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CN1889931A - 利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法 - Google Patents

利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子阿奇霉素组合物的喷雾－冻凝方法 Download PDF

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CN1889931A CNA2004800358177A CN200480035817A CN1889931A CN 1889931 A CN1889931 A CN 1889931A CN A2004800358177 A CNA2004800358177 A CN A2004800358177A CN 200480035817 A CN200480035817 A CN 200480035817A CN 1889931 A CN1889931 A CN 1889931A
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Abstract

使用喷雾器和挤压器通过熔化凝结法形成包括可接受的低浓度阿奇霉素酯的阿奇霉素多重粒子。

Description

利用挤压器制备优选含泊洛沙姆和甘油酯的多重粒子 阿奇霉素组合物的喷雾-冻凝方法
发明背景
多重粒子是包含许多以整体代表希望在医疗上有用的药物剂量的粒子的熟知剂型。在以口服投药时，多重粒子通常自由分散在胃肠道中，以相对快速及可重现地自胃排出，达到最大吸收及使副作用最低。参考例如Multiparticulate Oral Drug Delivery(Marcel Dekker，1994)及Pharmaceutical Pelletization Technology(Marcel Dekker，1989)。
已知以熔化药物，使其形成小滴及冷却小滴，形成小药物粒子的方式制备药物粒子。通常将这些制备多重粒子的方法称为“熔化冻凝”法。参考美国专利第4,086,346号及第4,092,089号，两者是揭示在挤压器中快速熔化非那西丁(phenacetin)及喷雾熔化物，形成非那西丁颗粒。
阿奇霉素是药物9a-氮杂-9a-甲基-9-脱氧基-9a-高红霉素A的通用名称，其是自红霉素A衍生的广谱抗微生物化合物。因此，以阿奇霉素及其特定的衍生物用作抗生素。
熟知以口服剂量的阿奇霉素可以引起不良的副作用发生，如绞痛、腹泻、恶心及呕吐。在较高的剂量下的这些副作用比在较低剂量下更高。多重粒子是已知改良的阿奇霉素剂型，其允许以相对减低副作用的较高的口服剂量。参考美国专利第6,068,859号。阿奇霉素的这些多重粒子特别适合以单一剂量药物投药，由于可经相对长的时间期限以控制速度输送相对大量的药物。在’859专利中揭示许多调配这些阿奇霉素多重粒子的方法，包括挤压/搓圆法、喷雾干燥法及喷雾包衣法。但是，这些方法及内含在这些多重粒子中特定的赋形剂可在形成多重粒子的过程期间及之后常常导致阿奇霉素降解。降解作用的发生是由于阿奇霉素与在形成多重粒子时所使用的载体或赋形剂组份的化学反应，引起阿奇霉素酯的形成，一种阿奇霉素降解形式。
所发表的美国申请案第2001/0006650A1号揭示以喷雾凝结法形成“固溶体”珠体，该珠体是由溶解在疏水性长链脂肪酸或酯中的药物及表面活性剂所组成的。但是，未揭示以阿奇霉素作为适合于内含在珠体内的药物，在揭示内容中未承认阿奇霉素酯形成的问题，以及未揭示作为尤其有效制备药物熔化物的方法的挤压器、疏水性物质及表面活性剂的使用。
’859专利也揭示包含阿奇霉素的多重粒子的制备，其是通过将阿奇霉素与液态蜡搅拌，形成均匀混合物，将混合物冷却成固体，接着强迫固体混合物通过网筛，形成颗粒。这种方法有许多缺点，包括阿奇霉素晶体出现在多重粒子表面上的可能性，因此使它们曝露于在剂型中的其它形成阿奇霉素酯的赋形剂；形成尺寸不均匀及较大的粒子，导致较大的粒子尺寸分布；不均匀的阿奇霉素含量，由于在使混合物固化所需要的时间期间沉降的悬浮药物；在上升的温度下以长期曝露于液态蜡所造成的药物降解；形状不均匀的粒子；及粒子结块的风险。
因此希望以熔化凝结法形成阿奇霉素多重粒子，其中以该方法克服上述的缺点，以及其中以所选择的赋形剂及加工条件减低阿奇霉素酯的形成，得到在多重粒子剂型中具有更高纯度的药物。
发明概述
本发明以提供形成包含阿奇霉素及在医药上可接受的载体的多重粒子的熔化凝结法克服先有技术的缺点，该方法得到可接受的非所愿的阿奇霉素酯浓度的多重粒子。
根据本发明，已经发现以许多方式明显抑制阿奇霉素酯的形成：(1)选自特殊的物质类别的载体，其展现与药物非常低比率的酯形成作用；(2)加工参数的选择，当所选择的载体具有本质上较高的酯形成比率时：及(3)确保药物与载体的熔化混合物是实质上均匀的组合物，以在熔化载体中均匀的药物悬浮液优选，以及确保使混合物在熔化装置中的逗留时间降至最低。用于完成(3)的特别有效的装置是使用挤压器。应注意将药物与载体混合物“熔化”，使充分的混合物部分充分熔化，使物质可以雾化，形成小滴，接着可将小滴凝结，形成多重粒子。但是，典型是可将大部分的阿奇霉素及任意选用的部分载体维持在固体状态。在阿奇霉素的情况中，常常优选地是尽可能使阿奇霉素维持在结晶状态。因此，“熔化”混合物常常是在熔化载体及药物中的固体药物及任意选用的赋形剂的悬浮液。
可接受的阿奇霉素酯形成值是在开始形成多重粒子及直到成剂型之前的持续期间引起小于约10重量％的阿奇霉素酯的形成，其代表相对于原存在于多重粒子中的阿奇霉素总重量的阿奇霉素酯的重量，以小于约5重量％优选，以小于约1重量％更优选，以小于约0.5重量％甚至更优选，并以小于约0.1重量％最优选。
一般而言，可将与阿奇霉素具有本质上低的酯形成比率的载体类别以在医药上可接受的载体说明，其不包括或包括相对少量作为化学取代基的酸及/或酯取代基。所有在本文述及的“酸及/或酯取代基”分别是(1)羧酸、磺酸及磷酸取代基或(2)羧酸酯、磺酰酯及磷酸酯取代基。反之，可将与阿奇霉素具有本质上较高的酯形成比率的载体类别以在医药上可接受的载体说明，其包括相对较多的酸及/酯取代基数量；在该限制范围内，可以利用该载体类别的加工条件使酯的形成比率抑制成为可接受值。
因此，在本发明的一个方面中，其是提供形成多重粒子的方法，其包含步骤(a)在挤压器中形成包含阿奇霉素及在医药上可接受的载体的熔化混合物，(b)将步骤(a)的熔化混合物输送至雾化装置中，自熔化混合物形成小滴，及(c)将来自步骤(b)的小滴冻凝，形成多重粒子；
在本发明的另一个方面中，其是提供形成多重粒子的方法，其包含步骤(a)形成包含阿奇霉素及在医药上可接受的载体的熔化混合物，(b)将步骤(a)的熔化混合物输送至雾化装置中，自熔化混合物形成小滴，及(c)将来自步骤(b)的小滴冻凝，形成多重粒子，其中在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度小于约10重量％。
在以上的两个方面中，本发明的方法克服以上已知用于形成阿奇霉素多重粒子的方法的缺点。
相对于已知方法的本发明方法的一个优点是形成允许载体弄湿整个阿奇霉素药物晶体的熔化混合物，于是允许药物晶体以多重粒子中的载体完全包封。这些包封作用允许更好控制自多重粒子释放阿奇霉素及消除药物与在剂型中的其它赋形剂接触。
相对于已知方法的本发明方法的另一个优点是它们得到相对于以机械装置所形成的多重粒子更窄的粒子尺寸分布。用于形成小滴的雾化作用是利用天然的现象，如表面张力，形成尺寸均匀的球形多重粒子。可经由雾化装置控制粒子尺寸，如通过调整旋转雾化器的速度。
相对于已知方法的本发明方法的另一个优点是它们得到更好的含量均匀性，使所形成包含阿奇霉素的小滴具有相对均匀的药物含量。
相对于已知方法的本发明方法还有的另一个优点是它们可减少药物是熔化态的时间量。冻凝步骤可以快速发生，因为小滴具有相对于体积的大表面积。
相对于已知方法的本发明方法还有的另一个优点是可以使用它们形成具有平均粒子直径低至约40微米的更小的多重粒子。更小的粒子尺寸常使患者得到更好的“口感”。
此外，本发明的方法减低多重粒子彼此结块的风险。雾化步骤常得到在形成期间彼此远离的小滴，允许所形成的多重粒子彼此分开。
最后，本发明的方法通常是得到相对于以机械装置所形成的多重粒子更平滑及更圆的粒子。其得到依次有助于加工的更好的流动特征。
优选实施方式的详述
如本发明所使用的术语“约”代表指定值的±10％指定值。
以本发明的方法所形成的组合物包含许多“多重粒子”。希望以术语“多重粒子”涵盖包含许多以整体代表希望在医疗上有用的阿奇霉素剂量的粒子的剂型。粒子通常具有从约40至约3000微米的平均直径，以从约50至约1000微米优选，并以从约100至约300微米最优选。以多重粒子优选，因为它们可顺从用于根据需要治疗的各个患者重量的标度剂型中，其是以简单方式标度在剂型中为配合患者重量的粒子量。它们具有更多的优点，因为它们允许大量的药物并入单一的剂型中，如药袋，可以调配入可轻易以口服消耗的泥浆。多重粒子也具有许多超越其它剂型的医疗优点，尤其在以口服投药时，包括(1)改良在胃肠道(GI)中的分散，(2)更均匀的GI道通过时间，及(3)减低在患者中及患者内的变异性。
可在多重粒子成形法期间、在制造最终剂型所必要的其它加工步骤期间，或在制造之后，但是在服用之前的贮存期间形成阿奇霉素酯。因为阿奇霉素剂型可在服用之前贮存长达2年或更久，故在贮存剂型中的阿奇霉素酯浓度在服用之前最好不超过以上的浓度值。
虽然多重粒子可以具有任何形状及结构，但是优选它们是具有平滑的表面结构的球形。这些物理特征导致极佳的流动特性、改良的“口感”、易吞食及如必要时容易均匀涂布。
本发明特别有用于以相对大量的阿奇霉素以单剂量医疗法投予患者。在多重粒子剂型内所包括的阿奇霉素量是以至少250mgA优选，并可以高达7gA(“mgA”及“gA”分别代表在剂型中的毫克计及克计活性阿奇霉素)。在剂型内所包括的量以约1.5至约4gA优选，以约1.5至约3gA更优选，并以1.8至2.2gA最优选。对小患者而言，例如，重约30千克或更轻的孩童，可根据患者重量标度多重粒子剂型；在一个观点中，剂型包括约30至约90mgA/每千克患者体重，以约45至约75mgA/千克优选，以约60mgA/千克更优选。
将本发明的方法所形成的多重粒子设计成在引入使用环境之后以控制释放阿奇霉素。如本文所使用的“使用环境”可以是或哺乳类(特别是人类)GI道的活体内环境，或试验溶液的活体外环境。举例的试验溶液包括在37℃下包含以下的水溶液：(1)0.1N HCl，模拟没有酶的胃液；(2)0.01N HCl，模拟避免阿奇霉素的过量酸降解的胃液，及(3)使用KOH调整成pH6.8的50mM KH2PO4，模拟没有酶的肠液。发明者也发现以含有使用NaOH调整成pH6.0的100Mm Na2HPO4的活体外试验溶液提供识别在以溶解分布为基准的不同的调配物之间有差别的方式。已测定以这些溶液中的活体外溶解试验提供良好的活体内性能及生物利用率指标。在本文说明活体外试验及试验溶液的更多细节。
可以根据本发明计算赋形剂的反应比率，能够使医师在依照通用的指南做出根据资料的选择，希望以展现较慢的酯形成比率的赋形剂，但是不希望以展现较快的酯形成比率的赋形剂。
熔化凝结法
在本发明所使用的基本方法包含步骤(a)形成含有阿奇霉素及在医药上可接受的载体的熔化混合物，(b)将步骤(a)的熔化混合物输送至雾化装置中，自熔化混合物形成小滴，及(c)将来自步骤(b)的小滴冻凝，形成多重粒子。
熔化混合物包含阿奇霉素及在医药上可接受的载体。可将在熔化混合物中的阿奇霉素溶解在载体中，其可以是分布在熔化载体中的结晶状阿奇霉素悬浮液，或这些状态或在那些之间的那些状态的任何组合物。熔化混合物是以在熔化载体中均匀的结晶状阿奇霉素悬浮液优选，其中使熔化或溶解在熔化载体中的阿奇霉素部分维持相对低量。以小于约30重量％的总阿奇霉素熔化或溶解在熔化载体中优选。阿奇霉素最好以结晶状二水合物存在。
因此，如本文所使用的“熔化混合物”是指充分加热的阿奇霉素与载体的混合物，使混合物成为充分的流体，使混合物可以形成小滴或雾化。可以使用以下所述的任何雾化法完成熔化混合物的雾化作用。通常将混合物熔化成在承受一或多种施力时会流动的程度，如压力、剪切力及离心力，如以离心或旋转圆盘雾化器运用的施力。因此，当混合物的任何部分成为充分的流体时，则可将阿奇霉素/载体混合物视为使混合物整体是可雾化的充分流体的“熔化”混合物。通常在熔化混合物的粘度小于约20,000厘泊时，则混合物是用于雾化的充分流体，以小于约15,000厘泊优选，并以小于约10,000厘泊最优选。在载体是具有相对明确的熔点的充分结晶状的情况中，在将混合物加热至比一或多种载体组份的熔点更高时，则时常使混合物成为熔化混合物，或当载体组份是非晶形时，则加热至比一或多种载体组份的软化点更高。熔化混合物因此时常是在流体基质中的固体粒子悬浮液。在一个优选的具体实施方案中，熔化混合物包含悬浮在实质上为流体的载体中的实质上为结晶状的阿奇霉素粒子的混合物。在这些情况中，可将部分阿奇霉素溶解在流体载体中及可将部分载体维持为固体。
事实上可以使用任何方法形成熔化混合物。一种方法包含在槽中加热载体，直到其是流体为止，并接着将阿奇霉素加入熔化载体中。通常将载体加热至比使其成为流体的温度高约10℃或更多的温度。以完成该方法使至少部分熔化混合物维持为流体，直到雾化为止。一旦使载体成为流体时，则可将阿奇霉素加入流体载体中或“熔化物”中。虽然“熔化物”术语通常尤其是指结晶状物质自其结晶状成为其液体状态的过渡时期，其是发生在其熔点时，以及“熔化”术语通常是指在其流体态状的这种结晶状物质，但是可以更广泛地使用这些术语，在“熔化物”的情况中是指充分加热任何物质或物质混合物，使其成为以类似于流体状态的结晶状物质的方式泵抽或雾化的流体。“熔化”同样是指任何具有这种流体状态的物质或物质混合物。另一选择是将阿奇霉素与固体载体一起加入槽中，并将混合物加热，直到载体成为流体为止。
一旦载体成为流体及已加入阿奇霉素时，则将混合物混合，以确保阿奇霉素实质上均匀地分布在其中。通常使用机械装置进行混合，如塔顶混合器、以磁力驱动的混合器和搅拌棒、行星式混合器及均化器。可将槽的内容物任选泵抽至槽外，并流经管线中、静态混合器或挤压器，并接着送回槽中。用于混合熔化进料的剪切力应该充分高，以确保阿奇霉素实质上均匀分布在熔化混合物中。但是，优选剪切力不要高至使阿奇霉素的形式改变，即造成部分的结晶状阿奇霉素成为非晶形或改变成新的阿奇霉素结晶型。当进料是在载体中的结晶状阿奇霉素悬浮液时，则优选剪切力也不要高至实质上会减小阿奇霉素晶体的粒子尺寸。可将进料溶液混合数分钟至几小时，混合时间是依据进料粘度及阿奇霉素在载体中的溶解度而定。以限制混合时间避免阿奇霉素的溶解高达其正常的溶解度上限，可进一步使酯的形成降至最低。通常优选将混合时间限制成接近于使结晶状阿奇霉素实质上均匀地分布于整个熔化载体中所必要的最短时间。
在使用这种槽系统制备其中组合物包括结晶状水合物或溶剂化物形式的阿奇霉素的熔化混合物时，则以确保在熔化混合物中的水或溶剂具有充分使得阿奇霉素晶体的水合物或溶剂化物的水不因溶解在熔化载体中而移除的高活性，可使阿奇霉素维持为该形式。为了维持在熔化载体中的水或溶剂具有高活性，故希望在高的水活性或溶剂活性下使气相气体维持在熔化混合物上。本发明者发现当结晶状阿奇霉素二水合物与干燥的熔化载体及/或干燥的气相气体接触时，则可使其更大的程度溶解在熔化载体中及也可以转变成其它较不安定的非晶形或结晶状阿奇霉素形式，如单水合物。一种确保使结晶状阿奇霉素二水合物不会由于水合物的水损失而转变成非晶形结晶型的方法是在混合期间的混合槽顶端空间为保湿状态。另一选择是可将少量水(在加工温度下在熔化载体中具有等于30至100重量％的水溶解度)加入进料中，以确保有充分的水，避免阿奇霉素二水合物结晶型的损失。也可将顶端空间的保湿作用与水加入进料的方式组合，并获得良好的结果。其更完整地揭示在2003年12月4日提出申请的共同选定的美国专利申请序号第60/527316号(“Method for Making PharmaceuticalMultiparticulates”，代理人待审案件第PC25021号)中。
另一制备熔化混合物的选择方法是使用两个槽，使第一个载体在一个槽中熔化及第二个载体在另一个槽中熔化。将阿奇霉素加入任一这些槽中及如以上所述混合。这种双槽系统应该采取同样关于槽中水活性的预防措施。接着将两种熔化物泵经管线中的静态混合器或挤压器，生产单一熔化混合物，将其引导至以下所述的雾化加工。当其中一个赋形剂与阿奇霉素具有高反应性时，或当赋形剂互相具有反应性时，如当一个载体是与第二载体反应，形成交联的多重粒子的交联剂时，则这种双系统具有优点。后者的实施例是使用以藻酸作为赋形剂的离子交联剂。
另一个可用于制备熔化混合物的方法是使用连续搅拌的槽系统。在该系统中，将阿奇霉素及载体连续加入配备连续搅拌的装置的加热槽中，同时连续自槽移除熔化混合物。将槽的内容物充分加热，使内容物温度比使熔化混合物成为流体的温度高约10℃或更多。使阿奇霉素及载体以使自槽移除的熔化进料具有希望的组合物的这些比例加入。通常加入固体形式的阿奇霉素，并可在加入槽之前先预热。如果加入水合结晶型及预加热时，则应该将阿奇霉素在具有充分高的水活性条件下加热，通常在30至100％RH下，以避免脱水作用及接着如先前所述的阿奇霉素结晶型的转变作用。在加入连续搅拌的槽系统的前，也可将载体预加热或甚至预熔化。这种系统可以使用各种广泛的混合方法，如那些以上所述。
也可以使用连续研磨机形成熔化混合物，如Dyno研磨机，其中将固体阿奇霉素与载体送入包括研磨介质(如具有0.25至5微米直径的研磨珠)的研磨机的研磨室内。典型是将研磨室加套层，所以可使加热或冷却流体围绕研磨室，以控制在室中的温度。可在研磨室中形成熔化混合物，并经由分离器排出研磨室，以移除熔化混合物的研磨介质。
尤其优选的熔化混合物形成法是通过挤压器。以“挤压器”代表以热及/或剪切力产生熔化挤压物及/或自固体及/或液体(例如，熔化)进料生产均匀混合的挤压物的装置或收集装置。这些装置包括(但不限于此)单螺旋挤压器、双螺旋挤压器(包括共同旋转、逆向旋转、啮合和非啮合挤压器)、多螺旋挤压器、由加热圆筒及挤压熔化进料用的活塞所组成的柱塞式挤压器、由通常以同时加热及泵抽熔化进料的逆向旋转的加热齿轮泵所组成的齿轮泵挤压器及输送挤压器。输送挤压器包含用于输送固体及/或粉末状进料的输送装置(如螺旋输送器或水压式输送器)及泵。将至少部分的输送装置加热至充分生产熔化混合物的高温。可将熔化混合物任选引导至蓄积槽中，然后引导至泵中，以其将熔化混合物引导至雾化器中。可在泵之前或之后任选使用管线中混合器，以确保熔化混合物实质上具有均匀性。在每一种这些挤压器中，将熔化混合物混合，形成均匀混合的挤压物。可以各种机械及加工装置完成这种混合，包括混合元件、捏和元件及以逆流的剪切混合。因此，在这些设计中，将组合物送入挤压器中，以其生产可引导至雾化器的熔化混合物。
在一个具体实施方案中，将固体粉末形式的组合物送入挤压器中。可以使用本领域熟知用于获得具有高均匀度的粉末状混合物的方法制备粉末状进料。参考Remington’s Pharmaceutical Sciences(第16版，1980年)。通常希望阿奇霉素的粒子尺寸与载体相似，以获得均匀的掺合物。但是，这不是成功实行本发明所必要的。
一种用于制备粉末状进料的方法的实施例如下：首先将载体研磨，使其粒子尺寸与阿奇霉素的粒子尺寸大约相同；接着将阿奇霉素与载体在V-掺合器中掺合20分钟；接着将所得掺合物分离，移除大的粒子，并最终再掺合4分钟。在一些情况中，不易将载体研磨成希望的粒子尺寸，因为许多这些物质倾向为蜡状物质及在研磨加工期间所产生的热可使研磨设备粘合。在这些情况中，可以使用熔化凝结法形成小的载体粒子，如以下所述。接着可将所得凝结的载体粒子与阿奇霉素掺合，生产挤压器用的进料。
另一种生产挤压器的粉末状进料的方法系在槽中熔化载体，与阿奇霉素混合，如以上就槽系统的说明，并接着冷却熔化混合物，生产阿奇霉素与载体的固化混合物。接着可将该固化混合物研磨成均匀的粒子尺寸及送入挤压器中。
也可以使用双进料挤压器系统生产熔化混合物。在该系统中，将都是粉末状的载体及阿奇霉素经由相同或不同的进料孔送入挤压器中。在该方式中，取消使组份掺合的要求。
另一选择是可将粉末形式的载体送入挤压器的一个输入孔中，允许挤压器熔化载体。接着将阿奇霉素经由沿着挤压器长度中途的第二个进料输送孔加入熔化载体中，因此减少阿奇霉素与熔化载体的接触时间，藉此进一步减低阿奇霉素酯的形成。第二个进料输送孔越接近挤压物排放孔，则阿奇霉素在挤压器中的逗留时间越短。当载体包含一种以上的赋形剂时，则可以使用多重进料挤压器。
在另一个方法中，在送入挤压器时，组合物宁可是较大的固体粒子或固体块形式，而非粉末。例如，可如以上所述制备固化混合物，并接着模制成配合于柱塞式挤压器的圆筒及直接使用，不要研磨。
在另一个方法中，可先将载体在例如槽中熔化，并以熔化形式送入挤压器中。接着可将通常是粉末状的阿奇霉素经由与载体送入挤压器相同或不相同的输送孔引入挤压器中。该系统具有使载体的熔化步骤与混合步骤分开、减少阿奇霉素与溶解载体接触及进一步减低阿奇霉素酯形成的优点。
在以上的每一种方法中，应该将挤压器设计成以其生产熔化混合物，以阿奇霉素晶体均匀地分布在载体中优选。通常挤压物的温度应该比使阿奇霉素与载体的混合物成为流体的温度高约10℃或更多。在载体是单结晶状物质时，则该温度通常比载体熔点高约10℃或更多。应该将在挤压器中不同的区域使用本领域熟知的步骤加热成适当的温度，以获得希望的挤压器温度与希望的混合或剪切程度。如以上注明的机械混合，以具有相对低的剪切程度优选，还会充分生产实质上均匀的熔化混合物。
在载体与阿奇霉素具有高反应性的情况中，在挤压器中的物质逗留时间应该维持与实际应用一样短的时间，以便于进一步限制阿奇霉素酯的形成。在这些情况中，应该将挤压器设计成使生产具有均匀分布的结晶状阿奇霉素的熔化混合物所必要的时间充分短的时间，使阿奇霉素酯的形成维持在可接受的程度。在本领域中已知设计为了达到更短的逗留时间的挤压器的方法。接着应该将在挤压器中的逗留时间维持充分短的时间，使阿奇霉素酯的形成维持在可接受的程度或该程度之下。
如以上用于形成熔化进料混合物的其它方法所述，当使用结晶状水合物时，如阿奇霉素的二水合物形式，则希望在药物/载体掺合物中维持高的水活性，以减低阿奇霉素的脱水作用。这可通过或将水加入粉末状进料掺合物中，或以计算的控制水量进入单独的输入孔的方式将水直接注入挤压器中来完成。在任一种情况中，应该加入充分的水，以确保具有足以维持希望的结晶状阿奇霉素形式的水活性。当阿奇霉素具有二水合结晶形式时，则希望任何与阿奇霉素接触的物质的水活性维持在30％RH至100％RH的范围内。这可通过确保在熔化载体中的水浓度在熔化载体中具有30％至100％的水溶解度(在最大的加工温度下)来完成。在一些情况中，可将稍大于100％的水溶解度上限的水量加入混合物中。
一旦形成熔化混合物时，则将其输送至雾化器中，使熔化进料断裂成小滴。事实上可以使用任何方法使熔化混合物输送至雾化器，包括使用泵及各种形式的水压式设计，如加压容器或活塞罐。当使用挤压器形成熔化混合物时，则可以使用挤压器本身将熔化混合物输送至雾化器。典型是将熔化混合物维持在上升的温度下，同时将混合物输送至雾化器，以避免混合物的固化作用及维持熔化混合物的流动。
通常可以许多方式的任一种方式发生雾化作用，包括(1)以“压力”或单流体喷嘴；(2)以双流体喷嘴；(3)以离心或旋转圆盘雾化器；(4)以超声波喷嘴；及(5)以机械摆动喷嘴。可在Lefebvre，Atomization and Sprays(1989)或在Perry’s Chemical Engineer’s Handbook(第7版，1997年)中发现雾化法的详细说明。
有许多压力喷嘴形式及设计，其通常是将熔化混合物在高压力下输送至锐孔。熔化混合物以纤丝或以断裂成纤丝的薄片排出锐孔，其接着断裂成小滴。越过压力喷嘴的操作压力降是以从1barg至70barg为范围，其是依据熔化进料粘度、锐孔尺寸及希望的多重粒子尺寸而定。
在双流体喷嘴中，将熔化混合物与气流接触，典型是空气或氮气，以充分使熔化混合物雾化的速度流动。在内混合组态中，在经由喷嘴锐孔排出之前，先将熔化混合物与气体混合物在喷嘴内混合。在外混合组态中，将喷嘴外的高速气体与熔化混合物接触。越过这些双流体喷嘴的气体压力降典型是以从0.5barg至10barg为范围。
在离心雾化器中，也称为旋转雾化器或旋转圆盘雾化器，将熔化混合物送在旋转表面上，在此以离心力造成扩展。旋转表面可以采用数种形式，其实施例包括平圆盘、杯、叶轮式圆盘及长眼轮。也可将圆盘表面加热，有助于形成多重粒子。以平圆盘及杯式离心雾化器观察数种雾化机制，其是依据熔化混合物至圆盘的流动、圆盘旋转速度、圆盘尺寸、进料粘度及进料的表面张力和密度而定。在低流速下，熔化混合物扩展至整个圆盘表面，并在其达到圆盘边缘时形成个别小滴，接着自圆盘抛出。当熔化混合物至圆盘的流动增加时，则混合物倾向于以更甚于个别小滴的单纤丝离开圆盘。接着将单纤丝断裂成尺寸非常均匀的小滴。在甚至更高的流速下，熔化混合物以连续的薄片离开圆盘边缘，接着将其崩散成不规则尺寸的单纤丝及小滴。旋转表面的直径通常是以从2公分至50公分为范围，以及旋转速度是以从500rpm至100,000rpm或更快为范围，其是依据希望的多重粒子尺寸而定。
在超声波喷嘴中，将熔化混合物经由以超声波频率摆动的压电片及喇叭或在其上进料，将熔化混合物雾化成小滴。在机械摆动喷嘴中，将熔化混合物经由以控制频率摆动的注射针进料，将熔化混合物雾化成小滴。在两种情况中，以液体流速、超声波或摆动频率及锐孔直径决定所生产的粒子尺寸。
在优选的具体实施方式中，雾化器是离心或旋转圆盘雾化器，如Niro A/S(丹麦Soeborg)所制造的FX1 100-毫米旋转雾化器。
将包含阿奇霉素及载体的熔化混合物以熔化混合物输送至雾化过程，如以上所述。在经至少5秒钟凝结之前，优选地是先将进料熔化，以至少10秒钟更优选，并以至少15秒钟最优选，以确保适当的药物/载体熔化物均一性。熔化混合物也优选以熔化态维持不超过约20分钟，以限制阿奇霉素酯的形成。如以上所述，可能优选地是将阿奇霉素混合物完全熔化的时间进一步减少至20分钟以下，其是依据所选择的载体的反应性而定，以便于进一步使阿奇霉素酯的形成限制成可接受的值。在这些情况中，可将这些混合物以熔化态维持不到15分钟，以及在一些情况中，甚至不到10分钟。当使用挤压器生产熔化进料时，则以上的时间是指从物质引入挤压器时至使熔化混合物凝结时的平均时间。可以本领域熟知的步骤测定这些平均时间。例如，将少量的染料或其它追踪物质加入进料中，同时使挤压器在正常条件下操作。接着随时间收集凝结的多重粒子，并分析染料及追踪物质，以其测定平均时间。在特别优选的具体实施方式中，使阿奇霉素实质上维持在结晶状二水合物状态。为了完成该状态，故优选地是在最大的熔化混合物温度下以加入达到至少30％的相对湿度的水使进料水合化。
一旦将熔化混合物雾化时，则将小滴凝结，典型是在比小滴的固化温度更低的温度下与气体或液体接触。典型是希望将小滴以小于约60秒钟凝结，以小于约10秒钟优选，以小于约1秒钟更优选。在室温下凝结常造成充分快速的小滴固化作用，以避免过量的阿奇霉素酯的形成。但是，凝结步骤常发生在密闭空间，以简化多重粒子的收集。在这些情况中，在将小滴引入密闭空间时，则凝结介质(或气体或液体)的温度将随时间增加，导致可能的阿奇霉素酯形成作用。于是常将冷却气体或液体经密闭空间循环，以维持固定的凝结温度。当所使用的载体与阿奇霉素具有高反应性时，则阿奇霉素曝露于熔化载体的时间必须维持在可接受的短时间值。在这些情况中，可将冷却空气或液体冶却至室温以下，以促进快速凝结，因此进一步减低阿奇霉素酯的形成。
在优选的具体实施方式中，在多重粒子中的阿奇霉素是结晶状水合物形式，如结晶状二水合物。为了维持结晶状水合物形式及避免转变成为其它的结晶型，故应该使凝结气体或液体中的水浓度维持在避免使水合物的水损失的高浓度，如先前所述。通常应该将凝结介质的湿度维持在30％RH或更高，以维持结晶型的阿奇霉素。
阿奇霉素
本发明的多重粒子包含阿奇霉素。优选地阿奇霉素占多重粒子总重量的约5重量％至约90重量％，以占多重粒子总重量约10重量％至约80重量％更优选，并以从约30重量％至约60重量％甚至更优选。
如本文所使用的“阿奇霉素”代表所有的非晶型及结晶型阿奇霉素，包括阿奇霉素所有的多晶型物、同形体、假同晶体、包合物、盐、溶剂化物及水合物与无水阿奇霉素。在申请专利范围内以医疗量或释放速度的名义述及的阿奇霉素是活性阿奇霉素，即具有749克/摩尔的分子量的非盐、非水合的大环内脂类(azalide)分子。
本发明的阿奇霉素是以美国专利第6,268,489所揭示的阿奇霉素二水合物优选。
在本发明的可替换具体实施方式中，阿奇霉素包含阿奇霉素非水合物、阿奇霉素非水合物的混合物或阿奇霉素二水合物与阿奇霉素非水合物的混合物。适合的阿奇霉素非水合物的实施例包括(但不限于此)可替换的结晶型B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q及R。
阿奇霉素也出现家族I及家族II同形体，其是阿奇霉素的水合物及/或溶剂化物。在洞穴中的溶剂分子在特殊条件下具有在溶剂与水之间交换的倾向。因此，同形体的溶剂/水含量可以特定的程度改变。
在美国专利第4,474,768号揭示阿奇霉素B型，阿奇霉素的吸湿性水合物。
在2003年8月28日发表的共同拥有的美国专利公报第20030162730号揭示阿奇霉素D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q及R型。
B、F、G、H、J、M、N、O及P型属于家族I阿奇霉素，并具有单斜晶P21空间群，具有a＝16.3±0.3埃，b＝16.2±0.3埃，c＝18.4±0.3埃及β＝109±2°的晶格尺寸。
阿奇霉素F型是单晶体结构的式C38H72N2O12·H2O·0.5C2H5OH的阿奇霉素乙醇溶剂化物，并是阿奇霉素单水合物半乙醇溶剂化物。将F型进一步以在粉末样品中包括以重量计2-5重量％的水及1-4重量％的乙醇为特征。F型的单晶体是以单斜晶空间群P21结晶，具有包括两个阿奇霉素分子、两个水分子及一个乙醇分子的不对称单元，成为单水合物/半乙醇盐。所有的家族I阿奇霉素结晶型是同形体。水及乙醇的理论含量分别是2.3及2.9重量％。
阿奇霉素G型是单晶体结构的式C38H72N2O12·1.5H2O，并是阿奇霉素倍半水合物。将G型进一步以在粉末样品中包括以重量计2.5-6重量％的水及＜1重量％的有机溶剂(类)为特征。G型的单晶体结构是由每一个不对称单元具有两个阿奇霉素分子及三个水分子所组成的，对应于具有3.5重量％的水含量理论值的倍半水合物。G型的粉末样品的水含量是以从约2.5至约6重量％为范围。总残留的有机溶剂是小于1重量％的用于结晶的对应溶剂。
H型阿奇霉素具有式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H8O2，并可以阿奇霉素单水合物半-1，2-丙二醇溶剂化物为特征。H型是阿奇霉素游离碱的单水合物/半丙二醇溶剂化物。
J型阿奇霉素是具有单晶体结构的式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，并是阿奇霉素单水合物半正丙醇溶剂化物。将J型进一步以在粉末样品中包括以重量计2-5重量％的水及1-5重量％的正丙醇为特征。经计算的溶剂含量是约3.8重量％的正丙醇及约2.3重量％的水。
M型阿奇霉素具有式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，并是阿奇霉素单水合物半异丙醇溶剂化物。M型进一步以在粉末样品中包括以重量计2-5重量％的水及1-4重量％的2-丙醇为特征。M型的单晶体结构可能是单水合物/半异丙醇盐。
N型阿奇霉素是家族I的同形体混合物。混合物可以包括不同百分比的同形体F、G、H、J、M及其它，以及不同的水量及有机溶剂量，如乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的重量百分比可以从1-5.3重量％为范围及有机溶剂的总重量百分比可以是2-5重量％，以每一种溶剂组成0.5-4重量％。
O型阿奇霉素具有式C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C4H9OH，并依照单晶体结构数据，其是阿奇霉素游离碱的半水合物半正丁醇溶剂化物。
P型阿奇霉素具有式C38H72N2O12·H2O·0.5C5H12O，并是阿奇霉素单水合物半正戊醇溶剂化物。
Q型不同于家族I及II，具有式C38H72N2O12·H2O·0.5C4H8O，并是阿奇霉素单水合物半四氢呋喃(THF)溶剂化物。其包括约4％的水及约4.5重量％的THF。
D、E及R型属于家族II阿奇霉素，并包括斜方晶P212121空间群，具有a＝8.9±0.4埃，b＝12.3+0.5埃及c＝45.8±0.5埃的晶格尺寸。
D型阿奇霉素是具有单晶体结构的式C38H72N2O12·H2O·C6H12，并是阿奇霉素单水合物单环己烷溶剂化物。将D型进一步以在粉末样品中包括以重量计2-6重量％的水及3-12重量％的环己烷为特征。依照单晶体数据，经计算的D型的水及环己烷含量分别是2.1及9.9重量％。
E型阿奇霉素具有式C38H72N2O12·H2O·C4H8O，并依照单晶体分析，其是阿奇霉素单水合物单-THF溶剂化物。
R型阿奇霉素具有式C38H72N2O12·H2O·C5H12O，并是阿奇霉素单水合物单-甲基叔丁醚溶剂化物。R型具有2.1重量％的水理论含量及10.3重量％的甲基叔丁醚理论含量。
非二水合物阿奇霉素的其它实施例包括(但不限于此)阿奇霉素的乙醇溶剂化物或阿奇霉素的异丙醇溶剂化物。在美国专利第6,365,574号和第6,245,903号及在2003年8月28日发表的美国专利申请公报第20030162730号揭示阿奇霉素的这些乙醇及异丙醇溶剂化物的实施例。
非二水合物阿奇霉素的额外实施例包括(但不限于此)如在2001年11月29日发表的美国专利申请公报第20010047089号和在2002年8月15日发表的20020111318与国际申请公报第WO01/00640号，第WO01/49697号、第WO02/10181号和第WO02/42315号所揭示的阿奇霉素单水合物。
非二水合物阿奇霉素的更多实施例包括(但不限于此)如在2003年7月24日发表的美国专利申请公报第20030139583号及美国专利第6,528,492号所揭示的无水阿奇霉素。
适合的阿奇霉素盐的实施例包括(但不限于此)如美国专利第4,474,768号所揭示的阿奇霉素盐。
优选地是在多重粒子中以至少70重量％的阿奇霉素具有结晶状。在多重粒子中的阿奇霉素结晶度可以是“实质上的结晶状”，其代表在多重粒子中的结晶状阿奇霉素量是至少约80％，“几乎完全的结晶状”代表结晶状阿奇霉素量是至少约90％，或“本质上的结晶状”代表在多重粒子中的结晶状阿奇霉素量是至少95％。
可以使用粉末X射线衍射(PXRD)分析测定在多重粒子中的阿奇霉素结晶度。在举例的步骤中，可在Bruker AXS D8 Advance衍射仪上进行PXRD分析。在该分析中，将约500毫克样品装填在Lucite样品杯中及使用显微镜玻璃片使样品表面平滑，以提供与样品杯顶端等高的一致平滑的样品表面。将样品在平面以30rpm速度旋转，使晶体定向效应减至最低。在45kV电压及40毫安电流下操作X射线来源(S/B KCuα，λ＝1.54埃)。在连续的侦测器扫描模式中以约12秒/步阶的扫描速度及0.02°/步阶的步阶尺寸经从约20至约60分钟的时间收集每一种样品的数据。收集在10度至16度的2θ范围内的衍射图。
如以下与校正标准品的比较测定试验样品的结晶度。校正标准品是由20重量％/80重量％的阿奇霉素/载体、与80重量％/20重量％的阿奇霉素/载体的物理混合物所组成的。将每一种物理混合物在Turbula混合器上一起掺合15分钟。使用仪器软件，使用线型基准线积合在10°至16°的2θ范围内在衍射图曲线下的面积。该积合范围包括尽可能多的阿奇霉素特异性高峰，但是不包括与载体相关高峰。此外，省略在约10°的2θ下大的阿奇霉素特异性高峰，由于在其积合面积内大的扫描-对-扫描变化。从校正标准品得到结晶状阿奇霉素百分比对在衍射图曲线下的面积的线型校正曲线。接着使用这些校正结果及在试验样品的曲线下的面积测定试验样品的结晶度。将结果以阿奇霉素结晶度(以晶体质量计)平均百分比报告。
以结晶状阿奇霉素优选，因为其比非晶型更具有化学及物理稳定性。化学稳定性兴起于将结晶型阿奇霉素锁在具有低的热力学能状态的刚性立体结构中的事实。自该结构移除阿奇霉素(例如，与载体反应)因此需要相当的能量。此外，以晶体力量减低阿奇霉素分子在晶体结构中的流动性。在与包括非晶形阿奇霉素的调配物比较时，则结果是明显减低在结晶状阿奇霉素中的阿奇霉素与在载体上的酸及酯取代基的反应速度。
阿奇霉素酯的形成作用
经由阿奇霉素的羟基取代基的直接酯化作用或转酯化作用可以形成阿奇霉素酯。直接酯化作用意指可将具有羧酸部分的赋形剂与阿奇霉素的羟基取代基反应，形成阿奇霉素酯。转酯化作用意指可将具有酯取代基的赋形剂与羟基反应，使载体的羧酸酯转移给阿奇霉素，也得到阿奇霉素酯。经证明有目的的阿奇霉素酯合成作用典型是在附着于德糖胺环的2’碳(C2’)的羟基上形成酯；但是，在附着于克拉定糖环的4”碳(C4”)的羟基或附着于大环内酯环的C6、C11或C12碳的羟基上的酯化作用也可以出现在阿奇霉素调配物中。在以下展示阿奇霉素与C16至C22脂肪酸甘油三酯的转酯化反应的实施例。
R＝山萮酸酯(C21H43)
硬脂酸酯(C17H35)
棕榈酸酯(C15H31)
典型是在这些反应中，在赋形剂上的一个酸或一个酯取代基各自与一分子阿奇霉素反应，虽然有可能在单分子阿奇霉素上形成二或多个酯。一种方便评定赋形剂与阿奇霉素反应形成阿奇霉素酯的潜在性的方式是以在组合物中的每克阿奇霉素计在载体上的酸或酯取代基的摩尔数或当量数。例如，如果赋形剂是以在组合物中的每克阿奇霉素计具有0.13毫当量(meq)酸或酯取代基，以及将所有的这些酸或酯取代基与阿奇霉素反应，形成经单取代阿奇霉素酯时，则可能形成0.13毫当量阿奇霉素酯。因为阿奇霉素的分子量是749克/摩尔，所以其代表就最初存在于组合物中的每克阿奇霉素而言，可使约0.1克阿奇霉素转变成在组合物中的阿奇霉素酯。因此，在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度可以是10重量％。但是，不可能使在组合物中的每一个酸及酯取代基反应，形成在多重粒子中的阿奇霉素酯。如以下的讨论，在多重粒子中的阿奇霉素结晶度越大，则可使在赋形剂上的酸及酯浓度越大，并仍得到具有可接受的阿奇霉素酯量的组合物。
根据以下的方程式，可以使用零级反应模式预测在温度T(℃)下就既定的赋形剂而言以重量％/天计的阿奇霉素酯形成速度Re：
                  Re＝C酯÷t    (I)
其中C酯是所形成的阿奇霉素酯总浓度(重量％)及t是在温度T下以天计的阿奇霉素与赋形剂之间的接触时间。
一种测定以赋形剂形成阿奇霉素酯的反应速度的步骤如下。将赋形剂加热至比其熔点高的固定温度及将等重量的阿奇霉素加入熔化赋形剂中，藉此形成在熔化赋形剂中的阿奇霉素悬浮液或溶液。接着定期抽出熔化混合物样品，并使用以下所述的步骤分析阿奇霉素酯的形成。接着可以使用以上的方程式I测定酯形成速度。
另一选择是可将赋形剂及阿奇霉素在比赋形剂熔点低的温度下掺合及将掺合物贮存在方便的温度下，如50℃。可以定期取出掺合物样品，并如下所述分析阿奇霉素酯。接着可以使用以上的方程式I测定酯形成速度。
可以使用本领域熟知的许多方法测定在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度。举例的方法是以高效液相色层分离法/质谱法(LC/MS)分析。在该方法中，使用适当的溶剂自多重粒子萃取阿奇霉素及阿奇霉素酯，如以甲醇或异丙醇。接着可将萃取溶剂以0.45微米尼龙(nylon)注射过滤器过滤，移除任何存在于溶剂中的粒子。接着可将各种存在于萃取溶剂中的物种使用本领域熟知的步骤以高效液相色层分离法(HPLC)分离。使用质谱仪侦测物种，以或内或外阿奇霉素对照品为基准的质谱仪高峰面积计算阿奇霉素及阿奇霉素酯浓度。如果合成出真正的酯标准品时，则优选地是可以使用以阿奇霉素酯的外参考值。接着将阿奇霉素酯值以在样品中的总阿奇霉素百分比提出报告。
为了满足小于约10重量％的阿奇霉素酯总含量，则以重量％/天计的阿奇霉素酯形成速度Re应该是
           Re≤3.6×108·e-7070/(T+273)，
其中T是以℃计的温度。
为了满足小于约5重量％的优选的阿奇霉素酯总含量，则总阿奇霉素酯形成速度应该是
           Re≤1.8×108·e-7070/(T+273)。
为了满足小于约1重量％的更优选的阿奇霉素酯总含量则总阿奇霉素酯形成速度应该是
           Re≤3.6×107·e-7070/(T+273)。
为了满足小于约0.5重量％的甚至更优选的阿奇霉素酯总含量，则总阿奇霉素酯形成速度应该是
           Re≤1.8×107·e-7070/(T+273)
为了满足小于约0.1重量％的最优选的阿奇霉素酯总含量，则总阿奇霉素酯形成速度应该是
           Re≤3.6×106·e-7070/(T+273)。
一种方便评定阿奇霉素与赋形剂反应形成阿奇霉素酯的潜在性的方式是确定赋形剂的酸/酯取代度。这可以在每一个赋形剂分子上的酸及酯取代基数量除以每一个赋形剂的分子量来测定，得到以每克每一种赋形剂分子计的酸及酯取代基数量。当许多适合的赋形剂是数种特殊的分子形式的实际混合物时，则可在这些计算中使用取代基数量及分子量的平均值。接着以该数值乘以在组合物中的赋形剂质量及除以在组合物中的阿奇霉素质量，可以测定以组合物中的每克阿奇霉素计的酸及酯取代基浓度。例如，单硬脂酸甘油酯
CH3(CH2)16COOCH2CHOHCH2OH
具有358.6克/摩尔的分子量及每摩尔具有1个取代基。因此，以每克赋形剂计的酯取代基浓度是1当量±358.6克，或0.0028当量/克赋形剂或2.8毫当量/克赋形剂。如果形成包括30重量％的阿奇霉素及70重量％的单硬脂酸甘油酯的多重粒子时，则以每克阿奇霉素计的酯取代基浓度可以是
2.8毫当量/克×70/30＝6.5毫当量/克
可以使用以上的计算方式计算在任何候选赋形剂上的酸及酯取代基浓度。
但是，在大部分的情况中，候选赋形剂不具适用的纯形式，并可能构成数种主要的分子形式与少量杂质或可能是酸或酯的降解产物的混合物。此外，许多候选赋形剂是天然产物或衍生自可以包括广泛的化合物的天然产物，如果不是没可能，其会使得以上的计算变得非常困难。就这些理由而言，本发明者发现使用赋形剂的皂化数或皂化值常可以最容易评估在这些物质上的酸/酯取代度。皂化数是使存在于1克物质中的任何酸或酯取代基中和或水解所需要的氢氧化钾毫克数。皂化数的测量是使许多以市售取得的医药赋形剂特征化的标准方法，以及制造商时常提供赋形剂的皂化数。皂化数不仅说明存在于赋形剂本身上的酸及酯取代基，并也说明由于在赋形剂中的杂质或降解产物而存在的任何这些取代基。因此，皂化数将通常提供赋形剂中酸/酯取代度的更精确测量。
一种测定候选赋形剂的皂化数的步骤如下。先将5至10克氢氧化钾加入1升的95％乙醇中及将混合物在回流浓缩器下煮沸约1小时，以制备氢氧化钾溶液。接着将乙醇蒸馏及冷却至15.5℃以下。在使蒸馏的乙醇维持在该温度以下的同时，将40克氢氧化钾溶解在乙醇中，形成碱性试剂。接着将4至5克赋形剂样品加入配备回流浓缩器的烧瓶中。接着将50毫升碱性试剂样品加入烧瓶中及将混合物在回流条件下煮沸，直到完成皂化为止，通常约1小时。接着将溶液冷却，并将1毫升酚酞溶液(在95％乙醇中的1％)加入混合物中及将混合物以0.5NHCl滴定，直到粉红色刚消失为止。接着从以下的公式计算以每克物质的氢氧化钾毫克数计的皂化数：
皂化数＝[28.05×(B-S)]÷样品重量
其中B是滴定空白样品(不包括任何赋形剂的样品)所需要的HCl毫升数及S是滴定样品所需要的HCl毫升数。在Welcher，StandardMethods of Chemical Analysis(1975)提供用于测定物质皂化数的这种方法的更多细节。美国试验及材料协会(ASTM)也已建立许多测定各种物质的皂化数的试验，如ASTM D1387-89、D94-00及D558-95。这些方法也适合测定潜在的赋形剂的皂化数。
就一些赋形剂而言，用于形成多重粒子的加工条件(例如，高温)可能引起赋形剂的化学结构变化，有可能导致酸及/或酯取代基的形成，例如，以氧化作用。因此，应该在将赋形剂曝露于用于形成多重粒子所参与的加工条件之后测量赋形剂的皂化数。可以该方式说明可能引起阿奇霉素酯形成的来自赋形剂的潜在的降解产物。
可自如下的皂化数计算在赋形剂上的酸及酯取代度。以皂化数除以氢氧化钾分子量56.11克/摩尔得到使存在于1克赋形剂中的任何酸或酯取代基中和或水解所需要的氢氧化钾毫摩尔数。因为1摩尔氢氧化钾将中和1当量酸或酯取代基，故以皂化数除以氢氧化钾分子量也得到存在于1克赋形剂中的酸或酯取代基毫当量数。
例如，以165的皂化数可以获得单硬脂酸甘油酯，如制造商的指示。因此以每克单硬脂酸甘油酯计或其酸/酯浓度计的酸/酯取代度是
165÷56.11＝2.9毫当量/克赋形剂
使用以上具有30重量％的阿奇霉素及70重量％的单硬脂酸甘油酯的组合物实施例，以每克阿奇霉素所形成的酯的理论浓度(假设所有的阿奇霉素反应)可以是
2.9毫当量/克×70/30＝6.8毫当量/克
当多重粒子包含二或多种赋形剂时，则应该使用在所有赋形剂中的酸与酯基总浓度测定以多重粒子中的每克阿奇霉素计的酸/酯取代度。例如，如果赋形剂A具有3.5毫当量/克存在于组合物中的阿奇霉素的酸/酯取代基[A]浓度及赋形剂B具有0.5毫当量/克阿奇霉素的[A]，以及两种是以50重量％的总赋形剂量存在于组合物中时，则赋形剂的混合物具有(3.5+0.5)÷2或2.0毫当量/克阿奇霉素的有效[A]。在该方式中，可在组合物中使用一些具有还更高的酸/酯取代度的赋形剂。
可将在本发明有用的赋形剂及载体分类成四种通用种类：(1)无反应性；(2)低反应性；(3)中反应性；及(4)高反应性，其是相对于它们形成阿奇霉素酯的倾向。当使用挤压器形成载体、任选的赋形剂与药物的熔化混合物时，则本发明的方法特别有用于使用中反应性及高反应性载体及任选的赋形剂形成阿奇霉素多重粒子，由于挤压器的使用允许在雾化步骤之前使用还更适度的温度。
无反应性载体及赋形剂通常不具有酸或酯取代基，并不具包括酸或酯的杂质。通常无反应性物质具有小于0.0001毫当量/克赋形剂的酸/酯浓度。无反应性载体及赋形剂非常罕见，因为大部分的物质包括少量杂质。因此无反应性载体和赋形剂必须是高度纯化的。此外，无反应性载体及赋形剂时常是烃，因为在载体或赋形剂中存在的其它元素可以导致酸或酯杂质。以无反应性载体及赋形剂的阿奇霉素酯形成比率基本上是0，在上述用于测定与赋形剂的阿奇霉素反应比率的条件下没有形成任何阿奇霉素酯。无反应性载体及赋形剂的实施例包括高纯化形式的以下烃：合成蜡、微结晶蜡及石蜡。
低反应性载体及赋形剂也不具有酸或酯取代基，但是常包括少量杂质或含有酸或酯取代基的降解产物。通常低反应性载体及赋形剂具有小于约0.1毫当量/克赋形剂的酸/酯浓度。当在100℃下测量时，则通常低反应性载体及赋形剂将具有小于约0.005重量％/天的阿奇霉素酯形成速度。低反应性赋形剂的实施例包括长链醇，如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；及以醚取代的纤维素类，如微结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及乙基纤维素。
中反应性载体及赋形剂时常包括酸或酯取代基，但是与赋形剂分子量比较相对少量。通常中反应性载体及赋形剂具有约0.1至约3.5毫当量/克赋形剂的酸/酯浓度。实施例包括长链脂肪酸酯，如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化篦麻油衍生物、二山萮酸甘油酯和单-、二-与三烷基甘油酯的混合物(包括单-、二-与三山萮酸甘油酯的混合物)、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和氢化的植物油；及蜡，如巴西棕榈蜡、白蜂蜡和黄蜂蜡。
高反应性载体及赋形剂经常具有数种酸或酯取代基或低分子量。通常高反应性载体及赋形剂具有大于约3.5毫当量/克赋形剂的酸/酯浓度，并在100℃下具有大于约40重量％/天的阿奇霉素酯形成速度。实施例包括羧酸，如硬脂酸、苯甲酸和柠檬酸。通常在高反应性载体及赋形剂上具有高的酸/酯浓度，所以如果将这些载体或赋形剂与在调配物中的阿奇霉素达到直接接触时，则在组合物的加工或贮存期间形成不可接受的高浓度阿奇霉素酯。因此，优选地是只以这些高反应性载体及赋形剂用于与具有较低反应性的载体或赋形剂的组合物中，所以在多重粒子中所使用的载体及赋形剂上具有低的酸及酯基总量。载体
多重粒子包含在医药上可接受的载体。以“在医药上可接受的”意指载体必须与组合物的其它成份相容及不会不利于其接受者。载体具有作为多重粒子的基质的功能或影响阿奇霉素自多重粒子释放的速度的功能，或具有两种功能。载体通常组成以多重粒子总质量为基准占多重粒子的约10重量％至约95重量％，以占多重粒子的约20重量％至约90重量％优选，并以占多重粒子的约40重量％至约70重量％更优选。载体是以在约40℃的温度下为固体优选。本发明者发现如果载体在40℃下不为固体时，则可以随时间改变组合物的物理特征，尤其是贮存在上升的温度时，如40℃。因此，载体优选在约50℃的温度下为固体，以约60℃更优选。为了容易加工，故载体也优选在小于约130℃的温度下为流体或液体(例如，熔化态)，以小于约115℃优选，并以小于约100℃更优选。在优选的具体实施方式中，载体具有比阿奇霉素熔点更低的熔点。例如，阿奇霉素二水合物具有113℃至115℃的熔点。因此，当在本发明的多重粒子中使用阿奇霉素二水合物时，则载体优选具有小于约113℃的熔点。
适合于本发明的多重粒子使用的载体的实施例包括蜡，如合成蜡、微结晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油酯，如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化篦麻油衍生物、氢化的植物油、单-、二-或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯；长链醇，如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；及其混合物。
赋形剂
多重粒子可任选包括有助于形成多重粒子、影响阿奇霉素自多重粒子释放的速度或用于本领域已知的其它目的的赋形剂。
多重粒子可任选包括溶解加强剂。溶解加强剂增加自多重粒子溶解药物的速度。通常溶解加强剂是两亲性化合物及通常比载体更具亲水性。溶解加强剂通常组成约0.1至约30重量％的多重粒子总质量。举例的溶解加强剂包括醇，如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；表面活性剂，如泊洛沙姆(poloxamer)(如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407)、多库酸(docusate)盐、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯篦麻油衍生物、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基酯、月桂基硫酸钠和失水山梨糖醇单酯；糖，如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇；盐，如氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁和磷酸钾；氨基酸，如丙氨酸和甘氨酸；及其混合物。溶解加强剂是以至少一种表面活性剂优选，以及溶解加强剂是以至少一种泊洛沙姆最优选。
虽然不想受到任何特殊的理论或机制限制，但是据信在多重粒子中存在的溶解加强剂影响水性使用环境穿透多重粒子的速度，因此影响释放阿奇霉素的速度。此外，以辅助载体本身的水性溶解作用及以时常使载体溶解在胶束中，可使这些赋形剂加强阿奇霉素的释放速度。在2003年12月4日提出申请的共同选定的美国专利申请序号第60/527319号(“Controlled Release Multiparticulates Formed withDissolution Enhancers”，代理人待审案件第PC25016号)揭示溶解加强剂及适合于阿奇霉素多重粒子的赋形剂的选择的更多细节。
抑制或延缓阿奇霉素自多重粒子释放的试剂也可以包括在多重粒子中。这些溶解抑制剂通常具有疏水性。溶解抑制剂的实施例包括：烃蜡，如微结晶蜡和石蜡；及具有分子量大于约20,000道尔顿(Daltons)的聚乙二醇。
另一种可任选包括在多重粒子中的有用的赋形剂类别包括用于调整供形成多重粒子所使用的熔化进料的粘度的物质。这些粘度调整赋形剂通常组成以多重粒子总质量为基准占多重粒子的0至25重量％。熔化进料的粘度是获得具有窄的粒子尺寸分布的多重粒子的关键变量。例如，当使用旋转圆盘雾化器时，则熔化混合物的粘度优选是至少约1厘泊及小于约10,000厘泊，以至少50厘泊及小于约1000厘泊更优选。如果熔化混合物具有在这些优选范围之外的粘度时，则以加入粘度调整赋形剂可以获得在优选的粘度范围内的熔化混合物。粘度减低赋形剂的实施例包括硬脂醇、鲸蜡醇、低分子量聚乙二醇(例如，小于约1000道尔顿)、异丙醇及水。粘度增加赋形剂的实施例包括微结晶蜡、石蜡、合成蜡、高分子量聚乙二醇(例如，大于约5000道尔顿)、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、二氧化硅、微结晶纤维素、硅酸镁、糖及盐类。
可以加入其它的赋形剂，以调整多重粒子的释放特征及改良加工，并典型是组成以多重粒子总质量为基准占多重粒子的0至50重量％。例如，因为阿奇霉素在水溶液中的溶解度会随pH增加而降低，故可以碱包括在组合物中，以减低阿奇霉素在水性使用环境中的释放速度。可以包括在组合物中的碱的实施例包括二-和三元碱磷酸钠、二-和三元碱磷酸钙、单-、二-和三乙醇胺、碳酸氢钠和柠檬酸钠二水合物与其它的氧化物，氢氧化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐及柠檬酸盐，包括本领域已知的水合和无水形式。还可以加入其它的赋形剂，以减少在多重粒子上的静电荷。这些抗静电剂的实施例包括滑石粉及二氧化硅。也可以就那些的惯用目的以那些的惯用量加入调味剂、着色剂及其它的赋形剂。
在一个具体实施方式中，以载体及一或多种任选的赋形剂形成固体溶液，其代表以载体及一或多种任选的赋形剂形成单一热力学稳定相。在这些情况中，可以使用在小于约40℃的温度下不是固体的赋形剂，其先决条件是载体/赋形剂混合物在高达约40℃的温度下是固体。这是依据所使用的赋形剂熔点及组合物中所包括的载体相对量而定。通常一种赋形剂的熔点越高，则可以加入组合物中的低熔点赋形剂量越多，但是仍使载体在40℃或更低的温度下维持为固相。
在另一个具体实施方式中，载体及一或多种任选的赋形剂不形成固体溶液，其代表以载体及一或多种任选的赋形剂形成二或多个热力学稳定相。在这些情况中，可将载体/赋形剂混合物在形成多重粒子所使用的加工温度下可以完全熔化，或一种物质可以是固体，但是其它物质(类)是熔化态，得到在熔化混合物中的一种物质的悬浮液。
当载体及一或多种任选的赋形剂不形成固体溶液，但是希望例如获得特殊的控制释放曲线时，则可以额外的赋形剂包括在组合物中，以生产含有载体、一或多种任选的赋形剂及额外的赋形剂的固体溶液。例如，可能希望使用含有微结晶蜡及泊洛沙姆的载体，以获得具有希望的释放曲线的多重粒子。在这些情况中，不形成固体溶液，部分是由于微结晶蜡的疏水特性及泊洛沙姆的亲水特性。以在调配物中包括少量的第三种组份(如硬脂醇)可以获得固体溶液，得到具有希望的释放曲线的多重粒子。
在一个具体实施方式中，阿奇霉素在熔化载体中具有低溶解度。该低溶解度将限制在多重粒子形成法期间形成非晶形阿奇霉素，得到具有低浓度阿奇霉素酯的组合物。以“在熔化载体中的溶解度”意指在形成熔化混合物的加工条件下溶解在载体中的阿奇霉素质量除以载体与溶解的阿奇霉素的总质量。阿奇霉素在载体中的溶解度是以小于约20重量％优选，以小于约10重量％更优选，并以小于约5重量％最优选。以结晶状阿奇霉素缓慢加入熔化的载体样品中及测定在阿奇霉素不再溶解在熔化的样品中的点(或以视觉或经由定量分析技术测量，如光散射)，可以测量阿奇霉素在熔化载体中的溶解度。另一选择是可将过量结晶状阿奇霉素加入熔化的载体样品中，形成悬浮液。接着可将该悬浮液过滤或离心，移除任何不溶解的结晶状阿奇霉素，并可以使用标准的定量技术测量溶解在液相中的阿奇霉素量，如以高效液相色谱(HPLC)。当进行这些试验时，应该使阿奇霉素曝露的载体、空气或气体中的水活性维持充分高的活性，使得阿奇霉素的晶体形式不会在试验期间改变，如先前所述。
当在加工温度下的阿奇霉素在载体中具有高溶解度时，则溶解的阿奇霉素具有比结晶状阿奇霉素更高的反应性。因此，在这些情况中，载体的酸/酯取代基浓度应该具有低浓度，所以所形成的阿奇霉素多重粒子具有可接受的低浓度阿奇霉素酯。当在加工温度下的阿奇霉素在载体中的溶解度小于约20重量％及残留在组合物中的阿奇霉素是结晶状时，则在载体上的酸/酯取代度应该以小于约1.0毫当量/克在组合物中的阿奇霉素优选。即如果组合物包括1克阿奇霉素时，则在载体上的酸及酯取代基的总当量数应该小于约1.0毫当量。在载体上的酸/酯取代度应该以小于约0.2毫当量/克阿奇霉素更优选，以小于约0.1毫当量/克阿奇霉素甚至更优选，并以小于约0.02毫当量/克最优选。
本发明者发现就具有可接受的阿奇霉素酯量的多重粒子而言，即小于约10重量％，在载体上的酸及酯取代基浓度与在多重粒子中的阿奇霉素结晶度之间有替换关系。一般而言，在多重粒子中的阿奇霉素结晶度越大，则越大的载体的酸/酯取代度可以获得具有可接受的阿奇霉素酯量的多重粒子。由以下的数学公式可以定量该关系：
[A]≤0.4/(1-x)  (II)
其中[A]是以毫当量/克阿奇霉素计的在载体上的总酸/酯取代浓度，并小于或等于2毫当量/克，以及x是在组合物中的阿奇霉素(其是结晶状)的重量分数。当载体包含一种以上的赋形剂时，则[A]值是指在组成载体的所有赋形剂上的酸/酯取代总浓度，以毫当量/克阿奇霉素单位计。
就具有小于约5重量％的阿奇霉素酯的更优选的多重粒子而言，阿奇霉素及载体将满足以下的公式：
[A](0.2/(1-x)    (III)
就具有小于约1重量％的阿奇霉素酯的甚至更优选的多重粒子而言，阿奇霉素及载体将满足以下的公式：
[A](0.04/(1-x)  (IV)
就具有小于约0.5重量％的阿奇霉素酯的还更优选的多重粒子而言，阿奇霉素及载体将满足以下的公式：
[A](0.02/(1-x)  (V)
就具有小于约0.1重量％的阿奇霉素酯的最优选的多重粒子而言，阿奇霉素及载体将满足以下的公式：
[A](0.004/(1-x)  (VI)
从上述的数学公式(II)-(VI)可以测定在载体上的酸/酯取代度与在组合物中的阿奇霉素结晶度之间的替换关系。在任何情况中，优选不要使用具有超过3.5毫当量/克阿奇霉素的酸/酯浓度的载体，因为这样高的酸及酯取代度常导致包括不可接受的高浓度阿奇霉素酯的组合物。
在一个具体实施方式中，多重粒子包含以多重粒子总质量为基准计约20至约75重量％的阿奇霉素、约25至约80重量％的载体及约0.1至约30重量％的溶解加强剂。
在更优选的具体实施方式中，多重粒子包含约35重量％至约55重量％的阿奇霉素，约40重量％至约65重量％的选自蜡，如合成蜡、微结晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油酯，如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化篦麻油衍生物、氢化的植物油、单-、二-或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和其混合物的赋形剂、及约0.1重量％至约15重量％的选自表面活性剂，如泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基酯、月桂基硫酸钠和失水山梨糖醇单酯；醇，如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；糖，如葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇；盐，如氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁和磷酸钾；氨基酸，如丙氨酸和甘氨酸；及其混合物的溶解加强剂。
在另一个具体实施方式中，以本发明的方法所制得的多重粒子包含(a)阿奇霉素；(b)具有至少一个16或更多个碳原子的烷基化取代基的甘油酯载体；及(c)泊洛沙姆。在多重粒子中至少70重量％的药物具有结晶状。这些特殊的载体赋形剂的选择允许阿奇霉素的释放速度精确控制在广泛的释放速度范围内。甘油酯载体与泊洛沙姆相对少量的变化引起药物释放速度有大的变化。以选择适当比例的药物、甘油酯载体及泊洛沙姆允许精确地控制药物自多重粒子的释放速度。这些基质物质具有进一步使几乎所有的药物自多重粒子释放的优点。在2003年12月3日提出申请的共同选定的美国专利申请序号第60/527329号(“Multiparticulate Crystalline Drug CompositionsHaving Controlled Release Profiles”，代理人待审案件第PC25020号)更完整揭示这些多重粒子。
在一个观点中，多重粒子具有非崩解基质形式。以“非崩解基质”意指至少部分载体在以多重粒子引入水性使用环境之前不会溶解或崩解。在这些情况中，将阿奇霉素及任选的部分载体或任选的赋形剂(例如，溶解加强剂)以溶解方式自多重粒子释放。当使用环境是在活体内时，则至少部分载体不会溶解或崩解，而会分泌，或当使用环境是在活体外时，则维持悬浮在试验溶液中。在该观点中，载体在水性使用环境中优选具有低溶解度。载体在水性使用环境中的溶解度以小于约1毫克/毫升优选，以小于约0.1毫克/毫升更优选，并以小于约0.01毫克/毫升最优选。适合的低溶解度载体的实施例包括蜡，如合成蜡、微结晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡和蜂蜡；甘油酯，如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、单-、二-或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和其混合物。
控制释放
将本发明的方法所制得的多重粒子组合物设计成在引入使用环境之后以控制释放阿奇霉素。以“控制释放”意指持续释放、延缓释放及以迟滞时间持续释放。可将组合物以充分缓慢改善副作用的速度完成阿奇霉素释放的方式操作。组合物也可在GI道远端至十二指肠部位释放大量阿奇霉素。在以下以医疗量或以释放速度为名义述及的“阿奇霉素”是活性阿奇霉素，即具有分子量为749克/摩尔的非盐、非水合大环内酯分子。
在一个观点中，以本发明的方法所形成的组合物是根据在共同选定的美国专利第6,068,859号所述的释放曲线释放阿奇霉素。
在另一个观点中，在将包括以本发明的方法所形成的组合物的剂型在37℃下投予含有900毫升的pH6.0 Na2HPO4缓冲液的搅拌的缓冲试验介质之后，以该组合物使阿奇霉素以以下的速度释放至试验介质中：(i)在投予缓冲试验介质之后0.25小时释放在剂型中从约15至约55重量％的阿奇霉素，但是，不超过1.1gA阿奇霉素；(ii)在投予之后0.5小时释放在剂型中从约30至约75重量％的阿奇霉素，但是，不超过1.5gA阿奇霉素，以不超过1.3gA优选；及(iii)在投予之后1小时释放在剂型中大于约50重量％的阿奇霉素。此外，包括本发明组合物的剂型在禁食状态的患者展现阿奇霉素释放曲线，在服用之后至少2小时达到至少0.5微克/毫升最大的阿奇霉素血液浓度，并在服用96小时之内在阿奇霉素血液浓度对时间曲线之下的面积达到至少10微克·小时/毫升。
可将以本发明的方法所制得的多重粒子与一或多种在医药上可接受的物质混合或掺合，形成适合的剂型。适合的剂型包括成分药片、胶囊、药袋、口服药粉等。
也可将多重粒子与碱化剂服用，以减低副作用的发生。如本文所使用的“碱化剂”用词代表一或多种在医药上可接受的赋形剂，在以口服投予该患者之后，其会提升构成的悬浮液或患者胃部的pH。碱化剂包括例如制酸剂与其它在医药上可接受的(1)有机及无机碱，(2)强有机及无机酸的盐类，(3)弱有机及无机酸的盐类，及(4)缓冲液。举例的碱化剂包括(但不限于此)铝盐，如硅酸镁铝；镁盐，如碳酸镁、三硅酸镁、硅酸镁铝、硬脂酸镁；钙盐，如碳酸钙；碳酸氢盐，如碳酸氢钙和碳酸氢钠；磷酸盐，如单碱性磷酸钙、二元碱磷酸钙、二元碱磷酸钠、三元碱磷酸钠(TSP)、二元碱磷酸钾、三元碱磷酸钾；金属氢氧化物，如氢氧化铝、氢氧化钠和氢氧化镁；金属氧化物，如氧化镁；N-甲基葡糖胺；精氨酸和其盐；胺，如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三(羟甲基)胺基甲烷(TRIS)；及其组合。碱化剂是以TRIS、氢氧化镁、氧化镁、二元碱磷酸钠、TSP、二元碱磷酸钾、三元碱磷酸钾或其组合优选。碱化剂是以TSP与氢氧化镁的组合更优选。在2003年12月4日提出申请的共同选定的美国专利申请序号第60/527084号(“Azithromycin Dosage Forms With ReducedSide Effects”，代理人待审案件第PC25240号)更完整揭示用于含阿奇霉素的多重粒子的碱化剂。
可将以本发明的方法所制得的多重粒子后处理，以改良药物的结晶度及/或多重粒子的稳定性。在一个具体实施方式中，多重粒子包含阿奇霉素及至少一种载体，载体具有Tm℃的熔点：在形成多重粒子之后，将其以至少其中一种(i)使多重粒子加热至至少约35℃及小于约(Tm℃-10℃)的温度及(ii)将多重粒子曝露于流动加强剂的方式处理。以该后处理步骤引起在多重粒子中的药物结晶度增加，以及典型是改良多重粒子的化学稳定性、物理稳定性及溶解稳定性的至少其中之一。在2003年12月4日提出申请的共同选定的美国专利申请序号第60/527245号(“Multiparticulate Compositions with ImprovedStability，”代理人待审案件第PC11900号)更完整揭示后处理法。
未进一步详细陈述，据信本领域普通技术人员使用以上的说明使本发明的应用达到最大程度。因此，以下的特殊实施方式只做为例证解释而已，并不是限制本发明的范围。本领域普通技术人员将了解可以使用以下实施例的条件及方法的已知变化。
筛选实施例1-3
研究在不同的温度下及经不同的时间期限以阿奇霉素在熔化物中形成酯的倾向。将山萮酸甘油酯(13至21重量％的单山萮酸酯、40至60重量％的二山萮酸酯及21至35重量％的三山萮酸酯)(来自纽泽西州Paramus的Gattefossé Corporation的COMPRITOL 888 ATO)以2.5克样品沉积在玻璃小瓶中，并在100℃(实施例1)、90℃(实施例2)及80℃(实施例3)的温度控制型油浴中熔化。接着将2.5克阿奇霉素二水合物加入每一个这三种熔化物，藉此形成在熔化的COMPRITOL 888 ATO中的阿奇霉素悬浮液。在将悬浮液搅拌15分钟之后，自每一个熔化样品取出50至100毫克悬浮液样品，并允许使那些冷却至室温的方式凝结。持续搅拌每一个悬浮液，在形成悬浮液之后30、60及120分钟收集额外的样品。将所有的样品贮存在-20℃，直到分析为止。
以液相色谱/使用Finnegan LCQ Classic质谱仪的质谱仪(LC/MS)分析确认在每一个样品中的阿奇霉素酯。以异丙醇萃取及经15分钟声处理，制备具有1.25毫克/毫升的阿奇霉素浓度的样品。接着将样品以0.45微米尼龙注射过滤器过滤，接着以使用在Hewlett PackardHP1100液相色层分析仪上的Hypersil BDS C184.6毫米×250毫米(5微米)HPLC管柱的HPLC分析。用于样品洗脱的移动相是以下的异丙醇与25mM醋酸铵缓冲液(约pH7)的组合物梯度：50/50(体积/体积)的异丙醇/醋酸铵的初期条件；接着将异丙醇百分比经30分钟增加至100％及以100％再保持15分钟。流速是0.80毫升/分钟。该方法是使用75微升注射体积及43℃的管柱温度。
以具有在选择性离子监控的正离子模式中所使用的大气压化学游离法(APCI)来源的LC/MS用于侦测。以阿奇霉素对照品为基准的质谱仪高峰面积计算阿奇霉素酯的形成。将阿奇霉素酯以在样品中的总阿奇霉素百分比报告。在表1中报告试验结果，并显示阿奇霉素在熔化悬浮液中越久及熔化温度越高，则阿奇霉素酯的浓度越高。
                              表1
  筛选实施例   熔化温度   曝露时间(分钟)   酯浓度(重量％)
  1   100℃   0   0.00
  15   0.13
  30   0.34
  60   0.38
  120   0.92
  2   90℃   0   0.00
  15   0.09
  30   0.19
  60   0.35
  120   0.49
  3   80℃   0   0.00
  15   0.05
  30   0.13
  60   0.15
  120   0.38
接着将这些数据套用于以上的公式I，以说明在所使用的熔化温度下以重量％/天计的阿奇霉素酯形成速度Re：
Re＝C酯÷t
在表2中报告以表1的数据计算的反应速度。
                   表2
  筛选实施例   熔化温度   Re(重量％/天)
  1   100℃   10.4
  2   90℃   5.8
  3   80℃   4.4
筛选实施例4-25
研究在不同的温度下及经不同的时间期限阿奇霉素在熔化物中形成酯的倾向。与实施例1-3一样制备筛选实施例4-25，除了使用全部以表3列表的各种不同的赋形剂、温度及曝露时间。以所筛选的各种载体所组成的化学物如下：MYVAPLEX 600是单硬脂酸甘油酯；GELUCIRE50/13是单-、二-及三-烷基甘油酯与聚乙二醇的单-及二-脂肪酸酯的混合物；巴西棕榈蜡是酸与羟酸的酯、氧基多元醇、烃、树脂状物质及水的复合混合物；微结晶蜡是自石油获得的直链与任意的支链饱和链烷的石油衍生的混合物；石蜡是固体饱和烃的纯化混合物；硬脂醇是1-十八烷醇；硬脂酸是十八酸；PLURONIC F127是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物，称为泊洛沙姆407，并也以LUTROL F127销售(纽泽西州Mt.Olive的BASF Corporation)；PEG 8000是具有8000道尔顿的分子量的聚乙二醇；BRIJ 76是聚氧10硬脂醚；MYRJ 59是聚氧乙烯硬脂酸酯；TWEEN 80是聚氧乙烯20失水山梨糖醇单油酸酯。表3也报告所形成的阿奇霉素酯浓度。表4展示计算的反应速度。
                                  表3
  筛选实施例   赋形剂   熔化温度(℃)   曝露(分钟)   所形成的酯(重量％)
4 MYVAPLEX 600 100   0153060120   00.601.141.903.28
5 MYVAPLEX 600 90   0153060120   00.370.871.331.93
6 MYVAPLEX 600 80   0153060120   00.260.550.921.71
7 GELUCIER 50/13 80   060120   00.0350.049
8 GELUCIER 50/13 100   060120   00.0840.134
9 巴西棕榈蜡 90   060120   00.0120.015
10 巴西棕榈蜡 100   060120   00.0120.015
11 微结晶蜡 100   0120   00.002
12 石蜡 100   0120   00.000
13 硬脂醇 80   060120   00.00010.0003
14 硬脂醇 100   060120   00.00020.0001
15 硬脂酸 80   060120   00.7041.718
16 硬脂酸 100   060120   03.0385.614
17 PLURONIC F127 80   060120   00.00010.0000
18 PLURONIC F127 100   060120   00.00050.0001
19 PEG 8000 100   060120   000
20 BRIJ 76 80   060120   00.00140.0015
21 RRIJ 76 100   060120   00.00130.0081
22 MYRJ 59 80   060120   00.00170.0023
  23   MYRJ 59   100   0   0
  60120   0.00270.0042
24 TWEEN 80 80   060120   00.00350.0136
25 TWEEN 80 100   060120   00.01930.0221
                                     表4
  筛选实施例   赋形剂   熔化温度(℃)   Re(重量％/天)
  4   MYVAPLEX 600   100   38.0
  5   MYVAPLEX 600   90   22.5
  6   MYVAPLEX 600   80   19.9
  7   GELUCIER 50/13   80   0.059
  8   GELUCIER 50/13   100   1.64
  9   巴西棕榈蜡   90   0.18
  10   巴西棕榈蜡   100   0.23
  11   微结晶蜡   100   0
  12   石蜡   100   0
  13   硬脂醇   80   0.0018
  14   硬脂醇   100   0.0047
  15   硬脂酸   80   20.7
  16   硬脂酸   100   67.4
  17   PLURONIC F127   80   0.0005
  18   PLURONIC F127   100   0.001
  19   PEG 8000   100   0
  20   BRIJ 76   80   0.018
  21   BRIJ 76   100   0.095
  22   MYRJ 59   80   0.029
  23   MYRJ 59   100   0.051
  24   TWEEN 80   80   0.16
  25   TWEEN 80   100   0.27
MYVAPLEX 600及硬脂酸的高反应速度显示这些载体是不适合的候选载体。
筛选实施例26
该实施例是例证可以如何自赋形剂的皂化数测定酸/酯取代度。以Pharmaceutical Excipients 2000所列的载体的皂化数除以56.11，以测定在表5中所列的赋形剂的酸/酯取代度[A]。
                            表5
  赋形剂   皂化数   [A]*
  氢化的蓖麻油   176-182   3.1-3.2
  鲸蜡基硬脂醇   ＜2   ＜0.04
  鲸蜡醇   ＜2   ＜0.04
  单油酸甘油酯   160-170   2.9-3.0
  单硬脂酸甘油酯   155-165   2.8-2.9
  棕榈基硬脂酸甘油酯   175-195   3.1-3.5
  卵磷脂   196   3.5
  聚氧乙烯烷基醚   ＜2   ＜0.04
  聚氧乙烯蓖麻油衍生物   40-50   0.7-0.9
  聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯   45-55   0.8-1.0
  聚氧乙烯硬脂酸酯   25-35   0.4-0.6
  失水山梨糖醇单硬脂酸酯   147-157   2.6-2.8
  硬脂酸   200-220   3.6-3.9
  硬脂醇   ＜2   ＜0.04
  阴离子乳化蜡   ＜2   ＜0.04
  巴西棕榈蜡   78-95   1.4-1.7
  鲸蜡酯蜡   109-120   1.9-2.1
  微结晶蜡   0.05-0.1   0.001-0.002
  非离子乳化蜡   ＜14   ＜0.25
  白蜡   87-104   1.6-1.9
  黄蜡   87-102   1.6-1.8
*毫当量/克载体
筛选实施例27
该实施例是例证可以如何自赋形剂的皂化数测定酸/酯取代度。以制造商提供的皂化数除以56.11，以测定在表6中所列的赋形剂的酸/酯取代度。
                          表6
  赋形剂   皂化数   [A]*
  COMPRITOL 888 ATO   145-165   2.6-2.9
  GELUCIER 50/13   67-81   1.2-1.4
*毫当量/克载体
筛选实施例28
该实施例是例证如何自赋形剂的皂化数可以测定酸/酯取代度。以在赋形剂上的酸及酯取代基的摩尔数除以赋形剂分子量，以测定在表7中所列的赋形剂的酸/酯取代度。就聚合物而言，以在单体上的酸及酯取代基的摩尔数平均值除以单体分子量，以计算酸/酯取代度。
                                   表7
  赋形剂   分子量(克/摩尔)   每摩尔计的酸及酯取代基   [A]*
  PLURONIC F127   10,000   0   0
  石蜡   500   0   0
  PEG 8000   8,000   0   0
  三醋精(Triacetin) 218 3 14
*毫当量/克载体
筛选实施例29
使用以下的步骤测量阿奇霉素二水合物在蜂蜡中的溶解度。将5克蜂蜡样品放入玻璃小瓶中，并以小瓶放入热水浴中的方式在65℃下熔化。接着将阿奇霉素二水合物晶体缓慢加入搅拌的熔化蜡中。先加入的晶体会溶解在蜡中。当已将总计0.3克阿奇霉素二水合物加入熔化蜡中时，则所有的阿奇霉素二水合物会溶解在蜡中，但是在加入额外0.1克阿奇霉素二水合物时，则晶体不会在搅拌30分钟之后溶解。因此，测定阿奇霉素二水合物在蜂蜡中的溶解度是约6重量％。
筛选实施例30-40
使用以筛选实施例29所陈列的步骤，在以表所列的温度下测定阿奇霉素在表8所列的赋形剂中的溶解度。此外，以表8所报告的重量比的载体混合物测定阿奇霉素二水合物的溶解度。
                                      表8
  筛选实施例   赋形剂   温度(℃)   阿奇霉素溶解度(重量％)
  30   巴西棕榈蜡   95   6
31   COMPRITOL 888 ATO(山萮酸甘油酯) 85 6
  32   石蜡   75   5
33   MYVAPLEX 600P(单硬脂酸甘油酯) 90 ＞75
  34   GELUCIRE 50/13   90   67
35   MYRJ 59(聚氧乙烯硬脂酸酯) 90 ＜1
36   BRIJ 76(聚氧乙烯烷基醚) 90 1
  37   硬脂醇   95   60
38   4∶1的COMPRITOL 888ATO∶PLURONIC F127 100 25
39   4∶1的巴西棕榈蜡：PLURONIC F127 90 13
40   4∶1的COMPRITOL 888ATO∶GELUCIRE 51/13 85 7.5
实施例1
本实施例系例证多重粒子的形成，其是通过将熔化混合物挤压至雾化器及将所得小滴凝结。使用以下的熔化凝结步骤制备包含50重量％的阿奇霉素二水合物、45重量％的COMPRITOL 888 ATO及5重量％的PLURONIC F127的多重粒子。首先将112.5克COMPRITOL、12.5克PLURONIC F127及2克水加入配备机械搅混合桨的密封式套层不锈钢槽中。将97℃的加热流体经由槽套层循环。在约40分钟之后，将混合物熔化，具有约95℃的温度。接着将该混合物以370rpm混合15分钟。接着将已在95℃及100％RH下预加热的125克阿奇霉素二水合物加入熔化物中及以370rpm的速度混合5分钟，得到在熔化组分中的阿奇霉素二水合物的进料悬浮液。
接着将进料悬浮液使用齿轮泵以250克/分钟的速度泵抽至旋转圆盘雾化器的中央。依惯例制得的旋转圆盘雾化器是由直径10.1公分(4英寸)的盆形不锈钢圆盘。将圆盘表面以在圆盘之下的薄膜加热器加热至约100℃。将该圆盘架设在驱动圆盘高达10,000rpm的马达上。将整组封闭在直径约8英尺的塑胶袋中，允许凝结及捕捉以雾化器所形成的微粒子。自圆盘之下的孔引入空气，提供一经凝结时的多重粒子冷却及使塑胶袋膨胀成其希望的尺寸和形状。
一种适合于该旋转圆盘雾化器的市售同等物是Niro A/S(丹麦，Soeborg)所制造的FX1 100毫米旋转雾化器。
将旋转圆盘雾化器表面维持在100℃，并将圆盘以7500rpm旋转，同时形成阿奇霉素多重粒子。
将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室温空气中凝结，并收集总计205克多重粒子。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是170微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子中的83±10％的阿奇霉素是结晶状二水合物。
使用以下的步骤测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。将750毫克多重粒子样品放入配备以50rpm旋转的以Teflon涂布的搅棒的USP 2型dissoette烧瓶中。烧瓶包括保持在37.0+0.5℃下以750毫升0.01N HCl(pH2)模拟的胃缓冲液。在加入烧瓶之前，先将多重粒子以10毫升模拟的胃缓冲液预弄湿。接着在将多重粒子加入烧瓶之后5、15、30及60分钟时收集在烧瓶中的3毫升流体样品。在经由HPLC(Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry C8管柱，以1.0毫升/分钟的45∶30∶25的乙腈∶甲醇∶25mM KH2PO4缓冲液，以二极管阵列分光光度仪在210纳米下测量吸收值)分析之前，先将样品使用0.45微米注射过滤器过滤。
在表9中报告该溶解试验的结果，表明达到阿奇霉素自多重粒子核心控制释放。
              表9
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  5   7.5
  15   24.6
  30   44.7
  60   73.0
如筛选实施例1-3，以LC/MS分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。该分析结果证明在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度是0.05重量％。
实施例2
如实施例1制备包含50重量％的阿奇霉素二水合物、40重量％的COMPRITOL 888 ATO及10重量％的PLURONIC F127的多重粒子，除了在将阿奇霉素二水合物加入熔化的COMPRITOL 888 ATO及PLURONICF127之后及在使用旋转圆盘雾化器形成多重粒子之前，将悬浮液搅拌15分钟。因此形成的多重粒子具有约170微米的平均粒子直径。PXRD分析显示在多重粒子中的74±10％的阿奇霉素是结晶状二水合物。
如实施例1测定自多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表10中报告这些试验结果。
              表10
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  5   38.3
  15   70.8
  30   85.9
  60   88.9
如筛选实施例1-3，以LC/MS分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。该分析结果证明在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度是0.33重量％。因此，阿奇霉素以较长的时间曝露于熔化载体会造成在多重粒子中存在的阿奇霉素酯量的增加。
实施例3
使用以下的熔化凝结步骤制备包含50重量％的阿奇霉素二水合物、45重量％的巴西棕榈酯及5重量％的PLURONIC F127的多重粒子。首先将112.5克巴西棕榈酯及12.5克PLURONIC F127在约93℃的温度下熔化在容器中。接着将125克阿奇霉素二水合物悬浮在该熔化物中，并以手动混合约15分钟，得到在熔化组分中的阿奇霉素二水合物的进料悬浮液。
接着将进料悬浮液使用齿轮泵以250克/分钟的速度泵抽至实施例1的旋转圆盘雾化器的中央，以5000rpm旋转，使其表面维持在约98℃。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室内空气中凝结，并收集总计167克多重粒子。
如实施例1测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表11中报告该溶解试验的结果，表明达到阿奇霉素自多重粒子核心控制释放。
              表11
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  5   4
  10   7
  15   12
  30   28
  45   40
  60   50
将多重粒子样品在室温下贮存约190天，并接着如筛选实施例1-3，以LC/MS分析阿奇霉素酯。该分析结果表明在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度是0.012重量％。
实施例4
使用以下的熔化凝结步骤制备包含40重量％的阿奇霉素二水合物及60重量％的微结晶蜡。首先将150克微结晶蜡及5克水加入配备机械搅混合桨的密封式套层不锈钢槽中。将97℃的加热流体经由槽套层循环。在约40分钟之后，将蜡熔化，具有约94℃的温度。接着将已在95℃及100％RH下预加热的100克阿奇霉素二水合物和2克水加入熔化蜡中及以370rpm的速度混合75分钟，得到在微结晶蜡中的阿奇霉素二水合物的进料悬浮液。
接着将进料悬浮液使用齿轮泵以250毫升/分钟的速度泵抽至实施例1的旋转圆盘雾化器的中央，以7500rpm旋转，使其表面维持在约100℃。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室内空气中凝结。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是170微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子中的93±10％的阿奇霉素是结晶状二水合物。
如实施例1测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表12中报告该溶解试验的结果，表明达到阿奇霉素自核心控制释放。
             表12
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  15   16
  30   33
  60   46
实施例5
如实施例4制备与那些实施例4相同的组合物的多重粒子，除了将阿奇霉素二水合物在室内相对湿度下预加热至100℃，并在阿奇霉素二水合物与熔化的微结晶蜡混合时，未将任何额外的水加入进料槽中之外。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是180微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子只有67％的阿奇霉素具有结晶状，并以二水合物及非二水合物结晶型存在于多重粒子中。
如筛选实施例1-3分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。该分析结果证明在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度小于0.01重量％。
实施例6
使用以下的熔化凝结步骤制备包含40重量％的阿奇霉素二水合物、59重量％的微结晶蜡及1重量％的PLURONIC F127的多重粒子。首先将200克阿奇霉素二水合物、295克微结晶蜡及5克PLURONIC F127在双壳掺合器中掺合10分钟。接着将该掺合物在以3000rpm的Fitzpatric L1A研磨机中使用0.050”筛磨前进的刀片分离。接着将掺合物在双壳掺合器中再混合10分钟。
接着将250克该掺合物加入配备机械搅混合桨的密封式套层不锈钢槽中。将99℃的加热流体经由槽套层循环。在约60分钟之后，将掺合物熔化，并将1克水加入槽中及以370rpm混合。在混合15分钟之后，将额外1克水加入槽中。重复该步骤，直到已将总计4克水加入槽中为止。
在总共混合60分钟之后，将进料悬浮液使用齿轮泵以250毫升/分钟的速度泵抽至以5000rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器的中央，使其表面维持在约100℃。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室内空气中凝结。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是250微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子中的16％的阿奇霉素具有结晶状，并以二水合物及非二水合物结晶型存在于多重粒子中。
如筛选实施例1-3分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。该分析结果证明在多重粒子中的阿奇霉素酯浓度小于0.005重量％。
如实施例1测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表13中报告该溶解试验的结果，并证明达到阿奇霉素自核心控制释放。
              表13
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  15   51
  30   69
  60   83
实施例7
使用以下的熔化凝结步骤制备包含40重量％的阿奇霉素二水合物、55重量％的微结晶蜡及5重量％的凡士林。首先将137.5克微结晶蜡、12.5克凡士林及2克水加入配备机械搅混合桨的密封式套层不锈钢槽中。将101℃的加热流体经由槽套层循环。在约50分钟之后，将混合物熔化。接着将已在95℃及100％RH下预加热的100克阿奇霉素二水合物加入熔化物中及以370rpm的速度混合75分钟，得到在微结晶蜡中的阿奇霉素二水合物的进料悬浮液。
接着将进料悬浮液使用齿轮泵以250毫升/分钟的速度泵抽至以7500rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器的中央，使其表面维持在100℃。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室内空气中凝结。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是170微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子中的85±10％的阿奇霉素是结晶状二水合物。
如筛选实施例1-3分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。在这些多重粒子中未侦测到任何阿奇霉素酯。
如实施例1测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表14中报告该溶解试验的结果，并证明达到阿奇霉素自核心控制释放。
             表14
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  5   10
  15   28
  30   45
  60   55
实施例8
使用以下的熔化凝结步骤制备包含38重量％的阿奇霉素二水合物、13重量％的Na3PO4、33重量％的微结晶蜡、8重量％的PLURONIC F87及8重量％的硬脂醇。首先将166.5克微结晶蜡、62.5克Na3PO4、41.5克PLURONIC F87及41.5克硬脂醇在95℃的水浴中的玻璃烧瓶中加热。在约60分钟之后，将混合物熔化。接着将187.5克阿奇霉素二水合物加入熔化物中及使用刮勺混合约15分钟，得到在其它组分中的阿奇霉素二水合物与Na3PO4的进料悬浮液。
接着将进料悬浮液使用齿轮泵以250毫升/分钟的速度泵抽至以7000rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器的中央，使其表面维持在100℃。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室内空气中凝结。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是250微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子中约89％的阿奇霉素是结晶状二水合物。
如筛选实施例1-3分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。在这些多重粒子中未侦测到任何阿奇霉素酯。
如实施例1测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表15中报告该溶解试验的结果，并证明达到阿奇霉素自核心控制释放。
表15
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  5   38
  10   61
  15   78
  30   90
  45   95
  60   97
实施例9
使用以下的熔化凝结步骤制备包含45重量％的阿奇霉素二水合物、37重量％的微结晶蜡、9重量％的PLURONIC F87及9重量％的硬脂醇。首先将370克微结晶蜡、90克PLURONIC F87及90克硬脂醇在93℃的水浴中的玻璃烧瓶中加热。在约60分钟之后，将混合物熔化。接着将450克阿奇霉素二水合物加入熔化物中及使用刮勺混合约25分钟，得到在其它组分中的阿奇霉素二水合物的进料悬浮液。
接着将进料悬浮液使用齿轮泵以250毫升/分钟的速度泵抽至以8000rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器的中央，使其表面维持在100℃。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室内空气中凝结。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是190微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子中约84％的阿奇霉素是结晶状二水合物。
如筛选实施例1-3分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。在这些多重粒子中未侦测到任何阿奇霉素酯。
如实施例1测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表16中报告该溶解试验的结果，并证明达到阿奇霉素自核心控制释放。
              表16
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  5   54
10 83
  15   98
  30   96
  45   95
  60   94
实施例10
使用以下的熔化凝结步骤制备包含70重量％的阿奇霉素二水合物及30重量％的硬脂醇。首先将121克硬脂醇在95℃的水浴中的玻璃烧瓶中熔化。接着将282克阿奇霉素二水合物加入熔化物中及使用刮勺混合约15分钟，得到在硬脂醇中的阿奇霉素二水合物的进料悬浮液。
接着将进料悬浮液使用齿轮泵以250毫升/分钟的速度泵抽至以6700rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器的中央，使其表面维持在约95℃。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室内空气中凝结。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是约229微米。
如筛选实施例1-3分析多重粒子样品的阿奇霉素酯。在这些多重粒子中未侦测到任何阿奇霉素酯。
如实施例1测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度。在表17中报告该溶解试验的结果，并证明达到阿奇霉素自核心控制释放。
              表17
  时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  0   0
  2.5   51
  5.0   82
  7.5   95
  10.0   99
  15.0   102
  30.0   100
  60.0   100
实施例11
使用以下的步骤制得包含50重量％的阿奇霉素二水合物、40重量％的COMPRITOL 888 ATO及10重量％的PLURONIC F127的多重粒子。首先将250克阿奇霉素二水合物、200克COMPRITOL 888 ATO及50克PLURONIC F127在双壳掺合器中掺合20分钟。接着将该掺合物在以3000rpm的Fitzpatrick L1A研磨机中使用0.065英寸筛磨前进的刀片分离。将混合物在双壳掺合器中再掺合20分钟，形成预掺合的进料。
将预掺合的进料以130克/分钟的速度输送至B&P 19毫米双螺旋挤压器中(购自密执安州Saginaw的B&P Process Equipment andSystems，LLC的具有25L/D比的MP19-TC)，生产在约90℃的温度下在COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127中的阿奇霉素二水合物的熔化进料悬浮液。接着将进料悬浮液输送至以5500rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器中。阿奇霉素二水合物在双螺旋挤压器中的最大逗留时间是约60秒，以及阿奇霉素二水合物曝露于熔化悬浮液的总时间小于约3分钟。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子在室温空气中凝结，并收集总计270克多重粒子。
将因此形成的多重粒子如以下方式后处理。将多重粒子样品放入深度约2公分的浅盘中。接着将该浅盘放入空气控制在47℃及70％RH下的烘箱中24小时。
实施例12-16
如实施例11制得包含以表18所注明的各种不同比例的阿奇霉素二水合物、COMPRITOL 888 ATO及PLURONIC F127的多重粒子。
                                              表18
  实施例编号   调配物(阿奇霉素/COMPRITOL/PLURONIC)*(重量％) 进料速度(克/分钟) 圆盘速度(rpm) 圆盘温度(℃) 批组规模(克) 后处理(℃/％RH；天)
  11   50/40/10   130   5500   90   500   47/70；1
  12   50/45/5   140   5500   90   491   47/70；1
  13   50/46/4   140   5500   90   4968   40/75；5
  14   50/47/3**   180   5500   86   1015   40/75；5
  15   50/48/2   130   5500   90   500   47/70；1
  16   50/50/0   130   5500   90   500   47/70；1
*COMPRITOL＝COMPRITOL 888 ATO；PLURONIC＝PLURONIC F127
**将3.45重量％的水加入预掺合的进料中。
使用以下的步骤测定自实施例11-16的多重粒子释放阿奇霉素的速度。将多重粒子样品放入配备以50rpm旋转的以Teflon涂布的搅棒的USP2型dissoette烧瓶中。就实施例11-13及16而言，将1060毫克多重粒子加入溶解介质中；就实施例14而言，加入1048毫克；就实施例15而言，加入1000毫克。烧瓶包括1000毫升的50mM KH2PO4缓冲液，pH6.8，维持在37.0±0.5℃。在加入烧瓶之前，先将多重粒子以10毫升缓冲液预弄湿。接着在将多重粒子加入烧瓶之后5、15、30、60、120及180分钟时收集在烧瓶中的3毫升流体样品。在经由HPLC(Hewlett Packard 1100，Waters Symmetry C8管柱，以1.0毫升/分钟的45∶30∶25的乙腈∶甲醇∶25mM KH2PO4缓冲液，以二极管阵列分光光度仪在210纳米下测量吸收值)分析之前，将样品使用0.45微米注射过滤器过滤。在表19中报告这些溶解试验的结果，并证明达到阿奇霉素控制释放。
                    表19
  表19实施例编号   时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  11   0   0
  5   32
  15   67
  30   90
  60   99
  120   99
  180   100
  12   0   0
  15   28
  30   46
  60   69
  120   87
  180   90
  13   0   0
  15   25
  30   42
  60   64
  120   86
  180   93
  14   0   0
  15   14
  30   27
  60   44
  120   68
  180   81
  15   0   0
  5   3
  15   11
  30   23
  60   41
  120   66
  180   81
  16   0   0
  5   4
  15   10
  30   19
  60   32
  120   50
  180   62
实施例17-19
如实施例11制得包含以表20所注明的各种不同比例的阿奇霉素二水合物及COMPRITOL 888 ATO的实施例17-19的多重粒子。
表20
  实施例编号   调配物(阿奇霉素/COMPRITOL)(重量％) 进料速度(克/分钟)   圆盘速度(rpm)   圆盘温度(℃)   批组规模(克)   后处理(℃/％RH；天)
  17   40/60   130   5000   90   500   47/70；1
  18   30/70   130   4750   90   500   47/70；1
  19   20/80   130   4500   90   500   47/70；1
如实施例11-16测量自实施例17-20的多重粒子释放阿奇霉素酯的速度，除了以下的例外。实施例17的样品尺寸是1342毫克：实施例18的样品尺寸是1790毫克；及实施例19的样品尺寸是2680毫克。在表21中报告这些溶解试验的结果，并证明达到控制释放阿奇霉素，其释放速度是依据多重粒子组合物而定。
                    表21
  实施例编号   时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
  17   0   0
  5   1
  15   6
  30   11
  60   19
  120   31
  180   40
  18   0   0
  5   2
  15   5
  30   9
  60   15
  120   24
  180   31
  19   0   0
  5   3
  15   4
  30   7
  60   11
  120   18
  180   23
实施例20
如实施例11制得包含以表22所注明的各种阿奇霉素二水合物、作为载体的氢化棉籽油(来自俄亥俄州Columbus的ABITEC Corp.的STEROTEX NF)及PLURONIC F127的多重粒子。
表22
  实施例编号   调配物(阿奇霉素/STEROTEX/PLURONIC)(重量％) 进料速度(克/分钟) 圆盘速度(rpm) 圆盘温度(℃) 批组规模(克) 后处理(℃/％RH；天)
  20   50/46/4   140   5500   85   719   40/75；5
如实施例12-16测量自实施例20的多重粒子释放阿奇霉素酯的速度，样品规模是1060毫克。在表23中报告该溶解试验的结果，并证明达到控制释放阿奇霉素，其释放速度是依据多重粒子组合物而定。
                      表23
  实施例编号   时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
20   0   0
  15   22
  30   36
  60   52
  120   68
  180   74
实施例21
制得包含50重量％的阿奇霉素二水合物、47重量％的COMPRITOL888 ATO及3重量％的PLURONIC F127的多重粒子。首先称取15千克阿奇霉素二水合物、14.1千克COMPRITOL 888 ATO及0.9千克PLURONICF127，并以上列次序通过Quadro 194S Comil研磨机。将研磨速度设定成600rpm。研磨机配备第2C-075-H050/60号筛磨(特殊的圆形)、第2C-1607-049号平叶片涡轮桨及在涡轮桨与筛磨之间的0.225英寸空间。将混合物使用以20rpm旋转的Servo-Lift 100-L不锈钢仓掺合器掺合，总计500转，形成预掺合的进料。
将预掺合的进料以25千克/小时的速度输送至Leistritz 50毫米双螺旋挤压器中(纽泽西州Somerville的American LeistritzExtruder Corporation的ZSE 50型)。将挤压器以约300rpm的共旋转模式操作，并插入熔化/喷雾凝结(MSC)单元。挤压器具有9个分段的桶区及36个螺旋直径的总挤压器长度(1.8米)。将水以8.3克/分钟的速度注入4号桶中。设定挤压的挤压器速度，使得其生产在约90℃的温度下在COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127中的阿奇霉素二水合物的熔化进料悬浮液。
接着将进料悬浮液输送至维持在90℃及以7600rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器中。阿奇霉素二水合物曝露于熔化悬浮液的最大总时间小于约10分钟。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子冷却及在经由产物收集室循环的冷却空气的存在下凝结。使用Horiba LA-910粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是188微米。也以PXRD评估多重粒子样品，其证明在多重粒子中约99％的阿奇霉素是结晶状型二水合物。
将实施例21的多重粒子如以下的方式后处理。将多重粒子样品放入密封的桶中。接着将桶放入空气控制在40℃的室内3周。
使用以下的步骤测定自实施例21的多重粒子释放阿奇霉素的速度。将约4克多重粒子(包括约2000mgA药物)放入包括由93重量％的蔗糖、1.7重量％的磷酸三钠、1.2重量％的氢氧化镁、0.3重量％的羟丙基纤维素、0.3重量％的黄原胶、0.5重量％的胶态二氧化硅、1.9重量％的二氧化钛、0.7重量％的樱桃调味剂及1.1重量％的香蕉调味剂所组成的约21克服药媒剂的125毫升瓶子中。接着加入60毫升纯化水，并将瓶子摇动30秒。将内容物加入配备以50rpm旋转的以Teflon涂布的搅棒的USP 2型dissoette烧瓶中。烧瓶包括840毫升的100mMNa2HPO4缓冲液，pH6.0，保持在37.0±0.5℃。将瓶子以来自烧瓶的20毫升缓冲液冲洗两次，并将冲洗液送回烧瓶中，组成900毫升最终体积。接着在将多重粒子加入烧瓶之后15、30、60、120及180分钟时收集在烧瓶中的3毫升流体样品。在经由HPLC(Hewlett Packard1100，Waters Symmetry C8管柱，以1.0毫升/分钟的45∶30∶25的乙腈∶甲醇∶25mM KH2PO4缓冲液，以二极管阵列分光光度仪在210纳米下测量吸收值)分析之前，先将样品使用0.45微米注射过滤器过滤。在表24中报告该溶解试验的结果，并证明达到持续的阿奇霉素释放。
                      表24
  实施例编号   时间(分钟)   释放的阿奇霉素(％)
21   0   0
  15   28
  30   48
  60   74
  120   94
  180   98
实施例22
使用以下的步骤制得包含50重量％的阿奇霉素二水合物、47重量％的COMPRITOL 888 ATO及3重量％的LUTROL F127的多重粒子。首先称取140千克阿奇霉素二水合物及通过具有900rpm的研磨速度的Quadro Comil 196S。研磨机配备第2C-075-H050/60号筛磨(特殊的圆形，0.075英寸)、第2F-1607-254号涡轮桨及在涡轮桨与筛磨之间的0.225英寸空间。接着称取8.4千克LUTROL及131.6千克COMPRITOL 888 ATO，并通过Quadro 194S Comil研磨机。将研磨速度设定在650rpm。研磨机配备第2C-075-R03751号筛磨(0.075英寸)、第2C-1601-001号涡轮桨及在涡轮桨与筛磨之间的0.225英寸空间。将混合物使用以10rpm旋转的Gallay 38立方英尺不锈钢仓掺合器掺合40分钟，总计400转，形成预掺合的进料。
将预掺合的进料以约20千克/小时的速度输送至Leistritz 50毫米双螺旋挤压器中(纽泽西州Somerville的American LeistritzExtruder Corporation的ZSE 50型)。将挤压器以约100rpm的共旋转模式操作，并插入熔化/喷雾凝结单元。挤压器具有5个分段的桶区及20个螺旋直径的总挤压器长度(1.0米)。将水以6.7克/分钟的速度注入2号桶中(2重量％)。调整挤压的挤压器速度，以便于生产在约90℃的温度下在COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127中的阿奇霉素二水合物的熔化进料悬浮液。
接着将进料悬浮液输送至以6400rpm旋转的实施例1的旋转圆盘雾化器中。阿奇霉素二水合物曝露于熔化悬浮液的最大总时间小于10分钟。将以旋转圆盘雾化器所形成的粒子冷却及在经由产物收集室循环的冷却空气的存在下凝结。使用Malvern粒子尺寸分析仪所测定的平均粒子尺寸是约200微米。
将所形成的多重粒子后处理，其是通过将样品放入密封的桶中，接着将其放入空气控制在40℃的室内10天。以PXRD评估经后处理的多重粒子样品，其证明在多重粒子中约99％的阿奇霉素是结晶型二水合物。
测定自这些多重粒子释放阿奇霉素的速度，其是通过将包括约2000mgA阿奇霉素的多重粒子样品与19.36克蔗糖、352毫克磷酸三钠、250毫克氢氧化镁、67毫克羟丙基纤维素、67毫克黄原胶、110毫克胶态二氧化硅、400毫克二氧化钛、140毫克樱桃调味剂及230毫克香蕉调味剂一起放入125毫升瓶子中。接着加入60毫升纯化水，并将瓶子摇动30秒。将内容物加入配备以50rpm旋转的以Teflon涂布的搅棒的USP2型dissoette烧瓶中。烧瓶包括含有100mM Na2HPO4缓冲液，pH6.0的840毫升缓冲试验溶液，维持在37.0±0.5℃。将瓶子以来自烧瓶的20毫升缓冲液冲洗两次，并将冲洗液送回烧瓶中，组成900毫升最终体积。接着在将多重粒子加入烧瓶之后15、30、60、120及180分钟时收集在烧瓶中的3毫升流体样品。在经由HPLC(HewlettPackard 1100，Waters Symmetry C8管柱，以1.0毫升/分钟的45∶30∶25的乙腈∶甲醇∶25mM KH2PO4缓冲液，以二极管阵列分光光度仪在210纳米下测量吸收值)分析之前，先将样品使用0.45微米注射过滤器过滤。在表25中报告这些溶解试验的结果，并证明达到持续的阿奇霉素释放。
                                    表25
实施例 试验介质 时间(分钟)   释放的阿奇霉素(毫克)   释放的阿奇霉素(％)
21 100mM Na2HPO4缓冲液，pH6.0   0   0   0
  15   720   36
  30   1140   57
  60   1620   81
  120   1900   95
  180   1960   98
在本文使用已在上述的申请说明书中所使用的术语及辞句作为说明术语，并不作为限制用，并不企图使用这些术语及辞句排除所示及所述的特点或其部分的同等物，承认只以随后的申请专利范围定义及限制本发明的范围。

Claims (16)

1.一种形成多重粒子的方法，其包含步骤：
(a)在挤压器中形成包含阿奇霉素及在医药上可接受的载体的熔熔混合物；
(b)将步骤(a)的该熔熔混合物输送至雾化装置中，自该混合物形成小滴；及
(c)将来自步骤(b)的该小滴凝结，形成该多重粒子。
2.一种形成多重粒子的方法，其包含步骤：
(a)形成包含阿奇霉素及在医药上可接受的载体的熔化混合物：
(b)将步骤(a)的该熔化混合物输送至雾化装置中，自该混合物形成小滴；及
(c)将来自步骤(b)的该小滴凝结，形成该多重粒子，
其中在该多重粒子中的阿奇霉素酯浓度小于约1重量％。
3.根据权利要求2的方法，其中在挤压器中形成该熔化混合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其中在比该载体熔点高至少10℃的加工温度下形成该熔化混合物。
5.根据权利要求1或2的方法，其中该熔化混合物包括在该载体中的结晶状阿奇霉素二水合物悬浮液。
6.根据权利要求1或2的方法，其中该熔化混合物是在至少约70℃及小于约130℃的温度下。
7.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤(b)中形成该小滴之前，先将该熔化混合物经至少5秒钟及小于约20分钟熔化。
8.根据权利要求2的方法，其中在该多重粒子中的阿奇霉素酯浓度小于约0.1重量％。
9.根据权利要求1或2的方法，其中该多重粒子包含约20至约75重量％的该阿奇霉素及约25至约80重量％的该载体。
10.根据权利要求9的方法，其中该载体是选自蜡、甘油酯及其混合物。
11.根据权利要求10的方法，其进一步包含溶解加强剂，该溶解加强剂的量占该多重粒子的约0.1至约30重量％。
12.根据权利要求1或2的方法，其中该多重粒子包含约35至约55重量％的该阿奇霉素。
13.根据权利要求12的方法，其中该多重粒子包含约40至约65重量％的该载体，以及该载体是选自蜡、甘油酯及其混合物。
14.根据权利要求13的方法，其中该载体是选自下组：合成蜡、微结晶蜡、石蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡，单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化篦麻油衍生物、氢化的植物油、单-、二-或三山萮酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯及其混合物。
15.根据权利要求14的方法，其中该载体进一步包含约0.1至约15重量％的溶解加强剂。
16.根据权利要求15的方法，其中该溶解加强剂是选自下组：泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基酯、月桂基硫酸钠、失水山梨糖醇单酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚乙二醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁、磷酸钾、丙氨酸、甘氨酸及其混合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109288798A (zh) * 2018-12-08 2019-02-01 海南医学院 一种阿奇霉素掩味微球的制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011039686A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Latrepirdine oral sustained release dosage forms
CA2859174C (en) * 2011-12-12 2019-03-05 Orbis Biosciences, Inc. Sustained release particle formulations
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
WO2019072877A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-18 Capsugel Belgium Nv GETTING MULTIPARTICULAR COMPOSITIONS
WO2021014360A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Pfizer Inc. Oral modified release dosage forms
WO2021094953A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
WO2021231847A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Massachusetts Institute Of Technology Oleogel and oleopaste compositions and uses thereof

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6650A (en) * 1849-08-14 Edmund blunt
US3590A (en) * 1844-05-17 Rule or measure
US2955956A (en) * 1957-05-15 1960-10-11 Morton Salt Co Process and apparatus for coating granules
US4092089A (en) * 1974-04-06 1978-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Apparatus for the preparation of melt-sprayed spherical phenacetin granules
US4086346A (en) * 1974-04-06 1978-04-25 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of melt-sprayed spherical phenacetin granules
US4053264A (en) * 1976-01-30 1977-10-11 United Technologies Corporation Apparatus for making metal powder
US4293570A (en) * 1979-04-02 1981-10-06 Chimicasa Gmbh Process for the preparation of sweetener containing product
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4675140A (en) * 1984-05-18 1987-06-23 Washington University Technology Associates Method for coating particles or liquid droplets
US4874611A (en) * 1985-06-20 1989-10-17 The Dow Chemical Company Microencapsulated ant bait
US5019302A (en) * 1986-03-12 1991-05-28 Washington University Technology Associates, Inc. Method for granulation
US5100592A (en) * 1986-03-12 1992-03-31 Washington University Technology Associated, Inc. Method and apparatus for granulation and granulated product
US5236734A (en) * 1987-04-20 1993-08-17 Fuisz Technologies Ltd. Method of preparing a proteinaceous food product containing a melt spun oleaginous matrix
US5387431A (en) * 1991-10-25 1995-02-07 Fuisz Technologies Ltd. Saccharide-based matrix
US5456932A (en) * 1987-04-20 1995-10-10 Fuisz Technologies Ltd. Method of converting a feedstock to a shearform product and product thereof
WO1989000576A1 (en) * 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. Azithromycin dihydrate
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5064650A (en) * 1988-04-19 1991-11-12 Southwest Research Institute Controlled-release salt sensitive capsule for oral use and adhesive system
US4931285A (en) * 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US5084287A (en) * 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
US5213810A (en) * 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
DE69111287T2 (de) * 1990-04-18 1995-12-21 Asahi Chemical Ind Kugelförmige Keimkerne, kugelförmige Granulate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
US5183690A (en) * 1990-06-25 1993-02-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch encapsulation of biologically active agents by a continuous process
GB9014646D0 (en) * 1990-07-02 1990-08-22 Courtaulds Coatings Holdings Coating compositions
US5194262A (en) * 1990-10-22 1993-03-16 Revlon Consumer Products Corporation Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants
US5196199A (en) * 1990-12-14 1993-03-23 Fuisz Technologies Ltd. Hydrophilic form of perfluoro compounds and method of manufacture
US5292657A (en) * 1990-12-31 1994-03-08 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Process for preparing rotary disc fatty acid microspheres of microorganisms
US5143662A (en) * 1991-02-12 1992-09-01 United States Surgical Corporation Process for preparing particles of bioabsorbable polymer
US5405617A (en) * 1991-11-07 1995-04-11 Mcneil-Ppc, Inc. Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals
GB9201857D0 (en) * 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
DE4214272A1 (de) * 1992-05-04 1993-11-11 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokugeln
CA2095776C (en) * 1992-05-12 2007-07-10 Richard C. Fuisz Rapidly dispersable compositions containing polydextrose
US5792474A (en) * 1992-05-22 1998-08-11 Goedecke Aktiengesellschaft Process for the production of retarded pharmaceutical compositions
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
TW271400B (zh) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5348758A (en) * 1992-10-20 1994-09-20 Fuisz Technologies Ltd. Controlled melting point matrix formed with admixtures of a shearform matrix material and an oleaginous material
US5380473A (en) * 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
GB9224855D0 (en) * 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions
US5569467A (en) * 1993-05-15 1996-10-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
US5597416A (en) * 1993-10-07 1997-01-28 Fuisz Technologies Ltd. Method of making crystalline sugar and products resulting therefrom
US5935600A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5433951A (en) * 1993-10-13 1995-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release formulation containing captopril and method
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
WO1995025504A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Pharmavene, Inc. Emulsified drug delivery systems
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
PT758244E (pt) * 1994-05-06 2002-04-29 Pfizer Formas de dosagem libertacao controlada de azitromicina
DE19509807A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5582855A (en) * 1994-07-01 1996-12-10 Fuisz Technologies Ltd. Flash flow formed solloid delivery systems
US5556652A (en) * 1994-08-05 1996-09-17 Fuisz Technologies Ltd. Comestibles containing stabilized highly odorous flavor component delivery systems
US5601761A (en) * 1994-09-26 1997-02-11 The Dow Chemical Company Encapsulated active materials and method for preparing same
US5683720A (en) * 1994-10-28 1997-11-04 Fuisz Technologies Ltd. Liquiflash particles and method of making same
US5965164A (en) * 1994-10-28 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Recipient-dosage delivery system
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
FR2732621B1 (fr) * 1995-04-10 1997-06-06 Rhone Poulenc Chimie Perles d'un produit presentant le phenomene de surfusion et leur procede d'obtention
EP0826376B1 (en) * 1995-05-02 2007-01-24 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composition for oral administration
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5883103A (en) * 1995-06-07 1999-03-16 Shire Laboratories Inc. Oral acyclovir delivery
US5855915A (en) * 1995-06-30 1999-01-05 Baylor University Tablets or biologically acceptable implants for long-term antiinflammatory drug release
EP0784933A3 (en) * 1995-10-16 1997-11-26 Leaf, Inc. Extended release of additives in comestible products
US5919489A (en) * 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
DE19629753A1 (de) * 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
US6139872A (en) * 1996-08-14 2000-10-31 Henkel Corporation Method of producing a vitamin product
HRP970485A2 (en) * 1996-09-13 1998-08-31 Joerg Rosenberg Process for producing solid pharmaceutical forms
US5948407A (en) * 1997-03-19 1999-09-07 Shire Laboratories Inc. Oral induction of tolerance to parenterally administered non-autologous polypeptides
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
DE19729487A1 (de) * 1997-07-10 1999-01-14 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix
SI9700186B (sl) * 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
DE69828635T2 (de) * 1997-09-19 2005-06-16 Shire Laboratories, Inc. Feste lösungskügelchen
IE970731A1 (en) * 1997-10-07 2000-10-04 Fuisz Internat Ltd Product and method for the treatment of hyperlipidemia
US6013280A (en) * 1997-10-07 2000-01-11 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release dosage forms containing microspheres
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
EP1037607B1 (en) * 1997-12-08 2004-02-25 ALTANA Pharma AG Novel suppository form comprising an acid-labile active compound
US6270804B1 (en) * 1998-04-03 2001-08-07 Biovail Technologies Ltd. Sachet formulations
US6117452A (en) * 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
US6086920A (en) * 1998-08-12 2000-07-11 Fuisz Technologies Ltd. Disintegratable microspheres
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1246831B1 (en) * 2000-01-04 2008-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
IT1320176B1 (it) * 2000-12-22 2003-11-26 Nicox Sa Dispersioni solide di principi attivi nitrati.
PT1368006E (pt) * 2001-02-13 2006-08-31 Astrazeneca Ab Nova formulacao de libertacao modificada
ES2305434T3 (es) * 2002-02-01 2008-11-01 Pfizer Products Inc. Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
US6682759B2 (en) * 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109288798A (zh) * 2018-12-08 2019-02-01 海南医学院 一种阿奇霉素掩味微球的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20050158391A1 (en) 2005-07-21
RU2006119464A (ru) 2007-12-20
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