物、利尿有機水銀劑、利尿嘌呤、利尿類固醇、利尿續醯胺衍生物、利尿尿嘧啶及其他利尿劑，譬如胺苯胺三畊，其可按奥地利專利168,〇63中所揭示 Μ衣心，胺氟Ϊ7比咪，其可按比利時專利639,386中所揭示者製成；熊果苷，其可按 Tschitschibabin，Annalen，1930,422, 303 中所揭示者製雜尼（chlorazanil)，其可按奥地利專利168,063中所揭 ;利尿酸，其可按美國專利3,255,241中所揭示者製成；氯拉示者製成，成；也托- 坐林(etozolin)，其可按美國專利3,072,653中所揭示者製成二咔畊，其可按英國專利856,409中所揭示者製成；共化楸醇酷，其可按美國專利3，160,641中所揭示者製成；甘露醇·、，查耳酮（metochalcone)，其可按 Freudenberg 等人 b ·’ 211，957 -180 - 200401768 中所揭示者製成；目卓利明（muzolimine)，其可按美國專利 4,018,890中所揭示者製成；心舒寧，其可如上文所揭示者製成；提可利那吩（ticrynafen)，其可按美國專利3,758,506中所揭示者製成；胺苯喋啶，其可按美國專利3,〇81，23〇中所揭示者- 製成；及尿素。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之利尿苯并噻二畊衍生物，包括但不限於 •歐嘧畊（althiazide)，其可按英國專利9〇2,658中所揭示者製成儀，卞氟甲嘧畊，其可按美國專利3,265,573中所揭示者製成；卞嘧畊，McManus 等人，第 136 屆，Am· Soc·會議（Atlantic 市，1959 年 )’文摘要，第頁；宇基氫氯違p井，其可按美國專利 3，1〇8,〇97中所揭示者製成；異丁㈣，其可按英國專利861，367 :，中所揭示者製成；氯嘧畊，其可按美國專利2,8〇9，194 ” 2’937，169中所揭示者製成；氯嘧酮，其可按美國專利3,055,904 中所揭示者製& · 0 I _ 衣成，％戊鼠嘧畊，其可按比利時專利587,225中所揭TF者製成· ，衣噻畊，其可按Whitehead等人，有機化學期籲刊，1261，26, 2814 Φ & & - 斤揭不者製成；表噻畊，其可按美國專利 ,〇〇9,911中所揭 ,^ 者I成；乙嘧畊，其可按英國專利861，367 甲所揭示者製诸· 一 ’ ％喳腙（fenquiz〇ne)，其可按美國專利3,870,720 甲所揭示者製成· 3 565 911 t f ，因達巴醯胺（indaPamide)，其可按美國專利— 中所姐-+所揭7^者製成；氫氯嘍畊，其可按美國專利3，164,588 所揭示者製成·，虱氟甲嘧畊，其可按美國專利3,254,076中美國化學學奋，甲氯噻畊（methyCl〇thiazide)，其可按Close等人，曰期刊，1560, S2, 1132中所揭示者製成；胺磺硫色 -181 - 200401768 滿，其可按法國專利M2790與1，365,504中所揭示者製成；美托拉宗（metolazone)，其可按美國專利3,360,518中所揭示者製成；對弗太畊（paraflutizide)，其可按比利時專利620,829中所揭示者製成；多嘧畊，其可按美國專利3,009,911中所揭示者製成；喹噻酮，其可按美國專利2,976,289中所揭示者製成；提氯嘧畊（teclothiazide)，其可按close等人，美國化學學會期刊，1M1，S2, 1132中所揭示者製成；及三氯甲U塞啡（trichlormethiazide)，其可按deStevens等人，Experientia，I960-丛，113中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。在本發明範圍内之利尿續醯胺衍生物，包括但不限於··乙醯唑磺胺，其可按美國專利2,980,679中所揭示者製成；胺丁磺醯胺，其可按美國專利3，188,329中所揭示者製成；偶氮西醯胺（azosemide)，其可按美國專利3,665,002中所揭示者製成；丁苯氧酸(bumetanide)，其可按美國專利3,634,583中所揭示者製成；丁唑醯胺，其可按英國專利769,757中所揭示者製成；氯胺基苯醯胺，其可按美國專利2,809，194、2,965,655及2,965,656 中所揭示者製成；氯苯二績醯胺，其可按Olivier，Rec· Trav· Chim·， 1^，22,307中所揭示者製成；克洛巴醯胺（clopamide)，其可按美國專利3,459,756中所揭示者製成；可洛瑞梭酮（clorexolone)，其可按美國專利3，183,243中所揭示者製成；二磺醯胺，其可按英國專利851，287中所揭示者製成；乙酮醯胺（ethoxolamide)，其可按英國專利795，174中所揭示者製成；利尿磺胺，其可按美國專利3,058,882中所揭示者製成；倍可降，其可按美國專利3,356,692中所揭示者製成；曱氮醯胺，其可按美國專利 S6165 -182- 200401768 2,783,241中所揭示者製成；皮反碥心奈（plretani 並專利4，_，273中所揭示者製成；托 -了心吴國、， I 胺（torasemide)，其可 :吴國專利卿”所揭示者製成；三巴酿胺_*)，可按曰本專利7305,585中所揭示者製成；及氯續水楊胺，其可按美國專利3,567,777中所揭示者製成。所有此等美國專利之揭示内容均併於本文供參考。 · «基_3_甲基;31二醯基__ A (HMG偏)轉化成甲禮戊酸醋，為在膽固醇生物合成途徑中之早期且為速率限制步驟。此步驟係藉HMG-CoA還原酶催化。制菌素會抑制還原酶催化此轉化作用。下文段落係描述舉例之制菌素。阿托瓦制菌素（atorvastatin)鈣（意即阿托瓦制菌素半鈣），係揭示於美國專利5,273,995中，其係併於本文供參考，其目前係以Lipitor®銷售，且具有下式

阿托瓦制菌素鈣為HMG-CoA之一種選擇性、競爭性抑制劑。因此，阿托瓦制菌素鈣為一種有效脂質降低化合物。阿托瓦制菌素之自由態羧酸形式’主要係以下式之内酯存在 -183 - 200401768

且係揭示於美國專利4,681，893中，其係併於本文供參考。制菌素包括一些化合物，譬如洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)，揭示於U.S. RE 37,314E中，皮塔伐制菌素（pitavastatin)，揭示於 EP 304063 B1 與美國專利 5,011，930 中，辛伐制菌素（simvastatin)，揭示於U.S. 4,444,784中，其係併於本文供參考；普拉伐制菌素（pravastatin)，揭示於U.S. 4,346,227中，其係併於本文供參考 ;些利伐制菌素（cerivastatin)，揭示於U.S· 5,502，199中，其係併於本文供參考；美伐制菌素（mevastatin)，揭示於U.S. 3,983，140 中，其係併於本文供參考；威洛制菌素（velostatin)，揭示於 U.S. 4,448,784與U.S. 4,450，171中，此兩者均併於本文供參考；弗伐制菌素（fluvastatin)，揭示於U.S. 4,739,073中，其係併於本文供參考；致密素，揭示於U.S· 4,804,770中，其係併於本文供參考；洛伐制菌素（lovastatin)，揭示於U.S_ 4,231，938中，其係、併於本文供參考；達伐制菌素（dalvastatin)，揭示於歐洲專利— 申請案公報738510 A2中；弗因多制菌素（fluindostatin)，揭示於歐洲專利申請案公報363934 A1中；阿托瓦制菌素，揭示於美國專利4,681，893中，其係併於本文供參考；阿托瓦制菌素鈣（其係為阿托瓦制菌素之半鈣鹽），揭示於美國專利5,273,995中 -184- 200401768 ，其係併於本文供參考；及二氫致密素，揭示於U.S.4,450，171 中，其係併於本文供參考。隨著各種疾病/症狀譬如心與血管、腦血管及末梢血管疾病 < 發展，在血液中，於脂質調制與脂質部份調制間之正相關，在此情況下，本發明化合物/組合及此種化合物之鹽，由於其藥理學作用，故可用於預防、遏制及/或治療如上述之疾病狀態/症狀。其包括心與血管病症（例如絞痛、心臟絕血及心肌梗塞），及由於心與血管疾病所致之併發症。特定g之，在HDL調制與上述疾病/症狀間之關聯下，本文中所述之CETP化合物及其組合，由於其HDL調制藥理學作用（例如HDL升高），故可用於預防、遏制及/或治療如上述之疾病狀態/症狀。

本發明化合物/組合及此種化合物之鹽，作為醫療劑，在哺乳動物（例如人類，男性或女性）中治療上述疾病/症狀之利用性，係藉由本發明化合物在熟諳此藝者所已知之習用檢測（例如活體内檢測、活體外檢測）中之活性証實，該檢測係包括本文中所述者。特定言之，下文所述之減脂質检Jil可用以測定關於特定化合物/組合之HDL調制程度，且因此是其對上述疾病/症狀之治療衝擊。此種檢測亦提供一種方式，於其中可將本發明化合物/組合及此難合物之鹽 (或本文中所述之其他藥劑)之活性，對彼此及與其他已知化合物之活性作比較。此等比較之結果可用於測定哺乳動物(包括人類)中治療此種疾病之劑量程度。例如，本發明化合物/組合及此種化合物之鹽（或本文中所述之其他藥劑） -185- 200401768 對於各種脂質部份之衝擊之特徵鑒定，可藉由此項技藝中已知之方法測定，譬如在酶學方法，第129卷：血漿脂蛋白，部份B ··特徵鑒定，細胞生物學及新陳代謝作用，編輯者Albers，

John J” Segrest，Jere P·，USA. (1986)(大學出版社，〇rland〇, Fla·)，與酶學方法，第128卷·血漿脂蛋白，邵份A ··製備，結構及分子生物學，編輯者 Segrest，Jere P·，Albers，John J·，USA. (1986)，第 992 頁（大學出版社，Orlando, Fla.)中所描述者。特定言之，下文所述之 .漿脂質檢測可用以測定關於特定化合物/組合之HDL調制程度’且因此是其對上述疾病/症狀之治療衝擊。下文為舉例之檢測。 g_ETP活體外檢測下述為人類血漿（活體外）與動物血漿（活體外）中膽固醇酯轉移檢測之簡述：於藥物存在或不存在下之CETp活性，係藉由測定3Η-標識之油酸膽固醇酯（co)之轉移進行檢測，於人類血漿中係從外源示蹤劑^^乙至非HDL脂蛋白部份，或於轉基因老鼠血漿中係從3Η-標識之LDL至HDL部份。經標識之 _ 人類脂蛋白受質係以類似由Μ〇Γί〇η*述之方法製成，其中係採用血漿中之内源CETP活性，以在血以在血漿中使3H-CO從磷脂微

-186- 200401768 離心750克χ 20分鐘，並藉由液體閃爍測定被包含在含之上層清液中（放射活性。於添加經放射線標識之油酸膽固醇酯之前，將不同量之本發明化合物，以在二甲亞職中之溶液，引進人類血漿中，且比較所轉移放射性標記之相對量，允許相對膽固醇酯轉移抑制活性得以被測得。· ggTP活體内烚湔此等化合物在活體内之活性，可藉由在活體外，於不同時間點，欲被投予（相對於對照組）以抑制膽固醇酯轉移活性達50% ’或在含CETP之動物種類中，提高祖膽固醇達特定百刀比，所需要 < 藥劑量而測得。表現人類CETP與人類載脂蛋白AI兩者之轉基因老鼠（CharlesRiver，B〇st〇n，MA)，可在活體内用以評估化合物。欲被檢驗之化合物係藉由口腔灌食法，在含有橄欖油與牛磺膽酸鈉之乳化液媒劑中投予。在服藥之前，自老氣後眶抽取血液。於服藥後之不同時間下 ’涵蓋從4小時至24小時之範圍，使動物犧牲，藉由心臟穿刺獲得血液’並度量脂質參數，包括總膽固醇、與ldl 膽固醇及甘油三酿。CETP活性係藉由類似上述之方法測定，惟含有3H-油酸膽固醇酯之LDL係作為供體來源使用，與 :沉不同。將關於脂質與轉移活性所獲得之數值，與服藥之則所獲得者及/或得自單獨接受媒劑之老氣者進行比較。 ★漿脂質檢測、此等化合物之活性，亦可在某些哺乳動物之血漿中，例如賊1具有CETP活性，及類似人類之血聚脂蛋白分佈形態，藉由測定改變血漿脂質含量所需要之劑量而証實，例如 200401768 HDL膽固醇含i、LDL膽固醇含量、膽固醇含量或甘油三酯（Crook等人，動脈硬化1〇,625，199〇)。將成年狨分派為數個治療組，以致使各組具有對總體、HDL& /或1^^血漿膽固醇濃度（類似平均土 SD。於組群分派後，使狨每日以食物混合物服用化合物，或藉由胃内插管法，歷經一至八天。對照狨只接受配藥媒劑。血漿總體、LDL、vldl及hdl 膽固醇值，可在研咒期間之任何時點，經由從肘前靜脈獲得血液，並將血漿脂蛋白，藉密度梯度離心，分離成其個別亞組，及經由按前文所述度量膽固醇濃度，進行測定（Cr〇〇k 等人，動脈硬化10, 625, 1990)。習用臨床設計’及改變此等臨床擬案以幫助測試用於上述各種疾病/症狀之本發明化合物/組合及此種化合物之鹽（或本文中所述之其他藥劑）之方法，係為熟請此藝者所已知。例如，在此種臨床研究中，動脈粥瘤硬化斑之程度可藉由各種成像技術度量，例如心内超音波(ICE)，定量冠狀血管X 射線檢法，血管内超音波(刪），包括冠狀血f内超音波，嶋ω血管内膜中間厚度（CIMT)度量法、磁共振成像⑽即、磁共振冠狀血管X射線檢法、流動所媒介之擴張、陽電子發射局邵X射線檢法、多切片計算之局部χ射線檢法、電子束計算之局部X射線檢法（EBT)、機械多切片螺旋CT(MSCT)… 超音波心臟動態診斷、冠狀血管x射線檢法、x射線攝影術及放射核苷酸成像。 ,,此等成像技術及其解釋係為已知，且係進—步描述於例如亞臨床動脈粥瘤硬化之度量：超越危險因子評估"，脂肪學 200401768 之現行見解13, 595-603 (2002)在兒科心臟移植接受者中評估移植冠狀疾病之血管内超音波與冠狀血管X射線檢法之比較 ”，心臟與肺臟移植期刊22, 44-49 (2003);及”在心臟計算之局部 ~ X射線檢法中鈣刻痕性能之評估”，歐洲放射學13,484_97 (2〇叫 -中〇本發明化合物通常係以醫藥組合物之形式投藥，其包各至少一種本發明之化合物，伴隨著藥學上可接受之媒劑、載劑或稀釋劑。因此，本發明化合物可無論是以任何習用口 _ 服、非經腸或經皮劑量形式，個別或一起投藥。對口服投藥而言，醫藥組合物可採取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末等之形式。含有各種賦形劑譬如擰檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸鈣之片劑，係伴隨著各種崩解劑，譬如;殿私’且較佳為馬鈴薯或木薯殿粉，及某些複合珍酸鹽，與黏合劑，譬如聚乙晞基四氫吡咯酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠，一起採用。此外，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、月桂基石鳥酸鋼及滑石，對於壓片目的，經常極有用。類似型式鲁之固體組合物，亦被採用作為軟式與硬式充填明膠膠囊中之真料’關於此點’較佳物質亦包括乳糖或牛奶糖，以及冋刀子量I乙二醇。當需要含水懸浮液及/或酏劑供口服投一藥時’可將本發明化合物與各種增甜劑、矯味劑、著色劑-、乳化劑及/或懸浮劑，以及稀釋劑，譬如水、乙醇、丙二醇甘油及其各種類似組合合併。本發明之組合亦可以受控釋出配方投藥，譬如緩慢釋出或快速釋出配方。本發明組合之此種受控釋出配方，可使用 -189- 200401768 熟諳此藝者所習知之方法製成。投藥方法係藉由負貴醫卸或其他熟諳此藝者，在評估病患之症狀與需要量之後決定。胺若地平之一般較佳配方為Norvasc®。許多本發明之CETP抑制劑係為不良溶解性，而增加溶解度之劑量形式則有助於此種化合物之投藥。_種此類劑量办式係為-種劑量形式，其包含⑴固體非晶質分散體，其包含膽固醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑與酸性濃度加強聚合體；與（2)酸敏感性HMG_CoA還原酶抑制劑。此劑量形式= f完整地描述於細年12月_提出中請之美时利臨時申咕木序號6G/435345中，且其標題為"包含CRrp抑制劑與職& C〇A還原酶抑制劑之劑量形式"，其專利說明書係本文供參考。、 -般而言，本發明化合物’無論是單獨或與彼此或其他 “匆合併’係以合宜之配方投藥。下列配方實例僅為說性，並不意欲限制本發明之範圍。

胺若地平苯㈣鹽 '妥西卓㈣。似卿叫及阿托瓦制菌 atom’M之組合片劑，係在]公斤之規模下，根據叫、\表後d序製成。所製成之劑量與片劑之組成係詳描述於下表中。 86165 -190- 200401768

總計小計 19.硬脂酸鎂 18.無水磷酸氫鈣 17.澱粉乙醇酸鈉 16.微晶性纖維素 15.胺若地平苯磺酸鹽小計 14.硬脂酸鎂 13.預凝膠化澱粉1500玉米 12.羥丙基纖維素 11.聚花楸酸酯80 10.微晶性纖維素 VO -a 8.碳酸鈣 7.阿托瓦制菌素#5 小計 6.硬脂酸鎂 5.無水磷酸氫妈 4.硬脂酸鎂 3.交聯波威酮 2.微晶性纖維素 1. CP-529,515 25% SDD 濃度 100.00% 1.00% 31.50% 2.00% 62.03% 3.47% 100.000% 0.250% 19.121% 2.555% 0.510% 17.656% 3.819% | 42.253% I 13.836% 100.00% 0.250% | 14.75% ! •25% 10.00% 14.75% I 60.00% 個別w/w 339.223 100.000 1.000 31.500 2.000 62.030 3.470 39.223 0.098 7.500 1.002 0.200 6.925 ! 1.498 16.573 ! 5.427 200.000 0.500 29.500 0.500 20.000 29.500 120.000 毫克/片劑 30/5/2.5 100.00% 29.48% 0.29% 929% 0.59% | 18.29% | 1.02% | 11.56% | 0.03% 1 2.21% : 0.30% 0.06% | 2.04% , 0.44% 4.89% 1.60% 58.96% 0.15% 8.70% 0.15% 5.90% 8.70% 35.37% w/w 1313.784 ! 400.000 4.000 126.000 8.000 248.120 13.880 313.784 _1 0.784 59.999 8.017 1.600 55.402 11.983 132.583 43.415 600.000 1.500 88.500 1.500 60.000 88.500 360.000 亳克/片劑 90/40/10 100.00% ! 30.45% 0.30% 1 9.59% 1 0.61% 18.89% 1.06% 1 23.88% ] 0.06% 4.57% ! - —1 0.61% 0.12% 4.22% , 0.91% 10.09% 3.30% 45.67% 0.11% 6.74% 0.11% 4.57% 6.74% 27.40% w/w 1827.560 400.000 4.000 ! 126.000 8.000 248.120 13.880 627.560 1.569 119.996 16.034 3.201 110.802 23.967 265.163 86.829 800.000 2.000 118.000 2.000 80.000 118.000 480.000 毫克/片劑 120/80/10 100.00% 21.89% 0.22% 6.89% 0.44% 13.58% 1 0.76% 1 1 34.34% 1 0.09% 1 6.57% 1 0.88% 0.18% 6.06% 1.31% 14.51% Γ 4.75% 1 43.77% 0.11% 6.46% 0.11% 4.38% 6.46% 26.26% w/w -101 . 200401768 首先製備各活性成份之個別造粒或摻合物，並將此三種粉末混合物以不同比例合併，以提供所要之劑量組合。阿托瓦制菌素半約造粒係以下述方式製備，製成經丙基纖維素與聚花楸酸酯80在水中之溶液。然後，將其餘成份（除了硬脂酸鎂之外）添加至流體床造粒機中，並以黏合劑溶液，經由使彼等在溫熱空氣流（30_60。〇中流體化，同時將黏合劑溶液喷塗於造粒機中之粉末上，進行濕式造粒。在已^ 塗所有黏合劑溶液後，使顆粒於流體化床中乾燥，並研磨以移除任何大(>丨毫米）黏聚物。經由將顆粒與硬脂酸鎂摻合，使彼等潤滑。妥西卓比（torcetrapib)在聚合體醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素中之分散體，係經由使兩種成份溶於丙酮中，並在習用喷霧乾燥設備中，使所形成之溶液喷霧乾燥（參閱美國專利臨時申凊案序唬60/435,345)而製成。妥西卓比造粒係經由將所形成之喷霧乾燥分散體、微晶性纖維素、交聯波威酮及硬脂酸鎂一起摻合，並藉由輥壓實，使粉末摻合物乾燥粒化而製成。使用標準醫藥輥壓實設備與操作條件。將所形成之經壓實帶狀物研磨，以產生適於進一步加工處理之顆粒。添加磷酸鈣與硬脂酸鎂，並與顆粒摻合，以產生最後經潤滑之妥西卓比摻合物。將胺若地平苯磺酸鹽簡易地與其賦形劑摻合，以產生經潤滑之胺若地平粉末摻合物。將二種活性造粒/摻合物，使用低剪切雙殼摻合器，以所要之比例摻合在一起，並使用單一穿孔偏心壓片機進行壓 1Q9 _ 200401768 片。本發明化合物之投藥可經由全身及/或局部地傳輸本#明化合物之任何方法。此等方法包括口腔途徑、非經腸、十二指腸内途徑等。一般而言，本發明化合物係以口服方式 -投藥，但可利用非經腸投藥（例如靜脈内、肌内、皮下或骨遠内），例如，在對標的而言口服投藥為不適當之情況下，或在病患未能攝食藥物之情況下。此等方法與組合可依適應徵/症狀而定，用以治療哺乳動物（包括人類）。此外，其可有利地及/或選擇性地用以治療多種病患亞族群，包括男性、女性、年長者（〉60)、嬰兒（<2) 、幼兒、糖尿病患者（第I及/或II型）、未具有冠狀事件病歷之病患（意即初期預防）、已具有至少一次冠狀事件之病患（意即後期預防）、已具有腦血管事件（例如中風或短暫絕血事件）之病患、具有總膽固醇高於250之病患、具有總膽固醇高於200之病患、具有總膽固醇低於2〇〇之病患、具有 HDL<30/40/50/60之病患、具有高HDL之病患、不同種族亞個鲁體群（非洲人、土耳其人、西班牙人、亞洲人）、婦女±HRT( 斷經則/後）、吸煙者、具有由於飲食所致之低HDL之病患、具有由於其他藥療法（例如雄激素催動劑）所致而在上卜之績發性降低 < 病患、具有末梢血管疾病之病患，具有正— 常ilDL-C之病患’例如介於4〇與6〇毫克/dec之間，未具有冠狀心臟病病歷之中風病患（具有或未具有異常膽固醇含量）、具有代謝徵候缓之病患、具有ap〇损對偶基因之病患、具有BMI大於3〇之病患及肥胖病患。 10^ . 200401768 一般而言，係使用足以達成所要治療效果（例如HDL升高）之本發明化合物/組合量。當然，該量係依欲被治療之病患、疾患之嚴重性、投藥方式及指定醫師之判斷而定。，通常，關於本發明CETP抑制劑、其前體藥物及此種化合一物與前體藥物之鹽之有效劑量，係在約〇〇1至約1〇〇毫克/公斤/天之範圍内，較佳為約O.i至約5毫克/公斤/天。 [2R，4S]-4-[(3,5-雙·三氟甲基-爷基）_甲氧羰基_胺基]_2_乙基各三氟甲基_3,4_二氫-2H-喹啉小羧酸乙酯（妥西卓比）之尤佳劑量，係為每天約15毫克至每天約240毫克，較佳為每天約3〇毫克至每天約120毫克。此劑量可以單一或多重劑量（例如每日兩次）投藥。欲搭配CETP抑制劑使用之組合藥劑（例如抗高血壓劑、制菌素）’係以對於被治療之適應徵有效之劑量使用。例如’典型上’關於j^G-CoA還原酶抑制劑之有效劑量，係在約0.01至約1〇〇毫克/公斤/天之範圍内。例如’關於阿托瓦制菌素鈣（稱為阿托瓦制菌素半鈣或 _ UPITOR)或其他阿托瓦制菌素鹽之有效劑量，典型上為每天約1〇笔克至約80毫克（例如1〇毫克、2〇毫克、4〇毫克、8〇毫克）。，例如’典型上，關於抗高血壓藥之有效劑量，係在約〇.〇1 -至約100毫克/公斤/天之範圍内。例如，關於胺若地平或其藥學上可接受之鹽（例如胺若地平苯磺酸鹽、胺若地平甲烷磺酸鹽）之有效劑量，典型上係在每天約5毫克至約1〇毫克之範圍内。 -1Q4 , 200401768 關於胺若地平及其藥學上可接受酸鹽)/阿托瓦制菌素及其藥學上可接：、'：胺若地平苯磺

Μ # ^ ^ ^ [2R,4SH-[(355^ ^ ψ ^ ^ "，J 一-浓甘下基）_甲氧羰基-胺基二二二既& _3’4_二氣_2H—查琳-1-羧酸乙酉旨（妥西卓比） <二重組合之舉例劑量，係在5_10毫 /3⑽毫克每天之範圍内。I克母天/1⑽毫克每天對非經腸投藥之目的而言，在芝麻或花生油中或水溶液中之溶液’以及其相應水溶性鹽之無菌水溶液，均可採用。若必要’可將此種水溶液適當地緩衝，且液體稀釋劑係先以足量鹽水或葡萄糖使成為等滲。此等水溶液尤其適用於靜脈内、肌内 '皮下及腹膜腔内注射目的。就此而論，所採用之無菌水性媒質均易於藉熟諳此藝者所習知之標準技術獲得。製備具有某一數量活性成份之各種醫藥組合物之方法係為熟諳此藝者娇已知，或在明白本揭示内容之後，將顯而易見。關於實例，可參閱g^emington氏醫華科學· Mack出版公司，

Easter，Pa·，第 15 版（1975)。根據本發明之醫藥組合物可含有01% -95%之本發明化合物 ’較佳為1%-70%。無論如何，欲被投藥之組合物或配方將. 含有一數f之根據本發明化合物，其量可有效治療被治療— 病患之症狀或疾病。由於本發明係關於使用可個別投藥之活性成份之組合以治療疾病與症狀，故本發明亦關於將個別醫藥組合物合併成套件形式。此套件包含兩種個別醫藥組合物··胺若地平或 -1QS - 200401768 其藥學上可接受之鹽’且伴隨著制菌素或其藥學上可接受之件可!納個別組合物之舉例容器裝置二如刀隔瓶或刀“袋’但是’個別組合物亦可被包含在早-未分隔之容器中。典型上’此套件係包含關於個：成份投藥之說明書。當個別成份較佳係以不同劑量形如口服與非經腸)投藥，係在不同劑量間隔下投藥時，或當組合之個別成份需要由指定醫師調別有利。肖正時，此套件形式係特此種套件之實例為所謂之氣泡包裝。氣泡包裝為包裝上所習知，且正被廣泛地使用於醫藥單位劑量㈣（膠囊寺包裝。氣泡包裝通常包括以搭覆蓋之材料薄片，較佳為透明塑膠材料。在包裝製程期間，义= 塑如笛中形成凹陷。凹陷具有欲被裝填之片劑或腰囊之大小與形狀。接著，將片劑或膠囊置於凹陷中，硬挺材料薄片對著塑膠落密封，在與其中形成凹陷相反之笛表面上。因此盤p十丨 0此將片劑或膠囊密封在介於塑與薄片間之凹陷中。薄片之強度較佳係致使片劑或二^ 經由手動方式施加壓力於凹陷上，於是在凹陷位 $片上形成開口，而被移離氣泡包裝。然後，可門口移除片劑或膠囊。田居開 -般可能期望在套件上提供一種記憶辅助，例劑或膠囊之數目形式，而其中數目係與如此指定片膠囊應被攝取之服用法曰期相應。此種記憶輔：: 實例，為被印刷於卡片上之曰廢，例如按下述”第—週;星 -196- 200401768 期一，星期二…等…，第二週，星期一，星期二…，，等。記憶辅助《其他笑型將是顯而易見的。，，曰服劑量"可為特定曰欲服用之單-片劑或膠囊或數粒丸劑或膠囊。而且，式工化合物《曰服劑夏可包含一個片劑或膠囊、然而第二種化合物之日服训里可包含數個片劑或膠囊，且反之亦然。記憶辅助應反映此情況。在本發明之另一項特殊具體實施例巾，係提供-種分配器 t叹计以分配日服劑量，依其所意欲用途之順序，一次個此刀配器車乂佳係裝有記憶輔助，以進一步幫助與服用法之順應性。此種却梏鉍尤辅助 < 一項貫例為機械計數器，其係顯示已被配藥之B服為丨田如^ 朱艾日服劑I數目。此種記憶輔助之另一项實例為與液晶示佶讀叙斗、π攸p t 數或可騐見提醒信號聯結之電池供電微晶片記憶，例如，並合俨、 /、曰榦不上一次日服劑量已被服用〈日期，及/或在要服用下一劑量時提醒吾人。應明瞭的是，本發明並不限於、奉又中所述之特足具體實施 ,π 偏離如由下述，請專利範園所界定之本新積概念之精神與範園下，施行各種改變 -197-

Claims

200401768 拾、申請專利範園： l -種在哺乳動物中治療病症或症狀L 、、症或症狀係選自腦血管疾病、冠狀動脈疾病琢蜗障礙、心節律不齊、肺血管疾病、腎血=心室機能 g疾病、替也内臟血管疾病、血管止血疾病、糖尿病、炎性疾疒、身免疫病症及其他系統疾病適應屄竭、自、 , 彳又功能碉制、肺病、抗氧化疾病、性機能障礙、認知力機能障礙、蟲病及癌症’其包本、;Λ泰F古4曰、# 血及，、匕〇 /口療上有效·s又膽固醇酯質（CETP)抑制劑，或其藥忠白 ττ 又心盟，視情況併用 HMGCoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽，其使得活性劑在該病症或症狀之治療上有效。 ’、 2,種在哺乳動物中治療病症或症狀之醫藥組合物，該病症或症狀係選自腦血管疾病、冠狀動脈疾病、心室機沪障礙、心節律不齊、肺血管疾病、腎血管疾病、腎病7 内臟血管疾病、血管止血疾病、糖尿病、炎性疾病、自身免疫病症及其他，系統疾病適應徵、免疫功能調制、肺病杬氧化疾病、性機能障礙、認知力機能障礙、血吸蟲病及癌症，其包含膽固醇酯轉移蛋白質(CETp)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽；與抗高血壓劑或其藥學上可接> 受之鹽’視情況併用HMGCoA還原酶抑制劑或其藥學上- 可接受之鹽’其量係使得活性劑在該病症或症狀之治療上有效。 3·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中腦血管疾病係選自包括絕血性發作、絕血性中風、急性中風、 ⑹Μ 200401768 4. 出血性中風、中風後神經不足，或其中該治療會縮短中風後《回㈣間，並提供對於巾風之料血栓療法。根據申請專利範圍第！或2项之醫藥組合物，纟中冠狀動脈疾病係選自包括動脈粥瘤硬化斑、易受傷害斑、易受傷害斑區域、動脈純作用、增加之冠狀動脈荀刻痕、機能障礙血管反應性、血管擴張病症、冠狀動脈痙攣、首次心肌梗塞、心、肌再梗塞、絕血性心肌病、血管支架再狹窜、PTCA再狹，、動脈再㈣、冠狀分流移植再狹窄、血管分流再狹有、減少運動踏車時間、用力啤吸困難、減少運動量、絕血、增加之絕血性徵候之嚴重性與頻率、急性心肌梗塞之溶解血栓療法後之再灌注。 ^ 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中免疫功能疾病係選自包括移植物脈管病、固體器官移植排斥、移植排斥、受傷害之毒素多價螯合作用/移除，提高含量之 CXC化學細胞活素，間白血球活素，包括間白血球活素· 1、6及8，嗜中性白血球活化蛋白質_2 0JAP—2)，黑色素瘤生長刺激活性蛋白質（MGSA)，提高含量之cc化學細胞活素、RANTES、1^>-1〇：與/5，MCP-l,-2，-3,-4，-5，曙塔新素 1，-2, -3，C-反應性蛋白質，包括高度敏感性c_反應性蛋白質，及TNFa。 6·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中血漿小稠密LDL、氧化LDL、VLDL、apo(a)或Lp(a)係被降低，或前-/3HDL ’ HDL-1，-2及3粒子係被增加。 7·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中糖尿病 200401768 係選自包括第II型糖尿病、徵候簇x、代謝徵候簇、與胰島素抗藥性有關聯之脂質病症、非胰島素依賴性糖尿病、微血管糖尿病併發症、降低神經傳導速度、視覺之降低或喪失、糖尿病患者之視網膜病、增加截斷之危險、腎功能減退、腎力衰竭、胰島素抗藥性徵候簇、多代謝欲候叙、中樞肥胖病（内臟)（上身）、糖尿病患者之脂血症障礙、降低之胰島素敏化作用、糖尿病患者之視網膜病 /神經病、糖尿病患者之腎病/微與巨血管病及微/巨蛋白尿、糖尿病患者之心肌病、糖尿病患者之胃輕靡、增加之血紅素葡萄糖化作用、受傷害之腎與肝功能。 &根據中請專利範圍第⑷項之醫藥組合物，其中認知力機能障礙係選自包括動脈粥瘤硬化續發之癡呆症、短暫腦絕血發作、神經變性、神經元缺乏及阿耳滋海默氏疾 ^ <延遲展開或行進。或2 J頁之醫藥組合物，其中抑 9·根據申請專利範圍第制劑係為式I化合物

R2 藥物'或該化合物或該前體藥物之藥學上可接 200401768 其中R1為Υ、w-χ或W-Y ; 其中w為羰基； X 為-O-Y ; 其中Υ對各存在處係獨立為ζ，或完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一至十員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳 ’惟連接碳除外，可視情況被一或兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，且該碳係視情況獨立被鹵基單-、二 -或二-取代，該碳係視情況被輕基單取代，該碳係視情況被酮基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二取代，及該氮係視情況被酮基單-或二-取代； R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一至六員直鏈或分枝狀碳鏈，其中碳，惟連接碳除外，可視情況被一個獨立選自氧、硫及氮之雜原子置換，其中該碳原子係視情況獨立被鹵基單-、二-或三-取代，該碳係視情況被酮基單取代，該碳係視情況被羥基單取代，該硫係視情況被酮基單-或二取代；或該R2為部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三至六員環，視情況具有一至兩個獨立選自氧、硫及氮之雜原子； R3為完全飽和之一或兩員碳鏈，其中該碳係視情況被酮基單取代，且該碳鏈係被V單取代；其中V為部份飽和、冗全飽和或完全不飽和之五至六員環，視情況具有一至三個獨立選自氧、硫及氮之雜原子；其中該V取代基係視情況獨立被鹵基、（ct -C2)烷基單- 200401768 、二-或三-取代，其中該（Ci -C2 基取代基亦視情況被一至五個氟取代； R4為乙醯基、甲醯基或（CrC6)烷氧羰基； R5與R8為氫； R6與R7係獨立為氫、鹵基、（CrQ)烷氧基或飽和（Ci-CJ 烷基鏈，其中該-C2)烷基鏈係視情況獨立被氟單-、二-或三取代。 10·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中CETP抑制劑為[2R，4S] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-宇基）_甲氧羰基·胺基]_2_ 乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H<奎琳-1-羧酸乙酯，或該化合物之藥學上可接受之鹽。 11· 一種醫藥組合物，其包含： ⑷膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽； ⑹抗高血壓劑或其藥學上可接受之鹽；及 (e)藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 12. —種醫藥組合物，其包含·· ⑷膽固醇酯轉移蛋白質（CETp)抑制劑，或其藥學上可接受之鹽； (e) HMGC〇A還原酶抑制劑或其藥學上可接受之鹽； (f) 抗高血壓劑或其藥學上可接受之鹽；及 (g) 藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 13. 根據中請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中職μ 遇原酶抑制劑係選自包括洛伐制菌素〇〇她㈣、辛伐制 200401768 菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素扭_他如）、弗伐制菌素 (fluvastatin)、阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)、葛蘭伐制菌素 (glenvastatin)、達伐制囷素（dalvastatin)、卡伐制菌素（carvastatin) 、可利伐制菌素（crilvastatin)、伯伐制菌素(bervastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、皮塔伐制菌素（pitavastatin)、美伐制菌素（mevastatin)或利伐制菌素 (rivastatin)，且其中該抗高血壓劑為鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑、A-Π拮抗劑、利尿劑、/3-腎上腺素能受體阻斷劑或心腎上腺素能受體阻斷劑。 14·根據申請專利範圍第12或13項之醫藥組合物，其包含洛蘇伐制菌素，或阿托瓦制菌素之半鈣鹽。 15·根據申請專利範圍第11、12或13項之醫藥組合物，其中該鈣通道阻斷劑為胺若地平或其藥學上可接受之鹽。 200401768 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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