TW209218B - - Google Patents

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209218 A 6 B 6 五、發明説明（1 ) 本發明涉及通過任意部分氫化的氮雜異二氫吲哚環在 7 -位上取代的新的授諾_ -和二氮雜桊酮羧酸衍生物， 它們的製備方法，和含這類物質的抗菌劑和飼料添加劑 0 諾7 β ) 的基 了 _ 開萘 公雜 經 m 已二 60和 基 丙 環 氟二 代呤 取吲 上氫 位二-3 7 異代 在2-氣 環 ί4-昤7--吲如 氫例 二 ， 異酸 由羧 氫 外 此 ο 酸 甲 環 雙 雜 氮 6’基 基-8 丙烯 環- -F⑹ lx 1X ^ i 開 1 公ο 啉-7 if0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫基 酸 甲 啉 授 I 代 氣 環 雙 雜 氮二 了⑹ 開7 公壬 氟 烯 基 甲 氮0 ^ 全 4]完 ，不 1X C性 1活 β d 菌 3-抗 2’的 1’物 加 酸 和 物 合 水 用 0 其 及 合物 並t合二化 tt d 一 T這} Η I 7 ( - 是 fih 式 但 二 下 I 〇 3 酸!, ,3 現 2 甲 一 I 發 代-6經 氣#已 7 雜 銀其 、尤 0 ’ 屬用 金作 土菌 鹼抗 、的 鹽高 颺較 金有 鹼具 的 ， 礎較 ， 基tb圍 為術範 酸技薗 羧有性 類先陽 這與氏 及鹽蘭 以孤格 鹽和在 成鹽是

經濟部屮央標準局员工消費合作社印M

中 物 合 化 I 式 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 5. 20,000(H) A 6 B 6 209213 五、發明説明（2 ) X 1 代表鹵素， X 2 代表氫，氨基，CX-C4烷氨基，每個烷基具有1-3 値碩原子的二烷氨基，羥基，Ci-C4 烷氣基，镟 基，Ci-Ce烷硫基，芳硫基，鹵素或甲基， R 1 代表Ci-Ce院基，C2-C4鏈烯基，C3-Ce環烷 基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氣基，氨基，甲氨基 ,乙氨基，二甲氛基，或被1或2個氟原子任意取 代的苯基， R2 代表氫，或代表Ci -C4的且可被羥基、甲氣基、 氨基、甲氨基或二甲氨基任意取代的烷基或代表（ 5 -甲基-2-氣代-1, 3 -二橋氣-4-基）-甲基， Z 代表以下基團： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

經濟部+央標準局貝工消t合作社印製 R 3 代表氫_，可被羥基任意取代的C i - C 3烷基，在烷 氣基部分中有1-4値δ#原子的烷氣羰基或Ci -C3 醯基， -4 - 本紙張尺度逍用中@國家標準（CNS)甲4規格（210x297公浼） 81. 5· 20,000 ⑻ 209218 Λ 6 Β6 五、發明説明（3)

R 4 代表氫，羥基，-N

，羥甲基或-CH ,其中R6代表氫或甲基， R 5 代表氫，Ci-C3-烷基或環丙基，以及 A 代表N或C-R7,其中 R 7 代表Η ,鹵素，甲基，羥基或甲氣基，或者與R 一起形成以下結構式的橋基， -S-CH2-CH-CH3 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -5 - 條件是當Z代表 線-

則A不能是N, CH或CF,且不能與R -0-CH 2 -CH-CH 3 的橋基。 經濟部中央標準局贷工消f合作社印製 起形成結構式 優選的式（I)化合物是這樣的化合物，其中X1代 表氟，X2代表氫，氨基，甲氨基，羥基，甲氧基，氟 ,氣，溴或甲基，R 1代表C 1 - C 3烷基，乙烯基，C 3 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公煃） 81. 5. 20,000 (H) 209218 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) C 4 環烷基，2 -氟乙基或可被1或2個氟原子任意取代 的苯基，R2代表氩或代表C；l-C2的且可被氨基，甲氨 基或二甲氨基任意取代的烷基或代表（5 -甲基-2-氧代-1, 3 -二氣橋-4-基）-甲基，Z代表以下結構式的基團 N R4 R4R3、 N-, R4 R5 其中R3代表氫，可被羥基任意取代的Ci-C2烷基，在 烷氣基部分有1-4個碳原子的烷氣羰基，或Ci -C3 -鹺 R 3 / 基，R4代表氫，羥基或-N ,其中R6代表氫或甲 \ R 6 基，R5代表氫或甲基，以及A代表N或C-R7其中，R 代表Η ,氟，氛，溴，甲基或甲氧基或者與R1 —起形 成以下結構式的橋基 -0-CH_-CH-CH0 2. j <3 條件是當z代表 -6 -

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20,000 (K) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線· 209218 A 6 B6 五、發明説明（5 )

時，A不能是N, CH或CF,且不能與R1 —起形成結構式 -0-CH 2 -CH-CH3 的橋基；以及它們的藥用水合物和酸 加成鹽，和以這類羧酸為基礎的鹼金靥鹽、鹺土金靨鹽 ,銀鹽和鉱鹽。 特別優選的式（I)化合物是這樣的化合物，其中 X 1代表氟，X 2代表氫，氨基，氟或溴，R 1代表C i -C2烷基，環丙基或可被1或2個氟原子任意取代的苯 基，R2代表氫或Ci -C2烷基，Z代表以下結構式的基 園 · CCS ，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線* 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 其中：R3代表氩、甲基，在烷氣基部分中有1-4個碩原 子的烷氣羰基或c i - C 3 -醯基，R 4代表Η 、羥基或 -7 - 本紙張尺度逍用中困國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 81. 5. 20.000 (H) 209218 A 6 B6 五、發明説明（6 ) 基 甲 或 Η 表 代 6 R 中 其 以 基 甲 或 氫 表 代 或與 Ν 可 表也 代者 Α 或 及 ， Η 表 代 氟 橋 的 式 棒 结 下 以 7 R 的 中成 其形 ，起 基 氣 甲 或 氣 基 3-心丨 表 代 Z 當 是 件 條

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 時式 構α --Ϊ f 結勿 二 起水一用 藥 1 R 的 與們 能它 不及 且以 並 ·’ ，基 F C 橋 或的 Η C 3 Η ， c Ν I 是CH 能- 2 不 Η 靥 金 土0 ' 鹽 屬 金0 的 物 礎 合 基 化 為 } 酸 Π 羧 { 類 式 這 c 當 以鹽現 和Μ發 , 和 已 鹽鹽 ， 成銀外 加 '此 酸鹽 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製

R2 和m X式 ，Μ 2 R ) ，氯 ! 或 R 氟 A,是 中別 其持 上 如 義 定 素 鹵 表 代 物合化 本紙張尺度通用中囷國家標华(CNS)甲4規格(210X297公度) 81. 5. 20.000(H) 2〇9：i8 A 6 B6 五、發明説明（7 ) Η ffl 中應如 I 其反例代 {行 氣 上 如 義 定 式氣 到 8 得果 可如 和 酸 甲 啉 Ρ1 進 \1/ 適 合 若 /IV 下 在 存 劑 除 清 酸 在 物 合 化 基- 丙基 環甲 氟二 6 5 4 3 氫氫 二*-、 -I 1Ν 並 咯 Btt 式 下 由 可 徑 途 應 反 物 始 起 為 作 用 啶 ptt 示 表

Η ο ο

驗 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Η 式 的 物 始 起 作 用 數 多 己 由 可 或 的 知 公 是 物 合 化 訂_ 線· 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印製 請 ， 6 申 I 備-3利基 製-1專丙專-ιί 法氯國環國氣酸 方7-德1-德 6 甲 知 丨 丨啉 基 丙 環 酸 甲 啉 ps I 3- 代 氧 - 4 - 氫 :二 有4-子 ， I_ 1A 例-的氟 出 6 指-可 J基 申環® 利-Ϊ德 0二 氟 酸 甲 啉 - 3 - 代 氣 - ~ 氫二

Bf 一 3 - 代 氣 請 Ψ 利 專 3 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公放) 81. 5. 20.000(H) 經濟部屮央檑準局β工消t合作杜印製 2〇9：UB A 6 _B6_ 五、發明説明（8 ) 8 -氯-1-環丙基-6, 7 -二氟-1, 4 -二氫-4-氣代-3-Pf 啉甲酸（德國專利申請3,420,743)， 1-環丙基-6, 7，8 -三氟-1, 4 -二氫-4-氧代-3-歧啉 甲酸（德國專利申請3, 318, 145), 5 -溴-1-環丙基-6, 7, 8 -三氟-1, 4 -二氫-4-氣代- 3- 授啉甲酸， 5 -漠-1-(2, 4 -二氟笨基）-6, 7， 8 -三氟-1, 4 -二 氫-4 -氣代-3 - Sf啉甲酸， 環丙基_6，7 -二氣-1，4 -二氫-8 -甲基-4-氣代- 3-ϋ奎啉甲酸， 6, 7 -二氟-卜乙基-1, 4 -二氫-4-氧代- 3-1¾啉甲酸， 7-氣-6-氟-1-乙基-1， 4-二氫-4-氧代-3-0宝琳甲酸， 7 -氯-6-氟-1, 4 -二氫-1-( 2 -羥乙基）-4 -氧代-3-ff 啉甲酸， 6， 7 -二氟-1-(2 -氟乙基）-1, 4 -二氫-4-氣代-3-if 啉甲酸， 7-氯-6-氟-1, 4 -二氫-1-甲氣基-4-氣代-3-K啉甲酸 , 7 -氯-6 -氟-1 , 4 -二氫-1 -甲氨基-4 -氧代-3 - Pf啉甲 酸， 6， 7 -二氟-1 , 4 -二氫-4 -氧代-1 -苯基-3 -岐咐甲酸， 7-氣-1-環丙基-6-氟-1, 4-二氫-4-氧代-1, 8-二氮 雜窣-3-甲酸， 7 -氯_ 1 _環丙基_ 6 -氟-1 , 4 -二氣-4 -氧代-1 , 8 -二氛 -I 0 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· ,,τ 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公放) 81. 5. 20.000(H) 2〇92i8 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Λ6 Β6_ 五、發明説明（9 ) 雜蔡-3-甲酸乙酯， 1-環丙基-6, 7, 8 -三氟-1, 4 -二氫-4-氣代-3-Ilf啉 甲酸乙酯（德國專利申諳3 ,318,145)， 9， 10 -二氟-2, 3 -氬-3-甲基-7-氧代 7H-»tfc 啶並〔1， 2, 3-de〕 [1, 4]氣氮雜萊-6-甲酸（歐洲專利申請 47,005), 8, 9 -二氟-6, 7 -二氫-5-甲基-卜氣代-1H, 5H -苯並 [i， j ] - _ 啉-2 -甲酸， 7 -氮-6-氟-1-苯基-1， 4 -二氣-4-氣代-1，8 -二気雜 萘-3-甲酸（歐洲專利申請153, 580), 7 -氣-6-氣-1- (4 -氣苯基）-1，4 -二氫-4-氧代-1， 8 -二氮雜#-3-甲酸乙酯， 6, 7, 8 -三氟-1, 4 -二氫-1-甲氨基-4-氣代-3-Bf啉 甲酸（德國專利申請3 , 4 0 9 , 9 2 2 ), Ι-g 基-6, 7, 8 -二氟-1, 4 -二氣-4-氧代- 3-1¾ 咐甲 酸（德國專利申請3 , 4 0 9 , 9 2 2 ), 6， 7， 8 -三氟-1, 4 -二氫-1-二甲氨基-4-氣代-3-B奎 啉甲酸（德國專利申請3, 409, 922), 6， 7 -二氟-1 - ( 4 -氟苯基）-1， 4 -二氫-8 -甲基-4 -氧 代-3-卩S啉甲酸， 7 -氛-6 -氟-1 - ( 4 -氟苯基）-1 , 4 -二氫-‘1 -氣代-3 -陧 啉甲酸（歐洲專利申ϋ 1 3 1 , 8 3 9 )， 7 _氣-6 -氣-1 - ( 2 , 4 -二氟苯基）-1，'_丨-二氫-4 -氣代 - 1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公潑） 81. 5. 20,(»0({〇 209218 A6 _B6_ 五、發明説明（10) -3-11奎啉甲酸（歐洲專利申請13 1，8 3 9 )， 6，7，8 -三氟-1- (4 -氟苯基）-1, 4 -二氫-4-氧代-3 -BS啉甲酸（歐洲專利申請154,780), 6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基）-1，4-二氫-4-氧代-3-B蜜啉甲酸（歐洲專利申請1 5 4 , 7 8 0 ), 6, 7，8 -三氟-1, 4 -二氫-4-氣代-1-苯基-3-Bf啉甲 酸（歐洲專利申請154,780), 氣_1_乙基-6-氟-1，4 -二氫-4-氣代-1, 8 -二氣雜 萘-3-甲酸， 6，7 -二氟-1，4 -二氫-4-氣代-1-乙烯基-3-B奎啉甲酸 » 卜環丙基-5 , 6， 7，8 -四氟-1 , 4 -二氫-4 -氣代-3 - Pf 啉甲酸， 5 -氨基-1-環丙基-6, 7, 8-三氟-1, 4 -二氫-4-氧代- 3-Hi啉甲酸， I-環丙基_6, 7, 8-三氟-1，4 -二氫-5-經基-4-氧代- 3-卩f啉甲酸， 環丙基-6， 7 -二氣-1, 4 -二氦-8-甲氣基-4-氣代-3 -Hf啉甲酸， 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 7 -氣-1-( 2，<1-二氟苯基）-6 -氟-1, 4-二氫-4-氣代 -1, 8 -二氮雜萘-3-甲酸， 7-氨-卜（2, 4-二氟苯基）-6 -氟-1, 4-二氫-4-氣代 -1, 8 -二氮雜赛-3-甲酸乙酯。 -1 2 - 本紙張尺度通用中國囷家標毕（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20,000 (H) 209218 A6 B 6__ 五、發明説明（11) 要求用作起始物的某些式（III)的二環胺是新的，它 們可按以下方法製備。 1)在強鹼存在下，用5 -或2 -氱甲基嘧啶或氮甲基吡嗪 將N -炔丙基尿烷烷基化，接著，用熱法或質子催化法進 行分子内狄爾斯-阿德耳雜化反應[Tetrahedron 45, 6519 (1989)〕 〇 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -13- 本紙張尺度逍用中國國家標华（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20,000(H) 209 釭 8

66AB 五、’發明説明（I』) HCSCH-CH2-NHCOOC2H5

cooc2h5

cooc2h5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 cooc2h5

各紙張尺度边用中國B家標準(CHS)甲4規格(210X297公龙） 81. 5. 20.000(H) 81 2920

66 AB

HC=C-CH 五、發明説明（I3) 通過用氯甲酸酯醯化氨甲基吡嗪、2 -氨甲基嘧啶或5-氨甲基嘧啶，然後用炔丙基鹵化物烷基化，也可得到N-炔丙基- N-Btfc嚷基甲基尿院、或N -炔丙基-N- (2-喃旋基 甲基）尿烷和N -炔丙基-N- (5 -嘧啶基甲基）尿烷中間 體。 cicooc2h5 -ti- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) cu: COOC2H5 cooc2h5 C1C00C2Hs

裝. N〇pNH2 ⑽。心

H cooc2h5

HCSC-CH2X

cooc2h5 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2 )用標準方法從已知Ptt咯烷-3 -酮製備的烯胺可以在 狄爾斯-阿德耳雜化反應中與1 , 2 , 4 -三嗪反應 [Tetrahedron 39, 2869 (1983)] 〇 15 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) 81. 5. 20,000 ⑻ 8 i2 9 o 2

66 AB 五、發明説明（14)

R B

h2c=ch-ch2-onh2 u

R (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) h2n-oh <^Nv^Br OH- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

I R

醯基，苄基 -16 本紙張尺度边用中ϋ S家標毕（CNS)甲4規格（2丨0X297公没) 81. 5. 20.000(H) Θ i920

AB 15) /(\ 明 説 明 發 Λ 五 該 到 専 ο <7V S5/ II- ， Q0 應32 反 ， 醛70 烯19 丙 ， 基tt 氨Le - 3 Π 與ro ES d s 6 - h 3 a - Γ 烷et 咯(T 吡物 以生 可衍 也啶 4)吡 等 2n

-R

ΛΥΛ Λ'U7·

R 基 苄 基 0 合 化 基 硝 的 ： 應行 相進 過徑 通途 可同 啶不 吡下-3 並以烷 咯過咯 吡通毗 氫可的 二這知 的，公 代到中 取得獻 基而文 氨原由 5)還a) 物 嘧 基 硝 I 5 與 可 胺 烯 的 酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 應 反 化 雜 耳 德 阿 斯 爾 狄 行 進 啶 ο Γ bi α ο H2

經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 基 苄 基 0 該 將 後 然 物 化 氧 I Ν 成 化 轉 可 啶 itfc 並 咯 批 氫 二 該 b 本紙張尺度逍用中圉困家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 81. 5. 20,000 ⑻ 2〇9^^8 五、發明説明（l6) 物硝化。 Λ6 B 6

Ο HN〇3 〇2

\β θ V-0 Η-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得氨基化合物可通過已知方法在氨基上進行單-烷基 化或二烷基化。 6)通過該等二氫吡咯並嘧啶的烷基化和用硼氫化納還 原所得嘧啶銳鹽，可製備相應的六氫衍生物： 裝. 線-

cooc2h5 cooc2h5 βη4·

H 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 =醯基，x =鹵素，磺酸根 7)2, 3-雙-(氣甲基）吡嗪[Synthesis, 676 (1984) 可與苄胺或醯胺反應，得到2 , 3 -二氫-1 Η - ϋ比咯並〔 4 - b〕吡嗪。該苄基保護基可脱氫，趦基保護基可通 18 表紙張尺度通用中S Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公垃) 81. 5. 20,000(H) 2〇9?Λβ A 6 Β6 五、發明説明（17) 過酸水解或齡水解而脱除 〇〇:♦ H2/Pd 或水解

R-NH 2 •2HC1

N-R

NH R =卞基，醒基 可提到的式（ΠΙ)化合物的例子有： 2， 3 , 4 , 5 , 6 , 7 -六氫-1 Η -批咯並〔3 , 4 - c〕吡啶， 5 -甲基-2， 3， 4, 5， 6， 7 -六氫- lH-Btt 咯並〔3， 4-c〕 吡啶， 5-乙基-2 , 3 , 5, 6, 7 -六氫咯並〔3, 4-c〕 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- 吡啶， -(2-羥乙基）-2, 3, 4 , 5 , 6， 六氫-1 Η -吡咯並〔 訂 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 3 , 4 - c〕吡啶， 5-(叔丁氧羰基）-2， 3, 4, 5, 6, 7 -六氫-1Η -批咯並 〔3 , 4 - c〕吡啶， 2, 3 -二氳-1H -批咯並 〔3, 4-b〕咽嗪， (II)與（ΙΠ)的反應（其中化合物（ΠΙ)也可以其鹽 如鹽酸鹽的形式使用）最好在稀釋劑中進行，稀釋劑的 例子有二甲亞鸱、N, N -二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷 酮、六甲基磷酸三醯胺、環丁硪、乙腈、水、醇（如甲 醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，乙二醇一甲或吡啶。 -1 9 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) 81. 5. 20,000 ⑻ 線_ 2〇9^18 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（18) 也可以使用這些稀釋劑的混合物。 可使用的酸結合劑是所有常用的無機和有機酸結合劑 。這些結合劑最好包括鹼金靥氫氧化物，鹼金屬碩酸鹽 ,有機胺和脒。特別合適的物質有以下幾種：三乙胺， 1, 4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷（DABCO), 1, 8-二氮雜 雙環〔5.4.0〕Η---7-烯（DBU)或過量胺（m )。 反應溫度可在很大範圍内變化。一般來説，該方法是 在約2 0 - 2 Q 0 °C進行，優選8 0 - 1 8 0°C。 反應可在大氣壓下進行，但也可在加壓的條件下進行 。一般來說，反應是在約1-100巴、優選1-10巴的壓力 進行的。 當實施本發明的方法時，每摩爾化合物（II)使用1-15摩爾、優選1-6摩爾化合物（m)。 在反應過程中，游離的氨基可用合適的氨基保護基， 如叔丁氣羰基或以甲亞胺基的形式保護，而且反應终止 後再次游離時採用合適的酸（如鹽酸或三氟乙酸）處理 (見 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ，卷 E4, 144頁（1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry ( 1 9 7 3 ) , 43頁）〇 為製備本發明的酯，其基礎物羧酸最好在過量的醇中 、在強酸（如硫酸，無水氨化氫，甲磺酸，對甲苯磺酸 )或酸性離子交換劑存在下，在約2 0 - 2 ϋ『C、優選約ΰ 0 -1 2 (TC的溫度反應。反應形成的水也可通過用氣仿、四 -2 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 81. 5. 20,000 ⑻ 五、發明説明（19) Λ 6 Β6 經濟部中央標準扃员工消費合作社印製 醯地«装4 - 吡罾 該溶在酸的乳，- 鹼解鹽 甲便 環任與-2基 將機以和鹽，酸-2或溶屬 基方 _ 了 鹽烯甲 C、 如有可齡用酸磺基 物未金 甲可aHs戊Ν-ο°例的也菜藥醇苯羥 化濾鹼 二也 二酸金環 ，10，溶。甜。二甲3-。氣過的 將， 鹼雜胺0-備混鹽的鹽乙4-丨酸氫，酸 間俊 。中熱 - 的氧醯約 製可該量的，，雙氨屬鹼羧 掉劑加 二乙在 法水醱當澱酸酸基冬金菜明 除溶起 ι’α 護間基中 方與.沉等沉乙磺甲天龄甜發 而的一 ξΜ保 3甲} 統用丨熱掉，甲亞或的該本 餾類酸gKJ基，二脲 傳並腈加濾酸，-酸量解到 蒸之羧 -f 羰-1,基 按，乙中吸硫酸彳氨量溶得 沸胺物-2T:氧基胺甲 鹽中或}或，石4,谷計中可 共II礎 基 丁甲醒四。成酸酮醚，酸酒，，學液 ， 行甲基 甲 叔5-甲或應加水丙甲乾鹽，酸d)化溶乾 進基其5-Ϊ 如 — 基硪反酸含，單至：酸耱C1於水發 苯甲與 的991基Φ3甲亞行的的醇醇物鹽檬萄 < 低的蒸 甲二酯 質 1護 二基進物量乙二合的檸 #ic在物液 或如酸 物 f 保 1 如甲度合過，乙混酸 ’ ’ ％ ，化濾 .苯諸乙 前 上 ί 二溫化於酵如發述酸酸 e 說氧將 、在基。作子-S劑 >°c明溶甲丨蒸下珀醛(e來氫鹺 ο 烷過烷酯用-1原基溶酮 5 發鹼如醇後有琥糖丨例屬菜 甲通二備可-4N 甲在烷0-本菜ί 或隨子，乳酸舉金甜 氯 胺製 烯在溴酮咯選 甜劑水，例酸半萘 土的 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公迓) 81. 5. 20f000(l·：) A 6 B6 2〇9^18 五、發明説明（20) 或齡土金靥鹽。鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽適用作藥物 通過鹼 金屬鹽或鹼土金靨跟合適的銀鹽（如硝酸銀）反應，可 得到相應的銀鹽。 除了在實施例中提到的活性化合物之外，也可製備下 表中所列的活性化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 經濟部中央標準局Μ工消t合作社印製 -2 2 - 本紙張尺度逍用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81, 5. 20,000 (H) 8i29 o

66 AB

— R p

z R x2 z

A 經濟部屮央標準局员工消f合作社印製

一 23- 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X297公设) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 8i 2, 9 ο

66AB 五、發明説明.（22)

R1 P2 X2 z A 經濟部屮央標準局貝工消#合作社印製

-24 " 本紙張尺度逍用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210x297公釐） 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 8 i rl 09 2 66ΑΒ 五、發明説明（23)

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CH 3\ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 -ch2ch2nh2 Η Ν

Ν- CC1 Η Η -25. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x29?公货)

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I Ν- 〇CH3 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（ 專利申諳案第81104032號 ROC Patent Appln. No.81104032 中文說明軎正頁一附件㈤ οι Lhe Clkiii^bA^ _Sppnification - Rn c1 . (V) (民國 81 年 12 (Awendeed & Submitted οι 月孓 日送呈） December 气 , 1992) 經濟部+央標準而β工消费合作社印製 很具.所、 活物材 借以致 性些 t 度、乳 測 性菌 ，甘 療棟木 。菌引 活這in的劑、)J1 毒桿il糖 治有和 性性原 呈因1Π1到粒膠1C1) 時腸的萄 學的紙 活陰病 別中lie提、凝XO 同是素®化圍、 制氏此二 特物 和 可剧、(0 ，別 _基 為範革 抑聞這 物動0a。化苻:M 性待抗氨 作寬皮 有革由 生和OZ剐一II:. 活，同、 ，是、 具和療 怨§!!2OLMH. 菌菌不素 物別維 物性治 狀人pr;'3:-'..v; 抗性兩基 藥待· 生陽或 菌療 因 ；1 、!-!sli 的陰些鋒 作、、 微氏 \ 细治 制 的剐、ells 力氏那先 用質物 的 1S 和 和學。控 同 Η 液-se 有 ！S 制 / 可物色 圍革缓 菌化染於 不，衣狀 〇 強革抑素 其機着 範制減 细和戲用 於包乳 。1^ 有和要萏 使有、。寬控、 於防身適 用、和劑在 具菌主青 點和劑劑對以防 對預全物 可劑掖噴 ， 物性，有 待機滑腐物，預 物於和合 物片浮和法 合陽譜子 C 的無潤防合用 ， 合適部化 合是恝末釋 化氏菌例素值為 '的化作物 化們局此二。化劑、粉稀 的蘭抗的璟價作物水的的生 的它的這病的製液 、列 明革的素四有和合和明們徹。明，成，疾明物溶液条 發對寬菌和此二質聚.品發它狀病發此造外的發藥、洗用 本.很抗胺這物如食本於菌疾本因原此致本的劑 '採 低有述磺 性 ，、 肋..&的 。病 引 S 拴脂 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公垃） 2〇9沾8 A 6 _B6_ 五、發明説明.（2¾ 定最低抑制濃度。對毎一試驗物，製備一組瓊脂板，這 些瓊脂板具有不同的活性物濃度，且濃度隨稀釋因數加 倍而降低。這些瓊脂板利用多點培養器（Denley)培養。 所用的培菌液是病原的過夜培養體，它們以前已稀釋到 一定程度，從而各培養點含有約1〇4菌落形成單元。將 培養的瓊脂板在3 7 °C保溫，約2 0小時以後，讀出細菌的 生長情況。MIC(Mg/inl)值指示出用肉眼觀察不到細_生 長的活性化合物的最低濃度。 下表列出了與7 - ( 4 -氨基-1 , 3 -二氫-異B引B朵-2 -基） -1-環丙基-6, 8 -二氟-1, 4 -二氫-4-氣代- 3-1¾啉甲酸 (EP 343,560,實施例2)相比較，某些本發明化合物 的Μ I C值。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -27- 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度逍用中國固家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐)

經濟部屮央標準局κι：工消#合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .11- 裝· 線-

81. 5. 20,000(Η) 五、發明説明（27) 窗旃例7,1 5 , 7 -二氫-6 Η - Btt 咯並〔3 , 4 - b〕吡啶 A 6 B6

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 a) N-炔丙基氨基甲酸乙酯 於10°C將115g(2.1in〇l)炔丙胺加到1升甲苯中，加入 91 g溶於400ml水中的氫氣化鲂，並滴加氯甲酸乙酯239g (2.2mol)。將混合物於室溫攩拌3小時，分離出有機相 ，水相用甲苯萃取，有機溶液用硫酸鎂乾燥並濃縮，並 蒸餾濃縮液〇 産率：221g (83%理論值） 沸點：101°C/20 mbar b) 2-(N-乙氣羰基-N-炔丙基氨基甲基）嘧啶 室溫將11.5g(91minol) N -炔丙基氨基甲酸乙酯加到90 ml甲苯中，加20.3g Κ0Η粉和0.5g三乙基苄基氣化銨， 並滴加13.5g(104minol)2 -氯甲基喷萌（German Offenlegungsschrift 2,932,643)。混合物於室溫鳜拌 過夜，用吸濾法濾出鹽，濾液用飽和氣化鈉溶液洗滌， 硫酸纟1乾燥並濃縮，然後蒸餾濃縮液。 産率：1 Q · 4 g ( 5 1 %理論值） 沸點：1 3 0 °C / 0 . 3 5 m b a r c ) 5 , 7 -二氫-6 H - Btt咯並〔3 , 4 - b〕吡啶-6 -甲酸乙酯 -2 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線. 本紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（28) A6 B6 將7.7g (35mmol)2- (N-乙氣羰基-N-炔丙基氨基甲基 )嘧啶在150 ml二甲苯中回流40小時。濃縮混合物，殘 餘物用溶劑油重結晶。 産率：5 . 5 g ( 8 1 . 7 %理論值） 熔點：77 - 7 S °C d)5, 7 -二氳- 6H -吡咯並〔3, 4-b]吡啶二鹽酸鹽 將 8.5g (44miaol)5，7 -二氫- lH-Uft 咯並〔3, 4-b]吡 啶-6-甲酸乙酯在90ml濃鹽酸中回流過夜。濃縮溶液， 殘餘物與丙_一起攪拌，用吸濾的方式過濾出該鹽並在 空氣中風乾。 産率：7.5g (88%理論值） 啻旃例？： 2 2 , 3 c〕吡症 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 氫-1 Η - Pft咯並 〔3 ,

線· 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 a) (N -乙氣羰基-N-炔丙基）-氨基甲基吡嗪 將14g(0.11mol N -炔丙基尿烷加到110ml甲苯中，加 入2 5 g K 0 Η粉和Q . 5 g三乙基苄基氮化銨，並滴加2 4 g ( 2 2 mmol, 65%)氯甲基批嗓（J. 0rg_ Chem. 38， 2049 (1973))。混合物於室溫攪拌過夜，吸濾出鹽，濾液用 氨化納溶液洗滌，有機相用碳酸鉀乾燥和濃縮，蒸餾濃 縮液。 -30 本紙張尺度边用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x29?公货) 81. 5. 20.000(H) A6 B6 五、發明説明（29) 産率：10.5g(44%理論值） 沸點：1 2 6 °C / 0 . 4 m b a r 氣相色譜分析表明，産物純度84% 另外，它含有1 0 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 %的5， 7 -二氫- 6H -批咯並〔3, 4-b〕吡啶-6-甲酸乙酯 和6 S：的2 , 3 -二氫-1 Η -批咯並〔3， 5 - c〕吡啶-2 -甲酸乙 酯。 b)2, 3 -二氫-1Η -批咯並〔3, 4-c〕吡啶-2-甲酸乙酯 將l〇.5g (N -乙氣羰基-N-炔丙基）氨基甲基吡嗪在50 ml三氟乙酸中回流15小時。將混合物倒入水中，用 〖2(：03使混合物呈鹼性，並用二氯甲烷萃取，有機溶 液用MgS04乾燥並濃縮，濃縮液用溶劑油重結晶。 産率：6 · 3 g ( 6 7 · 8 %理論值） 熔點：1 0 3 °C 根據氣相色譜分析，該産物含6.8 % 5, 7 -二氫- 6H -吡 咯並〔3, 4-b'」吡啶-6-甲酸乙酯異構體。 在硅膠上用乙酸乙酯色譜分離，可分離出兩種異構體 〇 c ) 2 , 3 -二氫-1 Η - utt 咯並〔3 , 4 - c〕吡啶 將 6 g ( 3 1 . 2 m ιπ ο 1 ) 2 , 3 -二氫-1 Η - Btt 咯並〔3 , 4 - c〕吡 啶-2-甲酸乙酯和 ig.7g(62.4mmol) Ba(0H)2 ·8Η20在 1 0 0 m 1水中回流1 5小時。冷卻後，吸濾出8 a C 0 3 ,濃縮 濾液，殘餘物通過用5 (3 hi 1 —份二噁烷沸腾的方法举取5 次《蒸發二噁烷溶液，並蒸餾殘餘物。 3 1- 本紙張尺度逍用中B Η家標準(CNS)甲4規格(2丨0父297公龙) 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 線· 209¾^3 A 6 B 6 五、發明説明（30) 産率：2 . 3g沸點：73°C/0.18mbar 按照111^0,産物含有12%5,7-二氫-6{1-吡咯並〔 3 , 4 - b〕吡啶。 d)2, 3 -二氫-1H -批咯並〔3, 4-c〕吡啶二鹽酸鹽 將 10.4g(51iHBio])2， 3 -二氫咯並〔3, 4-c〕吡 啶-2-甲酸乙酯與ΙΟΟιπΙ濃鹽酸一起回流15小時》蒸發混 合物，殘餘物晶體與丙酮一起攪拌。吸濾産物，並在空 氣中風乾。 産率：9 . 8 g ( 1 0 Q %理論值） 窨旃例7. 3 5 -甲基-2, 3，4，5， 6, 7 -六氫咯並〔3， 4-c〕 9比啶

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消t合作社印製 a ) 2 -乙氧羰基-5 -甲基-2 , 3 -二氫-1 Η - Ptt咯並C 3 , 4 - C〕碘化吡啶親 將 9 · 6 g ( 5 0 m m ο 1 ) 2， 3 -二氫-1 H -吡咯並〔3 , 4 - c〕吡 啶-2-甲酸乙酯和6.3ral (lOOmmol)甲基碘在50ml乙腈中 回流i 5小時。混合物倒人乙醚中，將沉澱的鹽趿濾出並 在空氣中風乾。 産率：1 5 . 6 g ( 9 3 %理論值） -3 2 - 本紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS)曱4規格(210x297公货） 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 公〇9说 A 6 _B_6___ 五、發明説明.(31) 熔點：1 3 7 - 1 3 8 °C b) 5 -甲基-2, 3, 4, 5, 6, 7-六氫- ΙΗ-Btt 咯並〔3, 4 -c〕吡啶-2-甲酸乙酯 將 1 5 . 3 g ( 4 5 . 8 m π ο 1 ) 2 -乙氣羰基-5 -甲基-2 , 3 -二氫- 1 Η -吡咯並〔3 , 4 - c〕碘化吡啶銳溶於1 Ο Ο π 1無水甲醇， 溶液冷卻到〇 °C ,以每份G . 5 g加入7 g ( 0 . 1 Β ο 1 )硼氫化鈉 。混合随後在室溫下攪拌2小時，加1Q0 ml水，混合物 用1(2 C03處理並用CHC13萃取。有機溶液用K2 C03乾 燥和濃縮，並蒸餾殘餘物。 産率：7 g ( 7 3 %理論值） 沸點：110°C/0.35iabar c) 5 -甲基-2, 3, 4， 5， 6, 7 -六氫- lH-0tfc 咯並〔3， 4 -c〕吡啶 將 6 . 3 g ( 3 0 ra m ο 1 ) 5 -甲基-2， 3， 4， 5， 6 , 7 -六氫-1 Η- 吡咯並〔3, 4-c〕吡啶-2-甲酸乙酯和18.9g (60πιβιο1) B a ( Ο Η ) 2 · 8 Η 2 0在7 5 m 1水中回流1 5小時。冷卻後，吸 濾出BaC03 ,濃縮濾液，殘餘物通過用每份SQinl二噁烷 沸騰5次的方法萃取。濃縮二噁烷溶液，並蒸餾殘餘物 〇 産率：2 · 1 g ( 4 6 . 6 %理論值） 沸點:95°C/10mbar 蒋妳例7. 4 2 - (. N -乙氣羰基-N -炔丙基-氨基甲基）嘧啶 -3 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ，可. 線· 本紙張尺度逍用中a Η家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 2〇9 五、發明説明（32) a) 2-氨基甲基嘧啶 在存在1 3 Ο π〗液氨和5 g P d - C ( 5 % P d )以及2 0°C和5 - 1 0 巴氫氣的條件下，氫化66.2g (0.63mol) 2 -氰基嘧啶的 1.9 升乙醇溶液（Liebigs Ann，Chem，1981，333)。濾 出催化劑，濃縮濾液並蒸餾殘餘物。 産率：48.8g (71%理論值） 沸點：82°C/4mbar b) 2-乙氣羰基氨基甲基嘧啶 49.5g(0.49iaol)三乙胺加到 49.5g(0.45 磁 〇1)2-氨基甲 基嘧啶的450ml甲苯溶液中，然後在冰冷卻下滴加52g (0.48 mol)氣碩酸乙酯隨後，將混合物在室溫攪拌2 小時。吸濾出三乙胺鹽酸，濾液用鹽水洗滌，用MgS04 乾燥，濃縮和蒸餾。 産率：63.3g (77.6%理論值） 沸點：126°C/0.09mbar c) 2- (N -乙氣羰基-N-炔丙基氨基甲基）嘧啶 於室溫，將1 8 . 1 g ( 0 · 1 m ο 1 ) 2 -乙氧羰基氨基甲基嘧啶 加到20g(0.3tnol)粉磨K0H和l.lg(5mniol)三乙基苄基溴 化胺於2 0 0 g甲苯中的懸液中，然後加1 8 g (Q . 1 2 m ο 1 )炔丙 基溴化物（8 Q %甲苯溶液）。之後，將混合物於室溫攪 拌1 5小時，吸濾出該鹽，用鹽水洗濾液，用硫酸轉乾燥 ，濃縮和蒸餾。反應産物與實施例Ζ 1 b )的相同。 産率：1 8 g ( 8 6 %理論值） 一 3 4 一 Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 2〇θ Λ6Β6 五、發明説明（33) 沸點：138-C/0.8aibar 例0 奮

在 乙 i ? β 酸 ο i 3 。甲 6 Ism啉和 ypf烷 0S3-辛α* - 1.代23 中 物 合0 的 胺氟一·-_0三4 甲8-1, 基-1) — 70 甲 S 一 * 拉 二 6 5 1 j r— S δ 基 ε 5 0 卩丙 6 彳環5 腈-F與 將 氫二 氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環並 雙咯 雜吡 «Η-▲ 6二- 4-氫,二 一 燥 水乾 與空 物真 餘°c 殘 ο ο , ix 物於 合並 混體 縮固 濃的 。澱 時沉 小出 1 濾 流吸 回 ， 起7) 1H= 啶(P 吡拌 ]« -b起 基-丙 } 環基 氫二

並 咯 ft P _ 酸並 代 鹽鹽 氧 濃該 4-半出 Ti m 浦 20吸 於 〇 溶鹽 物酸 産鹽 的 該 A 出 驟澱 步沉 1)醇 Π10乙 4D人 1 6 - 4 力 8g啶 < , 1.吡酸7g液 :3 甲1.溶 量-C啉將濾 産彳pfB 過 * _ 3 3 , 氟 氫 訂* 線· 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 燥 乾 空 宾 p 量 産 並 咯 值 論 mit 理 % 基 丙 環

基 I 6 I 啶 比 HM 0 0 酸 鹽 酸 甲 hf 碑 Ds - 3 -代 氧 I 4 I0二 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 二 81. 5. 20r000(H) Λ6 B6 五、發明説明（3今 熔點：280-29(TC (分解） 啻协Μ 2

0 N

00H 按實施例1A的類似方法，用2, 3 -二氫-1H -批咯並〔3 ,4-c〕Bft啶 （86%純度，含12%5, 7 -二氳-6H -吡咯並 〔3 , 4 - b〕吡啶異構體），得到1 -環丙基-7 - ( 2 , 3 -二 氫- lH-Btt 咯並〔3, 4-c〕毗啶-2-基）-6， 8 -二氟-1， 4 -二氫-4 -氧代-3 -啉甲酸，它混有約10%的賁施例1A 的異構體産物。 熔點：2 4 6 - 2 4 9 °C (分解） (用二甲基甲醇胺重結晶） 啻瀹例2 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準局員工消费合作社印製

OOH 將 282mg(linniol)7 -氯-1-環丙基-6-氣-1，4-二氮-4- 氣代 8 -二氛雜蔡-3 -甲酸和 2.4i)mg(2mniol)5， 7 -二 Μ -36- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲彳規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(H) 〆 Λ6 __Β6_ 五、發明説明（3¾ -6H -批咯並〔3, 4-b〕吡啶在室溫在3ml乙腈中攪拌1小 時。吸濾出未溶的固體，用乙腈和水洗滌，並於100 °C 真空乾燥。 産量：170mg(46%理論值）1-環丙基-(5, 7 -二氫- 6H-Btt 咯並〔3，4-b〕吡啶-6 -基）-6 -氟-1, 4 -二氫-4 - 氣代-1, 8 -二氮雜萘-3-甲酸 熔點：2 7 5 - 2 8 G °C (分解） 奮施例4 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 〇

OOH 裝· 訂· 經濟部中央標準局貝工消货合作社印製 在 1.8g (1·6ηβο1)1, 4 -二氛雜雙環〔2.2.2〕辛烷和 1.7g(9Bmol)2, 3 -二氫-1Η -吼咯並〔3， 4-c〕毗啶鹽酸 鹽存在下，將1 . 3 3 g ( 5 m πι ο 1 ) 1 -環丙基-6 , 7 -二氟-1 , 4- 二氫-4-氧代-3-Uf啉甲酸在10ml乙睛和5 ml二甲基甲醯 胺的混合物中回流5小時。冷卻懸浮液，吸濾出沉澱物 ，用約50ml水洗滌並於lOfTC真空乾燥。 産量：1 · 5 2 g ( 8 3 %理論值）1 -環丙基-7 - ( 2 , 3 -二 E - 1 Η -批咯並〔3 , 4 - c〕吡啶-2 -基）-6 -氟-1 , 4 -二氫 -4 -氣代-3 -技啉甲酸， 熔點：2 9 7 - 3 ϋ (TC (分解）。 -37- 81. 5. 20,000 ⑻ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) Α6 Β6

五、發明説明（36) 宭掄俐R 0

00Η 與實施例4類似，用5, 7 -二氫- 6Η -吡咯並[3, 4-b 吡啶鹽酸鹽進行反應，得到1-環丙基-7- (5, 7 -二氫 6H -吡咯並〔3, 4-b〕-吡啶-6-基）-6 -氟-1, 4 -二氫 4 -氣代-3-H奎啉甲酸，其熔點為300-304 °C (分解）。 啻旃例6

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(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 與實施例3類似，用2 , 3 -二氫-1 Η -吡咯並〔3 , 4 - c ] 吡啶（8 6 % ),得到1 -環丙基-7 - ( 2 , 3 -二氫-1 Η - D比咯並 〔3 , 4 - c ]吡啶-2 -基）-6 -氟-1 , 4 -二氳-4 -氣代-1 , 8 -二氮雜萘-3 -甲酸，其熔點2 7 5 - 2 8 CTC (分解）。 啻胳例7 -38 本紙張尺度通用中SS家標毕（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 5. 20,000(Η) 五、發明説明（37) A 6 B 6

Α·將 850fflg(2.7fflmol)l -環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氣代-3-Bf啉甲酸乙酯在5ml二甲基甲醯胺和10 ml乙腈中的溶液與37Qng(3.3mmol)l， 4 -二氮雜雙環[2. 2.2]辛烷和57〇1^(3.8111111〇1)5-甲基-2,3,4，5,6,7-六氫-1 Η -毗咯並〔3 , 4 - c〕吡啶一起回流7小時。蒸發 C2H5 H x HC1 Η (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 混合物，殘餘物與水一起攪拌，吸濾出不溶的産物，用 水洗滌和100%真空乾燥。 産量：79〇11^(60%理論值）1-環丙基-6,8-二氟-1 ，4 -二氫-7- (5 -甲基-2, 3, 4， 5, 6， 7 -六氫- Hi -Btt 咯並〔3, 4-C〕吡啶-2-基）-4 -氧代-3-Ilf啉甲酸乙酯 〇 熔點：1 6 3 - 1 6 5 °C (分解） (用乙二醇一甲醚） B.將50Qmg (1.2mmol)步驟A的産物在4hi1冰乙酸和3 ml濃鹽酸的混合物中回流2小時。濃縮混合物，殘餘物 與乙醇一起攪拌，吸濾出鹽酸鹽，用乙醇洗滌並乾1〇〇 °C真空乾燥。 産量：1 8 (3 in g ( 3 5 %理綸值）1 -環丙基-6 , 8 -二氟-1 -3 9 - 裝· 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國®家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（38) Α6 Β6 ,4-二氫-7-(5-甲基-2，3，4，5,6，7-六氫-111-11辻 咯並〔3, 4-c〕吡啶-2-基）-4 -氧代-3-暗啉甲酸鹽酸 鹽。 熔點：2 7 4 - 2 7 5 °C (分解） C.在S施例19A的條件下，使850iBg (3amoin-環丙基 -6, 7，8 -三氟-1，4 -二氫-4-氧代-3-ί奎啉甲酸反應。 産量：lg (83 %理論值）1-環丙基-6, 8 -二氟-1, 4- 二氦-7- (5 -甲基-2， 3, 4, 5, 6， 7 -六氫- lH-Hii 格並 〔3 , 4 - c〕吡啶-2 -基）-4 -氣代-3 -睹啉甲酸 熔點：2 1 G - 2 1 3 °C (分解） 將這種甜菜鹺溶於半濃的鹽酸，真空蒸發該溶液並與 乙醇一起攪拌殘餘物，得到的鹽酸鹽舆實施例19B的産 物相同。 0

00H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 在1 Ο Π1 1乙腈和5 m 1二甲基甲醯胺的混合物中，將9 0 0 m g (3nmol)8-氨-1-環丙基-6, 7 -二氟-1, 4 -二氫-4-氣代- 3 - Uf 啉甲酸與 3 7 0 ffl g ( 3 . 3 m m ο 1 ) 1 , 4 -二氮雜雙環[2 . 2 · 2 j 辛烷和 4 9 5 m g ( 3 . 3 in m ο 1 ) 5 -甲基-2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 -六 Μ -4 Π 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 五、發明説明（39) -1 Η -吡咯並〔3 , 4 - c〕吡啶回流1小時。 冷卻懸浮液，吸濾出沉澱物，水洗並於8Q°C真空乾燥 〇 産率：lg (80 %理論值）8 -氣-卜環丙基-6-氟-1，4-二氫-7- (5 -甲基-2, 3, 4， 5，6， 7 -六氫-1H -吡咯並 〔3 , 4 - c ]吡啶-2 -基）-4 -氧代-3 - ϋ奎啉甲酸 熔點：2 1 5 - 2 1 7 °C (分解〉（用乙腈重結晶） 奮掄例9 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

裝· 訂 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 與實施例7 A類似，用1- (2, 4-二氟苯基）-6， 7-二 氟-1 , 4 -二氫-5 -甲基-4 -氧代-3 - Pf啉甲酸進行反應， 得到1-(2， 4 -二氟苯基）-6 -氟-1， 4 -二氫-5-田基- ΤΗ-甲基 -2， 3， 4， 5， 6, 7~ 六氫 -1H-吡咯並 〔3， 4-c 〕吡啶-2 -基）-4 -氣代-3 - Bf啉甲酸，熔點：2 7 0 - 2 7 3 (分解）。 -41- 線· 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐)

Claims (1)

1. 一 —.,--...-,..I I補充 Μ _D7 六、申請專利範® 專利申i育案第81104032號 ROC Patent Appln. No.81104032 你正之申請專利範圍中文本一附件Η Amended Claims in Chinese -Enel. (I) (民國82年2月12日送呈） (Submitted on February 12 , 1993) 1.式（I )化合物， X2 ο

   其中： 又1 代表ώ罘， λ 2代表g ,忮S ,岗笫或L-Ce-炕基* R1代表c3.-u垸基，C3-Ce項烷签或任绖1或2値箱;原子所取代 的苯基· R3 代表烷莊1 I 代表以下基詡： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

   R5 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Α7 Β7 C7 D7 六'申請專利苑園 其中 R3 代表挺或Ci-C·»坑基1

   •其中ReR表氫或甲基， Rs 代表氫，L-C：»-烷基或琪丙基•以及 Λ 代表H或C-R7 ·其中 R7 代表Η ·贞诺· 痊件是萏Ζ代表R3、

   (請先W讀背面之注意事項再填穹本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 則Α不能是N . CH或C F/ μ及其藥用水合物和酸加成鹽κ及_金屬鹽、鹹土金臑》、銀 鹽和胍蠛。 2.如申訪哥利钝阅第1項的式（I)化合物，其中： X1代表铽；X=代表S ·胺莊，箱，氮，汊或甲荘.{ IT代表 k-C3-烷基· C，-C»-環烷蕋· 2-箱;乙基或任绖1或2傾根瓯子m -- 取代的苯S ; R3代表S或代表Ci-C2-烷基： Z代表Μ下结愤式的基囿·00. 00 R4 R4 -43；- '•本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Ή規格(210x297公货) 六、申請專利範® R:

   Η' AT B7 C7 D7 '~ΘΟμ' R3 其中R3代表氮或(^-(：2垸基；Γ代表S或-II 其中R6代表 S或甲驻.Rs代表E或Ψ基以及Λ代表Η或C-R7其中 •祺|葯•谀· 炫汴逛茁2：代玫 R3< 代表II

   '時，Λ不能是丨丨，CII或CF ;以及其之销用水合物和眩加成锿，以 及齡金屣SS、齡土命風頌·銀鹽和胍盛。 如申玷畀利柯回筘1叨的式(I )化合物，扑屮·· X 1 代极；X 2 代表昆，flf/:驻，iS sy. (ί：ΐ ; Ιί 1 代丧 C i -C 2院基.，间丙站或任經丨或2 iSMK股子所収代的 ίί 15 ; K 2 ^ g lx C i - C ,. m U1 ； l 代表以下结研式 (i-j ^ m ·. ................................i..................^..............................t.....c ....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 R R Μ

   44. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) >1 CP ο A B c D 六、申請專利範園 R、

   N-, -Θ： H- π- 其中：R3代表氮或Φ基；IT代表丨丨戎-1(

   扛中R·5代表丨丨或 甲荘：R3代衷釕或Φ驻；以及Λ代表1丨迚（：-mmn · 條件是當z代表 I ,3 R-

   H- 八中R7代丧II '時* A不能是丨丨· CH或CF ; K及其之藥用水合物和酸加成盟，Μ 及鹼金靥盈、齢土金屬鹽，銀鹽和胍鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁一 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 4. 8 -钙-卜頊丙基-6 - ίΕ - i , 4 -二 g - 7 - ( 5 -甲签-2 . 3 , 4, 5, 6, 7-六 g-lH-咄咯並〔3. 4-c〕-Hit 啶-2-g )-4 -氣代-3 -唼啉羧薛。 — 5. 1 _ ( 2 , 4 _ 二挹呆基）_ 6 -辑：-1 . 4 -二 g - 5 -甲蕋-7 -( .5 -曱基-2 , 3 . 4 · 5 , G . 7 -六 Ε -丨 Π -毗啗並丨：3 , 4 - c ]吡啶-2 - SΊ -氣代-3 -喹啉羧肢° (3. 2 -(丨卜乙氣洪Κ -丨卜炔丙基-极甲莛）嘧啶。 45. ”本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A7 B7 C? D7 六、申請專利範® 7. 5， 7 -二新，--6 I卜毗並〔3 . Ί -丨』】蚍1½ -(3 - Ψ舣乙％ ° B. ( N -乙S羰S -丨丨-炔丙茲_胺甲基）1丨丨吨。 9. 5 . 7 -二 g - 6 丨卜 ιι[ί咯並[3 · 4-b ]吡啶。 10. 2, 3-二 S-ll卜毗啥並[3,4-b]lRtD秦。 1 1 · 一種裂備如申謓~專利鈕囡第1項的式（工）,,，化合物 的方法，其特猷在於可在敁消除劑存在下，於20至15〇1之® 度使式（II)化合物Xr, 〇 2 (ΐ·ΐ)

   (其中A , R 1 R 2 . X Α ?Π X 2定赶如申轿玛利扼SI f·* 1 Jf( . ;( 3代表负筇，特別Si砀或Η丨W式（Η ) '(b台构反胚 I - II (III) 其中Z定连如申詩写利範国第1項。 12. — ΪΜ具有抗菌话性之铕學组成物•其係含有如申誘琢利範圃 '第1至5項中住一項之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 經 濟 部 中 央 樣 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 46. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)肀4規格(210X297公發）