DE2822465A1

DE2822465A1 - Trans-2-substituierte-5-aryl- 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indolderivate und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2822465A1
Application number: DE19782822465
Authority: DE
Inventors: Jun Willard Mckowan Welch
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1978-05-23
Publication date: 1978-11-30
Also published as: NL7804210A; FR2392023B1; FI63402C; AR217688A1; YU40796B; YU221782A; IT1096307B; NO150204B; HU188802B; JPS53144600A; PL206903A1; SE7803625L; AR221721A1; AU499618B1; PT68058A; IE46975B1; BE867249A; NO781770L; DD145537A5; HU187782B

Description

Trans- 2 -substituierte-5-Aryl-2,3,4-,4-a,5,9b-hexahydro-1H-pyridoiA,3-bJ-indolderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung "betrifft bestimmte trans-2-substituierte-5-Aryl-2,3 ,^,^a^^b-hexahydro-IH-pyrido [4,3-b ]-indolderivate sowie ihre Verwendung als Tranquilizer in diese enthaltenden Arzneimitteln.

Im Anschluß an die Einführung von Reserpin und Chlorpromazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 1950-Jahren wurden große Anstrengungen bei der Suche nach anderen Tranquilizern bzw. Tranquillantien mit verbesserten, biologischen Profilen unternommen, mehrere hiervon sind ^-Carbolinderivate, die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyrido[4,3-b]-indol bekannt sind.

In der US-Patentschrift 3 687 961 wurde 8-Fluor-2-ί3-(4-f luo rphenylanilino)-propyl j-1,2,3,4-tetrahydro-T-carbolin als brauchbarer Tranquilizer für Warmblüter beschrieben. In der US-Patentschrift 3 755 584- sind strukturell verwandte Verbindungen mit Fluor in den 6- oder 8-Stellungen und einer spezifischen, p-substituierten Phenylalkyleinheit in der 2-Stellung als Verbindungen mit ähnlicher Aktivität beschrieben.

Die US-Patentschrift 3 983 239 beschreibt Hexahydro-7'-carboline der folgenden Formel:

8098Α8/09Θ0

Λ ·■ 2

worin R ein Methyl- oder Athylrest ist und ß ein Wasserstoff atom, ein Methyl- oder Athylrest bedeutet. Die Stereochemische Anordnung der Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebunden sind, ist in dieser Druckschrift nicht erwähnt. Jedoch ist anzunehmen, daß sie in einer cis-Anordnung vorliegen, und zwar aufgrund der Methode der Bildung des Hexahydro-^¹ carbolinringes aus einer 1,2,3*4—Tetrahydro-^-carbolinvorläuferverbindung durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Platin, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methode zur Einführung von Wasserst off atomen in einer cis-Konfiguration in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Die angegebenen Verbindungen sind neuroleptische Mittel, die als zur Behandlung von Schizophrenie brauchbar bezeichnet werden.

In der US-Patentschrift 3 991 199 sind Hexahydropyrimido-[4,3-bJ-indole beschrieben, brauchbar als Analgetika und Sedati va, einige hiervon sind als Tranquilizer, einige als Muskelrelaxantien von Interesse, und viele dieser Verbindungen zeigen hypotensive Aktivität; die beschriebenen Verbindungen besitzen folgende Formel:

sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze, wobei die an den Kohlenstoffatomen in den 4a- und 9b-Steilungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen,

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und worin wenn Y^a = -H ist, X^a = -H, -Cl, -Br, -CH₅, -tert.-C^ oder -OCH, ist, und wenn Y^a = -Ci¹, ist, X^a = -H bedeutet und ß^a die Bedeutung hat: Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl, Benzyl, am Ring durch Methyl substituiertes Benzyl, Methoxy oder Chlor; Phenäthyl, 3-Phenylpropyl; durch Chlor, Brom oder Methoxy am Eing substituiertes 3-Phenylpropyl; Furfuryl; 2-Thenyl; Cj-C,--Alkyl; C,-C,--Alkenyl; C,-C,--Alkinyl; Cinnamyl; mit Chlor, Brom oder Methoxy am Eing substituiertes Cinnamyl; 3-Phenyl-2-propinyl; C^-Cy-Cycloalkyl; C-Cg-Cycloalkylmethyl; (Methylcyclopropyl)-methyl; (cis-2,3-Dimethylcyclopropyl)-methyl; Cg-Co-Cycloalkenylmethyl; Cg-C^-Cyoloalkadlenylmethyl; (2,3-Dimethylcycloprop-2-en-i-yl)-methyl; exo-7-Horcarylmethyl; (cis-1,6-Dimethylendo-3-norcaren-7-yl)-methyl; (4-MethylbicycloÜ2.2.2j oct-1-yl)-methyl; (4-Methylbicyclo L2.2.2]oct-2-en-1-yl)-methyl; (BicycloC2.2.2]hept-2-yl)-methyl; (Bicyclo[2.2.2]hept-2-en-5-yl)-methyl; 1 -Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl.

In der in neuerer Zeit herausgekommenen Belgischen Patentschrift 845 368 (Derwent ITr. 00043Y) sind 5-Phenyl-hexahydroß-carboline beschrieben, welche gegebenenfalls in den 2- und 4-Stellungen durch Methyl oder Ithyl und in der 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl substituiert sind. Diese Verbindungen sind als Antidepressionsmittel brauchbar.

In der in neuerer Zeit veröffentlichten Deutschen Offenlegungsschrift 2 631 836 (Derwent Nr. 09738Y) sind strukturell verwandte 0ctahydropyrido[4^l,3':2,3]-indolo[1,7-ab][1]-benzazepine beschrieben, die von der zuvor angegebenen Formel abgeleitet werden können, in der Y^a eine Äthylenbrücke zwischen den beiden Benzolringen ist, X^a ein Wasserstoff atom bedeutet und E^a ein Eest -CH₀CH₀COCH, oder -CH₀CH₀COC-Ht- ist.

₂CH₂COCH,

Von diesen Verbindungen wird ebenfalls angegeben, daß sie als Analgetika und als Tranquilizer brauchbar sind.

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In der US-Patentschrift 4 001 263 sind 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-T'-carbolintranquilizer der folgenden Formel beschrieben:

worin X und Z ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sein können, und die Bedeutungen von R die Bedeutung, wie zuvor für E in der Formel (I) angegeben, besitzen kann.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen trans-2,3,4,4a, 5 ,^-Hexahydro-IH-pyridoC 4,3-b ] -indole ausgeprägt überlegene Tranquilizeraktivität im Vergleich zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-T-carbolinen besitzen.

Die erfindungsgemäßen, als Tranquilizer wertvollen Verbindungen sind die Enantiomeren und racemischen Verbindungen der folgenden Formel:

N- (CII₂) _η-Μ·

(II)

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen und worin X^ und Y,-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserst off atom oder Fluoratom bedeuten,

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oder 4 ist,

Il I

M einer der Seste -0- oder -CH- ist, lind

ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet.

Weitere wertvolle Tranquilizer gemäß der Erfindung sind die Enantiomeren und racemischen Verbindungen der folgenden Formel:

^{2 m}

(III)

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, worin die Wasserstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen in der gleichen trans-Anordnung wie zuvor vorliegen, X^ und X^ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, m die Zahl 2 oder 3 ist und Zq ein Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet.

— (IV)

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon , worin die Wasserstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen in der gleichen trans-Anordnung wie zuvor angegeben vorliegen, und

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worin Xp und X^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sind, mit der Maßgabe, daß wenn einer der Reste Xp und Yp ein Wasserstoffatom ist, der andere Rest ein Fluoratom darstellt.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Behandlung von schizophrenen Erscheinungsformen bei Säugern, wobei diese Methode die orale oder parenterale Applikation einer tranquillierenden Menge einer Verbindung der Formeln II, III oder IV bei einem eine solche Behandlung benötigenden Sauger bzw. Säugetier umfaßt.

Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, welche als Tranquilizer aktiv sind und eine Verbindung der Formeln II, III oder IV gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben einen ausgeprägten und überraschend hohen Tranquilizereffekt gegenüber den bereits zuvor genannten Tranquilizern des Standes der Technik.

Besonders bevorzugte Tranquilizer gemäß der Erfindung sind die Enantiomeren und racemischen Mischungen von: trans-8-Fluor-5- (p-f luorphenyl)-2-methyl-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido-[4, 3-b j -indol,

trans-8-Fluor-5- (p-f luorphenyl) -2- i 4-hydroxy-4- (p-f luorphenyl)-butyl 1-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido u 4,3-b j-indol, trans -5-Phenyl-2- L 4-hydr oxy-4- (p-me thoxyphenyl) -butyl j -2,3,4-4a, 5 * 9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b -indol, trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-_L-4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl) -butyl 3-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1 H-pyr ido τ 4,3-b ] -indo 1, trans-5-Phenyl-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl) -2,3,4, 4a, 5, 9bhexahydro-1H-pyrido [4,3-b '_ -indol,

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trans-8-Pluor-5-(p-iluo3?plieiiyl)-2-(4—hydroxy-4-plieiiylbutyl)-

2,3,4,4a_i5,9b-hexahydro-1H-pyridoL4,3-b]-indol,

trans-^Phenyl-2-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-2,3,4,4a,5,9b-

hexahydro-1H-pyrido L4,3-b j -indol,

trans-e-Fluor-^ (p-fluorphenyl) -2- C 3- (p-fluorb enz oyl) -pr opyl ] -

2,3,4,4a, 5, 9*>-hexahydro-1H-pyrido C4,3-b ]-indol,

trans-8-Fluor-5- (p-f luorphenyl)-2-[4- (p-f luorphenyl) -J-but enyl j -

2,3,4, 4a, 5,9"b-kexabydro-1H-pyrido [4,3-b ] -indol,

t r ans-8-I"luor-5- (p-f luorpheiiyl) -2- [ 4- (p-methoxypkenyl) -3-but enyl ] -2,3,4, 4a, 5, 9t>-hexahydro-1 H-pyr ido C 4,3-b ] -indo 1, trans-8-Fluor-5- (o-f luorph.eiiyl)-2- C4-hydroxy-4- (p-f luorplienyl) butyl]-2,3,4,4a,5,9b-laexahydro-1H-pyridoC4,3-'b]-indol, trans-5-Plienyl-2- [4-hydroxy-4- (p-f luorphenyl) -butyl ] -2,3,4, 4a-

5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b]-indol,

trans-8-i^lluor-5- (o-f luorphenyl)-2- [4- (p-f luorphenyl)-3-but enyl ]-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido C 4,3~b ]-indol.

Das folgende Reaktionsschema erläutert die Verfahrensweisen, welche zur Synthese der 4a,9b-trans-2-Methyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indole der Formel I, worin E der Methylrest ist und X und Y die zuvor angegebene Definition besitzen oder die Bedeutung von X_x, und Yy. besitzen, angewandt werden können:

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1 (VIII)

(2) Ii

9b

N-R,

Y (IX)

(IX)

(2)KOH,

Λ*.

N-CH,

Y (XI)

(X)

(1) ClCO₂C₂H₅

(2) LiAlH.

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Eine bevorzugte Bedeutung für Eo ist Benzyl aus wirtschaftlichen Gründen. Jedoch kann Ro auch andere Bedeutungen besitzen, wobei diese ebenfalls bei dem zuvor angegebenen Schema eingesetzt werden können, wie dem Fachmann an sich bekannt. Beispiele solcher alternativen Bedeutungen für Rp sind am Benzolring substituierte Benzylreste, z. B. als Substituenten einer oder mehrerer in Form des Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Phenylrestes, sowie der Benzhydrylrest.

Die Reduktion der Tetrahydro-^carboline der Formel VIII zur Bildung der 4a,9b-trans-Hexahydroverbindungen der Formel IX wird in einem Itherlösungsmittel, üblicherweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Um eine vollständige Reduktion sicherzustellen, wird ein molarer Überschuß an Boran/Tetrahydrofurankomplex (BH-THF) für gewöhnlich eingesetzt, und ein 100 %iger bis 200 %iger molarer Überschuß dieses Komplexes ist bevorzugt. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 ⁰C bis 80 ⁰C durchgeführt werden kann, wird eine Temperatur von etwa O ⁰C bis 65 C bevorzugt. Für gewöhnlich wird eine Lösung des Ausgangsmaterials der Formel VIII in Tetrahydrofuran zu einer eisgekühlten Lösung von BH^.THF zugesetzt. Nach dem Abschluß der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zum Rückfluß erhitzt und auf dieser Temperatur für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 2 Stunden oder mehr gehalten. Die Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines Inertgases wie Stickstoff durchgeführt. Wenn die Reaktion praktisch abgeschlossen ist, wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird mit einem Säureüberschuß wie beispielsweise 2m bis 12m Salzsäure angesäuert. Ein bevorzugtes Ansäuerungsmittel ist ein Gemisch aus gleichen Volumina Essigsäure und 5m Salzsäure. Das angesäuerte Gemisch wird für gewöhnlich während 1 bis 2 Stunden oder mehr zum Rückfluß erhitzt. Das gewünschte Produkt kann dann isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen irgendeines zurückbleibenden Ätherlösungsmittels und eines Teils der Säuremischung,

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und das ausgefällte Produkt kann durch Filtration gesammelt und gewaschen werden. Bei einer alternativen Isolierungsmethode des Produktes IX wird das Reaktionsgemisch nach dem Rückflußkochen filtriert, das Filtrat wird abgekühlt und durch Zugabe von beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das basische Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol extrahiert, die Extrakte werden eingedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel, Elution, z. B. mittels Äthylacetat oder Mischungen von Hexan/Äthylacetat, gereinigt.

Die Reduktion der Tetrahydro-T'-carboline durch BH₅.THF mit anschließender Säurebehandlung ergibt Hexahydro-?**-carboline, in denen die an die Kohlenstoff atome in den 4-a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in der trans-Anordnung vorliegen, siehe beispielsweise die US-Patentschrift 3 991 199«

Die 2-Benzy!verbindungen der Formel IX werden dann in die entsprechenden 2-Wasserstoff verb indungen der Formel X umgewandelt. Im allgemeinen kann dies durch Behandlung der Verbindung der Formel IX mit einem molaren Überschuß eines Niederalkylchlorformiatesters wie beispielsweise des Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylesters in Anwesenheit eines geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels mit anschließender alkalischer Hydrolyse durchgeführt werden. Als Chlorformiatester bevorzugt ist das Äthylchlorformiat wegen seiner leichten Zugänglichkeit und Wirksamkeit. Unter einem geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Reaktionsteilnehmer unter den Reaktionsbedingungen ohne Bildung von Nebenprodukten im wesentlichen auflöst. Beispiele solcher

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Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe vie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und 1,2-Dichloräthan, Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethylsulfoxid. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.

Zu dem Gemisch des Ausgangsmaterials der Formel IX in diesem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel wird bis zu etwa dem 10-fachen molaren Überschuß des Chlorformiatesters hinzugegeben. Aus wirtschaftlichen Gründen ist ein molarer Überschuß vom etwa 3-fa.chen bis 5-fachen bevorzugt. Das entstandene Gemisch wird dann auf eine Temperatur von etwa 80 ⁰C bis 150 ⁰C erhitzt, typischerweise bis zur Rückflußtemperatur des Gemisches, und zwar für Zeiten von etwa 6 bis 24- Stunden oder langer. Für gewöhnlich wird das Rückflußkochen aus Gründen der Einfachheit über Nacht durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Alkohol-Wasser aufgenommen, es wird eine Alkaliverbindung, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in etwa 10-fachen bis JO-fachen molarem Überschuß, bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials der Formel IX, hinzugesetzt, und das entstandene Gemisch wird üblicherweise über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Äthyläther verteilt, und die organische Phase wird zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Produkt der Formel X kann im vorliegenden Zustand weiter verwendet werden, oder es kann weiter nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten Standardmethoden wie beispielsweise Säulenchromatographie über Kieselerdegel gereinigt werden.

Im Fall von Verbindungen der Formel IX, worin beide Reste X und Y Wasserstoffatome sind und R₂ der Benzylrest ist, kann

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die entsprechende Verbindung der Formel X durch katalytisch^ Debenzylierung unter Verwendung von Wasserstoff und einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator erhalten werden. Typischerweise wird die Reaktion unter Verwendung des Hydrochloridsalzes der Verbindung X bei einer Temperatur von etwa 50 ⁰C bis 100 ⁰C, vorzugsweise 60 ⁰C bis 75 ⁰C, und Wasserstoffdrucken von etwa 1,4 bis 7 kg/cm in Anwesenheit eines reakt ions inert en Lösungsmittels wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat oder Mischungen hiervon mit Wasser durchgeführt. Nach dem Abschluß der Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Hydroehloridsalz des Produktes der Formel X wird durch Zugabe eines Nichtlösungsmitteis wie beispielsweise Äthyläther, Benzol oder Hexan ausgefällt. Alternativ kann die freie Base der Formel X durch Eindampfen des Filtrats aus der Debenzylierung bis zur Trockene, Verteilung des Rückstandes zwischen wäßrigem Alkali, z. B. Natriumhydroxid, und einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Äthyläther isoliert werden. Die freie Base wird dann nach Standardmethoden, z. B. den zuvor beschriebenen Methoden, isoliert.

Die Zwischenprodukte der Formel X können zu den gewünschten 2-Methylverbindungen XI durch Acylierung mit einem Chlorformiatester, vorzugsweise Äthylchlorformiat, und anschließende Reduktion des Zwischenproduktes 2-Alkoxycarbonyl-2,3>4-,4-a,5»9bhexahydro-1H-pyridoC4-,3-bJ-indol mit Lithiumaluminiumhydrid umgewandelt werden. Die Reaktion zwischen beispielsweise Äthylchlorformiat und der Verbindung der Formel X wird unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Äthyläther und vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin durchgeführt. Zu einer Lösung der Verbindung der Formel X in dem Lösungsmittel, das

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gegebenenfalls einen molaren Überschuß des tertiären Amins enthält, wird eine annähernd äquimolare Menge des Chlorformiatesters hinzugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch für eine Zeitspanne bis zu wenigen Stunden gerührt. Die Reaktion wird für gewöhnlich bei oder nahe bei Zimmertemperatur durchgeführt, jedoch können auch höhere oder niedrigere Temperaturen von etwa O ⁰C bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels angewandt werden. Wenn Äthylchlorformiat verwendet wird, wird als Zwischenprodukt anfallende 2-A* thoxycarbonyl-2,3, 4-, 4a, 5 j 9b-hexahydro-1 H-pyridoü4,3-b]-indolderivat nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden isoliert, z. B. durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene, Verteilung des Rückstandes zwischen einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Äthyläther, Chloroform oder Dichlormethan und einer verdünnten, wäßrigen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, um das zur weiteren Verwendung in der Hydridreduktionsstufe geeignete Produkt zu erhalten.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Inertgases wie Stickstoff oder Argon und unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Ein etwa 2-facher bis 10-facher molarer Überschuß von Lithiumaluminiumhydrid wird in einem ätherischen Lösungsmittel, beispielsweise Ithylather oder Tetrahydrofuran, suspendiert, und das Gemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 0 C bis 10 ⁰C abgekühlt. Das 2-Alkoxycarbonylzwischenprodukt, das wie zuvor beschrieben, erhalten wurde, wird für gewöhnlich in dem gleichen Lösungsmittel aufgelöst, und die Lösung wird tropfenweise zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird dann reagieren gelassen, für gewöhnlich bei etwa Zimmertemperatur für eine Zeitspanne von etwa 0,5 bis 4- Stunden, um einen praktischen Abschluß der Reaktion herbeizuführen. Der Überschuß an

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Lithiumaluminiumhydrid wird dann zersetzt, ζ. Β. durch vorsichtige Zugabe von Wasser, das erhaltene Gemisch wird filtriert, und das IFiltrat wird zur Trockene eingedampft, um das gewünschte Produkt der Formel XI zu erhalten, das dann gegebenenfalls nach Standardmethoden, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt sind, weiter gereinigt werden kann. Alternativ kann die freie Base XI in ein Salz wie beispielsweise das Hydrochloridadditionssalz durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff zu einer Lösung der Base in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Äthyläther oder Mischungen hiervon umgewandelt werden. Das ausgefallene Salz kann dann gesammelt werden, z. B. durch Filtration.

Die freien Basen der Formel X können ebenfalls als Vorläuferverbindungen für die neuen Verbindungen der Formel XI dienen, die durch folgende Eeaktionsfolge erläutert wird, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom sind, Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder ein Methoxyrest ist, und η die Zahl 2 oder J bedeutet.

■ι

C-(CH₂)^COH
(XII)

(XIII) LiAlH

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Die Acylierung der Verbindungen X zur Bildung der Zwischenprodukte der Formel XIII kann unter Verwendung der Säuren der Formel XII oder der entsprechenden Säurechloride oder Säurebromide erfolgen. Wenn die Säuren der Formel XII bei der Acylierung eingesetzt werden, werden annähernd äquimolare Mengen dieser Säure und der Verbindung der Formel X in Anwesenheit eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels und bestimmter auf dem Fachgebiet zur Bildung von Peptidbindungen bekannter Kondensationsmittel in Eontakt gebracht. Solche Mittel umfassen Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydro chlorid und Alkoxyacetylene, z. B. Methoxyacetylen und Äthoxyacetylen. Das bevorzugte Kondensationsmittel ist Dicyclohexylcarbodiimid. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind: Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äthyläther und Benzol. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -10 ⁰C bis 50 ⁰C mit zufriedenstellenden Ergebnissen durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise eine Temperatur von etwa 0 ⁰C bis 30 ⁰C angewandt. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion üblicherweise in wenigen Stunden abgeschlossen. Das Produkt der Formel XIII wird beispielsweise durch Filtrieren zur Entfernung von unlöslichem Material und durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das erhaltene Produkt ist für gewöhnlich von ausreichender Reinheit zur Verwendung in der nächsten Stufe.

Das Zwischenprodukt der Formel XIII wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wie zuvor bei der Herstellung von 2-Methylv erb indungen der Formel XI beschrieben. Das Produkt der Formel VI wird ebenfalls entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung isoliert und gereinigt, z. B. durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel.

Eine andere Methode zur Herstellung der 4-a, 9b-trans-Verbindungen der Formel VI in Mischung mit den entsprechenden dehydratisierten Verbindungen der Formel VII ist im folgenden Schema

erläutert:

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:;-(GL) — ciK ii

O)BIl /Äther

(2) H+

;i-(ClI₂)_m-ClI=CH

worin X, Y, Z, η und m die zuvor angegebenen Bedeutungen "besitzen. Die Reaktion mit Boran in einem Ätherlösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, und die anschließende Behandlung mit Säure wird unter den zuvor zur Herstellung der 2-Benzylverbindungen der formel IX angegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Produkte VI und VII werden beispielsweise durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel getrennt.

Die relativen Mengen an Produkten VI und VII variieren in Abhängigkeit von der Menge an Säure, z. B. Salzsäure, und der Zeit des Rückflußerhitzens, nachdem die Reduktion mit BH,.THF stattgefunden hat. Höhere Mengen an Säure und längere Rückflußzeiten begünstigen das dehydratisierte Produkt der Formel VII, während geringere Mengen an Säuren und kürzere Rückflußzeiten die Bildung des Produktes VI begünstigen.

Die Verbindungen der Formel VI können ebenfalls als Vorläuferverbindungen der freien Basen der Formel X dienen. Die Reaktion wird so durchgeführt, daß beispielsweise Äthylchlorformiat verwendet wird, woran sich eine alkalische Hydrolyse, wie sie

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zuvor zur Debenzylierung von Verbindungen der Formel IX, worin E^ Benzyl ist, beschrieben wurde, um die freien Basen der Formel X zu erhalten, anschließt.

Die Oxidation der Verbindungen der Formel VI unter Verwendung von Eeaktionsteilnehmern und Bedingungen, wie sie zur selektiven Umwandlung von sekundären Alkoholen zu den entsprechenden Ketonen bekannt sind, liefert die neuen Produkte der folgenden Formel:

N-(CH ) -^ n.

(XIV)

worin X, Y, Z und η die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele solcher Oxidationsmittel, welche bei dieser Eeaktion eingesetzt werden können, sind Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat und Chromtrioxid, wobei das bevorzugte Eeagens Chromtrioxid in Anwesenheit von Pyridin ist. Bei der Durchführung dieser Eeaktion mit dem bevorzugten Eeagens wird der Ausgangsalkohol der Formel VI in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, zu einem Gemisch zugegeben, das bis zu einem 10-fachen molaren Überschuß von Chromtrioxid und einen ähnlich großen molaren Überschuß von Pyridin enthält, und das Gemisch wird gerührt, für gewöhnlich bei Zimmertemperatur, bis die Eeaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Für gewöhnlich sind etwa 15 Minuten bis 1 Stunde ausreichend. Das Produkt wird isoliert, z. B. durch Entfernung von unlöslichem Material durch Filtration, Extraktion des Filtrats mit einem verdünnten, wäßrigen Alkali wie Natriumhydroxidlösung, Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur

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Trockene. Das zurückbleibende Produkt kann gegebenenfalls weiter gereinigt werden, z. B. durch Säulenchormatographie.

Im folgenden wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben:

2-Benzyl-5-pkenyl-1,2,3,4—tetrahydro-T-carbolin wird nach der Fischer'sehen Indolsynthese unter Verwendung von N,N-Diphenylhydrazin und N-Benzyl-4-piperidon erhalten. Die mono- oder di-fluor-substituierten Ausgangst etrahydro-y¹-carboline der Formel VIII, worin wenigstens einer der Beste Σ oder Y ein Fluoratom bedeutet und E~ ^er Benzylrest ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, worin E~ ^e^^J1 Wasserstoff atom ist, durch Eeaktion mit einem Benzylhalogenid wie Benzylbromid in äquimolaren Mengen hergestellt. Die hierzu erforderlichen Verbindungen der Formel VIII, Eq=H, werden entsprechend den Angaben in der US-Patentschrift 4 001 263 hergestellt. Die Ausgangst et rahydro-T'-carboline V sind in derselben Druckschrift beschrieben.

Die anderen Ausgangsmaterialien sind entweder handelsübliche Produkte, ihre Herstellung ist in der chemischen Literatur ausführlich beschrieben oder sie können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind Pheny!hydrazine im Handel erhältlich oder sie werden durch Eeduktion des Phenyldiazoniumsalzes entsprechend den Angaben von Wagner und Zook in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1956, Kapitel 26, hergestellt. Die 1-substituierten-4-Piperidone sind handelsübliche Eeagenzien oder sie werden nach der Methode von McElvain und Eorig, J.Am.Chem.Soc., £0 0948) > S. 1826, hergestellt. Die erforderlichen 3-Benzoylpropionsäuren und 4-Benzoylbuttersäuren sind entweder im Handel erhältlich oder sie werden durch Modifikation der Arbeitsweise entsprechend "Organic Synthesis", Coll. Vol. 2, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1943, S. 81 hergestellt.

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Wie zuvor beschrieben, können die erfindungsgemäßen, basischen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Die basischen Verbindungen werden in ihre Säureadditionssalze durch Zusammenbringen der Base mit einer Säure entweder in einem wäßrigen oder einem nicht-wäßrigen Medium umgewandelt. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer äquivalenten Menge einer wäßrigen Basenlösung, z. B. Alkal!metallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten oder mit einer äquivalenten Menge eines Metallkations, welches einen unlöslichen Niederschlag mit dem Säureanion bildet, die !Rückbildung der freien Base. Die auf diese Weise rückgebildeten Basen können zu demselben oder einem unterschiedlichen Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.

Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität der Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung wird es selbstverständlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden. Obwohl die Unlöslichkeit in Wasser, eine hohe Toxizität oder das Fehlen einer kristallinen Hatur irgendeine bestimmte Salzart zur Verwendung als solche bei einer vorgegebenen pharmazeutischen Anwendung ungeeignet oder weniger geeignet machen kann, können die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzung des Salzes, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden, oder alternativ können sie zu einem beliebigen, gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.

Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure.

Wie zuvor beschrieben, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht für eine therapeutische Verwendung als Tranquilizer

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bei Säugetieren angepaßt.

Die Tranquilizer gemäß der Erfindung zeichnen sich durch Erleichterungen bei schizophrenen Zuständen beim Menschen wie Halluzinationen, Feindseligkeit, Argwohn, emotionellem oder sozialem Zurückziehen, Ängstlichkeit, Agitation und Spannungszuständen aus. Standardarbeitsweisen zum Nachweis und zum Vergleich der tranquillierenden Aktivität von Verbindungen dieser Reihen und für die eine ausgezeichnete Korrelation mit der Wirksamkeit beim Menschen gegeben ist, ist der Antagonismus von Amphetamin induzierten Symptomen beim Rattentest, wie von A. Weissman et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 151 (1966), S. 339 und von Quinton et al., Nature, 200 (1963), S. 178 gezeigt wurde.

Die tf'-Carboline und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, welche als Tranquilizer brauchbar sind, können entweder als einzelne, therapeutische Mittel oder als Mischungen von therapeutischen Mitteln appliziert werden. Sie können für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger appliziert, der unter Berücksichtigung des gewählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke, Milchzucker oder bestimmte Typen von Ton usw. enthalten, appliziert werden. In Form von Elixieren oder oralen Suspensionen können sie appliziert werden, wobei die aktiven Bestandteile mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert sind. Sie können parenteral injiziert werden, und bei dieser Anwendung können sie oder geeignete Derivate in Form von sterilen, wäßrigen Lösungen hergestellt werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise, falls erforderlich, gepuffert sein, und sie sollten andere gelöste Stoffe wie Salz oder Glucose enthalten, um die Lösungen isotonisch einzustellen.

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Obwohl die Verwendung gemäß der Erfindung auf die Behandlung von Säugetieren allgemein gerichtet ist, liegt die bevorzugte Anwendung beim Menschen. Wie ohne weiteres klar ist, kann der Arzt letztlich die Dosierung bestimmen, die für einen besonderen Patienten am geeignetsten ist, diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen dieses besonderen Patienten, ebenso mit der Art und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des besonderen Mittels, das appliziert werden soll. Im allgemeinen werden zu Beginn nur kleine Dosen appliziert, wobei eine allmähliche Steigerung der Dosis erfolgt, bis der optimale Pegel bestimmt ist. Oftmals wird gefunden, daß bei oraler Applikation des Mittels größere Mengen an aktivem Inhaltsstoff erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erreichen, wie sie durch eine kleinere Menge bei der parenteralen Applikation erreicht wird.

Unter Berücksichtigung der zuvor beschriebenen Faktoren wird angenommen, daß die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen annähernd 0,5 bis 100 mg mit einem bevorzugten Bereich von 1 bis 25 mg eine wirksame Tranquilizerwirkung ergibt. Bei solchen Individuen, bei denen die erfindungsgemäßen Verb indungen einen längeren Effekt haben, kann die Dosis 5 bis 125 mg pro Woche, appliziert in einer oder zwei unterteilten Einzeldosierungen, betragen. Diese Werte dienen nur der Erläuterung, und selbstverständlich können in einzelnen Fällen höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sein.

Alle Verbindungen der Formeln II, III und IV besitzen wenigstens zwei asymmetrische Zentren, die aus der Reduktion der 4a, 9b-Doppelbindung zu dem trans-verschmolzenen System herrühren. Die Erfindung umfaßt die Racemate ebenso wie die einzelnen Enantiomeren. Falls zusätzlich der Substituent in

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der 2-Stellung (P) eine in Stereoisomerenformen existenzfähige Gruppierung einschließt, umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle hieraus sich ergebenden Masteroisomeren.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

dl-trans-2-Benzyl-2,J,4,4a,5 j ^b-hexahydro-^-phenyl-IH-pyrido-

[4-,3-b J-indolhydrochlorid

Zu einer bei O ⁰C gerührten Lösung von 0,14-0 mol Boran in 150 ml Tetrahydrofuran in einem mit Magnetrührer, Thermometer, Kühler und Zugabetrichter versehenen sowie unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Dreihalskolben wurde eine Lösung von 23,9 g » 0,071 mol 2-Benzyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyridoC4,3-b]-indol in 460 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die Zugabe wurde mit solcher Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 9 ⁰C blieb. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde das erhaltene Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt und auf dieser Temperatur während 1 Stunde gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft, wobei eine weiße, feste Masse erhalten wurde, die in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und zu Beginn langsam zusammen mit 180 ml eines 1:1 Volumengemisches von Essigsäure und 5N Salzsäure erhitzt wurde. Die erhaltene Suspension wurde während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Abdampfen des Tetrahydrofurans und eines Teils der Essigsäure ergab den Niederschlag eines weißen Feststoffes, der durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran erneut suspendiert, filtriert, mit Äthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 16,7 g (63 %) des gewünschten

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trans-Isomeren erhalten wurden; Έ. 256-260 ⁰C.

Das Eindampfen der Mutterlauge ergab weitere 7>2 g des Produktes, welche mit einer geringen Menge des cis-Isomeren verunreinigt waren.

Bei der Wiederholung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung des entsprechend substituierten 2-Benzyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyridoC4,3-b]-indols als Ausgangsmaterial wurden die folgenden 4a,9b-trans-Verbindungen in ähnlicher Weise in Form ihrer Hydrochloridsalze erhalten:

J. O D

H ρ-fluor F H

F £-fluor

X Y

H c)-fluor

F m-fluor

F o-fluor

Beispiel 2

dl-trans-5-Ehenyl-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyridoC 4,3-bü -indol

Eine Suspension von 4,17 g dl-trans-2-Benzyl-5-phenyl-2,3,4,4a-5_i9'b-hexahydro-'1H-pyrido[4,3-b]-indolhydrochlorid in 150 ml absolutem Äthanol wurde bei 3»5 kp/cm und 60-70 ⁰C unter Einsatz von 1,0 g 10 % Pd/C-Katalysator während einer Zeitspanne von 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration

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entfernt, und zu dem Filtrat wurde ausreichend Äthyläther hinzugesetzt, um das Hydrochlorid des gewünschten Produktes auszufällen; Ausbeute = 2,76 g (87 %); F. 235-237 ⁰C.

Das Hydrochloridsalz wurde in die freie Base durch Verteilung zwischen Äther und verdünnter Natriumhydroxidlösung umgewandelt. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 97 % erhalten wurde; F. 74—76 ⁰C.

Beispiel 3

dl-trans-8-Fluor-5- (p-f luorphenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-f luorphenyl) -butyl 3-2,3,4,4a,5,9b-hexahydrO-1H-pyrido[4,3-b]-indo1-hydrochlorid, und

dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-(p-fluorphenyl)-3-butenyl1-2,3,4,4a,5 j 9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indolhydroChlorid

In einen mit Magnetrührer und Tropftrichter ausgerüsteten und unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Reaktionsbehälter von 1000 ml wurden 177 ml 0,94 m Borantetrahydrofuranlösung eingegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und zu der kalten Lösung wurde während einer Zeitspanne von 30 Minuten eine Lösung von 25 g = 0,0555 mol 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-butyl]-2,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]-indol in 295 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur während 20 Minuten gerührt, dann wurde es für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wobei ein flüssiger Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurde ein Gemisch von jeweils 50 ml Essigsäure und 5N Salzsäure hinzugegeben, woraufhin eine kräftige Gasentwicklung auftrat.

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Das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in Eis gekühlt und durch Zugabe von 50 Gew./Gew.— %iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das basische Gemisch wurde zweimal mit 150 ml Anteilen von Chloroform extrahiert, die vereinigten, organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 25 g eines gelben, schaumartigen Peststoffes erhalten wurden. Bei der DünnschichtChromatographie auf Kieselerdegel unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 1:1 Volumina Hexan/lthylacetat wurden zwei Produkte erhalten. Der schaumartige Feststoff wurde auf einer Säule von Kieselerdegel chromatographiert, wobei mit 1:1 Volumina Hexan/Äthylacetat eluiert wurde und die Fraktionen mittels Tlß (Dünnschichtchromatographie) überwacht wurden. Die nur das rascher wandernde Produkt, d. h. 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-(p-fluorphenyl) -3-butenyl ] -2,3,4-, 4a, 5 > 9b-hexahydro-1H-pyrido [ 4, 3-b] indol, enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockene eingedampft, in Aceton aufgenommen und in das Hydrochloridsalz durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aceton umgewandelt, wobei der hierbei erhaltene, weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde. Es wurden 1,5 g der 3-Butenylverbindung mit F. 270-273 ⁰C erhalten.

Die nur das langsamer wandernde 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-[4-,3-b]-indol enthaltenden Fraktionen wurden konzentriert, in Äthyläther aufgenommen und in das Hydro chloridsalz durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff umgewandelt, wobei 10,8 g dieses Produktes mit F. 241-245 ⁰C erhalten wurden.

Der Anteil der rascher wandernden 3-Bu-tenylverbindung wird bis zu 100 % durch geeignete Steigerung der Azidität und der Zeitspanne des Eückflußerhitzens in dem Gemisch aus Essigsäure/ Salzsäure erhöht.

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Beispiel 3A

Bei der Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 3 jedoch unter Verwendung von 8-Fluor-5-(o-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-butyl]-2,3 >4,5-tetrahydropyrido[4,3-t>J-indol als Ausgangsmaterial wurde die rascher wandernde Komponente bei der Kieselerdegelchromatographie als trans-8-Fluor-5-(ofluorphenyl)-2-[4-(p-fluorphenyl)-3-'butenyl]-2_i3,4,4a,5,9bhexanhydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol mit F. 141-142 ⁰C erhalten. Die langsamer wandernde Komponente wurde als trans-8-Fluor-5-( o-f luorphenyl)-2-[ 4-hydroxy-4-(p-f luorphenyl)-butyl ]-2,3,4, 4a-5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol mit F. 195-197 ⁰C identifiziert .

Beispiel 4

Unter Verwendung der geeigneten Verbindungen der Formel V als Ausgangsmaterialien bei der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurden die im folgenden angegebenen 4a,9b-trans-Produkte der Formeln VI und VII in den jeweiligen Fällen erhalten und getrennt. Bei den Produkten der FormelnnVII bedeutet m = η -1.

N-(CH-) CH-2 η,

OH

(V)

80984 8/096

. N-(CH₀) CH=CH

Z m ■

(VII)

3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4 3

X F F H F H F F F F. F H U Ii H H

Y ·

£-fluor

il

£-fluor

p-fluor

£- fluor

£-fluor

o^-f luor

m-fluor

p-mcthoxy _o-mcthoxy £-Cluor £-fluor p-methoxy H .

o_-f luor in-raethoxy £-fluor

Ii

Jj-f luor £-fluor

3 II ra-fluor in-fluor

3 F £-£luor p-methoxy

3 H m-fluor H

4 F £-fluor £-fluor

4 F ra-fluor £-methoxy

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Beispiel 5

dl-trans-8-Fluor-5- (p-f luorphenyl) -2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-

1H-pyrido[4,3-b]-indol

A) Zu einer Lösung von 5»6 g = 12,4 mmol dl-trans-8-Fluor-5-(p-f luorphenyl)-2-[ 4-hydroxy-4— (p-f luorphenyl)-butyl] -2,3 »4— 4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol in 40 ml Toluol wurden 5»3 ml = 55»7 mmol Äthylchlorformiat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockene eingedampft, wobei als Rückstand ein gummiartiges Produkt erhalten wurde. Zu diesem gummiartigen Produkt wurden 200 ml eines 9:1 Volumengemisches von Äthanol/Wasser hinzugegeben. Nachdem sich das gummiartige Produkt aufgelöst hatte, wurden 15 g Kaiiumhydroxid hinzugesetzt, und das hierbei erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und über eine Kieselerdegelsäule geschickt, wobei zuerst mit Äthylacetat zur Entfernung von Nebenprodukten eluiert wurde und dann das gewünschte Produkt mit einem 1:1 Volumengemisch aus Äthylacetat/Methanol eluiert wurde.Die die in der Überschrift genannte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei 1,6 g (43 %) eines gelben gummiartigen Produktes erhalten wurden, die beim Stehenlassen kristallisierten; F. 115-117 ⁰C.

B) Alternativ wurde dl-trans-2-Benzyl-8-fluor-5-(p-fluorphenyl)· 2 ϊ 3 j 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1 H-pyrido [4,3-b ] -indolhydro Chlorid in Anwesenheit von überschüssigem Äthylchlorformiat oder der entsprechenden Methyl-, Isopropyl- oder η-Butylchlorformiatester unter Rückfluß gekocht und dann nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert und aufgearbeitet, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu erhalten.

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Beispiel 6

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien in jedem Fall und unter Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 5A oder 5B wurden die folgenden Produkte in vergleichbarer Weise erhalten:

dl-trans-5-(p-Fluorphenyl)-2,3,4,4a,5 ί 9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol,

dl-t rans-Ö-Fluor- 5-pheny 1-2,3,4^,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]-indol,

dl-trans-5-(o-Fluorphenyl)-2,3»4-,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol,

dl-trans-5-(o-Fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-bl-indol,

dl-trans-5-(m-Fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5»9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol,

dl-trans-5- (m-Fluorphenyl) -2,3»^ 14-a, 5, 9b-hexahydro-1 H-pyridoC4,3-b]-indol.

Beispiel 7

dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,9b-

hexahydro-1H-pyrido C4,3-b]-indolhydrochlorid

A) In einen mit Rührer, Tropftrichter und Stickstoffeinlaß versehenen 25-ml-Kolben wurden 573 mg = 2,0 mmol 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol, 8 ml Dichlormethan und 0,323 ml = 4 mmol trockenes Pyridin eingefüllt. Zu der erhaltenen Lösung wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,219 ml = 2,3 mmol Athylchlorformiat hinzugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand ein gummiartiges Produkt erhalten wurde. Dieses wurde zwischen 10 ml 10 %iger Salzsäure und 25 ml Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und

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zur Trockene eingedampft, wobei 707 mg 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl) -^-äthoxycarbonyl-^, 3 ,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-[4,3-bJ-indol erhalten wurden, die in der nächsten Stufe eingesetzt wurden.

B) In einen mit Magnetrührer, Tropftrichter und Stickstoffeinlaßrohr versehenen 100-ml-Kolben wurden 10 ml Äthyläther und 524 mg = 13,8 mmol Lithiumaluminiumhydrid eingegeben. Die Suspension wurde mit Hilfe eines Eisbades gekühlt. Nach dem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre während 5 Minuten wurde eine Lösung von 707 mg = 1,97 mmol des Produktes aus der vorhergehenden Stufe A) in 5 ml Äther tropfenweise während einer Zeitspanne von 5 Minuten hinzugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt, danach wurden 3 g wasserfreies Natriumsulfat hinzugegeben, anschließend folgte die langsame Zugabe von 1 ml Wasser. Nach 30-minütigem Rühren wurde das erhaltene Gemisch filtriert, und der gesammelte, weiße Feststoff wurde mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, erneut in Äther aufgelöst, und es wurde eine gesättigte Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther hinzugegeben, bis die Ausfällung vollständig war. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, wobei 481 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

IR-Spektrum (KBr)p:2,92, 3,42, 3,02-4,10, 6,64, 6,80, 7,97, 8,23, 8,55, 8,73, 11,94, 12,35, 12,90 Massenspektrum, m/e: 300, 256, 240, 242, 229, 201, 146, 109, 95, 74, 58 (109 %)

¹HNMR (CDCl₃), i: 1,84-2,50 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,98-3,26 (3H, m), 3,46-3,64 (1H, m), 6,50-7,46 (7H, m)

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Beispiel 8

Bei der Umsetzung der in Beispiel 6 erhaltenen Produkte mit Äthylchlorformiat in Anwesenheit von Pyridin und Lösungsmittel, wie in Beispiel 7-Ä. "beschrieben, und Reduktion des erhaltenen 2-lthoxycarbonylderivates, wie in Beispiel 7B beschrieben, wurden die folgenden racemischen 4-a,9b-trans-Verbindungen in vergleichbarer Weise erhalten:

X	Y
H	£-fluor
F	H
U	o-fluor
F	£-fluor
F	m-fluor
H	m-fluor

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Beispiel 9

dl-trans-2- (4-Hydroxy-4-phenylbutyl) -5-phenyl-2,3,4, 4a, 5, 9b-

hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indolhydrο Chlorid

A) Zu der Suspension, erhalten aus dem Zusammenmischen von 865 mg = 4,20 mmol Dicyclohexylcarbodiimid und 748 mg = 4,20 mmol 3-Benzoy!propionsäure in 30 ml Dichlormethan bei 0 ⁰C, wurden 1,0 g = 4,0 mmol dl-trans-5-Phenyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyridoC4,3-b]-indol in 10 ml desselben Lösungsmittels hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0 ⁰G wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, und die Filtrate wurden eingedampft, wobei ein Rückstand von dl-trans-2-L(3-Benzoyl)-propionyl]-5-pkenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

B) Der aus der vorhergehenden Stufe erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und unter Rückfluß erhitzt. Eine filtrierte Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in gleichem Lösungsmittel wurde hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte (molarer Überschuß), und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß während 5 bis 10 Minuten gerührt, dann abgekühlt. Es wurden 17 g wasserfreies, pulverisiertes Natriumsulfat hinzugesetzt, anschließend 0,5 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt, filtriert, und die Filtrate wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wurde auf einer Säule chromatographiert, welche 80 g Kieselerdegel enthielt, wobei mit 4:1 Vol./Vol. Äthylacetat/Methanol eluiert wurde, um die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zu erhalten. Die freie Base wurde in das

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Hydrochloridsalz durch Auflösen in Äther, Zugabe einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther bis zum Abschluß der Niederschlagsbildung, Filtrieren und Trocknen umgewandelt, wobei 1,04 g Produkt mit F. 222-224 ⁰C erhalten wurden.

IR-Spektrum (KBr) μ: 2,97, 3,4-3, 4,00 (breit), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82 Massenspektrum M/e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100 %);
UV-Spektrum (Methanol) λ _v 245 (£ = 0,653 x 10⁴),

j. IHcLjC

270 (£ = 0,914 χ 1(T")

Beispiel 10

Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials in jedem Fall, wobei dies aus den in den Beispielen 2 und 5 hergestellten, freien Basen ausgewählt wurde, und der entsprechenden 3-Benzoylpropionsäure wurden die folgenden dl-trans-Verbindungen nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 hergestellt. Die Produkte wurden als Hydrochloridsalze isoliert, falls die Ausnahme hiervon nicht angegeben ist.

X	Y	Z	F. ⁰C	Ausbeute (%)
F	F	H	220-223	18
H	H	F	239-245	39
H	H	GH₃O	amorpher Feststoff (a)	54-
F	F	CH-,0	45-48,5 (b)	31

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_ 39 -

(a) Massenspektrum, M/e: 428, 411, 263 (100 ⁰Jo), 220, 206, 204;

IR-Spektrum (KBr), ju: 2,98, 3,42, 4,0? (breit), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04, 8,54, 9,77, 12,05

Cb) Schmelzpunkt-und Ausbeutewerte beziehen sich auf die freie Base.

Beispiel 11

Unter Verwendung des entsprechenden dl-trans-Hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indols, wobei dies aus den Produkten der Beispiele 2, 5 und 6 ausgewählt wurde, und der entsprechend substituierten 3-Benzoylpropionsäure oder 4-Benzoy!buttersäure wurden die folgenden Verbindungen nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 erhalten:

3 F £-fluor in-fluor

3 F p-fluor £-methoxy

3 F H £- fluor

3 H £-fluor jv-methoxy

3 II o-Cluor in-muthoxy

3 F U H

3 II m-fluor II

3 H H m-fluor

4 F £-fluor £-fluQr

4 F £-fluor p-methoxy

4 F £-fluor II

4 F H H

4· F H m-metlioxy

4 Il £- fluor H

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A U ra-£luor t^-fluor

4 Η £-fluor £-methoxy

4 H H £-methoxy

3 11 j)-fluor jn-fluor

3 Ll ^3-fluor o-fluor

3 F m-tluor £-fluor

3 H m-i luor ]>-fluor

Beispiel 12

dl-trans-^-Ehenyl^- l3- (p-fluorbenzoyl)-propyl]-3,4,4a, 5 * 9b-

hexahydro-1 H-pyr ido [ 4, 3-b. -indoUiydro chlorid

In einen mit einem Magnetrührer ausgerüsteten und unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Reaktionsbehälter von 25 ml wurden 0,828 ml = 8,0 mg = 10,3 mmol trockenes Pyridin und 10 ml Dichlormethan eingegeben. Zu der Lösung wurden 517 mg = 5*17 mmol Chromtrioxid hinzugesetzt, und die erhaltene, dunkelrote Suspension wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 359 mg = 0,862 mmol dl-t rans-5-Phenyl-2- [ 4-hydroxy-4- (p-f luorphenyl) -butyl ] 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-bj-indol in Form der freien Base in 5 ml Dichlormethan wurden auf einmal hinzugegeben. Das Seaktionsgemisch wandelte sich rasch zu einer braunen Suspension um. Diese wurde bei Umgebungstemperatur während 30 Minuten gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, mit Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 20 ml 10 %iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO^ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein gummiartiges Produkt erhalten wurde. Dieses gummiartige Produkt wurde durch. Säulenchromatographie auf Kieselerdegel unter Elution mit einem 1:1 Volumengemisch Hexan/Äthylacetat gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, zu einem gelben, gummiartigen Produkt eingedampft,

809848/0960

das gummiartige Produkt wurde in Äthyläther aufgenommen und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltene Suspension wurde zur Trockene eingedampft und mit 3 ml kaltem Dichlormethan aufgeschlämmt. Es bildete sich ein farbloser Feststoff, der durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde, wobei 20 mg der in der Überschrift genannten Verbindung mit F. 244-246,5 ⁰C erhalten wurden.

Beispiel 15

dl-trans-8-Fluor-5-(p-f luorphenyl)-2-[ 3-(p-f liiorb enzoyl)-propyl]-2,3,4,4a,5»9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol-

hydrο Chlorid

In einen 20 ml Dichlormethan und 1,76 ml = 21,9 mmol Pyridin enthaltenden 100-ml-Kolben wurden 1,09 g Chromtrioxid hinzugegeben, und die entstandene, dunkle Suspension wurde bei Umgebungstemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurde auf einmal eine Lösung von 824 mg = 1,82 mmol dl-trans-8-Fluor-5-(p-f luorphenyl)-2-[ 4-hydroxy-4-(p-f luorphenyl)-butyl! -2,3,4-4a,5»9b-hexahydro-1H-pyridoL4,3-bl-indol in Form der freien Base (erhalten aus dem Hydrochloridsalz durch Alkalischmachen einer wäßrigen Lösung mit Natriumhydroxid, Extraktion mit Dichlormethan und Eindampfen der Extrakte zur Trockene) in 10 ml Dichlormethan hinzugegeben. Die entstandene, rotbraune Suspension wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und nach der in Beispiel 12 angewandten Arbeitsweise aufgearbeitet, wobei 25 mg des gewünschten Produktes mit F. 260-263 °C erhalten wurden.

Beispiel 14

Unter Anwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials, ausgewählt aus den in den Beispielen 9» 10 und 11 erhaltenen Produkten, und unter Durchführung der Oxidation nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 wurden die folgenden 4a,9btrans-Verbindungen hergestellt:

809848/0980

	X	• Y	Υ_	_Z
η	F	£-fluor	H
3	H	Il	p_-fluor
3	H	H	p_-methoxy
3	F	p-fluor	p-mcthoxy
3	11	jp_-f luor	£-mothoxy
3	II	£-fluor	m-intithoxy
3	ι··	II	jj-fluor
3	F	H	II
3	H	II	H
3	F	£- fluor	m-fluor
3	H	ni-fluor	Il
3	F	£-fluor	£-fluor
4	F	p-fluor	p_-mathoxy
4	F	o-fluor	H
4	F	H	H
4 ·	F	II	m-meclioxy
4	H	p-fluor	H
4	Ii	ra-fluor	o-fluor
4	H	o-fluor	jr-mcthoxy
4	H	II	o-raethoxy
4	Il	p-fluor	jv-f luor
3	II	o-fluor	£-fluor
3	F	m-fluor	£-fluor
3	H	m-fluor	£-fluor
3

80984S/0960

Beispiel 15

dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-butyl3 -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyridoC 4,3-bj indolacetat

5 g dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-f luorphenyl) -butyl3 -2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1 H-pyrido L 4,3-bl indolhydrοChlorid in 75 ml Wasser wurden mit 3 ml Wasser, welche 1,0 g Natriumhydroxid enthielten, behandelt, und die freigesetzte Verbindung in Form der freien Base wurde in 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 1 ml Eisessig behandelt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuß der Essigsäure wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und filtriert.

In gleichartiger Weise können andere Säureadditionssalze, insbesondere solche, die pharmazeutisch annehmbar sind, hergestellt werden.

Beispiel 16

Testversuche und Ergebnisse

Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf hervorstechende, durch Amphetamin induzierte Symptome wurden bei Ratten untersucht, wobei ein Einstufungsmaßstab angewandt wurde, der auf dem von Quinton und Halliwell und Weissman berichteten Modell beruhte. Gruppen von fünf Ratten wurden in einen abgedeckten Kunststoffkäfig mit den anähernden Abmessungen 26 cm χ 42 cm χ 16 cm eingesetzt. Nach einer kurzen Aklimatisierungsperiode im Käfig wurden die Ratten in jeder Gruppe subkutan (s.c.) mit der Testverbindung behandelt. Sie wurden dann 1 h, 2 h und 24 h später mit d-Amphetaminsulfat in einer Dosis von 5 mg/kg intraperitoneal (i.p.)

809848/0980

behandelt. 1 Stunde nach der Amphetamingabe wurde jede Ratte auf das charakteristische Amphetamin-Verhalten der Bewegung um den Käfig beobachtet. Auf der Basis der Dosis-Ansprech-Daten nach dem Amphetamin war es möglich, die effektive Dosis der Verbindung zu bestimmen, welche für den Antagonismus oder die Blockierung des charakteristischen Amphetamin-Verhaltens der Käfigbewegung von 50 % der untersuchten Ratten .(ED™) erforderlich war. Die gewählte Einstuf zeit fällt mit der Spitzenwirkung von Amphetamin zusammen, wobei diese 60 bis 80 Minuten nach der Behandlung mit diesem Mittel beträgt.

Unter Anwendung der zuvor beschriebenen Prozedur wurden die folgenden 4a,9b-trans-Verbindungen auf ihre Fähigkeit zum Blockieren der Verhaltenseffekte von Amphetamin untersucht, wobei die Ergebnisse als ED^Q-Werte in mg/kg bei den angegebenen Zeiten wiedergegeben sind:

N-R

809848/096Q

ED₅O (mg./kg.) tt

Η·

IC Y R 1 h. 2 h 24 h

H H C-H₁-CH-(CH₀),- 0.032-0.1 0.032-0.1 0.1-0.32 (D

OH . _λ

H^ H P-fC,H.CH-(CH₀),- 0.1-0.32 0.1-0.32 0.1-0.32

■*- O 4| I J ^-s

OH . %

H H * p-CH,0C,H,CH-(CH,),- 0.1-0.32 0.1-0.32 -1.0 to

*- 3 D H\ 2 J (D

OH ^^-

°* HH P-FC-H-C-(CH₀).- -0.32 0.1-0.32 -0.32 £j

O *- 6 4|| i- 3 0q

CD 0 ^v-^

^ ■ F 2"^{fluor CH} ₃- -⁰·¹ 0.1-0.32 >3.2

?f F 2-^fluor C-H₁-CH-(CH₀)-- 0.1-0.32 0.1-0.32 <0.32

a> F o-fluor O-TCsH₁CR-(CU₀),- <0.32 <0.32 <0.32

o ~ ^{6 H}l ²

OH
F 2-^fluor' 2-^FC6^H4^CH"^(CH2⁾3~ 0.032-0.1 0.032-0.1 0.032-0.1

OH

F^ p-fluor P-FC-H-CH=CH-(CH₀),- 0.32-1.0 <0.32 <0.32 ^N3

F £-fluor 2-^FC ₆ ^lI _A ^CH:=CH-(^CH2⁾2~ ¹⁰ 3.2-10 3.2-10 ^

F 2-^fluor 2-^CH3^0co^H4^ClI=CH~(^CH2⁾2" ^¹"³-² ^<Y ^<3" i^

F 2~f^^uor 2~^CH3^0Cft^HA^C^~i^CH2^2~ 0.1-0.32 <0.1 <0.32 CD

OH ⁰^

^£" ^{6 4}II 0

•C-OO

co σ> ο

,(Ο (O

H H H H

C₂H₅ C₆H₅CH₂-

8-?luor -5-(p_-f luor-phenyl )-2-[A-hydroxy-A-(p_-fluor~phenyl)-bucyl]-l,2,3,4-tetrahydro-Y-carbolin (e)

Navane

po

	32	ED₅₀	(nig./kg.)	24 h
lh	.0	2	h	>32
3.2-32	>3	.2	NT^Cd)
-1.0	>3	.2	>3.2
-10	3.	2-32	>10
3.2-10	3.	2-10	0.32-1.0
0.1-0.	0.	1-0.32	>32
0.32-1	>1	0

Anmerkungen:

(a) Das entsprechende 4a,9b-cis-Analoge besaß einen -v56 mg/kg bei 1h

(b) ED₅₀ bei 48 h < 0,32; 72 h<0,32

(c) US-Patentschrift 3 991

(d) nicht untersucht

(e) US-Patentschrift 4 001

(f) cis-9-C3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyliden] -2-(dimethylsulfonamido)■ thioxanthen. US-Patentschrift 3 310 553.

CD H· CO ti H-CD H

_Λ

cn

hi

Cf

co

CKi

Beispiel 17
Tabletten

Tablettenmassewurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:

Saccharose, USP 80,3 Tapiocastärke 13,2

Magnesiumstearat 6,5

In die Tabletfcenmasse wurde ausreichend trans-8-I?luor-5-(pfluorphenyl)-2-[4-(p-fluorphenyl)-4-hydr oxybutyl1-2,3,4,4a-5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indolhydroChlorid eingemischt, um Tabletten mit 1,0; 2,5; 5*0 und 10 mg aktivem Inhaltsstoff pro Tablette zu erhalten. Die Zusammensetzungen wurden in konventioneller Weise zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 360 mg gepreßt.

Beispiel 18
Kapseln

Es wurde eine Mischung mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Calciumcarbonat, USP 17,6

Dicalciumphosphat 18»8

Magnesiumtrisilikat, USP 5»2

Lactose, USP 5,2

Kartoffelstärke 5₅2

Magnesiumstearat 0,8

Zu dieser Mischung wurde ein zweiter Anteil von 0,35 g Magnesiumstearat und ausreichend trans-5-Phenyl-2-(4-hydroxy-4-phenylbutyl) -2,3,4,4a, 5»9t»-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b ]-indolhydrochlorid hinzugesetzt, um Kapseln herzustellen, welche

809848/0960

1,0; 2,5; 5,0 und 10 mg aktivem Inhaltsstoff pro Kapsel enthielten. Die Zusammensetzungen wurden in konventionelle Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel eingefüllt.

Beispiel 19
Suspension

Eine Suspension von trans-8-]?luor-5-(p-fluorphenyl)-2-C 4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) -butyl ] -2,3, 4-, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyridoC4,3-b]-indolacetat wurde mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

wirksamer Inhaltsstoff (g) 25,00 70 #iger wäßriger Sorbit (g) 741,29 Glyzerin, USP (g) 185,35

Acacia Gum (10 %ige Lösung) (ml) 100,00 Polyvinylpyrrolidon (g) 0,50

destilliertes Wasser in ausreichender Menge zum Auffüllen
auf 1 1.

Zu dieser Suspension wurden verschiedene Süßmittel und Aromastoffe hinzugesetzt, um den Geschmack der Suspension zu verbessern. Die Suspension enthält annähernd 25 mg wirksames Mittel pro ml.

Beispiel 20

Sesamöl wurde durch Erhitzen während 2 Stunden auf 120 ⁰C sterilisiert. Zu diesem öl wurde eine ausreichende Menge von pulverisiertem trans-8-]?luor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-(pf luorphenyl) -4-hydroxybutyl 3 -2,3,4, 4a, 5, 9t>-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]-indolhydrochlorid zur Herstellung einer 0,025 Gew.-%igen Suspension hinzugesetzt. Der Feststoff wurde in dem öl unter Anwendung einer Kolloidmühle gründlich dispergiert.

Dann wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,15-0,OG mm filtriert und in sterile Ampullen eingefüllt und abgeschmolzen.

809848/0960

Claims

DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER

DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

28. März 1978 P.C. (Ph) 5874

PFIZER INC.

East 42nd Street, New York, N.Y. 10017,

USA

Pat entansprüche

y' Trans-2-substituierte-5-Aryl-2,3,ⁱJ-,4-a,5i9t-liexaliydro-'IH^pyrido Lⁱ4-«3~b J""i.ndolderivate in form der Snantxomeren oder Eacemate der folgenden Formel:

ι

U;

Sa .,

8098^8/0980"

ORIGINAL iNSPECTEO

-Z-

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in der trans-Anordnung zueinander vorliegen und X_x, und Y_x., welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sind, η die Zahl 3 oder 4 ist,

M einer der Reste -C- oder -CH- ist,

und Z_x, ein Wasserstoff atom, Fluoratom oder den Methoxyrest bedeutet.
2. Trans-2-subst ituierte-5-Aryl-2,3,4, 4a, 5, 9t>-hexahydro-1H-pyrido~4,3-b>indolderivate in Form der Enantiomeren oder Racemate der folgenden Formel:

«7

N-(CH„) CH=CH-

_fa ι 2 m · \\ //

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- oder 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in der trans-Anordnung zueinander vorliegen und X_x, und Y_x., welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom oder Fluoratom sind, m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und Zo ein Fluoratom oder der Methoxyrest ist.
3. Trans-2-substituierte-5-Aryl-2,3,4,4a,5_T9"b 1H-pyridoL4,3-b]-indolderivate in Form der Enantiomeren oder Racemate der folgenden Formel:

8098A8/0S60

^Y2

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin die
an die Zohlenstoffatome in den 4a- und 9"b-Stellungen
gebundenen Wasserstoffatome in der trans-Anordnung
zueinander vorliegen und X^ und Ί.^, welche gleich oder
verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sind, vorausgesetzt, daß wenn einer der Reste Xo
und Yo ^ei-ⁿ Wasserstoff atom ist, der andere ein Fluoratom bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest qtj

M die Bedeutung -CH- hat und η die Zahl 3 ist.
5· Verbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß Xy, und Jy, ein Wasserstoffatom sind und Zy, ein p-Fluoratom ist.
6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Xy, und Xy, jeweils ein Fluoratom sind und Zy, ein p-Fluoratom ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Yy, ein p-Fluoratom ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y^ ein o-Fluoratom ist.
9. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X^ und Y^ jeweils Wasserstoffatome sind und Z^ ein
p-Methoxyrest ist.

809848/096
10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Xy\ ein Fluoratom ist, Y^ ein p-Fluoratom ist und Z^ ein p-Methoxyrest ist.
11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X^, Y^ und Z^j jeweils Wasserstoffatome sind.
12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X^ ein Fluoratom ist, Y^ ein p-Fluoratom ist und Z^ ein Wasserstoffatom ist.
13· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest q

Il

M die Bedeutung -C- hat und η die Zahl 3 1st.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Xy, und Y- jeweils ein Wasserstoffatom sind und Z- ein p-Fluoratom ist.
15. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß X- ein Fluoratom ist und Y- und Zy. jeweils ein p-Fluoratom sind.
16. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X- und Y- jeweils ein Fluoratom sind, Zo ein p-Fluoratom ist und m die Zahl 2 ist.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Y- ein p-Fluoratom ist.
18. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Y^ ein o-Fluoratom ist.
19. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Xy, ein Fluoratom ist, Y- ein p-Fluoratom ist, Zo ein p-Methoxyrest ist und m die Zahl 2 ist.

809848/0960
20. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
daß Xq ein Fluoratom ist und Y£ ein p-Fluoratom ist.
21. Als Tranquilizer aktives Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer tranquiUierenden Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 sowie gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
22. Als Tranquilizer aktives Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen behalt einer tranquiUierenden Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 sowie gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
23. Als Tranquilizer aktives Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer tranquiUierenden Menge einer Verbindung nach Anspruch 3 sowie gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

8098A8/0960