SU873883A3

SU873883A3 - Способ получени гексагидро - -карболинов или их солей

Info

Publication number: SU873883A3
Application number: SU782615898A
Authority: SU
Inventors: МакКован Велч Виллард (младший)
Original assignee: Пфайзер Инк(Фирма)
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1978-05-18
Publication date: 1981-10-15
Also published as: NL7804210A; FR2392023B1; FI63402C; AR217688A1; YU40796B; YU221782A; IT1096307B; NO150204B; HU188802B; JPS53144600A; PL206903A1; SE7803625L; AR221721A1; AU499618B1; PT68058A; IE46975B1; BE867249A; NO781770L; DD145537A5; HU187782B

Description

ШВНэ/etAer

н-(й1г)-ен/ r-(eil2);r(iH.Cili где X, Y, Z, п и m имеют указанные вьше значени .. Относительные количества продуктов (II) и (III) могут мен тьс в з висимости от количества кислоты, на пример сол ной кислоты, и времени нагревани при температуре кипени с обратным холодильником после того как было проведено восстановление с помощью борана. Большие количества кислоты и более длительное кип чени при температуре кипени с обратным холодильником способствуют дегидрир ванию и образованию продукта формулы III, тогда как соответственно ме шие количества кислоты и меньша пр должительность кип чени способствует образованию продукта формулы И Соединение формулы II может такж служить предшественником свободного основани формулы; Такую реакцию провод т, использу например, этилхлорформиат с последу щим щелочным гидролизом дл получени свободных оснований. 36 . При окислении соединений формулы II с применением реагентов и условий , которые известны специалистам дл селективного превращени вторйчных спиртов в соответствующие кетоны , получают новые соединени формулы: чщО где X, Y, И.и п имеют указанные значени . В качестве окисл ющих агентов можно использовать перманглнат кали , дихромат кали и трехокись хрома, причем предпочтительной вл етс трехокись хрома в присутствии пиридина. При проведении этой реакции исходный спирт формулы II в реакционноинертцом растворителе, например, дихлорметане , хлороформе или бензоле, добавл ют к CMecii, содержащей вплоть до 10-кратного мол рного избытка трехокиси хрома и, соответственно, большой мол рный избыток пиридина,, полученную смесь перемешивают обычно при комнатной температуре до тех пор, пока реакци практически не заканчиваетс (от 15 мин до 1 ч). Полученный проду1 т выдел ют, например , путем фильтровани нерастворимого материала, зкстрагировани фильтрата разбавленной водной щелочью (например , -J{aOH) , органический слой сушат и выпаривают досуха. Исходные тетрагидро- карболины (I) получают известнымы способами 2. Основные соединени изобретени могут образовьгоать соли присоединени кислот. Указанные основные соединени превращают в соли присоединени кислот при взаимодействии основани с кислотой либо в водной, либо в неводной среде. Аналогичным образом обработка соли присоединени кислоты эквивалентным количеством бодного раствора основани , например гидроокиси щелоч ных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металпов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты , приводит к восстановлению форм свободного основани . Восстановленны таким образом основани можно снова превратить в те же саъаю или другие соли присоединени кислоты. При использовании хемотерапевтической активности указанных солей ил соединений предпочтительно использовать фармацевтически приемлемые соли Хот нерастворимость в воде, высока токсичность или отсутствие кристалли ческой формы могут привести к тому, что использование этой конкретной со ли будет невозможным или. менее желательным дл данного фармацевтического применени , водонерастворимые или токсичные соли можно превратить в со ответствующие фармацевтически приемлемые основани путем разложени соли , как было указано рйнее, или их можно превратить в любую нужную фармацевтически приемлемую соль присоединени кислоты. Примерами кислот, которые дают фармацевтически приемлемые анионы, вл ютс сол на , бромистоводородна иодистоводородна , азотна , серна , серниста , фосфорна , уксусна , молочна , лимонна , винна , нтарна , малеинова и глюконова кислоты. Соединени изобретени легко приспособить дл терапевтического использовани в качестве транквилизато ров дл млекопитающих, кроме того предлагаемые;транквилизаторы снимают такие про влени щизофрении у челове ка, как галлюцинации, враждебность, подозрительность, эмоциональные или социальные срьшы, тревогу, возбуждение и напр женность. Стандартной про цедурой определени и сопоставлени активности соединений этой серии в качестве транквилизаторов и соединений , дл которых имеетс отлична коррел ци с действенностью на человека , вл етс противодействие симпт мам, вызванным амфетамином у крыс по методике А. Вейссмана Г. 7 -Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые вл ютс по лезнь ш транквилизаторами, можно при нимать либо как самосто тельные терапевтические агенты, либо как смеси терапевтических агентов. Их можно вводить отдельно, однако обычно их принимают с фармацевтическим носителем , выбранным на основании .обычного способа применени и обычной фармацевтической практики. Напримео,. их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки, как крахмал,, молочньй сахар,или определенные типы глин и т.д. Их можно принимать в виде эликсиров или суспензий дл орального приема , когда активный ингредиент соединен с эмульгирующим или суспендирующим агентами. Их можно вводить парэнтерально путем инъекций, дл этого их или соответствующие производные можно получить в виде стерильных водных растворов, в которые следует вводить соответствующий буфер в случае необходимости, и они должны содержать другие растворы, например, физиологический раствор или глюкозу дл придани нужной изотоничности. Хот использование предлагаемого изобретени направлено на лечение млекопитающих, предпочтительными объектами вл ютс люди. Врачи дОлжны точно определить дозу, котора будет наиболее подход щей дл конкретного индивидуума,.и доза эта будет зависеть от возраста, веса и чувствительности конкретного пациента, от природы и силы симптомов и фармакодинамических характеристик конкретного агента, который следует вводить. Первоначально следует давать небольшие дозы с постепенным увеличением дозировки до определени оптимального уровн . При оральном приеме композиции , как обнаружено.потребуютс большие количества активного ингредиента дл достижени того же самого уровн , который можно достичь при парэнтеральном введении меньших количеств . С учетом изложенного вьше прин то, что дневна доза соединений дл людей приблизительно 0,5-100 мг, предпочтительно от 1 до 25 мг. Все соединени формулы I содержат, по крайней мере, два асимметричных центра, образующих при восстановлении двойной св зи 4а, 9Ь транс-конденсированные системы. Изобретение включает как рацематы, так и индивидуальные энантиомеры. Кроме того, если заместитель (R) в положении 2 содержит группировку, котора может существовать в стереоизомерных формах , все получающиес при этом стереоизомеры также вклзрчены в изобретение .

Пример 1. Хлоргидрат d-транс -8-фтор-5- (п-фторфенил)-2- 4-окси-4- (п-фторфенил) бутил; -2,3,4, 4а, 9Ь-гекеагидро-1Н-пцридо t4,,3-b индола и Хлоргидрат d-тpaнc-8-фтop-5-(п-фторфенил ) 4-(п-фторфенил)-3-бутенил -2 ,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо 4,3-Ь индола,

В реакционный сосуд ёмкостью , 1000 мл, снабженный магнитной мешалкой и заполненный азотом, помещают 177 мл Оj94.мол рного борана в тетрагидрофуране . Раствор охлаждают в лед ной бане и к охлажденному раствору добавл ют за промежуток времени бодее 30 мин раствор (25 г, 0,0555 моль 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2- Г4 окси-4 - (п-фторфенил) бутил}-2,3,4,5-тетрагидропиридо - Г4,З-Ь индола в 295 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение.2 ч. Реакционную смесь охлаждают и.концентрируют в вакууме до получени жидкого остатка, к которому добавл ют смесь 500 мл уксусной кислоты и столько же 5 н. сол ной кислоты, после чего имеет место интенсивное выделение газа. Смесь нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат охлаждают на льДУ и после этого подщелачивают , добавл раствор гидроокиси натри (500 вес/вес).

Основную смесь экстрагируют порци ми хлороформа по 150 мл, соединенные органические слои высушивают над сульфатом магни и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получают желтую твердую пену (25 г). После разделени с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле , использу в качестве растворител систему гексангэтилацетат (1:1 по объему), получают два продукта. Пенообразное твердое в ещество хроматографируют на колонке с силикагелем, элюиру смесью гёксангэтилацетат (1:1 по объему) и контролиру фракции с помощью ТСХ. Фракции, которые содержат тблько один более быстро выход щий продуктj например 8-фтор-5- (п-фторфенил)-2-t4-(й-фторфенил)-3-бутенил -2 ,3,4,4а,9Ь-гексагидро-1Н-пирйдо t4,3-ЬЗ индол, выпаривают

досуха, помещают в .ацетон и превращают в Хлоргидрат, добавл безвод:ный хлористый водород в ацетоне, выдел полученное твердое белое вещество фильтрованием, в результате чего получают 1,5 г 3-бутенильного соединени с температурой плавлени 270273°С .

Фракции, которые содержат только медленно выход щий продукт 8-фтор0 -5-(п-фторфенил)-2- 4-окси-4-(п-фторфенил ) -бутил - 2 , 3 , 4 , 4а , 5 , 9 Ь- гексагидро-1 Н-пиридо - Г4, З-Ь индол,концентрируют , помещают в этиловый эфир

5 и превращают в хлоргидрат, добавл безводный .хлористый водород, в результате чегополучают 10,8 г этого продукта (температура плавлени 241245°С ).

0

Содержание более быстро выход щего 3-бутенильного соединени повышаетс вплоть до 100% при соответствующем увеличении кислотности и времени нагревани при температуре кипени с

5 обратным холодильником в смеси уксусной и сол ной кислоты.

Пример 1а. При повторении процедуры примера 1, однако исход из 8-фтор-5-(о-фторфенил)-2- 4-окси0 -4-(п-фторфенил)-бутил}-2,3,4,5-тетрагидропиридо 4,3-Ь индола, ту компоненту , котора более быстро выходит при хроматографировании на силикагеле , идентифицируют как транс-8-фтор5 -5-(о-фторфенил)(п-фторфенил)-3-бутенил -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1 Н-пиридо Г4, З-Ь индол (температура йлавлени 141-142°С). Та компонента , котора выходит позднее,

0 идентифицирована как транс-8-фтйр-5- (о-фторфенил)-бутил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо 4,3-Ь индол (температура плавлени 195-197с) .

Пример 2. Использу в качестве исходных соединений примера 1 подход щие соединени формулы I,,получают и выдел ют указанные 4а,9Ь-транг .-продукты формулы I I и III (m п - 1). Данные приведены в

табЛ. 1.

б л и ц .а 1 71родолжение табл. 1 3. Хлоргидрат d-транс Пример -8-ФТОР-5- (п-фторфенил) -2-метил-2,3, 4,4а,5,9Ь-гексагадро-Ш-пиридоС4,3-Ь индола. A.В колбу емкостью 25 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой и устройством дл впуска азота, поме щают 573 мГ (2,0 ммоль) 8-фтор-5- (п-фторфенил)-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагид ро-1Н- пирйдо 4,3-Ь индола, 8 мл дихлорметана и 0,323 мл (4 ммоль) сухого пиридина. К полученному раствору при комнатной температуре по капл м добавл ют 0,219 мл (2,3 ммоль) этилхлорформата. После того, как добавление этого раствора закончено, смесь перемешивают в течение 1ч. Затем полученную смесь выпаривают в вакууме, в резуль тате чего получают смолу. Эту смолу раздел ют между Ю мл ,10%-ной сол ной кислоты и 25 мл э4ира. Органический, слой промывают водой (10 мл), высушивают над сульфатом магни и вьшаривают досуха, в результате чего получают 707 мг 8-ФТОР-5-(п-фторфенил) -2-этоксикарбонил-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро- 1Н-пиридо 4,3-bJ индола,.который используют на следующей B.В колбу емкостью 100 мл, снаб женную магнитной мешалкой, капельной воройкой и устройством дл ввода азо та, помещают 10 мл этилового эфира 524 мг (13,8 ммоль) литииалюминийгидрида . Суспензию охлаждают с помощью лед ной бани.. После перемешивани в атмосфере азота в течение 5 мин раствор продукта, полученного в части А, 707 мг (1,97 ммоль) в 5 мл эфира добавл ют по капл м за врем свыше 5 мин. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавл ют 3 г безводного сульфата . натри и (медленно) около 1 мп воды. После перейепшвани в течение 30 мин полученную смесь отфильтровывают ,и собранное твердое белое вещество промывают эфиром. Полученный фильтрат выпариваю-т досуха, снова раствор ют в эфире и добавл ют насьпценный раствор безводного хлористого водорода в эфире до тех пор, пока не завершаетс образование осадка. Полученный осадок выдел ют фильтрованием, в результате чего получают 481 мг искомого соединени Строение полученного соединени подтверждаетс данными ЯМР-, масс- и ИК-спектроскопии. Пример 4. Если продукты подвергают взаимодействию с этилхлорФорматом в присутствии пиридина и растворител и полученные 2-этоксиffI карбонильные производные восстанавливают , то получают следующие рацемические 4а,9Ь-тр.анс-соединени : if-CHj Пример 5. Хлор гидр ат d-транс-4-фенил-2-ГЗ- (п-фторбензоил)-пропилЗ-2 ,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро -1 Н-пиридо Г4,3-Ь индола. В реакционный сосуд емкостью 25 мл, снабженный магнитной мешалкой, в котором поддерживают атмосферу азота 3 помещают 0,828 мл (8,0 мг,10,3 ммоль сухого пиридина и 10 мл дихлорметана К этому раствору добавл ют 517 мг (5,17 ммоль) трехокиси хрома, и полу ченную темно-красную суспензию перемешивают в течение 15 мин при комнат ной температуре. Затем в виде одной порции добавл ют раствор 359 мг (0,862 ммоль) d-тpaнc-5-фeнил-2-Г4-oкcи-4- (п-фтopфeнил)бyтилi-2,,3,4, 4а, 5,9 Ь-гексагидро-1 Н-пиридо Г4 ,3-bJ индола в виде свободного основани в5 мл дихлорметана. Реакционна смесь быстро превращаетс в коричневую суспензию. Ее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимый материал от- . фильтровывают, проъывают дихлорметаном и объединенные фильтраты и промывки экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора гидроокиси натри . Органический слой высушивают (MgSOi) и выпаривают досуха в-вакууме, в результате чего получают смолу, которую очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюиру смесью гек сана с этилацетатом (1:1 по объемуJ. Фракции, содержащие целевой продукт, соедин ют, выпаривают до желтой смолы , полученную смолу помещают в этиловый :эфир и обрабатывают безводным хлористым водородом. Полученную суспензию выпаривают досуха и получают ее взвесь в 3 мл холодного дихлор метана . Образовавшеес при этом бес Цветное твердое вещество выдел ют фильтров.анием и высушивают, в резуль тате чего получают 20 мг искомого соединени (температура плавлени 244-246°С). П р и м а р 6. Использу соответствующие исходные материалы и окисл их по методике примера 5, полу чают следующие 4а,9Ь-транс-сое;:(инени (см. табл. 2).,. Т а б л и 14 3 Продолжение табл. 2 ЭЬ-гекссшдро-Ш-пиридо 4,3-Ь индола. 5 граммов хлоргидрата d-TpaHC-8-фтор-5- (п-фторфенил)-2- 4-оксй-4- (п-фторфенил)бутил -2,3,4,4а,5,9Ь -гексагидро-1 Н-пиридо 4,3-Ь индола в 75 мл воды обрабатывают 3 мл воды, содержащей 1,0 г гидроокиси натри , и освобожденное свободное основание экстрагируют 150 мл диэтилового эфира . Э4 1рный слой выдел ют, высушивают над сульфатом магни и образовьтают 1 мл лед ной уксусной кислоты . Органический растворитель и избыток уксусной кислоты удал ют при пониженном давлении и полученный остаток растирают с гексаном и отфильтровывают . Аналогичным образом можно попучи-ць и другие соли присоединени , особен15 но те, которые вл ютс фармацевтически приемлемыми. Пример 8. Тестовые методики и результаты, Эффективиость соединений предлагаемого изобретени при симптомах, вызванных амфетамином, изучалась на крысах. Группы из 5 крыс помещают в покрытую пластиком клетку размеро приблизительно 26x42x16 см. После непродолжительного промежутка време ни акклиматизации в клетке крысам к дой группы, подкожно ввод т тестовые соединени . Затем, спуст 1, 2 и 24 им внутрибрюши но ввод т d-амфетами сульфат. Спуст час после введени амфетамина каждую крысу .наблюдают н предмет характерного дл амфетамина поведени при движении вокруг клетк На основании данных о чувствитель .ности дозы после приема амфетамина оказалось возможным определить эффе тивную дозу соединени , необходимую дл противодействи или блокировани характерного дл амфетамина пов дени при движении вокруг клетки дл 50% испытываемых крыс (ЭДд-). Врем оценки выбирают в соответствии с пиком действи амфетамина, которое составл ет 60-80 мин после введени этого агента. Пример 9. Основа дл табле ток приготавливаетс путем смешени следующих ингредиентов в указанном соотношении по весу: Сахароза ( производство США)80,3 Крахмал тапиоки13,2 Стеарат магни 6,5 В полученное таким обр.азом основание дл таблеток примешивают достаточное количество хлоргидрата транс-8-фтор-5-(п-фторфенил)-2-Г4- (п-фторфенил)-4-оксибутилЗ г2,3,4,4 5 9Ь-гексагидро-1 Н-пиридо 4,3-bJ индола дл получени таблеток, содержащих 1,0; 1,5, 5,0 и 10 мг активно ингредиента на таблетку. Кажд; из этих композиций запрессовывают обыч ным способом в таблетки, кажда из к торых .весит 360 мг. Пример 10. Приготавливают смесь, содержащую следующие ингредиенты: Карбонат кальци ( производство США)17,6 капьцийфосфат18,8 Трисиликат магни ( прсмзводство США)5 3 Лактоза ( производство США)3,2 Картофельный крахмал 5,2 Стеарат магни 0,8 К этой смеси добавл ют вторую порцию стеарата магни (0,35 г) и достаточное количество хлоргидрата гранс-5-фенил-2-(4-окси-4-фенилбутил) -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо Г4,3-Ь3индола дл получени капсул, содержащих 1,0; 2,5; 5,0 и 10 мг активного ингредиента на капсулу. Этими композици ми заполн ют обычные твердые желатиновые капсулы в количестве 350 мг на каждую капсулу. Пример 11. Суспензию транс-8-фтор-5- (п-фторфенил)-2- Г4-окси-4- (п-метоксифенил)бутил -2,3,4,4а, 5,9Ь-гексагидро-1 Н-пиридо 4,3-ЬЗиндолацетата получают в следующей композиции : Эффективный 25,00 ингредиент, г 70% водньй сорби741 ,29 тол, г Глицерин (производство США), г 185,35 Смола акации (10%-ный растврр ),мл 100,00 Поливинил0 ,50 пирролидон, г Дистиллир ованДо 1 литра на вода К этой суспензии добавл ют различные подсластители и отдушки дл улучшени вкуса суспензии. Эта сусгшнзи содержит приблизительно 25 мг эффективного агента на миллилитр. Пример 12. Кунжутное масло стерилизуют, нагрева до 120 С в течение 2 ч. К этому маслу добавл ют, распыл хлоргидрat транс-8-фтор-5- (п-фторфенил)-2 (п-фторфенил)-4-оксибутилЗ -2,3,4,4а,5,9b-гeкcaгидpo-lH-пиpидot4 ,3-bЗиндoлa дл получени 0,025 вес.% суспензии. Твердый продукт тщательно гируют в масле с использованием коллоидной мельницы . После этого суспензию фильтруют через сито 100-250 мешей разливают в стерильные ампулы и запаивают. Получение А. 2-Вензил-5-фенил-1 ,2,354-тетрагидро- карболин. Сьфой Н,М-дифенилгидразин(100 г) подщелачивают водной гидроокисью кали и полученную смех:ь экстрагируют этилацетатом. Органический слой пеегон ют до получени 39,7 г ( о,216 моль) М,М-дифенилгидразина, свободного основани (температура кипени 130-135°С при давлении 1,1 мм рт.ст.). Полученный продукт раствор ют в 500 мл абсолютного эта нола и к нему добавл ют 40,8 г (0,216 моль) М-бензил-4-пиперидона в 500 мл абсолютного этанола. Полученную смесь нагревают до 65С и до бавл ют сухой газообразный хлористы водород дл подкислени смеси, кото рую затем кип т т с обратным холоди ником в течение 5 ,ч. После выдерживани , при комнатной температуре в т чение ночи растворитель выпаривают и остаток подщелачивают раствором гидроокиси натри , экстрагируют хлороформом , высушивают над MgSO. и вы паривают досуха. Полученный остаток раствор ют в этиловом эфире, отфиль ровывают и полученный фильтрат подкисл ют эфирным раствором хлористого водорода дл того, чтобы осадить сы рую соль хлористоводородной кислоты Затем эту соль превращают в свободное основание, раздел между водной гидроокисью натри и этилацетатом. Органические слои высушивают, концентрируют до -небольшого объема и ввод т в хроматографическую колонку заполненную 300 г силикагел , элюиру смесью гексан/этилацетат (5:5 по объему), в результате чего получают 12,0 г (33%) целевого продукта (температура плавлени 150-155 с). Получение В. 8-фтор-5-(п-фторфенил )-1,2,3,4-тетраГидро-7 -карболин. I. 8-фтор-2-карбэтокси-1,2,3,4-тетр агидро- Г карболин. Смесь 15,9 г (0,093 моль) N-карбэтокси-4-пиперидона и 15,1 г (0,093 моль) хлоргидрата пара-фторфенил гидразина в 150 мл этанола нагревают до кипени с обратным холодильником в течение 2ч, Реакционную смесь красноватого цвета охлажда ют и отфильтровывают, собранную твер дую часть пром 1вают небольшим количеством холодного 95%-ного этанола, в результате чего получают 21,3 г (88%) продукта (температура плавлени 169-170°С). Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси, этанол-вода, (температура плавлени .169-170с). Найдено: С 63,8, Н 5,8, N 10,6 , Вычислено; С 64,1, Н 5,8, N 10,7 318 II. 8-фтор-5-(п-фторфенил)-2-карбэтокси-1 ,2,3,4-тетрагидро- -карболин. К 30 мл М-метил-2-пирролидона добавл ют 3,45 г (0,013 моль) 8 тор-2-карбэтокси- ,2,3,4-тетрагидро -карболина, 7,8 т (0,045 моль) пара-тфторбромбензола , 4,14 г (0,014 моль) бромистой меди и 1,5 г (0,U14 моль) карбоната натри , полученную смесь нагревают на масл ной бане при тем-пературе 200с в течение 6 ч.Затем смеси дают остыть до комнатной температуры в течение ночи, декантируют в 300 мл воды,содержащей 60 мл этилендиамина . Добавл ют бензол(200 мл) и двухфазную систему отфильтровывают через очень тонкий фильтр. Полученный фильтрат последовательно экстрагируют несколько раз бензолом (общее количество которого 700 мл). Бензольные экстракты объедин ют, промывают последовательно водой и насыщенным рассолом, высушивают над безводным сульфатом натри . После удалени растворител .получают неочищенный продукт в виде темного масл нистого остатка. Полученный сырой продукт, растроренный в бензоле, помещают в хроматографическую колонку с силикагелем, использу в качестве элюента 10%-ный этилацетат/бензол. Фракции с 1 до 16, кажда кз которых содержит 10-25 мл, и содержание пара-фторбёнзол собирают и сливают. Фракции с 16 по 38 объедин ют и концентрируют в вакууме до масл нистого остатка,который при сто нии в течение ночи при затвердевает . Полученный продукт(3,5 г 76% выход) растирают с пентаном и Отфильтровывают. Аналитический обраец перекристаллизовывают из пентана (температура плавлени 118-120 с). Найдено: С 67,4, Н 5,2, N 7,8. Вычислено: С 67,4, Р 5,1, N 7,9. III. 8-фтор-5-(п-фторфенил)-1,2, 3,4-тетрагидро- 3 карболин. Суспензию 3,56 г (0,01 моль) 8-фтор-5- (п-фторфенил)-2-карбэтокси-I ,2,3,4-тетрагидро-у-карболина и 8,2 г (0,146 моль) гидроокиси кали в 53 мл этанола, содержащего 5 мл оды, нагревают при кипении с обратным хблодильником в течение ночи. ополнительно добавл ют 3,0 г гидоокиси кали и нагревание продолжают в течение 23 ч. Коричневатый раствор охлаждают, концентрируют в вакууме досуха и раздел ют между водой и ди; этиловым эфиром. Водный слой далее экстрагируют эфиром и эфирные слои объедин ют, проьывают насьщенным. рассолом и вцгсупмвают над сульфатом магни . После удалени растворител получают целевой продукт в виде твер дого вещества оранжевого цвета (2,6 г, температура плавлени 125127с ). Аналитический обраэец перекристаллизовывают из пентана (температура плавлени 127-128°С). f Найдено: С 71,Б, Н 5,1, N 10,2 C,7H,N,Fi. Вычислено: С 71,8; Н 5,0, N.9,9. Хлористоводородную соль по1г1учают пропуска хлористый водород через раствор свободного основани в диэтиловом эфире (температура плавлени 270-272С). Получение С. 2-Бензил-8-фтор-5- (п-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-карболин . К перемешиваемому раствору 1,4 г (4,9 ммоль) 8-фтор-5-(п-фторфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидрЬ- -карболина и 1,02 г (7,4 ммоль) карбоната кали в 10 мл диметилформамида, нагретому до температуры , по капл м добав л ют 1 ,01 г (5.,9 ммоль) бромистого бензола в 10 мл того же самого растворител . После нагревани в течение 1 ч реакционную смесь декантируют в 200 мл водного 2%-ного раствора карбоната кали и полученный раствор последовательно .экстрагируют (3 X 200 мл) бензолом. Объединенные экстракты промывают последовательно водой и насьпценньм рассолом и сушат над сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют в вакууме и полученное в остатке масло, которое кристал лизуетс при йто шда, растирают с гексаном и фильтруют. Получение Ь.Хлоргидрат 8-фтор-5- (п-фторфенил) -2- 4- п-фторфенил) -4-оксибутилЗ-1 ,2,3,4-тетрагидро-7 -карболина. . Из перемешиваемой суспензии 2,84 г (OiQl моль) 8-фтор-5-(п-фторфенил )- 1,2,3,4-тeтpaгидpo-f-кapбoлина , 2,8 г (0,01 моль)и -хлор-п-фторг бут рофенона, 3,15 г (0,03 моль) кар боната натри и следов (50 мг) иоди да кали в 50 мл 4-метил-2-пентонона после нагревани . при температуре кипени с обратным холодильником в течение 15 ч с последующей обработкой реакционной смеси, как описано в получении С, получают 2,6 г 8-фтор-5- (п-фторфенил )-4- ГЗ- (п-фторбенэоил) пропил)- ,2,3,4-тетрагидро-ЗГ- карболина в виде свободного основани (температура плавлени 150-155с). К 846 г (22,4 ммоль) боргидрида натри в 50 мл этанола по капл м добавл ют 2,5 г (5,6 ммоль)-карболина , полученного ранее, в теплом растворе 80 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы поддерживалось при этом равномерное кипение с обратным холодильником. После завершени добавлени смесь нагревают при температ,уре кипени с обратным холодильником в течение дополнительного часа и охлаждают до комнатной температуры. Надосадочный слой декантируют в 300 мл воды и органический растворитель удал ют из водной фазы, выпарив-а в вакууме. Полученный остаток экстрагируют дихлорметаном .и объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом и высупшвают над сульфатом магни . Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток раствор ют в смеси этилового, эфира и дихлорметана . Затем в раствор, осторожно пропускают газообразный хлористый водород до прекращени выпадени осадка . Искомое соединениевьщел ют фильтрованием и высушивают (температура плавлени 249-250 с). Получение Е. Когда 2-карбэтокси-1 ,2,3,4.-тетрагидро-3-карбо.пинил и 8-фтор-2-карбэтокси-1,2,3,4-тетрагидро- -карболин подвергают взаимо- . действию с орто-фторбрЬмбен5олом -или мета-фторбромбензолом по способу получени В части И и полученный 5- (о- или м-фторфенил)-2-карбэтокси-1 ,2,3,4-тетрагидро-2-карболин гидролизуют и декарбоксилируют по спо-. собу, описанному в части III получе-. ни В, то получают следующие соеди нени : -О U 21 JLI Hо-Фтор H м-Фтор Fo-Фтор Fм-Фтор Получение F. 5-(п-Фторфенил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-З карболин. Эквимол рные количеств - фенилгидразина и М-карбэтокси-4-пиперидана подвергают рзаимодействию по способу получени В части I, в результате чего получают 2-карбоэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1Г-карболин . Затем его подвергают взаимодействию с п-фторбромбензолом в соответствии с методи кой В части II и полученный продукт гидролизуют по способу,описанному в части III получени В, в результате чего получают искомое соединение. Получение G. 8-Фтор-5-фенил-1,2, 3,4-тетрагидро- -карболин. Если п-ара-фторбромбензол замен ют эквивалентным количеством бромбензола в части II получени В и полученный 2-карбэтокси-8-фтор-5-фенил-1,2, 3,4-тетрагидро-зг-карболин гидролизую по способу, описанному в части III получени В, то получают искомое сое динение. Получение Н. 3 ени С, то аналогичным образом полуают следующие продукты: OgQ Получение J. Использу соответствующим образом замещенный 5-фенил-1 ,2,3,4-тетрагидро- карболин и (CH)f,-A, где А - зслор или бром, в качестве исходных материалов, в каждом случае в процедуре получени D, аналогичным образом получают следующие соединени (см. табл. З). ТаблицаЗ

еНг С1,Н5

N

Если цродукт методики F подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу получени С, то получают продукт вышеприведенной формулы, в котором X . вл етс водородом, а У фтором . Аналогично, когда продукт получени С испольэуют в качестве исходного материала в той же самой процедуре , тоПолучают продукт вьшеприведенной формулыjв которой Х вл етс фтором, а У - водородом.

Получение 3. Если продукты получени Е подвергают взаимодействию с бромистым бензолом по способу полу

45

50

55

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения гексагидро- γкарболинов общей формулы где присоединенные к атомам углерода в положениях 4а и 9Ь атомя водорода находятся в транс-положении друг относительно друга,

X и Υ — одинаковы или различны и являются водородом или фтором·, η “= 3 или 4;

m — 2 или 3',

Z — водород, фтор или метоксигруппа, или их солей, отличающийся .тем, что тетрагидро-^~карболин формулы щ и й с я тем, что в качестве раст25 ворителя используют тетрагидрофуран.

3. Способ попп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию с бораном проводят при температуре от 0 до 65°С.

₃₀ 4. Способ по пп. 1—3, о т л и — чающийся тем, что в качестве кислоты используют смесь соляной и уксусной кислот.

5. Способ поп. 4, отличаю- _3S щ и й с я тем, что указанная смесь содержит равные объемы 1 М уксусной и 5 М соляной кислота.

где X; Y, пи Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с бораном при температуре от -10 до +80° С в ⁵ инертном растворителе, полученное соединение обрабатывают кислотой, целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.
2. Способ поп. >1, о т л и ч а ю ВНИИПИ Заказ 9090/88

Филиал ППП Патент”, г.
6. Способ по пп. 4 и 5, отличающейся тем, что обработку кислотой осуществляют при температуре кипения с обратным холодильником.