PL182450B1

PL182450B1 - Nowe krystaliczne solwaty chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]-benzo[b]tiofenu

Info

Publication number: PL182450B1
Application number: PL95310518A
Authority: PL
Inventors: Elizabeth S. Labell; Wayne D. Luke; John M. McGill; Randal S. Miller
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2002-01-31
Also published as: GB9519028D0; DK175887B1; CA2158399A1; RS49513B; YU61495A; ES2129293A1; CH691478A5; SK23397A3; EE9700055A; PT101771B; NO953658D0; JPH08193081A; NL1001194A1; NL1001196C2; SI9500292A; DE19534745A1; LV11177A; KR100381346B1; DE19534745B4; DK102795A

Abstract

1 Nowy krystaliczny Solwat chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4- -(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu z 1,2-dichloroeta- nem o nastepujacym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi: Odleglosc miedzyplaszczyznowa d(nm · 10- 1 ) I/Io (x 100) Odleglosc miedzyplaszczyznowa d ( n m · 10-1) I/I0 (x 100) 10,4311 22,64 4,1037 12,80 8,9173 10,73 3,9880 14,76 8,4765 5,31 3,8863 8,17 8,0095 50,39 3,7999 42,13 7,3068 4,23 3,7662 57,09 6,6094 79,23 3,6738 38,58 5,6196 22,34 3,5701 18,50 5,4223 89,86 3,5393 19,00 5,1959 11,81 3,4622 39,57 5,0746 74,90 3,3867 5,02 4,8017 100,00 3,3321 4,33 4,7262 57,97 3,2686 6,79 4,6569 53,35 3,1535 14,86 4,5378 96,75 3,0450 13,58 4,4376 10,83 2,9028 12,30 4,3397 56,89 2,8302 19,59 4,2782 48,23 2,7544 12,30 4,2129 40,94 2,6366 6,89 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe krystaliczne solwaty chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu.

Przegląd syntezy aromatycznych ketonów opublikowany został przez Gore'a w pracy Olaha, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 3,Part l, rozdz. XXXI (1964). Zazwyczaj składnik acylowy poddaje się reakcji z substratem aromatycznym w obecności katalizatora typu kwasu Lewisa uzyskując keton aromatyczny. Do odpowiednich katalizatorów typu kwasu Lewisa należą halogenki metali takie jak chlorek glinu, bromek glinu, chlorek żelazowy, bromek żelazowy i trifluorekboru. Patrz Olah, Friedel Crafts and Related Reactions, Vol. 1, rozdz. Π, II i IV (1963).

Grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku po raz pierwszy ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 133 814. W opisie tym ujawniono szereg sposobów wytwarzania związków, obejmujących acylowanie odpowiednio chronionych 2-arylobenzotiofenów. W opisie ujawniono zastosowanie fenacylowych, chlorowcofenacylowych i alkilowych grup chroniących hydroksylowe grupy fenolowe. Alkilowe grupy chroniące usuwano działając na etery fenoli chlorowodorkiem pirydyny. W opisie podano także, że etery fenolowo-metylowe można rozszczepiać bez naruszenia grupy 3-aryloksyalkilowej w reakcji z tribromkiem boru; jednakże uzyskiwane wydajności 3-aryloksypodstawionego związku były niskie.

W sposobie ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 358 593 ujawniono zastosowanie szczególnie odpowiednich grup chroniących przy wytwarzaniu 6-hydroksy-2-(4-hydiOksyfenykd-3-[4-(2-aminoetoksy)benzoilo]berizo[b]tiofenc)w. Do takich korzystnych grup chroniących należy grupa acetylowa, podstawiona acetylowa, benzoilowa, alkilosulfonylowa i arylosulfonylowa. W opisie ujawniono zastosowanie klasycznych katalizatorów Friedla-Craftsa w acylowaniu chronionego 2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksybenzo[b]tiofenu, obejmujących halogenki metali takie jak chlorek glinu, bromek glinu, chlorek cynku, trifluorek boru, tribromek boru, tetrachlorek tytanu, tetrabromek tytanu, chlorek cynowy, bromek cynowy, trichlorek bizmutu i chlorek żelazowy. Po acylowaniu grupę chroniącą usuwa się zazwyczaj w warunkach alkalicznych.

Do szczególnie przydatnych związków z grupy 2-arylo-3[4-(2-aminoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenów należy 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)berzoilo]benzo[b]tiofen. Związek ten oraz sposoby jego wytwarzania ujawniono po raz pierwszy w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 418 068. Związek ten jest niesterydowym antyestrogenem przydatnym w łagodzeniu uzależnionego od estrogenu stanu patologicznego docelowego organu wewnątrzwydzielniczego.

Ulepszony sposób wytwarzania 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-aminoet^oksy)benzoilo]berzo[b]tiofenów ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 380 635. Związki te wytwarzano z di-O-metylo-chromonego benzo[b]tiofenu przez acylowanie Friedla-Craftsa z zastosowaniem chlorku glinu jako katalizatora. Pośredni produkt acylowania odmetylowywano działając na mieszaninę reakcyjnąpo acylowaniu związkiem siarki takim jak metanotiol, etanotiol, dietylosulfid lub metionina. Niestety produkt takiej reakcji zawierał szereg niepożądanych zanieczyszczeń trudnych do usunięcia z benzotiofenu, takich jak np., ale nie wyłącznie, sole glinowe różnych tioestrowych produktów ubocznych. Ponadto produkt wykazywał nieprzyjemny zapach pochodzący od resztek tiolu lub sulfidu.

Halogenki boru takie jak trichlorek boru i tribromek boru, znajdują zastosowanie w rozszczepianiu eterów arylometylowych. Patrz Bahtt i Kulkami, Synthesis, 249-282 (1983). Tribro182 450 mek boru został zastosowany do rozszczepiania eterów arylometylowych w związkach benzotiofenowych. Patrz opis patentowy niemiecki nr DE 4117512 Al.

Według wynalazku nowy krystaliczny solwat chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu z 1,2-dichloroetanem lub 1,2,3-trichloropropanem charakteryzuje się następującym dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi:

Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10'*)	I/I_o (x 100)	Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10¹)	I/Io (x 100)
10,4311	22,64	4,1037	12,80
8,9173	10,73	3,9880	14,76
8,4765	5,31	3,8863	8,17
8,0095	50,39	3,7999	42,13
7,3068	4,23	3,7662	57,09
6,6094	79,23	3,6738	38,58
5,6196	22,34	3,5701	18,50
5,4223	89,86	3,5393	19,00
5,1959	11,81	3,4622	39,57
5,0746	74,90	3,3867	5,02
4,8017	100,00	3,3321	4,33
4,7262	57,97	3,2686	6,79
4,6569	53,35	3,1535	14,86
4,5378	96,75	3,0450	13,58
4,4376	10,83	2,9028	12,30
4,3397	56,89	2,8302	19,59
4,2782	48,23	2,7544	12,30
4,2129	40,94	2,6366	6,89

Kolejny według wynalazku nowy krystaliczny solwat chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzeno[b]tiofenu z 1,2-dichloroetanem charakteryzuje się następującym dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi:

Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10'¹)	I/Io (x 100)	Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10')	I/Ic(x 100)
1	2	1	2
16,1265	3,80	5,5616	24,05
10,3744	8,63	5,3879	100,00
8,3746	5,29	5,0471	89,64
7,9883	36,71	4,7391	85,96
7,2701	5,06	4,6777	39,36
6,5567	70,77	4,6332	62,60
6,2531	6,79	4,5191	77,56

182 450 ciąg dalszy

1	2	1	2
4,2867	36,82	3,4361	33,60
4,2365	41,66	3,3610	6,21
4,1816	49,60	3,3115	4,95
4,0900	11,28	3,2564	7,36
3,9496	11,85	3,2002	3,80
3,7869	36,25	3,1199	15,77
3,7577	56,16	3,0347	14,84
3,6509	40,62	2,8744	9,67
3,5751	15,65	2,8174	10,82
3,5181	21,52	2,7363	11,51
3,4964	18,53

Sposób wytwarzania niesolwatowanej krystalicznej formy chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu, polega na tym, że (a) acyluje się benzotiofen o wzorze 2, w którym R⁴ oznacza grupę C(-C4 alkoksylowąa R⁵ oznacza grupę C,-C4 alkilową, środkiem acylującym o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru lub bromu albo grupę hydroksylową, HX oznacza HC1 lub HBr, a R² i R³ wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę piperydynową, w obecności BX'3, gdzie X' oznacza atom chloru lub bromu, (b) odalkilowuje się grupy fenolowe w produkcie alkilowania w reakcji z dodatkową ilością BX'3, gdzie X' ma znaczenie podane wyżej, (c) wydziela się krystaliczny solwat związku o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę hydroksylową, a HX, R2 i R3 mająznaczenie podane wyżej, (d) poddaje się uzyskany krystaliczny solwat w metanolu lub w mieszaninie metanolu i wody reakcji z około jednym równoważnikiem zasady, (e) ewentualnie ekstrahuje się roztwór z etapu (d) alifatycznym rozpuszczalnikiem węglowodorowym, (f) dodaj e się około jeden równoważnik kwasu solnego do metanolowego roztworu z etapu (d) lub (e) oraz (g) wydziela się niesolwatowany krystaliczny związek.

Korzystnie zmienne podane w powyższym sposobie mająnastępujące znaczenie: R4 oznacza grupę metoksylową R5 oznacza grupę metylową, R6 oznacza atom chloru, HX oznacza HC1, BX'3 oznacza BC1₃, alifatyczny rozpuszczalnik węglowodorowy stanowi heksan lub heptan, a zasadę stanowi wodorotlenek sodowy.

Drugi sposób wytwarzania niesolwatowanej krystalicznej formy chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu, że (a) acyluje się benzotiofen o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupę C,-C4 alkoksylowąa R5 oznacza grupę C_rC4 alkilową, środkiem acylującym o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru lub bromu albo grupę hydroksylową, HX oznacza HC1 lub HBr, a R2 i R3 wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę piperydynową, w obecności BX'3, gdzie X' oznacza atom chloru lub bromu, (b) odalkilowuje się grupy fenolowe w produkcie acylowania w reakcji z dodatkową ilością BX'3, gdzie X' ma znaczenie podane wyżej, (c) wydziela się krystaliczny solwat związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę hydroksylową, a HX, R2 i R3 mająznaczenie podane wyżej, (d) rozpuszcza się krystaliczny solwat w gorącym roztworze metanolu z wodą (e) ewentualnie sączy się roztwór z etapu (d), (f) zatęża się roztwór z etapu (d) lub (e) na drodze destylacji oraz (g) wydziela się niesolwatowany krystaliczny związek.

W korzystnym wykonaniu zmienne podane w powyższym sposobie mająnastępujące znaczenie: R4 oznacza grupę metoksylową, R5 oznacza grupę metylową, R6 oznacza atom chloru, HX oznacza HC1, BX'3 oznacza BCI3.

182 450

W powyższym wzorze określenie „grupa Cj-C₄ alkilowa” oznacza grupę alkilową o prostym łańcuchu, zawierającą 1-4 atomy węgla. Do typowych grup C,-C₄ alkilowych należy grupa metylowa, etylowa, n-propylowa i n-butylowa. Określenie „grupa C,-C₄alkoksylowa” obejmuje grupy takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa i n-butoksylowa. Korzystną, alkoksylową grupą C_rC₄ jest grupa metoksylowa.

W użytym znaczeniu określenie „równoważniki molowe” odnosi się do stosunku liczby moli trihalogenku boru do liczby moli wyjściowego związku benzotiofenowego. Tak np. jeśli 3 milimole trichlorku boru reagują z jednym milimolem związku benzotiofenowego, oznacza to, że stosuje się 3 równoważniki molowe trichlorku boru.

Określenie „solwat” odnosi się do agregatu zawierającego jedną lub więcej cząsteczek substancji rozpuszczonej takiej jak związek o wzorze 1, z cząsteczką rozpuszczalnika. Do typowych należą solwaty powstałe z chlorkiem metylenu, 1,2 -dichloroetanem, chloroformem i 1,2,3-trichloropropanem. Wyżej opisane sposoby są przydatne do wytwarzania szeregu związków o działaniu antyestrogenowym i antyandrogenowym. Patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 418 068 i 4 133 814.

Związki o wzorach 2 i 3, materiały wyjściowe w syntezie prowadzonej powyżej opisanym sposobem wytwarzać można znanymi sposobami. Wyjściowy związek o wzorze 2 można łatwo wytworzyć sposobem przedstawionym poniżej w przykładzie I na schemacie 1.

Związki o wzorze 2, w którym R4 i R⁵ mają znaczenie podane wyżej, wytworzyć można poddając najpierw reakcji 3-alkoksybenzenotiol z bromkiem fenacylu.lub 4'-alkoksyfenacylu w obecności mocnej zasady. Do odpowiednich zasad stosowanych w tej reakcji należy, ale nie wyłącznie, wodorotlenek potasowy i wodorotlenek sodowy. Reakcję zazwyczaj .przeprowadza się w etanolu lub w mieszaninie wody i etanolu w temperaturze od około 0 do około 50°C. Następny etap stanowi cyklizacja arylofenacylosulfidu. Cyklizację dogodnie przeprowadza się ogrzewając arylofenacylosulfid w kwasie polifosforowym. Cyklizację zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około 80 do około 120°C, korzystnie w 85-90°C. Benzotiofen o wzorze 2 zazwyczaj oczyszcza się przez krystalizację. Tak np. gdy R4 oznacza grupę metoksylową, a R5 grupę metylową, związek o wzorze 2 można rekrystalizować z octanu etylu.

Stosowany środek acylujący to jest związek o wzorze 3, wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie 2, na którym zmienne R², R³, R6 i HX mająznaczenie podane wyżej, a R oznacza grupę C_rC4 alkilową.

Zazwyczaj 4-hydroksybenzoesan C,-C4 alkilu alkiluje się chloroetyloaminą w obecności zasady nieorganicznej, po czym grupę estrowąhydrolizuje się uzyskując związek o wzorze 3, w którym R⁶ oznacza grupę hydroksylową. Do chloroetyloamin przydatnych przy wytwarzaniu związków o wzorze 1 należy l-(2-chloroetylo)piperydyna, 4-(2-chloroetylo)morfolina i l-(2-chloroetylojpirolidyna. Do odpowiednich zasad nieorganicznych w reakcji alkilowania należy węglan potasowy i węglan sodowy.

Do odpowiednich rozpuszczalników w reakcji alkilowania należą niereaktywne, polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak metyloetyloketon i dimetyloformamid. Ester hydrolizuje się znanymi sposobami, np. w reakcji alkilowanego związku pośredniego z wodnym roztworem kwasu lub zasady. Tak np. ester etylowy łatwo hydrolizuje się w reakcji z 5N wodorotlenkiem sodowym w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, takim jak metanol. W wyniku zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej stężonym kwasem solnym uzyskuje się związek o wzorze 3, w którym R6 oznacza grupę hydroksylową, w postaci chlorowodorku.

Związki o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru lub bromu, wytwarzać można przez chlorowanie związków o wzorze 3, w którym R6 oznacza grupę hydroksylową. Do odpowiednich środków chlorujących należy chlorek oksalilu, chlorek tionylu, bromek tionylu, tribromek fosforu, trifosgen i fosgen. Korzystnie R6 oznacza atom chloru. Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należy chlorek metylenu, 1,2-dichlorobenzen i 1,2-dichloroetan. Korzystnie reakcję chlorowania przeprowadza się w tym samym rozpuszczalniku, w którym przebiega następnie reakcja acylowania. W reakcji chlorowania stosuje się katalityczną ilość dimetyloformamidu, od około 0,05 do 0,25 równoważnika. Gdy reakcję przeprowadza się w 1,2-dichlo8

182 450 roetanie, przebiega ona do końca po około 2-5 godzinach w temperaturze około 47°C. Związki o wzorze 3, w którym R⁶ oznacza atom chloru, można przechowywać w stanie stałym lub w postaci roztworu albo mieszaniny w chlorku metylenu, chlorobenzenie, 1,2-dichlorobenzenie lub

1.2- dichloroetanie. Korzystnie reakcję chlorowania i reakcję acylowania przeprowadza się kolejno w tym samym reaktorze.

2-arylo-6-hydroksy-3-[4-(2-aminoetoksy)benzoilo]bezno[b]tiofeny wytwarzać można przez acylowanie, a następnie odalkilowanie grupy fenolowej, w dwóch odrębnych etapach, albo przeprowadzając reakcję „w jednym reaktorze”. Syntezę etapową opisano w następnych akapitach. Acylowany półprodukt benzotiofenowy, związek o wzorze 4, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 3, na którym R², R³, R⁴, R⁵, R6 i HX mają znaczenie podane wyżej.

Zazwyczaj półprodukt benzotiofenowy o wzorze 2 acyluje się związkiem o wzorze 3 stosując trichlorek boru lub tribromek boru jako katalizator acylowania. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, 1,2-dichlorobenzen, bromobenzen, chloroform, 1,1,2,2-tetrachloroetan, 1,2,3-trichloropropan lub fluorobenzen. Korzystnie acylowanie przeprowadza się w chlorku metylenu lub 1,2-dichloroetanie. Najkorzystniej etap acylowania przeprowadza się w chlorku metylenu. Szybkość acylowania związku o wzorze 2 i szybkość odalkilowania eterów fenolowych o wzorach 2 i 4 zmienia się w zależności od rozpuszczalnika, temperatury reakcji i rodzaju trihalogenku boru. Ponieważ związki o wzorze 2 zawierające jedną lub więcej niechronionych grup fenolowych nie ulegająłatwo acylowaniu w tych warunkach, należy do minimum ograniczyć stopień odalkilowania. Z uwagi na to, że tribromek boru skuteczniej odalkilowuje etery fenolowe, korzystnym trihalogenkiem boru w katalizowaniu reakcji acylowania jest trichlorek boru. W przypadku katalizowanych trichlorkiem boru reakcji w chlorku metylenu reakcję acylowania przeprowadzić można w temperaturze pokojowej przy minimalnym odalkilowaniu związków o wzorach 2 i 4. W innych rozpuszczalnikach reakcję alkilowania przeprowadza się w niższych temperaturach, np. od -10 do 10°C, aby zminimalizować stopień odalkilowania materiału wyjściowego i produktu. Gdy R6 oznacza atom chloru, przy acylowaniu należy zastosować co najmniej dwa równoważniki molowe trihalogenku boru. Gdy jako środek acylujący stosuje się kwas benzoesowy (R6 = OH), zazwyczaj stosuje się 5 równoważników trihalogenku boru. Związek o wzorze 4 wydzielić można w postaci chlorowodorku lub bromowodorku, albo jako wolną zasadę.

W przypadku procesu etapowego acylowany półprodukt (związek o wzorze 4) odalkilowuje się uzyskując związek o wzorze 1 w sposób przedstawiony na schemacie 4, na którym R¹, R2, R3, R4, r5 i HX mają znaczenie podane wyżej.

Związek o wzorze 1 wytworzyć można w reakcji chlorowodorku lub bromowodorku związku o wzorze 4 z tribromkiem boru lub trichlorkiem boru. Korzystnym trihalogenkiem boru do stosowania w reakcji odalkilowania jest tribromek boru. Reakcję odalkilowania można przeprowadzić w różnych rozpuszczalnikach organicznych takich jak chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, chloroform, 1,1,2,2-tetrachloroetan.. 1,2,3-trichloropropan, 1.2-dichlorobenzen i fluorobenzen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 1,2-dichloroetan. Gdy jako materiał wyjściowy stosuje się sól addycyjną z kwasem, ogranicza się do minimum ilość produktów ubocznych powstających w wyniku odalkilowania grupy aminoetylowej. Gdy jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu, a odczynnik borowy stanowi trichlorek boru, reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około 55 do 75°C, uzyskując związek o wzorze 1 bez wykrywalnego rozszczepiania grupy aminoetylowej. W innych rozpuszczalnikach takich jak chloroform,

1.2- dichloroetan, 1,2-dichlorobenzen i fluorobenzen, odalkilowanie przebiega łatwo w temperaturze otoczenia. Taknp. przy stosowaniu 1,2-dichloroetanujako rozpuszczalnika reakcję zazwyczaj przeprowadza się w 25-35°C bez wykrywalnego rozszczepiania grupy aminoetylowej. Co najmniej 4 równoważniki trihalogenku boru zazwyczaj stosuje się w celu doprowadzenia do końca reakcji w dającym się zaakceptować czasie.

Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w syntezie prowadzonej „w jednym reaktorze” ze związków o wzorach 2 i 3, co przedstawiono na schemacie 5, na którym R1, R2, R3, r4, r5, R6 i HX mają znaczenie podane wyżej.

182 450

Związek benzotiofenowy o wzorze 2 acyluje się związkiem o wzorze 3 w obecności trichlorku boru lub tribromku boru; w syntezie „w jednym reaktorze” korzystnie stosuje się trichlorek boru. Reakcję można prowadzić w różnych rozpuszczalnikach organicznych takich jak chloroform, chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, 1,2,3-trichloropropan, 1,1,2,2-tetrachloroetan, L2-dichlorobcnzeni fluorobenzen. Korzystnym rozpuszczalnikiem w takiej syntezie jest 1,2-dichloroetan. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -10 do około 25°C, korzystnie w 0°C. Reakcję najlepiej przeprowadza się przy stężeniu benzotiofenowego związku o wzorze 2 w zakresie od około 0,2 M do około 1,0 M. Reakcję acylowania zazwyczaj kończy się po około 2-8 godzinach.

Acylowany benzotiofen, związek o wzorze 4, przekształca się w związek o wzorze 1 bez wydzielania. Konwersję tę przeprowadza się wprowadzając dodatkową ilość trihalogenku boru i ogrzewając mieszaninę reakcyjną. Korzystnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2-5 równoważników molowych trichlorku boru, a najkorzystniej 3 równoważniki molowe. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 25 do 40°C, korzystnie w 35°C. Reakcja zazwyczaj przebiega do końca w ciągu około 4-48 godzin. Reakcję acylowania/odalkilowania przerywa się dodając alkohol lub mieszaninę alkoholi. Do odpowiednich alkoholi stosowanych w celu przerwania reakcji należy metanol, etanol i izopropanol. Korzystnie mieszaninę reakcyjną po acylowaniu/odalkilowaniu dodaje się do mieszaniny 95:5 etanolu i metanolu (3A). Etanol 3A może być w temperaturze pokojowej lub ogrzany do wrzenia, korzystnie we wrzeniu. Przy przerywaniu reakcji w taki sposób związek o wzorze 1 dogodnie krystalizuje z uzyskanej mieszaniny alkoholi. Zazwyczaj stosuje się 1,25-3,75 ml alkoholu na milimol wyjściowego materiału benzotiofenowego.

Produkt krystaliczny z syntezy „wjednym reaktorze” przy zastosowaniu BC1₃ wydziela się w postaci solwatu chlorowodorku. Takie krystaliczne solwaty uzyskuje się w różnych, warunkach. Wytwarzanie solwatu związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, HX oznacza HC1, a R² i R³ tworzą wraz z sąsiednim atomem azotu grupę piperydynową, zostało opisane (Jones i inni, J. Med. Chem., 27, 1057 (1984)). Zazwyczaj postać produktu wytwarzanego określona jest przez dobór rozpuszczalnika w acylowaniu/odalkilowaniu, trihalogenku boru i warunków obróbki.

Szczególnie przydatnym solwatem związku o wzorze 1 jest solwat z 1,2-dichloroetanem. Solwat powstaje przy prowadzeniu acylowania/odalkilowania „w jednym reaktorze” w 1,2-dichloroetanie. Gdy R¹ oznacza grupę hydroksylową, R2 i R3 tworzą wraz z sąsiednim atomem azotu grupę piperydynową, a HX oznacza HC1, solwat z 1,2-dichloroetanem może występować w dwóch formach krystalicznych. Jedną krystaliczną formę solwatu, określanąjako forma krystaliczna I, wytwarza się przerywając katalizowanątrichlorkiem boru reakcję acylowania/odalkilowania za pomocą etanolu. Korzystnie przy wytwarzaniu tej formy krystalicznej stosuje się mieszaninę etanolu z metanolem (95:5). Ta określona forma krystaliczna charakteryzuje się dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim, którego szczegóły podano w tabeli 1.

Tabela 1

Dyfrakcyjne widmo rentgenowskie formy krystalicznej I

Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I₀(x 100)	Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I₀(x 100)
1	2	1	2
16,1265	3,80	5,5616	24,05
10,3744	8,63	5,3879	100,00
8,3746	5,29	5,0471	89,64
7,9883	36,71	4,7391	85,96
7,2701	5,06	4,6777	39,36
6,5567	70,77	4,6332	62,60
6,2531	6,79	4,5191	77,56

182 450 ciąg dalszy tabeli 1

Zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w materiale krystalicznym wynosi około 87,1%, co ustalono na podstawie analizy metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), opisanej poniżej. Zawartość 1,2-dichloroetanu w materiale krystalicznym wynosi około 0,55 równoważników molowych, co ustalono na podstawie spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego.

Do rentgenowskiej analizy monokryształu wyhodowano duży, analitycznie czysty monokryształ formy I solwatu z 1,2-dichloroetanem. Taki monokryształ wyhodowano umieszczając nasycony metanolowy roztwór chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w atmosferze nasyconej 1,2-dichloroetanem (patrz przykład XII). Łącznie zebrano 8419 odbić przy kącie 20 poniżej 116°, wykorzystując je do ustalania struktury. Struktura rentgenowska wyraźnie wykazuje, że krystaliczny materiał jest solwatem 1,2-dichloroetanu o stosunku cząsteczek rozpuszczalnika do substancji rozpuszczonej 1:2. Teoretyczne rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne wyliczone na podstawie danych rentgenowskich dla pojedynczego kryształu jest identyczne z widmem podanym w tabeli 1, co świadczy o tym, że obydwa sołwaty są identyczne.

Druga forma krystaliczna solwatu, określana jako forma krystaliczna II, jest zbliżona do formy I. Tę druga formę wytwarza się przerywając katalizowaną trichlorkiem boru reakcję acylowania/odalkilowania prowadzoną w 1,2-dichloroetanie za pomocą metanolu. Przy prowadzeniu katalizowanej trichlorkiem boru reakcji acylowania/odalkilowania z zastosowaniem 1,2,3-trichloropropanu jako rozpuszczalnika uzyskuje się 1,2,3-trichloropropanowy solwat tej formy'. Ta określona forma krystaliczna charakteryzuje się dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim, którego szczegóły podano w tabeli 2.

Tabela 2

Dyfrakcyjne widmo rentgenowskie formy krystalicznej II

Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I_o (x 100)	Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I_o (x 100)
1	2	1	2
10,4311	22,64	8,4765	5,31
8,9173	10,73	8,0095	50,39

182 450 ciąg dalszy tabeli 2

1	2	1	2
7,3068	4,23	3,8863	8,17
6,6094	79,23	3,7999	42,13
5,6196	22,34	3,7662	57,09
5,4223	89,86	3,6738	38,58
5,1959	11,81	3,5701	18,50
5,0746	74,90	3,5393	19,00
4,8017	100,00	3,4622	39,57
4,7262	57,97	3,3867	5,02
4,6569	53,35	3,3321	4,33
4,5378	96,75	3,2686	3,2686
4,4376	10,83	3,1535	14,86
4,3397	56,89	3,0450	13,58
4,2782	48,23	2,9028	12,30
4,2129	40,94	2,8302	19,59
4,1037	12,80	2,7544	12,30
3,9880	14,76	2,6366	6,89

Zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w materiale krystalicznym wynosi około 86,8%. Zawartość 1,2-dichloroetanu w materiale krystalicznym wynosi około 6,5% co ustalono metodą chromatografii gazowej.

Inna forma krystaliczna solwatu określana jest jako forma krystaliczna III. Formę tę uzyskuje się w katalizowanej trichlorkiem boru reakcji acylowania/odalkilowania z wykorzystaniem chlorku metylenu lub chloroformu jako rozpuszczalnika. Ta określona forma krystaliczna charakteryzuje się dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim, którego szczegóły podano w tabeli 3.

Tabela 3

Dyfrakcyjne widmo rentgenowskie formy krystalicznej III

Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I₀(x 100)	Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I_o (x 100)
1	2	1	2
10,3696	14,40	5,0272	95,92
8,9032	10,19	4,7085	89,13
8,3125	7,61	4,6406	73,37
7,9818	41,03	4,6199	77,58
7,2036	7,34	4,5347	69,70
6,5411	74,18	4,4818	49,86
6,2367	6,39	4,2589	47,69
5,5539	20,11	4,2067	44,43
5,3689	100,00	4,1659	44,16

182 450 ciąg dalszy tabeli 3

1	2	1	2
4,0957	11,96	3,4270	39,54
3,9347	11,28	3,3088	12,64
3,7818	40,90	3,2611	9,65
3,7614	53,53	3,1046	12,77
3,6375	36,68	3,0263	17,53
3,5773	20,11	2,8536	8,29
3,5037	25,14	2,8131	12,09
3,4409	32,34	2,7309	8,97

Zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3 - [4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w materiale krystalicznym wynosi około 80,4%, co ustalono na podstawie analizy HPLC opisanej poniżej. Zawartość chloroformu w materiale krystalicznym wynosi około 0,42 równoważników molowych, co ustalono na podstawie spektroskopii protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego.

Korzystną krystaliczną formę chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu stanowi niesolwatowana forma krystaliczna. Ta konkretna forma jest korzystna do stosowania przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych z uwagi na to, że nie zawiera rozpuszczalnika, który mógłby oddziaływać na pacjenta. Taką określoną formę krystaliczną wytworzyć można przez rekrystalizacj ę solwatowanego chlorowodorku uzyskanego w katalizowanym trichlorkiem boru acylowaniu/odalkilowaniu. Zgodnie z korzystnym sposobem rekrystalizacji solwatowany chlorowodorek dodaje się do roztworu wodorotlenku sodowego w metanolu lub w mieszaninie metanolu z wodą. Co najmniej 1 równoważnik zasady stosuje się w celu rozpuszczenia i zapewnienia przekształcenia chlorowodorku w wolną zasadę. Do uzyskanego roztworu ewentualnie dodaje się węgiel aktywny aby ułatwić usuwanie zanieczyszczeń. Mieszaninę ewentualnie sączy się w celu usunięcia węgla aktywnego, jeśli był dodawany, oraz nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. Przesącz ewentualnie ekstrahuje się alifatycznym rozpuszczalnikiem węglowodorowym takimjak heksan lub heptan, w celu usunięcia rozpuszczalnika organicznego stosowanego w reakcji acylowania/odalkilowania. Etap ekstrakcji jest konieczny gdy reakcję acylowania/odalkilowania przeprowadza się w rozpuszczalnikach aromatycznych takich jak fluorobenzen, bromobenzen i o-dichlorobenzen. Roztwór w metanolu zakwasza się kwasem chlorowodorowym, np. gazowym chlorowodorem lub kwasem solnym, powodując krystalizację 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)- benzoilo]benzo[b]tiofenu w postaci niesolwatowanego chlorowodorku. Uzyskaną zawiesinę kryształów korzystnie miesza się w temperaturze otoczenia przez około 1-2 godziny, aby zapewnić zajście krystalizacji do końca. Niesolwatowaną formę krystaliczną odsącza się, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Ta określona forma krystaliczna charakteryzuje się dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim, którego szczegóły podano w tabeli 4.

Tabela 4

Dyfrakcyjne widmo rentgenowskie formy krystalicznej IV

Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I_o (xl00)	Odległość międzypłaszczyznowa d(A)	I/I„ (xl00)
1	2	1	2
13,3864	71,31	8,4625	2,08
9,3598	33,16	7,3888	6,57

182 450 ciąg dalszy tabeli 4

1	2	1	2
6,9907	5,80	3,8775	9,07
6,6346	51,04	3,7096	33,38
6,1717	29,57	3,6561	21,65
5,9975	5,67	3,5576	3,36
5,9135	5,67	3,5037	7,97
5,6467	38,47	3,4522	18,02
5,4773	10,54	3,4138	4,65
5,2994	4,74	3,2738	10,23
4,8680	4,03	3,1857	8,90
4,7910	5,98	3,1333	6,24
4,6614	57,50	3,0831	9,43
4,5052	5,75	3,0025	12,13
4,3701	9,03	2,9437	4,96
4,2516	69,99	2,8642	7,70
4,2059	57,64	2,7904	11,95
4,1740	65,07	2,7246	3,05
4,0819	12,44	2,6652	3,32
3,9673	22,53	2,5882	7,30
3,9318	100,00

Zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w krystalicznym materiale wynosi co najmniej 95%.

Drugi sposób wytwarzania niesolwatowanego, krystalicznego materiału polega na krystalizacji pewnych solwatowanych form chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu. Zazwyczaj solwatowany chlorowodorek rozpuszcza się w gorącej mieszaninie, o temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia, metanolu z wodą, zawierającej od około 3 do około 10% objęt. wody. Uzyskany roztwór można przesączyć w celu usunięcia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. Roztwór lub przesącz zatęża się przez oddestylowanie rozpuszczalnika uzyskując niesolwatowany krystaliczny materiał, który wydziela się zwykłymi sposobami takimi jak filtracja i suszenie. Taki sposób krystalizacji na gorąco z mieszaniny metanol/woda wykorzystać można do wytwarzania niesolwatowanej, krystalicznej formy z pewnych krystalicznych solwatów, w przypadku których temperatura wrzenia rozpuszczalnika w solwacie jest niższa od około 85°C.

Niesolwatowany krystaliczny materiał jest bardziej czysty od materiału wytworzonego sposobami uj awnionymi we wspomnianych powyżej opisach patentowych. Materiał według wynalazku jest wolny od zanieczyszczeń glinowych, a także od chlorowanych węglowodorowych rozpuszczalników alifatycznych i rozpuszczalników aromatycznych. Taka niesolwatowana, krystaliczna forma jest szczególnie przydatna do zastosowania przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych.

Poniższe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek, przy czym przykłady I-IV dotyczą wytwarzania związków wyjściowych. Przykłady te nie ograniczają zakresu wynalazku. Wszystkie doświadczenia wykonywano pod nadciśnieniem suchego azotu. Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki stosowano w formie dostarczonej. Procenty zasadniczo wyliczano w oparciu o udziały

182 450 wagowe (wag.); wyjątek stanowią rozpuszczalniki do HPLC, które wyliczano w oparciu o udziały objętościowe (objęt.). Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (Ή NMR) wykonywano w spektrometrze Bruker AC-300 FTNMR przy 300, 135 MHz. Temperatury topnienia wyznaczano metodąkalorymetrii różnicowej (DSC) w aparacie TA Instrument DSC 2920, stosując zamknięte naczyńka oraz ogrzewanie z szybkością 2°C/minutę. Proszkowe rentgenowskie widma dyfrakcyjne wyznaczano w rentgenowskim dyfraktometrze proszkowym Siemens D5000 stosując promieniowanie miedzi i detektor Si(Li).

Przebieg reakcji śledzono w celu ustalenia jej zakończenia z wykorzystaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Reakcje, w których powstawał chlorek kwasowy, związek o wzorze 3, w którym R⁶ oznacza atom chloru, śledzono stosując kolumnę Zorbax RX-C8 (25 cm x średnica wewnętrzna 4,6 mm, cząstki 5 pm), stosując do eluowania mieszaninę 60 mM fosforanu (KH2PO4) i mieszanki 10 mM oktanosulfonian (pH 2,0)/acetonitryl (60:40). Związek o wzorze 3 przekształcano w pochodną w reakcji z metanolem i analizowano stosując jako wzorzec odniesienia ester metylowy. Reakcję śledzono dodając około 0,3 ml roztworu chlorku kwasowego do 1 ml metanolu o czystości HPLC. Uzyskaną mieszaninę wytrząsano intensywnie, aby doprowadzić do powstania pochodnej. Po 30 minutach dodawano acetonitryl (6 ml), po czym roztwór rozcieńczono do 100 ml wspomnianym eluentem.

Przebieg reakcji acylowania, odalkilowania lub acylowania/odalkilowania śledzono w celu ustalenia jej zakończenia również z wykorzystaniem HPLC. Próbkę mieszaniny reakcyjnej analizowano stosując kolumnę Zorbax RX-C8 (25 cm x średnica wewnętrzna 4,6 mm, cząstki 5 pm), przeprowadzając eluowanie z następującym gradientem:

Układ gradientowy rozpuszczalników

Czas, minuty	A (%)	B (%)
0	60	40
5	60	40
10	45	55
20	38	62
25	45	55
32	45	55
37	60	40
42	60	40

A: 0,05M HC1O4 (pH = 2,0) B: acetonitryl

Mieszaninę reakcyjnąanalizowano rozcieńczając 0,1-0,2 ml próbkę do 50 ml mieszaniną 60:40 A/B. W podobny sposób przygotowywano próbki ługu macierzystego z rekrystalizacji.

Zawartość (w procentach) chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w materiale krystalicznym (czystość) oznaczano w sposób następujący. Próbkę krystalicznej substancji stałej (5 mg) odważano do 100 ml kolby miarowej i rozpuszczano w mieszaninie 70/30 (objęt.) buforu, 75 mM fosforanu potasowego (pH 2,0) i acetonitrylu. Próbkę tego roztworu (10 pl) analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując kolumnę Zorbax RX-C8 (25 cm x

182 450 średnica wewnętrzna 4,6 mm, cząstki 5 μτη) z detekcjąUV (280 nm). Stosowano następujący gradientowy układ rozpuszczalników:

Układ gradientowy rozpuszczalników

Czas, minuty	A(%)	B (%)
0	70	30
12	70	30
14	25	75
16	70	30
25	70	30

A: bufor, 75 mM KH2PO4 (pH 2,0) B: acetonitryl

Procentową zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w próbce wyliczano na podstawie powierzchni piku, nachylenia (m) i punktu przecięcia krzywej kalibracji z osią (b), z następującego równania:

, . powierzchnia piku- b objętość próbki (ml) % czystości =-xm waga próbki (mg)

Zawartość (procentową) rozpuszczalnika takiego jak metanol, etanol lub 1,2-dichloroetan w materiale krystalicznym wyznaczyć można metodą chromatografii gazowej. Próbkę krystalicznej substancji stałej (50 mg) odważono w 10 ml kolbie miarowej, po czym rozpuszczono ją w roztworze 2-butanolu (0,025 mg/ml) w dimetylosulfotlenku. Próbkę uzyskanego roztworu analizowano w chromatografie gazowym stosując kolumnę DB Wax (30 m x średnica wewnętrzna 0,53 mm, cząstki 1 jam) przy przepływie przez kolumnę 10 ml/minutę, przy detekcji z jonizacją płomienia. Kolumnę ogrzewano od 35°C do 230°C w ciągu 12 minut. Ilość rozpuszczalnika wyznaczano na podstawie porównania z wzorcem wewnętrznym (2-butanolem) z równania:

C E G % rozpuszczalnika = — x— x — x I gdzie:

C = udział rozpuszczalnika w próbce

D = średni udział wzorca dla określonego rozpuszczalnika

E ~ średnia waga wzorca

F = waga próbki (mg)

G = objętość próbki (10 ml)

H = objętość wzorca (10 000 ml)

I = czystość wzorca (%)

Przykład I. Wytwarzanie 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-benzo[b]tiofenu

Roztwór 3-metoksybenzenotiolu (100 g) i wodorotlenku potasowego (39,1 g) w wodzie (300 ml) dodano do denaturatu (750 ml) i uzyskaną mieszaninę schłodzono do około 0°C. Do zimnej mieszaniny dodano niewielkimi porcjami bromek 4'-metoksyfenacylu (164 g). Po zakończeniu dodawania bromku mieszaninę chłodzono przez 10 minut, po czym pozostawiono ją do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodę (200 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano octan etylu i fazy rozdzielono. Fazę organicznąprzemyto wodą(2x), roztworem wodorowęglanu sodowego (2x) i roztworem chlorku sodowego (2x). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 202 g

182 450 a-(3-metoksyfenylotio)-4-metoksyacetofenonu. Surowy produkt krystalizowano z metanolu i przemyto heksanem otrzymując 158 g materiału o temperaturze topnienia 53°C.

Kwas polifosforowy (930 g) ogrzano do 85°C i dodano do niego małymi porcjami w ciągu 30 minut powyższy półprodukt (124 g). Po zakończeniu dodawania półproduktu uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 90°C. Po 45 minutach mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny chłodzonej w łaźni z lodem dodano pokruszony lód. Do uzyskanej mieszaniny dodano wodę (100 ml) uzyskując jasnoróżowy osad. Osad odsączono, przemyto wodą i metanolem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C uzyskując 119 g 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo-[b]tiofenu. Surowy produkt zawieszono w gorącym metanolu, odsączono i przemyto zimnym metanolem. Uzyskany stały materiał sekrystalizowano z octanu etylu (4 litry), odsączono, przemyto heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 68 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 187-190,5°C.

Przykład II. Wytwarzanie 4-(2-piperydynoetoksy)benzoesanu etylu

Mieszaninę 4-hydroksybenzoesanu etylu (8,31 g), monochlorowodorku l-(2-chloroetylo)piperydyny (10,13 g,) węglanu potasowego (16,59 g) i metyloetyloketonu (60 ml) ogrzano do 80°C. Po 1 godzinie mieszaninę schłodzono do około 55°C i dodano do niej kolejnąporcję monochlorowodorku l-(2-chloroetylo)pipeiy'dyny (0,92 g). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 80°C. Reakcję śledzono wykonując analizę metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na płytkach z żelu krzemionkowego, stosując mieszaninę octan etylu/acetonitryl/trietyloamina (10:6:1 objęt.). Dodatkowe porcje monochlorowodorku l-(2-chloroetylo)piperydyny wprowadzano aż do przereagowania wyjściowego estru 4-hydroksybenzoesowego. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (60 ml) i mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Warstwę wodną odrzucono, a warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C przy 40 mm Hg (5,32 kPa). Uzyskany olej zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Przykład ΠΙ. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 4-(2-piperydynoetoksy)benzoesowego

Do roztworu związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie II (około 13,87 g) w metanolu (30 ml) dodano 5N wodorotlenek sodowy (15 ml) i mieszaninę ogrzano do 40°C. Po 4,5 godziny dodano wodę (40 ml). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do 5-10°C i powoli dodano stężony kwas solny (18 ml). Tytułowy związek wykrystalizował w czasie zakwaszania. Krystaliczny produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40-50°C otrzymując z wydajnością 83% tytułowy związek o temperaturze topnienia 270-271°C.

Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku 4-(2-piperydynoetoksy)benzoilu

Do roztworu związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie III (30,01 g) i dimetyloformamidu (2 ml) w chlorku metylenu (500 ml) dodano w ciągu 30-35 minut chlorek oksalilu (10,5 ml). Po mieszaniu przez około 18 h postęp reakcji oceniono na podstawie analizy HPLC. Dodatkową ilość chlorku oksalilu można wprowadzić jeśli w mieszaninie reakcyjnej pozostaje wyjściowy kwas karboksylowy. Po zakończeniu reakcji roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (200 ml) i uzyskany roztwór odparowano do sucha. Takie rozpuszczanie/odparowanie powtarzano aż do uzyskania tytułowego związku w postaci substancji stałej. Tytułowy związek można przechowywać w postaci stałej lub jako 0,2 M roztwór w chlorku metylenu (500 ml).

Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu

Mieszaninę związku otrzymanego w przykładzie I (8,46 g) i chlorku kwasowego otrzymanego w przykładzie IV (10,0 g) w chlorku metylenu (350 ml) schłodzono do około 20-25°C. Do zimnej mieszaniny dodano trichlorek boru (2,6 ml) i uzyskanąmieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła mechanicznego. Postęp reakcji śledzono z wykorzystaniem HPLC, wykonując analizę opisaną powyżej. Po 85 minutach wydajność in situ na podstawie HPLC z wykorzystaniem jako wzorca 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]-tiofenu, wynosiła 88%.

182 450

Przykład VI. Solwat 1,2-dichloroetanowy chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu (forma krystaliczna I)

Do roztworu chlorowodorku 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu (2,0 g) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) dodano trichlorek boru (2,0 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 35°C przez około 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny etanolu z metanolem (10 ml, 95:5,3 A) powodując wrzenie mieszaniny alkoholi. Po zakończeniu dodawania mieszaniny reakcyjnej uzyskaną zawiesinę kryształów mieszano w 25°C. Po 1 godzinie krystaliczny produkt odsączono, przemyto zimnym etanolem (10 ml) i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,78 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 1. Temperatura topnienia 225°C. Czystość 80,2%. 1,2-dichloroetan: 7,5% (chromatografia gazowa).

Przykład VII. Solwat z chlorkiem metylenu chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu (forma krystaliczna lii)

Mieszaninę związku otrzymanego powyżej w przykładzie I (7,54 g) w chlorku metylenu (10 ml) i chlorku kwasowego otrzymanego w sposób opisany w przykładzie IV (140 ml 0,21 M roztworu w chlorku metylenu) umieszczono w zamkniętym reaktorze (Hastelloy Parr). Roztwór schłodzono do 0°C i dodano do niego trichlorek boru (7,2 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem na 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano drugą porcję trichlorku boru (4,8 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzano do 75°C. Po 2,5 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono do 15°C. Do schłodzonej mieszaniny dodano tetrahydrofuran (15 ml) i metanol (45 ml) i całość mieszano przez około 1 godzinę w 18°C. Wytrącił się krystaliczny osad, który odsączono, przemyto zimnym metanolem (45 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C przez 18 godzin uzyskując 12,5 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 3. Temperatura topnienia 207°C. Czystość: 81,8%. Chlorek metylenu: 0,4 równoważnika molowego 'H NMR).

Przykład VHI. Wytwarzanie solwatu z 1,2-dichloroetanem chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-pipeiydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu (forma krystaliczna I).

Mieszaninę związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie III (15 g) i dimetyloformamidu (0,2 ml) w 1,2-dichloroetanie (250 ml) schłodzono do 0°C. Fosgen (8,25 ml) skroplono w zimnym wkraplaczu z płaszczem (-10°C) i dodano do zimnej mieszaniny reakcyjnej w ciągu 2 minut. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do około 47°C. Po około 2,5 godzinach postęp reakcji oceniono na podstawie analizy HPLC. Dodatkową ilość fosgenu można wprowadzić, aby doprowadzić reakcję do końca. Nadmiar fosgenu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w 30-32°C, 105-110 mm Hg (13,97-14,63 kPa).

Po około 3-4 godzinach do roztworu reakcyjnego dodano związek otrzymany w sposób opisany w przykładzie I (13,52 g). Uzyskany roztwór schłodzono do 0°C. Trichlorek boru (12,8 ml) skroplono w cylindrze miarowym i dodano do zimnej mieszaniny reakcyjnej. Po 8 godzinach w 0°C do roztworu reakcyjnego dodano kolejną porcję trichlorku boru (12,8 ml). Otrzymany roztwór ogrzano do 30°C. Po 15 godzinach postęp reakcji oceniono na podstawie analizy HPLC.

Mieszaninę etanolu z metanolem (125 ml, 95:5,3A) ogrzano do wrzenia i dodano do niej w ciągu 60 minut roztwór reakcyjny otrzymany powyżej. Po zakończeniu dodawania roztworu kolbę po reakcji acylowania/odmetylowania przemyto dodatkową porcją etanolu 3A (30 ml). Mieszając uzyskaną zawiesinę pozostawiono j ą do ostygnięcia do temperatury pokoj owej. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej krystaliczny produkt odsączono, przemyto etanolem 3A (75 ml) i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 25,9 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 1. Temperatura topnienia 261°C. Czystość: 87,1%. 1,2-Dichloroetan: 0,55 równoważnika molowego 'HNMR).

Przykład IX. Wytwarzanie solwatu z 1,2-dichloroetanem chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydrok.syfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetok.sy)benzoilo]benzo[b]tiofcnu (forma krystaliczna Π).

Mieszaninę związku otrzymanego w przykładzie I (2,92 g), związku otrzymanego w przykładzie IV (3,45 g) i 1,2-dichloroetanu (52 ml) schłodzono do 0°C. Gazowy trichlorek

182 450 boru skroplono (2,8 ml) w zimnym cylindrze miarowym i dodano do zimnej mieszaniny opisanej powyżej. Po 8 godzinach w 0°C do mieszaniny reakcyjnej dodano kolejną porcję trichlorku boru (2,8 ml). Uzyskany roztwór ogrzano do 35°C. Po 16 godzinach reakcja przebiegła do końca.

Powyższą mieszaninę reakcyjną dodano w ciągu 20 minut do metanolu (30 ml) powodując wrzenie metanolu. Uzyskaną zawiesinę mieszano w 25°C. Po 1 godzinie krystaliczny produkt odsączono, przemyto zimnym metanolem (8 ml) i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5,14 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 2. Temperatura topnienia 225°C. Czystość: 86,8%. 1,2-dichloroetan: 6,5% (chromatografia gazowa).

Przykład X. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu

Związek otrzymany w sposób opisany w przykładzie IV (4,0 g) zawieszono w metanolu (30 ml) w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,313 g) w metanolu (10 ml). Po całkowitym rozpuszczeniu osadu do roztworu dodano węgiel aktywny (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI). Po 30 minutach zawiesinę przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman nr 1 wstępnie pokrytą ziemią okrzemkową (Hyfło Super Cel®, Aldrich Chem. Co). Placek filtracyjny przepłukano metanolem (10 ml). Do połączonych przesączów wkroplono 2N kwas solny (4 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym przesączono ją. Placek filtracyjny przepłukano zimnym metanolem (14 ml, 0°C) i wysuszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 18 godzin otrzymuj ąc 3,00 g białawego, sypkiego proszku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 4. Temperatura topnienia 262°C. Czystość: 99,1%. Substancje pokrewne: 0,85%.

Przykład XI. Solwat z 1,2-dichloroetanem chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu (forma krystaliczna I)

Nasycony roztwór chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu otrzymano mieszając przez noc zawiesinę związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie X w metanolu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono (bibuła filtracyjna Whatman nr 1). Część przesączu (20-25 ml) umieszczono w 50 ml kolbie Erlenmeyera. Kolbę tę umieszczono w szklanym słoju zawierającym 1,2-dichloroetan (około 10 ml). Słój zamknięto i odstawiono w temperaturze pokojowej. W ciągu 24 godzin z roztworu metanolowego wykrystalizowały pojedyncze kryształy. Kryształy te odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia 273°C. Strukturę kryształów określono za pomocą zautomatyzowanego czterokołowego dyfraktometru Siemens R3m/V stosując monochromatyczne promieniowanie miedzi (λ = 1,54178 (A). Strukturę kryształu ustalono stosując procedurę metod bezpośrednich TREF z biblioteki programów SHELXTL PLUS. Wykonano dopasowywanie metodą pełnej macierzy najmniejszych kwadratów z anizotropowymi wskaźnikami temperaturowymi dla wszystkich atomów z wyjątkiem wodorów, które uwzględniono w wyliczonych pozycjach przyjmując izotropowe wskaźniki temperaturowe. Ostateczny czynnik zgodności struktury R wynosił 8,02%.

Dane krystaliczne przedstawiono poniżej.

Grupa przestrzenna C2.C,

Wymiary komórki jednostkowej a = 20,720 2)) A b = 9,492 (2) A c = 28,711 (4) A β = 96,50 (2)°

Objętość 5610 (2) A³

Gęstość (wyliczona) 1,409 Mg/m3

Współczynnik absorpcji 3,951 mm'¹

Struktura rentgenowska wyraźnie wykazuje, że materiał krystaliczny stanowi 1,2-dichloroetanowy solwat o stosunku 1:2 cząsteczek 1.2-dichloi'oetanu do cząsteczek chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu.

182 450

Przykład XII. Wytwarzanie 1,2,3-trichloropropanowego solwabi chlorowodorku. 6- hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu (forma krystaliczna III)

Do mieszaniny związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie I (2,70 g), związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie IV (3,60 g) i 1,2,3-trichloropropanu (50 ml) dodano trichlorekboru (2,6 ml). Po 3 godzinach w 20-25°C do mieszaniny reakcyjnej dodano kolejną porcję trichlorku boru (2,6 ml). Po około 18 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano tetrahydrofuran (15 ml), a następnie powoli wkroplono metanol (15 ml). Po dodaniu metanolu uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie krystaliczną substancję stałą odsączono, przemyto zimnym metanolem (10 ml) i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,13 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 2. Temperatura topnienia 236°C. Czystość: 78,9%. 1,2.3-trichloropropan: 0,5 równoważnika molowego (‘HNMR).

Przykład XIII. Wytwarzanie solwatu chloroformowego chlorowodorku 6- hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu (forma krystaliczna III)

Tytułowy związek (4,42 g) otrzymano w sposób opisany w przykładzie XII, z tym że jako rozpuszczalnik w reakcji zastosowano chloroform (50 ml). Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 3. Temperatura topnienia 258°C. Czystość: 80,4%. 1,2,3-trichloropropan: 0,42 równoważnika molowego ('H nMr).

Przykład XIV. Chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu

Roztwór wodorotlenku sodowego (0,313 g) w metanolu (10 ml) rozcieńczono dodatkową ilością metanolu (50 ml). Do roztworu tego dodano związek otrzymany w sposób opisany w przykładzie IX (4,0 g). Po 45 minutach w temperaturze pokojowej roztwór przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman nr 1, po czym bibułę przemyto metanolem (3 ml). Do przesączu dodano 2N kwas solny (4 ml) uzyskując krystaliczną zawiesinę. Po 1,5 godzinie krystaliczny produkt odsączono, przemyto metanolem (5 ml) i wysuszono w 40-45°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,103 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 4. Temperatura topnienia 261°C. Czystość: 96,5%.

Przykład XV. Chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu

Mieszaninę związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie VIII (50 g) w metanolu (1125 ml) i wodzie (60 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia. Gorący roztwór przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman nr 1, po czym bibułę przemyto metanolem (200 ml). Połączony przesącz zatężono usuwając 1207 ml destylatu. Podczas destylacji nastąpiła krystalizacja. Uzyskaną zawiesinę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, po czym przesączono. Krystaliczny materiał przemyto zimnym (0°C) metanolem (170 ml). Materiał ten suszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 18 godzin, z łagodnym przedmuchiwaniem azotem, otrzymując 38,79 g brązowej, sypkiej substancji stałej. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 4. Temperatura topnienia 275,6°C. Czystość: 99,4%, resztkowy metanol < 0,6% (chromatografia gazowa); substancje pokrewne: 0,51% (HPLC).

182 450

Wzór 4

Schemat 3

182 450

^Xon2 •ΗΧ

R³

R^:

ΗΧ

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy krystaliczny solwat chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksfi’enylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu z l.^Z-dichloroetanem o następującym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi:

Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10¹) I/I„ (x 100) Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10¹) I/Io (x 100) 10,4311 22,64 4,1037 12,80 8,9173 10,73 3,9880 14,76 8,4765 5,31 3,8863 8,17 8,0095 50,39 3,7999 42,13 7,3068 4,23 3,7662 57,09 6,6094 79,23 3,6738 38,58 5,6196 22,34 3,5701 18,50 5,4223 89,86 3,5393 19,00 5,1959 11,81 3,4622 39,57 5,0746 74,90 3,3867 5,02 4,8017 100,00 3,3321 4,33 4,7262 57,97 3,2686 6,79 4,6569 53,35 3,1535 14,86 4,5378 96,75 3,0450 13,58 4,4376 10,83 2,9028 12,30 4,3397 56,89 2,8302 19,59 4,2782 48,23 2,7544 12,30 4,2129 40,94 2,6366 6,89

2. Nowy krystaliczny solwat chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-pipfrydynoftoksy)benzoilo]bfnzeno[b]tiofenu z 1,2-dichloroetanem o następującym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi:

Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10'¹) I/lo (x 100) Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10'¹) I/Io (x 100) 1 2 1 2 16,1265 3,80 7,2701 5,06 10,3744 8,63 6,5567 70,77 8,3746 5,29 6,2531 6,79 . 7,9883 36,71 5,5616 24,05

182 450 ciąg dalszy

1 2 1 2 5,3879 100,00 3,5751 15,65 5,0471 89,64 3,5181 21,52 4,7391 85,96 3,4964 18,53 4,6777 39,36 3,4361 33,60 4,6332 62,60 3,3610 6,21 4,5191 77,56 3,3115 4,95 4,2867 36,82 3,2564 7,36 4,2365 41,66 3,2002 3,80 4,1816 49,60 3,1199 15,77 4,0900 11,28 3,0347 14,84 3,9496 11,85 2,8744 9,67 3,7869 36,25 2,8174 10,82 3,7577 56,16 2,7363 11,51 3,6509 40,62

3. Nowy krystaliczny solwat chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu z 1.2,3-trichloropropanem o następującym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi:

Odległość międzypłaszczyznowa d(nm · 10) I/I_o (x 100) Odległość międzypłaszczyznowa d(nm 10’¹) I/Io (x 100) 1 2 1 2 10,4311 22,64 4,2782 48,23 8,9173 10,73 4,2129 40,94 8,4765 5,31 4,1037 12,80 8,0095 50,39 3,9880 14,76 7,3068 4,23 3,8863 8,17 6,6094 79,23 3,7999 42,13 5,6196 22,34 3,7662 57,09 5,4223 89,86 3,6738 38,58 5,1959 11,81 3,5701 18,50 5,0746 74,90 3,5393 19,00 4,8017 100,00 3,4622 39,57 4,7262 57,97 3,3867 5,02 4,6569 53,35 3,3321 4,33 4,5378 96,75 3,2686 6,79 4,4376 10,83 3,1535 14,86 4,3397 56,89 3,0450 13,58

182 450 ciąg dalszy

1 2 1 2 2,9028 12,30 2,7544 12,30 2,8302 19,59 2,6366 6,89