SK279461B6 - Farmaceutický prípravok vo forme mikroguľôčok a sp - Google Patents
Farmaceutický prípravok vo forme mikroguľôčok a sp Download PDFInfo
- Publication number
- SK279461B6 SK279461B6 SK791-91A SK79191A SK279461B6 SK 279461 B6 SK279461 B6 SK 279461B6 SK 79191 A SK79191 A SK 79191A SK 279461 B6 SK279461 B6 SK 279461B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mixture
- oil
- fat
- biologically active
- wax
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 15
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 11
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 2
- -1 triesters fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 abstract 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 abstract 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 54
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 54
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 42
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 19
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 19
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 19
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001553290 Euphorbia antisyphilitica Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000012164 animal wax Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012174 chinese wax Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003077 lignite Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000975 salicylanilide Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka stabilných farmaceutických prípravkov vo forme mikroguľôčok, ktoré sú vhodné na parenterálne podávanie. Tieto prípravky obsahujú tuk alebo vosk, alebo ich zmes a biologicky účinný proteín, peptid alebo polypeptid.
Doterajší stav techniky
VUS patente č. 4 837 381 je opísaný prípravok vo forme mikroguľôčok obsahujúci tuk alebo vosk, alebo ich zmes a biologicky aktívny proteín, peptid alebo polypcptid, ktorý sa hodí na parenterálne podávanie. V tomto patente sa uvádza, že získané prípravky sa hodia na pomalé uvoľňovanie proteinu, peptidu alebo polypeptidu pri parenterálnom podávaní a sú tu opísané metódy zvyšovania a udržovania zvýšených hladín rastového hormónu v krvi ošetrených zvierat na dlhý čas, čo sa prejavuje vo zvýšení hmotnostného prírastku zvierat a zvýšení produkcie mlieka po podaní týchto prípravkov.
Vo vývoji farmaceutických prípravkov s predĺženým uvoľňovaním účinnej zložky dochádza k špeciálnym problémom, ktoré sú spôsobené veľkosťou a zložitosťou biologicky aktívnych makromolekúl, najmä proteinov, ktoré majú sklon k chemickým a štruktúrnym zmenám pri miesení s farmaceutickými excipientmi. K týmto zmenám dochádza buď počas spracovania, alebo skladovania. Odborníci v obore farmaceutických prípravkov sú si vedomí týchto problémov a charakterizujú ich ako problémy chemickej stability. Nedostatočná chemická stabilita farmaceutických prípravkov, ktorá má za následok ireverzibilné zmeny štruktúry makromolekúl a/alebo interakcie s excipientmi, môže mať za následok, že sa stanú tieto prípravky buď neaktívnymi, alebo neposkytujú očakávanú úroveň biologickej odozvy.
Ďalšiu kategóriu problémov farmaceutických prípravkov tvoria problémy spojené s fyzikálnou stabilitou. Jedným jasným príkladom je odieranie tabliet alebo implantátov pri spracovávaní, balení alebo skladovaní. Ako ďalší príklad je možné uviesť separáciu masti, pasty alebo gélu na jednotlivé zložky, ktorá môže viesť na heterogénne rozdelenie účinnej zložky a k zmene konzistencie prípravku. Dôsledkom takéhoto zhoršenia fyzikálnych vlastností prípravkov, môže byť strata požadovanej jednoduchosti použitia prípravku a nepredvídateľnosť dávkovania účinnej zložky pacientovi. Menej zrejmé fyzikálne zmeny farmaceutického prípravku zahrnujú rôzne zmeny kryštalickej alebo mikroskopickej štruktúry excipientov. Tieto typy zmien môžu viesť k výrazným zmenám v uvoľňovaní účinných látok. Je jasné, že zmeny vo fyzikálnej stabilite farmaceutických dávkovacích foriem, ak už ide o formy určené na orálne alebo parenterálne podávanie, by robili najväčšie problémy v prípravkoch s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky. Nutnou podmienkou obchodne využiteľných farmaceutických dávkovacích foriem s predĺženým uvoľňovaním je, že si musia udržiavať uvoľňovacie vlastnosti v jednotlivých šaržiach a v priebehu skladovania počas relatívne dlhcho časového úseku. Pod pojmom fyzikálna stabilita farmaceutických dávkovacích foriem sa rozumie tak konštantnosť manipulačných vlastností, ako je tvrdosť, sypkosť alebo viskozita, ako konštantnosť farmakologického účinku. Vynález sa týka stabilných prípravkov na pa renterálne podávanie. Týka sa tiež nového spôsobu prípravy týchto stálych prípravkov. Prípravok je vo forme mikroguľôčok, ktorý možno baliť ako prípravok na priame použitie a ktorý sa vyznačuje dobrou skladovateľnosťou Tieto a iné úlohy, ktoré vynález rieši, sú zrejmé z nasledujúceho opisu vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prípravok vo forme mikroguľôčok na parenterálne podávanie obsahujúci biologicky aktívnu látku zvolenú zo súboru zahrnujúceho proteíny, peptidy a polypeptidy a tuhý tuk alebo vosk alebo ich zmes, ktorého podstata spočíva v tom, že ďalej obsahuje olej, tvorený monoestermi, diestermi a/alebo triestermi mastných kyselín s 2 až 18 atómmi uhlíka a glycerolu, alebo polotuhý tuk, tvorený estermi mastných kyselín a glycerolu a teplote rozpúšťania v rozmedzí od 15 do 30 °C, alebo ich zmes, pričom vzájomný pomer jednotlivých zložiek prípravku je nasledujúci 20 až 70 % hmotnostných biologicky aktívnej látky, 30 až 95 % tuhého tuku alebo vosku alebo ich zmesi a 1 až 30 % hmotnostných oleja alebo polotuhého tuku, alebo ich zmesi.
Pokiaľ farmaceutický prípravok podľa vynálezu obsahuje ako biologicky aktívny proteín hovädzí, bravčový alebo vtáčí rastový hormón, obsahuje ako olej výhodne neutrálny triglycendový olej, v množstve 5 až 20 % hmotnostných.
Mikroguľôčky sú vo farmaceutickom prípravku podľa vynálezu výhodne suspendované vo farmaceutický a farmakologicky vhodnom kvapalnom vehikule.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby definovaného farmaceutického prípravku, pri ktorom sa zmieša v tavenine tuhý tuk alebo vosk, alebo ich zmes a biologicky aktívna látka zvolená zo súboru zahrnujúceho proteíny, peptidy a polypeptidy a vzniknutá hmota sa spracuje na prípravok vo forme mikroguľôčok, ktorý· sa následne prípadne suspenduje vo farmaceutický a farmakologicky vhodnom kvapalnom vehikule, ktorého podstata spočíva v tom, že sa k hmote pred jej spracovaním alebo v priebehu jej výroby pridá olej alebo polotuhý tuk, alebo ich zmes.
Tento spôsob výroby farmaceutického prípravku sa opiera o zistenie, že prídavok malého množstva oleja, polotuhého tuku a/alebo derivátu mastnej kyseliny k zmesi tukov a/alebo voskov a biologicky aktívneho proteinu, peptidu alebo polypeptidu pred spracovaním na mikroguľôčky umožňuje urýchlene transformovať alfa-kryštalickú štruktúru na beta-formu. Vzhľadom na to, že beta-forma je podstatne stabilnejšia, sú aj prípravky podľa vynálezu podstatne stabilnejšie. Vynález je najmä prekvapujúci z toho dôvodu, že keď sa podľa doterajšieho stavu techniky používali určité oleje pri výrobe prípravkov až po spracovaní na mikroguľôčky, nedosiahlo sa urýchlenej transformácie kryštálu.
Prípravky podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné na parenterálne podávanie zvieratám. Biologicky aktívne proteíny, peptidy alebo polypeptidy zahrnujú rastové hormóny, somatomediny, rastové faktory a iné biologicky aktívne fragmenty alebo ich deriváty.
Vynález sa vzťahuje na prípravky vo forme mikroguľôčok, ktoré je možné baliť ako prípravky na priame použitie. Vzhľadom na svoju zvýšenú stabilitu, majú dobrú skladovateľnosť.
Vosky a tuky, ktoré sa hodia na použitie v prípravkoch podľa vynálezu, majú obvykle teplotu rozpúšťania vyššiu ako 40 °C. Výraz vosky sa v tomto prípade používa pre látky v zmysle definície uvedenej v Hawleyovej The Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie, t j. pre nízkorozpúšťajúce organické zmesi alebo zlúčeniny s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú pevné pri teplote miestnosti a obvykle majú zloženie podobné ako tuky a oleje, s tým rozdielom, že neobsahujú žiadne glyceridy. Niektoré z nich sú uhľovodíky, iné sú estery mastných kyselín a alkoholov. Tieto zlúčeniny zahrnujú mastné kyseliny s 10 až 24 atómami uhlíka, ktorých dlhý reťazec je nasýtený alebo nenasýtený, alkoholy, estery, soli, étery alebo ich zmesi. Radia sa medzi lipidy. Vosky sú termoplastické, ale pretože nejde o vysoké polyméry, neradia sa do triedy plastov. Ich spoločnou vlastnosťou je vodoodpudivosť, hladká textúra, netoxicita a skutočnosť, že nemajú neprijateľný zápach a farbu. Sú horľavé a majú dobré dielektrické vlastnosti. Sú rozpustné vo väčšine organických rozpúšťadiel a sú nerozpustné vo vode. Ako hlavné typy týchto látok je možné uviesť:
I. Prírodné látky
1. živočíšne vosky (včelí vosk, lanolín, šelakový vosk, čínsky vosk),
2. rastlinné vosky (kamaubský vosk, candelilla, vosk z cukrovej trstiny, vosk z bobúl vavrínu),
3. minerálne vosky,
a) fosílne alebo zemné vosky (ozokerit, ccrcsín, montánny vosk),
b) ropné vosky (parafín, mikrokryštalický vosk, surový parafín, parafínové šupiny).
II. Syntetické látky
1. polyméry etylénu a polyoleterestery (Carbovax, sorbitol),
2. chlórované naftalény (Halowax),
3. vosky uhľovodíkového typu, pripravené Fischer-Tropschovou syntézou.
Za tuky sa v zmysle vynálezu považujú látky definované v Hawleyovej The Condensed Chemical Dictionary, 11. vydanie, tvorené glycerylestermi vyšších mastných kyselín, ako kyseliny stearovej a kyseliny palmitovej. Tieto estery a ich zmesi sú pri teplote miestnosti pevné látky a majú kryštalickú štruktúru. Ako ich príklady je možné uviesť masť a loj. Medzi tukmi a olejmi nie je žiadny chemický rozdiel, jediný rozdiel spočíva v tom, že tuky sú pri teplote miestnosti pevné, zatiaľ čo oleje sú kvapalné. Termín tuk sa obvykle používa špecificky pre triglyceridy, zatiaľ čo pojem lipidy zhrňuje všetky tieto látky.
Oleje, polotuhé tuky alebo deriváty mastných kyselín podľa vynálezu sú činidlá, ktoré sú rozpustné v roztavenom tuku, a ktoré urýchľujú fyzikálnu transformáciu kryštálov tuhého tuku z menej stálych foriem na stálejšie formy pri teplote miestnosti alebo v blízkosti teploty miestnosti, potom, čo bol roztavený tuhý tuk alebo vosk spracovaný na mikroguľôčky. Prednostne obsahujú oleje alebo polotuhé tuky zmesi pomerne čistých foriem mono-, di- alebo triglycerylesterov mastných kyselín s krátkym až stredným reťazcom, t.j. s reťazcom obsahujúcim 2 až 18 atómov uhlíka. Polotuhé tuky sú glycerylestery s teplotou rozpúšťania pri teplote miestnosti alebo v jej blízkosti. Pod pojmom deriváty mastných kyselín sa rozumejú mastné kyseliny, alkoholy, estery, étery, soli s krátkym až stredným reťazcom alebo ich zmesi. Oleje a polotuhé tuky na báze glyceridov sú obzvlášť vhodné, pretože sú fyziologickými zložkami tela a sú biokompatibilné a biodegradovateľné.
Mikroguľôčky podľa vynálezu sú dispergované vo farmaceutický a farmakologicky vhodnej kvapaline, za vzniku prípravkov s pomalým uvoľňovaním, ktoré sa hodia na parenterálne podávanie. Vehikulom môže byť vodný pufrovaný systém alebo olejový systém. Olejové systémy môžu pochádzať zo živočíšnych alebo rastlinných zdrojov, alebo môžu byť syntetické. Prednostné vehikulá zahrnujú neutrálne mono-, di- alebo triglyceridy, ktoré sú kvapalné, alebo ich zmesi. Pod pojmom neutrálny olej sa rozumie olej, ktorý· neobsahuje žiadne kyselinové zostatky.
Vehikulá, vhodné na použitie v prípravkoch podľa vynálezu, zahrnujú vodné systémy, ako sú tlmené roztoky solí, organické rozpúšťadlá, ako glykoly a alkoholy, a kvapaliny nemiesiteľné s vodou, ako sú oleje, v závislosti od rozpustnosti účinnej zložky, ktorá sa má podávať.
Biologicky aktívne proteíny, peptidy a polypeptidy, ktoré sú vhodné na podávanie v prípravkoch podľa vynálezu, zahrnujú rastové hormóny, somatomedíny, rastové faktory a iné biologicky aktívne fragmenty a ich deriváty. Ako prednostné proteíny je možno uviesť rastové hormóny hovädzieho dobytka, oviec, koní, prasiat, vtákov a ľudí. Tieto látky zahrnujú rastové hormóny prírodného, syntetického, rekombinantného alebo biosyntetického pôvodu. Na zavádzanie do prípravkov podľa vynálezu sú ďalej vhodné kovy alebo zlúčeniny kovov asociované s biologicky aktívnymi proteínami, peptidmi a polypeptidmi, ako aj soli kyselín, deriváty a komplexy a antihydratačné činidlá.
Prípravky podľa vynálezu môžu tiež obsahovať stabilizátory, konzervačné činidlá, povrchovo aktívne látky, soli, pufry alebo ich zmesi. Ako prednostné stabilizátory je možno uviesť kyseliny dihydrooctovú, salicylanilíd, kyselinu sorbovú, kyselinu boritú, kyselinu benzoovú a ich soli, dusitan sodný a dusičnan sodný. Pokiaľ sa používajú tieto látky, môže byť ich množstvo účelne v rozmedzí od asi 0,1 do asi 20 % hmotnostných.
Prednostnými povrchovo aktívnymi látkami na použitie v prípravkoch podľa vynálezu, ktoré obsahujú biologicky aktívne makromolekuly, sú neiontové povrchovo aktívne látky, ako je polyoxyetylensorbitanmonooleát (20 mólov etylénoxidu) a blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu. Množstvo povrchovo aktívnych látok prítomných v prípravkoch podľa vynálezu leží účelne v rozmedzí od 0,1 do 10 % hmotnostných.
Zistilo sa, že pri injekčnom podávaní prípravkov podľa vynálezu vo vhodnom vehikule zvieratám je možné dosiahnuť zvýšenej hladiny rastového hormónu v krvi, ktorú je možné udržovať dlhodobo. To sa prejaví zvýšením hmotnostných prírastkov a zvýšením produkcie mlieka zvierat v období laktácie. Zvýšená úroveň biologicky aktívnych proteinov, peptidov a polypeptidov v krvi je obvykle spojovaná s užitočnými a/alebo terapeutickými účinkami. Tieto účinky zahrnujú hmotnostné prírastky, zvýšenú rýchlosť rastu, zvýšenú tvorbu mlieka zvierat v období laktácie a v dôsledku toho zvýšenú dostupnosť mlieka pre potomkov ošetrených zvierat, zlepšenú veľkosť svalov, zlepšenú využiteľnosť krmiva, znížené množstvo telesného tuku a zlepšený pomer výberového mäsa k tuku. Z okolnosti, že sa v krvi udržuje zvýšená hladina biologic
SK 279461 Β6 ky účinných látok, je zrejmé, že sa aktívna zložka uvoľňuje z prípravku pomaly. Pri udržovaní zvýšenej hladiny účinnej zložky v krvi je obvykle pozorovaná zvýšená tvorba mlieka, zvýšená rýchlosť rastu, zlepšená využiteľnosť krmiva a zvýšený pomer výberového mäsa k tuku. Do rozsahu vynálezu teda spadá tiež použitie prípravkov podľa vynálezu na zlepšenie produkcie mlieka, zvýšenie rýchlosti rastu, zlepšenie využiteľnosti krmiva, zvýšenie obsahu výberového mäsa a zvýšenie a udržovanie zvýšenej úrovni hormónov v krvnom prúde.
Podľa prednostného uskutočnenia zahrnuje vynález zavádzanie biologicky aktívneho proteínu, peptidu alebo polypeptidu a oleja alebo polotuhého tuku, ktorý’ môže tiež pripadne obsahovať niektoré alebo všetky uvedené excipienty, do tukových alebo voskových mikroguľôčok, ktoré sú potom dispergované vo vehikule. Mikroguľôčky, prednostne tukové mikroguľôčky, môžu mať priemer až do 1000 pm, pričom na parenterálne podávanie sa dáva prednosť rozmedziu hmotnostného stredného priemeru od 25 do 300 pm. Mikroguľôčky obsahujúce až do asi 70 % biologicky aktívneho proteínu, peptidu alebo polypeptidu majú spomalené zvoľňovanie v rôznom čase vzávislosti od rozpustnosti aktívnej zložky a povahy tuku alebo vosku, povrchovo aktívnej látky pufra a vehikula, ktorých sa používa.
V najširšom zmysle je predmetom vynálezu prípravok na spomalené uvoľňovanie obsahujúci zmes tuku alebo vosku alebo ich zmesi, biologicky aktívneho proteínu, peptidu alebo polypeptidu a oleja, polotuhého tuku, derivátu mastnej kyseliny alebo ich zmesi, dispergovanú vo farmaceutickom a farmakologicky vhodnom vehikule. V prípravkoch na spomalené uvoľňovanie môžu byť prítomné mikroguľôčky a povlečené proteínové častice. Prípravok môže obsahovať proteín rozpustený v tuku alebo vosku, alebo môže dochádzať na hydrofóbnu interakciu alebo väzbu medzi účinnou prísadou a tukom alebo voskom. Pri podávaní hormónov sa dáva prednosť prípravkom, ktoré obsahujú hmotnostné 1 až 70 % rastového hormónu, somatomedinu, rastového faktora alebo biologicky aktívneho fragmentu alebo ich derivátu, prednostne vo forme častíc o hmotnostnej strednej veľkosti menšej ako 20 pm; asi 5 až 60 % prednostne asi 10 až 48 % tuku, vosku alebo ich zmesi; asi 1 až 30 % a prednostne 5 až 20 % oleja; a prípadne až asi 15 % excipientov, ako sú povrchovo aktívne látky, stabilizátory, konzervačné činidlá, soli alebo pufry alebo ich zmesi s dostatočným množstvom farmaceutický a farmakologicky vhodného kvapalného vehikula do 100 %. Ako vehikulum sa opäť môže použiť vhodný tlmený systém alebo opísaný olejový systém.
Na parenterálne podávanie rastových hormónov, ako hovädzieho rastového hormónu, sú vhodné mikroguľôčky obsahujúce hmotnostné asi 5 až 40 % pevného hormónu, prednostne vo forme častíc o hmotnostnom strednom priemere nižšom ako 20 pm, ktoré obsahujú až do asi 20 % iných opísaných excipientov, v asi 40 až 95 % tuku alebo vosku, alebo ich zmesi; s časticami o hmotnostnom strednom priemere v rozmedzí od 25 do 300 pm. Tieto prípravky majú spomalené uvoľňovanie hormónu a dlhodobo zvýšenú produkciu mlieka mliečnych kráv v období laktácie asi počas 2 týždňov. Zvýšená produkcia mlieka, ktorá sa s prípravkami podľa vynálezu dosiahne, je zrovnateľná s produkciou, ktorej sa dosiahne pri každodennom injekčnom podávaní hovädzieho rastového hormónu.
Na podávanie prípravkov obsahujúcich proteíny, peptidy alebo polypeptidy, ktoré sú rozpustné vo vode, ako je hovädzí rastový hormón, sa dáva prednosť kvapalinám, ktoré sú nemiesiteľné s vodou. Väčšia prednosť sa dáva olejom alebo tekutým tukom, alkoholom nemiesiteľným s vodou a glykolom a ich zmesiam. Vehikulá sa volia tak, aby tak dispergovali, ako povliekali zmesi mikroguľôčok a aby poskytovali vhodnú viskozitu injekčnej zmesi. Ako kritériá pre ich voľbu sa používa hodnota HLB (hydrofilno-lipofílná rovnováha) a viskozita.
Ako vehikulum v prípravkoch podľa vynálezu sa, v zmysle tohto výkladu, používajú glyceridy mastných kyselín a ich zmesi, ktoré sú kvapalné pri teplote okolia, ako sú syntetické oleje, rastlinné oleje, ako je olivový olej, sezamový olej, podzemnicový olej, slnečnicový olej, sójový olej, olej zo semien bavlníka, kukuričný olej, saflórový olej, palmový olej, repkový olej a kokosový olej; živočíšne oleje, ako sú rybie oleje, oleje z rybacej pečene, spermiové oleje; alebo frakcie získané z týchto olejov; a ich zmesi, ktoré majú hodnotu HLB v rozmedzí od 1 do 5 a viskozitu v rozmedzí od 10 mPa.s do 1000 mPa.s, pri meraní v Brookfieldovom viskozimetre RTV, s použitím vretena č.
1.
Mikroguľôčky sa podľa vynálezu môžu pripravovať tak, že sa účinná zložka s veľkosťou častíc v požadovanom rozmedzí a iné excipienty zamiesia do roztaveného tuku, vosku alebo ich zmesi, pridá sa olej, polotuhý tuk a/alebo derivát mastnej kyseliny a potom sa výsledná zmes spracuje na mikroguľôčky rôznymi technológiami, ako je emulgácia alebo atomizácia (alebo peletizácia). Zmes prísad a roztaveného tuku, vosku alebo ich zmesi sa tiež môže spracovávať mechanicky a potom sa môže ochladiť, napríklad s použitím odstredivého disku. Alternatívne sa môže zmes účinných prísad, excipientov, tuku, voskov a ich zmesi a oleje ochladiť na pevnú látku, ktorá sa môže ďalej spracovávať takými postupmi, ako je mletie, drvenie a podobne.
Zmesi podľa vynálezu, vhodné na injekčné podávanie, sa ľahko pripravujú dispergáciou proteínu, peptidu alebo polypeptidu, excipientov, tuku, vosku alebo ich zmesi a oleja pri zvýšených teplotách, priamo vo vehikule a nasledujúcim ochladením.
Mikroguľôčky väčšiny tukov a zmesí tukov a/alebo voskov, pokiaľ sú pripravené rozprašovacou atomizáciou z horúcich tavenín, sú tvorené časticami, ktorých kryštalická forma je väčšinou tvorená nestálou alfa-formou (podľa analýzy DSC). Tvrdé tuky, ako je tristearín a tripalmitín, pokiaľ sú spracované na mikroguľôčky rozprašovacou atomizäciou, si držia alfa-kryštalickú formu počas mnohých mesiacov pri skladovaní za teplôt, ktoré sú typické pre teploty miestnosti. S prekvapením sa zistilo, že pokiaľ sa v tavenine zmiesia tvrdé tuky s kvapalnými tukmi a zmes sa atomizuje rozprašovaním na mikroguľôčky, dochádza na urýchlenú transformáciu alfa-kryštálov na beta-kryštály pri teplote miestnosti, čo sa prejavuje v podstatne zlepšenej fyzikálnej stabilite a v dôsledku toho výnimočných atribútoch pre farmaceutické parenterálne prípravky. V závislosti od povahy zmesi je transformácia v podstate skončená v priebehu niekoľkých hodín, až niekoľkých dní. Vhodné zloženie tvrdého a kvapalného tuku je nasledujúce: 99 až 70 dielov tvrdých tukov, ktorými sú mono-, di- alebo triglycerylestery s mastnými kyselinami, ktoré majú prevažne nasýtený uhľovodíkový reťazec s dĺžkou 10 až 22 atómov uhlíka, prednostne 14 až 18 atómov uhlíka a 1 až 30 dielov oleja alebo olejov, ktorými sú mono-, di- alebo triglycerylestery mastných kyselín s uhľovodíkovým reťazcom obsahujúcim 2 ž 10 atómov uhlíka.
Dôsledkom urýchlenej spontánnej transformácie kryštalickej štruktúry mikroguľôčok vyrobených s použitím tvrdých a kvapalných tukov bez účinných zložiek alebo s nimi je, že sa viskozita suspenzie týchto mikroguľôčok vo vehikule zvyšuje podstatne pomalšie pri skladovaní za typických teplôt miestnosti alebo typických teplôt pri chladení v chladničke. Kvapalné glycerylestery mastných kyselín s 2 až 12 atómmi uhlíka v reťazci sú obzvlášť vhodné pre farmaceutické excipienty, pretože sú výnimočne dobre biokompatibilné a biodegradovateľné. Mikroguľôčky, ktoré sú takto vyrobené, aby pri nich prebehla rýchla transformácia z nestabilnej alfa-kryštalickej formy na termodynamicky stálejšiu beta-kryštalickú formu, tiež majú nasledujúce vlastnosti: prášky sú dobre sypké, majú nízku lepivosť a nízku tendenciu na aglomeráciu počas skladovania, zvýšenú hustotu a zvýšenú tuhosť pri fyzikálnom spracovávaní. Okrem toho majú tieto zlepšené mikroguľôčkové prípravky rovnakú použiteľnosť na parenterálne predĺžené dodávanie proteínov, peptidov a polypeptidov a na udržovanie zvýšených hladín týchto látok v krvi, s cieľom zvýšiť hmotnostný prírastok a/alebo zvýšiť produkciu mlieka, ako prípravky opísané v US patente č. 4 837 381. Konečne, podstatné zlepšenie fyzikálnych manipulačných vlastností a stability týchto mikroguľôčok umožňuje ich prípravu a balenie na obchodno prijateľné prípravky pripravené na bezprostredné použitie, ktoré majú výbornú skladovateľnosť. Vynález je lepšie opísaný v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 7
Fyzikálna stabilita mikroguľôčok v neutrálnom olejovom vehikule
Tieto príklady ilustrujú celý rad prípravkov vo forme mikroguľôčok, ktoré sú výrazne stabilizované tým, že sa do prípravku zavedie 1 až 15 % olejov, polotuhých tukov alebo ich zmesí. Fyzikálna stabilizácia sa meria tak, že sa mikroguľôčky suspendujú v neutrálnom olejovom vehikule na báze triglyceridov a suspenzia sa podrobí podmienkam skúšania, ktoré stimulujú skladovanie suspenzie v teplom prostredí s teplotou buď 30 °C, alebo 38 °C. Pri skúške robenej v tomto príklade sa 3 g mikroguľôčok suspendujú v 7,5 ml neutrálneho triglyceridového oleja a suspenzia sa nechá pomaly rotovať (2-6 min.l) pri nastavenej teplote tak dlho, až už suspenzia v nádobe netečie. Za želatinačný čas sa považuje čas, ktorý· uplynie predtým, ako sa tok suspenzie zastaví. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1. Pokiaľ nebol zistený presný čas, je tu uvedené rozmedzie želatinačného času. Čas je uvedený v hodinách, pokiaľ nie je uvedené inak. Každá šarža, každý druh alebo každý typ tvrdého tuku nebol stabilizovaný v rovnakom rozsahu. Želatinačný čas bol preto závislý od voľby tvrdého tuku a od množstva a typu oleja alebo polotuhého tuku, pridaného k zmesi v podobe mikroguľôčok. Ako však výsledky ukazujú, prídavok oleja alebo polotuhého tuku podstatne zvyšuje želatinačný čas každej konkrétnej šarže, každého druhu alebo každého typu tvrdého tuku. V zátvorkách je v tabuľke uvedený tiež vek mikroguľôčok, pretože je dôležitým určujúcim faktorom želatinačného času, vzhľadom na to, že transformácia kryštálov z menej stálych alfa-foriem na stálejšie beta-formy je časovo závislá.
Tabuľka 1
Tuk olej alebo polotuhý tuk želatinačný čas (hodiny) vek mikroguľôčok (dni) pri 30 °C pri 38 °C
GŤŠT
| 1. | a) | žiadny | 1,5(1) | |
| b) | žiadny | 6-24 (14) | 10 min. (29) | |
| c) | 10 % Miglyol2 | |||
| 812 (R) | > 168 (1) | 6(15) | ||
| d) | 5 %GDS | 6-24 (21) | ||
| 2. | a) | žiadny | 7 min. (1) | |
| b) | 10 % Miglyol | |||
| 812 (R) | 1(1) | |||
| c) | 10 % Miglyol | |||
| 812 (R) | 2(80) | |||
| 3. | a) | žiadny | <1(1) | |
| b) | žiadny | 1,3 (6) | 7 min. (39) | |
| c) | 2 % Miglyol | |||
| 812(r) | 2(8) | |||
| d) | 5 % Miglyol | |||
| 812(R) | 1,3 (8) | 12 min. (22) | ||
| e) | 10 % Miglyol | |||
| 812(r) | 6-24 (8) | 1(29) | ||
| f) | 15 % Miglyol | |||
| 812(R) | 24(1) | |||
| g) | 2 % GDS | <2(1) | ||
| h) | 5 % GDS | 3(21) | 7 min. (39) | |
| i) | 10% GDS | 1,3(1) | ||
| j) | 5 % Triacetín | 8-24 (1) | 1,25 (8) | |
| k) | 2 % GDS a 10 % Miglyol | |||
| 812 (R) | 8-24(1) | |||
| 4. | a) | žiadny | 1,6(1) | |
| b) | 10 % Miglyol | |||
| 812(R) | 24(1) | |||
| 5. | a) | žiadny | 6-24 (21) | |
| b) | 10 % Miglyol | |||
| 812 (R) | > 168(1) | |||
| 6. | a) | žiadny | 5min.(l) |
b) 10 % Miglyol
812 (R) 6-24(1)
GDS3
| 7. a) | žiadny | 1,1 (120) |
| b) | 10 % Miglyol | |
| 812 (R) | 2(0) |
1. V príkladoch 1 až 5 sa používajú rôzne šarže glyceriltristearátu (GTS) od firmy Huls of America, obchodného označenia Dynasah 118. V príklade 6 sa používa výrobok Pfaltz and Bauer.
2. Miglyol 812(R) je neutrálny triglyccridový olej, výrobok firmy Huls of America.
3. Zdroj materiálu: Gattefosse, obeh, označenie Gelucire 64/02.
Príklad 8
Pripraví sa nestabilizovaný prípravok na báze glyccriltristearátu (GTS) vo forme mikroguľôčok a stabilizovaný GTS mikroguľôčkový prípravok nasledujúceho zloženia:
nestabilizované mikroguľôčky % hovädzí samototropín % benzoan sodný
0,14 % Pluronic F68(R)1 % glyceryltristearátu stabilizované mikroguľôčky % hovädzí somatotropín % benzoan sodný
0,14 % Pluronic F68(R) % glyceryltristearát % Miglyol 812(r)
Obidva prípravky vo forme mikroguľôčok sa suspendujú v rovnakom množstve neutrálneho oleja, ako vehikula a uložia sa pri 25 alebo 4 °C. Periodicky sa odoberajú vzorky uložených prípravkov, nechajú sa ohriať na teplotu miestnosti (22 až 25 °C) a meria sa ich viskozita (Brookfieldov viskozimeter T, vreteno C, 100 min.'). Výsledky uvedené v tabuľke 2 ukazujú, že za typických podmienok skladovania má stabilizovaný prípravok podstatne nižší prírastok viskozity s časom.
Poznámka: I Pluronic F68(R) je blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu predávaný firmou BASF.
Tabuľka 2
Porovnanie viskozity nestabilizovaných a stabilizovaných prípravkov vo forme mikroguľôčok na báze GTS
Viskozita (mPa.s) meraná pri 25 °C začiatku prvého a tretieho týždňa. Na začiatku 5., 7. a 9. týždňa sa týmto kravám injekuje stabilizovaný prípravok. Kravy zo skupiny C naproti tomu dostávajú stabilizovaný prípravok na počiatku 1. a 3. týždňa a potom nestabilizovaný prípravok na začiatku 5., 7. a 9. týždňa. Výsledky 7. tohto pokusu sú uvedené v tabuľke 3. Urobí sa štatistické porovnanie obidvoch prípravkov tým, že sa stanoví stredný rozdiel v odozve medzi priemernou produkciou mlieka pri každej krave pri dávkovaní nestabilizovaného prípravku a priemernou produkciou mlieka pri dávkovaní stabilizovaného prípravku. Produkcia mlieka v priebehu 5. a 6. týždňa sa do štatistickej analýzy nezahrnuje, pretože v tomto období môže dochádzať na interakcie medzi dvomi prípravkami. Stredný rozdiel je -0,9 ± 4,7 %, čo nie je štatisticky významné (p 0,05). Je teda možné konštatovať, že produkcia mlieka s použitím obidvoch prípravkov je v podstate rovnaká.
Tabuľka
Porovnanie a analýza produkcie mlieka za peužina nestabilizovaných a stabilizovaných prípravkov, vo forme mikroguličiek.s pozvoľným uvoľňovaním účinnej zložky percentuálne zwkn.e produkcie mlieka
| dvojlyždeň -» | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| skeptna krave. | prionvok 1 | prípravok 2 | {ogdisl | |||
| B | '8,5 | 24^ | 24,6 | 13,5 | 15.4 | 5.9 |
| 2 | 12,4 | 15.3 | 7.J | 9.7 | 6Í | 5,9 |
| 3 | 5,6 | 143 | 13.8 | 9.9 | 9.8 | 0.2 |
| 4 | 6.4 | 2,7 | 12,9 | 7,3 | 12,2 | •5,2 |
| 5 | 0.9 | 4.5 | 12.8 | 7,9 | 8.1 | •5,3 |
| 6 | •4,5 | 8.3 | 9,1 | S, U | 13,9 | •9,0 |
| Ί | 8.5 | 31,9 | 33,4 | 21,7 | 24,4 | 2.9 |
| 8 | 4.7 | 10,9 | 4,< | 1<) | 9.9 | •U |
| 9 | 7.« | 16,7 | 16,4 | 14,3 | 14,3 | •23 |
| 10 | 18,5 | 19.2 | 23,5 | 2I.3 | 22.3 | •3.0 |
Tabuľka 3 pokračovanie dvojtýiteft
C nrioravokS
S
-6,95.3
4,0«5
3.1<6
4,3lft.5
2.915.4
94,K
2.94,9
1111.7
9.9H,’
13,42D.1 jsiEfavoL!
12.335
-3,230
8.271
15.499
19.516.9
9,8-6.9
7.71,5
12.79,1
U.l6.0
23.113,5 rorJiel
50-U
874.0
12.33,7
11,75,2 •U,Q-7,4
-3.t-4,2 t 1,91.6
6.3 *5.8
15,6-2.6 čas skladovanie pri 25 °C skladovanie pri 4 °C nestabiliz. stabiliz. nestabiliz. stabiliz.
| 0. deň 66 | 66 | 66 | 66 |
| l.deň 452 | — | 168 | - |
| 5. deň 2300 | — | 159 | — |
| l.týž. 7300 | 119 | 159 | 70 |
| 2. týž. - | 195 | 159 | 71 |
| 4. týž. - | 442 | - | 79 |
| 8. týž. - | 1971 | 164 | 82 |
| 13. týž. - | 2629 | 270 | 74 |
| 26. týž. - | 2629 | 624 | 70 |
| 39. týž. - | 5280 | 741 | 71 |
Príklad 9
Porovnanie a analýza produkcie mlieka
Vyrobia sa mikroguľôčky rovnakého zloženia, ako nestabilizované a stabilizované mikroguľôčky vyrobené podľa príkladu 8 a skúšajú sa na mliečnych kravách, aby sa vyhodnotila ich účinnosť v produkcii mlieka. Na výrobu injekcií sa mikroguľôčky suspendujú v neutrálnom triglyceridovom oleji Miglyol 812 (R). V tomto príklade sa druh ošetrenia po uplynutí dvojtýždňového injekčného obdobia vymení. Kravy zo skupiny B dostávajú teda nestabilizované prípravky počas prvých štyroch týždňov s injekciami na stredný rozdiel -0.9 ·»'· Štandardná odchýlia «7- 4,7 i Inftlie) je vyjadrený pro kaidii kravu > jedna sa u rozdiel medzi priemernou produkciou mlieka pri iBsadem prípravku 1 'ncststtliKr-anébó) v dvojtýtdtoch I 12 pri skupine B alebo »dvnjtýždňoch4a 5 pri skupine C a priemernou produkčnú, mlieka pn nuadeni prípravku 2 (napíhzovwélia) v d-ojtýidni i a 5 pn skupine B alebo dvoiwhlni l a 2 pri stupne C V dňr-edku amtny prípravkov na začiatku 3. dwjlýždŕa n experiment vyrovnáva, pokiaľ si týka poradia dávkovania Výsledky v priebehu tretieho dwjtý!<Ua sa nrspracovárejd Itaúsucky. aby sa znílil mrfný prenosový úŕirvok jedného druhu ošetrenia do druhého. Stredný rozdiel odráža rozd.el v odozve na tieto dva prípravky.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prípravok vo forme mikroguľôčok na parenterálne podávanie obsahujúci biologicky aktívnu látku zvolenú zo súboru zahrnujúceho proteíny, peptidy a polypeptidy a tuhý tuk alebo vosk, alebo ich zmes, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje olej, tvorený monoestermi, diestermi a/alebo triestermi mastných kyselín s 2 až 18 atómami uhlíka a glycerolu, alebo polotuhý tuk, tvorený estermi mastných kyselín a glycerolu s teplotou topenia v rozmedzí 15 až 30 °C, alebo ich zmes, pričom vzájomný pomer jednotlivých zložiek prípravku je nasledujúci:20 až 70 % hmotnostných biologicky aktívnej látky, 30 až 95 % tuhého tuku alebo vosku, alebo ich zmesi a 1 až 30 % hmotnostných oleja alebo polotuhého tuku, alebo ich zmesi.
- 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 obsahujúci ako biologicky aktívny proteín hovädzí, bravčový alebo vtáčí rastový hormón, vyznačujúci sa tým, že ako olej obsahuje neutrálny triglyceridový olej, v množstve 5 až 20 % hmotnostných.
- 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že mikroguľôčky sú suspendované vo farmaceutický vhodnom kvapalnom vehikule.
- 4. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa niektorého z nárokov 1, 2 alebo 3, pri ktorom sa zmiesi v tavenine tuhý tuk alebo vosk, alebo ich zmes a biologicky aktívna látka zvolená zo súboru zahrnujúceho proteíny, peptidy a polypeptidy a vzniknutá hmota sa spracuje na prípravok vo forme mikroguľôčok, ktorý’ sa následne prípadne suspenduje vo farmaceutický a farmakologicky vhodnom kvapalnom vehikule, vyznačujúci sa tým, že sa ku hmote pred jej spracovaním alebo v priebehu jej výroby pridá olej alebo polotuhý tuk, alebo ich zmes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/502,382 US5213810A (en) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK279461B6 true SK279461B6 (sk) | 1998-11-04 |
Family
ID=23997559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK791-91A SK279461B6 (sk) | 1990-03-30 | 1991-03-25 | Farmaceutický prípravok vo forme mikroguľôčok a sp |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5213810A (sk) |
| EP (1) | EP0448930B1 (sk) |
| JP (1) | JP2966564B2 (sk) |
| KR (1) | KR0159778B1 (sk) |
| CN (1) | CN1063941C (sk) |
| AR (1) | AR248085A1 (sk) |
| AT (1) | ATE106240T1 (sk) |
| AU (1) | AU641994B2 (sk) |
| BG (1) | BG60850B1 (sk) |
| CA (1) | CA2039491C (sk) |
| CZ (1) | CZ283053B6 (sk) |
| DE (1) | DE69102176T2 (sk) |
| DK (1) | DK0448930T3 (sk) |
| ES (1) | ES2054380T3 (sk) |
| FI (1) | FI101676B1 (sk) |
| HK (1) | HK1000004A1 (sk) |
| HU (1) | HU219584B (sk) |
| IE (1) | IE65970B1 (sk) |
| IL (1) | IL97145A (sk) |
| MX (1) | MX172602B (sk) |
| NO (1) | NO300717B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ237509A (sk) |
| PL (1) | PL167692B1 (sk) |
| PT (1) | PT97160B (sk) |
| RO (1) | RO106191B1 (sk) |
| RU (1) | RU2011377C1 (sk) |
| SK (1) | SK279461B6 (sk) |
| YU (1) | YU47650B (sk) |
| ZA (1) | ZA912398B (sk) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2086022T3 (es) * | 1991-07-23 | 1996-06-16 | American Cyanamid Co | Composiciones estables para administracion parenteral y su uso. |
| US5599660A (en) * | 1993-01-19 | 1997-02-04 | Pharmacia Biotech Inc. | Method and preparation for sequential delivery of wax-embedded, inactivated biological and chemical reagents |
| AU6029694A (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-15 | Pharmacia P-L Biochemicals, Inc. | Storage and delivery of purified protein reagents with carrier wax |
| US6083430A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Method of preparing a dosage unit by direct tableting and product therefrom |
| US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| DE69828635T2 (de) * | 1997-09-19 | 2005-06-16 | Shire Laboratories, Inc. | Feste lösungskügelchen |
| AU2002300572B2 (en) * | 1997-09-19 | 2004-11-25 | Shire Laboratories, Inc. | Solid Solution Beadlet |
| US6117452A (en) * | 1998-08-12 | 2000-09-12 | Fuisz Technologies Ltd. | Fatty ester combinations |
| US8663692B1 (en) * | 1999-05-07 | 2014-03-04 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
| AU4917900A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
| EE200100660A (et) * | 1999-06-07 | 2003-04-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Ravimvorm happe suhtes labiilsete toimeainete jaoks, toimeaine üksus, selle valmistamismeetod ja mikrokerake |
| CA2407154A1 (en) | 2000-04-27 | 2001-11-01 | Verion, Inc | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof |
| CA2413109C (en) * | 2000-06-26 | 2007-11-27 | Martek Biosciences Boulder Corporation | Improved methods of incorporating polyunsaturated fatty acids in milk |
| CA2423484A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Verion Inc. | Instant water dissolvable encapsulate and process |
| DK1197207T3 (da) * | 2000-10-10 | 2008-08-04 | Wyeth Corp | Stabile sammensætninger til parenteral indgivelse |
| FR2852843B1 (fr) | 2003-03-24 | 2008-05-23 | Karim Ioualalen | Systeme galenique permettant le masquage du gout |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| EP1691786A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-23 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| EP1694304A2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-30 | Pfizer Products Inc. | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| CN1889931A (zh) * | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法 |
| ES2600577T3 (es) * | 2003-12-04 | 2017-02-09 | Bend Research, Inc. | Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US8221809B2 (en) * | 2006-06-22 | 2012-07-17 | Martek Biosciences Corporation | Encapsulated labile compound compositions and methods of making the same |
| PT2359808E (pt) | 2006-08-09 | 2013-08-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão |
| RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
| US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| WO2010028257A1 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous carriers |
| JP5494957B2 (ja) | 2009-06-11 | 2014-05-21 | 株式会社リコー | 静電荷像現像用トナー、現像剤、画像形成方法及び画像形成装置 |
| EP3323423B1 (en) | 2009-09-28 | 2020-06-17 | Intarcia Therapeutics, Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9364549B2 (en) * | 2011-11-30 | 2016-06-14 | Andreas Voigt | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| US20160151286A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-06-02 | Therakine Biodelivery Gmbh | Hydrophilic Microparticles, Drug-Delivery Material, Method For Manufacturing Thereof And Methods For Delivery of A Drug-Delivery Composition |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| JP6993235B2 (ja) | 2015-06-03 | 2022-01-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | インプラントの設置及び撤去システム |
| BR112018073511A2 (pt) | 2016-05-16 | 2019-03-26 | Intarcia Therapeutics, Inc. | polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
| AU2020224158A1 (en) * | 2019-02-21 | 2021-09-30 | ChromaDex Inc. | Use of nicotinamide riboside, nicotinic acid riboside, reduced nicotinyl riboside compounds, and nicotinyl riboside compound derivatives in formulations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3147187A (en) * | 1962-09-10 | 1964-09-01 | Don Hall Lab | Sustained release pharmaceutical |
| CH637297A5 (fr) * | 1978-12-05 | 1983-07-29 | Nestle Sa | Microbille comprenant un microorganisme et son procede de fabrication. |
| JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4666839A (en) * | 1982-12-01 | 1987-05-19 | Amgen | Methods and materials for obtaining microbial expression of polypeptides including bovine prolactin |
| US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
| US4603044A (en) * | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4568536A (en) * | 1985-02-08 | 1986-02-04 | Ethicon, Inc. | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
| US4755387A (en) * | 1985-03-21 | 1988-07-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic particles |
| DE3527356A1 (de) * | 1985-07-31 | 1987-02-05 | Degussa | Verfahren zur verbesserung der fruchtbarkeit von haustieren |
| SE462894B (sv) * | 1985-10-28 | 1990-09-17 | Biogram Ab | Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| US4911928A (en) * | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
-
1990
- 1990-03-30 US US07/502,382 patent/US5213810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-21 DK DK91100650.0T patent/DK0448930T3/da active
- 1991-01-21 ES ES91100650T patent/ES2054380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 DE DE69102176T patent/DE69102176T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 AT AT91100650T patent/ATE106240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 EP EP91100650A patent/EP0448930B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-04 IL IL9714591A patent/IL97145A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 MX MX024617A patent/MX172602B/es unknown
- 1991-02-26 BG BG93923A patent/BG60850B1/bg unknown
- 1991-02-27 RO RO147010A patent/RO106191B1/ro unknown
- 1991-02-28 CN CN91101315A patent/CN1063941C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 NZ NZ237509A patent/NZ237509A/xx unknown
- 1991-03-25 CZ CS91791A patent/CZ283053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 RU SU914894793A patent/RU2011377C1/ru active
- 1991-03-25 SK SK791-91A patent/SK279461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NO NO911228A patent/NO300717B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 AR AR91319349A patent/AR248085A1/es active
- 1991-03-27 JP JP3085921A patent/JP2966564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 PT PT97160A patent/PT97160B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-28 AU AU73972/91A patent/AU641994B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 PL PL91289657A patent/PL167692B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 ZA ZA912398A patent/ZA912398B/xx unknown
- 1991-03-28 IE IE104191A patent/IE65970B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CA CA002039491A patent/CA2039491C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 FI FI911531A patent/FI101676B1/fi active
- 1991-03-29 KR KR1019910005051A patent/KR0159778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 YU YU57091A patent/YU47650B/sh unknown
- 1991-03-29 HU HU054/91A patent/HU219584B/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101512A patent/HK1000004A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK279461B6 (sk) | Farmaceutický prípravok vo forme mikroguľôčok a sp | |
| US4837381A (en) | Compositions for parenteral administration and their use | |
| JP2571790B2 (ja) | 非経口投与のための組成物及びその使用 | |
| JP4642946B2 (ja) | ゲル組成物および方法 | |
| JP3756512B2 (ja) | 徐放性タンパク質製剤 | |
| SI9300468A (en) | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds | |
| HU196714B (en) | Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin | |
| NZ223010A (en) | Sustained release growth hormone emulsion | |
| JP2005514349A (ja) | 注入可能なデポー組成物およびそれらの使用 | |
| KR20030023878A (ko) | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 계면활성제 함유비수성 제제들 | |
| AU596806B2 (en) | Injectable semi-solid formulations | |
| US20020106406A1 (en) | Crystallizable/non-crystallizable polymer composites | |
| Traub-Hoffmann et al. | Spray congealed solid lipid microparticles as a sustained release delivery system for Gonadorelin [6-D-Phe]: Production, optimization and in vitro release behavior | |
| CN106456704A (zh) | 兽药组合物和其应用 | |
| JPH101440A (ja) | 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101029 |