SE520721C2 - Syntes av 3-(4-(2-aminoetoxi)bensoyl-2-aryl-6-hydroxibenso (b)tiofener - Google Patents
Syntes av 3-(4-(2-aminoetoxi)bensoyl-2-aryl-6-hydroxibenso (b)tiofenerInfo
- Publication number
- SE520721C2 SE520721C2 SE9503213A SE9503213A SE520721C2 SE 520721 C2 SE520721 C2 SE 520721C2 SE 9503213 A SE9503213 A SE 9503213A SE 9503213 A SE9503213 A SE 9503213A SE 520721 C2 SE520721 C2 SE 520721C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- crystalline
- benzoyl
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 2-aminoethoxy Chemical group 0.000 title claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 11
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 4
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 title 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 148
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 18
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 17
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 9
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical group ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N hydron;thiophene;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1 KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000872 2-diethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTRYPUDAGJUMRK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 DTRYPUDAGJUMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPNHHUKVJDWQV-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 MPPNHHUKVJDWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLURWCKYZHVVBI-UHFFFAOYSA-N (6-hydroxy-2-phenyl-1-benzothiophen-3-yl)-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1SC2=CC(O)=CC=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 MLURWCKYZHVVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAWSBMGREJSPJK-UHFFFAOYSA-N C(Cl)(Cl)Cl.Cl.S1C2=C(C=C1)C=CC=C2 Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.Cl.S1C2=C(C=C1)C=CC=C2 KAWSBMGREJSPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical group CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MKLKHSYFDZTITR-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCOCC3)=CC=2)C2=CC=CC=C2S1 MKLKHSYFDZTITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFDGHCTXVZHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(4-hydroxyphenyl)-6-methoxy-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C=1SC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 KOFDGHCTXVZHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUYHPEFCMUFNLQ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminoethoxy)phenyl]-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCN)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)SC2=CC(O)=CC=C12 FUYHPEFCMUFNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEQAHWGWOIHMP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]-(6-hydroxy-2-phenyl-1-benzothiophen-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1SC2=CC(O)=CC=C2C=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCCC1 PEEQAHWGWOIHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMKIRXPVZYQJP-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)SC2=CC(O)=CC=C12 CTMKIRXPVZYQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFELULKMEGORCM-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;1,2,3-trichloropropane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(Cl)CCl.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 LFELULKMEGORCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIHVYAFZJAHFD-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-5-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC(C(=O)C=3C=CC(OCCN4CCCCC4)=CC=3)=C(O)C=C2S1 JBIHVYAFZJAHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQUILNLPRCFRB-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-7-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl]-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C(C(=O)C=3C=CC(OCCN4CCCCC4)=CC=3)=C2S1 ZIQUILNLPRCFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDULJACWWWFGZ-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 RPDULJACWWWFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRYQTKAUSVEDP-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2S1 MSRYQTKAUSVEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical group BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
520 721 förening samt förfaranden för framställning därav beskrevs först i den amerikanska patentskriften 4 418 068. Föreningen är ett icke- -steroidalt antiöstrogen som kan användas för att lindra östrogen- beroende patologiska tillstånd i endokrina organ.
Ett förbättrat förfarande för syntes av 6-hydroxi-2-(4-hydr- oxifenyl)-3-[4-(2-aminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen beskrives i den amerikanska patentskriften 4 308 635. Enligt detta förfarande fram- ställes föreningen genom Friedel-Crafts-acylering med användning av aluminiumklorid såsom katalysator utgående från en di-O-metyl- -skyddad benso[b]tiofen. Den vid acyleringen erhållna mellanproduk- ten demetyleras genom att acyleringsreaktionsblandningen behandlas med en svavelförening, såsom metantiol, etantiol, dietylsulfid eller metionin. Den vid denna reaktion erhållna produkten inne- håller olyckligtvis nog ett antal oönskade föroreningar som är svåra att avlägsna från bensotiofenen, såsom aluminiumsalter och olika tioester-biprodukter. Vidare har produkten en obehaglig lukt av kvarvarande tiol eller sulfid.
Borhalider, såsom bortriklorid och bortribromid, kan användas för att spjälka arylmetyletrar. Se Bahtt och Kulkarni, Synthesis, 249-282 (1983). Bortribromid har tidigare använts för spjälkning av arylmetyletrar i bensotiofenföreningar. Se DE-A1-4 117 512.
I enlighet med föreliggande uppfinning har man upptäckt ett nytt förfarande för framställning av 2-aryl-6-hydroxi-3-[4-(2-amino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofener. Förfarandet enligt uppfinningen har flera fördelar jämfört med de förfaranden som beskrives i litteraturen. Vid förfarandet enligt uppfinningen användes bortri- bromid eller bortriklorid såsom acyleringskatalysator istället för aluminiumklorid. Aluminiumklorid är svår att hantera, särskilt i kommersiell skala. Dessutom erfordras en stor mängd aluminium- klorid, vanligen 6 ekvivalenter, för acylering och dealkylering.
Aluminiumklorid ger en stor mängd aluminium-biprodukter, vilka är olösliga i de lösningsmedel som användes för upparbetningen och svåra att avlägsna från de farmaceutiskt aktiva 2-aryl-6-hydroxi- -3-[4-(2-aminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofenerna. De aluminiumklorid- -katalyserade reaktionerna äger vanligen rum i en heterogen reak- tionsblandning. Vid förfarandet enligt uppfinningen användes en homogen reaktionsblandning, och bor-biprodukterna är lösliga i de lösningsmedel som användes för upparbetningen. Aluminiumklorid- -katalyserad dealkylering kräver dessutom tillsättning av en *ß 520 721 3 merkaptan eller en sulfid för spjälkning av alkylaryletrarna under bildning av dialkylsulfider, vilka uppvisar en obehaglig lukt.
Dessa merkaptaner eller sulfider kan avlägsnas genom omkristallisa- tion. Härvid erhålles emellertid ett kristallisationslösningsmedel innehållande illaluktande föroreningar. Vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning undvikes användning av aluminium och an- vändning av illaluktande merkaptaner och sulfider. Vid de kända förfarandena erhålles vanligen en stor mängd besläktade substanser med höga halter av kvarvarande aluminiumsalt i slutprodukten.
Såsom exempel på representativa besläktade substanser kan man nämna 6-hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso- [b]tiofen, 2-(4-hydroxifenyl)-6-metoxi-3-[4-(2-piperídinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-3-(4-hydroxibensoyl)-2-(4-hydr- oxifenyl)benso[b]tiofen, propyl-4-(2-piperidinoetoxi)tiobensoat, metyl-4-(2-piperidinoetoxi)bensoat, 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)- -3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]-5-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen och 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]-7-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen.
Bor-biprodukterna är lätta att avlägsna från slutprodukten. Vid förfarandet enligt uppfinningen behöver man dessutom icke bort- skaffa aluminiumhaltigt avfall. När reaktionen genomföres i 1,2- -dikloretan, är reaktionsblandningen homogen, vilket möjliggör an- vändning av högre koncentrationer och bildning av kristallina solvat som är lätta att isolera.
Föreliggande uppfinning avser sålunda en förbättrad syntes av 2-aryl-6-hydroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofener, var- vid en på lämpligt sätt skyddad utgångsförening acyleras, varefter den eller de skyddade fenolgrupperna dealkyleras för bildning av den önskade produkten. Enligt en föredragen utföringsform av upp- finningen genomföres acyleringssteget och dealkyleringssteget efter varandra i ett enda reaktionskärl. Föreliggande uppfinning avser närmare bestämt ett förfarande för framställning av ett kristallint solvat av en förening med formeln ñflu' rv: 'ra/RB UV //\\I I \\ /' oci.»2\..f;2:.v\R2 = am. \ k _' Rl fi! 520 721 4 där R1 betecknar väte eller hydroxyl, där R2 och R3 oberoende av varandra betecknar C1-C4-alkyl, eller där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en heterocyklisk ring vald bland pyrrolidino, piperidino, hexametylenimino och morfolino, och där HX betecknar HCl eller HBr, och detta förfarande omfattar följande steg: (a) en bensotiofen med formeln II) där R4 betecknar väte eller C -C -alkoxi och R5 betecknar C -C - 1 4 1 4 -alkyl, acyleras med ett acyleringsmedel med formeln O RE /RB ocHgfi@N\ _ -Hx . R* (Iz: där R6 betecknar klor, brom eller hydroxyl, och där HX, R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna, i närvaro av BX' där X' be- 3! tecknar klor eller brom; (b) en eller flera fenolgrupper dealkyleras genom att den resul- terande föreningen omsättes med ytterligare BX' där X' har den ovan angivna betydelsen; och 3 (c) det kristallina solvatet isoleras.
Föreliggande uppfinning avser även kristallina solvat av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl[b]- tiofen-hydroklorid, vilka är nya föreningar som kan framställas genom det ovan beskrivna förfarandet.
Föreliggande uppfinning avser även ett nytt förfarande för framställning av en icke-solvatiserad kristallin form av 6-hydroxi- -2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen- -hydroklorid, och detta förfarande omfattar följande steg: (a) en bensotiofen med formeln in 520 721 5 där R4 betecknar C]-C4-alkoxi och R5 betecknar C1-C4-alkyl, acyleras med ett acyleringsmedel med formeln O RO . /RÜ och2c1-12N\ g HX Ra.
(III) där R6 betecknar klor, brom eller hydroxyl, där HX betecknar HCl eller HBr, och där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväve- atomen bildar en piperidinogrupp, i närvaro av BX'3, där X' be- tecknar klor eller brom; (b) fenolgrupperna i den i steg (a) erhållna acyleringsprodukten dealkyleras genom omsättning med ytterligare BX' där X' har den 3 I ovan angivna betydelsen; (c) man isolerar ett kristallint solvat av en förening med formeln 3 ocnzcsm/ . Hx .- (I) där R1 betecknar hydroxyl, och där HX, R2 och R3 har de ovan an- givna betydelserna; (d) det kristallina solvatet omsättes med cirka 1 ekvivalent av en bas i metanol eller i en blandning av metanol och vatten; (e) den i steg (d) erhållna lösningen extraheras eventuellt med ett alifatiskt kolvätelösningsmedel; (f) cirka 1 ekvivalent väteklorid sättes till den i steg (d) eller (e) erhållna metanollösningen; och (g) den icke-solvatiserade kristallina föreningen isoleras.
Enligt en föredragen utföringsform av det ovan beskrivna för- farandet betecknar R4 metoxi, R5 betecknar metyl, R6 betecknar klor, HX betecknar HCl, BX'3 betecknar BCl3, det alifatiska kol- vätelösningsmedlet är hexan eller heptan, och basen är natrium- hydroxid.
Föreliggande uppfinning avser även ett annat förfarande för framställning av en icke-solvatiserad kristallin form av 6-hydroxi- -2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen- -hydroklorid, och detta förfarande omfattar följande steg: f.. 520 721 (a) en tiofen med formeln (II) där R4 betecknar C1-C4-alkoxi och RS betecknar C1-C4-alkyl, acyle- ras med ett acyleringsmedel med formeln o RS RÉ oczßcngnf (III) R“ där R6 betecknar klor, brom eller hydroxyl, där HX betecknar HCl eller HBr, och där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväve- atomen bildar en piperidinogrupp, i närvaro av BX' där X' be- 3! tecknar klor eller brom; (b) fenolgrupperna i den i steg (a) erhållna acyleringsprodukten dealkyleras genom omsättning med ytterligare BX' där X' har den 1 ovan angivna betydelsen; 3 (c) man isolerar ett kristallint solvat av en förening med formeln ocnzcnzNf . Hx '1 4.
(I) 2 3 där R1 betecknar hydroxyl, och där HX, R och R har de ovan an- givna betydelserna; (d) det kristallina solvatet löses i en varm lösning innefattande metanol och vatten; ( ) den i steg (d) erhållna lösningen filtreras eventuellt; (f) den i steg (d) eller (e) erhållna lösningen koncentreras genom destillation; och (g) den icke-solvatiserade kristallina föreningen isoleras.
I!!! 520 721 7 Enligt en föredragen utföringsform av det ovan beskrivna för- farandet betecknar R4 metoxi, RS betecknar metyl, R6 betecknar klor, HX betecknar HCl, och BX'3 betecknar BCl3. O Med termen "C1-C4-alkyl" avses en rakkedjig alkylkedja inne- hållande 1-4 kolatomer. Typiska C1-C4-alkylgrupper är metyl, etyl, n-propyl och n-butyl. Med termen "C1-C4-alkoxi" avses sådana grup- per som metoxi, etoxi, n-propoxi och n-butoxi. Den föredragna C]-C4-alkoxigruppen är metoxi.
Med termen "molära ekvivalenter" avses antalet mol bortrihalid- -reagens per mol bensotiofen-utgàngsförening_ När exempelvis 3 mmol bortriklorid omsättes med 1 mmol bensotiofenförening, motsvarar detta 3 molära ekvivalenter bortriklorid.
Med termen "solvat" avses ett aggregat innefattande en eller flera molekyler av ett löst ämne, såsom en förening med formeln I, och en molekyl lösningsmedel. Representativa solvat bildas med metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform och 1,2,3-triklorpropan.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan användas för syntes av en serie föreningar med antiöstrogen och antiandrogen verkan. Se de amerikanska patentskrifterna 4 418 068 och 4 133 814.
Såsom respresentativa exempel på föreningar med formeln I, dvs de produkter som erhålles vid förfarandet enligt föreliggande uppfin- ning, kan man nämna följande föreningar: 6-hydroxi-2-fenyl-3-[4- -(2-dimetylaminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-(4-hydr- oxifenyl)-3-[4-(2-dimetylaminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-fenyl-3-[4-(2-dietylaminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-dietylaminoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-fenyl-3-[4-(2-diisopropylaminoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-di- isopropylaminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-fenyl-3- -[4-(2-di-n-butylaminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2- -(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-di-n-butylaminoetoxi)bensoyl]benso[b]- tiofen, 6-hydroxi-2-fenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoetoxi)bensoyl]benso- -[b]tiofen, 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoetoxi)- bensoyl]benso[b}tiofen, 6-hydroxi-2-fenyl-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2- -piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-fenyl-3-[4- -(2-hexametyleniminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2- -(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-hexametyleniminoetoxi)bensoyl]benso[b]- tiofen, 6-hydroxi-2-fenyl-3-[4-(2-morfolinoetoxi)bensoyl]benso[b]- tiofen, 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl-3-[4-(2-morfolinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen. :ll 520 721 8 De föredragna produkterna vid förfarandena enligt uppfinningen 1 är de föreningar med formeln I, där R betecknar hydroxyl, och där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en pyrrolidinogrupp, en piperidinogrupp eller en hexametylenimino- grupp. Representativa föreningar av denna typ är 6-hydroxi-2-(4- -hydroxifenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen, 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl[b]- tiofen och 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-hexametylenimino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen. Ännu mera föredragna reaktionspro- dukter är de föreningar med formeln I, där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en pyrrolidinogrupp eller en piperidinogrupp. Representativa sådana föreningar är 6-hydroxi- -2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tio- fen och 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen. Allra helst är reaktionsprodukten en före- ning med formeln I, där R1 betecknar hydroxyl, och där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en piperidino- grupp. Denna mest föredragna förening är 6-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxiJbensoyl]benso[b]tiofen.
De vid förfarandet enligt uppfinningen använda utgångsmate- rialen med formlerna II och III kan framställas enligt vanliga syntesmetoder för framställning av organiska föreningar. En ut- gångsförening med formeln II kan lätt framställas genom en sådan syntes som beskrives i preparation 1 nedan och visas i följande reaktionsschema I.
Schema I Hs OR: R4 + BI O O Rgo\[;::],5~«-L\[;:;1\ /l;:;]:T:u\ i ß :i RÅ TI) (_ 4 5 och R betydelserna, kan framställas genom att man först omsätter en En förening med formeln II, där R har de ovan angivna n 520 721 9 3-alkoxibensentiol med fenacyl- eller 4'-alkoxifenacylbromid i när- varo av en stark bas. Såsom icke begränsande exempel på lämpliga baser för denna omvandling kan man nämna kaliumhydroxid och natrium- hydroxid. Reaktionen genomföres vanligen i etanol eller en bland- ning av vatten och etanol vid en temperatur från cirka OOC till cirka SOOC. Nästa steg är ringslutning av arylfenacylsulfiden.
Denna ringslutning genomföres lämpligen genom att arylfenacyl- sulfiden upphettas i polyfosforsyra. Ringslutningen genomföres vanligen vid en temperatur av cirka 80-120°C, företrädesvis mellan 85 och 90°C. Bensotiofenen med formeln II renas vanligen genom omkristallisation. När R4 betecknar metoxi och R5 betecknar metyl, kan den framställda föreningen med formeln II exempelvis om- kristalliseras i etylacetat.
Det vid förfarandet enligt uppfinningen använda acylerings- medlet, dvs föreningen med formeln III, kan framställas på det 2 3 sätt som visas i nedanstående schema II, där symbolerna R , R , R6 och HX har de ovan angivna betydelserna, och R betecknar C1-C4- -alkyl.
Schema II I H" N Rï/ \/\c1 + OP O 1 3 0 R^\ /^\/ox Rf\N//\/ \ I? | *<5 RI ' R: .
O O (III) Vanligen alkyleras ett C1-C4-alkyl-4-hydroxibensoat med en kloretylamin i närvaro av en oorganisk bas, varefter estergruppen hydrolyseras för bildning av en förening med formeln III, där R6 betecknar hydroxyl. Såsom exempel på användbara kloretylaminer kan man nämna 1-(2-kloretyl)piperidin, 4-(2-kloretyl)morfolin och 1-(2-kloretyl)pyrrolidin. Lämpliga oorganiska baser för denna alkylering är kaliumkarbonat och natriumkarbonat. Lämpliga lös- ningsmedel för alkyleringsreaktionen är icke-reaktiva polära orga- niska lösningsmedel, såsom metyletylketon och dimetylformamid.
Estern hydrolyseras enligt vanliga syntesmetoder, såsom genom om- ” 520 721 10 sättning av den alkylerade mellanprodukten med en vattenlösning av en syra eller en bas. tylestern kan exempelvis lätt hydrolyseras genom omsättning med 5 N natriumhydroxid i ett med vatten-bland- bart organiskt lösningsmedel, såsom metanol. Vid surgörning av reaktionsblandningen med koncentrerad saltsyra bildas en förening med formeln III, där R6 betecknar hydroxyl, i form av hydroklorid- salt.
De föreningar med formeln III, där R6 betecknar klor eller brom, kan framställas genom halogenering av de föreningar med for- meln III där R6 oxalylklorid, tionylklorid, tionylbromid, fosfortribromid, tri- betecknar hydroxyl. Lämpliga halogeneringsmedel är fosgen och fosgen. Symbolen R6 betecknar företrädesvis klor. Lämp- liga lösningsmedel för denna reaktion är metylenklorid, 1,2-diklor- bensen och 1,2-dikloretan. Halogeneringsreaktionen genomföres företrädesvis i samma lösningsmedel som den efterföljande acyle- ringsreaktionen. En katalytisk mängd dimetylformamid, från cirka 0,05 till cirka 0,25 ekvivalenter, sättes till kloreringsbland- ningen. När reaktionen genomföres i 1,2-dikloretan, är reaktionen avslutad efter cirka 2-5 timmar vid cirka 47°C. De föreningar med formeln III där R6 eller såsom en lösning eller blandning i metylenklorid, klorbensen, betecknar klor kan förvaras såsom ett fast ämne 1,2-diklorbensen eller 1,2-dikloretan. Kloreringsreaktionen och acyleringsreaktionen genomföres företrädesvis efter varandra i samma reaktionskärl. 2-aryl-6-hydroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofenerna kan framställas genom acylering och efterföljande dealkylering av fenolgrupperna i två separata steg, eller de båda reaktionerna kan genomföras efter varandra i ett enda reaktionskärl. Stegvis syntes beskrives i de följande styckena. Den acylerade bensotiofen- -mellanprodukten, en förening med formeln IV, framställes på det sätt som visas i nedanstående schema III, där R2, R3, R4, R5, R6 och HX har de ovan angivna betydelserna.
I.. 520 721 11 Schema III .RÅ Ofïr N\R3 (II) (III) O R3 OCH3CH1N/ “ \ 2 I I R 5 R O S RÅ (IV) Bensotiofen-mellanprodukten II acyleras vanligen med en före- ning med formeln III med användning av bortriklorid eller bortri- bromid såsom acyleringskatalysator. Reaktionen genomföres i ett organiskt lösningsmedel, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, 1,2- -diklorbensen, brombensen, kloroform, 1,1,2,2-tetrakloretan, 1,2,3- -triklorpropan eller fluorbensen. Företrädesvis genomföres acyle- ringen i metylenklorid eller 1,2-dikloretan. Allra helst genom- föres acyleringssteget i metylenklorid. Den hastighet med vilken föreningen med formeln II acyleras och den hastighet med vilken fenoletrarna med formlerna II och IV dealkyleras varierar med valet av lösningsmedel, med reaktionstemperaturen och med valet av bortrihalid. Eftersom föreningarna med formeln II innehållande en eller flera oskyddade fenolgrupper icke är lätta att acylera under dessa betingelser, måste graden av dealkylering nedbringas till ett minimum. Eftersom bortribromid föredrages för dealkylering av fenoletrar, är bortriklorid den föredragna bortrihaliden för kata- lys av acyleringsreaktionen. Vid bortriklorid-katalyserade reaktio- ner i metylenklorid kan acyleringsreaktionen genomföras vid rums- temperatur under mininmal dealkylering av föreningarna med form- lerna II och IV. I andra lösningsmedel genomföres acyleringsreak- tionen vid lägre temperaturer, såsom från -10oC till +1OOC, för minimering av dealkyleringen av utgångsmaterialet och produkten.
När R6 bortrihalid för acyleringen. När bensoesyra användes såsom acyle- ringsmedel (R6 = OH), användes vanligen 5 ekvivalenter bortri- betecknar klor, erfordras minst två molära ekvivalenter halid. Föreningen med formeln IV kan isoleras såsom hydroklorid- salt eller hydrobromidsalt eller såsom fri bas. 'all 520 721 12 Vid det stegvis genomförda förfarandet dealkyleras den acyle- rade mellanprodukten (föreningen med formeln IV) för bildning av en förening med formeln I, såsom visas i nedanstående schema IV, där R1, R2, R3, R4, R5 och HX har de ovan angivna betydelserna.
Schema IV O a \ t* fi - \ R, (IV) 'I /Pf ..
OCH3CH§N\ h 'XX R..
Föreningen med formeln I kan framställas genom att hydro- kloridsaltet eller hydrobromidsaltet av föreningen med formeln IV omsättes med bortribromid eller bortriklorid. Den föredragna bor- trihaliden för dealkyleringen är bortribromid. Denna dealkylerings- reaktion kan genomföras i många olika organiska lösningsmedel, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform, 1,1,2,2-tetraklor- etan, 1,2,3-triklorpropan, 1,2-diklorbensen och fluorbensen. Det föredragna lösningsmedlet är 1,2-dikloretan. När syraadditions- saltet användes såsom utgângsmaterial, nedbringas den mängd bipro- dukt som bildas vid dealkylering av aminoetylgruppen till ett mini- mum. När metylenklorid användes såsom lösningsmedel och borreagen- set är bortriklorid, genomföres reaktionen vanligen vid en tempe- ratur av cirka 55-75OC. Härvid bildas en förening med formeln I utan pâvisbar spjälkning av aminoetylgruppen. I andra lösnings- medel, såsom kloroform, 1,2-dikloretan, 1,2-diklorbensen och fluor- bensen, sker dealkyleringen lätt vid rumstemperatur. När lösnings- medlet exempelvis är 1,2-dikloretan, genomföres reaktionen van- ligen vid 25-35oC utan påvisbar spjälkning av aminoetylgruppen. är.. 520 721 13 Minst 4 ekvivalenter bortrihalid-reagens användes vanligen för att fullständig reaktion skall äga rum inom rimlig tid.
Föreningarna med formeln I framställes företrädesvis_genom syntes i ett enda reaktionskärl utgående från föreningarna med formlerna II och III på det sätt som visas i nedanstående schema V, 1 2 3 4 5 6 där R , R , R , R , R , R och HX har de ovan angivna betydelserna.
Schema V uv) (Ü Bensotiofenföreningen med formeln II acyleras med föreningen med formeln III i närvaro av brotriklorid eller bortribromid. Bor- triklorid föredrages vid denna syntes i ett enda reaktionskärl.
Reaktionen kan genomföras i många olika organiska lösningsmedel, såsom kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan, 1,2,3-triklor- propan, 1,1,2,2-tetrakloretan, 1,2-diklorbensen och fluorbensen.
Det föredragna lösningsmedlet för denna syntes är 1,2-dikloretan.
Reaktionen genomföres vid en temperatur från cirka -10oC till cirka 25OC, företrädesvis vid OOC. Reaktionen förlöper bäst när bensotiofenföreningen med formeln II föreligger i en koncentration av cirka 0,2-1,0 M. Acyleringsreaktionen är vamügen avslutad efter cirka 2-8 timmar.
Den erhållna acylerade bensotiofenen, dvs föreningen med for- meln IV, omvandlas till en förening med formeln I utan isolering.
Denna omvandling genomföres genom att reaktionsblandningen upp- hettas efter tillsättning av ytterligare bortrihalid. Företrädes- vis sättes 2-5 molära ekvivalenter bortrihalid till reaktions- blandningen, allra helst 3 molära ekvivalenter. Denna reaktion genomföres vid en temperatur av cirka 25-4OOC, företrädesvis vid 35OC. Reaktionen är vanligen avslutad efter cirka 4-48 timmar.
Dealkyleringsreaktionen avbrytes genom tillsättning av en alkohol M 520 721 14 eller en blandning av alkoholer. Lämpliga alkoholer för avbrytande av reaktionen är metanol, etanol och isopropanol. Företrädesvis sättes acylerings- och dealkyleringsblandningen till en 95:5-bland- ning av etanol och metanol (3A). 3A-etanolen kan ha rumstemperatur men har företrädesvis återflödestemperatur. När man arbetar på detta sätt kristalliserar föreningen med formeln I utan problem i den resulterande alkoholblandningen. Vanligen användes 1,25-3,75 ml alkohol per mmol bensotiofen-utgångsmaterial.
När BCl3 användes, isoleras den kristallina produkten vid denna syntes i ett enda reaktionskärl såsom solvat av hydroklorid- saltet. Sådana kristallina solvat kan erhållas under olika beting- elser. Framställning av ett solvat av en förening med formeln I, där R1 betecknar hydroxyl, där HX betecknar HCl, och där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en piperidino- grupp, har beskrivits tidigare; se Jones et al., J. Med. Chem., 27, 1057 (1984). Produktens form beror vanligen på valet av det vid acyleringen och dealkyleringen använda lösningsmedlet, på valet av bortrihalid och på upparbetningsbetingelserna.
Ett särskilt användbart solvat av en förening med formeln I är 1,2-dikloretan-solvatet. Detta solvat framställes genom att acylering och dealkylering i ett enda reaktionskärl genomföres i 3 tillsam- 1,2-dikloretan. När R] betecknar hydroxyl, när R2 och R mans med den angränsande kväveatomen bildar en piperidinogrupp, och när HX är HCl, kan 1,2-dikloretan-solvatet existera i två olika former. Den ena kristallina solvatformen, som kallas kristallform I, framställes genom att den bortriklorid-katalyserade acylerings- och dealkyleringsreaktionen avbrytes med etanol. Företrädesvis använ- des en blandning av etanol och metanol i volymförhållandet 95:5 vid framställning av denna kristallform. Denna speciella kristall- form har det röntgendiffraktionsmönster som visas i nedanstående tabell 1.
TABELL 1 Röntgendiffraktionsmönster för kristallform I Gitterkonstant I/Io (Ångström) (x100) l6.l255 3,80 l0.3744 8.63 8.3746 5.29 7.9883 36.71 7.270l 5,06 520 721 15 5.55e7 70-77 e.2531 6-79 5.551s 24.05 ' 5.3s79 1oo.oo 5.o4v1 89 64 4.739: 85 96 4.6777 39-36 4.5332 62 60 4.5191 77-56 4.2as7 35.52 4_2355 41.66 4.1516 49-60 4.o9oo 11-28 3.949e 11-85 3.7s59 36-25 3.7577 56-16 3.55o9 40-62 3.5751 15-65 3.51s1 21-52 3.49s4 18-53 3.4351 33-60 3.3e1o 6-21 3.3115 4-95 3.2554 7-36 3.2oo2 3-80 3.1199 15.77 3.o347 14-84 2.s744 9-67 2.s174 10-82 2.756: 11-51 Mängden 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i det kristallina materialet är cirka 87,1%. Detta har bestämts genom högeffektiv vätskekromato- grafi (HPLC) på nedan beskrivet sätt. Mängden 1,2-dikloretan i det kristallina materialet är cirka 0,55 molära ekvivalenter. Detta har bestämts genom proton-NMR-spektroskopi.
En stor, analytiskt ren enkristall av form I av 1,2-diklor- etan-solvatet framställdes för röntgenanalys.
Denna enkristall framställdes fi) 520 721 16 genom att en mättad metanollösning av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)- -3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid hölls i en atmosfär mättad med 1,2-dikloretan (se exempel 8). Totalt 8419 reflexioner med 20 mindre än 1160 uppsamlades och användes för lösning av strukturen. Röntgenstrukturen visar tydligt att det kristallina materialet är 1,2-dikloretan-solvat med ett molekyl- förhållande mellan lösningsmedel och löst ämne av 1:2. Det teore- tiska pulver-röntgendiffraktionsmönster som kan beräknas med hjälp av röntgendata för enkristallen är identiskt med det diffraktions- mönster som visas i tabell 1, vilket tyder på att de båda solvaten är identiska.
En andra kristallin solvatform, kallad kristallform II, lik- nar kristallformen I. Denna andra kristallform framställes genom att en bortriklorid-katalyserad acylerings- och dealkylerings- reaktion genomförd i 1,2-dikloretan avbrytes med metanol. Ett 1,2,3-triklorpropan-solvat i denna form erhålles när den bortri- klorid-katalyserade acylerings- och dealkyleringsreaktionen genom- föres med användning av 1,2,3-triklorpropan såsom lösningsmedel.
Denna speciella kristallform har det röntgendiffraktionsmönster som visas i nedanstående tabell 2.
TABELL 2 Röntgendiffraktionsmönster för kristallform II Gitterkonstant I/IO (Ångström) (x100) l0.43ll 22.64 8.9l73 10.73 8.4765 5.31 8.0095 50.39 7.3068 4.23 6.6094 79.23 5.6l96 22.34 5.4223 89.86 5.l959 11.81 5 0746 74.90 4.801? 100.00 4.7262 57.97 4.6569 53.35 4.5378 96.75 520 721 .4376 .3397 .2782 .2l29 .l037 _9880 .8863 .7999 .7662 _6738 _5701 .S393 _4622 .3867 _3321 .2686 .l535 .0450 _9028 .8302 .7544 _6366 IJIJKJÜJLAJUIbJLAJLUUJUJUJUJUJLJUJUJßß|I>|I>|I> är Cirka 6,5% (bestämt genom gaskromatografi).
Det kristallina 1,2-dikloretan-solvatet av 6-hydroxi-2-(4- hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl][b]tiofen-hydroklorid med det röntgendiffraktionsmönster som anges i tabell 1 ovan är ett nytt solvat som omfattas av uppfinningen. Det kristallina 1,2- dikloretan-solvatet och det kristallina 1,2,3-triklorpropan-solvatet av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- [b]tiofen-hydroklorid med det röntgendiffraktionsmönster som anges i tabell 2 ovan är nya solvat som också omfattas av uppfinningen.
En annan kristallin solvatform kallas kristallform III. Denna speciella form framställes genom att den bortriklorid-katalyserade acylerings- och alkyleringsreaktionen genomföres med användning av metylenklorid eller kloroform såsom lösningsmedel. Denna spe- ciella kristallform har det röntgendiffraktionsmönster som visas i nedanstående tabell 3. 17 10. 56. _23 48 40. 12. .76 .l7 .l3 57. 14 42 38 18. 19. .57 .O2 _33 .79 14. 13. .30 .59 .30 .89 Mängden 5_hyårOXi-2-(4-hydroxífenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i det kristallina materialet är cirka 86,8%. Mängden 1,2-dikloretan i det kristallina materialet 'D .J 12 19 12 6 83 89 94 80 09 .58 50 00 86 58 520 721 I, .lb 18 TABELL 3 Röntgendiffraktionsmönster för kristallform III Gitterkonstant I/Io (Ångström) (X100) 10.3696 14.40 8.9032 10.19 8.3125 7.61 7.9818 41.03 7.2036 7.34 6.5411 74.18 6.2367 6.39 5.5539 20.11 5.3689 100.00 5.0272 95.92 4.7085 89.13 4.6406 73.37 4.6199 77.58 4.5347 69.70 4.4818 49.86 4.2589 47.69 4.2067 44.43 4.1659 44.1 4.0957 11.96 3.9347 1 .28 3.7818 40.90 3.7614 53.53 3.6375 36.68 3.5773 20.11 3.503? 25.14 3.4409 32.34 3.4273 39 54 3.3088 12.64 3.2611 9.65 3.1046 12.77 3.0263 17.53 2.8536 8.29 2.8131 12.09 2.7309 8.97 I .ll 520 721 19 Mängden 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[bltiofen-hydroklorid i detta kristallina material är cirka 80,4% (enligt HPLC-analys). Mängden kloroform i det_kristal- lina materialet är cirka 0,42 molära ekvivalenter (bestämt genom proton-NMR-spektroskopi).
En föredragen kristallin form av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)- -3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid är en icke-solvatiserad kristallform. Denna speciella form föredrages vid framställning av farmaceutiska kompositioner, eftersom den icke innehåller något lösningsmedel som skulle kunna påverka patienten. Denna speciella kristallform kan framställas genom om- kristallisation av det solvatiserade hydrokloridsalt som erhålles vid bortriklorid-katalyserade acylerings- och dealkyleringsförfar- anden. Vid det föredragna omkristallisationsförfarandet sättes det solvatiserade hydrokloridsaltet till en lösning av natriumhydroxid i metanol eller en blandning av metanol och vatten. Minst en ekvi- valent bas användes för upplösning och för säkerställande av att hydrokloridsaltet omvandlas till den fria basen. Aktivt kol sättes eventuellt till den resulterande lösningen för att underlätta av- lägsnande av föroreningar. Blandningen filtreras eventuellt för av- lägsnande av det aktiva kolet och eventuella olösliga föroreningar.
Filtratet extraheras eventuellt med ett alifatiskt kolvätelösnings- medel, såsom hexan eller heptan, för avlägsnande av det organiska lösningsmedel som användes vid acylerings- och dealkyleringsreak- tionen. Extraktionssteget är nödvändigt när acylerings- och de- alkyleringsreaktionen genomföres i aromatiska lösningsmedel, såsom fluorbensen, brombensen och o-diklorbensen. Metanollösningen sur- göres med väteklorid, såsom gasformig eller vattenhaltig väte- klorid, varvid 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen kristalliserar såsom icke-solvatiserat hydrokloridsalt. Den resulterande kristallina uppslamningen om- röres företrädesvis vid rumstemperatur under cirka 1-2 timmar för säkerställande av fullständig kristallisation. Den icke-solvatise- rade kristallina formen isoleras genom filtrering och torkas där- efter i vakuum. Denna speciella kristallform har det röntgendiff- raktionsmönster som visas i nedanstående tabell 4. 520 721 r ß) 20 TABELL 4 Röntgendíffraktionsmönster för icke-solvatiserad kristallform Gitterkonstant I/Io (Ångström) (x100) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.l717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.66l4 57,50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4 20-9 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3 4522 18.02 3 4138 4.65 3 2738 10.23 3 1857 8.90 3 1333 6.24 3 0831 9.43 3 0025 12.13 \¿ .Ib 520 721 21 2.9437 4.96 2.8642 7.70 - 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 Mängden 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i det kristallina materialet är minst 95%.
Enligt ett annat förfarande för framställning av det icke- -solvatiserade kristallina materialet kristalliseras vissa solvati- serade former av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid. Det solvatiserade hydro- kloridsaltet löses vanligen i en varm lösning, som har en tempera- tur från cirka SOOC till återflödestemperatur och som innehåller metanol och vatten, varvid vattenhalten är cirka 3-10 volymprocent.
Den resulterande lösningen kan filtreras för avlägsnande av olös- liga föroreningar. Lösningen eller filtratet koncentreras genom destillation av lösningsmedlet, varvid det icke-solvatiserade kristallina materialet bildas. Detta icke-solvatiserade kristal- lina material isoleras enligt standardmetoder, såsom genom filtre- ring och torkning. Denna kristallisationsprocess i en varm bland- ning av metanol och vatten kan användas för framställning av den icke-solvatiserade kristallformen av vissa kristallina solvat, när lösningsmedlet i solvatet har en kokpunkt under cirka 85oC.
Det icke-solvatiserade kristallina materialet är renare än de material som erhålles vid de förfaranden som beskrives i de ovan angivna patentskrifterna. Materialet enligt uppfinningen är fritt från aluminium-föroreningar samt från klorerade alifatiska kolväte- lösningsmedel och aromatiska lösningsmedel. Denna icke-solvatise- rade kristallina form föredrages särskilt vid framställning av farmaceutiska kompositioner.
Uppfinningen illustreras genom de följande, icke-begränsande exemplen. Alla försök genomfördes under ett övertryck av torr kvävgas. Alla lösningsmedel och reagens användes i den form de erhölls. Halterna (procentangivelserna) är vanligen viktbaserade men är volymbaserade när det gäller HPLC-lösningsmedlen.
ProtonÜifl-Mvm-spektra erhölls med en spektrometer Bruker AC-BOO FTNMR I) 520 721 22 vid 300,135 MHz. Smältpunkterna bestämdes genom differentiell av- sökningskalorimetri med användning av ett TA-instrument DCS 2920.
Härvid användes en tillsluten cell och en värmningshastighet av 2OC per minut. Pulver-röntgendiffraktionsspektra erhölls med en pulver-röntgendiffraktometer Siemens D5000, varvid man använde kopparaxåhfing och en Si(Li)-detektor.
Reaktionsförloppen följdes vanligen med hjälp av högeffektiv vätskekromatografi (HPLC). Reaktionen för bildning av syraklorid med formeln III, där R6 betecknar klor, följdes genm analys med användning av en kolonn Zorbax RX-C8 (längd 25 cm; innerdiameter 4,6 mm; partikel- storlek 5 um). Man eluerade härvid med en blandning av en lösning innehållande 60 mM fosfat (KHZPO4) och 10 mM oktansulfonat (pH 2,0) och acetonitril i volymförhàllandet 60:40. Föreningen med formeln III derivatiserades med metanol och analyserades med användning av en metylester-referensstandard. Reaktionen följdes genom tillsätt- ning av cirka 0,3 ml syrakloridlösning till 1 ml metanol av HPLC- -kvalitet. Den resulterande blandningen omskakades kraftigt, och derivatisering fick äga rum. Efter 30 minuter tillsattes 6 ml acetonitril, och därefter utspäddes blandningen till 100 ml med det ovan beskrivna elueringsmedlet.
HPLC användes också för att följa acyleringsreaktionen, de- alkyleringsreaktionen eller acylerings- och dealkyleringsreaktionen.
Ett prov av reaktionsblandningen analyserades på en kolonn Zorbax RX-C8 (längd 25 cm; innerdiameter 4,6 mm; partikelstorlek 5 um), varvid man genomförde gradienteluering enligt följande: Lösningsmedelssystem Tid (min.) A (%) B (%> 0 60 40 5 60 40 10 45 55 20 38 62 25 45 55 32 45 55 37 60 40 42 60 40 Lösningsmedel A är 0,05 M HCIO4 (pH 2,0), och lösningsmedel B är acetonitril. t J) 520 721 23 Reaktionsblandningen analyserades genom att ett prov med volymen 0,1-0,2 ml utspäddes till 50 ml med en blandning av lös- ningsmedlen A och B i volymförhållandet 60:40. Moderluten-vid om- kristallisationerna analyserades på liknande sätt.
Mängden (den procentuella andelen) 6-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i det kristallina materialet (renheten) bestämdes på följande sätt.
Ett prov av det kristallina fasta ämnet (5 mg) uppvägdes i en 100- -milliliters mätkolv och löstes i en blandning av 75 mM kalium- fosfatbuffert (pH 2,0) och acetonitril i volymförhållandet 70:30.
Ett prov av den erhållna lösningen (10 nl) analyserades genom hög- effektiv vätskekromatografi på en kolonn Zorbax RX-C8 (längd 25 cm; innerdiameter 4,6 mm; partikelstorlek 5 pm) med användning av UV- -detektion (280 nm). Gradienteluering genomfördes enligt följande: Lösningsmedelssystem Tid (min) A (%) B (%) 0 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 Lösningsmedel A är 75 mM KH PO -buffert (pH 2,0), och 2 4 lösningsmedel B är acetonitril.
Andelen 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i provet beräknades med hjälp av kalibreringskurvans topparea, lutning (m) och skärning (b) en- ligt följande formel: (9) = topparea - b Drovvolym (ml) Renhet m X provvikt (mg) Mängden (den procentuella andelen) lösningsmedel, såsom metanol, etanol eller 1,2-dikloretan, i det kristallina materialet kan bestämmas genom gaskromatografi. Ett prov av det fasta kristal- lina materialet (50 mg) uppvägdes i en 10-milliliters mätkolv och löstes i en lösning av 2-butanol i dimetylsulfoixd (0,025 mg/ml).
Ett prov av den erhållna lösningen analyserades i en gaskromato- graf med användning av en kolonn DB Wax (längd 30 m; innerdiameter 0,53 mm; partikelstorlek 1 pm). Kolonnflödet var 10 ml per minut, och en flamjonisationsdetektor användes. Kolonntemperaturen höjdes 520 721 24 från 35°C till 230°C på en tid av 12 minuter. Mängden lösnings- medel bestämdes genom jämförelse med den inre standarden (2-butan- ol) enligt följande formel: - .. . _ c E Losningsmedelshalt (%) - B- x F- x -g> x där C är andelen lösningsmedel i provet, D är den genomsnittliga andelen standard för specifikt lösningsmedel, E är standardens medelvikt, F är provets vikt (mg), G är provets volym (10 ml), H är standardens volym (10 000 ml), och I är standardens renhet (%).
Preparation 1 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)benso[b]tiofen En lösning av 100 g 3-metoxibensentiol och 39,1 g kaliumhydr- oxid i 300 ml vatten sattes till 750 ml denaturerad etanol, och den resulterande blandningen kyldes till cirka OOC. Den kalla blandningen behandlades med 164 g 4'-metoxifenacylbromid i flera små portioner. Efter avslutad tillsättning kyldes blandningen under ytterligare 10 minuter, varpå temperaturen fick stiga till rumstemperatur. Efter 3 timmar koncentrerades blandningen i vakuum, och återstoden behandlades med 200 ml vatten. Den resulterande blandningen behandlades med etylacetat, varefter faserna separera- des. Den organiska fasen tvättades två gånger med vatten, två gånger med natriumbikarbonatlösning och två gånger med natrium- kloridlösning, varpå den torkades över magnesiumsulfat, filtrera- des och indunstades till torrhet i vakuum. Härvid erhölls 202 g a-(3-metoxifenyltio)-4-metoxiacetofenon. Denna orena produkt kristalliserades i metanol och tvättades med hexan. Härvid er- hölls 158 g produkt med en smältpunkt av 53oC.
Niohundratrettio gram polyfosforsyra värmdes till 85OC och behandlades med 124 g av den ovan erhållna mellanprodukten, som tillsattes i små portioner på en tid av 30 minuter. Efter avslutad tillsättning omrördes den resulterande blandningen vid 90OC. Efter ytterligare 45 minuter fick reaktionsblandningens temperatur sjunka till rumstemperatur. Blandningen behandlades med krossad is under kylning i ett isbad. Den resulterande blandningen behandla- des med 100 ml vatten, varvid en ljust skär fällning bildades.
Denna fällning isolerades genom filtrering, tvättades med vatten och metanol och torkades i vakuum vid 40OC. Härvid erhölls 119 g 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)benso[b]tiofen. Denna orena produkt upp- t J) 520 721 25 slammades i varm metanol, avfiltrerades och tvättades med kall metanol. Det erhållna fasta materialet omkristalliserades i 4 liter etylacetat, Efter avfiltrering, tvättning med hexan och torkning i vakuum erhölls 68 g titelförening med en smältpunkt av 187-190,5OC.
Preparation 2 Etyl-4-(2-piperidinoetoxi)bensoat En blandning av 8,31 g etyl-4-hydroxibensoat, 10,13 g 1-(2- -kloretyl)piperidin-monohydroklorid, 16,59 g kaliumkarbonat och 60 ml metyletylketon värmdes till 80OC. Efter 1 timme kyldes bland- ningen till cirka 55OC och behandlades med ytterligare 0,92 g 1-(2-kloretyl)piperidin-monohydroklorid. Den resulterande bland- ningen värmdes till 80OC. Reaktionen följdes genom tunnskikts- kromatografi på silikagelplattor, varvid man eluerade med en bland- ning av etylacetat, acetonitril och trietylamin i volymförhållan- det 10:6:1. Ytterligare portioner av 1-(2-kloretyl)piperidin- -hydroklorid tillsattes till dess att det såsom utgångsmaterial använda etyl-4-hydroxibensoatet hade förbrukats. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsblandningen med 60 ml vatten och fick svalna till rumstemperatur. Vattenskiktet bortkastades, och det organiska skiktet koncentrerades i vakuum (40 mm Hg) vid 40oC.
Den resulterande oljan användes i efterföljande steg utan ytter- ligare rening.
Preparation 3 4-(2-piperidinoetoxi)bensoesyra-hydroklorid En lösning av cirka 13,87 g av den i preparation 2 fram- ställda föreningen i 30 ml metanol behandlades med 15 ml 5 N natriumhydroxidlösning, och blandningen värmdes till 40OC. Efter 4,5 timmar tillsattes 40 ml vatten. Den resulterande blandningen kyldes till 5-10oC, och 18 ml koncentrerad saltsyra tillsattes långsamt. Titelföreningen kristalliserade under surgörningen. Den kristallina produkten uppsamlades genom filtrering och torkades i vakuum vid 40-50OC. Härvid erhölls titelföreningen i ett utbyte av 83%. Produkten hade en smältpunkt av 270-271OC. 4-(2-piperidinoetoxi)bensoylklorid-hydroklorid En lösning av 30,01 g av den i preparation 3 framställda före- ningen och 2 ml dimetylformamid i 500 ml metylenklorid behandlades to) 520 721 26 med 10,5 ml oxalylklorid under en tid av 30-35 minuter. Efter om- rörning under cirka 18 timmar analyserades reaktionsblandningen genom HPLC för undersökning av om reaktionen var avslutad. Ytter- ligare oxalylklorid kan tillsättas om utgångsmaterial (karboxyl- syra) finns kvar. Efter avslutad reaktion indunstades reaktions- blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i 200 ml metylenklorid, och den resulterande lösningen indunstades till torrhet. Upplösnings- och indunstningsprocessen upprepades, varvid titelföreningen erhölls såsom ett fast ämne. Titelföreningen kan förvaras såsom ett fast ämne eller en 0,2 M lösning i 500 ml metylenklorid.
Exempel 1 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)~3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid En blandning av 8,46 g av den i preparation 1 framställda föreningen och 10,0 g av den i preparation 4 framställda syra- kioriden i 350 mi metyienkioria kyiaes till cirka zo-2s°c. Den kalla blandningen behandlades med 2,6 ml bortriklorid, och den resulterande blandningen omrördes mekaniskt. Reaktionen följdes genom HPLC, varvid den ovan beskrivna analysmetoden användes.
Efter 85 minuter var utbytet 88%, vilket bestämdes genom HPLC- -analys in situ med användning av en 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)- -3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-standard.
Exemgel 2 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform I) En lösning av 2,0 g 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)-3-[4-(2- -piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i 20 ml 1,2- -dikloretan behandlades med 2,0 ml bortriklorid. Den resulterande blandningen omrördes vid 35oC under cirka 18 timmar. Reaktions- blandningen sattes till 1O ml av en áterflödeskokande blandning av etanol och metanol i volymförhállamkï 95:5. Efter avslutad till- sättning omrördes den resulterande kristallina uppslamningen vid 25OC. Efter 1 timme avfiltrerades den kristallina produkten, varpå den tvättades med 10 ml kall etanol och torkades vid 40OC i vakuum.
Härvid erhölls 1,78 g titelförening. Produktens pulver-röntgen- diffraktionsmönster var identiskt med det som visas i tabell 1.
Produkten hade en smältpunkt av 255oC och en renhet av 80,2%.
Halten 1,2-dikloretan var 7,5% (enligt gaskromatografi). m 520 721 27 Exemgel 3 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-metylenklorid-solvat Uuisufllform III) En blandning av 7,54 g av den i preparation 1 framställda föreningen i 10 ml metylenklorid och 140 ml av en 0,21 M metylen- kloridlösning av den i preparation 4 framställda syrakloriden in- föres i ett tillslutet reaktionskärl (Hastelloy Parr). Lösningen kyldes till OOC och behandlades med 7,2 ml bortriklorid. Den resulterande reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur.
Efter 3 timmar kyldes reaktionsblandningen i ett isbad under 10 mi- nuter. En andra portion bortriklorid (4,8 ml) sattes till reak- tionsblandningen, som därefter värmdes till 75oC. Efter 2,5 timmar kyldes reaktionsblandningen till cirka 15OC. Den kalla blandningen behandlades med 15 ml tetrahydrofuran och 45 ml metanol. Den resulterande blandningen omrördes under cirka 1 timme vid 18oC, varvid ett kristallint fast ämne bildades. Detta kristallina fasta ämne avlägsnades genom filtrering, tvättades med 45 ml kall metanol och torkades i vakuum vid 4OOC under 18 timmar. Härvid er- hölls 12,5 g titelförening, vars pulver-röntgendiffraktionsmönster var identiskt med det som visas i tabell 3. Produkten hade en smältpunkt av 207OC och en renhet av 81,8%. Mängden metylenklorid var 0,4 molära ekvivalenter (1H-NMR).
Exempel 4 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform I) En blandning av 15 g av den i preparation 3 framställda före- ningen och 0,2 ml dimetylformamid i 250 ml 1,2-dikloretan kyldes till OOC. 8,25 ml fosgen kondenserades i en kall, mantlad till- sättningstratt (-10oC) och sattes till den kalla blandningen på en tid av 2 minuter. Den resulterande blandningen värmdes till cirka 47OC. Efter cirka 2,5 timmar analyserades reaktionsblandningen genom HPLC. Ytterligare fosgen kan tillsättas om reaktionen icke är avslutad. Överskott av fosgen avlägsnades genom vakuumdestilla- tion vid 30-32oC under ett tryck av 105-110 mm Hg.
Efter cirka 3-4 timmar behandlades reaktionslösfiirgefi ned 13,52 g av den i preparation 1 framställda föreningen. Den resul- terande lösningen kyldes till OOC. 12,8 ml bortriklorid kondense- rades i ett mätglas och sattes till den kalla reaktionsblandningen.
Ib 520 721 28 Efter 8 timmar vid OOC behandlades reaktionslösningen med ytter- ligare 12,8 ml bortriklorid. Den resulterande lösningen värmdes till 30oC. Efter 15 timmar analyserades reaktionsblandningen genom HPLC för undersökning av om reaktionen var avslutad.
Etthundratjugofem milliliter av en blandning av etanol och metanol i volymförhållandet 95:5 upphettades till återflödeskok- ning och behandlades med den ovan erhållna reaktionslösningen under en tid av 60 minuter. Efter avslutad tillsättning sköljdes reaktionskolven med ytterligare 30 ml 3A-etanol. Den resulterande uppslamningen fick svalna till rumstemperatur under omrörning.
Efter 1 timme vid rumstemperatur avfiltrerades den kristallina produkten, varpå den tvättades med 75 ml 3A-etanol och torkades vid 40OC i vakuum. Härvid erhölls 25,9 g titelförening, vars pulver-röntgendiffraktionsmönster anges i tabell 1. Produkten hade en smältpunkt av 261oC och en renhet av 87,1%. Mängden 1,2-diklor- etan var 0,55 molära ekvivalenter (1H-NMR).
Exempel 5 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform II) En blandning av 2,92 g av den i preparation 1 framställda föreningen, 3,45 g av den i preparation 4 framställda föreningen och 52 ml 1,2-dikloretan kyldes till cirka 12OC. Bortrikloridgas kondenserades i ett kallt mätglas (2,8 ml) och sattes till den ovan erhållna kalla blandningen. Efter 8 timmar vid OOC behandla- des reaktionsblandningen med ytterligare 2,8 ml bortriklorid. Den resulterande lösningen värmdes till 35OC. Efter 16 timmar var reaktionen avslutad.
Trettio milliliter metanol behandlades med den ovan erhållna reaktionsblandningen under en tid av 20 minuter, varvid metanolen kokades under återflöde. Den resulterande uppslamningen omrördes vid 25OC. Efter 1 timme avfiltrerades den kristallina produkten, varpå den tvättades med 8 ml kall metanol och torkades vid 4OOC i vakuum. Härvid erhölls 5,14 g titelförening, vars pulver-röntgen- diffraktionsmönster visas i tabell 2. Produkten hade en smältpunkt av 225oC och en renhet av 86,8%. Halten 1,2-dikloretan var 6,5% (gaskromatografi). 520 721 29 Exempel 6 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[bltiofen-hydroklorid 4,0 g av den i exempel 4 framställda föreningen uppslammades i 30 ml metanol vid rumstemperatur. Den resulterande blandningen behandlades med en lösning av 0,313 g natriumhydroxid i 10 ml metanol. Efter fullständig upplösning tillsattes 0,4 g aktivt kol (Darco G-60 från Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI).
Efter 30 minuter filtrerades uppslamningen genom Whatman filter- papper nummer 1 belagt med kiselgur (Hyflo Super Cel, Aldrich Chemical Co.). Filterkakan tvättades med 10 ml metanol. Blandningen av filtrat och tvättlösning behandlades droppvis med 4 ml 2 N saltsyra. Den resulterande uppslamningen omrördes under 60 minuter vid rumstemperatur och filtrerades därefter. Filterkakan tvättades med 14 ml kall metanol (OOC) och torkades sedan i vakuum vid 60OC under cirka 18 timmar. Härvid erhölls 3,00 g av ett benvitt, fri- rinnande pulver. Produkten hade samma pulver-röntgendiffraktions- mönster som har visats i tabell 4. Produkten hade en smältpunkt av 262OC och en renhet av 99,1%. Halten besläktade subsaußer var 0,85%.
Exempel 7 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform I) En mättad lösning av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2- -piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid framställdes genom att en uppslamning av den i exempel 6 framställda föreningen i metanol omrördes vid rumstemperatur över natten. Blandningen filtrerades sedan genom Whatman filterpapper nummer 1. En del av filtratet (20-25 ml) infördes i en 50-milliliters Erlenmeyer-kolv.
Denna kolv infördes i en glasburk (8,9 x 10,2 cm) innehållande cirka 10 ml 1,2-dikloretan. Burken tillslöts, och det hela fick stå vid rumstemperatur. Efter 24 timmar hade enkristaller kristal- liserat i metanollösningen. Dessa kristaller avfiltrerades och torkades i vakuum. Kristallerna hade en smältpunkt av 273OC.
Kristallstrukturen bestämdes medelst en automatiserad fyrcirkel- diffraktometer Siemens R3m/V med användning av monokromatisk kopparstrålning (A = 1,541? Ä). Kristallstrukturen löstes genom användning av direkta TREF-metoder (program SHELXTL PLUS). Struk- turen förfinades genom användning av minstakvadratmetoden med anisotropa temperaturfaktorer för alla atomer utom väteatomer, 520 721 30 för vilka positionerna beräknades med isotropa temperaturfaktorer.
Den slutliga R-faktorn var 8,02%. Kristalldata visas nedan.
Rymdgrupp C2/C Enhetscellens dimensioner a = 20,720(7) Å b = 9,492{2) Å C = 28,711(4) Å s = 96,5o(2)° volym 561012) A3 Densitet (beräknad) 1,409 mg/m3 Absorptionskoefficient 3,951 mm_1 Röntgenstrukturen visar tydligt att det kristallina materia- let är ett 1,2-dikloretan-solvat med ett molekylförhållande mellan 1,2-dikloretan och 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid av 1:2.
Exempel 8 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2,3-triklorpropan-solvat (kristallform II) En blandning av 2,70 g av den i preparation 1 framställda föreningen, 3,60 g av den i preparation 4 framställda föreningen och 50 ml 1,2,3-triklorpropan behandlades med 2,6 ml bortriklorid.
Efter 3 timmar vid 20-25oC behandlades reaktionsblandningen med ytterligare 2,6 ml bortriklorid. Efter cirka 18 timmar behandlades reaktionsblandningen med 15 ml tetrahydrofuran, och därefter till- sattes långsamt 15 ml metanol. Efter avslutade tillsättningar om- rördes den resulterande blandningen vid rumstemperatur. Efter 1 timme uppsamlades det kristallina fasta ämnet genom filtrering, varpå det tvättades med 10 ml kall metanol och torkades vid 50OC i vakuum. Härvid erhölls 4,13 g titelförening, vars pulver-röntgen- diffraktionsmönster var identiskt med det som visas i tabell 2.
Produkten hade en smältpunkt av 236OC och renhet av 78,9%. Mängden 1 1,2,3-triklorpropan var 0,5 molära ekvivalenter ( H-NMR).
Exempel 9 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperid ioetoxi bensoyll- in, ) benso[b]tiofen-hydroklorid-kloroform-solvat (kristallform III) 4,42 g titelförening framställdes på det sätt som beskrives i exempel 8 förutom att 50 ml kloroform användes såsom reaktions- lösningsmedel. Produktens pulver-röntgendiffraktionsmönster var 520 721 31 identiskt med det som visas i tabell 3. Produkten hade en smält- punkt av 258OC och en renhet av 80,4%. Mängden kloroform var 0,42 molära ekvivalenter (1H-NMR).
Exempel 10 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid En lösning av 0,313 g natriumhydroxid i 10 ml metanol ut- späddes med ytterligare 50 ml metanol. Den erhållna lösningen be- handlades med 4,0 g av den i exempel 5 framställda föreningen.
Efter 45 minuter vid rumstemperatur filtrerades lösningen genom Whatman filterpapper nummer 1, och filterpapperet tvättades med 3 ml metanol. Filtratet behandlades med 4 ml 2 N saltsyra, varvid en kristallin uppslamning bildades. Efter 1,5 timmar avfiltrerades denna kristallina produkt, varpå den tvättades med 5 ml metanol och torkades vid 45-50OC i vakuum. Härvid erhölls 2,103 g titel- förening, som hade samma pulver-röntgendiffraktionsmönster som visas i tabell 4. Produkten hade en smältpunkt av 261oC och en renhet av 96,5%.
Exempel 11 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid En blandning av 50 g av den i exempel 4 framställda föreningen, 1125 ml metanol och 60 ml vatten kokades under återflöde till dess att föreningen hade löst sig fullständigt. Den varma lösningen filtrerades genom Whatman filterpapper nummer 1, och det avfiltre- rade materialet tvättades med 200 ml metanol. Blandningen av filtrat och tvättlösning koncentrerades genom destillation, varvid 1207 ml destillat avlägsnades. Under destillationen ägde kristallisation rum. Den resulterande uppslamningen fick svalna till rumstemperatur och filtrerades därefter. Det kristallina materialet tvättades med 120 ml kall (OOC) metanol. Materialet torkades under cirka 18 tim- mar i vakuum vid 60OC under en svag kvävgasström. Härvid erhölls 38,79 g av ett barkbrunt, fririnnande fast ämne, vars röntgen- diffraktionsmönster var identiskt med det som visas itabell 4. Pro- dukten hade en smältpunkt av 275,6OC och en renhet av 99,4%. Hal- ten kvarvarande metanol var mindre än 0,6% (gaskromatografi), och halten besläktade substanser var 0,51% (HPLC).
Claims (10)
1. Förfarande för framställning av ett kristallínt solvat av en förening med formeln /RB ocH2cH2N\ 2 -Hx R där R1 betecknar väte eller hydroxyl, där R2 och R3 oberoende av varandra betecknar C1-C4-alkyl, eller där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en heterocyklisk ring vald bland pyrrolidino, piperidino, hexametylenimino och morfolino, och där HX betecknar HCl eller HBr, k ä n n e t e c k n a t a v att det omfattar följande steg: (a) en bensotiofen med formeln (II) där R4 betecknar väte eller C]-C4-alkoxi och R5 betecknar C1-C4- -alkyl, acyleras med ett acyleringsmedel med formeln - o /RB . ocH2cH2N\ 2 'HK R (III) där R6 betecknar klor, brom eller hydroxyl, och HX, R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna, i närvaro av BX'3, där X' betecknar klor eller brom; (b) en eller flera fenolgrupper i den 1 steg (a) erhållna acyle- ringsprodukten dealkyleras genom omsättning med ytterligare BX'3, där X' har den ovan angivna betydelsen; och (c) det kristallina solvatet isoleras. 520 721 33
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att R1 betecknar hydroxyl, R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en piperidinoring, R4 betecknar metoxi, RS be- tecknar metyl, R6 betecknar klor, HX betecknar HCl, och X' beteck- nar klor.
3. Förfarande för framställning av ett kristallint solvat av en förening med formeln där R1 betecknar väte eller hydroxyl, där R2 och R3 oberoende av varandra betecknar C1-C4-alkyl, eller där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en heterocyklisk ring vald bland pyrrolidino, piperidino, hexametylenimino och morfolino, och där HX betecknar HCl eller HBr, k ä n n e t e c k n a t a v att (a) en eller flera av fenolgrupperna i en förening med formeln O /R3 / ocH2cH2N\ 7 -Hx Ûfï C Ra \ ß :i R4 (IV) där R4 betecknar väte eller C]-C4-alkoxi, där R5 betecknar C1-C4- -alkyl, och där HX, R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna, dealkyleras genom omsättning med BX'3, där X' betecknar klor eller brom; och att (b) det kristallina solvatet isoleras.
4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t a v att RI betecknar hydroxyl, R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en piperidinogrupp, R4 betecknar metoxi, R5 betecknar metyl, HX betecknar HCl och X' betecknar klor. 5_ Kfistallint1.,2-d1k1oretan- eller 1,2,3-triklorpropan-solvat av ö-hydfffixl- g_(4_hydr0X1f@ny1)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoy1]benso[b]tiofen-hydroklorid med fo1jande röntgendifffaktionsmönsref (efhållet med k0PpafStfå1H1n9)= 520 721 34 Gitterkonstant I/10 (Ångström) (X100) 10.4311 22.64 8.9173 10.73 8.4765 5.31 8.0095 50.39 7.3068 4.23 6.6094 79.23 5.6196 22.34 5.4223 89.86 5.1959 11.81
5.0746 74.90 4.801? 100.00 4.7262 57.97 4.6569 53.35 4.5378 96.75 4.4376 10.83 4.339? 56.89 4.2782 48.23 4.2129 40.94 4.103? 12.80 3.9880 14.76 3.8863 8.17 3.7999 42.13 3.7662 57.09 3.6738 38.58 3.5701 18.50 3.5393 19.00 3.4622 39.57 3.386? 5.02 3.3321 4.33 3.2686 6.79 3.1535 14.86 3.0450 13.58 2.9028 12.30 2.8302 19.59 2.7544 12.30 2.6366 6.89 520 721 35
6. Krista11ínt 1,2-dík1oretan-so1vat av 6~hydroxí-2-(4-hydroxifenyï)-3-[4-(2- -piperidiñóetoxi)bensoy1]benso[b]tíofen-hydrokïorid med föïjande röntgen- diffraktionsmönster (erhåïïet med kopparstrå1ning): Gitterkonstant I/IO (Ångström) (X100) l6.l265 3_3Q l0.3744 3_53 8.3746 5_29 7.9883 36.71 7.2701 5.06 6.556? 70.77 6.253l 6.79 5.5616 24.05 5.3879 100.00 5.0471 89.64 4.7391 85.96 4.6777 39.36 4.6332 62.60 4.519l 77.56 4.286? 36.82 4.2365 41.66 4.l816 49.60 4.0900 11.28 3.9496 11.85 _ 17869 36.25 3.757? 56.16 3.6509 40.62 3.575l 15.65 3.5l8l 21.52 3.4964 18.53 3.4361 33.60 3.36l0 6.21 3.3ll5 4.95 3.2564 7.36 3.2002 3.80 3.1l99 15.77 520 721 36 3.034? 14_34 '2.8744 9_57 2.8l74 10_82 2.7363 11_51
7. Förfarande för framställning av en icke-solvatiserad kristal- lin 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid med huvudsakligen följande röntgen- diffraktionsmönster (erhållet med kopparstràlning): Gitterkonstant I/IO (Ångström) (x100) l3.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.l7l7 29.57 5.9975 5.67 5.9l35 9-87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 : 4.79l0 5.98 4.66l4 57.50 4.5052 5.75 4.370l 9.03 4.25l6 69.99 4.2059 57.64 4.l740 65.07 4.08l9 12.44 3.9673 22-53 3.93l8 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.656l 21.65 520 721 37 3.ss76 3.36 3.s037 7.97 3.4s22 18.02 3.413s 4.65 3.273s 10.23 3.1s57 8.90 3.1333_ 6.24 3.0s31 9.43 3.002s 12.13 2.9437 4.96 2.s642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.66s2 3.32 2.sss2 7.30 k ä n n e t e c k n a t a v att det omfattar följande steg: (a) en bensotiofen med formeln (11) där R4 betecknar C1-C4-alkoxi och R5 betecknar C1-C4-alkyl, acyle- ras med ett acyleringsmedel med formeln O RS (111) där R6 betecknar klor, brom eller hydroxyl, där HX betecknar HCl eller HBr, och där R2 och R3 atomen bildar en piperidinogrupp, i närvaro av BX' tillsammans med den angränsande kväve- 3, där X' be- tecknar klor eller brom; (b) fenolgrupperna i den i steg (a) erhållna acyleringsprodukten dealkyleras genom omsättning med ytterligare BX' där X' har den 3/ ovan angivna betydelsen; (c) man isolerar ett kristallint solvat av en förening med formeln 520 721 /Rz ocH3cH2N\ 2 -HX ' R där R] betecknar hydroxyl, och där HX, R2 och R3 har de ovan an- givna betydelserna; (d) det kristallína solvatet omsättes med cirka 1 ekvivalent av en bas i metanol eller i en blandning av metanol och vatten; (e) den i steg (d) erhållna lösningen extraheras eventuellt med ett alifatiskt kolvätelösningsmedel; (f) cirka 1 ekvivalent saltsyra sättes till den i steg (d) eller (e) erhållna metanollösningen; och (9) den icke-solvatiserade kristallina föreningen isoleras.
8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t a v att R4 betecknar metoxi, R5 betecknar metyl, R6 betecknar klor, HX be- tecknar HCl, BX'3 är BCl3, det alifatiska kolvätelösningsmedlet är hexan eller heptan, och basen är natriumhydroxid.
9. Förfarande för framställning av icke-solvatiserad kristallin 6-hydroxi-2-(4-hydroxífenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid med huvudsakligen följande röntgen- diffraktionsmönster (erhållet med kopparstrålning): Gitterkonstant I/IO (Ångström) (x100) l3.3864 71_31 9.3598 33_15 8.4625 2_0g 7.3888 7_57 6.9907 5_8Q 6.6346 51_04 6-1717 29.57 5.9975 5_57 5.9l35 9_87 5.6467 35_47 5.4773 10_54 5.2994 4_74 4.868O 4_03 520 721 39 4.79l0 5.98 4.66l4 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.25l6 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.93l8 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.656l 21.65 3.5S76 3.36 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.4l38 4.65 3.2738 10.23 3.l857 8.90 3.l333 6.24 3.083l 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 5 2.6652 3.32 2.5882 7.30 k ä n n e t e c k n a t a v att det omfattar följande steg: (a) en bensotiøfen med formeln 520 721 40 där R4 betecknar C1~C4~alkoxi och RS betecknar C -C 1 4-alkyl, acyle- ras med ett acyleringsmedel med formeln O / Rz ocH2cH2N\ 2 'HX R (III) där R6 betecknar klor, brom eller hydroxyl, där HX betecknar HCl eller HBr, och där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväveatomen bildar en piperidinogrupp, i närvaro av BX'3, där X' betecknar klor eller brom; (b) fenolgrupperna i den;isteg (a) erhållna acyleringsprodukten dealkyleras genom omsättning med ytterligare BX'3, där X' har den ovan angivna betydelsen; (c) man isolerar ett kristallint solvat av en förening med formeln där R1 betecknar hydroxyl, och HX, R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna; (d) det kristallina solvatet löses i en varm lösning innefattande metanol och"vatten; (e) den i steg (d) erhållna lösningen filtreras eventuellt; (f) den i steg (d) eller (e) erhållna lösningen koncentreras genom destillation; och (g) den icke-solvatiserade kristallina föreningen isoleras.
10. Förfarande enligt krav 9; k ä n n e t e c k n a t a v att R4 betecknar metoxi, R5 betecknar metyl, R6 betecknar klor, HX be- tecknar HCl och BX'3 betecknar BCl3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/308,325 US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US42791495A | 1995-04-26 | 1995-04-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9503213D0 SE9503213D0 (sv) | 1995-09-15 |
| SE9503213L SE9503213L (sv) | 1996-03-20 |
| SE520721C2 true SE520721C2 (sv) | 2003-08-12 |
Family
ID=26976194
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9503213A SE520721C2 (sv) | 1994-09-19 | 1995-09-15 | Syntes av 3-(4-(2-aminoetoxi)bensoyl-2-aryl-6-hydroxibenso (b)tiofener |
| SE9503214A SE509265C2 (sv) | 1994-09-19 | 1995-09-15 | Farmaceutisk produkt |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9503214A SE509265C2 (sv) | 1994-09-19 | 1995-09-15 | Farmaceutisk produkt |
Country Status (50)
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CO4410191A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| EA001257B1 (ru) * | 1996-03-26 | 2000-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Бензотиофены, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения патологических состояний с их использованием |
| ZA992858B (en) | 1996-10-30 | 1999-07-29 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer. |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| MXPA01011227A (es) | 1999-05-04 | 2002-07-02 | Strakan Ltd | Glicosidas androgenas y su actividad androgenica. |
| US6921827B2 (en) * | 2000-11-27 | 2005-07-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo{b} thiophenes |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1546138B1 (en) | 2002-09-30 | 2012-01-18 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Raloxifene l-lactate or a hemihydrate thereof, their uses, pharmaceutical compositions and preparation processes |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2581843C (en) | 2004-09-29 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Ag | Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate |
| US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CN101437823B (zh) | 2006-05-04 | 2014-12-10 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 多晶型 |
| AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| WO2008047105A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
| US20080103295A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | David Losan Ho | Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| DE102007032451B4 (de) | 2007-07-12 | 2010-09-30 | Icfs Gmbh | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
| US20090023799A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | George Laurence | CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE |
| EP2185559A1 (en) | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| CL2008003799A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-12-18 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica que comprende raloxifeno en forma de tableta de liberacion inmediata; util para el tratamiento y/o prevencion de la osteoporosis. |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| US20110088613A1 (en) * | 2008-06-09 | 2011-04-21 | Massimo Ferrari | Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| JP2012502081A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| EP2448562B1 (en) | 2009-07-02 | 2013-11-06 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| EP2314581B1 (en) | 2009-10-23 | 2012-07-25 | Hexal AG | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |
| WO2011064352A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| MX366325B (es) | 2010-05-05 | 2019-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion. |
| CN102971005A (zh) | 2010-06-24 | 2013-03-13 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| IT1403083B1 (it) * | 2010-10-25 | 2013-10-04 | Fidia Farmaceutici | Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| EP2731947B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-01-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ZA201401636B (en) | 2013-03-05 | 2014-11-26 | Cipla Ltd | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator |
| US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| CN104496963A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-04-08 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
| KR102815172B1 (ko) * | 2020-02-25 | 2025-05-29 | 엘지전자 주식회사 | 히트펌프 및 그 동작방법 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869485A (en) * | 1969-09-25 | 1975-03-04 | Allied Chem | Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst |
| GB1456323A (en) * | 1974-06-06 | 1976-11-24 | Labaz | Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| ZA822247B (en) | 1981-04-03 | 1983-11-30 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| PH18628A (en) | 1981-04-03 | 1985-08-23 | Lilly Co Eli | "6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3 4-(2- piperidine or 3-methylpyrollidine -benzo b thiophene compounds |
| IL65378A (en) * | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5169860A (en) | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| ES2105525T3 (es) * | 1993-06-24 | 1997-10-16 | Lilly Co Eli | 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos. |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5523416A (en) | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
| CO4410191A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
-
1995
- 1995-06-02 CO CO95023870A patent/CO4410191A1/es unknown
- 1995-06-02 CO CO95023869A patent/CO4410190A1/es unknown
- 1995-06-05 TW TW084105613A patent/TW412534B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/469,961 patent/US6472531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/467,485 patent/US5731327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,093 patent/US6399778B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 PE PE1995270673A patent/PE32796A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 PE PE1995270674A patent/PE14796A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-09-13 ES ES09501774A patent/ES2109882B1/es not_active Revoked
- 1995-09-13 ES ES009501775A patent/ES2129293B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-14 UA UA95094169A patent/UA42716C2/uk unknown
- 1995-09-14 IL IL12528395A patent/IL125283A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 UA UA95094168A patent/UA44240C2/uk unknown
- 1995-09-14 IL IL11531595A patent/IL115315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 NL NL1001196A patent/NL1001196C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 NL NL1001194A patent/NL1001194C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 IL IL11531495A patent/IL115314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952403A patent/CZ290343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RO RO95-01620A patent/RO115260B1/ro unknown
- 1995-09-15 IT IT95MI001936A patent/IT1277602B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 PT PT101770A patent/PT101770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158400A patent/CA2158400C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 IT IT95MI001935A patent/IT1277601B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 NO NO19953658A patent/NO313996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030209A patent/KR100367376B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 RO RO95-01619A patent/RO115259B1/ro unknown
- 1995-09-15 PT PT101771A patent/PT101771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158399A patent/CA2158399C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 NO NO953657A patent/NO308107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NZ NZ280027A patent/NZ280027A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 DK DK199501027A patent/DK175903B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 UY UY24040A patent/UY24040A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NZ NZ280028A patent/NZ280028A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503213A patent/SE520721C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952402A patent/CZ292007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030210A patent/KR100381346B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 DK DK199501028A patent/DK175897B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503214A patent/SE509265C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-17 EG EG76395A patent/EG23763A/xx active
- 1995-09-18 BE BE9500760A patent/BE1009625A3/fr active
- 1995-09-18 GB GB9519028A patent/GB2293382B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 FI FI954403A patent/FI121424B/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HU HU9502721A patent/HU225417B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HU HU9502723A patent/HU227683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CN CN95118629A patent/CN1075069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 HR HR950482A patent/HRP950482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GR GR950100341A patent/GR1002709B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AU AU31730/95A patent/AU691955B2/en not_active Expired
- 1995-09-18 CN CN95118449A patent/CN1068324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 CH CH02629/95A patent/CH691125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HR HR950483A patent/HRP950483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 JP JP7238209A patent/JPH08193081A/ja active Pending
- 1995-09-18 MY MYPI95002762A patent/MY116371A/en unknown
- 1995-09-18 FR FR9510922A patent/FR2732020B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 AU AU31731/95A patent/AU692907B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 AT AT0154295A patent/AT407988B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500292A patent/SI9500292A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LV LVP-95-285A patent/LV11178B/en unknown
- 1995-09-18 BR BR9504060A patent/BR9504060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BE BE9500761A patent/BE1009626A3/fr active
- 1995-09-18 GB GB9519032A patent/GB2293602B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 BR BR9504059A patent/BR9504059A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FI FI954402A patent/FI112226B/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GR GR950100340A patent/GR1002697B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FR FR9510921A patent/FR2724655B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 LU LU88660A patent/LU88660A1/fr unknown
- 1995-09-18 JP JP7238211A patent/JP2860071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 CH CH01780/00A patent/CH691594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AT AT0154395A patent/AT502957A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-18 LV LVP-95-284A patent/LV11177B/en unknown
- 1995-09-18 LU LU88661A patent/LU88661A1/fr unknown
- 1995-09-18 CH CH02628/95A patent/CH691478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500293A patent/SI9500293A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 IE IE950721A patent/IE80883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 GE GEAP19953626A patent/GEP19991821B/en unknown
- 1995-09-19 RS YUP-613/95A patent/RS49578B/sr unknown
- 1995-09-19 RS YU61495A patent/RS49513B/sr unknown
- 1995-09-19 SK SK233-97A patent/SK283502B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 DE DE19549755A patent/DE19549755B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 AP APAP/P/1997/000938A patent/AP754A/en active
- 1995-09-19 AU AU37186/95A patent/AU3718695A/en not_active Abandoned
- 1995-09-19 PL PL95310517A patent/PL187686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 DE DE19534745A patent/DE19534745B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534744A patent/DE19534744A1/de not_active Ceased
- 1995-09-19 IE IE950722A patent/IE950722A1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 WO PCT/US1995/011872 patent/WO1996009045A1/en active Application Filing
- 1995-09-19 EE EE9700055A patent/EE03386B1/xx unknown
- 1995-09-19 PL PL95310518A patent/PL182450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 TR TR95/01136A patent/TR199501136A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-09 DK DK199700028A patent/DK175886B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 DK DK199700027A patent/DK175887B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 BG BG101242A patent/BG62793B1/bg unknown
- 1997-03-18 IS IS4446A patent/IS1788B/is unknown
- 1997-03-19 OA OA60977A patent/OA10406A/en unknown
-
2002
- 2002-02-26 US US10/083,179 patent/US20020173645A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE520721C2 (sv) | Syntes av 3-(4-(2-aminoetoxi)bensoyl-2-aryl-6-hydroxibenso (b)tiofener | |
| RU2108331C1 (ru) | Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида | |
| US6008377A (en) | Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |