BRPI0714361A2 - polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento - Google Patents

Abstract

POLIMORFO CRISTALINO, COMPOSIÇÁO FAflMACEUTICA CONTENDO O MESMO, METODO PARA SUA PREPARAÇÂO E METODO DE TRATAMENTO. A invenção provê formas polimórficas do inibidor de HMG-Coa redutase hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil) -5-isopropil-3-fenil-4-- [(4- hidroximetilfenilamino)carbonil] -pirrol-1-i1: -3, 5-dihidróxi- heptanóico. A invenção também provê métodos de preparo destas formas polimórficas, formulações farmacêuticas contendo estas formas polimórficas e métodos de uso das formas polimórficas deste inibidor de HMG-CoA redutase.

Description

POLIMORFO CRISTALINO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO O MESMO, MÉTODO PARA SUA PREPARAÇÃO E MÉTODO DE TRATAMENTO

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere a formas inéditas do inibidor de HMG-Coa redutase hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico. A invenção também provê métodos de preparo destas formas inéditas, formulações farmacêuticas contendo estas novas formas e métodos de uso das formas inéditas deste inibidor de HMG-CoA redutase.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O composto hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3 , 5-dihidróxi- heptanóico, tendo a estrutura da Fórmula I, foi descrito na Publicação de pedido de patente PCT η 2 WO 2004/106299 (Pedido de patente PCT n2 PCT/IB2004/001761, depositado em 28 de maio de 2004, incorporado neste documento por referência).

5

F

OH

Formula I

25 O composto da Fórmula I tem utilidade na inibição da 3- hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), que catalisa uma das etapas-limitante chave na via biossintética da formação do colesterol. Inibidores desta enzima são usados para tratar doenças cardiovasculares, incluindo hipercolesterolemia e hiperlipidemia.

Descobriu-se possuir o composto da Fórmula I importantes atributos, incluindo, (a) ser eguipotente à atorvastatina, (b) ser mais potente do que a atorvastatina na inibição da síntese de colesterol em um modelo rato in vivo, (c) a depuração plamástica intrínseca do composto da Fórmula I em microssomas do fígado humano é significantemente menor do que a da atorvastatina, (d) não ser um substrato principal para a enzima metabólica CYP3A4 (citocromo P450 3A4), (e) o composto da Fórmula I exibe maior potência e seletividade na inibição da síntese de colesterol nos hepatócitos primários em ratos sobre a inibição da síntese de colesterol em células extra- hepáticas/linhagens celulares [e.g. NRK-49F (Fibroblasto) e L6 (Mioblasto)] do que a atorvastatina, e (f) possuir melhor hepatosseletividade do que a atorvastatina.

Um método para produzir o composto da Fórmula I é descrito na Publicação de pedido de patente PCT ns WO 2004/106299. Adicionalmente, as Publicações de pedido de patente PCT nos WO 2007/054790 e WO 2007/054896 também descrevem processos melhorados e novos, respectivamente, para a preparação do hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5- isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-

10

15

20 pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi-heptanóico. 0 produto obtido seguindo os processos divulgados nestas referências é amorfo, e, portanto, mais difícil de usar na formulação de uma preparação farmacêutica contendo este composto e em sua produção em escala comercial. Adicionalmente, o armazenamento destes compostos amorfos por grandes períodos pode ser problemático.

Consequentemente, há uma necessidade de se produzir o hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5- isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]- pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi-heptanóico em uma forma

reproduzível, pura e cristalina que permita formulações de acordo com as exigências e especificações farmacêuticas. Além disso, é economicamente desejável produzir este composto em uma forma que seja estável por extensos períodos de tempo sem que haja a necessidade de condições especializadas de armazenamento.

2 0 SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê formas polimórficas do hemi sal de cálcio do ácido (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3- fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3, 5- 2 5 dihidróxi-heptanóico, que podem ser usadas como inibidores da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase. Os polimorfos cristalinos de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R) - 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico são referidos como "Forma I", "Forma II", "Forma III" e "Forma IV", os quais podem ser usados como inibidores da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase. As formas polimórficas têm uma boa estabilidade térmica e características de solubilidade, e podem ser caracterizadas por seus padrões dos testes de difração de raio-X (XRD), espectro infravermelho (IR) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) característicos.

Uma concretização da presente invenção é um polimorfo cristalino do hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico designado "Forma I" e caracterizado por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 5,43, 7,95, 9,61, 11,29, 11,92, 18,91, 19,25, 22,78, e 23,95 graus dois theta. Forma I também pode ser caracterizada por bandas de IR de 3301, 2964, 2871, 1902, 1646, 1314, 1225, 1157, 845, 699, 618, e 522 cm-1. Além disso, Forma I pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 176,43°C e calor associado em aproximadamente 13,55 J/grama.

Igualmente fornecido neste documento está um polimorfo cristalino do hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico designado "Forma II" e caracterizado por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 3,76, 6,08, 7,19, 8,90, 12,30, 12,86, 17,62, 20,16, 24,41, 26,59, e 2 8,77 graus dois theta. Forma II também pode ser caracterizada por bandas de IR de 3398, 2929, 2364, 1738, 1703, 1656, 1596, 1561, 1511, 1314, 1225, 1117, 843, 752, e 700 cm"1. Além disso, Forma II pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 1870C e calor associado em aproximadamente 21,64 J/grama.

Igualmente fornecido neste documento está um polimorfo cristalino do hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3 , 5-dihidróxi- heptanóico designado "Forma III" e caracterizado por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 4,72, 7,01, 9,38, 13,59, 18,28, 19,56, 20,48, 22,33, 22,97, 23,51, e 27,29 graus dois theta. Forma III também pode ser caracterizada por bandas de IR de 3402, 2966, 1655, 1560, 1514, 1222, 1156, 1110, 1031, 844, e 700 cm"1. Além disso, Forma III pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de 2 0 varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 178,49°C e calor associado em aproximadamente 18,14 J/grama.

Igualmente fornecido neste documento está um polimorfo cristalino do hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico designado "Forma IV" e caracterizado por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 5,72, 9,42, 10,16, 10,42, 11,40, 18,56, 19,48, 21,03, e 21,83 graus dois theta. Forma IV também pode ser caracterizada por bandas de IR de 3400, 2965, 2343, 1650, 1563, 1409, 1013, e 619 cm"1. Além disso, Forma IV pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 1790C e calor associado em aproximadamente 11,23 J/grama.

Também fornecidos neste documento estão processos para a preparação das formas polimórficas dos compostos da Fórmula I. Estes processos incluem a preparação de uma solução de formas amorfas ou quaisquer formas polimórficas de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4- [(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico, incluindo solvatos, preparações anidras, ou preparação em um ou mais solventes, e, então, a recuperação de ao menos uma forma polimórfica destes compostos da solução removendo o solvente e, opcionalmente, secando o produto obtido.

2 0 Uma concretização relacionada da invenção atual é uma

composição farmacêutica compreendendo uma ou mais formas polimórficas de hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico. Tais composições farmacêuticas podem igualmente incluir um ou mais veículos, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes.

Estas formas polimórficas de hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico, descritas neste documento, e composições farmacêuticas contendo estes compostos polimórficos podem ser usadas para tratar doenças relacionadas ao colesterol, diabetes e estados clínicos relacionados em mamíferos, incluindo doenças cerebrovasculares e cardiovasculares. Estados clínicos específicos a serem tratados através da administração destes compostos polimórficos podem incluir arteriosclerose, aterosclerose, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,

hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipertensão,

derrame, isquemia, disfunção endotelial, doença vascular periférica, doença arterial periférica, doença coronariana, infarto do miocárdio, infarto cerebral, doença microvascular miocárdia, demência, mal de Alzheimer, osteoporose, osteopenia, angina, reestenose ou combinações destes estados clínicos em um mamífero.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

2 0 Figura 1 é um padrão do teste de difração de raio-x (XRD)

em pó da Forma I dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 2 é um padrão do teste de difração de raio-x (XRD)

em pó da Forma II dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 3 é um padrão do teste de difração de raio-x (XRD)

em pó da Forma III dos compostos polimórficos da presente

3 0 invenção. Figura 4 é um padrão do teste de difração de raio-x (XRD) em pó da Forma IV dos compostos polimórficos da presente invenção.

5

Figura 5 é uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) da Forma I dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 6 é uma curva de calorimetria diferencial de

varredura (DSC) da Forma II dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 7 é uma curva de calorimetria diferencial de

varredura (DSC) da Forma III dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 8 é uma curva de calorimetria diferencial de varredura (DSC) da Forma IV dos compostos polimórficos da

2 0 presente invenção.

Figura 9 é um espectro de absorção infravermelha (IR) da Forma I dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 10 é um espectro de absorção infravermelha (IR) da

Forma II dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 11 é um espectro de absorção infravermelha (IR) da Forma III dos compostos polimórficos da presente invenção.

30 Figura 12 é um espectro de absorção infravermelha (IR) da Forma IV dos compostos polimórficos da presente invenção.

Figura 13 mostra estruturas químicas retratando uma etapa em um processo de produção dos compostos polimórficos da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

ΊΟ A presente invenção se refere a formas de um hemi sal de

cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3- fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico. Tais formas podem ter boa estabilidade térmica e/ou solubilidade características, principalmente

quando preparadas como uma formulação farmacêutica.

Geralmente, a invenção provê formas polimórficas cristalinas de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi-

heptanóico, designadas como "Forma I", "Forma II", "Forma III", e "Forma IV", os quais são caracterizados por seus padrões dos testes de difração de raio-X (XRD), espectro infravermelho (IR) e calorimetria diferencial de varredura (DSC) característicos

2 5 apresentados nas figuras de acompanhamento. Processos para a

preparação destas formas polimórficas, composições farmacêuticas contendo estas formas e métodos de tratamento de doenças relacionadas ao colesterol, diabetes e doenças relacionadas, doença cerebrovascular ou cardiovascular também

3 0 são fornecidos. Em um aspecto, fornecido neste documento está um polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi-

heptanóico, designado "Forma I". Forma I pode ter o padrão do teste de difração de raio-X mostrado na Figura 1, a curva de calorimetria diferencial de varredura mostrada na Figura 5, e o espectro infravermelho mostrado na Figura 9. Os ângulos de

'10 difração e intensidades relativas dos padrões dos testes de difração de raio-X da Forma I são mostrados na Tabela 1 (no Exemplo 2). Por exemplo, Forma I pode ser caracterizada por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 5,43, 7,95, 9,61, 11,29, 11,92, 18,91, 19,25, 22,78, e 23,95

graus dois theta ou por um padrão do teste de difração de raio- X tendo picos acerca de 3,99, 5,43, 5,74, 7,95, 9,61, 11,29, 11,92, 15,91, 18,91, 19,25, 22,78, 23,95, e 28,02° 2θ°. Forma I também pode ser caracterizada por bandas de IR de 33 01, 2 964, 2871, 1902, 1646, 1314, 1225, 1157, 845, 699, 618, e 522 cm-1.

2 0 Além disso, Forma I pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 176,43°C e calor associado em aproximadamente 13,55 J/grama.

2 5 Em um outro aspecto, fornecido neste documento está um

polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7- [2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico, designado "Forma II". Forma II pode ter o padrão do

3 0 teste de difração de raio-X da Figura 2, a curva de calorimetria diferencial de varredura da Figura 6, e o espectro infravermelho da Figura 10. Os ângulos de difração e intensidades relativas dos padrões dos testes de difração de raio-X da Forma II são mostrados na Tabela 2 (no Exemplo 3) .

Por exemplo, Forma II pode ser caracterizada por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 3,76, 6,08, 7,19, 8,90, 12,30, 12,86, 17,62, 20,16, 24,41, 26,59, e 28,77 graus dois theta ou por um padrão do teste de difração de raio- X tendo picos acerca de 3,76, 5,32, 6,08, 7,19, 8,90, 9,34, 11,27, 12,30, 12,86, 15,29, 16,18, 17,62, 20,16, 21,08, 21,51, 22,57, 24,41, 24,63, 25,15, 26,59, 28,77, 35,67, 37,48° 2θ° . Forma II igualmente pode ser caracterizada por bandas de IR de 3398, 2929, 2364, 1738, 1703, 1656, 1596, 1561, 1511, 1314, 1225, 1117, 843, 752, e 700 cm"1. Além disso, Forma II pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 1870C e calor associado em aproximadamente 21,64 J/grama.

2 0 Em um outro aspecto, fornecido neste documento está um

polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7- [2-(4-fIuoro feni1)-5-i s opropi1-3 -feni1-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico, designado "Forma III". Forma III pode ter o padrão do teste de difração de raio-X da Figura 3, a curva de calorimetria diferencial de varredura da Figura 7, e o espectro infravermelho da Figura 11. Os ângulos de difração e intensidades relativas dos padrões dos testes de difração de raio-X da Forma III são mostrados na Tabela 3 (no Exemplo 4) .

3 0 Por exemplo, Forma III pode ser caracterizada por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 4,72, 7,01, 9,38, 13,59, 18,28, 19,56, 20,48, 22,33, 22,97, 23,51, e 27,29 graus dois theta ou por um padrão do teste de difração de raio- X tendo picos acerca de 3,71, 4,72, 7,01, 7,35, 9,38, 10,16, 13,06, 13,59, 14,03, 14,57, 15,85, 17,09, 17,64, 18,28, 19,56, 20,48, 22,33, 22,97, 23,51, 27,29° 2θ°. Forma III igualmente pode ser caracterizada por bandas de IR de 3402, 2966, 1655, 1560, 1514, 1222, 1156, 1110, 1031, 844, e 700 cm"1. Além disso, Forma III pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 178,49°C e calor associado em aproximadamente 18,14 J/grama.

Em um outro aspecto, fornecido neste documento está um polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7- [2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico, designado "Forma IV". Forma IV pode ter o padrão do teste de difração de raio-X da Figura 4, a curva de 2 0 calorimetria diferencial de varredura da Figura 8, e o espectro infravermelho da Figura 12. Os ângulos de difração e intensidades relativas dos padrões dos testes de difração de raio-X da Forma IV são mostrados na Tabela 4 (no Exemplo 5) . Por exemplo, Forma IV pode ser caracterizada por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 5,72, 9,42, 10,16, 10,42, 11,40, 18,56, 19,48, 21,03, e 21,83 graus dois theta ou por um padrão do teste de difração de raio-X tendo picos acerca de 4,09, 5,72, 9,42, 10,16, 10,42, 11,40, 11,80, 14,99, 17,39, 18,56, 19,48, 21,03, 21,83, e 22,83° 2θ°. Forma IV também pode ser caracterizada por bandas de IR de 3400, 2965, 2343, 1650, 1563, 1409, 1013, e 619 cm"1. Além disso, Forma IV pode ser caracterizada por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que exibe uma endoterma com uma temperatura inicial extrapolada em aproximadamente 17 90C e calor associado em aproximadamente 11,23 J/grama.

Estes padrões dos testes de difração de raio-X, bandas

espectrais infravermelhas e dados de DSC mostram que os

polimorfos Forma I, Forma II, Forma III e Forma IV, descritos

nisto, são diferentes uns dos outros.

Um outro aspecto da presente invenção provê processos para a preparação das formas polimórficas de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4- [ (4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico, descritas neste documento.

Os processos incluem (i) preparar uma solução de formas amorfas, ou qualquer forma polimórfica de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4- [ (4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3 , 5-dihidróxi- heptanóico incluindo solvatos, soluções anidras e soluções incluindo um ou mais solventes, (ii) recuperar da solução as formas polimórficas descritas neste documento através da remoção do(s) solvente(s), e (iii), opcionalmente, secar o produto polimórfico assim obtido.

As formas amorfas, e os hidratos destas, podem ser preparados seguindo os processos descritos nas Publicações de pedidos de patente PCT nos WO 2004/106299, WO 2007/054790 e WO 2007/054896, incorporados neste documento por referência.

O polimórfico cristalino Forma I de hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4- [ (4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico (Fórmula I) pode ser preparado através do esquema descrito na Figura 13. Referindo-se à Figura 13, o composto da Fórmula II pode ser preparado seguindo os procedimentos descritos nas Publicações de pedidos de patente PCT nos WO 2004/106299, WO 2007/054790 e WO 2007/054896. 0 composto da Fórmula II pode ser hidrolisado com hidróxido de sódio para formar sal de sódio in si tu. O sal de sódio, gerado in si tu, pode ser convertido em seu hemi sal de cálcio utilizando, por exemplo, acetato de cálcio, hidróxido de cálcio e cloreto de cálcio.

As formas polimórficas cristalinas, por exemplo Forma I, podem ser obtidas dissolvendo um composto da Fórmula I em um ou 2 0 mais solventes. Forma I pode ser recuperada da solução por precipitação ou filtração. 0 produto pode, então, ser secado.

0(s) solvente(s) pode(m) ser selecionado(s) de um ou mais acetatos (e.g., etil acetato, isopropil acetato), solventes polares próticos (e.g., álcoois incluindo metanol, etanol, isopropanol e água), solventes polares apróticos {e.g., dimetilsulfóxido ou dimetilformamida), ésteres (e.g., acetato de etila ou acetato de isopropila), éteres {e.g., dietil éter, dioxano ou tetrahidrofurano) , cetonas (e.g., acetona, 2- butanona ou 4-metilpentanona) , nitrilas (e.g., acetonitrila ou propionitrila), hidrocarbonetos (e.g., hexano ou heptano), hidrocarbonetos aromáticos (e.g., tolueno ou xileno), ou misturas destes. 0 álcool pode incluir um ou mais álcoois primários, secundários ou terciários, tendo de um a seis átomos de carbono, por exemplo, metanol, etanol, álcool desnaturado, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou t-butanol.

Solventes adicionais, nos quais as formas polimórficas de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5- isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-

pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi-heptanóico são insolúveis ou parcialmente solúveis, podem, opcionalmente, ser adicionadas à solução para precipitar as formas polimórficas cristalinas antes da remoção do solvente e da recuperação das formas polimórficas. A precipitação pode ser induzida reduzindo a temperatura do solvente, principalmente se a temperatura inicial for elevada. A precipitação pode também ser facilitada adicionando cristais semente das formas descritas neste documento, reduzindo o volume da solução ou por outros meios 2 0 conhecidos no estado da técnica.

A quantidade de solvente utilizada não é limitada e irá variar dependendo tanto das condições quanto do tipo de solvente, tamanho da batelada e do recipiente, temperatura da 2 5 reação, e presença ou ausência de agitação. A temperatura de cristalização não é limitada também, mas bons resultados podem ser obtidos conduzindo a cristalização entre O0C (temperatura de um banho gelo-água gelada) e temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).

30 O produto pode ser coletado por qualquer método no estado da técnica, por exemplo, destilação, destilação sob vácuo, evaporação, filtração e filtração sob vácuo, decantação, centrifugação ou secagem. 0 produto obtido pode ser lavado com um solvente adequado e, posteriormente ou adicionalmente, pode ser secado para alcançar valores desejados de umidade. Por exemplo, o produto pode ser, posteriormente e adicionalmente, seco em um secador de bandeja, secado a vácuo e/ou em um secador de leito fluidizado. Ele deve ser seco sob condições que evitem a degradação do produto, por exemplo, ser secado a ar abaixo dos 40°C ou à reduzida pressão. A secagem também pode ser realizada em elevada temperatura ou temperatura ambiente.

Os processos podem incluir um ou mais das seguintes concretizações. Por exemplo, o polimórfico cristalino "Forma I" pode geralmente ser preparado carregando ou suspendendo em um solvente orgânico, tal como um acetato (e.çr. , etil acetato ou isopropil acetato) ou álcool inferior (e.g., metanol, etanol ou isopropanol), uma forma amorfa do produto obtido através do esquema mostrado na Figura 13 e descrito acima. Preferivelmente, o solvente orgânico contém alguma água como solvente suplementar. A quantidade de água pode variar de aproximadamente 40% até por volta de 75%, preferivelmente de cerca de 50% a por volta de 67%. Igualmente prefere-se que a suspensão ou solução possa ser aquecida a uma temperatura entre cerca de 5 O0C e temperatura de refluxo por um período aproximadamente de uma a 20 horas.

Em uma outra concretização, o polimórfico cristalino Forma II pode ser preparado suspendendo Forma I, ou formas amorfas, em um solvente orgânico, tais quais as nitrilas (e.g., acetonitrila ou propionitrila). Nesta concretização, o solvente orgânico contém, preferivelmente, alguma água como solvente suplementar. A quantidade de água pode variar de aproximadamente 40% até por volta de 70%, pref erivelmente de cerca de 50% a por volta de 60%. Igualmente prefere-se que a suspensão possa ser aquecida a uma temperatura de aproximadamente 500C à temperatura de refluxo por um período aproximadamente de uma a 20 horas.

Em uma outra concretização, o polimórfico cristalino Forma

III pode ser preparado suspendendo Forma I, ou formas amorfas, em um solvente polar prótico, como água. Preferivelmente, a suspensão é aquecida a temperaturas de aproximadamente 60°C à temperatura de refluxo por um período de aproximadamente uma a horas.

Em uma outra concretização, o polimórfico cristalino Forma

IV pode ser preparado suspendendo Forma I, ou formas amorfas, em um solvente orgânico, tais quais as acetonas (e.g., acetona, 2-butanona ou 4-metilpentanona). Prefere-se que o solvente orgânico contenha alguma água como um solvente suplementar. A quantidade de água pode variar de aproximadamente 40% até por volta de 75%, e pref erivelmente de cerca de 50% a por volta de 68%. Preferivelmente, a suspensão é aquecida a temperaturas de aproximadamente 400C à temperatura de refluxo por um período de aproximadamente uma a 20 horas.

As formas polimórficas aqui descritas são não-pegajosas e possuem excelentes propriedades de filtração, permitindo a fácil raspagem e manipulação da torta de filtração. Essas formas possuem boa escoabilidade e são, assim, apropriadas para formulação nas formas de dosagem farmacêutica.

Um outro aspecto da presente invenção prove uma composição

farmacêutica contendo uma ou mais formas polimórficas do hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5- isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]- pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi-heptanóico, opcionalmente junto com um ou mais veículos, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou mistura destes.

Os compostos farmacêuticos da presente invenção, ambos aqueles contendo uma forma polimórfica e aqueles contendo duas ou mais formas polimórficas, podem ser apropriados para administração oral, bucal, retal, inalante, tópica, transdérmica, oftálmica, parenteral (e.g., subcutânea, intramuscular ou intravenosa), ou combinação destas. Embora a via mais apropriada em qualquer caso sugerido vá depender da 2 0 natureza e da severidade da condição a ser tratada, a via de administração mais preferida é a oral.

As composições podem ser formuladas para fornecer liberação imediata ou sustentada dos compostos terapêuticos. Os 2 5 compostos descritos neste documento podem ser administrados sozinhos, mas geralmente serão administrados como uma adição com um ou mais veículos, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou a mistura destes. As formas de dosagem incluem formas sólidas e líquidas.

30 Formas de dosagem sólida para administração oral podem incluir cápsulas, tabletes, pílulas, pós, grânulos ou supositórios. Para preparações na forma sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um inerte, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, citrato de sódio, fosfato de dicálcio e/ou um preenchedor, um prolongador, por exemplo, amido, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; ligantes, por exemplo, carboximetil celulose, alginatos, polivinilpirrolidona, sacarose ou acácia; agentes de desintegração, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata, ácido algínico, certos silicatos ou carbonato de sódio; aceleradores de absorção, por exemplo, compostos quaternários de amônia; agentes molhantes, por exemplo, álcool cetil, glicerol ou monoestearato; adsorventes, por exemplo, Kaolin; lubrificantes, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, glicol polietileno sólido, ou lauril sulfato de sódio, misturas destes. Nas concretizações nas quais as dosagens de formulação são preparadas como cápsulas, tabletes ou pílulas, a forma de dosagem pode também conter

2 0 agentes de tamponamento.

A preparação sólida de tabletes, cápsulas, pílulas ou grânulos pode ser realizada com revestimentos e/ou cápsulas, por exemplo, revestimentos de película, revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos nas técnicas de formulação farmacêutica.

Formas de dosagem líquida para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires

3 0 farmaceuticamente aceitáveis. Para preparações na forma líquida, o composto ativo pode ser misturado com água ou outro solvente, agentes de solubilização e emulsificadores, por exemplo, etanol, isopropanol, etil carbonato, etil acetato, benzil álcool, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamido, óleos (por exemplo, semente de algodão, milho moído, gérmen de trigo, oliva, óleo de mamona e óleo de gergelim), glicerol e éster de ácido graxo sorbitano e mistura destes.

Além dos diluentes inertes, as composições orais também

podem incluir adjutores, por exemplo, agentes molhantes, agentes de emulsão, agentes de suspensão, edulcorantes, flavorizantes e odorizantes.

Preparações injetáveis, por exemplo, injeções estéreis,

suspensões aquosas podem ser formuladas de acordo com os estados de técnica de dispersão apropriados ou agentes molhantes e de suspensão. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico.

As formas de dosagem para administração bucal, retal, inalante, tópica, transdérmica, oftálmica e parenteral podem ser preparadas seguindo os procedimentos conhecidos nos formulários do estado da técnica. As formulações como descritas nisto podem ser formuladas para fornecer rápida, sustentada ou atrasada liberação do composto ativo após administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos no estado da técnica. O termo "paciente" como é usado neste documento refere-se a um humano ou a um mamífero não-humano, o qual seja objeto de tratamento, observação e experimento.

As preparações farmacêuticas podem ser em formas de dosagem unitária, e nestas formas, as preparações são subdivididas em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um composto ativo.

A quantidade de um composto aqui descrito que será efetiva Io no tratamento de uma desordem ou condição particular pode ser determinada por técnicas clínicas padrões. Adicionalmente, ensaios in vitro e in vivo podem ser empregados para ajudar a identificar variações de dosagens ótimas.

Um outro aspecto da presente invenção provê um método para

tratar um paciente que sofra de doença(s) relativa(s) ao colesterol, diabetes e doença(s) correlata(s), doença(s) cerebrovascular(es) ou cardiovascular(es), que inclua a administração a um paciente de quantidades terapeuticamente 2 0 efetivas de um ou mais compostos ou composições farmacêuticas descritas neste documento.

Os compostos ou composições farmacêuticas descritos aqui podem ser usados para tratar doenças e desordens, por exemplo, arteriosclerose, aterosclerose, hipercolesterolemia,

hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipertensão, derrame, isquemia, disfunção endotelial, doença vascular periférica, doença arterial periférica, doença coronariana, infarto do miocárdio, infarto cerebral, doença microvascular miocárdia, demência, mal de Alzheimer, osteoporose, osteopenia, angina e reestenose.

Os exemplos determinados abaixo demonstraram procedimentos sintéticos gerais para preparação de formas polimórficas. Em cada exemplo, as informações de difração de raio-x foram coletadas como seguem:

XRD: Instrumento: Modelo RU-H3R (Riigaku).

Parâmetros do levantamento de dados: Voltagem: 50KV;

corrente: 12 0mA; velocidade de varredura: 2o/min; degrau de varredura: 0,02°; faixa de varredura: 3-40°. Informações de XRD são mostradas nas tabelas 1-4.

IR: Instrumento: FTIR Paragon 1000PC.

Parâmetros do levantamento de dados: Média: KBr; escala de varredura: 440-4400 cm"1.

DSC: Instrumento: Thermal Analyser Q 100.

2 0 Parâmetros do levantamento de dados: Taxa de varredura:

100C/min; temperatura: 50°C-300°C.

Os exemplos são fornecidos para ilustrar aspectos particulares da revelação, e não constrangem o âmbito da

2 5 presente invenção. EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação do polimórfico cristalino Forma I

Referindo-se à Figura 13, um composto da Fórmula II foi

hidrolisado usando hidróxido de sódio para formar o sal de sódio in si tu, o qual estava na camada aquosa. Esta camada aquosa foi extraída com etil acetato para remover qualcjuer impureza. A camada aquosa contendo o sal de sódio foi reagida com acetato de cálcio na temperatura ambiente sob agitação para formar o precipitado do composto da Fórmula I. Ao vaso da reação foi acrescida uma quantidade igual de etil acetato e a mistura da reação foi aquecida até o refluxo sob agitação para dissolver todo o composto precipitado da Fórmula I. A solução quente foi filtrada e reservada para resfriar por volta de 250C a 3O0C sob agitação e continuado movimento por cerca de 4 a 5 horas. 0 produto foi então filtrado, lavado com etil acetato e água desionizada, e descarregado para secagem. O produto foi secado por volta de 10 a 12 horas a 60°C em uma bandeja de secagem a vácuo a fim de dar o desejado polimórfico cristalino Forma I.

Exemplo 2: Preparação do polimórfico cristalino Forma I

2 5 A bem suspensa forma amórfica do composto da Fórmula I

(75 g) em etanol (375 ml, 5 vezes) foi aquecida de por volta cie 50°C acerca de 55°C até uma solução transparente ser obtida. Água desionizada (375 ml, 5 vezes) foi adicionada para. refrescar a solução à temperatura ambiente, e a solução foi aquecida de por volta de 50°C acerca de 55°C por aproximadamente 1 hora. A solução branca leitosa foi então reservada para resfriar entre cerca de 250C e aproximadamente 30°C, e mexida por cerca de duas horas e meia. Mais ainda, água desionizada (375 mL, 5 vezes) foi lentamente adicionada e mexida por cerca de meia hora. 0 sólido foi filtrado, lavado com água desionizada e hexano, e seco sob vácuo de por volta de 5 0C acerca de 6 O0C por aproximadamente 10 a 12 horas para formar o polimórfico cristalino Forma I. Ângulos de difração e intensidades relativas para os padrões dos testes de difração de raio-X da Forma I estão mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Padrão de teste de difração XRD da Forna I (Etil acetato: Água 1:1)

S. N2 Ângulo de difração (29°) Intensidade (I/IQ) 1 3,99 15, 57 2 5, 43 38, 06 3 5, 74 17, 16 4 7,95 39, 42 9, 61 100 6 11, 29 50, 51 7 11, 92 60, 87 8 15, 91 24, 68 9 18, 91 37, 80 19, 25 44, 65 11 22, 78 44, 39 12 23 , 95 38,86 13 28, 02 27,20 Exemplo 3: Preparação do polimórfico cristalino Forma II

A forma amórfica (3,0 g) foi dissolvida em acetonitrila cinqüenta porcento em água (36 mL, 12 vezes) na temperatura de refluxo sob agitação. A solução foi novamente agitada por cerca de meia hora à temperatura de refluxo. A solução quente foi resfriada entre aproximadamente 250C acerca de 3O0C e mexida por 8 a 10 horas, filtrada, lavada com água desionizada, e secada sob vácuo por aproximadamente 10 a 12 horas, acerca de 55°C a 60°C para formar o polimórf ico cristalino Forma II. Ângulos de difração e intensidades relativas para os padrões dos testes de difração de raio-X da Forma II estão mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Radrão de teste de difração XRD da Fomna II (acetonitrila: Água, 1:1)

S-Ne Ângulo de difração (2θ°) Intensidade (I/I0) 1 3,76 63 , 85 2 5, 32 14, 84 3 6, 08 43,71 4 7, 19 46, 52 8, 90 65, 23 6 9, 34 32,36 7 11, 27 26, 66 8 12, 30 32, 96 9 12, 86 46, 52 15, 29 18, 51 11 16, 18 17, 79 12 17, 62 30,60 13 20, 16 100 14 21, 08 26, 47 21, 51 26, 64 16 22, 57 24, 55 17 24, 41 77, 94 18 24, 63 29,26 19 25, 15 23, 13 26, 59 35, 24 21 28, 77 27, 98 22 35, 67 11, 77 23 37, 48 14, 78

Exemplo 4: Preparação do polimórfico cristalino Forma III

A forma amórfica suspensa (10 g) em água (200 mL, 20 vezes) foi ao refluxo sob agitação por cerca de 2 horas. A suspensão foi resfriada entre aproximadamente 2 5 0C e 3 0°C e mexida por cerca de 2 a 3 horas, filtrada e lavada com água desionizada para formar o polimórfico cristalino Forma III. A forma cristalina foi finalmente secada a por volta de 55°C e 60°C sob vácuo por aproximadamente 10 a 12 horas. Ângulos de difração e intensidades relativas para os padrões dos testes de difração de raio-X da Forma III estão mostrados na Tabela 3. Tabela 3: Badrão de teste de difração XRD da Fonta III da forma Arrorfa (Água)

S .Ns Ângulo de difração (2θ°) Intensidade (I/ID) 1 3 , 71 18, 87 2 4, 72 29,25 3 7, 01 18, 91 4 7,35 10, 07 9,38 100 6 10,16 16, 65 7 13, 06 9, 92 8 13, 59 13, 17 9 14, 03 13, 80 14, 57 9, 09 11 15, 85 16, 40 12 17, 09 9, 46 13 17, 64 10, 95 14 18, 28 33, 40 19, 56 23, 73 16 20, 48 47, 94 17 22, 33 29, 09 18 22, 97 21, 97 19 23, 51 18, 39 27, 29 19,22 Exemplo 5: Preparação do polimórfico cristalino Forma IV

Água desionizada (50 mL, 10 vezes) foi lentamente carregada a uma bem-mexida suspensão da forma amorfa do composto da Fórmula I (5 g) em acetona (25 mL, 5 vezes) à temperatura de refluxo. A solução transparente sofreu refluxo por aproximadamente 3 0 minutos e então reservada para resfriar entre cerca de 25°C a 30°C sob agitação. A solução foi mexida à temperatura ambiente por cerca de 3 dias, filtrado o sólido branco, lavada com água desionizada, e seca a vácuo a aproximadamente de 550C a 60°C por cerca de 8 a 10 horas para formar o polimórfico cristalino Forma IV. Ângulos de difração e intensidades relativas para os padrões dos testes de difração de raio-X da Forma IV estão mostrados na Tabela 4.

15

Tabela 4: Padrão de teste de difração XRD da FonrH IV (Acetona: água, 1:2)

S-N2 Ângulo de difração (20°) Intensidade (I/IQ) 1 4, 09 27, 17 2 5, 72 100 3 9, 42 65, 21 4 10,16 34, 89 10, 42 51, 66 6 11, 40 35, 23 7 11, 80 19, 54 8 14, 99 27, 85 9 17, 39 20, 94 18, 56 45, 55 11 19, 48 48, 65 12 21, 03 33 , 64 13 21, 83 36, 73 14 22, 83 28,27

Exemplo 6: Preparação da forma amorfa do polimórfico cristalino Forma I

A solução transparente da Forma I (30 g) em metanol

(150 mL, 5 vezes) foi mexida à temperatura ambiente por cerca de uma hora. A solução de metanol foi concentrada à secura para dar a forma amorfa. A forma amorfa assim obtida foi secada sob vácuo a aproximadamente 60°C por cerca de 24 horas.

10

Exemplo 7: Preparação do polimórfico cristalino Forma I da forma amorfa

A forma amorfa (900 g) em etil acetato:água (9 L, 1:1, 10 vezes) sofreu refluxo por cerca de 2 horas. A solução quente foi resfriada a 45 0C sob agitação e novamente mexida à temperatura ambiente por cerca de 2 a 3 horas, filtrada, lavada com água desionizada, e seca a aproximadamente de 550C acerca de 60°C por volta de 8 a 10 horas.

20

Exemplo 8: Teste de Estabilidade da Forma Amorfa e Polimórfica

A integridade das diferentes formas do hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4- [(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico foi testada sob diferentes condições atmosféricas para determinar a estabilidade da forma amorfa e polifórmi ca da droga em vários ambientes de armazenamento.

HPLC de fase reversa (RP-HPLC) foi usada para separar hemi

sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5- isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]- pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi-heptanóico das moléculas menores que representam produtos de decomposição assim como a droga oxidada. A quantidade relativa da droga foi relatada como um percentual da absorção total por UV. A área máxima total de todas as impurezas de absorção UV foi usada para definir a impureza total da droga. Impurezas são definidas por seu tempo relativo de retenção (RRT) comparado à droga nativa. Amostras foram injetadas em uma coluna de C18 usando-se padrões de temperatura, inclinação e tempo de execução.

Os resultados deste teste de integridade para a forma amorfa do hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-

hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico estão demonstrados na Tabela 5.

Três grupos separados do polimórfico Forma I de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3- f enil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico foram preparados e testados sob as mesmas condições atmosféricas descritas para a forma amórfica. Os resultados do teste de integridade destes três grupos de Forma 3 0 I são mostrados nas Tabelas 6-8. OO co \ I-I

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Impureza Total 1, 340 1,237 1,228 1, 323 1, 33 1, 320 1, 39 1, 35 1,270 1, 350 1, 330 Impureza mais Elevada 0, 411 0, 360 0,370 0,405 0, 380 0, 390 0,408 σ\ KD o 0, 388 0, 416 0, 403 RRT 1, 694 CO O O 690 Ό o o O 0, 071 0, 067 0, 062 0,067 0,056 0, 064 KO KD O O 0, 056 RRT 1, 64 KD o o 0, 057 0, 047 0, 05 0, 051 o o 0, 046 0, 047 0, 047 CO o o 0, 049 RRT 1, 593 0, 079 0, 082 0, 061 0, 085 0, 085 080 Ό 0, 082 0, 077 0, 079 0, 081 0, 094 RRT 1, 437 0, 162 0, 155 0, 161 0, 155 KD O 0, 163 0, 169 KD o 0, 155 0,168 0,167 RRT 1, 180 I I 0,048 0, 044 o o I I I RRT 1, 094 0, 142 0, 157 Ch O 0, 167 0, 161 0, 16 0, 164 0, 149 0, 153 0, 167 0, 162 RRT 1, 045 0, 385 0, 357 0, 300 0,39 0, 375 0, 374 0, 408 0, 469 0, 382 0, 405 0, 396 RRT 0, 935 , 0411 0, 360 0, 370 0, 405 0, 380 0, 390 0, 407 0, 385 0, 368 I O 0,403 RRT 0, 720 KD O O I I I I I Água (%P/P) 4, 55 4,81 4, 16 4, 52 4, 61 3, 85 4, 63 4, 97 4, 03 4,73 4, 64 Ensaio (%P/P) CO CO σ\ 98, 31 98,25 98, 22 98,25 98,23 98, 16 98,20 98, 21 98,15 98,11 Descrição Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Condição Inicial S O LD 30°C/65% RH 1 M 40°C/75% RH 1 M 5 °C / 2 M 30°C/65% RH 2 M 40°C/75% RH 2 M 50C 3 M 25°C/60% RH 3 M o\o íT> KD S O m O X CO OS 4 0 °C/7 5% RH 3 M Grupo # PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 I—I (ΰ B U ο Uj O υ -H m B Ή I-1 O α. ο TS 1—1 OO ΓΟ O \ Qj ro ΓΟ M O O TS (L) rO Γΰ TS -H Μ Cn ω -P C 1—1 0) TS O TS (TJ =S C -H -P C O U φ -P tη α> EH CM VO HS I ι—I Φ Χ! «

Impureza Total 1, 338 1, 517 1, 340 1, 212 1,218 1, 242 1,362 1,243 1,239 1,413 1, 318 C\l <7^ t—I Impureza mais Elevada 0,419 0, 587 0, 423 0, 390 0, 361 0, 391 0, 407 0, 376 0,387 0, 432 0, 412 0, 375 RRT 1, 694 0, 071 0, 045 0, 070 0, 074 T O O 0,074 «^r O o 890 Ό 0, 051 890 Ό 0, 059 0, 055 RRT 1, 640 0, 067 0,024 0, 053 0, 048 0, 042 0, 031 0, 033 0, 046 0,033 0,051 0,051 0, 044 RRT 1,593 0,071 0, 081 0, 073 0, 077 860 Ό 0, 065 0,076 080 '0 980 '0 0,083 0, 075 RRT 1, 550 I 0, 587 I • I I RRT 1,437 0, 132 0, 155 0, 170 0, 117 0, 150 0, 151 0, 170 0, 162 0, 147 0, 152 0,145 CO T r—I O RRT 1, 180 I 0, 055 I 0, 022 0, 019 I RRT 1, 094 0, 169 0, 105 0, 153 0, 140 0, 140 0, 146 0, 161 0, 141 0, 134 0, 158 0, 153 O CNI O RRT 1, 045 0, 409 0,312 0, 390 0, 370 0, 361 0, 351 0, 407 0, 376 0, 351 0, 432 0, 396 0,372 RRT 0, 935 0, 419 0,289 0,423 0, 390 0, 355 0, 391 0, 407 0, 374 0,387 0,417 0,412 LD r- CO O RRT 0, 136 1 Ό· O O 0, 056 I I ; 0,240 Água (%P/P) ro 5, 55 5, 04 5,41 i 5, 62 5, 55 5, 07 5, 04 5, 55 5, 08 5, 47 5, 91 Ensaio (%P/P) 98, 24 98, 29 98, 02 98, 01 98, 08 98, 22 98, 12 98, 09 98, 15 OO Γ- ι ■ CTi 97, 95 98, 09 Descrição Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Descrição Condições S : Ul S (T) O LD S VD o 0 LD O LT) -v S O MO Ln χ CNÍ DS -.V=' LD -v 2 O M? O X on QS ■->P LD -v S O MO O X τ DS 5°C/9M 25°C/60- RH 9M 30°C/65% RH 9M S CJ ι—I :: LO 25 °C/60% RH 12M 30 °C/65% RH 12M Grupo # PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 PP00405 i H (0 e M O Cu O υ •Η 4-1 M OO -O οο B ■Η H ΓΟ O OJ O TS CN O Oj M O O TS Q) TS m TS ■Η M Cn φ -P C Μ φ TS φ -P m ω E-I

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Impureza Total 1,46 1, 56 1, 44 LD i-H 1, 52 1,54 1, 56 1, 35 1, 37 1, 42 t-t Impureza mais Elevada 0, 457 0, 459 O 0,444 0,443 CTi T O 0, 457 o 0, 427 0, 437 0, 442 RRT 1, 698 0, 062 0, 068 0, 065 0, 062 0, 07 690 Ό 0, 065 890 '0 0, 065 0, 062 CO O O RRT 1, 64 0, 057 0, 063 o o o o 0, 06 0,063 990 Ό 0, 055 0, 051 0, 058 0, 056 RRT 1,596 0, 075 980 Ό 0, 076 080 yO 0, 079 0,074 0,079 890 Ό 0, 067 0, 074 0, 078 RRT 1, 439 0,168 r- o 0, 151 ΡΊ LT) O 0, 163 0, 165 0, 175 0, 150 0, 158 0, 158 0, 165 RRT 1, 183 I 0, 051 I O O 0, 063 0, 072 I RRT 1, 096 0,229 0,248 0,24 0,244 0,233 0, 242 0, 234 0,216 0,214 0,229 0, 229 RRT 1, 045 0,457 0,459 O ^J1 τ tT o ΓΟ O 0, 449 0, 457 0,414 0, 427 0, 437 0, 442 RRT 0, 935 0, 413 0,412 0, 396 0, 404 0, 413 o 0, 416 0, 376 0, 383 0, 399 0, 413 Água (%P/P) 4, 92 4,45 4,16 4,71 4,31 4,16 ιη ro 3, 90 4,74 5, 02 4, 45 o — -H OJ ra \ <n Oj C ■*> ω — 98, 45 98, 36 98,23 98, 15 98, 24 98, 20 98, 19 98, 19 98, 15 98, 14 98, 09 Descrição Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Condição Inicial S U LT) LTJ S CJ 1 I o I 40°C/75% RH 1 M S CnI υ Ln 30°C/65% RH 2 M 40°C/75% RH 2 M 50C 3 M o co s \ CJ cn ir> m <N 05 30°C/65% RH 3 M 40°C/75% RH 3 M Grupo # PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 M fU

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ω -Q m EH

Impureza Total 1, 523 1, 527 1, 627 1, 388 1, 430 1, 590 1,586 1, 431 1,455 1, 593 1,522 1, 520 Impureza mais Elevada 0, 427 0,401 0, 438 0, 405 o VO O 0,410 o o O 0,389 0, 442 CNJ rH T O 0,407 j 0,399 RRT 1,698 0,052 0, 065 0, 059 0, 056 0,063 0, 052 0, 082 0, 063 0, 048 0,045 0,053 0, 045 RRT 1, 640 0, 051 0, 047 0, 048 0,035 0,054 0, 045 0,056 LO O O 0, 058 0, 050 0, 052 0, 048 RRT 1, 596 090 Ό 0,054 080 Ό 990 '0 0,070 0,073 0, 061 0, 042 0,053 0,053 0,046 0,065 RRT 1, 439 0, 159 0, 122 V£> ι—I O 0, 142 0, 156 0, 146 0, 188 0,155 0, 182 O 0, 152 0, 163 RRT 1, 183 0, 056 I 0, 039 0, 036 0, 033 0, 036 OO O O RRT 1, 096 0,205 0,236 0, 189 0,233 0/218 0,217 0,205 0,212 0,232 0,208 0,212 0, 192 RRT 1, 045 0, 427 0,401 0, 438 0, 405 o KD «T o 0, 410 o o o 0,389 0,442 Csl o 0, 407 0, 360 RRT 0, 935 0, 341 0, 373 0, 373 0, 338 0, 409 0, 377 0, 366 0, 375 0,404 0, 392 0, 365 0, 399 RRT 0, 138 0, 228 0, 22 0,238 0, 113 0,270 0, 228 0, 111 0,259 0, 199 0,200 Água (%P/P) OD O LO 4, 67 5, 04 O1 O LD 4, 96 5,45 4, 64 5,31 5, 10 5, 03 5, 02 4, 87 Ensaio (%P/P) 98, 17 98,27 98, 61 98, 15 98, 09 98, 14 97, 96 98, 06 98, 07 98, 27 98, 25 98, 35 Descrição Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Condição S O ir> 5°C 5 M S VD U Ln 25°C/60% RH 6 M 30 °C/65% RH 6 M 40°C/75% RH 6 M 5°C 9 M 25°C/60% RH 9 M 30°C/65% RH 9 M 5°C 12 M 25 °C/60% RH 12 M 30 °C/65% RH 12 M Grupo # PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 PP00105 M (C B M O t-, O υ ■Η m M OO -ο 00 B \ -H rH CO O OJ O Ό ΡΊ O Qj S-I O O Ό CD TJ fO Τ! •Η !M Cn φ -P C M α) φ -P OT CD Ε-· ι-Η OO π3 M φ Χ! <α

CO N α) CD CO ιΓ> LO ιΟ CTi VD ΓΟ ΓΟ ΓΟ CM CO I-I U <—ι «Τ T T T ΓΟ T ^ T T «τ Π3 9· ■Ρ rH ^ ^ ι-Η I-H I-H ι—) T-H rH H I-H S O M n> OJ N CO ,—I CTi CsJ CNl VO CNJ VO Γ- Csl ΓΟ <υ Ό CNJ CM T LO O I-H CNJ ΓΟ CO ΓΟ CM M 03 T «τ «sr T «^Γ T T ί> O1 g •Η fO D O O O O O O O O O O O M ε ω CO ι-Η Csl VD Γ- Csl LO LO LO σι CO Γ- Γ- VD VD VD VD VD VD VD VD Η 1X" O O Ο O O O O O O O O cc OS O O O O O O O O O O O O <=τ <—Ι I-H T CO VO CM Γ- LO LO f- Γ- Γ- VD VD νο VD VD UO VD H VO O O Ο Ο O O O O O O O Ctí OS ι-Η O O O O O O O O O O O O CO O CNJ O VD O O ΓΟ T VO Csl σ> CTi O O O σ> O σ\ cn σ> cr> O H ιΓ> O I-H .-H ι—I O I-H O O O O I-H OS OS <—ι O O O O O O O O O O O α~) ^r LO CO VO σν CO LO CO CO ^r ΓΟ rsi CO I-1 O I-H Γ-Η O CsJ CsJ I-H H τ Csl CsJ CsJ Csl C>1 CnI CsJ CNJ CsJ Csl Oi CÚ ο O O O O O O O O O CO CsJ CO T LO H r-H O O Di ·» Oi .-H O O LO σι LO CNJ Csl LO ΓΟ σν LO CO CTi m VD VD VD LO VD VD LO VO νο Γ- H O ι-Η --1 I-H DS CC ο O O O O O O O O O O LO σι CNJ LO CNJ O Csl I-H VD CM O T 1T LO CO Γ- "=T VD LO ΓΟ Γ- ro VO B O co CO CO CO CO CO ΓΟ ^r CO CO DS ν ν ν DS ο O O O O O O O O O LD CO σ> CsJ CNJ VD CM VO Γ- CsJ ΓΟ co CsJ CsJ Τ1 LO O I-H CsJ T-H ΓΟ ΓΟ CsJ E-* cti τ «τ T T -C1 T «τ DS Oi ο ο O O O O O O O O O O VO LO CsJ O H Γ- O O OC v Oi O ο O ^ νο Γ- ΓΟ CM σν O σν LO Csl LO <Β \ Γ- tT ΓΟ O LO VD VO CO Γ- CTi OJ T ^r T T ^r T «cr tT ' O CO VO ^ CO ι-Η γ- ΓΟ O r-H I-H CM ■Η ClJ "=T Csl CvJ CsJ CsJ Csl CM CsJ r-H CM U \ cη Cu CO OD CO CO CO 03 CO CO CO 00 C η\ί> <S\ σν σ> σν σν σι cjv ω ο »0 ο -h O O O O O O O O O O O 1-1 υ υ υ υ U υ U U υ o u u C C C C C C C C C C C (Λ ο3 03 OJ ίτ3 03 03 ro ITJ 03 03 OJ α) -O U •Ο U Ό U -O w •ο m •ο U -0 U -O μ -O >π -O U i-t α Cu CQ Ch CQ Cu CQ Cu CQ CU CQ Ol CQ CU CQ CU CQ CU CQ CU CQ CU CQ S s ο c^ -,vo ov= „v9 OxO r-H ,-H ιΤ> LO CsJ LO LO S O LO LO υ· OJ VD s Γ- s VD s γ- s νο s VD s Γ- S -h •Η \ vs \ \ \ \ ΓΟ \ \ \ Ό υ O ι-Η Ü ι—4 U (Ν O CsJ O ΓΟ CJ CO CJ CO C •Η O 0 0 O 0 0 CJ 0 O O O C ο O E O X 0 O χ O K 0 LO 5C O SC O K O LO CO 02 T CC LO ΓΟ CC T CC LO Csl CC ΓΟ CC t CC =m= LO LO LO ιΟ LO LO LO lO LO LO o o o o o o o o o o ο Csl Csl C-J CJ CJ C-J CsJ Csl Csl CM α o o o o o o o o o o 3 o O O O O O O O O O n oj oJ CU Cu CU oj cxj oj Cu CU ο clj α. CU Cu CU Cu CU CU Cu CU M <U a M O [xj O υ ■Η 11 i m-i Μ Ê -H H O CLj O T5 oo OO m O \ Qj P co M O O Ό Φ ■Ό (ΰ Τ3 -H M Cn CD -P C ι—ι (Ü Ό O -d rO P C -H -P C O CJ φ -P ω Φ FH OJ OO (0 .H φ Λ m H

Impureza Total 1, 487 1, 482 1, 495 1, 380 1, 352 1, 409 o ΟΛ ι—I 1, 477 1, 333 1, 437 1, 506 1, 367 Impureza mais Elevada 0, 381 0, 410 0, 368 0,476 0,418 0,418 0, 390 0, 408 0,407 0, 438 0, 399 Csj T O RRT 1, 826 I 0,053 I 1 I RRT 1, 698 0, 057 0, 058 0, 050 0, 061 0,052 0, 052 ! 0,053 0, 055 0,053 990 Ό 0, 061 0, 058 RRT 1,640 0,081 ! 0, 049 0,049 0, 061 0, 077 0, 050 0, 049 0, 062 0, 064 990 Ό 0, 052 0, 064 RRT 1, 596 0, 077 0, 075 0, 081 0, 071 0, 095 0,087 OO 00 o o 960 '0 εοτ'ο 060 Ό 980 '0 680 '0 ί RRT 1, 449 o CnJ CnJ O 0, 198 0,211 0, 196 CnJ CnJ O 0, 187 0, 174 0, 225 0,216 0,217 0, 195 0, 197 RRT 1, 180 ■ RRT 1, 095 0, 128 0, 140 0, 165 0, 191 0, 134 0, 161 0, 142 0, 187 0, 150 0, 177 0, 165 0, 172 RRT 1,045 0, 324 0, 321 0,315 0, 324 0, 352 0, 347 0, 372 0,361 0, 340 0, 383 0, 344 0, 363 RRT 0, 935 0, 381 0,410 0, 368 O 0, 418 CO o 0, 390 0, 408 0, 407 0, 438 0, 399 0, 424 RRT 0, 138 0,219 0,231 0,256 I 0,107 0, 222 0,204 Água (%P/P) 5, 08 4, 79 4,78 4, 96 Γ- ΟΟ 5, 44 5, 39 5, 36 4, 91 5, 97 5, 57 5, 33 Ensaio (%P/P) 98,22 98, 53 98, 15 98, 10 98, 06 98, 16 98, 14 97, 95 97, 89 98, 31 98, 10 97, 80 Descrição Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco í Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Pó Branco Condição S U LD S LD U 0 LD S U LO 25 °C/60% RH 6 M 30°C/65% RH 6 M 40°C/75% RH 6 M 2 (T) O ir> 25°C/60% RH 9 M 30 0C/65% RH 9 M 5°C 12 M 25°C/60% RH 12 M 30 °C/65% RH 12 M Grupo # PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 PP00205 A descrição precedente da presente invenção foi apresentada com propósitos de ilustração e descrição. Além disso, a descrição não pretende limitar a invenção à forma apresentada neste documento. Consequentemente, variações e modificações proporcionais com os ensaios acima, e a habilidade ou o conhecimento do estado da técnica relevante, estão dentro do âmbito da presente invenção. A concretização descrita acima é mais propositada a explicar a melhor maneira conhecida de praticar a invenção e permitir a outros especializados na técnica a utilizar a invenção em tais, ou outras, concretizações e com variadas modificações exigidas pelos usos e aplicações particulares da presente invenção. Pretende-se que as reivindicações adicionadas sejam interpretadas a fim de incluir concretizações alternativas à extensão permitida pela técnica anterior.

Claims (31)

1. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[ (4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por ter picos da difração de raio-X em pó a cerca de 5,43, 7,95, 9,61, 11,29, 11,92, 18,91, 19,25, 22,78 e 23,95 2Θ°.

2. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter picos da difração de raio-X em pó a cerca de 3,99, 5,43, 5,74, 7,95, 9,61, 11,29, 11,92, 15,91, 18,91, 19,25, 22,78, 23,95 e 28,02° 29°.

3. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que mostra uma endoterma com uma temperatura de início extrapolada de cerca de 176,43°C e calor associado de cerca de 13,55 J/grama.

4. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil] -pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por um espectro infravermelho tendo bandas IR a 3301, 2964, 2871, 1902, 1646, 1314, 1225, 1157, 845, 699, 618 e 522 cm"1.

5. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o espectro infravermelho é substancialmente como mostrado na Figura 9.

6. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)- 5-isopropi1-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó a cerca de 3,76, 6,08, 7,19, 8,90, 12,30, 12,86, 17,62, 20,16, 24,41, 26,59 e 28,77 29°.

7. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó a cerca de 3,76, 5,32, 6,08, 7,19, 8,90, 9,34, 11,27, 12,30, 12,86, 15,29, 16,18, 17,62, 20,16, 21,08, 21,51, 22,57, 24,41, 24,63, ,25,15, 26,59, 28,77, 35,67, 37,48° 2Θ°.

8. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que mostra uma endoterma com uma temperatura de início extrapolada de cerca de 187°C e calor associado de cerca de 21,64 J/grama.

9. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por um espectro infravermelho tendo bandas IR a 3398, 2929, 2364, 1738, 1703, 1656, 1596, 1561,1511, 1314, 1225, 1117, 843, 752 e 700 cm'1.

10. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o espectro infravermelho é substancialmente como mostrado na Figura 10.

11. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó a cerca de 4,72, 7,01, 9,38, 13,59, 18,28, 19,56, 20,48,22,33, 22,97, 23,51 e 27,29 2Θ°.

12. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó a cerca de 3,71, 4,72, 7,01, 7,35, 9,38, 10,16, 13,06, 13,59, 14,03,14,57, 15,85, 17,09, 17,64, 18,28, 19,56, 20,48, 22,33, 22,97,23,51, 27,29° 2Θ°.

13. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que mostra uma endoterma com uma temperatura de inicio extrapolada de cerca de 178,49°C e calor associado de cerca de 18,14 J/grama.

14. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por um espectro infravermelho tendo bandas IR a 3402, 2966, 1655, 1560, 1514, 1222, 1156, 1110,1031, 844 e 700 cm"1.

15. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o espectro infravermelho é substancialmente como mostrado na Figura 11.

16. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó a cerca de 5,72, 9,42, 10,16, 10,42, 11,40, 18,56, 19,48,21,03 e 21,83 2Θ°.

17. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por ter picos de difração de raio-X em pó a cerca de 4,09, 5,72, 9,42, 10,16, 10,42, 11,40, 11,80, 14,99, 17,39,18,56, 19,48, 21,03, 21,83, 22,83° 2Θ°.

18. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por uma curva de calorimetria diferencial de varredura que mostra uma endoterma com uma temperatura de início extrapolada de cerca de 1790C e calor associado de cerca de 11,23 J/grama.

19. Polimorfo cristalino de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5-dihidróxi- heptanóico caracterizado por iam espectro infravermelho tendo bandas IR a 3400, 2965, 2343, 1650, 1563, 1409, 1013 e 619 cm"1.

20. Polimorfo cristalino de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o espectro infravermelho é substancialmente como mostrado na Figura 12.

21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o polimorfo cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por compreender adicionalmente um diluente, excipiente, veiculo, farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como um comprimido revestido por filme.

24. Método para tratamento de doença selecionada do grupo consistindo em doença relacionada a colesterol, diabetes, doença relacionada a diabetes, doença cerebrovascular e doença cardiovascular em um paciente caracterizado por compreender administrar, a um paciente tendo ou em risco de ter tal doença, uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença relacionada a colesterol, selecionada do grupo consistindo em arteriosclerose, aterosclerose, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipertensão, derrame, isquemia, disfunção endotelial, doença vascular periférica, doença arterial periférica, doença cardíaca coronariana, enfarte do miocárdio, enfarte cerebral, doença microvascular do miocárdio, demência, mal de Alzheimer, osteoporose, osteopenia, angina, restenose e combinações destas.

26. Método de preparo de uma forma de polimorfo cristalino de um inibidor de HMG-CoA redutase caracterizado por compreender: a. dissolver hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico em um solvente compreendendo água e acetato de etila para formar uma solução; b. resfriar a solução a menos de cerca de 30°C; e c. remover o solvente da solução para recuperar um polimorfo cristalino da Forma I de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico.

27. Método de preparo de uma forma de iam polimorfo cristalino de um inibidor de HMG-CoA redutase caracterizado por compreender: a. dissolver hemi sal de cálcio de ácido (3R, 5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico em um solvente compreendendo água e etanol para formar uma solução; b. resfriar a solução a menos de cerca de 30°C; e c. remover o solvente da solução para recuperar um polimorfo cristalino da Forma I de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[ (4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico.

28. Método de preparo de uma forma de um polimorfo cristalino de um inibidor de HMG-CoA redutase caracterizado por compreender: a. dissolver hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico em um solvente compreendendo água e acetonitrila para formar uma solução; b. resfriar a solução a menos de cerca de 30°C; e c. remover o solvente da solução para recuperar um polimorfo cristalino da Forma II de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico.

29. Método de preparo de uma forma de um polimorfo cristalino de um inibidor de HMG-CoA redutase caracterizado por compreender: a. dissolver hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico em água para formar uma solução; b. resfriar a solução a menos de cerca de 30°C; e c. remover a água da solução para recuperar um polimorfo cristalino da Forma III de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico.

30. Método de preparo de uma forma de um polimorfo cristalino de um inibidor de HMG-CoA redutase caracterizado por compreender: a. dissolver hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4- fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico em um solvente compreendendo água e acetona para formar uma solução; b. resfriar a solução a menos de cerca de 30°C; e c. remover o solvente da solução para recuperar um polimorfo cristalino da Forma IV de hemi sal de cálcio de ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[ (4- hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-l-il]-3,5- dihidróxi-heptanóico.

31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 30, caracterizado por compreender adicionalmente secar o polimorfo cristalino recuperado.