SE509265C2 - Farmaceutisk produkt - Google Patents

Description

509 265 2 5.9975 5.67 5.9l35 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.79l0 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.l740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.4l38 4.55 3.2738 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7-70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 I den nya, icke-solvatiserade formen av raloxifen-hydroklorid är mängden 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-(4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i det kristallina materialet minst 95 viktprocent, företrädesvis minst 98 viktprocent och allra helst minst 99 viktprocent. Denna föredragna form är i huvudsak 3 509 265 fri från klorbensen. Vidare är den föredragna formen i huvudsak fri från aluminiumsalter eller aluminiumorganiska föroreningar.

Dessubanär denna föredragna form i huvudsak luktfri.

Med termen "huvudsakligen fri från klorbensen" avses att den icke-solvatiserade kristallina 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4- -(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[bltiofen-hydrokloriden är en förening innehållande mindre än 5 viktprocent klorbensen. Före- zràâesvis är mängden klorbensen mindre än 2 viktprocent och ännu re- mindre än 1 viktprocent. »längden klorbensen i det icke-solvatise- kristallina materialet är allra helst mindre än 0,6 vikt- If m , ..

' Q d '1 Qv w CSI .

Med termen "huvudsakligen fri från aluminiumsalter eller vfi .w '(1 f) alun;:iumorganiska föroreningar" avses att den icke-solvatiserade kristallina 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydrokloriden är en kristallin förening innehållande mindre än 5 viktprocent aluminiumsalter eller alumi- niumorganiska föroreningar. Såsom icke begränsande exempel på representativa aluminiumsalter kan man nämna aluminiumhydroxid, aluminiumoxider och hydratiserade former därav. Såsom icke be- gränsande exempel på representativa aluminiumorganiska föroreningar kan man nämna aluminiumalkoxider, aluminium(III) komplexbundet till föreningar med formeln I eller formeln IV, och tioaluminater.

Mängden aluminiumsalter eller aluminiumorganiska föroreningar är företrädesvis mindre än 2 viktprocent och allra helst mindre än 1 viktprocent.

Med termen “huvudsakligen luktfri" avses att den icke-solvati- serade kristallina 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydrokloriden är en förening inne- hållande mindre än 3% merkaptan- eller sulfid-föroreningar.

Mängden merkaptan- eller sulfid-föroreningar är företrädesvis mindre än 2% och allra helst mindre än 1%. Såsom icke begränsande exempel på representativa merkaptan- eller sulfid-föroreningar kan man nämna C1-C6-alkyltioler och metyl-C1-C6-alkylsulfider.

Detta icke-solvatiserade kristallina material är renare än de material som erhålles vid de i litteraturen beskrivna förfar- andena. Materialet enligt uppfinningen är fritt från aluminium- -föroreningar samt från klorerade alifatiska kolvätelösningsmedel och aromatiska lösningsmedel. Denna icke-solvatiserade kristallina form föredrages särskilt vid framställning av farmaceutiska kom- positioner. 509 265 4 Denna nya kristallina form av raloxifen-hydroklorid fram- ställes genom ett nytt förfarande som omfattar följande steg: (a) en bensotiofen med formeln / I || R5O \\ 3 &;:;:L\ R4 (II) där R4 betecknar C1-C4-alkoxi och R5 betecknar C -C -alkyl, acyle- 1 4 ras med ett acyleringsmedel med formeln RS 3 R ocnzcnzn/ -HX \R2 (III) där R6 betecknar klor, brom eller hydroxyl, där HX betecknar HCl eller HBr, och där R2 och R3 tillsammans med den angränsande kväve- atomen bildar en piperidinogrupp, i närvaro av BX' där X' be- 3! tecknar klor eller brom; (b) fenolgrupperna i den i steg (a) erhållna acyleringsprodukten dealkyleras genom omsättning med ytterligare BX' där X' har den ovan angivna betydelsen; 3] (c) man isolerar ett kristallint solvat av en förening med formeln / R3 oc1-12c1-12N\ . Hx RI? 1 2 där R betecknar hydroxyl, och där HX, R 3 givna betydelserna; och R har de ovan an- (d) det kristallina solvatet omsättes med cirka 1 ekvivalent av en bas i metanol eller i en blandning av metanol och vatten; (e) den i steg (d) erhållna lösningen extraheras eventuellt med ett alifatiskt kolvätelösningsmedel; s 509 265 (f) cirka 1 ekvivalent väteklorid sättes till den i steg (d) eller (e) erhållna metanollösningen; och (9) den icke-solvatiserade kristallina föreningen isoleras.

Enligt en föredragen utföringsform av det ovan beskrivna för- farandet betecknar R4 metoxi, R5 betecknar metyl, R6 betecknar klor, HX betecknar HCl, BX'3 betecknar BCl3, det alifatiska kol- vätelösningsmedlet är hexan eller heptan, och basen är natrium- hydroxid.

Med termen "molära ekvivalenter" avses antalet mol bortri- halid-reagens per mol bensotiofen-utgångsförening. När exempelvis 3 mmol bortriklorid omsättes med 1 mmol bensotiofenförening, mot- svarar detta 3 molära ekvivalenter bortriklorid.

Med termen."solvat" avses ett aggregat innefattande en eller flera molekyler av ett löst ämne, såsom en förening med formeln I, och 1 molekyl lösningsmedel. Representativa solvat bildas med klorbensen och 1,2-dikloretan.

Vid det nya förfarandet för framställning av den nya kristall- formen enligt föreliggande uppfinning användes brotribromid eller bortriklorid såsom acyleringskatalysator istället för aluminium- klorid, som användes vid de i litteraturen beskrivna förfarandena för framställning av raloxifen. Aluminiumklorid är svår att han- tera, särskilt i kommersiell skala. Dessutom erfordras en stor mängd aluminiumklorid, vanligen 6 ekvivalenter, för acylering och dealkylering. Aluminiumklorid ger en stor mängd aluminium-bipro- dukter, vilka medföljer under utfällningen av produkten och efteråt är svåra att avlägsna från de farmaceutiskt aktiva 2-aryl-6-hydroxi- -3-[4-(2-aminoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofenerna. De aluminium- klorid-katalyserade reaktionerna äger vanligen rum i en heterogen reaktionsblandning. Vid förfarandet enligt uppfinningen användes en homogen reaktionsblandning, och bor-biprodukterna är lösliga i de lösningsmedel som användes för upparbetningen. Aluminiumklorid- -katalyserad dealkylering kräver dessutom tillsättning av en _ merkaptan eller en sulfid för spjälkning av alkylaryletrarna under bildning av dialkylsulfider, vilka uppvisar en obehaglig lukt.

Dessa merkaptaner eller sulfider kan avlägsnas genom omkristallisa- tion. Härvid erhålles emellertid ett kristallisationslösningsmedel innehållande illaluktande föroreningar. Vid det beskrivna nya förfarandet undvikes användning av aluminium och användning av illaluktande merkaptaner och sulfider. Vid de kända förfarandena 509 265 6 erhålles vanligen en stor mängd besläktade substanser och höga halter av kvarvarande aluminiumsalter i slutprodukten. Såsom exem- pel på representativa besläktade substanser kan man nämna 6-hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen, 2-(4-hydroxifenyl)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso{b]tiofen, 6-hydroxi-3-(4-hydroxibensoyl)-2- -(4-nydroxifenyl)benso[b]tiofen, propyl-4-(2-piperidinoetoxi)- tzcoensoat, metyl-4-(2-piperidinoetoxi)bensoat, 6-hydroxi-2-(4- -nydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]-5-[4-(2-piperidino- etcx;)bensoyl]benso[b]tiofen och 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3- -[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]-7-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen. Bor-biprodukterna är lätta att avlägsna från slut- produkten. Vid det nya förfarandet behöver man dessutom icke bort- skaffa aluminiumhaltigt avfall. När reaktionen genomföres i 1,2- -dikloretan, är reaktionsblandningen homogen, vilket möjliggör användning av högre koncentrationer och bildning av kristallina solvat som är lätta att isolera.

De vid förfarandet enligt uppfinningen använda utgångsmate- rialen med formlerna II och III kan framställas enligt vanliga syntesmetoder för framställning av organiska föreningar. En ut- gångsförening med formeln II kan lätt framställas genom en sådan syntes som beskrives i preparation 1 nedan och visas i följande reaktionsschema I.

Schema I as CRS R4 -í-í + Û Br O O ___.. | RSQÜSQKQ RÅ f) o l __ En förening med formeln II, där R4 betecknar C1-C4-alkoxi och R5 betecknar C1-C4-alkyl,kan framställas genom att man först omsätter en 3-alkoxibensentiol med en 4'-alkoxifenacylbromíd i när- 509 265 varo av en stark bas. Såsom icke begränsande exempel på lämpliga baser för denna omvandling kan man nämna kaliumhydroxid och natrium- hydroxid. Reaktionen genomföres vanligen i etanol eller en bland- ning av vatten och etanol vid en temperatur från cirka 0°C till cirka SOOC. Nästa steg är ringslutníng av 3-alkoxifenacylsulfiden.

Denna ringslutning genomföres lämpligen genom att 3-alkoxifenacyl- sulfiden upphettas i polyfosforsyra. Ringslutningen genomföres vanligen vid en temperatur av cirka 80-120°C, företrädesvis mellan 85 och 90°C. Bensotiofenen med formeln II renas vanligen genom omkristallisation. När R4 betecknar metoxi och RS betecknar metyl, kan den framställda föreningen med formeln II exempelvis om- kristalliseras i etylacetat.

Det vid förfarandet enligt uppfinningen använda acylerings- medlet, dvs föreningen med formeln III, kan framställas på det sätt som visas i nedanstående schema II, där symbolerna R2, R3, R6 och HX har de ovan angivna betydelserna, och R betecknar C1-C4- -alkyl.

Schema II R- I HC N R; / \/\ + OR O R3\ /\/O\ R3\ N/\/O\ § "'_” I s RQ oR m; - RZ R o O III) Vanligen alkyleras ett C1-C4-alkyl-4-hydroxibensoat med 1-(2-kloretyl)piperidin i närvaro av en oorganisk bas, varefter estergruppen hydrolyseras för bildning av en förening med formeln III, där R6 betecknar hydroxyl. Lämpliga oorganiska baser för denna alkylering är kaliumkarbonat och natriumkarbonat. Lämpliga lös- ningsmedel för alkyleringsreaktionen är icke-reaktiva polära orga- niska lösningsmedel, såsom metyletylketon och dimetylformamid.

Estern hydrolyseras enligt vanliga syntesmetoder, såsom genom om- 509 265 8 sättning av den alkylerade mellanprodukten med en vattenlösning av en syra eller en bas. Etylestern kan exempelvis lätt hydrolyseras genom omsättning med S N natriumhydroxid i ett med vatten bland- bart organiskt lösningsmedel, såsom metanol. Vid surgörning av reaktionsblandningen med koncentrerad saltsyra bildas en förening med formeln III, där R6 betecknar hydroxyl, i form av hydroklorid- salt.

De föreningar med formeln III, där R6 betecknar klor eller brom, kan framställas genom halogenering av de föreningar med for- meln III där R6 betecknar hydroxyl. Lämpliga halogeneringsmedel är oxalylklorid, tionylklorid, tionylbromid, fosfortribromid, tri- fosgen och fosgen. Symbolen R6 betecknar företrädesvis klor. Lämp- liga lösningsmedel för denna reaktion är metylenklorid, 1,2-diklor- bensen, klorbensen och LZ-dikloretan. Halogenerirxgsreaktioner: genomföres företrädesvis i samma lösningsmedel som den efterföljande acyle- ringsreaktionen. En katalytisk mängd dimetylformamid, från cirka 0,05 till cirka 0,25 ekvivalenter, sättes till kloreringsbland- ningen. När reaktionen genomföres i 1,2-dikloretan, är reaktionen avslutad efter cirka 2-5 timmar vid cirka 47°C. De föreningar med formeln III där R6 betecknar klor kan förvaras såsom ett fast ämne eller såsom en lösning eller blandning i metylenklorid, klorbensen, 1,2-diklorbensen eller 1,2-dikloretan. Kloreringsreaktionen och acyleringsreaktionen genomföres företrädesvis efter varandra i samma reaktionskärl. 2-aryl-6-hydroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)bensoylJbensoíbltiofenerna kan framställas genom acylering och efterföljande dealkylering av fenolgrupperna i två separata steg, eller de båda reaktionerna kan genomföras efter varandra i ett enda reaktionskärl. Stegvis syntes beskrives i de följande styckena. Den acylerade bensotiofen- -mellanprodukten, en förening med formeln IV, framställes på det sätt som visas i nedanstående schema III, där R2, R3, R4, R5, R6 och HX har de ovan angivna betydelserna. 9 509 265 Schema III »i s N --> (II) (III) O R3 . ._ 1' @_OCI:2C°12N\R2 Rso S Q RÅ (Iv) Bensotiofen-mellanprodukten II acyleras vanligen med en före- ning med formeln III med användning av bortriklorid eller bortri- bromid såsom acyleringskatalysator. Reaktionen genomföres i ett organiskt lösningsmedel, såsom klorbensen, rnetylenklorid, LZ-dikloretan, 1,2- -diklorbensen, brombensen, kloroform, 1,1,2,2-tetrakloretan, 1,2,3- -triklorpropan eller fluorbensen. Företrädesvis genomföres acyle- ringen i metylerflflorid, klorbensen eller 1,2-diklore'tan. Allra helst genom- föres acyleringssteget i metylenklorid. Den hastighet med vilken föreningen med formeln II acyleras och den hastighet med vilken fenoletrarna med formlerna II och IV dealkyleras varierar med valet av lösningsmedel, med reaktionstemperaturen och med valet av bortrihalid. Eftersom föreningarna med formeln II innehållande en eller flera oskyddade fenolgrupper icke är lätta att acylera under dessa betingelser, måste graden av dealkylering nedbringas till ett minimum. Eftersom bortribromid föredrages för dealkylering av fenoletrar, är bortriklorid den föredragna bortrihaliden för kata- lys av acyleringsreaktionen. Vid bortriklorid-katalyserade reaktio- ner i metylenklorid kan acyleringsreaktionen genomföras vid rums- temperatur under mininmal dealkylering av föreningarna med form- lerna II och IV. I andra lösningsmedel genomföres acyleringsreak- tionen vid lägre temperaturer, såsom från -10°C till +10°C, för minimering av dealkyleringen av utgàngsmaterialet och produkten.

När R6 betecknar klor, erfordras minst två molära ekvivalenter bortrihalid för acyleringen. När bensoesyra användes såsom acyle- ringsmedel (R6 = OH), användes vanligen 5 ekvivalenter bortri- halid. Föreningen med formeln IV kan isoleras såsom hydroklorid- salt eller hydrobromidsalt eller såsom fri bas. 509 265 10 Vid det stegvis genomförda förfarandet dealkyleras den acyle- rade mellanprodukten (föreningen med formeln IV) för bildning av en förening med formeln I, såsom visas i nedanstående schema IV, där R1, R2, R3, R4, RS och HX har de ovan angivna betydelserna.

Schema IV Föreningen med formeln I kan framställas genom att hydro- kloridsaltet eller hydrobromidsaltet av föreningen med formeln IV omsättes med bortribromid eller bortriklorid. Den föredragna bor- trihaliden för dealkyleringen är bortribromid. Denna dealkylerings- reaktion kan genomföras i många olika organiska lösningsmedel, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform, 1,1,2,2-tetraklor- etan, 1,2,3-triklorpropan, 1,2-diklorbensen och fluorbensen. Det föredragna lösningsmedlet är 1,2-dikloretan. När syraadditions- saltet användes såsom utgångsmaterial, nedbringas den mängd bipro- dukt som bildas vid dealkylering av aminoetylgruppen till ett mini- mum. När metylenklorid användes såsom lösningsmedel och borreagen- set är bortriklorid, genomföres reaktionen vanligen vid en tempe- ratur av cirka 55-75°C. Härvid bildas en förening med formeln I utan påvisbar spjälkning av aminoetylgruppen. I andra lösnings- medel, såsom kloroform, 1,2-dikloretan, 1,2-diklorbensen och fluor- bensen, sker dealkyleringen lätt vid rumstemperatur. När lösnings- medlet exempelvis är 1,2-dikloretan, genomföres reaktionen van- ligen vid 25-35°C utan påvisbar spjälkning av aminoetylgruppen. 11 509 265 Minst 4 ekvivalenter bortrihalid-reagens användes vanligen för att fullständig reaktion skall äga rum inom rimlig tid.

Föreningarna med formeln I framställes företrädesvis_genom syntes i ett enda reaktionskärl utgående från föreningarna med formlerna II och III på det sätt som visas i nedanstående schema V, där R1, R2, R3, R4, R5, R6 och HX har de ovan angivna betydelserna.

Schema V o _ I RGÄ RB _10» P30 S + l _ HX R4 9%/ N\R2 (II) (in) -íiía O 33 3 / ccszciigN (F: - HX / O ccs-:zcsgn 'HX 353 \ I / \ I / | o S R4 \ I RI IIV) l I) Bensotiofenföreningen med formeln II acyleras med föreningen med formeln III i närvaro av brotriklorid eller bortribromid. Bor- triklorid föredrages vid denna syntes i ett enda reaktionskärl.

Reaktionen kan genomföras i många olika organiska lösningsmedel, såsom kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan, 1,2,3-triklor- propan, 1,1,2,2-tetrakloretan, 1,2-diklorbensen och fluorbensen.

Det föredragna lösningsmedlet för denna syntes är 1,2-dikloretan.

Reaktionen genomföres vid en temperatur från cirka -10°C till cirka 25°C, företrädesvis vid OOC. Reaktionen förlöper bäst när bensotiofenföreningen med formeln II föreligger i en koncentration av cirka 0,2-1,0 M. Acyleringsreaktionen är vamügen avslutad efter cirka 2-8 timmar.

Den erhållna acylerade bensotiofenen, dvs föreningen med for- meln IV, omvandlas till en förening med formeln I utan isolering.

Denna omvandling genomföres genom att reaktionsblandningen upp- hettas efter tillsättning av ytterligare bortrihalid. Företrädes- vis sättes 2-5 molära ekvivalenter bortrihalid till reaktions- blandningen, allra helst 3 molära ekvivalenter. Denna reaktion genomföres vid en temperatur av cirka 25-40°C, företrädesvis vid 35oC. Reaktionen är vanligen avslutad efter cirka 4-48 timmar.

Dealkyleringsreaktionen avbrytes genom tillsättning av en alkohol 5Û9 265 12 eller en blandning av alkoholer. Lämpliga alkoholer för avbrytande av reaktionen är metanol, etanol och isopropanol. Företrädesvis sättes acylerings- och dealkyleringsblandningen till en 95:5-bland- ning av etanol och metanol (3A). 3A-etanolen kan ha rumstemperatur men har företrädesvis återflödestemperatur. När man arbetar på detta sätt kristalliserar föreningen med formeln I utan problem i den resulterande alkoholblandningen. Vanligen användes 1,25-3,75 ml alkohol per mmol bensotíofen-utgångsmaterial.

När BCl3 användes, isoleras den kristallina produkten vid denna syntes i ett enda reaktionskärl såsom solvat av hydroklorid- saltet. Sådana kristallina solvat kan erhållas under olika beting- elser. Produktens form beror vanligen på valet av det vid acyle- ringen och dealkyleringen använda lösningsmedlet, på valet av bor- trihalid och på upparbetningsbetingelserna. När acylerings- och dealkyleringslösningsmedlet exempelvis är 1,2-dikloretan, 1,2,3- -triklorpropan eller fluorbensen, utgöres den isolerade produkten av ett kristallint solvat innehållande 1,2-dikloretan, 1,2,3-tri- klorpropan respektive fluorbensen.

Ett särskilt användbart solvat av en förening med formeln I är 1,2-dikloretan-solvatet. Detta solvat framställes genom att acylering och dealkylering i ett enda reaktionskärl genomföres i 2 och R3 tillsam- 1,2-dikloretan. När R1 betecknar hydroxyl, när R mans med den angränsande kväveatomen bildar en piperidinogrupp, och när HX är HCl, kan 1,2-dikloretan-solvatet existera i två olflæ former. Den ena kristallina solvatformen, som kallas kristallform I, framställes genom att den bortriklorid-katalyserade acylerings- och dealkyleringsreaktionen avbrytes med etanol. Företrädesvis använ- des en blandning av etanol och metanol i volymförhàllandet 95:5 vid framställning av denna kristallform. Denna speciella kristall- form har det röntgendiffraktionsmönster som visas i nedanstående tabell 2.

TABELL 2.

Röntgendiffraktionsmönster för kristallform I Gitterkonstant I/Io (Ångström) (x100) l6.l265 3.80 l0.3744 8.63 8.3746 5 7 7.9883 36.71 7.270l 5.06 13 509 265 6.ss67 70.77 6.2ss1 6-78 s.s616 24.05 ' s.3s79 100-00 s.o471 89 64 4.7391 85 86 4.6777 39 36 4.6332 62-60 4.s191 77 56 4.2s67 36 82 4.236s 41 66 4.1s16 49 60 4.o9oo 11 28 3.9496 11 85 :_7669 36 25 3.7s77 56 16 3.65o9 40 62 3.s7s1 15 65 3.s1s1 21 52 :_4964 16.53 3.4361 33.60 :_3610 6-21 3.311s 4-95 3.2s64 7-36 3.2øo2 3-80 3.1199 15 77 3.o347 14.84 2.e744 9-67 2.s174 10 82 2.736: 11 51 Mängden 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i det kristallina materialet är cirka 87,1%. Detta har bestämts genom högeffektiv vätskekromato- grafi (HPLC) på nedan beskrivet sätt. Mängden 1,2-dikloretan i det kristallina materialet är cirka 0,55 molära ekvivalenter. Detta har bestämts genom proton-NMR-spektroskopi.

En stor, analytiskt ren enkristall av form I av 1,2-diklor- etan-solvatet framställdes för röntgenanalys.

Denna enkristall framställdes 509 265 14 genom att en mättad metanollösning av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)- -3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid hölls i en atmosfär mättad med 1,2-dikloretan (se exempel 6). Tötalt 8419 reflexioner med 26 mindre än 116° uppsamlades och användes för lösning av strukturen. Röntgenstrukturen visar tydligt att det kristallina materialet är 1,2-dikloretan-solvat med ett molekyl- förhållande mellan lösningsmedel och löst ämne av 1:2. Det teore- tiska pulver-röntgendiffraktionsmönster som kan beräknas med hjälp av röntgendata för enkristallen är identiskt med det diffraktions- mönster som visas i tabell 2, vilket tyder på att de båda solvaten är identiska.

Den nya, icke-solvatiserade kristallina formen av 6-hydroxi- -2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen- -hydroklorid enligt uppfinningen är den föredragna formen i farma- ceutiska kompositioner, eftersom den icke innehåller något lös- ningsmedel som ogynnsamt kan påverka patienten. Denna kristallform kan framställas genom omkristallisation av det solvatiserade hydro- kloridsalt som erhålles vid det ovan beskrivna bortriklorid- -katalyserade acylerings- och dealkyleringsförfarandet. Vanligen sättes det solvatiserade hydrokloridsaltet till en lösning av natriumhydroxid i metanol eller i en blandning av metanol och vatten. Minst 1 ekvivalent bas användes för upplösning och för säkerställande av att hydrokloridsaltet omvandlas till den fria basen. Aktivt kol sättes eventuellt till den resulterande lösningen för att underlätta avlägsnande av föroreningar. Blandningen filtre- ras för avlägsnande av det eventuella aktiva kolet och eventuella olösliga föroreningar. Filtratet extraheras eventuellt med ett alifatiskt kolvätelösningsmedel, såsom hexan eller heptan, för avlägsnande av vissa kvarvarande lösningsmedel använda vid acyle- rings- och dealkyleringsreaktionen. Extraktionssteget är nödvändigt när acylerings- och dealkyleringsreaktionen genomföres i aroma- tiska lösningsmedel, såsom o-diklorbensen. Metanollösningen sur- göres med väteklorid, såsom gasformig eller vattenhaltig väte- klorid, varvid 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen kristalliserar såsom icke- -solvatiserat hydrokloridsalt. Den resulterande kristallina upp- slamningen omröres företrädesvis vid rumstemperatur under cirka 1-2 timmar för säkerställande av fullständig kristallisation. Den icke-solvatiserade kristallina formen isoleras genom filtrering och torkas därefter i vakuum. 509 265 15 Den nya, icke-solvatiserade kristallina formen av 6-hydroxi- -2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen- -hydroklorid kan också framställas genom ett annat omkristallisa- tionsförfarande utgående från vissa solvatiserade former av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid framställda genom det ovan beskrivna BCI3-katalyserade acylerings- och dealkyleringsförfarandet. Det solvatiserade hydrokloridsaltet löses härvid vanligen i en varm lösning, som har en temperatur från cirka 50°C till áterflödes- temperatur och som innehåller metanol och vatten, varvid vatten- halten är cirka 3-10 volymprocent. Den resulterande lösningen kan filtreras för avlägsnande av olösliga föroreningar. Lösningen eller filtratet koncentreras genom destillation av lösningsmedlet, varvid det icke-solvatiserade kristallina materialet bildas. Detta icke-solvatiserade kristallina material isoleras enligt standard- metoder, såsom genom filtrering och torkning. Denna kristallisa- tionsprocess i en varm blandning av metanol och vatten kan använ- das för framställning av den icke-solvatiserade kristallformen av vissa kristallina solvat, när lösningsmedlet i solvatet har en kokpunkt under cirka 85°C.

Vid detta andra omkristallisationsförfarande erhålles den nya, icke-solvatiserade kristallina formen av 6-hydroxi-2-(4-hydr- oxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydro- klorid såsom stora rektangulära kristaller. Dessa kristaller är särskilt fördelaktiga vid förfaranden i produktionsskala för till- verkning av denna farmaceutiskt användbara förening. De stora rektangulära kristallerna är exempelvis lätta att separera och isolera från omkristallisationsmediet, de kan lätt tvättas med lösningsmedel för avlägsnande av lösningsmedelsrester, och de är lätta att hantera vid torkningsprocessen. De stora kristallernas partikelstorlek har bestämts emügt en ljusdiffraktionsmetod med användning av laser, varvid man har funnit att den genomsnittliga partikelstorleken är större än 100 um.

Uppfinningen illustreras genom de följande, icke-begränsande exemplen. Alla försök genomfördes under ett övertryck av torr kvävgas. Alla lösningsmedel och reagens användes i den form de erhölls. Halterna (procentangivelserna) är vanligen viktbaserade men är volymbaserade när det gäller HPLC-lösningsmedlen.

ProtonÜHpmm-spektra erhöllsmed en spektrometer Bruker AC-300 FTNMR 509 265 16 vid 300,135 MHz. Smältpunkterna bestämdes genom differentiell av- sökningskalorimetri med användning av ett TA-instrument DCS 2920.

Härvid användes en tillsluten cell och en värmningshastíghet av 2°C per minut. Pulver-röntgendiffraktíonsspektra erhölls med en pulver-röntgendiffraktometer Siemens DS000, varvid man använde kopparstràlning och en Sí(Li)-detektor.

Reaktionsförloppen följdes vanligen med hjälp av högeffektiv vätskekromatografi (HPLC). Reaktionen för bildning av syraklorid ned formeln III, där R6 bebaflaæu klor, följdes genom analys med användning av en kolonn Zorbax RX-C8 (längd 25 cm; innerdiameter 4,6 mm; partikel- storlek 5 um). Man eluerade härvid med en blandning av en lösning innehållande 60 mM fosfat (KHZPO4) och 10 mM oktansulfonat (pH 2,0) och acetonitril i volymförhållandet 60:40. Föreningen med formeln III derivatiserades med metanol och analyserades med användning av en metylester-referensstandard. Reaktionen följdes genom tillsätt- ning av cirka 0,3 ml syrakloridlösning till 1 ml metanol av HPLC- -kvalitet. Den resulterande blandningen omskakades kraftigt, och derivatisering fick äga rum. Efter 30 minuter tillsattes 6 ml acetonitril, och därefter utspäddes blandningen till 100 ml med det ovan beskrivna elueringsmedlet.

HPLC användes också för att följa acyleringsreaktionen, de- alkyleringsreaktionen eller acylerings- och dealkyleringsreaktionen.

Ett prov av reaktionsblandningen analyserades på en kolonn Zorbax RX-C8 (längd 25 cm; innerdiameter 4,6 mm; partikelstorlek 5 um), varvid man genomförde gradienteluering enligt följande: Lösningsmedelssystem Tid (min.) A (%) B (%) 0 60 5 60 10 45 :5 20 38 62 25 45 55 32 45 55 37 60 40 42 60 40 ( Lösningsmedel A är 0,05 M HCIO4 pH 2,0), och lösningsmedel B är acetonitril. '7 509 265 Reaktionsblandningen analyserades genom att ett prov med volymen 0,1-0,2 ml utspäddes till 50 ml med en blandning av lös- ningsmedlen A och B i volymförhållandet 60:40. Moderluten-vid om- kristallisationerna analyserades på liknande sätt.

Mängden (den procentuella andelen) 6-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[bJtiofen-hydroklorid . det kristallina materialet (renheten) bestämdes på följande sätt. 3:: prov av det kristallina fasta ämnet (5 mg) uppvägdes i en 100- m;LLiliters mätkolv och löstes i en blandning av 75 mM kalium- fcsfatouffert (pH 2,0) och acetonitril i volymförhállandet 70:30.

Ett ;:ov av den erhållna lösningen (10 ul) analyserades genom hög- innerdiameter 4,6 mm; partikelstorlek 5 um) med användning av UV- -detekzion (280 nm). Gradienteluering genomfördes enligt följande: Lösningsmedelssystem Tid (min) A (%) B (%) 0 _ 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 Lösningsmedel A är 75 mM KHZPO4-buffert (pH 2,0), och lösningsmedel B är acetonitril.

Andelen 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid i provet beräknades med hjälp av kalibreringskurvans topparea, lutning (m) och skärning (b) en- ligt följande formel: Renhet (%) = Egggššåâ-3-9 x E%§šš%%š%L%%Éå Mängden (den procentuella andelen) lösningsmedel, såsom metanol, etanol eller 1,2-dikloretan, i det kristallina materialet kan bestämmas genom gaskromatografi. Ett prov av det fasta kristal- lina materialet (50 mg) uppvägdes i en 10-milliliters mätkolv och löstes i en lösning av 2-butanol i dimetylsulfoixd (0,025 mg/ml).

Ett prov av den erhållna lösningen analyserades i en gaskromato- graf med användning av en kolonn DB Wax (längd 30 m; innerdiameter 0,53 mm; partikelstorlek 1 pm). Kolonnflödet var 10 ml per minut, och en flamjonisationsdetektor användes. Kolonntemperaturen höjdes 509 265 18 från 35°C till 230°C på en tid av 12 minuter. Mängden lösnings- medel bestämdes genom jämförelse med den inre standarden (2-butan- ol) enligt följande formel: - Lösningsmedelshalt (%) = %- x å- x -g x I där C är andelen lösningsmedel i provet, D är den genomsnittliga andelen standard för specifikt lösningsmedel, E är standardens medelvikt, F är provets vikt (mg), G är provets volym (10 ml), H % är standardens volym (10 000 ml), och I är standardens renhet ( ).

Preparation 1 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)benso[b]tiofen En lösning av 100 g 3-metoxibensentiol och 39,1 g kaliumhydr- oxid i 300 ml vatten sattes till 750 ml denaturerad etanol, och den resulterande blandningen kyldes till cirka OOC. Den kalla blandningen behandlades med 164 g 4'-metoxifenacylbromid i flera små portioner. Efter avslutad tillsättning kyldes blandningen under ytterligare 10 minuter, varpå temperaturen fick stiga till rumstemperatur. Efter 3 timmar koncentrerades blandningen i vakuum, och återstoden behandlades med 200 ml vatten. Den resulterande blandningen behandlades med etylacetat, varefter faserna separera- des. Den organiska fasen tvättades två gånger med vatten, två gånger med natriumbikarbonatlösning och tvâ gånger med natrium- kloridlösning, varpå den torkades över magnesiumsulfat, filtrera- des och indunstades till torrhet i vakuum. Härvid erhölls 202 g a-(3-metoxifenyltio)-4-metoxiacetofenon. Denna orena produkt kristalliserades i metanol och tvättades med hexan. Härvid er- hölls 158 g produkt med en smältpunkt av 53°C.

Niohundratrettio gram polyfosforsyra värmdes till 85°C och behandlades med 124 g av den ovan erhållna mellanprodukten, som tillsattes i små portioner på en tid av 30 minuter. Efter avslutad tillsättning omrördes den resulterande blandningen vid 90°C. Efter ytterligare 45 minuter fick reaktionsblandningens temperatur sjunka till rumstemperatur. Blandningen behandlades med krossad is under kylning i ett isbad. Den resulterande blandningen behandla- des med 100 ml vatten, varvid en ljust skär fällning bildades.

Denna fällning isolerades genom filtrering, tvättades med vatten och metanol och torkades i vakuum vid 40°C. Härvid erhölls 119 g 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)benso[b]tiofen. Denna orena produkt upp- 19 509 265 slammades i varm metanol, avfiltrerades och tvättades med kall metanol. Det erhållna fasta materialet omkristalliserades i 4 liter etylacetat. Efter avfiltrering, tvättning med hexan och torkning i vakuum erhölls 68 g titelförening med en smältpunkt av 187-190,5°C.

Pregaration 2 Etyl-4-(2-piperidinoetoxi)bensoat En blandning av 8,31 g etyl-4-hydroxibensoat, 10,13 g 1-(2- -kloretyl)piperidin-monohydroklorid, 16,59 g kaliumkarbonat och 60 ml metyletylketon värmdes till 80°C. Efter 1 timme kyldes bland- ningen till cirka 55°C och behandlades med ytterligare 0,92 g 1-(2-kloretyl)piperidin-monohydroklorid. Den resulterande bland- ningen värmdes till 80°C. Reaktionen följdes genom tunnskikts- kromatografi pà silikagelplattor, varvid man eluerade med en bland- ning av etylacetat, acetonitril och trietylamin i volymförhàllan- det 10:6:1. Ytterligare portioner av 1-(2-kloretyl)piperidin- -hydroklorid tillsattes till dess att det såsom utgàngsmaterial använda etyl-4-hydroxibensoatet hade förbrukats. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsblandningen med 60 ml vatten och fick svalna till rumstemperatur. Vattenskiktet bortkastades, och det organiska skiktet koncentrerades i vakuum (40 mm Hg) vid 40oC.

Den resulterande oljan användes i efterföljande steg utan ytter- ligare rening.

Pregaration 3 4-(2-piperidinoetcxi)bensoesyra-hydroklorid En lösning av cirka 13,87 g av den i preparation 2 fram- ställda föreningen i 30 ml metanol behandlades med 15 ml 5 N natriumhydroxidlösning, och blandningen värmdes till 40°C. Efter 4,5 timmar tillsattes 40 ml vatten. Den resulterande blandningen kyldes till 5-10°C, och 18 ml koncentrerad saltsyra tillsattes långsamt. Titelföreningen kristalliserade under surgörningen. Den kristallina produkten uppsamlades genom filtrering och torkades i vakuum vid 40-50°C. Härvid erhölls titelföreningen i ett utbyte av 83%. Produkten hade en smältpunkt av 270-271°C.

Pregaration 4 4-(2-oiperidinoetoxi)bensoylklorid-hydroklorid En lösning av 30,01 g av den i preparation 3 framställda före- ningen och 2 ml dimetylformamid i 500 ml metylenklorid behandlades 509 265 20 med 10,5 ml oxalylklorid under en tid av 30-35 minuter. Efter om- rörning under cirka 18 timmar analyserades reaktionsblandningen genom HPLC för undersökning av om reaktionen var avslutad. Ytter- ligare oxalylklorid kan tillsättas om utgångsmaterial (karboxyl- syra) finns kvar. Efter avslutad reaktion indunstades reaktions- blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i 200 ml metylenklorid, och den resulterande lösningen indunstades till torrhet. Upplösnings- och indunstningsprocessen upprepades, varvid titelföreningen erhölls såsom ett fast ämne. Titelföreningen kan förvaras såsom ett fast ämne eller en 0,2 M lösning i 500 ml metylenklorid.

Exemgel 1 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)- bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid En blandning av 8,46 g av den i preparation 1 framställda föreningen och 10,0 g av den i preparation 4 framställda syra- kloriden i 350 ml metylenklorid kyldes till cirka 20-25°C. Den kalla blandningen behandlades med 2,6 ml bortriklorid, och den resulterande blandningen omrördes mekaniskt. Reaktionen följdes genom HPLC, varvid den ovan beskrivna analysmetoden användes.

Efter 85 minuter var utbytet 88%, vilket bestämdes genom HPLC- -analys in situ med användning av en 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)- -3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-standard.

Exemggl 2 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-I4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform I) En lösning av 2,0 g 6-metoxi-2-(4-metoxifenyl)-3-[4-(2- -piperidinoetoxi)bensoyl}benso[bJtiofen-hydroklorid i 20 ml 1,2- -dikloretan behandlades med 2,0 ml bortriklorid. Den resulterande blandningen omrördes vid 35oC under cirka 18 timmar. Reaktions- blandningen sattes till 10 ml av en återflödeskokande blandning av etanol och metanol i volymförhållamkm 95:5. Efter avslutad till- sättning omrördes den resulterande kristallina uppslamningen vid 25oC. Efter 1 timme avfiltrerades den kristallina produkten, varpå den tvättades med 10 ml kall etanol och torkades vid 40°C i vakuum.

Härvid erhölls 1,78 g titelförening. Produktens pulver-röntgen- diffraktionsmönster var identiskt med det som visas i tabell 2~ Produkten hade en smältpunkt av 255°C och en renhet av 80,2%.

Halten 1,2-dikloretan var 7,5% (enligt gaskromatografi). m 509 265 _ Exem2el3_ 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- bensolb]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform I) En blandning av 15 g av den i preparation 2 framställda före- ningen och 0,2 ml dimetylformamid i 250 ml 1,2-dikloretan kyldes till 0°C. 8,25 ml fosgen kondenserades i en kall, mantlad till- sättningstratt (-10°C) och sattes till den kalla blandningen på en tid av 2 minuter. Den resulterande blandningen värmdes till cirka 47°C. Efter cirka 2,5 timmar analyserades reaktionsblandningen genom HPLC. Ytterligare fosgen kan tillsättas om reaktionen icke är avslutad. överskott av fosgen avlägsnades genom vakuumdestilla- tion vid 30-32°C under ett tryck av 105-110 mm Hg.

Efter cirka 3-4 timmar behandlades reaktionslösningen med 13,52 g av den i preparation 1 framställda föreningen. Den resul- terande lösningen kyldes till 0°C. 12,8 ml bortriklorid kondense- rades i ett mätglas och sattes till den kalla reaktionsblandningen.

Efter 8 timmar vid OOC behandlades reaktionslösningen med ytter- ligare 12,8 ml bortriklorid. Den resulterande lösningen värmdes till 30°C. Efter 15 timmar analyserades reaktionsblandningen genom HPLC för undersökning av om reaktionen var avslutad.

Etthundratjugofem milliliter av en blandning av etanol och metanol i volymförhållandet 95:5 upphettades till àterflödeskok- ning och behandlades med den ovan erhållna reaktionslösningen under en tid av 60 minuter. Efter avslutad tillsättning sköljdes reaktionskolven med ytterligare 30 ml 3A-etanol. Den resulterande uppslamningen fick svalna till rumstemperatur under omrörning.

Efter 1 timme vid rumstemperatur avfiltrerades den kristallina produkten, varpå den tvättades med 75 ml 3A-etanol och torkades vid 40°C i vakuum. Härvid erhölls 25,9 g titelförening, vars pulver-röntgendiffraktionsmönster anges i tabell 2. Produkten hade en smältpunkt av 261°C och en renhet av 87,1%. Mängden 1,2-diklor- etan var 0,55 molära ekvivalenter (IH-NMR).

Exemgel 4 . 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform II) En blandning av 2,92 g av den i preparation 1 framställda föreningen, 3,45 g av den i preparation 4 framställda föreningen och 52 ml 1,2-dikloretan kyldes till cirka OOC. Bortrikloridgas kondenserades i ett kallt mätglas (2,8 ml) och sattes till den 509 265 22 ovan erhållna kalla blandningen. Efter 8 timmar vid 0°C behandla- des reaktionsblandningen med ytterligare 2,8 ml bortriklorid. Den resulterande lösningen värmdes till 35°C. Efter 16 timmar var reaktionen avslutad.

Trettio milliliter metanol behandlades med den ovan erhållna reaktionsblandningen under en tid av 20 minuter, varvid metanolen kokades under àterflöde. Den resulterande uppslamningen omrördes vid 25°C. Efter 1 timme avfiltrerades den kristallina produkten, varpå den tvättades med 8 ml kall metanol och torkades vid 40°C i vakuum. Härvid erhölls 5,14 g titelförening. Det kristallina solvatet skilde sig från det som erhölls i exempel 3 på grund av andra upparbetningsbetingelser. Produkten hade en smältpunkt av 225°C och en renhet av 86,8%. Halten 1,2-dikloretan var 6,5% (gaskromatografi).

Exempel 5 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- ' benso[b]tiofen-hydroklorid 4,0 g av den i exempel 3 framställda föreningen uppslammades i 30 ml metanol vid rumstemperatur. Den resulterande blandningen behandlades med en lösning av 0,313 g natriumhydroxid i 10 ml metanol. Efter fullständig upplösning tillsattes 0,4 g aktivt kol (Darco G-60 från Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI).

Efter 30 minuter filtrerades uppslamningen genom Whatman filter- papper nummer 1 belagt med kiselgur (Hyflo Super Cel, Aldrich Chemical Co.). Filterkakan tvättades med 10 ml metanol. Blandningen av filtrat och tvättlösning behandlades droppvis med 4 ml 2 N saltsyra. Den resulterande uppslamningen omrördes under 60 minuter vid rumstemperatur och filtrerades därefter. Filterkakan tvättades med 14 ml kall metanol (OOC) och torkades sedan i vakuum vid 60°C under cirka 18 timmar. Härvid erhölls 3,00 g av ett benvitt, fri- rinnande pulver. Produkten hade samma pulver-röntgendiffraktions- mönster som har visats i tabell 1. Produkten hade en smältpunkt av , 262°C och en renhet av 99,1%. Halten besläktade subsuflser var 0,85%. 23 509 265 Exggpelö 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid-1,2-dikloretan-solvat (kristallform I) En mättad lösning av 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2- -piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid framställdes genom att en uppslamning av den i exempel 5 framställda föreningen i metanol omrördes vid rumstemperatur över natten. Blandningen filtrerades sedan genom Whatman filterpapper nummer 1. En del av filtratet (20-25 ml) infördes i en 50-milliliters Erlenmeyer-kolv.

Denna kolv infördes i en glasburk (8,9 x 10,2 cm) innehållande cirka 10 ml 1,2-dikloretan. Burken tillslöts, och det hela fick stå vid rumstemperatur. Efter 24 timmar hade enkristaller kristal- liserat i metanollösningen. Dessa kristaller avfiltrerades och torkades i vakuum. Kristallerna hade en smältpunkt av 273°C.

Kristallstrukturen bestämdes medelst en automatiserad fyrcirkel- diffraktometer Siemens R3m/V med användning av monokromatisk kopparstrålning (Å = 1,541? Å). Kristallstrukturen löstes genom användning av direkta TREF-metoder (program SHELXTL PLUS). Struk- turen förfinades genom användning av minstakvadratmetoden med anisotropa temperaturfaktorer för alla atomer utom väteatomer, för vilka positionerna beräknades med isotropa temperaturfaktorer.

Den slutliga R-faktorn var 8,02%. Kristalldata visas nedan.

Rymdgrupp C2/C Enhetscellens dimensioner a = 20,720(7) Å b = 9,492(2) Å c = 28,711(4) Å ß = 96,so<2>° Volym 5610(2) A3 Densitet (beräknad) 1,409 mg/m3 Absorptionskoefficient 3,951 mm_1 Röntgenstrukturen visar tydligt att det kristallina materia- let är ett 1,2-dikloretan-solvat med ett molekylförhàllande mellan 1,2-dikloretan och 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid av 1:2. 509 265 2, Exempel 7 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-I4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid En lösning av 0,313 g natriumhydroxid i 10 ml metanol ut- späddes med ytterligare 50 ml metanol. Den erhållna lösningen be- handlades med 4,0 g av den i exempel 4 framställda föreningen.

Efter 45 minuter vid rumstemperatur filtrerades lösningen genom Whatman filterpapper nummer 1, och filterpapperet tvättades med 3 ml metanol. Filtratet behandlades med 4 ml 2 N saltsyra, varvid en kristallin uppslamning bildades. Efter 1,5 timmar avfiltrerades denna kristallina produkt, varpå den tvättades med 5 ml metanol och torkades vid 45-SOOC i vakuum. Härvid erhölls 2,103 g titel- förening, som hade samma pulver-röntgendiffraktionsmönster som visas i tabell 1- Produkten hade en smältpunkt av 261°C och en renhet av 96,5%.

Exempel 8". 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]- benso[b]tiofen-hydroklorid En blandning av 50 g av den i exempel 3 framställda föreningen, 1125 ml metanol och 60 ml vatten kokades under återflöde till dess att föreningen hade löst sig fullständigt. Den varma lösningen filtrerades genom Whatman filterpapper nummer 1, och det avfiltre- rade materialet tvättades med 200 ml metanol. Blandningen av filuæm och tvättlösning koncentrerades genom destillation, varvid 1207 ml destillat avlägsnades. Under destillationen ägde kristallisation rum. Den resulterande uppslamningen fick svalna till rumstemperatur och filtrerades därefter. Det kristallina materialet tvättades med 120 ml kall (OOC) metanol. Materialet torkades under cirka 18 tim- mar i vakuum vid 60°C under en svag kvävgasström. Härvid erhölls 38,79 g av ett barkbrunt, fririnnande fast ämne, vars röntgen- diffraktionsmönster var identiskt med det som visas i tabell. 1... Pro- dukten hade en smältpunkt av 275,6°C och en renhet av 99,4%. Hal- ten kvarvarande metanol var mindre än 0,6% (gaskromatografi), och halten besläktade substanser var 0,51% (HPLC).

Claims (7)

509 265 25 P a t e n t k r a v

1. Icke-solvatiserad kristallin 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3- -[4-(2-piperidínoetoxi)bensoyl]benso[bltiofen-hydroklorid med huvudsakligen följande röntgendiffraktionsmönster (erhållet med kopparstrålning): Gitterkonstant I/IQ (Ångström) (XTÛÛ) l3.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.990? 4 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9l35 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.791O 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.l740 65.07 4.08l9 12.44 3.9673 22.53 3.93l8 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3 3 3 3 3 3 .656l 21.65 _5576 3.36 .5037 7.97 .4522 18.02 _4138 4.65 _2738 10.23 509 265 26 3.l857 8.90 3.l333 6.24 3.083l 9.43 3.0025 12.13 2.943? 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30

2. Kristallin 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d a v att mängden närvarande 6-hydroxi-2-(4-hydroxi- fenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid är minst 95 viktprocent.

3. Kristallin 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tiofen-hydroklorid enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d a v att den är i huvudsak fri från klorbensen.

4. Kristallin 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[bltiofen-hydroklorid enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a d a v att den är i huvudsak fri från aluminiumsalter och aluminiumorganiska föroreningar.

5. Kristallin 6-hydroxi-2-(4-hydroxifenyl)-3-[4-(2-piperidino- etoxi)bensoyl]benso[b]tíofen-hydroklorid enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k n a d a v att den är i huvudsak luktfri.

6. Farmaceutisk komposition innefattande den kristallina före- ningen enligt något av kraven 1-5 och en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare, utspädningsmedel eller vehiklar.

7. Den kristallina föreningen enligt något av kraven 1-5 för användning såsom läkemedel.