[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK287113B6 - Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom - Google Patents

Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287113B6
SK287113B6 SK854-2002A SK8542002A SK287113B6 SK 287113 B6 SK287113 B6 SK 287113B6 SK 8542002 A SK8542002 A SK 8542002A SK 287113 B6 SK287113 B6 SK 287113B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
phenylmethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
SK854-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8542002A3 (en
Inventor
Frans Eduard Janssens
J�Rome Emile Georges Guillemont
Fran�Ois Maria Sommen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK8542002A3 publication Critical patent/SK8542002A3/sk
Publication of SK287113B6 publication Critical patent/SK287113B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu vzorca (I), jeho N-oxid, adičná soľ, kvartérny amín a stereochemicky izomérna forma, kde -A- je nasýtená alebo nenasýtená homopiperidinylová skupina s jednou dvojitou väzbou, ktorá je substituovaná R2, ktorým je H, OH, alkyl s 1 až 4 atómami C alebo alkyloxy s 1 až 4 atómami C, -a1=a2-a3=a4- je dvojmocná skupina, R1 je H, alkyl s 1 až 6 atómami C, aryl1, aryl1alkyl s 1 až 6 atómami C v alkyle, alkyloxykarbonyl s 1 až 4 atómami C, aryl1karbonyl, aryl1alkyl-karbonyl s 1 až 6 atómami C v alkyle, aryl1karbonylalkyl s 1 až 4 atómami C v alkyle, trifluórmetyl, trifluórmetylkarbonyl, alkylsulfonyl s 1 až 6 atómami C, aryl1sulfonyl, metánsulfonyl, benzénsulfonyl, trifluórmetánsulfonyl alebo dimetylsulfamoyl, X je O, S alebo NR3, kde R3 je H, alkyl s 1 až 6 atómami C, metánsulfonyl, benzénsulfonyl, trifluórmetánsulfonyl, dimetylsulfamoyl, alkyl s 1 až 4 atómami C substituovaný skupinou aryl2 a voliteľne hydroxyskupinou alebo alkylkarbonylalkyl s 1 až 4 atómami v každom alkyle substituovaný skupinou aryl2, ktoré majú relaxačnú aktivitu na fundus žalúdka. Spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a spôsob jeho prípravy.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka substituovaného homopiperidylového analógu benzimidazolu, spôsobu jeho prípravy a použitia farmaceutického prípravku s jeho obsahom a spôsobu jeho prípravy. Tieto zlúčeniny majú relaxačný účinok na fundus žalúdka.
Doterajší stav techniky
EP-A-0 079 545 opisuje benzimidazolové deriváty substituované piperazínom s účinkom ako antihistaminika.
Podstata vynálezu
Neočakávane bolo zistené, že predkladané nové zlúčeniny vzorca (I) majú relaxačné vlastnosti týkajúce sa fundusu žalúdka a sú preto použiteľné pri zmiernení symptómov, ktoré sú dôsledkom zhoršenej relaxácie fundusu žalúdka pri prijímaní potravy.
Predmetom vynálezu je substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu vzorca (I)
jeho N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín a stereochemicky izoméma forma, kde
(a-1) (a-2) (a-3)
(a-10) (a-11) (a-12)
SK 287113 Β6
-N=CH-CH=N- (b-7), -N=CH-N=CH- (b-8), -N=N-CH=CH- (b-9), -CH=N-CH=N- (b-10) alebo -CH=N-N=CH- (b-11), kde R2 je atóm vodíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a keď R2 je hydroxyskupina alebo alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, potom R2 je naviazaný v odlišnej polohe ako u-polohe dusíka kruhu alebo keď R2 je hydroxy-skupina, potom R2 ie naviazaný v odlišnej polohe ako vinylovej polohe skupiny (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11) alebo (a-12),
-a1 = a2-a3=a4 - reprezentuje dvojmocnú skupinu vzorca -CH=CH-CH=CH- (b-1), -N=CH-CH=CH- (b-2), -CH=N-CH=CH- (b-3), -CH=CH-N=CH- (b-4), -CH=CH-CH=N- (b-5), -CH=CH-N=N- (b-6), kde každý atóm vodíka v skupinách (b-1) až (b-11) môže byť voliteľne nahradený: atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, polyhalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylová skupina, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej Časti, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, mono- alebo dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v druhej alkylovej časti, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo, kde dva atómy vodíka na priľahlých atómoch uhlíka v skupinách (b-1) až (b-11) môžu byť voliteľne nahradené skupinou -(CH2)4-,
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina aryl1, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou aryl1, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aryl'karbonylová skupina, aryl'alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aryl'karbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aryl'oxykarbonylová skupina, aryl'alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylová skupina, trifluórmetyl-karbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aryl'sulfonylová skupina, metánsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, trifluórmetánsulfonylová skupina alebo dimetylsulfamoylová skupina,
X reprezentuje atóm 0, atóm S alebo skupinu NR3, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, metánsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, trifluór-metánsulfonylová skupina, dimetylsulfamoylová skupina, aryl2karbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou aryl2 a voliteľne hydroxyskupinou alebo alkylkarbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti substituovaná skupinou aryl2, aryl1 je fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina a trifluórme-tylová skupina, pyridinylová skupina, pyridinylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a dialkylaminoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, naftylová skupina, chinolinylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, furanylová skupina, tienylová skupina alebo benzofuranylová skupina a aryl2 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina a trifluórmetylová skupina.
í A, j
Vo všetkých zlúčeninách vzorca (I) je substituent R1 naviazaný k atómu dusíka kruhu dvojmocnej skupiny.
Ako bolo použité v predchádzajúcich definíciách, atóm halogénu sa týka fluóru, chlóru, brómu a jódu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka definuje saturované uhľovodíkové skupiny s priamym a s rozvetveným reťazcom majúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 1-metyletylová skupina, 2-metylpropylová skupina a pod., alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka zahŕňa alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a jej vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-metylbutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a pod. a polyhalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka definuje polyhalogénsubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka substituovanú jedným až šiestimi atómami halogénu, ako je napríklad difluór- alebo trifluórmetylová skupina. Termín hydroxyalkylová skupina
SK 287113 Β6 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti sa týka alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka substituované hydroxylovou skupinou. Termín aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka sa týka alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná aminoskupinou. Termín „sulfonylová skupina“ označuje skupinu -SO2- a „dimetylsulfamoylová skupina“ označuje skupinu (CH3)2N-SO2-.
Na terapeutické použitie sú soli zlúčeniny vzorca (I) tie soli, kde protiión (opačne nabitý ión) je farmaceutický prijateľný ión. Ale môžu tiež nájsť použitie soli kyselín a báz, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, napríklad pri príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľnej zlúčeniny. Všetky soli, nech už farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté do oblasti predkladaného vynálezu.
Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické kyslé adičné soli, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny vzorca (I). Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli môžu byť príhodné získané ošetrením bázy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako je napríklad halogénvodíková kyselina, napr. chlorovodíková alebo bromovodíková kyselina, sírová, dusičná, fosforečná kyselina a pod. alebo organické kyseliny, ako je napríklad octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, oxalová (tzn. etándiová), malónová, jantárová (tzn. butándiová kyselina), maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, Ncyk-lohexylaminsulfónová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová kyselina a pod.
Naopak formy solí môžu byť konvertované pôsobením vhodnej bázy na formu voľnej bázy.
Termín adičná soľ, ako sa v tomto texte používa, tiež zahŕňa solváty, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny vzorca (I), a tiež ich soli. Tieto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Termín kvartéme amíny zlúčenín vzorca (I), ako sa v tomto texte používa, definuje, že zlúčeniny vzorca (I) sú schopné tvoriť reakciou medzi bázickým dusíkom zlúčeniny vzorca (I) a vhodným kvartemizačným činidlom, ako je napríklad voliteľne substituovaný alkylhalogenid obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, fenylmetylhalogenid, napr. metyljodid alebo benzyljodid. Môžu tiež byť použité ďalšie reaktanty s dobrými odstupujúcimi skupinami, ako sú napríklad alkyltrifluórmetánsulfonáty, alkylmetánsulfonáty a alkyl-p-toluénsulfonáty. Kvartémy amín má pozitívne nabitý dusík. Farmaceutický prijateľné proti-ióny zahŕňajú chlór, bróm, jód, trifluóracetát a acetát. Výber proti-iónu môže byť vykonaný pri použití kolón s ionomeničovou živicou.
Formy N-oxidu zlúčenín vzorca (I), ktoré môžu byť pripravené spôsobom v odbore známym, zahŕňajú tie zlúčeniny vzorca (I), kde atóm dusíka je oxidovaný na N-oxid.
Termín „stereochemicky izoméme formy“, ako sa v tomto texte používa, definuje všetky možné izoméme formy, ktoré môžu mať zlúčeniny vzorca (I). Keď to nie je uvedené alebo ukázané inak, chemický názov zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Konkrétnejšie, stereogénne centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu, substituenty na dvojmocných cyklických (čiastočne) saturovaných skupinách môžu mať buď cis- alebo trans-konfiguráciu. Keď to nie je uvedené alebo ukázané inak, chemický názov zlúčenín označuje zmes všetkých možných stereoizomémych foriem, zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Rovnako to platí o medziproduktoch, ako boli opísané v tomto texte, použitých na prípravu konečných produktov vzorca (I).
Termíny cis a trans, ako sa v tomto texte používajú, sú v súlade s názvoslovím podľa Chemical Abstracts a odkazujú na polohu substituentov v kruhu, konkrétnejšie v homo-piperidinylovom kruhu zlúčeniny vzorca (I).
Absolútna stereochemická konfigurácia niektorých zlúčenín vzorca (I) a medziproduktov použitých na ich prípravu, nebola určovaná experimentálne. V týchto prípadoch stereochemicky izoméma forma, ktorá bola prvá izolovaná, je nazývaná ako „A“ a druhá ako „B“, bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu. Ale izomérne formy „A“ a „B“ môžu byť jednoznačne charakterizované napríklad svojou optickou rotáciou v prípade, že „A“ a „B“ majú enantiomémy vzťah. Odborník je schopný určiť absolútnu konfiguráciu týchto zlúčenín pri použití metód v odbore známych, napr. rôntgenovou difrakciou.
Prvá skupina zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde • R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aryl1, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou aryl1, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aryl'karbonylová skupina, aryl'alkylarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylová skupina, trifluórmetylkarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aryl'sulfonylová skupina, metánsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, trifluórmetánsulfonylová skupina alebo dimetylsulfamoylová skupina, • R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, metánsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, trifluórmetánsulfonylová skupina, dimetylsulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou aryl2 a voliteľne hydroxyskupinou, alkylkarbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti substituovaná skupinou aryl2 a • aryl1 je fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, al4
SK 287113 Β6 kyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina, pyridinylová skupina, pyridinylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, dialkylaminoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, naftylová skupina, chinolinylová skupina alebo 1,3-benzodioxolylová skupina.
Zaujímavé zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca (I), kde X je skupina NR3, kde R3 je atóm vodíka, dimetylsulfamoylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou aryl2.
Ďalšie zaujímavé zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina reprezentuje skupinu vzorca (a-1, a-3 alebo a-4), kde R2 reprezentuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu.
Konkrétne zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina -a’=a2-a3=a4- má vzorec (b-1), kde každý atóm vodíka v skupinách (b-1) môže byť voliteľne nahradený atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina alebo alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Ďalšie konkrétne zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina -a'=a2-a3=a4- má vzorec (b-2), kde každý atóm vodíka v skupinách b-2 môže byť voliteľne nahradený atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina alebo alkyloxyskupinou obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Ešte ďalšie konkrétne zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina -a1=a2-a3 = a4- má vzorec (b-4), kde každý atóm vodíka v skupinách b-4 môže byť voliteľne nahradený atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina alebo alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
A ešte ďalšie konkrétne zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina -a’=a2-a3=a4- má vzorec (b-5), kde každý atóm vodíka v skupinách b-5 môže byť voliteľne nahradený atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina alebo alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (I), kde skupina R1 reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylmetylovú skupinu alebo furanylmetylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu všeobecne byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (II) alebo jeho funkčného derivátu, ako je napríklad karboxylová kyselina, s medziproduktom vzorca (III) v prítomnosti polyfosforečnej kyseliny (PPA) alebo oxychloridu fosforečného (POC13), pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti k teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, voliteľne reakcia môže byť vykonávaná v rozpúšťadle inertnom pre danú reakciu.
(ΠΙ) (Π)
Zlúčeniny vzorca (I-a), definované ako zlúčeniny vzorca (I), kde R2 reprezentuje hydroxyskupinu, môžu byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (IV) s medziproduktom vzorca (V). Medziprodukt vzorca
H , kde dva geminálne atómy vodíka r
(IV) je definovaný ako derivát medziproduktu vzorca sú nahradené karbonylovou skupinou.
- - OHN a
(IV) (V) (I-a)
Zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež byť konvertované jedna na druhú prostredníctvom v odbore známych reakcií alebo transformáciami funkčnej skupiny.
Napríklad zlúčeniny vzorca (I), kde R1 reprezentuje fenyl-metylovú skupinu môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R1 reprezentuje atóm vodíka, v odbore známymi postupmi debenzylácie (odstráne5 nie bcnzénového jadra). Debcnzylácia môže byť uskutočnená v odbore známymi postupmi, ako je napríklad katalytická hydrogenácia pri použití vhodných katalyzátorov, ako je napr. platina na uhlí, paládium na uhlí, vo vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad metanol, etanol, 2-propanol, dietyléter, tetrahydrofurán a pod.
Zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je iný ako atóm vodíka, R1 je reprezentovaný R1' a zlúčeniny vzorca (I-c) môžu byť pripravené N-alkyláciou zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je atóm vodíka, zlúčenina je reprezentovaná (I-b), pričom alkylačné činidlo má vzorec (VI).
(VI) (I-b)
Vo vzorci (VI) a uvedených pod v tomto texte reprezentuje W vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, napr. chlór, bróm a pod. alebo sulfonyloxyskupina, ako je napríklad metánsulfonyloxyskupina, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupina a pod.
N-alkylácia môže byť príhodné vykonávaná v rozpúšťadle inertnom pre danú reakciu, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napr. benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod., alkanol, napr. metanol, etanol, 1-butanol a pod., ketón, napr. 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod., éter, napr. tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, l,l’-oxybisetán a pod., dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napr. Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzén, l-metyl-2-pyrolidinón a pod. alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Môže byť použité pridanie vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, hydrouhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid alebo oxid, napr. uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný, uhličitan draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, terc-butoxid draselný, hydrid sodný, amid sodný, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý a pod. alebo organické bázy, ako je napríklad amín, napr. Ν,Ν-dietyletánamín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín, 4-etylmorfolín, pyridín a pod. na vychytanie kyseliny, ktorá je uvoľnená počas reakcie. V niektorých príkladoch je vhodné pridanie jodidu, výhodne jodidu alkalických kovov. Trocha vyššia teplota a miešanie môžu zvýšiť rýchlosť reakcie. Alternatívne N-alkylácia môže byť vykonávaná použitím v odbore známych podmienok na katalyzačné reakcie s prechodom fáz.
Okrem toho môžu byť zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je atóm vodíka, definované ako zlúčeniny vzorca (I-b), alkylované pri použití v odbore známych postupov, ako je napríklad reduktívna N-alkylácia vhodným aldehydom alebo ketónom alebo zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je atóm vodíka, môžu reagovať s acylhalogenidom alebo anhydridom kyseliny.
Zlúčeniny vzorca (I), kde X je skupina NR3 a kde R3 reprezentuje metánsulfonylovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu, trifluórmetánsulfonylovú skupinu, dimetyl-sulfamoylovú skupinu, môžu tiež byť premenené na zlúčeniny vzorca (I), kde X je skupina NH, v odbore známou hydrolýzou, napr. ošetrením vodnou kyselinou, ako je napríklad HCI.
Tie zlúčeniny vzorca (I), kde R2 reprezentuje hydroxyskupinu, môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde R2 reprezentuje alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka pri použití vhodných alkylačných podmienok, ako je napríklad pôsobenie hydridu sodného v tetrahydrofuráne a pridanie alkyljodidu obsahujúceho 1 až 6 atómov uhlíka.
Zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina reprezentuje skupinu vzorca (a-l) alebo (a-7), kde R2 reprezentuje hydroxyskupinu, môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina reprezentuje skupinu vzorca (a-3), (a-4), (a-8) alebo (a-9), kde R2 je atóm vodíka pri použití v odbore známej dehydratácie, ako je napríklad pôsobenie metánsulfonylchloridu v rozpúšťadle inertnom pre danú reakciu, ako je napríklad CH2C12 alebo pôsobenie polyfosforečnej kyseliny (PPA), pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti k teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, voliteľne reakcia môže byť vykonávaná v rozpúšťadle inertnom pre danú reakciu.
Naopak, zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina reprezentuje skupinu vzorca (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-b), (a-8) alebo (a-9), kde R2 je atóm vodíka, môžu byť konvertované na zlúčeniny vzorca (I), kde dvojmocná skupina reprezentuje skupinu vzorca (a-l) alebo (a-7), kde R2 je atóm vodíka, pri použití v odbore známych hydrogenačných postupov, ako je napríklad pôsobenie kombinácie plynného vodíka s vhodným katalyzátorom, ako je napríklad paládium na uhlí, ródium na uhlí alebo platina na uhlí.
Východiskové látky a niektoré medziprodukty sú známe zlúčeniny a sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené podľa obvyklých reakčných postupov v odbore všeobecne známych. Napríklad hexahydro-4H-azepin-4-on je medziprodukt vzorca (IV), lH-benzimidazol a lH-imidazo[4.5-b]pyridín sú medziprodukty vzorca (V) a sú komerčne dostupné.
Zlúčeniny vzorca (I), pripravené v tomto texte opísanými spôsobmi, môžu byť syntetizované vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktorý môžu byť od seba oddelené nasledujúcimi v odbore známymi rozlišovacími postupmi. Racemické zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na zodpovedajúce formy diastereomémej soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Formy diastereomémej soli sú nasledovne separované napríklad selektívnou alebo ftakčnou kryštalizáciou a z nich sú uvoľňované enantioméry alkáliami. Alternatívny spôsob separácie enantiomérnych foriem zlúčenín vzorca (I) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu pri použití chirálnej pevnej fázy. Čisté stereochemicky izomérne formy môžu tiež pochádzať zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomérnych foriem vhodných východiskových látok, za predpokladu, že reakcia nastáva stereošpecificky. Výhodne, keď je požadovaný špecifický stereoizomér, zlúčenina je syntetizovaná stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto metódy výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky.
Vzhľadom na schopnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu relaxovať fundus žalúdka sú predmetné zlúčeniny použiteľné na liečbu chorobných stavov týkajúcich sa obmedzenej alebo zhoršenej relaxácie fundusu žalúdka, ako je napríklad gastroesofageálny reflux, pálenie záhy (vrátane občasného pálenia záhy, nočného pálenia záhy a pálenia záhy vyvolaného jedlom), dyspepsia, časný pocit sýtosti, nadýmanie a anorexia.
Dyspepsia je opizovaná ako porucha motility. Symptómy môžu byť spôsobené oneskoreným vyprázdňovaním žalúdka, zhoršenou relaxáciou fundusu žalúdka pri prijímam potravy alebo hypersenzitivitou ku gastrickej relaxácii. Dyspeptické symptómy sú napríklad nedostatok chuti k jedlu, pocit plnosti, skorý pocit sýtosti, nauzea, vracanie, nadýmanie a rihanie.
Teplokrvné živočíchy vrátane ľudí, (v tomto texte všeobecne nazývané ako pacienti) trpiace dyspeptickými symptómami v dôsledku oneskoreného vyprázdňovania žalúdka zvyčajne majú normálnu relaxáciu fundusu žalúdka a ich dyspeptické symptómy môžu byť zmiernené podávaním prokinetického prípravku, ako je napríklad cisaprid.
Pacienti môžu mať dyspeptické symptómy bez porušeného vyprázdňovania žalúdka. Ich dyspeptické symptómy môžu vyplývať z hyperkontrakcií fundusu žalúdka v dôsledku zmenšenej poddajnosti a abnormalít v adaptívnej relaxácii fundusu žalúdka. Dyspeptické symptómy môžu tiež vzniknúť pri precitlivenosti fundusu žalúdka k relaxácii.
Hyperkontrakcia fundusu žalúdka má za následok zmenšenú poddajnosť žalúdka. „Poddajnosť žalúdka“ môže byť vyjadrená ako pomer objemu žalúdka k tlaku vyvíjanému žalúdočnou stenou. Poddajnosť žalúdka je vo vzťahu k tonusu žalúdka, ktorý je výsledkom tonickej kontrakcie svalových vlákien proximálnej časti žalúdka. Táto proximálna časť žalúdka využívaním regulovanej tonickej kontrakcie (gastrický tonus) zaisťuje funkciu žalúdka ako rezervoáru.
Pacienti trpiaci pocitom skorej sýtosti nemôžu dokončiť normálne jedlo, pretože sa cítia nasýtení pred dojedením normálneho jedla. Normálne, keď pacient začne jesť, žalúdok vykonáva adaptívnu relaxáciu, tzn. žalúdok relaxuje, aby prijímal jedlo, ktoré je požívané. Táto adaptívna relaxácia nie je možná, keď je obmedzená poddajnosť žalúdka, čo má za následok zhoršenú relaxáciu fundusu žalúdka.
S ohľadom na použiteľnosť zlúčenín vzorca (I) je zrejmé, že predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, (všeobecne nazývaných v tomto texte ako pacienti) trpiacich zhoršenou relaxáciou fundusu žalúdka pri prijímaní potravy. Následne je poskytnutý spôsob liečby na úľavu pacientov trpiacich chorobnými stavmi, ako je napríklad gastroesofageálny reflux, pálenie záhy (vrátane občasného pálenia záhy, nočného pálenia záhy a pálenia záhy vyvolaného jedlom), dyspepsia, skorý pocit sýtosti, nadýmanie a anorexia.
Je preto poskytnuté použitie zlúčeniny vzorca (I) ako liečiva a osobitne použitie zlúčeniny vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie chorobných stavov týkajúcich sa zhoršenej relaxácie fundusu žalúdka pri prijímaní potravy. Predpokladá sa profylaktická i terapeutická liečba.
Symptómy zhoršenej relaxácie fundusu žalúdka môžu tiež nastať pri príjme chemických látok, ako sú napr. inhibítory spätného vychytávania serotonínu (Selective Serotonine Reuptake Inhibitors - SSRI), ako je napríklad fluoxetin, Paroxetin, fluvoxamín, Citalopram, sertralín alebo erytromycín a makrolidové antibiotiká podobné erytromycínu, ako je napríklad EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611, (8R)-4“-deoxy-6,9-epoxyerytromycín A, (8S)-4“-deoxy-6,9-epoxyerytromycín A, A-81648, A-173508, A-182061 a KC-11458.
Ďalšia funkčná gastrointestinálna porucha je syndróm dráždivej časti hrubého čreva, pričom sa predpokladá, že jeden z jeho charakteristických rysov sa vzťahuje na precitlivenosť čreva na roztiahnutie. Preto sa predpokladá, že modulácia precitlivenosti zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú relaxačné vlastnosti na fúndus žalúdka, môže mať za následok redukciu symptómov pri pacientovi trpiacom IBS. V súlade s tým je poskytnuté použitie zlúčeniny vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie IBS (syndróm dráždivej časti hrubého čreva). Okrem toho zlúčeniny vzorca (I) sú tiež schopné redukovať bolesť spojenú s gastrointestinálnou precitlivenosťou.
Pri príprave farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu je účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme bázy alebo kyslej adičnej soli, ako účinnej zložky dôkladne zmiešané v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, tento nosič môže mať celý rad foriem v závislosti od požadovanej formy prípravku na po7 dávanie. Tieto farmaceutické prípravky sú vhodne v jednotkovej liekovej forme vhodnej, výhodne, na podávanie perorálne, rektálne alebo parenterálnou injekciou. Napríklad pri príprave prípravkov v perorálnej liekovej forme môže byť použité ktorékoľvek obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade perorálnych tekutých prípravkov, ako sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky alebo pevné nosiče, ako sú napríklad škroby, sacharidy, kaolín, lubrikanty, spojivá, rozvoľňovacie činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, toboliek a tabliet. Kvôli ľahkosti podávania predstavujú tableta a tobolky najvýhodnejšiu perorálnu jednotkovú liekovú formu, v tomto prípade sú zjavne použité pevné farmaceutické nosiče. Pre parenterálne prípravky nosič zvyčajne zahŕňa sterilnú vodu, aspoň do veľkej časti, hoci môžu byť zahrnuté ďalšie prísady, napríklad napomáhajúce rozpustností. Môžu byť pripravené napríklad roztoky pre injekcie, v ktorých nosič zahŕňa fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Môžu tiež byť pripravené suspenzie pre injekcie, v tomto prípade môžu byť použité vhodné tekuté nosiče, suspendujúce činidlá a pod. V prípravkoch vhodných na perkutánne podávanie nosič voliteľne obsahuje činidlo zosilňujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčadlo, voliteľne zmiešané s vhodnými aditívami ktorejkoľvek povahy v menších podieloch, pričom tieto aditíva nespôsobujú významné škodlivé účinky na koži. Aditíva môžu uľahčiť podávanie na kožu a/alebo môžu byť nápomocné pri príprave požadovaných prípravkov. Tieto prípravky môžu byť podávané rôznymi spôsobmi, napr. ako transdermálna náplasť, ak „spot-on“ (prípravok na topické podávanie na jedno miesto), ako masť. Kyslé adičné soli I sú pre svoju zvýšenú rozpustnosť vo vode oproti forme zodpovedajúcej bázy zrejme vhodnejšie na prípravu vodných prípravkov.
Je osobitne výhodné formulovať uvedené farmaceutické prípravky v jednotkovej liekovej forme na účely ľahkého podávania a jednotnosti dávky. Termín „jednotková lieková forma“, ako sa používa v špecifikácii a nárokoch v tomto texte, sa týka fyzicky jednotlivých jednotiek vhodných ako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje predurčené množstvo účinnej zložky vyrátané tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický účinok, v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotkových liekových foriem sú tablety (vrátane delených (scored) alebo potiahnutých tabliet), tobolky, pilulky, vrecká s práškom, oblátky, roztoky alebo suspenzie pre injekcie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich samostatné násobky.
Na perorálne podávame môžu mať farmaceutické prípravky pevnú formu, napríklad tablety (formy tak na prehítanie, ako aj na žuvanie), tobolky alebo želatínové tobolky, pripravené obvyklými prostriedkami s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako sú napríklad spojivá (napr. preželatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetyl-celulóza), plnivá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulózu alebo fosfát vápenatý), lubrikanty, napr. stearát horečnatý, talk alebo oxid kremičitý), rozvoľňovacie prostriedky (napr. zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu) alebo namáčadlá (napr. laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté metódami v odbore dobre známymi.
Tekuté prípravky na perorálne podávame môžu mať formu napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu byť predložené ako suchý produkt na rekonštítúcíu vodou alebo ďalším vhodným vehikulom pred použitím. Také tekuté prípravky môžu byť pripravené obvyklými prostriedkami, voliteľne s farmaceutický prijateľnými aditívami, ako sú napríklad suspendačné činidla (napr. sorbitol sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky), emulgátory (napr. lecitín alebo arabská guma), nevodné vehikulá (napr. mandľový olej, olejnaté estery alebo etylalkohol) a konzervačné činidlá (napr. metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá zahŕňajú výhodne aspoň jedno intenzívne sladidlo, ako je napríklad sacharín, sacharín sodný alebo sacharín vápenatý, aspartam, acesulaám draselný, cyklamát sodný, alitam, sladidlo dihydrochalkón, monelin, steviozid alebo sukralóza (4,ľ,6’-trichlór-4,ľ,6'-trideoxy-galaktosacharóza), výhodne sacharín, sacharín sodný alebo sacharín vápenatý a voliteľne objemové sladidlá, ako je napríklad sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maítóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.
Intenzívne sladidlá sú výhodne použité v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sacharínu sodného môže mať koncentrácia rozsah od 0,04 % do 0,1 % (hmotnosť/objem) na základe celkového objemu konečnej formulácie a výhodne je koncentrácia približne 0,06 % vo formuláciách s nízkou dávkou a približne 0,08 % vo formuláciách s vysokou dávkou. Objemné sladidlo môže byť účinne použité vo väčších množstvách v rozmedzí približne od 10 % približne do 35 %, výhodne približne od 10 % do 15 % (hmotnosť/objem).
Farmaceutický prijateľné príchuti, ktoré môžu maskovať horko chutnajúce zložky vo formuláciách s nízkou dávkou sú výhodne ovocné príchuti, ako je napríklad čerešňová, malinová príchuť, príchuť čiernych ríbezlí alebo jahodová príchuť. Kombinácia dvoch príchutí môžu poskytnúť veľmi dobré výsledky. Vo formuláciách s vysokou dávkou môžu byť vyžadovaná silnejšia príchuť, ako je napríklad karamelová čokoládová príchuť, mätová príchuť, príchuť Fantázia a podobné farmaceutický prijateľné silné príchuti. Každá prichuť môže byť prítomná v konečnom prípravku v koncentrácii v rozmedzí od 0,05 % do 1 % (hmotnosť/objem). Výhodne sú použité kombinácie silných príchutí. Výhodne je použitá príchuť, ktorá neprechádza žiadnou zmenou alebo stratou chuti a farby v kyslých podmienkach formulácie.
SK 287113 Β6
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované na parenterálne podávanie injekciou, výhodne intravenóznou, intramuskulámou alebo subkutánnou injekciou, napríklad injekciou ako bolus alebo kontinuálna intravenózna infúzia. Formulácie pre injekciu môžu byť predložené v jednotkovej liekovej forme napr. v ampulkách alebo v nádobkách s viacerými dávkami, s pridaným konzervačným činidlom. Prípravky môžu mať formy napríklad suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejnatých alebo vodných vehikuloch a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako sú napríklad izotonizujúce (iónovú silu upravujúce) činidlá, suspendujúce činidlá, stabilizujúce a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne účinná zložka môže byť vo forme prášku na rekonštitúciu vhodným vehikulom, napr. sterilnou vodou bez pyrogénov, pred použitím.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež byť formulované v rektálnych prípravkoch, ako sú napríklad čapíky alebo retenčné klystíry, napr. obsahujúce obvyklé čapíkové bázy, ako je napríklad kakaové maslo alebo ďalšie glyceridy.
Odborníci v liečbe chorobných stavov so vzťahom k obmedzenej alebo zhoršenej relaxácii fundusu žalúdka môžu ľahko určiť účinné denné množstvo z výsledkov testov uvedených ďalej v tomto texte. Všeobecne sa predpokladá, že terapeuticky účinná dávka je od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť výhodné podávať terapeuticky účinnú dávku ako dve, tri, štyri alebo viac rozdelených dávkach vo vhodných intervaloch počas dňa. Rozdelené dávky môžu byť formulované ako jednotkové liekové formy obsahujúce napríklad 0,1 mg až 350 mg a konkrétne 1 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú liekovú formu.
Presná dávka a frekvencia podávania závisí od konkrétnej použitej zlúčeniny vzorca (I), konkrétneho liečeného chorobného stavu, závažnosti liečeného chorobného stavu, veku, hmotnosti a všeobecnej fyzickej kondície konkrétneho pacienta, a tiež ďalšej liečby, ktorú pacient môže užívať, ako je odborníkom známe. Okrem toho je zrejmé, že účinné denné množstvo môže byť znížené alebo zvýšené v závislosti od reakcie liečeného pacienta a/alebo v závislosti od hodnotenia lekára predpisujúceho zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Rozsahy účinného denného množstva uvedené v tomto texte sú preto iba vodidlá.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V postupoch opísaných ďalej v tomto texte boli použité nasledujúce skratky: „ACN“ označuje acetonitril, „TF“ označuje tetrahydrofurán, „DCM“ označuje dichlórmetán, „DIPE“ označuje diizopropyléter a „DMF“ znamená N,N-dimetylformamid.
Pre niektoré chemikálie boli použité chemické vzorce, napr. H2 pre vodík, N2 pre dusík, CH2C12 pre dichlórmetán, CH3OH pre metanol, NH3 pre čpavok, HC1 pre kyselinu chlorovodíkovú a NaOH pre hydroxid sodný.
V týchto prípadoch stereochemicky izoméma forma, ktorá bola izolovaná prvá, je nazývaná ako „A“ a druhá ako „B“, bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A.l
Zmes 0,2 mol hexahydro-l-(fenylmetyl)-4H-azepin-4-onu a 0,25 mol 4-toluénsulfonylmetylizokyanidu v 200 ml DMF bola miešaná v 0 °C. Po kvapkách bol pridávaný roztok 0,4 mol terc-butoxidu draselného v zmesi 200 ml 2-metyl-2-propanolu a 200 ml 1,2-dimetoxyetánu v 0 °C. Zmes bola ponechaná dosiahnuť teplotu miestnosti a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny. Zmes bola miešaná vo vode a táto zmes bola extrahovaná DCM. Oddelená organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 48 g (±)-hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepín-4-karbonitrilu (medziprodukt 1).
Príklad A.2
0,39 mol dimetylsulfamoylchloridu bolo pridaných k zmesi 0,26 mol lH-imidazo[4.5-b]pyridínu a 0,65 mol trietylaminu v 500 ml toluénu. Zmes bola miešaná v 100 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol nahraný do DCM. Organický roztok bol premytý vodou a K2CO3 (10 %), usušený, filtrovaný a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 45,4 g (77 %) zmesi N,N-dimetyl-lH-imidazo[4.5-b]pyridín-1-sulfónamidu (medziprodukt 2) a N,N-dimetyl-3H-imidazo[4.5-b]pyridín-3-sulfónamidu (medziprodukt 3).
Príklad A.3
a) zmes 0,585 mol etylhexahydro-4-oxoazepín-l-karboxylátu, 0,585 mol 1,2-etandiolu a 0,0058 mol p-toluénsulfonovej kyseliny v 800 ml toluénu bola miešaná a zahrievaná cez noc k varu pod spätným chladičom
SK 287113 Β6 pri použití odstredivky bolo oddelených 10,5 ml vody. Rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 142,5 g etyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.6]undekan-8-karboxylátu (medziprodukt 4).
b) zmes 0,585 mol medziproduktu (4) a 5,85 mol KOH v 1200 ml 2-propanolu bola miešaná a zahrievaná cez noc k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol miešaný vo vode a táto zmes bola extrahovaná DCM. Oddelená organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 57,7 g l,4-dioxa-8-azaspiro[4.6]undekánu (medziprodukt 5).
c) zmes 0,114 mol medziproduktu (5), 0,172 mol l-(2-brómetyl)-4-metoxybenzénu a 0,219 mol K2CO3 v 200 ml ACN bola miešaná v 80 °C počas 2 hodín. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95 : 5 : 0,2). čisté frakcie boli zobraté a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 28,5 g 8-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.6]undekánu (medziprodukt 6).
d) zmes 0,098 mol medziproduktu (6) v 300 ml 3N HC1 a 300 ml TF bola miešaná v 60 °C počas 1 hodiny. Zmes bola alkalizovaná pevným K2CO3 a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 22,6 g hexahydro-l-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-4H-azepin-4-onu (medziprodukt 7).
Príklad A.4
a) 0,134 mol 5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)chinolinónu bolo pridaných po častiach v 5 °C k 200 ml kyseliny sírovej. Potom bolo po častiach pridaných 0,235 mol HNO3 pri udržovaní teploty pod 10 °C. Zmes bola miešaná v 5 °C počas 1 hodiny, naliata opatrne do malého množstva ľadovej vody a miešaná v 0 °C počas 10 minút. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 14,2 g (55 %) 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2(lH)chinolinónu (medziprodukt 8)
b) roztok 0,072 mol medziproduktu (8) a 0,0362 mol BTEAC v 150 ml ACN bol miešaný pri teplote miestnosti. Po kvapkách bolo pridávaných 0,222 mol chloridu fosforitého. Zmes bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol naliaty do vody a NH4OH. Zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 15 g 2-chlór-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitrochinolínu (medziprodukt 9).
c) zmes 0,0658 mol medziproduktu (9) v 60 ml NH3/7N CH3OH bola miešaná v 120 °C počas 12 hodín v autokláve. Rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol nabraný do 2-propanónu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 8,6 g 5,6,7,8-tctrahydro-3-nitro-2-chinolínamínu (medziprodukt 10).
d) zmes 0,031 mol medziproduktu (10) v 100 ml metanolu bola pri teplote miestnosti sýtená vodíkom pri tlaku 3,105 Pa (3 bar) počas 30 minút v Parrovom prístroji. Po vychytaní vodíka (3 ekvivalenty) bol katalyzátor filtrovaný cez celit, premytý metanolom a filtrát bol evaporovaný do sucha. Produkt bol použitý s ďalšou purifikáciou za vzniku 5,07 g 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-chinoIíndiamínu (medziprodukt 11).
B. Príprava konečnej zlúčeniny
Príklad B.l
100 g polyfosforečnej kyseliny (PPA) bolo zahrievaných na 160 °C. Bolo pridaných 0,0467 mol medziproduktu (1) a 0,0513 mol 2,3-diaminopyridínu. Zmes bola miešaná pri 180 °C počas 1 hodiny, naliata na zmes pevného K2CO3 a ľadu, premytá 10 % K2CO3 a extrahovaná DCM. Vodná vrstva bola premytá DCM. Organická vrstva bola usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Táto frakcia bola purifikovaná chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 94 : 6 : 0,5). Čisté frakcie boli zberané a rozpúšťadlo bolo evaporované. 6 g časť tejto frakcie bola kryštalizovaná z DIPE a 2-propanónu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 3,168 (±)-2-[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]-lH-imidazo[4.5-b]-pyridínu (zlúčenina 69).
Analogicky bola pripravená zlúčenina (207) reakciou medziproduktu (1) s 2-aminobenzéntiolom.
Príklad B.2
0,0653 mol zlúčeniny (69) bolo rozštiepených na svoje enantioméry chromatografiou na chirálnej kolóne (eluent: hexán/etanol/Et3N 95 : 5 : 0,1, kolóna: CHIRALPAK AD 20 pm). Rozštiepené frakcie boli zberané, ich rozpúšťadlá boli evaporované, a kryštalizácia z DIPE alebo 2-propanónu poskytla 4,64 g (23 %) (-)-2-[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]-lH-imidazo[4.5-b]pyridínu (zlúčenina 80), [a]r/' = -15, 08 0 (c = 8,49 mg/ml v CH3OH), a 6,19 g (31 %) (+)-2-[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]-lH-imidazo[4.5-b]pyridínu (zlúčenina 81), [a]D20 = +15, 52° (c = 8,70 mg/5 ml v CH3OH).
Príklad B.3
0,164 mol 1,6M n-butyllítia v hexáne bolo po kvapkách pridávaných v -30 °C v dusíkovej atmosfére k zmesi 0,164 mol N-(l-metyletyl)-2-propánamínu v 70 ml TF. Zmes bola ochladená na -70 °C. Po kvapkách bola pridávaná zmes 0,0751 mol l-metyl-lH-imidazo[4.5-b]pyridínu v 70 ml TF. Zmes bola miešaná počas 1 hodiny. Bola pridaná zmes 0,0787 mol hexahydro-l-(fenylmetyl)-4H-azepin-4-onu v 60 ml TF v -70 °C. Zmes bola miešaná v -70 °C počas 2 hodín, privedená na teplotu 0 °C, naliata do vody a NH4C1 a extrahovaná DCM a malým množstvom metanolu. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a evaporovaná do sucha. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,5). Požadované frakcie boli zberané a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 8,8 g (±)-hexa-hydro-4-( 1 -metyl-1 H-imidazo[4.5-b]-pyridin-2-yl)-1 -(fenylmetyl)-1 H-azepin-4-olu (zlúčenina 152).
Príklad B.4
Zmes 0,0068 mol zlúčeniny (81) v 20 ml metanolu bola sýtená vodíkom v 40 °C pri tlaku 3,105 Pa (3 bar) s 1 g paládia na uhlí ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor filtrovaný cez celit a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol kryštalizovaný z ACN. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 0,95 g (A)-2-(hexahydro-lH-azipin-4-yl)-lH-imidazo[4.5-b]pyridínu (zlúčenina 102).
Príklad B.5
0,011 mol K2CO3 a potom 0,011 mol l-(chlórmetyl)-4 -metoxybenzénu boli pridané k zmesi 0,011 mol zlúčeniny (87) v 80 ml ACN. Zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol nabraný do DCM a vody. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 93 : 7 : 0,5). Čisté frakcie boli zberané a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol kryštalizovaný z ACN. Precipitát bol odfiltrovaný, usušený za vzniku 1,2 g (±)-2-[hexahydro-l-[(4-metoxyfenyljmetyl] -1 H-azepin-4-yl]-1 H-imidazo[4.5 -bjpyridínu (zlúčenina 101).
Príklad B.6 g polyfosforečnej kyseliny (PPA) bolo zahrievaných na 160 °C. Bolo pridaných 0,0043 mol zlúčeniny (155). Zmes bola miešaná počas 20 minút, ochladená, naliata do ľadovej vody, saturovaná s práškovým K2CO3 a extrahovaná zmesou CH2C12 a CH3OH (95 : 5). Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol nabraný do CH3OH/CH3CN. Precipitát bol odfiltrovaný, premytý a usušený za vzniku 1,55 g (20,9 %) 2-(2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl)-lH-imidazo[4.5-b]pyridínu (zlúčenina 116). Materská vrstva bola evaporovaná do sucha za vzniku 5,5 g zmesi zlúčeniny (116) a 2-(2,5,6,7-tetrahydro-lH-azepin-4-yl)-lH-imidazo[4.5-b]-pyridínu (zlúčenina 115).
Príklad B.7
Zmes 0,0276 mol zlúčeniny (136) v 80 ml DCM bola ochladená na 5 °C. Bolo pridaných 0,044 mol 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny. Zmes bola udržovaná pri 5 °C počas 1 hodiny, a potom privedená cez noc na teplotu miestnosti. Bolo pridaných 10 % K2CO3. Zmes bola saturovaná práškovým K2CO3 a extrahovaná CH2C12/CH3OH. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92 : 8 : 0,5). Čisté frakcie boli zberané a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 6,5 g (74,7 %) (±)-l-(2,2-dimetyl-1 -oxopropyl)-4-( 1 H-imidazo [4.5-b]pyridin-2-y 1)-1 H-azepín-N4-oxidu, (zlúčenina 161).
Príklad B.8
0,0157 mol 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny bolo po častiach pridaných pri teplote miestnosti k zmesi 0,013 mol zlúčeniny (69) v 80 ml DCM. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Bol pridaný saturovaný roztok NaHCO3. Zmes bola extrahovaná DCM, saturovaná K2CO3 a opäť extrahovaná zmesou CH2C12 a 2-propanolu. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované pri teplote pod 40 °C. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 88 : 12 : 1). Dve čisté frakcie boli zberané a ich rozpúšťadlá boli evaporované za vzniku 2,3 g (A)-2-[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]-lH-imidazo[4.5-b]pyridín-N-oxidu, (zlúčeni11
SK 287113 Β6 na 113) a 1,6 g (B)-2-[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]-lH-imidazo-[4.5-b]pyridm-N-oxidu, (zlúčenina 114).
Príklad B.9
0,0195 mol 80 % NaH bolo po častiach pridávané v 5 °C k zmesi 0,0195 mol zlúčeniny (±)-2-[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]-lH-imidazo[4.5-b]pyridínu v 100 ml DMF. Zmes bola miešaná počas 15 minút. Bolo pridaných 0,0214 mol 2-bróm-l-fenyletanónu. Zmes bola miešaná počas 30 minút Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,1). Tri čisté frakcie boli zberané, ich rozpúšťadlá boli evaporované, frakcie boli konvertované na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:2) HCV2-propanolom a kryštalizované z 2-propanolu za vzniku 3,3 g hydrochloridu (±)-2-[2-[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]-3H-imidazo-[4.5-b]pyridin-3-yl]-l-fenyletanónu (1:2) (zlúčenina 76).
Príklad B. 10
Roztok 0,00838 mol zlúčeniny (143) v 35 ml 3N HC1 a 35 ml TF bol miešaný cez noc pri teplote miestnosti, neutralizovaný pevným K2CO3 a extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH 90 : 10 : 0,5). Čisté frakcie boli zberané a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol kryštalizovaný z 2-propanónu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 1,54 g (±)hexahydro-4-( 1 H-imidazo [4.5 -b] -pyridin-2-y 1)-1 -(fenylmetyl)-1 H-azepin-4-olu (zlúčenina 149).
Príklad B. 11
Zmes zlúčeniny (54) a zlúčeniny (55) v 50 ml metanolu bola sýtená v 40 °C vodíkom pri tlaku 5 x 105 Pa (5 bar) počas 8 hodín s 0,45 g paládia na uhlí ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (1 ekvivalent) bol katalyzátor filtrovaný cez celit, premytý metanolom a filtrát bol evaporovaný. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 90 : 10 : 1). Čisté frakcie boli zberné a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol kryštalizovaný z dietyléteru. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 1,8 g zlúčeniny (14).
Príklad B. 12
Zmes 0,0059 mol zlúčeniny (27) v 100 ml metanolu bola miešaná v 5 °C. V dusíkovej atmosfére bolo po častiach pridaných 0,0059 mol borohydridu sodného. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín a hydrolyzovaná vodou. Metanol bol evaporovaný. Zvyšok bol nahraný do DCM a zmes bola extrahovaná. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol konvertovaný na soľ kyseliny etándiovej (1 : 2). Zmes bola kryštalizovaná z 2-propanónu. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 2,37 g zlúčeniny (29).
Príklad B. 13
Zmes 0,00659 mol zlúčeniny (31) a 0,00923 mol metyljodidu v 80 ml 2-propanónu bola miešaná pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Precipitát bol odfiltrovaný, premytý 2-propanónom a usušený za vzniku 2,45 g zlúčeniny (154).
Zmes zlúčeniny (161) v 50 ml 12N HC1 bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol nahraný do 10 % K2CO3 a saturovaný práškovým K2CO3. Zmes bola extrahovaná zmesou CH2C12 a CH3OH 90 : 10. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol kryštalizovaný z CH3OH/CH3CN/DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 1,2 g zlúčeniny (162).
Príklad B. 15
Zmes 0,00594 mol zlúčeniny (126) v 48 % HBr v 60 ml vody bola miešaná v 90 °C počas 12 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol premytý roztokom K2CO3 a extrahovaný etylacetátom a DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol nahraný do etylacetátu. Zmes bola ponechaná kryštalizovať. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 0,8 g zlúčeniny (127).
SK 287113 Β6
Príklad B. 16
Zmes 0,006 mol zlúčeniny (92) v 20 ml metanolu bola sýtená vodíkom pri teplote miestnosti pri tlaku 3,105 Pa (3 bar) počas 2 hodín s 2 g Raney-niklu ako katalyzátorom. Po vychytaní vodíka (3 ekvivalenty) bol katalyzátor filtrovaný cez celit a filtrát bol evaporovaný za vzniku 2,1 g zlúčeniny (105).
Zmes 0,0139 mol zlúčeniny (87) v 2,9 ml trietylamínu a 30 ml DCM bola miešaná pri teplote miestnosti počas 15 minút. Bolo pridaných 0,0209 mol 3-pyridínkarboxylovej kyseliny. Bolo pridaných 0,0209 mol zmesi 1-hydroxy-lH-benzotriazolu v 30 ml DCM v 5 °C v dusíkovej atmosfére. Po kvapkách bola pridávaná zmes 0,0209 mol Ν,Ν-metántetraylbiscyklohexánamínu v 30 ml DCM. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 6 hodín. Precipitát bol odfiltrovaný. Filtrát bol premytý vodou. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92 : 8 : 0,5). Dve frakcie boli zberané a ich rozpúšťadlá boli evaporované. Obidve frakcie boli zmiešané a kryštalizované z DCM a DIPE za vzniku 2,3 g zlúčeniny (118).
Príklad B. 18
0,0111 mol trietylamínu bolo pridaných k zmesi zlúčenín (115) a (116), ako bola pripravená v príklade B.6, v 40 ml DMF. Zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli. Bolo pridaných 0,01 mol metánsulfonylchloridu. Zmes bola miešaná v 5 °C počas 1 hodiny, a potom bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol nahraný do zmesi DCM a vody. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95 : 5 : 0,1) cez silikagél a kryštalizovaný z 2-propanónu a DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 1,25 g zlúčeniny (180) (tt >260 °C).
0,0168 mol trietylamínu bolo pridaných k zmesi zlúčeniny 0,007 mol (115) a 0,007 mol (116), ako bola pripravená v príklade B.6, v 60 ml DMF. Zmes bola chladená v 5 °C a bolo pridaných 0,0154 mol 2-fenylacetylchloridu. Zmes bola miešaná v 5 °C počas 1 hodiny, a potom cez noc pri teplote miestnosti, evaporované do sucha a nahraná do zmesi DCM a vody. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95 : 5 : 0,2). Dve frakcie boli zberané a rozpúšťadlo bolo evaporované. Jedna frakcia bola kryštalizovaná z CH3CN/DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 0,25 g zlúčeniny (182) (tt 169 °C). Druhá frakcia bola kryštalizovaná z CH3CN/DIPE. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 1,55 g zlúčeniny (183) (tt 157 °C).
Príklad B.20
0,037 mol trietylamínu, a potom 0,074 mol etylchloro-formiátu bolo pri teplote miestnosti po kvapkách pridaných k zmesi 0,0185 mol zlúčeniny (87) v 60 ml toluénu. Zmes bola miešaná v 95 °C počas 2 hodín, naliata do ľadovej vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH 97 : 3 : 0,5). Jedna frakcia bola zberaná a rozpúšťadlo bolo evaporované za vzniku 3,7 g zlúčeniny (187).
Zmes 0,0083 mol zlúčeniny (187) a 0,053 mol hydroxidu draselného v 30 ml 2-propanolu bola miešaná a zahrievaná cez noc k varu pod spätným chladičom, naliata do ľadovej vody, extrahovaná DCM a premytá vodou. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zmes bola nahraná do zmesi dietyléteru a DIPE. Precipitát bol filtrovaný, premytý a usušený za vzniku 1,45 g zlúčeniny (188) (tt 141 °C).
Príklad B.22
Zmes 0,0104 mol metyl-5,6-diaminonikotinátu a 0,0087 mol hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepín-4-karboxylovej kyseliny v 50 ml oxychloridu fosforečného bola miešaná v 110 °C počas 8 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol alkalizovaný zmesou K2CO3 a H2O. Zmes bola saturovaná K2CO3 a extrahovaná zmesou etylacetátu a izopropanolu. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované.
Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH, 95:5: 0,5) a kryštalizovaný z CH3CN/DIPE za vzniku 1,02 g zlúčeniny (217) (tt 150 °C).
Príklad B.23
a) zmes 0,018 mol 3-amino-2-pyridinolu v 40 ml DCM bola ochladená na 5 °C. Bolo pridaných 0,0216 mol trietylamínu. Bola pridaná zmes 0,018 mol chloridu hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-karboxylovej kyseliny v 40 ml ACN. Zmes bola miešaná v 5 °C počas 1 hodiny, a potom miešaná cez noc pri teplote miestnosti a naliata do vody. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol použitý bez ďalšej purifikácie za vzniku medziproduktu (12).
b) zmes 0,018 mol medziproduktu (12) v 80 ml oxychloridu fosforečného bola miešaná a zahrievaná cez noc k varu pod spätným chladičom. Oxychlorid fosforečný bol evaporovaný do sucha. Zvyšok bol nabraný do 10 % K2CO3 a extrahovaný DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH, 90 : 10 ; 0,1), kryštalizovaný z ACN a konvertovaný na soľ kyseliny etándiovej za vzniku 0,8 g zlúčeniny (213) (tt 102 °C).
Príklad B.24
Zmes 0,0151 mol N-(2-amino-3-pyridinyl)hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepín-3-karboxamidu a 0,1 g APTS v 150 ml xylénu bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 12 hodín, evaporované a nabraná do 10%K2CO3/CH2Cl2. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96 : 4 : 0,5 až 90 : 10 : 0,5). Čistá frakcia bola zberaná a kryštalizovaná z CH3CN/DIPE za vzniku 2,57 g zlúčeniny (195) (tt 139 °C).
Zmes 0,096 mol N-(2-chlór-3-pyridinyl)hexahydro-l-(fenyl-metyl)-IH-azepin-4-karboxamidu, 0,0096 mol Lawessonovho činidla v 33 ml HMPT, bola cez noc miešaná v 150 °C. Zmes bola naliata do zmesi K2CO3 a ľadu a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH, 97,5 : 2,5 : 0,1). Čisté frakcie boli zberané a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanóne a konvertovaný na soľ kyseliny etándiovej. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 0,52 g zlúčeniny (218) (tt 163 °C).
Príklad B.26
Zmes 0,0188 mol 1-chlóretylchloroformiátu v 20 ml 1,2-dichlóretánu bola po kvapkách pridávaná v 0 °C k zmesi 0,0172 mol zlúčeniny (206) v 100 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes bola privedená na teplotu miestnosti, a potom miešaná v 80 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Bolo pridaných 60 ml metanolu. Zmes bola udržovaná pri teplote miestnosti počas 12 hodín, a potom miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Bolo pridaných 10 % K2CO3/CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol kryštalizovaný z ACN za vzniku 0,9 g zlúčeniny (220).
Zmes 0,015 mol zlúčeniny (171) v 30 mlTF bola ochladená na 0 °C. Po častiach bolo pridaných 0,015 mol hydridu sodného (60 % v oleji). Po kvapkách bolo pridávaných 0,0165 mol dimetylsulfátu. Zmes bola počas 4 hodín miešaná od 0 °C do teploty miestnosti, naliata do vody a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH, 95 : 5 : 0,1) za vzniku 4,5 g zlúčeniny (175).
Príklad B.28
Zmes 0,00876 mol 4-[[[hexahydro-l-(fenylmetyl)-lH-azepin-4-yl]karbonyl]amino]-3-pyridinyldietylesteru ditiokarbámovej kyseliny v 50 ml kyseliny mravčej bola miešaná v 100 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol naliaty na ľad, alkalizovaný práškovým K2CO3 a extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 2-propanóne a konvertovaný na soľ chlorovodíkovej kyseliny. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 1,16 g zlúčeniny (215) (tt 184 °C).
Príklad B.29
0,00915 mol 2-benzofuránkarboxaldehydu, a potom 0,001 mol NaBH3CN bolo pri teplote miestnosti pridaných k zmesi 0,0083 mol zlúčeniny (87) v 100 ml ACN. Bolo pridaných 1,8 ml octovej kyseliny pri teplo14
SK 287113 Β6 te miestnosti. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín, naliata do 10 % K2CO3 a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol nabraný do metanolu v 10 ml zmesi 2-propanolu a 5N HC1. Zmes bola miešaná a zahrievaná cez noc k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol nabraný do 10 % 5 K2CO3. Zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola oddelená, usušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo evaporované do sucha. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne so silikagélom (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH, 95 : 5 : 0,2, 2-propanón/CH3CN. Precipitát bol odfiltrovaný a usušený za vzniku 0,9 g zlúčeniny (236) (tt 125 °C).
Tabuľky F-l až F-6 uvádzajú zoznam zlúčenín, ktoré boli pripravené podľa jedného z uvedených príkla10 dov. V tabuľkách bola použitá nasledujúca skratka: *C2H2O4 označuje etándioát.
Tabuľka 1
Z1. č. Pr. č. R1 R2 R3 Ra Rb Fyzikálne údaje
1 B.3 fenylmetyl OH 4-fluórfenylmetyl H H -
2 B.4 H OH 4-fluórfenylmetyl H H •H2O (2:1), tt 160,3 °C
3 B.4 H H 4-fluórfenylmetyl H H .CsH2O, (1:2) , tt 129,7 °C
4 B.4 CH, OH 4-fluórfenylmetyl E H tt 127,2 °C
5 B.5 4-metoxyfenyletyl OH 4-flucrfenylmetyl H H . (E) -2-buténdioát (1:1), tt 232,2 °C
6 B. 3 fenylmetyl OH H H H tt 150,5 °C
7 B.3 CHjCH2OCO- OH H H H tt 228, 1 °C
8 B.4 H H H H H tt 252,3 ’C
9 B.5 (CHJ jCO-CO- K H H H tt 215,5 °C
10 B.3 4-metoxyfenyletyl OH H H H tt 176 °C
11 B. 3 CH3 OH H H H tt 216 °C
12 B.11 fenylmetyl H H H H tt 220 °C
13 B. 11 4-metoxyfenyletyl H H H H tt 163 °C
14 B. 11 CH, H H H H tt > 260 °C
15 B.3 fenylmetyl OH H CH, CH, -
16 B.3 fenylmetyl OH H Cl Cl -
17 B.3 fenylmetyl. OH H Cl Cl HC1(1:2) , tt 152 °C
1Θ B.3 CH3CH20C0- OH H ch3 CHj -
19 B. 3 CH3CH2OCO- OH H Cl Cl -
20 B.3 3-chlórfenylmetyl OH H H M -
SK 287113 Β6
Zl. č. Pr. č. R1 R2 R3 Rä Rb Fyzikálne údaje
21 B. 3 fenylmetyl OH H CHjO ch3o -
22 B.3 4-chlór- fenylmetyl OH H H H -
22 B. 3 4-chlórfenylmetyl OH H H H -
23 B.3 2-chlór- fenylmetyl OH H H H -
24 B.3 fenyletyl OH H H H -
25 B.3 CH3CH2OCO- OH H CH3O CH3O -
26 B. 1 fenylmetyl H ch3 H H .HCI(1:2) .H20(1:1) , tt 170 C
27 B. 9 fenylmetyl H fenylCO-CHj H H tt 138 ’C
28 B. 9 fenylmetyl H fenylmetyl H H • HCI(1:2) . H2O(1:1) , tt 190 °C
29 B. 12 fenylmetyl H fenyl-CH(OH)ch2 H H .C2H2O4 (1:2), tt 115 °C
171 B. 1 fenylmetyl H H CH3 ch3 tt 114 °C
172 B.4 H H H ch, ch, tt 138 °C
173 B.l fenylmetyl H H ch3 H C2H2O4 (2:3), tt 114 ’C
174 B.4 H H H ch3 H tt 206 ’C
175 B.27 fenylmetyl H CH, ch3 CH, -
176 B.4 H H ch3 ch3 CH, HCI(1:2) ,H2O (1:1) , tt 248 °C
Tabuľka 2
Z1 . č . Pr. č. R1 R3 Ra Rb Fyzikálne údaje
30 B . 6 fenylmetyl 4-fluórfenylmetyl H H -
31 B.6 fenylmetyl H H H tt 221,9 ’C
32 B.6 4-metoxyfenyletyl H H H tt 152 °C
33 B.6 ch3 H H H tt 208 ’C
34 B.6 H H H H •HCI(1:2), tt 260 'C
35 B.6 fenylmetyl H ch3 ch3 tt 222 ’C
36 B. 6 fenylmetyl H Cl Cl tt 197 °C
37 B. 6 H H ch3 ch3 •HCI (1:2) •H2O (1:1)
38 B.6 H H Cl Cl tt 196 ’C
39 B. 6 3-chlórfenylmetyl H H H tt 202 ’C
40 B. 6 4-chlórfenylmetyl H H H tt 217 ’C
41 B. 6 2-chlórfenylmetyl H H H tt 195 ’C
42 B.6 fenyletyl H H H tt 158 ’C
43 B. 6 fenylmetyl H CH,0 CH3O tt 186 ’C
44 B. 14 H H ch3o ch3o .C2HO2i1 (1:2), tt >250 ’C
45 B. 6 H H H H -
46 B. 5 benzoyl H H H tt 191 ’C
47 B. 9 fenylmetyl fenylmetyl H H tt 100 ’C
48 B. 9 fenylmetyl fenyl-CO-CH2 H H tt 166 ’C
49 B.9 fenylmetyl CH3 H H C2H2O4 (1:2), tt 172 ’C
50 B. 9 fenylmetyl CH3CH2 H H tt 92 ’C
Tabuľka 3
R3
1 <VR*
R1—N yx i ] br
5
Z1. č. Pr. č. Ri R3 Ra Rb Fyzikálne údaje
51 B.6 fenylmetyl 4-fluór- fenylmetyl H H -
52 B.6 fenylmetyl H H H tt 176,4 °C
53 B. 6 4-metoxyfenyletyl H H H tt 144 °C
54 B.6 CH3 H H H tt 196 °C
55 B. 6 H H H H tt 218 °C
56 B. 6 fenylmetyl H ch3 ch3 tt 178 °C
57 B.6 fenylmetyl H Cl Cl tt 158 'C
58 B.6 H H ch3 ch3 ,HCI (1:2) •H2O (1:1)
59 B.6 H H Cl Cl tt 234 °C
60 B. 6 3-chlór- fenylmetyl H H H tt 160 °C
61 B. 6 4-chlórfenylmetyl H H H tt 148 °C
62 B. 6 2-chlór- fenylmetyl H H H tt 60 °C
63 B. 6 fenyletyl H H H tt 166 °C
64 B. 6 fenylmetyl H ch3o CH3O • C2H2O, (1:2) tt 220 “C
65 B. 6 CH3CH2OCO- H ch3o ch3o -
66 B. 14 H H ch3o ch3o ,C2H2O4 (1:2) H2O (1:1), tt 95 ’C
67 B. 9 fenylmetyl fenylmetyl H H tt 80 °C
68 B. 9 fenylmetyl fenyl-CO-CH2 H H tt 130 C
Tabuľka 4
Z1. č. Pr. Č. R1 - R3 Fyzikálne údaje
69 B. 1 fenylmetyl O H tt 138 °C
71 B.4 H -o- H .HCI (1:2), tt 238 °C
72 B.3 fenylmetyl -a (CH3)2NSO2-
73 B. 1 fenylmetyl Os H tt 150 C
74 B. 1 fenylmetyl -o CHj .HCI (1:2), tt 202 °C
75 B. 9 fenylmetyl o fenylmetyl • HCI(1:2) . H20(l:l) , tt 130 °C
76 B. 9 fenylmetyl -o- fenylCOCH,- .HCI(1:2), tt 150 “C
77 B. 1 fenylmetyl ~O~ ch3
78 B. 4 H -o ch3 • HCI (1:2) ,H2O(1:1) , tt 192 °C
79 B.4 H Os H .HCI(1:2), tt 190 ’C
80 B.2 fenylmetyl o/ H (A) , [a]D 20= -15,08° (c = 8,49 mg/1 ml v metanole), tt 140 °C
81 B.2 fenylmetyl O~ H (B) , ία] D 20= 15, 52° (c = 8,70 mg/1 ml v metanole), tt 138 °C
Zl. č. Pr. č. R1 R3 Fyzikálne údaje
82 B. 9 fenylmetyl 0 fenylmetyl -C2H2O4 (1:1), tt 197 °C
83 B. 1 2-chlórfenylmetyl -o- H -C2H2O4 (1:1), tt 212 °C
84 B.5 fenylkarbonyl H .HCI(1:2), tt 94 ’C
85 B.l 3-chlórfenylmetyl -0- H ,C2H2O4 (2:3), tt 228 ’C
86 B.l 4-pyridinylmetyl H .HCI(1:3), tt 272 ’C
87 B.4 H -0- H
88 B.5 4-fluór- fenylmetyl H tt 118 “C
89 B.5 3,4-dichlór- fenylmetyl ~O~ H tt 120 C
90 B.5 4-metylfenylmetyl -O H tt 144 °C
91 B.5 ch3-co- 0 H .HCI (1:1), tt 199 ’C
92 B.5 4-nitrofenylmetyl 0 H tt 154 ’C
93 B.5 2-pyridinyl- metyl -0- H tt 115 ’C
94 B.5 fenyl-SOj- -0 H tt 202 ’C
95 B. 5 CH3-SO2- H tt 220 ’C
96 B.5 CF3-CO- O H (A) [a] D 20 = 29, 38° (c = 8,51 mg/1 ml v metanole), tt 165 ’C
Z1. Pr . č. R1 R3 Fyzikálne údaje
97 B.5 cf3-co- H (B) , [a] D 20 = 28,37 (c = 9,13 mg/1 ml v metanole), tt 165 °C
98 B. 5 2-naftalenylmetyl O H Tt 101 “C
99 B. 5 3,4-dimetylmetyl O H Tt 112 “C
100 B.5 2-chinolinyl- metyl -o H Tt 131 °C
101 B. 5 4-metoxyfenylmetyl O H Tt 136 “C
102 B.4 H O H (A) , [a] D 20 = 19,16° (c = 11,17 mg/2 ml v IN HCI), tt 164 ’C
103 B.l fenylmetyl O H .(Z)-2-buténdioát (1:2)
104 B. 1 fenylmetyl -Cr H .2-hydroxy-l, 2,3propántrikarboxylát (1:1) ,H2O(1:1) , tt 100 °c
105 B.16 4-aminofenylmetyl H
106 B.2 fenylmetyl ~O~ H .(Z)-2-buténdioát (1:1), (B) , [a]D 20 = 18,02 ° (c=10,43 mg/2 ml v metanole), tt 149 °C
107 B.4 H -Cr H (B) , [a]D 20 = -17,77° (c = 9,68 mg/2 ml v IN HCI), tt 163 °C
Zl. č. Pr. č. R1 R3 Fyzikálne údaje
103 B.2 fenylmetyl 0 H (B) , [a] D 2°=18,83° (c=ll,47 mg/2 ml v metanole), 2-hydroxy-1,2,3propántri karboxylát (1:1), H20(l:l)
109 B. 1 fenylmetyl -o H .(E)-2-buténdioát (1:1), tt 190 “C
110 B . 1 fenylmetyl -0- H .HBr (1:2).H20 (1:1), tt 240 °C
111 B.3 CH3CH2OCO- (CH2NSO2-
112 B. 10 CH3CH2OCO- H tt 212 “C
113 B.8 fenylmetyl H (A), tt 206 ’C
114 B.8 fenylmetyl -b- H (B), tt 181 °C
115 B.6 H O H
116 B.6 H O- H tt 238 °C
117 B. 5 4-metylfenylmetyl -0- H tt 1Θ4 “C
118 B.17 3-pyridinylkarbonyl -Cr H .H20(l:l), tt 100 ’C
119 B. 5 CH3CO- -Cr H tt 209 °C
120 B. 5 4-fluórfenylmetyl H tt 143 °C
121 B. 6 4-fluórfenylmetyl H tt 208 ’C
SK 287113 Β6
Zl. č . Pr. č. R1 R3 Fyzikálne údaje
122 B. 6 4 - fluórfenylmetyl O H tt 206 “C
123 B.3 4-fluórfenylmetyl -Y CH3SO2-
124 B. 5 4-metoxyfenylmetyl -cr H tt 185 C
125 B.5 4-metoxyfenylmetyl -o- H tt 176 °C
130 B. 5 fenyl-SO2- <T H tt 243 °C
135 B. 5 2-naftalenylmetyl -O~ H tt 229 °C
136 B.5 (CH3)3C-CO- -Cr H tt 153 °C
137 B.2 fenylmetyl -Cr H (B) , [a] D 20=25,29° (c=ll,39 mg/2 ml v metanole), • HBr (1:2) .H20(l:l) , tt 214 C
138 B. 2 fenylmetyl -o- H (A) , [a]D 20=-21,8 5° (c=U,35 mg/2 ml v metanole), .HBr (1:3) . H2O(1:1) , tt 170 °C
139 B. 5 1,3-benzodioxoyl-metyl -Cr H tt 60 °C
140 B. 5 fenylmetylkarbonyl -Cr H tt 55 “C
177 B. 5 fenyletyl- -Cr H tt 111 °C
178 B. 5 2,3-dimetylfenylmetyl -Cr H tt 161 “C
SK 287113 Β6
Zl . č . Pr. č. R1 R3 Fyzikálne údaje
179 B . 5 3,4-diraetylfenylmetyl O H tt 187 °C
180 B. 18 CH3-SO2 o H tt >260 °C
131 B.5 2- pyridinylmetyl- O H tt 175 ”C
182 B. 19 fenylmetylkarbonyl -o H tt 169 ’C
183 B. 19 fenylmetylkarbonyl ~O~ H tt 157 ’C
184 B. 1 fenyl ~Or H tt 175 ’C
185 B.17 2-pyridinylkarbonyl O H tt 171 ’C
186 B. 17 3- pyridinylkarbonyl O“ H tt 182 ’C
187 B. 20 etoxykarbonyl o etoxykarbonyl
188 B.21 etoxykarbonyl -o H tt 141 ’C
189 B.5 3-metoxyfenylmetyl O H tt 111 ’C
190 B. 3 fenyl (CH3)2NSOj-
191 B.10 fenyl -σ H
192 B. 6 fenyl -Q- H tt 228 ’C
193 B.5 3,4-dichlórfenylmetyl O 3,4-dichlórfenylmetyl tt 99 ’C
194 B.5 3,4-dichlórfenylmetyl -o H tt 184 ’C
SK 287113 Β6
Z1 , č . Pr . č . R1 R3 Fyzikálne údaje
195 B.24 fenylmetyl -ó H tt 139 °C
196 B. 5 3-pyridinylmetyl -o H tt 203 'C, .HCl (1:3) .H20 (1:1)
197 B. 3 fenylmetyl (CH3)2NSO2-
198 B.5 4-kyanofenylmetyl o H tt 155 C
199 B. 5 3-kyanofenylmetyl -o H tt 219 ’C
200 B. 5 2-kyanofenylmetyl -o H tt 172 ’C, C2H204 (1:2)
201 B. 5 4-kyanofenylmetyl o- H tt 241 ’C
232 B. 5 2-furány1 O H tt 12Θ ’C
233 B. 5 2-furanyl O H tt 169 °C
234 B . 19 fenyloxykarbonyl -o H tt 136 ’C
235 B .19 fenylmetyloxykarbonyl o H tt 124 ’C
236 B.29 00^Ha -o H tt 125 ’C
Tabuľka 5
Zl. č. Pr. č, R1 —(ä)- x -a1=a2-a3=a4- Fyzikálne údaj e
141 B.l fenylmetyl O 0 -CH=CH-CH=CH- tt 176 °C
142 B. 1 fenylmetyl -o N-H -CH=CH-N=CH- tt 114 ’C
143 B. 3 fenylmetyl n-so2- N(CH3)2 -CH=CH-CH=N-
144 B. 6 fenylmetyl Q- N-H -CH=CH-CH=N- tt 170 °C
145 B.6 fenylmetyl ~O~ N-H -CH=CH-CH=N- tt 174 'C
146 B.l fenylmetyl -o- 0 -N=CH-N=C(NH2) - • C2H2O, (1:2) H20 (1:1), tt 105 “C
147 B.l fenylmetyl -o N-H -C(CHj) =CH-CH=N- tt 100 °C
148 B.l fenylmetyl /—\ ~O~ N-H -N=CH-N=C(OH)- . C2H2O4 (1:1) , •H20 (1:2), tt 150 °C
149 B. 10 fenylmetyl N-H -CH=CH-CH=N- tt 159 °C
150 B.l fenylmetyl o~ 0 -CH=CH-CH=N- . C2H2O4(1:1) , tt 80 °C
151 B.l fenylmetyl N-H -CH=C(Br)-CH=N- tt 167 °C
152 B. 3 fenylmetyl -σ* n-ch3 -CH=CH-CH=N-
SK 287113 Β6
Z1 . č . Pr . č. R1 -θ— x -a1=a2-a3=a4- Fyzikálne údaje
153 B. 6 fenylmetyl O- n-ch3 -CH=CH-CH=N- . HC1(1:3)
154 B. 13 fenylmetyl CH, -σ N-H -CH=CH-CH=CH- tt 168 °C
155 B.4 H N-H -CH=CH-CH=N- tt 254 “C
156 B.5 CH3SO2- o n-so2-ch3 -CH=CH-CH=N- tt 207 ’C
157 B.3 CH3CH2O(CO) - -σ nso2. (N(CH3)2) -CH=CH-CH=N-
158 B.3 4-fluórofenylmetyl NS02(N(CH3)2) -CH=CH-CH=N-
159 B.3 fenylmetyl „Qí- NSO2N(CH3)2 -CH=C(Br)-CH=N-
160 B.l fenylmetyl O -Ó“ N-H -N=CH-CH=N- tt 198 ’C
161 B.7 (CH3)3C(CO) - N-H 0’ -Í+=CH-CH=CH- tt >260 ’C
162 B. 14 H o NH 0’ -Í+=CH-CH=CH- •H20 (1:2)
163 B.5 fenylmetyl -o- N-H 0’ -Í+=CH-CH=CH- tt 149 C
202 B. 6 fenylmetyl -Q- NH -C(CH3) =ch-ch=n- 220 ’C
203 B. 3 fenylmetyl NSO2N(CH3)2 -ch=c(ch2ch3) C(CH3) =n-
204 B. 15 fenylmetyl -a N-H -C(OH)=CH-CH=N- tt >260 ’C
205 B.5 fenyletyl -O N-H -CH=CH-CH=N- tt 195 ’C
Zl . č. Pr. č. R1 -θ~ x -a1=a2-a3 = a4 - Fyzi kálne údaje
206 B . 15 4-hydroxyfenyl O N-H -CH=CH-CH=N- tt 118 °C
207 B. 1 fenylmetyl -o S -CH=CH-CH=CH- . C2H2O4 (1:1) , tt 141 °C
208 B.3 fenyl -aH NSO2N(CH3) 2 -CH=CH-CH=N-
209 B.13 fenylmetyl N-H -CH=CH-CH=CH- tt 172 °C
210 B.3 fenylmetyl S -CH=CH-CH=CH- tt 90 °C
211 B.10 fenylmetyl N-H -CH=CH-CH=N-
212 B. S fenylmetyl -ó N-H -CH=CH-CH=N- tt 191 °C
213 B.23 fenylmetyl o 0 -N=CH-CH=CH- .C2H2O4 (1:1), tt 102 “C
214 B. 6 fenylmetyl -o- S -CH=CH-CH=CH- tt 94 ’C
215 B.28 fenylmetyl S -CH=N-CH=CH- .HC1(1:2), tt 184 “C
216 B. 13 fenylmetyl s -CH=CH-CH=CH- •H2O (1:1), tt 161 “C
217 B.22 fenylmetyl O N-H -CH=C (COOCHj) CH=N- tt 150 “C
218 B.25 fenylmetyl O S -N=CH-CH=CH- . C2H2O4 (1:1) , tt 163 °C
SK 287113 Β6
Zl. č. pr. č. R1 —(C)- -a1=a2- a3 = a4- Fyzikálne údaje
219 B. 13 fenylmetyl N-H -CH=CH-CH=N- tt >260 ’C
220 B.26 H -Cr S -CH=CH-CH=CH-
221 B. 5 1,3-benzodioxoyl-metyl -O S -CH=CH-CH=CH- .C2H2O„ (1:1)
222 B. 1 fenylmetyl -Cr N-H -C(CH3)=CH- C(CH3) -CH- • C2H2O4 (1:2) , tt 224 ’C
223 B.4 H -Cr N-H -c(ch3) =ch- C(CH3) =ch- -HCI (1:2) •H2O (1:1), tt 223 ’C
224 B.4 H -Cr N-H -C(OH)=CH-CH=N- .HCI (1:2), tt 200 C
225 B.26 H -cc S -CH=CH-CH=CH- .HCI (1:1), tt 210 ‘C
Tabuľka 6
Zl. č. Pr. č. R1 ΛτΑ· Λ-Μ Fyzikálne údaje
164 B. 1 fenylmetyl -Cr tt 162 ’C
165 B.4 H -O~ ^00 tt 230 ’C
21. Č. Pr. č. R1 w Fyz i kálne údaje
166 B.3 fenylmetyl -o- N(CH3)2 o=s=o -too
167 B.3 fenylmetyl -o NICH,), 0=S=0 -tco
168 B. 10 fenylmetyl o2* -iôo
169 B. 6 fenylmetyl o -too
170 B. 6 fenylmetyl -o-
Tabuľka 7
Zl. č. Pr. č . -0— R3 Ra Rb Rc Fyzikálne údaje
70 B . 1 -o H ch3 CH2CH3 H .HCI (1:2) H2O (1:1) ,
126 B.l ο H CHjO H H tt 126 °C
127 B. 15 o H OH H H tt 118 °C
SK 287113 Β6
Z1. č. Pr. č. R3 Ra Rb Rc Fyzikálne údaje
128 B. 15 H H OH H tt 226 ’C
129 B.l o H H och3 H tt 173 °C
131 B.3 O; (CH3)2NSO2- H Br H
132 B. 10 H H Br H tt 183 °C
133 B.6 O H H Br H
134 B.6 ~ŕy~ H H Br H tt 233 ’C
226 B.3 (CH3)2NSO2- H H ch3
227 B.6 H ch3 CH2CHj H tt 173 ’C
228 B. 6 -o- H ch3 ch2ch3 H tt 161 ’C
229 B.3 (CH3)2NSO2- ch3 ch2ch3 H
230 B. 10 H ch3 ch2ch2 H tt 144 ’C
231 B.22 O- H H H CH3O- tt 124 ’C
C. Farmakologické príklady
Príklad č. 1
Tonus žalúdka meraný elektronickým barostatom u psov pri vedomí
Tonus žalúdka nemôže byť meraný manometrickými metódami. Preto bol použitý elektronický barostat. To umožňuje študovať ťyziologický charakter a reguláciu tonusu žalúdka u psov pri vedomí a vplyv testovaných zlúčenín na tento tonus.
Barostat sa skladá zo systému vzduchového injektora, ktorý je pripojený pomocou polyvinylovej skúmavky (14-French) s dvojitým lúmen k ultratenkému mäkkému polyetylénovému vaku (maximálny objem: ± 700 ml). Zmeny tonusu žalúdka boli merané zaznamenávaním zmien objemu vzduchu v intragastrickom vaku, udržovanom na stálom tlaku. Barostat udržuje stály tlak (vopred určený) v mäkkom vzduchom naplnenom vaku zavedenom do žalúdka, pričom mení objem vzduchu vo vaku elektronickým systémom spätnej väzby.
Barostat teda mieri motorickú aktivitu žalúdka (kontrakcie alebo relaxácie) ako zmeny intragastrického objemu (pokles alebo zvýšenie, resp.) pri konštantnom intragastrickom tlaku. Barostat sa skladá z extenzometru spojeného elektronickým relé so systémom vzduchovej injekcie-aspirácie. Extenzometer a injektorový systém sú pripojené prostredníctvom polyvinylovej skúmavky s dvojitým lúmen k ultratenkému polyetyléno31
SK 287113 Β6 vému vaku. Riadiaci kotúč barostatu umožňuje vybrať stupeň tlaku, ktorý bude udržovaný v mtragastrickom vaku.
Samice psov beagle, s hmotnosťou 7 až 17 kg, boli trénované, aby stáli pokojne v Pavlovových rámoch. V celkovej anestézii a aseptických podmienkach im bola zavedená žalúdočná kanyla. Po laparotómii v strednej čiare bola uskutočnená incizia steny žalúdka v pozdĺžnom smere medzi veľkou a malou kurvatúrou, 2 cm nad Latarjetovými nervami. Kanyla bola pripevnená k stene žalúdka dvojitým tabakovým stehom a vyvedená von rankou v ľavom kvadrante hypochondria. Psy boli ponechané zotaviť sa počas dvoch týždňov.
Na začiatku experimentu bola kanyla otvorená, aby sa odstránila všetka žalúdočná šťava alebo zvyšky potravy. Keď to bolo nutné, žalúdok bol prepláchnutý 40 až 50 ml vlažnej vody. Ultratenký vak barostatu bol umiestnený do fundusu žalúdka gastrickou kanylou. Aby sa zaistilo ľahké rozvinutie intragastrického vaku počas experimentu, bol do vaku injektovaný objem 150 až 200 ml veľmi krátkym zvýšením tlaku na maximálne 1,87 kPa (približne 14 mm Hg). Tento postup bol dvakrát opakovaný.
Po stabilizačnom období 60 minút pri intragastrickom tlaku 0,81 kPa (približne 6 mm Hg) bola podávaná testovaná zlúčenina subkutánne alebo intraduodenálne pri tlaku 0,27 kPa (2 mmHg). Bol vykonaný skríning testovaných zlúčenín v koncentráciou 0,63 mg/kg s.c, tzn. boli merané zmeny gastrického objemu. Ďalšie dávky a spôsoby podania boli testované v prípade, že sa počas skríningu ukázalo, že testovaná zlúčenina bola účinná. Tabuľka C-l zhŕňa priemerné maximálne zmeny objemu (v ml) na relaxáciu fundusu žalúdka 1 hodinu po s.c. podávaní testovanej zlúčeniny v koncentrácii 0,63 mg/kg.
Tabuľka C-l:
Zlúč. č. Maximálna zmena objemu (priemer) Zlúč. č. Maximálna zmena objemu (priemer)
35 272 130 35
69 87 133 61
80 55 145 160
81 183 154 54
122 138 169 53
124 49 170 31
125 222

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu vzorca (I) jeho N-oxid, adičná soľ, kvartémy amín a stereochemicky izoméma forma, kde
    SK 287113 Β6 (a-4) (a-7) (a-B) (a-9) (a-10) (a-11) (a-12)
    R2 je atóm vodíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a keď R2 je hydroxyskupina alebo alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, potom R2 je naviazaný v odlišnej polohe ako aaa-polohe dusíka kruhu, alebo keď R2 je hydroxyskupina, potom R2 je naviazaný v odlišnej polohe ako vinylovej polohe skupiny (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11) alebo (a-12), -a'-a2-u’-a4- reprezentuje dvojmocnú skupinu vzorca -CH=CH-CH-CH- (b-1), -N=CH-CH=N- (b-7), -N-CH-CH-CII- (b-2), -N=CH-N=CH- (b-8),
    -CH=N-CH=CH- (b-3), -N=N-CH=CH- (b-9),
    -CH=CH-N=CH- (b-4), -CH=N-CH=N- (b-10) alebo
    -CH=CH-CH=N- (b-5), -CH-N-N-CH- (b-11),
    -CH=CH-N=N- (b-6), kde každý atóm vodíka v skupinách (b-1) až (b-11) môže byť voliteľne nahradený atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupinou, amino-skupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, polyhalogénalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka v druhej alkylovej časti, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo kde dva atómy vodíka na priľahlých atómoch uhlíka v skupinách (b-1) až (b-11) môžu byť voliteľne nahradené skupinou -(CH2)4-,
    R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aryl1, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou aryl1, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aryl1 karbonylu vá skupina, aryl'alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aryl’karbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aryl’oxykarbonylová skupina, aryl'alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylová skupina, trifluórmetylkarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aryl'sulfonylová skupina, metánsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, trifluórmetánsulfonylová skupina alebo dimetylsulfamoylová skupina,
    SK 287113 Β6
    X reprezentuje atóm O, atóm S alebo skupinu NR3, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až
    6 atómov uhlíka, metánsulfonylová skupina, benzénsulfonylová skupina, trifluórmetánsulfonylová skupina, dimetylsulfamoylová skupina, aryl2karbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou aryl2 a voliteľne hydroxyskupinou alebo alkylkarbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti substituovaná skupinou aryl2, aryl1 je fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina a trifluór-metylová skupina, pyridinylová skupina, pyridinylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina a dialkylaminoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, naftylová skupina, chinolinylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, furanylová skupina, tienylová skupina alebo benzofuranylová skupina a aryl2 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý substituent je nezávisle vybraný z: atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina a trifluórmetylová skupina.
  2. 2. Homopiperidylový analóg benzimidazolu podľa nároku 1, kde dvojmocná skupina vzorca reprezentuje skupinu vzorca (a-1), (a-3) alebo (a-4), kde R2 reprezentuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu.
  3. 3. Homopiperidylový analóg benzimidazolu podľa nároku 1, kde dvojmocná skupina -a’=a2-a3=a4- má vzorec (b-1), pričom každý atóm vodíka v skupinách (b-1) môže byť voliteľne nahradený atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou alebo alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
  4. 4. Homopiperidylový analóg benzimidazolu podľa nároku 1, kde dvojmocná skupina -a2=a2-a3=a4- má vzorec (b-2), pričom každý atóm vodíka v skupinách (b-2) môže byť voliteľne nahradený atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinou alebo alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
  5. 5. Homopiperidylový analóg benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R1 reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylmetylovú skupinu alebo furanylmetylovú skupinu.
  6. 6. Homopiperidylový analóg benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je skupina NR3, kde R3 je atóm vodíka, dimetylsulfamoylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná skupinou aryl2.
  7. 7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo homopiperidylového analógu benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
  8. 8. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo homopiperidylového analógu benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 sa dôkladne zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
  9. 9. Homopiperidylový analóg benzimidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo.
  10. 10. Spôsob prípravy homopiperidylového analógu benzimidazolu vzorca (I), vyznačujúci sa t ý m , že
    a) medziprodukt vzorca (II) alebo jeho funkčný derivát sa nechá reagovať s medziproduktom vzorca (III) v prítomnosti poly-fosforečnej kyseliny (PPA) alebo oxychloridu fosforečného (POC13), pri teplote reakčnej zmesi v rozmedzí od teploty miestnosti k teplote varu pod spätným chladičom, voliteľne môže byť reakcia vykonávaná v rozpúšťadle inertnom pre danú reakciu, (Π) (Hl) (D
    R
    H vzorca, kde dva
    b) medziprodukt vzorca (IV), definovaný ako derivát medziproduktu geminálne atómy vodíka sú nahradené karbonylovou skupinou, sa nechá reagovať s medziproduktom vzorca (V), a tým sú poskytnuté zlúčeniny vzorca (I-a), definované ako zlúčeniny vzorca (I), kde R2 reprezentuje hydroxyskupinu, (IV) (I-a)
    c) alebo sú zlúčeniny vzorca (I) konvertované jedna na druhú podľa v odbore známych reakcií, alebo keď je to žiaduce, Homopiperidylový analóg benzimidazolu vzorca (I) je konvertovaný na kyslú adičnú soľ alebo 10 naopak, kyslá adičná soľ zlúčeniny vzorca (I) je konvertovaná na formu voľnej bázy pôsobením alkálií, a keď je to žiaduce, pripravia sa jej stereochemicky izomérne formy.
SK854-2002A 1999-12-21 2000-12-14 Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom SK287113B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99204441 1999-12-21
PCT/EP2000/012858 WO2001046189A1 (en) 1999-12-21 2000-12-14 Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8542002A3 SK8542002A3 (en) 2003-07-01
SK287113B6 true SK287113B6 (sk) 2009-12-07

Family

ID=8241040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK854-2002A SK287113B6 (sk) 1999-12-21 2000-12-14 Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7304052B2 (sk)
EP (1) EP1250337B1 (sk)
JP (1) JP4852210B2 (sk)
KR (1) KR100715351B1 (sk)
CN (1) CN100343251C (sk)
AT (1) ATE416174T1 (sk)
AU (1) AU781144B2 (sk)
BG (1) BG65784B1 (sk)
BR (1) BRPI0016638B8 (sk)
CA (1) CA2393158C (sk)
CY (1) CY1108844T1 (sk)
CZ (1) CZ299803B6 (sk)
DE (1) DE60041001D1 (sk)
DK (1) DK1250337T3 (sk)
EA (1) EA005851B1 (sk)
EE (1) EE05182B1 (sk)
ES (1) ES2317856T3 (sk)
HK (1) HK1053109B (sk)
HR (1) HRP20020518B1 (sk)
HU (1) HU229929B1 (sk)
IL (2) IL150310A0 (sk)
MX (1) MXPA02006346A (sk)
MY (1) MY127758A (sk)
NO (1) NO322362B1 (sk)
NZ (1) NZ518816A (sk)
PL (1) PL199678B1 (sk)
PT (1) PT1250337E (sk)
SI (1) SI1250337T1 (sk)
SK (1) SK287113B6 (sk)
TW (1) TWI225488B (sk)
UA (1) UA73963C2 (sk)
WO (1) WO2001046189A1 (sk)
ZA (1) ZA200204983B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JP2005532991A (ja) 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
JPWO2005080348A1 (ja) * 2004-02-19 2007-08-02 萬有製薬株式会社 新規スルホンアミド誘導体
WO2008090200A2 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv 2- piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
HUE029174T2 (hu) 2010-06-24 2017-02-28 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-A]pirimidinek és -triazinok mint antivirális szerek
WO2012070069A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Sequent Scientific Limited A process for preparation of albendazole
JP2014159375A (ja) * 2011-06-15 2014-09-04 Takeda Chem Ind Ltd アゼパン化合物
AU2012358805B2 (en) 2011-12-22 2017-07-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
CN104583211A (zh) 2012-04-17 2015-04-29 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
WO2015091584A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine compounds, compositions and their use as tyk2 kinase inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060197C3 (de) 1970-12-08 1979-02-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzothiazol und dessen N-Alkylsubstitutionsprodukten
US4093726A (en) 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
ES482789A0 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
JPS5879983A (ja) * 1981-11-06 1983-05-13 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
FR2528526A1 (fr) * 1982-06-09 1983-12-16 Sfr Sa Robinetterie Butee se fixant dans un alesage d'un dispositif
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
JPH0260197A (ja) * 1988-08-26 1990-02-28 Nec Corp パッケージ構造
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
RU95105442A (ru) * 1992-07-08 1997-02-20 Монсанто Компани (US) Способ лечения язвы желудка у свиней, изделие для лечения язвы желудка у свиней
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
ES2172585T3 (es) * 1994-05-31 2002-10-01 Mitsui Chemicals Inc Derivado de benzoimidazol.
FR2766822B1 (fr) * 1997-07-30 2001-02-23 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues

Also Published As

Publication number Publication date
DK1250337T3 (da) 2009-03-30
ES2317856T3 (es) 2009-05-01
NO20022977L (no) 2002-08-08
SK8542002A3 (en) 2003-07-01
CA2393158C (en) 2010-10-19
MXPA02006346A (es) 2002-12-13
EP1250337A1 (en) 2002-10-23
CA2393158A1 (en) 2001-06-28
DE60041001D1 (de) 2009-01-15
BRPI0016638B8 (pt) 2017-04-25
EA005851B1 (ru) 2005-06-30
HK1053109B (zh) 2008-08-01
JP4852210B2 (ja) 2012-01-11
HRP20020518A2 (en) 2004-08-31
AU781144B2 (en) 2005-05-05
BG65784B1 (bg) 2009-11-30
HUP0203847A2 (hu) 2003-03-28
JP2003518118A (ja) 2003-06-03
PL355442A1 (en) 2004-04-19
HK1053109A1 (en) 2003-10-10
ZA200204983B (en) 2003-09-22
NZ518816A (en) 2003-01-31
CY1108844T1 (el) 2014-07-02
CZ299803B6 (cs) 2008-12-03
CN1411460A (zh) 2003-04-16
HU229929B1 (en) 2015-01-28
SI1250337T1 (sl) 2009-04-30
MY127758A (en) 2006-12-29
US7304052B2 (en) 2007-12-04
PT1250337E (pt) 2009-03-05
BR0016638B1 (pt) 2013-02-05
KR100715351B1 (ko) 2007-05-08
NO322362B1 (no) 2006-09-25
US20030139393A1 (en) 2003-07-24
KR20020062643A (ko) 2002-07-26
IL150310A0 (en) 2002-12-01
HUP0203847A3 (en) 2004-07-28
HRP20020518B1 (en) 2009-02-28
IL150310A (en) 2008-07-08
BR0016638A (pt) 2002-10-01
NO20022977D0 (no) 2002-06-20
WO2001046189A1 (en) 2001-06-28
EA200200700A1 (ru) 2003-06-26
EE05182B1 (et) 2009-06-15
EP1250337B1 (en) 2008-12-03
AU2167301A (en) 2001-07-03
ATE416174T1 (de) 2008-12-15
TWI225488B (en) 2004-12-21
BG106749A (en) 2003-01-31
CN100343251C (zh) 2007-10-17
PL199678B1 (pl) 2008-10-31
EE200200326A (et) 2003-10-15
UA73963C2 (uk) 2005-10-17
CZ20022055A3 (cs) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1289985B1 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
CZ297534B6 (cs) Deriváty pyridazinu s inhibiční aktivitou vůči angiogenezi, způsob jejich přípravy, jejich použití a prostředky, které je obsahují
JP2003503401A (ja) 呼吸合胞体ウイルス複製阻害剤
JP2023524821A (ja) Ｅｎｐｐ１のイミノスルファノン阻害剤
SK287113B6 (sk) Substituovaný homopiperidylový analóg benzimidazolu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom
PT98366B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de tiazolilo substituido e de pitidinilo substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem
CZ305005B6 (cs) Derivát benzopiperidinylimidazolidinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
JP5094716B2 (ja) ヘテロシクリルアミノアルキル置換ベンズイミダゾール
HU201755B (en) Process for producing n-(4-piperidinyl)-bicyclic 2-imidazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20080108129A (ko) 크로메인 유도체
EP2121683B1 (en) 2-piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives
JP2008534641A (ja) 二環式化合物の調製方法
NZ577398A (en) 2- piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20181214