[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2600440C2 - Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты - Google Patents

Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2600440C2
RU2600440C2 RU2013131913/15A RU2013131913A RU2600440C2 RU 2600440 C2 RU2600440 C2 RU 2600440C2 RU 2013131913/15 A RU2013131913/15 A RU 2013131913/15A RU 2013131913 A RU2013131913 A RU 2013131913A RU 2600440 C2 RU2600440 C2 RU 2600440C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethoxy
mmol
glp
composition
amino
Prior art date
Application number
RU2013131913/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013131913A (ru
RU2600440C3 (ru
Inventor
Пер ЗАУЭРБЕРГ
Симон БЬЁРРЕГААРД
Флемминг Сайер НИЛЬСЕН
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43903993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2600440(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU2013131913A publication Critical patent/RU2013131913A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2600440C2 publication Critical patent/RU2600440C2/ru
Publication of RU2600440C3 publication Critical patent/RU2600440C3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и касается твердых композиций, содержащих агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль, и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, а также к применению в медицине для лечения диабета типа II или ожирения. Группа изобретений обеспечивает улучшенное воздействие и биодоступность. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 пр., 10 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердым композициям, содержащим агонист GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, и к их применению в медицине.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Человеческий GLP-1 и его аналоги имеют низкую пероральную биодоступность. Воздействие и биодоступность человеческого GLP-1 и его аналогов после перорального введения являются очень слабыми. Человеческий GLP-1 и его аналоги можно детектировать в плазме после перорального введения, только если они приготовлены в виде препарата с определенными усилителями поглощения в конкретном количестве. В Steinert et al. (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810-817) раскрыто пероральное введение таблетки, содержащей амид GLP-1 (7-36) и 150 мг N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата натрия (SNAC). В WO 2010/020978 раскрыта пероральная фармацевтическая композиция, содержащая белок и N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат (SNAC).
Все еще имеется потребность в оптимизированной фармацевтической композиции для перорального введения агониста GLP-1, такого как агонист GLP-1, содержащий заместитель.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых воплощениях изобретение относится к твердой композиции для перорального введения, содержащей агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где а) количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль или по меньшей мере 0,8 ммоль; и б) указанный агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), амид GLP-1 (7-37), эксендин-4 или его аналог, и где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель. В некоторых воплощениях изобретение относится к применению композиции, как здесь определено, в медицине.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердым композициям агониста GLP-1 и соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что твердые композиции, содержащие определенные количества соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, такой как SNAC, являются оптимальными для перорального введения агонистов GLP-1. Соответственно, данные композиции обеспечивают улучшенное воздействие и/или биодоступность агониста GLP-1.
В общем, термин «биодоступность» в том виде, как он здесь используется, относится к доле введенной дозы активного фармацевтического ингредиента (API), такого как агонист GLP-1, как здесь определено, которая достигает большого круга кровообращения в неизменном состоянии. По определению, при введении API внутривенно его биодоступность составляет 100%. Однако при его введении посредством других путей (таких как пероральный), его биодоступность снижается (из-за неполного поглощения и пресистемного метаболизма). Знание биодоступности является важным при расчете дозировок для невнутривенных путей введения.
Абсолютную пероральную биодоступность рассчитывают как относительную концентрацию API в большом круге кровообращения после перорального введения (оцениваемую как площадь под кривой концентрации в плазме относительно времени или AUC) по сравнению с концентрацией API после внутривенного введения.
GLP-1 агонист
Термин «агонист GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к соединению, которое полностью или частично активирует человеческий рецептор GLP-1. В некоторых воплощениях «агонист GLP-1» связывается с рецептором GLP-1, например, с константой аффинности (KD) или активирует рецептор с эффективной концентрацией (ЕС50) менее 1 мкМ, например, менее 100 нМ, при измерении способами, известными в данной области (смотрите, например, WO 98/08871), и демонстрирует инсулинотропную активность, когда инсулинотропную активность можно измерять анализами in vivo или in vitro, известными обычным специалистам в данной области. Например, агонист GLP-1 можно вводить животному с повышенной концентрацией глюкозы в крови (например, полученной с использованием внутривенного глюкозотолерантного теста (IVGTT), специалист в данной области сможет определить подходящую дозировку глюкозы и подходящую схему отбора проб крови, например, в зависимости от вида животного, для IVGTT) и концентрацией инсулина в плазме, измеренными во времени.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой аналог GLP-1, возможно содержащий один заместитель. Термин «аналог» в том виде, как он здесь используется в отношении к пептиду GLP-1 (далее «пептид»), означает пептид, где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был заменен другим аминокислотным остатком, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был удален из пептида, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был присоединен к пептиду, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был модифицирован. Такое присоединение или удаление аминокислотных остатков может происходить на N-конце пептида и/или на С-конце пептида. В некоторых воплощениях для описания агониста GLP-1 используют простую номенклатуру, например, [Aib8] GLP-1 (7-37) обозначает аналог GLP-1 (7-37), где встречающийся в природе Ala в положении 8 был заменен Aib. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит максимум двенадцать, как, например, максимум 10, 8 или 6 аминокислот, которые были изменены, например, посредством замены, делеции, вставки и/или модификации, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). В некоторых воплощениях аналог содержит вплоть до 10 замен, делеций, присоединений и/или вставок, как, например, вплоть до 9 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 8 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 7 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 6 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 5 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 4 замен, делеций, присоединений и/или вставок или вплоть до 3 замен, делеций, присоединений и/или вставок, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). Если не указано иначе, GLP-1 содержит только L-аминокислоты.
В некоторых воплощениях термин «аналог GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к пептиду или соединению, которое представляет собой вариант человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 (7-37)). GLP-1 (7-37) имеет последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1). В некоторых воплощениях термин «вариант» относится к соединению, которое содержит одну или более чем одну аминокислотную замену, делецию, присоединение и/или вставку.
В одном воплощении агонист GLP-1 демонстрирует по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 80% или 90% идентичности последовательности с GLP-1 (7-37) по всей длине GLP-1 (7-37). В качестве примера способа определения идентичности последовательности между двумя аналогами, выравнивают два пептида [Aib8] GLP-1 (7-37) и GLP-1 (7-37). Идентичность последовательности [Aib8] GLP-1 (7-37) относительно GLP-1 (7-37) приведена по числу выровненных идентичных остатков минус число отличных остатков, поделенному на общее число остатков в GLP-1 (7-37). Соответственно, в указанном примере идентичность последовательности составляет (31-1)/31.
В одном воплощении С-концом агониста GLP-1 является амид.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37) или GLP-1 (7-37)амид. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой эксендин-4, последовательностью которого является HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит один заместитель, который ковалентно присоединен к пептиду. В некоторых воплощениях заместитель содержит жирную кислоту или жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную кислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X)
Figure 00000001
(X), где n равен по меньшей мере 13, как, например, n равен 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n находится в интервале от 13 до 19, как, например, в интервале от 13 до 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13, 15 или 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 15. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 17. В некоторых воплощениях заместитель содержит одну или более чем одну 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (OEG), как, например, две OEG.
В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].
В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, также известный как N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37), который может быть получен, как описано в WO 2006/097537, Пример 4.
В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир. В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 и один или более чем один фармацевтически приемлемый противоион.
В некоторых воплощениях дозировка GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,1 мг до 40 мг или от 1 до 20 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 5 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 15 мг, как, например, 5 мг, как, например, 10 мг, как, например, 15 мг, как, например, 20 мг.
В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из одного или более чем одного агониста GLP-1, упомянутого в WO 93/19175, WO 96/29342, WO 98/08871, WO 99/43707, WO 99/43706, WO 99/43341, WO 99/43708, WO 2005/027978, WO 2005/058954, WO 2005/058958, WO 2006/005667, WO 2006/037810, WO 2006/037811, WO 2006/097537, WO 2006/097538, WO 2008/023050, WO 2009/030738, WO 2009/030771 и WO 2009/030774.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из следующих: N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбоксипропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][,дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон26-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{4-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]бутирил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(5)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(транс-19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил[Aib8,Lys26]GLP-(7-37)амид; N-эпсилон26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[транс-4-((9-карбоксинонадеканоиламино]метил)циклогексилкарбониламино]-4-карбоксибутаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Clu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбокси-пропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-гексадецилоксиэтокси)этокси)этокси)этокси)этокси))пропионил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7)Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбокси-бутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоил-амино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутирил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-(2-{2-[2-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутириламино)этокси]этокси}ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил]бутириламино}додеканоиламино)-4-карбоксибутириламино]-4-карбоксибутириламино} этокси)этокси]ацетил}[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-альфа37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,эпсилон-Lys37]GLP-1-(7-37)пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил-амино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[(S)-4-карбокси-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетиламино)бутирил][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][ImPr7,Glu22,Arg26)34,Lys37],GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, N-эпсилон37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбокси-фенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ОН; N-эпсилон26 (17-карбоксигепта-деканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептид; N-эпсилон26-(19-карбоксинонадеканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипента-деканоил)амино]метил}бензоил[Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-карбоксинонадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметиламино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино]эткси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)амид; Aib8,Lys26(N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-альфа7-формил, N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбокси-бутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбокси-гептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib8,Arg34]GLp-1-(7-37); N-эпсилон26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) и N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
Агент доставки: соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
Агент доставки, используемый в настоящем изобретении, представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Структурная формула N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата показана в формуле (I).
Figure 00000002
В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион. В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
Соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата могут быть получены с использованием способа, описанного, например, в WO 96/030036, WO 00/046182, WO 01/092206 или WO 2008/028859.
Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты может быть кристаллической и/или аморфной. В некоторых воплощениях агент доставки содержит ангидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, сольват или одну треть гидрата соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, а также их комбинации. В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, как описано в WO 2007/121318.
В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (именуемый здесь «SNAC»), также известный как 8-(салицилоиламино)октаноат натрия.
В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль и по меньшей мере 1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,6-2,1 ммоль или 0,6-1,9 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, как, например, 1,08 ммоль.
В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество выбрано из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции находится в интервале 175-575 мг, как, например, 200-500 мг или 250-400 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет 300 мг.
В некоторых воплощениях молярное соотношение между агонистом GLP-1 и агентом доставки в композиции составляет меньше, чем 10, как, например, меньше, чем 5 или меньше, чем 1.
Композиция
Композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую композицию и вводится посредством перорального пути.
В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Термин «эксципиент» в том виде, как он здесь используется, в широком смысле относится к любому компоненту, отличному от активного терапевтического ингредиента(тов). Эксципиент может быть инертным веществом, неактивным веществом и/или не активным веществом с медицинской точки зрения. Эксципиент может служить для разных целей, например, в качестве носителя, наполнителя, связующего вещества, смазки, скользящего вещества, разрыхлителя, агентов, контролирующих текучесть, замедлителей кристаллизации, солюбилизаторов, стабилизатора, красителя, корригента, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и/или для улучшения введения и/или поглощения активного вещества. Специалист в данной области может выбрать один или более чем один из вышеупомянутых эксципиентов относительно конкретных желательных свойств твердой пероральной лекарственной формы посредством обычного экспериментирования и без чрезмерных сложностей. Количество каждого используемого эксципиента может варьировать в пределах интервалов, традиционных в данной области. Методики и эксципиенты, которые можно использовать для приготовления в виде препарата пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association и the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). В некоторых воплощениях эксципиенты можно выбрать из связующих веществ, таких как поливинилпирролидон (повидон) и т.д.; наполнителей, таких как целлюлозный порошок, микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидрокси-пропилметилцеллюлозе, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и т.д.; смазок и/или скользящих веществ, таких как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицеринтрибегенат и т.д.; агентов, контролирующих текучесть, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.д.; замедлителей кристаллизации, таких как повидон и т.д.; солюбилизаторов, таких как плюроник, повидон и т.д.; красящих агентов, включая красители и пигменты, такие как красный или желтый оксид железа, диоксид титана, тальк и т.д.; агентов, контролирующих рН, таких как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия и т.д.; поверхностно-активных веществ и эмульгаторов, таких как плюроник, полиэтиленгликоли, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиэтоксилированное и гидрогенизированное касторовое масло и т.д.; и смесей из двух или более чем двух из данных эксципиентов и/или адъювантов.
В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.) агента доставки, меньше, чем 10% (масс./масс.) связующего вещества, 5-40% (масс./масс.) наполнителя и меньше, чем 10% (масс./масс.) смазки или скользящего вещества.
В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), как, например, по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) агента доставки.
В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.), как, например, 0,2-4% (масс./масс.) или 0,5-3% (масс./масс.) связующего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит 1% (масс./масс.) или 2% (масс./масс.) связующего вещества. Композиция может содержать такое связующее вещество, как повидон; крахмалы; целлюлозы и их производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, например, AVICEL PH от FMC (Philadelphia, PA), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза METHOCEL от Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); сахароза; декстроза; кукурузный сироп; полисахариды и желатин. Связующее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из сухих связующих веществ и/или связующих веществ для влажного гранулирования. Подходящие сухие связующие вещества представляют собой, например, целлюлозный порошок и микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 и Avicel PH 200. В некоторых воплощениях композиция содержит Avicel, такую как Avicel PH 102. Подходящими связующими веществами для влажного гранулирования или сухого гранулирования являются кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидон-винилацетат (соповидон) и производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидроксил-пропилметилцеллюлозе. В некоторых воплощениях композиция содержит повидон.
В некоторых воплощениях композиция содержит 5-40% (масс./масс.), как, например, 10-30% (масс./масс.) или 5-25% (масс./масс.) наполнителя. В некоторых воплощениях композиция содержит 10,9% (масс./масс.) или 18% (масс./масс.) наполнителя, или содержит 19,5% (масс./масс.) или 20,5% (масс./масс.) наполнителя. Наполнитель может быть выбран из лактозы, маннита, эритрита, сахарозы, сорбита, фосфата кальция, такого как гидрофосфат кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, сахарной пудры, прессуемого сахара, декстратов, декстрина и декстрозы. В некоторых воплощениях композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.
В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.) или 0,5-5% (масс./масс.), как, например, 1-3,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит такую смазку и/или скользящее вещество, как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилбегенат, полимеры полиэтиленоксида, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла, диоксид кремния и/или полиэтиленгликоль. В некоторых воплощениях композиция содержит стеарат магния.
В некоторых воплощениях композиция содержит разрыхлитель, такой как натрия крахмала гликолят, полакрилин калия, натрия крахмала гликолят, кросповидон, кроскармеллозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу или сухой кукурузный крахмал.
Композиция может содержать одно или более чем одно поверхностно-активное вещество, например, поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или два разных поверхностно-активных вещества. Термин «поверхностно-активное вещество» относится к любым молекулам или ионам, которые содержат водорастворимую (гидрофильную) часть и жирорастворимую (липофильную) часть. Поверхностно-активное вещество может, например, быть выбрано из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и/или цвиттерионных поверхностно-активных веществ.
Кроме того, композиция может быть приготовлена в виде препарата, как известно в области пероральных препаратов инсулинотропных соединений, например, с использованием любого одного или более чем одного из препаратов, описанных в WO 2008/145728.
Композицию также можно использовать в приготовлении в виде препарата сайтспецифичных систем доставки лекарственного средства с контролируемым, замедленным, продолжительным, пролонгированным, отложенным, импульсным, задержанным и/или медленным высвобождением.
Композицию по изобретению можно получать, как известно в данной области.
Композицию можно вводить в нескольких лекарственных формах, например, в виде таблетки; покрытой таблетки; жевательной резинки; капсулы, такой как твердые или мягкие желатиновые капсулы, или порошка. Композицию можно кроме того смешивать в носителе лекарственного средства или системе доставки лекарственного средства, например, для того, чтобы улучшать стабильность и/или растворимость или дополнительно улучшать биодоступность. Композиция может быть лиофилизированной или высушенной распылением.
Композиция может находиться в форме таблетки. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 175 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 175-250 мг, 300-500 мг или 500-900 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг или примерно 700 мг. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 200 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 500-700 мг или 600-1000 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг, примерно 600 мг или примерно 800 мг.
В некоторых воплощениях композиция может быть гранулированной до прессования. Композиция может содержать внутригранулярную часть и внегранулярную часть, где внутригранулярную часть гранулировали, и внегранулярную часть добавляли после гранулирования. Внутригранулярная часть может содержать агонист GLP-1, агент доставки и связующее вещество. В некоторых воплощениях внутригранулярная часть содержит повидон. Внегранулярная часть может содержать наполнитель, смазку и/или скользящее вещество. В некоторых воплощениях внегранулярная часть содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel, например, Avicel РН120 или Avicel РН200. В некоторых воплощениях внегранулярная часть содержит стеарат магния.
Для получения сухой смеси вещества для таблетирования, разные компоненты взвешивают, возможно устраняют комки и затем объединяют. Смешивание компонентов можно проводить до тех пор, пока не получается гомогенная смесь.
Если в веществе для таблетирования следует использовать гранулы, гранулы можно получать способом, известным специалисту в данной области, например, с использованием способов влажного гранулирования, известных для получения «сборных» гранул или «разбитых» гранул. Способы образования сборных гранул могут действовать непрерывно и включают, например, одновременное распыление гранулируемой массы с гранулирующим раствором и сушку, например, в барабанном грануляторе, в чашечных грануляторах, на дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, путем сушки распылением или отверждения спрэя, или действовать прерывисто, например, в псевдоожиженном слое, во вращающемся жидком слое в порционном смесителе, таком как смеситель с большим срезывающим усилием или смеситель с низким срезывающим усилием, или в барабане для сушки распылением. Способы получения разбитых гранул можно проводить прерывисто, и в них гранулируемая масса сначала образует влажный агрегат с гранулирующим растворм, который затем измельчается, или формуется в гранулы желательного размера другими способами, и гранулы затем могут быть высушены. Подходящим оборудованием для стадии гранулирования являются планетарные смесители, смесители с низким срезывающим усилием, смесители с большим срезывающим усилием, экструдеры и сферонизаторы, такие как установка от компаний Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva и Gabler. Гранулы также можно формовать методиками сухого гранулирования, при котором фармацевтически активный агент прессуется с эксципиентами с образованием относительно больших прессованных изделий, например брусков или лент, которые измельчают растиранием, и растертое вещество служит в качестве вещества для таблетирования для последующего прессования. Подходящим оборудованием для сухого гранулирования является оборудование для вальцевания от Gerteis, такое как Gerteis MINI-PACTOR.
Для прессования вещества для таблетирования в твердую пероральную лекарственную форму, например таблетку, можно использовать таблетировочный пресс. В таблетировочном прессе веществом для таблетирования заполняют (например, подачей под воздействием силы или подачей под воздействием силы тяжести) полость матрицы. Вещество для таблетирования затем прессуют посредством щтамповального пресса под давлением. Затем полученный в результате прессованный материал или таблетка выбрасывается из таблетировочного пресса. Вышеупомянутый способ прессования далее здесь именуется «способ прессования». Подходящие таблетировочные прессы включают, но не ограничиваются, ротационными таблетировочными прессами и эксцентрическими таблетировочными прессами. Примеры таблетировочных прессов включают, но не ограничиваются, ротационными таблетировочными прессами Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 (Korsch AG, Германия), эксцентрическим таблетировочным прессом Korsch EK-O (Korsch AG, Германия) и Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Великобритания).
В некоторых воплощениях способ получения таблетки включает: а) влажное гранулирование смеси, содержащей агонист GLP-1, агент доставки и связующее вещество; б) возможно сушку влажного гранулята; в) смешивание высушенных продуктов влажного гранулирования с по меньшей мере наполнителем и по меньшей мере смазкой или скользящим веществом и затем г) прессование смеси в таблетки. Гранулирование может представлять собой влажное гранулирование или сухое гранулирование.
Время распада: в некоторых воплощениях время распада таблетки находится в интервале от 7 минут до 15 минут, как, например, в интервале от 8 минут до 13 минут. Время распада можно определять с использованием установки для тестирования распада Pharma Test PTZ AUTO. Установка для тестирования распада состоит из корзинки-штатива, вмещающей 2×6 пластмассовых трубок, открытых в верхней и нижней части, причем нижняя часть трубки покрыта экраном. Таблетки помещают в трубки, и на верхнюю часть таблеток помещают диск для автоматической детекции распада. Корзину погружают в 800 мл очищенной воды, поддерживаемой при 37°C, в 1 л стакане. Измеряют время для полного распада. Кроме того, во время теста на распад таблетки можно наблюдать визуально на предмет характеристик эрозии поверхности.
В некоторых воплощениях таблетка по изобретению совместно высвобождает активный ингредиент и агент доставки посредством эрозии поверхности; следовательно, таблетки становятся меньше и меньше со временем, главным образом посредством растворения с поверхности нераспадающихся таблеток. Сопутствующее высвобождение: в некоторых воплощениях композиции демонстрируют сопутствующее высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки с поверхности таблетки. Это можно тестировать визуальной проверкой во время теста распада; таблетки не имеют сопутствующего высвобождения агониста GLP-1 и агента доставки с поверхности таблетки, если таблетка разрушается на меньшие части на протяжении первых 8 минут теста на распад.
Тест на растворение: другим тестом на сопутствующее высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки является тест на растворение. Здесь измеряют скорость появления (в процентах) агониста GLP-1 и агента доставки. Тест на растворение можно проводить, как описано далее: растворение проводят на Varian 705 DS. Анализ основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.3, установка 2 (лопаточная установка). Используется 100 мл минисосуд с минилопатками, и скорость лопаток составляет 75 об./мин. Через 120 мин скорость лопаток изменяют до 250 об./мин. Используемой средой растворения для теста на растворение является 100 мл 200 мМ KH2PO4 (содержащий 0,07% Tween 80 для того, чтобы избежать прилипания агониста GLP-1 к стенке бани и к лопатке) с pH 6,8. Образцы отбирают через 5, 15, 30, 45, 60, 120 и 135 минут. Объем образца составляет 2 мл, и образец отбирают одноразовым шприцем. После отбора каждого образца в баню добавляют такой же объем (2 мл) среды растворения для того, чтобы поддерживать постоянный общий объем 100 мл. Образец продавливают через 0,22 мкм фильтр Millex®-GV. Наконец, образцы анализируют на концентрацию агониста GLP-1 и на концентрацию агента доставки посредством СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография).
Тест на жесткость: жесткость таблеток измеряют посредством Pharma Test (33AA02), в котором измеряется сила, требующаяся для разрушения таблетки, и данный тест основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.8.
Лечение композицией согласно настоящему изобретению также можно объединять с одним или более чем одним дополнительным фармакологически активным веществом, например, выбранным из антидиабетических агентов, агентов против ожирения, агентов, регулирующих аппетит, антигипертензивных агентов, агентов для лечения и/или предупреждения осложнений, возникающих из-за или ассоциированных с диабетом, и агентов для лечения и/или предупреждения осложнений и расстройств, возникающих из-за или ассоциированных с ожирением. Примерами данных фармакологически активных веществ являются: инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидаза-IV), ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические агенты, такие как ингибиторы HMG СоА (3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент A) (статины), желудочные ингибирующие полипептиды (аналоги GIP), соединения, снижающие потребление пищи, агонисты RXR (ретиноидный X рецептор) и агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток; холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол, декстротироксин, нетеглинид, репаглинид; β-блокаторы, такие как алпренолол, тимолол, пиндолол, пропанолол и метопролол, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающий фермент), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, алатриоприл, квинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин; агонисты CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином), антагонисты NPY (нейропептид Y), агонисты PYY, агонисты рецептора Y2, агонисты рецептора Y4, агонисты смешанного рецептора Y2/Y4, агонисты МС4 (меланокортин 4), антагонисты орексина, агонисты TNF (фактор некроза опухолей), агонисты CRF (фактор, высвобождающий кортикотропин), антагонисты CRF BP (белок, связывающий фактор, высвобождающий кортикотропин), агонисты урокортина, агонисты β3, оксинтомодулин и аналоги, агонисты MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), антагонисты МСН (меланоцит-концентрирующий гормон), агонисты ССК (холецистокинин), ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные серотониновые и норадреналиновые соединения, агонисты 5НТ (серотонина), агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормон роста, соединения, высвобождающие гормон роста, агонисты TRH (гормон, высвобождающий тиреотропин), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающий белок 2 или 3), агонисты лептина, агонисты DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы RXR (ретиноидный X рецептор), агонисты TR β, антагонисты гистамина H3, агонисты или антагонисты желудочного ингибирующего полипептида (аналоги GIP), гастрин и аналоги гастрина.
Дополнительные воплощения композиций по изобретению описаны в разделе, озаглавленном «конкретные воплощения», до экспериментального раздела.
Фармацевтические показания
Настоящее изобретение также относится к композиции по изобретению для применения в качестве лекарственного средства. В конкретных воплощениях композицию по изобретению можно использовать для следующих медицинских обработок, которые все тем или иным образом относятся к диабету:
(1) предупреждение и/или лечение всех форм диабета, таких как гипергликемия, диабет 2-го типа, нарушенная толерантность к глюкозе, диабет 1-го типа, неинсулинозависимый диабет, MODY (диабет взрослого типа у молодых), гестационный диабет и/или снижение HbA1C;
(2) задержка или предупреждение развития диабетического заболевания, как, например, развития диабета 2-го типа, задержка перехода от нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до инсулинозависимого диабета 2-го типа, и/или задержка перехода от неинсулинозависимого диабета 2-го типа до инсулинозависимого диабета 2-го типа;
(3) улучшение функции β-клеток, как, например, уменьшение апоптоза β-клеток, усиление функции β-клеток и/или массы β-клеток, и/или восстановление чувствительности к глюкозе β-клеток;
(4) предупреждение и/или лечение когнитивных расстройств;
(5) предупреждение и/или лечение расстройств питания, таких как ожирение, например, посредством уменьшения потребления пищи, снижения массы тела, подавления аппетита, индуцирования чувства сытости; лечение или предупреждение компульсивного переедания, нейрогенной булимии и/или ожирения, индуцированного введением антипсихотического средства или стероида; уменьшение перистальтики желудка; и/или откладывание опорожнения желудка;
(6) предупреждение и/или лечение осложнений диабета, таких как нейропатия, включая периферическую нейропатию; нефропатию или ретинопатию;
(7) улучшение параметров липидного метаболизма, как, например, предупреждение и/или лечение дислипидемии, снижение общего уровня липидов в сыворотке; уменьшение содержания HDL (липопротеины высокой плотности); уменьшение содержания маленьких плотных LDL (липопротеины низкой плотности); уменьшение содержания VLDL (липопротеины очень низкой плотности); уменьшение содержания триглицеридов; уменьшение содержания холестерина; увеличение содержания HDL; уменьшение уровней липопротеина а (Lp(а)) в плазме у человека; ингибирование образования аполипопротеина а (аро(а)) in vitro и/или in vivo;
(8) предупреждение и/или лечение сердечно-сосудистых заболеваний, таких как синдром X; атеросклероз; инфаркт миокарда; коронарное заболвание сердца; инсульт, ишемия мозга; раннее сердечное или ранее сердечно-сосудистое заболевание, такое как гипертрофия левого желудочка; заболевание коронарных артерий; первичная артериальная гипертензия; острый гипертонический криз; кардиомиопатия; сердечная недостаточность; толерантность к физической нагрузке; хроническая сердечная недостаточность; аритмия; аритмия сердца; синкопия; атеросклероз; умеренная хроническая сердечная недостаточность; стенокардия; обходная реокклюзия сердца; перемежающаяся хромота (облитерирующий атеросклероз); диастолическая дисфункция и/или систолическая дисфункция;
(9) предупреждение и/или лечение желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром воспаленного кишечника; синдром тонкой кишки или болезнь Крона; диспепсия и/или язвенные заболевания желудка;
(10) предупреждение и/или лечение критического заболевания, как, например, лечение критически больного пациента, критически больного пациента с полинефропатией (CIPNP) и/или пациента с потенциальной CIPNP; предупреждение критического заболевания или развития CIPNP; предупреждение, лечение и/или излечение синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) у пациента; и/или для предупреждения или уменьшения вероятности того, что пациент будет страдать от бактериемии, сепсиса и/или септического шока на протяжении госпитализации; и/или
(11) предупреждение и/или лечение синдрома поликистоза яичников (PCOS).
В конкретном воплощении показание выбрано из группы, состоящей из (1)-(3) и (5)-(8), как, например, показаний (1), (2) и/или (3); или показания (5), показания (6), показания (7) и/или показания (8). В другом конкретном воплощении показанием является (1). В другом конкретном воплощении показанием является (5). В еще одном другом конкретном воплощении показанием является (8). В некоторых воплощениях показаниями являются диабет 2-го типа и/или ожирение.
Другие воплощения
1. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль.
2. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,8 ммоль.
Форма композиции
3. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция находится в форме таблетки.
4. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу в интервале 175-1000 мг.
5. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу в интервале 200-800 мг.
6. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, как, например, 400 мг или 700 мг.
7. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, 400 мг, 600 мг или 800 мг.
Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
8. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион.
9. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
10. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).
Количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
11. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.
12. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль и по меньшей мере 1 ммоль.
13. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль.
14. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, как, например, 1,08 ммоль.
15. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс/масс), как, например, по меньшей мере 70% (масс/масс.) или по меньшей мере 75% (масс/масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
Количество SNAC
16. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг.
17. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг.
18. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет 300 мг.
GLP-1
19. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг.
20. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 содержит один заместитель.
21. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит жирную кислоту или жирную дикислоту.
22. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную кислоту.
23. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную дикислоту.
24. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель имеет формулу (X)
Figure 00000003
где n равен по меньшей мере 13, как, например, n равен 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19.
25. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит одну или более чем одну 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (OEG), как, например, две OEG.
26. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 10 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
27. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 7 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
28. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 4 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
29. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 3 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
30. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.
31. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 15 мг, как, например, 10 мг.
32. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество GLP-1 находится в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.
Другие эксципиенты
33. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.
34. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный эксципиент выбран из одного или более чем одного из группы, состоящей из связующих веществ, наполнителей, разрыхлителей, смазок и/или скользящих веществ.
35. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 0,1-10% (масс./масс), как, например, 0,2-4% (масс./масс.) или 0,5-3% (масс./масс.) связующего вещества.
36. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 1% (масс./масс.) или 2% (масс./масс.) связующего вещества.
37. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанное связующее вещество представляет собой повидон.
38. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 5-40% (масс./масс), как, например, 10-30% (масс./масс.) или 5-25% (масс./масс.) наполнителя.
39. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 10,9% (масс./масс.) или 18% (масс./масс.) наполнителя, или содержит 19,5% (масс./масс.) или 20,5% (масс./масс.) наполнителя.
40. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный наполнитель представляет собой Avicel, такой как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.
41. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.) или 0,5-5% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.
42. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 1-3,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.
43. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный эксципиент представляет собой стеарат магния.
44. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.) агента доставки, меньше, чем 10% (масс./масс.) связующего вещества, 5-40% (масс./масс.) наполнителя и меньше, чем 10% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.
Схема введения
45. Применение композиции по любому из предшествующих воплощений, где композиция вводится перорально.
Функциональные характеристики
46. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет свойства эрозии поверхности.
47. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет совместное высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки, при определении описанным здесь тестом на сопутствующее высвобождение.
48. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет время распада в интервале 7-15 минут при определении описанным здесь тестом на распад.
49. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет твердость по меньшей мере 50 Н при определении описанным здесь тестом на твердость.
Применение в качестве лекарственного средства
50. Применение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений, в медицине.
51. Применение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений, для лечения диабета 2-го типа или ожирения.
52. Способ лечения диабета 2-го типа или ожирения, включающий введение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Целью настоящего исследования была оценка пероральной биодоступности композиций, содержащих семаглутид и SNAC, у собак породы бигль.
Способ
Животные, дозировка и отбор образцов крови
На протяжении периода исследования в исследование включали двадцать четыре самца и 24 самки собаки породы бигль. Дозирование собакам осуществляли натощак. Композиции вводили посредством однократной пероральной дозировки собакам в группах из 4 самцов и 4 самок. Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: до дозы, в 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 192 и 240 часов после дозировки.
Внутривенный раствор (20 нмоль/мл в растворе с pH 7,4, содержащем 0,1 мг/мл Tween 20, 5,5 мг/мл фенола, 1,42 мг/мл Na2HPO4 и 14 мг/мл пропиленгликоля) дозировали в объеме дозы 0,1 мл/кг в той же самой колонии собак в одной группе дозировки (n=8). Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: до дозы, в 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 192 и 240 часов после дозировки.
Получение плазмы
Все образцы крови отбирали в пробирки, содержащие EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), для стабилизации и хранили на льду до центрифугирования. Плазму отделяли от цельной крови посредством центрифугирования, и плазму хранили до анализа при температуре -20°C или ниже.
Анализ образцов плазмы
Плазму анализировали на семаглутид с использованием люминесцентного иммуноанализа с канализированием кислорода (LOCI). В анализе LOCI используются донорные шарики, покрытые стрептавидином, и акцепторные шарики, конъюгированные с моноклональным антителом, связывающимся с областью семаглутида в середине молекулы. Другое моноклональное антитело, специфичное в отношении N-концевого эпитопа, было биотинилированным. В данном анализе три реактива объединяют с семаглутидом, что приводит к образованию иммунокомплекса с двумя сайтами. Освещение комплекса высвобождает атомы синглетного кислорода из донорных шариков, которые канализируются в акцепторные шарики и запускают хемилюминисценцию, которую измеряли на планшет-ридере EnVision. Количество света было пропорциональным концентрации семаглутида, и нижняя граница количественного измерения (LLOQ) в плазме составляла 100 пМ.
Анализ композиций
Количество семаглутида и SNAC в композиции анализировали с использованием способа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой с детекцией в УФ (ультрафиолетовая область) при 230 нм, линейный градиент подвижных фаз был составлен из деионизированной H2O:трифторуксусной кислоты (TFA) (1000:1) (об./об.) (А) и ацетонитрила:ТРА (1000:1) (об./об.) (Б).
Фармакокинетические расчеты
Данные по концентрации семаглутида в плазме подвергали некомпартментному фармакокинетическому анализу с использованием программы WinNonlin, v.5.2 (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, США) на основе персонального компьютера. Для каждой отдельной собаки из кривых концентрации в плазме относительно времени получали максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и время до достижения максимальной концентрации в плазме (tmax). Оценивали следующие фармакокинетические параметры: площадь под кривой до бесконечности (AUCinf.) и AUCinf./доза (AUCinf./D). Биодоступность (F) рассчитывали как долю поглощенного (в %) на основе AUC, нормированной относительно дозы (AUCinf./D), после перорального и внутривенного введения. Обобщенную статистику фармакокинетических результатов представляли в виде среднего арифметического с рассчитанным стандартным отклонением, также и для Tmax и периода полувыведения в плазме.
Получение композиций
Получали таблетки с разными количествами SNAC (150, 300 и 600 мг) и семаглутида (5, 10, 15 и 20 мг). Композиция таблеток показана в Таблице 1.
Таблица 1
Композиция таблетки, выраженная «на таблетку»
Композиция А Б В Г Д Е
Семаглутид (мг) 10 10 10 5 15 20
SNAC (мг) 150 300 600 300 300 300
Повидон (мг) 2 4 7 3,5 4 1
Внегранулярные Avicel PH 102 (мг) 36 82 76 38 77 72
Стеарат магния (мг) 2 4 7 3,5 1 4
Масса таблетки (мг) 200 400 700 350 400 400
Семаглутид получали согласно способу, описанному в WO 2006/097537, Пример 4, и затем лиофилизировали. SNAC получали согласно способу, описанному в WO 2008/028859. Композиции получали с использованием следующего способа изготовления:
1) ингредиенты сначала просеивали через сито #35;
2) семаглутид и SNAC геометрически смешивали в ступке посредством пестика;
3) повидон растворяли в воде, и образующийся раствор использовали для гранулирования смеси семаглутида и SNAC;
4) гранулы сушили при температуре, не превышающей 40°C, до уровня влаги, меньшего или равного 4%; и
5) образующиеся сухие гранулы подвергали размолу через сито #35;
6) наконец, гранулы смешивали с внегранулярными ингредиентами (смотрите Таблицу 1), и конечную смесь прессовали в таблетки, где прессование проводили при давлении приблизительно 4,4 кН или выше.
Твердость таблеток составляла более, чем 50 H при определении Pharma Test (33AA02), в котором измеряется сила, требующаяся для разрушения таблетки, и данный тест основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.8.
Результаты
В Таблице 2 обобщены фармакокинетические параметры для семаглутида из одной дозировки таблеток, показанных в Таблице 1.
Таблица 2
Обобщение фармакокинетических параметров для семаглутида из одной дозировки таблеток, содержащих 10 мг семаглутида в комбинации с 150 мг (А), 300 мг (Б) или 600 мг (В) SNAC.
Композиция SNAC (мг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D F (%)
А 150 0,6 6222 0,62 0,17
Б 300 0,8 21871 2,335 0,63
В 600 1,1 9972 1,09 0,29
Индивидуальные и средние (SD) расчетные фармакокинетические параметры после пероральной дозировки следуют из Таблиц 3-5, и после внутривенного введения следуют из Таблицы 6.
Таблица 3
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 150 мг SNAC (Композиция А) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1025 285 1,5 38300 4,08 1,1
1026 548 н.а. 0 0 0
1027 278 0,2 228 0 0,00003
1028 338 2,0 3410 0,31 0,08
1029 246 н.а. 0 0 0
1030 244 0,2 2030 0,07 0,02
1031 223 н.а. 0 0 0
1032 254 0,5 5810 0,47 0,13
Среднее 302 0,6 6222 0,62 0,17
SD 105 0,5 13130 1,41 0,38
н.а.) не анализировали
Таблица 4
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Б) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1033 294 0,5 5540 0,35 0,09
1034 301 2,0 72000 6,83 1,8
1035 276 н.а. 0 0 0
1036 258 1,5 21100 2,52 0,68
1037 239 2,0 70000 8,73 2,3
1038 261 0,7 4050 0,28 0,07
1039 223 0,5 2010 0,07 0,02
1040 249 0,2 271 0,00 0,0001
Среднее 263 0,8 21871 2,35 0,63
SD 26,7 0,5 31061 3,49 0,94
н.а.) не анализировали
Таблица 5
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 600 мг SNAC (Композиция В) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1041 262 н.а. 0 0 0
1042 278 0,5 1890 0,52 0,14
1043 265 3,0 261 0 0,0005
1044 265 0,7 1270 0,02 0,01
1045 251 1,5 48400 5,2 1,4
1046 285 2,0 22900 2,53 0,68
1047 226 0,7 4100 0,4 0,11
1048 248 0,7 953 0,01 0,004
Среднее 260 1,1 9972 1,09 0,29
SD 18 0,5 17298 1,87 0,50
н.а.) не анализировали
Таблица 6
Фармакокинетические параметры для семаглутида после внутривенной дозировки 2 нмоль/кг семаглутида 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (пмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль)
1065 1980 0,5 31400 310
1066 1980 0,2 17400 227
1067 1980 0,2 28300 385
1068 1980 4,0 12900 384
1069 1980 0,2 28300 398
1070 1980 0,2 27400 383
1071 1980 0,2 31000 472
1072 1980 0,2 25700 418
Среднее 1980 0,8 25300 372
SD 0 1,3 6638 73,8
Таблица 7
Обобщение фармакокинетических параметров для семаглутида из одной дозировки композиции, содержащей 300 мг SNAC в комбинации с 5, 10, 15 или 20 мг семаглутида.
Композиция SNAC (мг) Семаглутид (мг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D F (%)
Г 300 5 0,5 4446 1,22 0,33
Б 300 10 0,8 21871 2,33 0,63
Д 300 15 1.0 42612 4,61 1,2
Е 300 20 1,3 9603 5,09 1,4
Таблица 8
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 5 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Г) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1049 123 1 4490 1,54 0,41
1050 153 0,7 4420 0,5 0,13
1051 114 1 17200 4,27 1,1
1052 131 0,2 2390 0,52 0,14
1053 119 0,5 1860 0,31 0,08
1054 131 0,2 575 0,03 0,01
1055 113 0,7 3210 0,45 0,12
1056 107 0,5 1420 2,16 0,58
Среднее 124 0,5 4446 1,22 0,33
SD 15 0,5 5335 1,42 0,38
Таблица 9
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 15 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Д) 6 собакам породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1067 318 1 56500 5,18 1,4
1068 393 1,5 61000 4,75 1,3
1069 322 1 15100 1,23 0,3
1070 341 0,5 2090 0 0,01
1071 283 2,5 114000 16,00 4,3
1072 312 0,5 6980 0,47 0,1
Среднее 328 1,0 42612 4,61 1,2
SD 37 0,8 43118 6,00 1,6
Таблица 10
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 20 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Е) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1057 588 1 197000 9,60 2,6
1058 619 1,5 144000 7,11 1,9
1059 508 1,5 77400 4,45 1,2
1060 519 1,5 91900 5,18 1,4
1061 519 2 70400 4,72 1,3
1062 519 1,5 155000 9,09 2,4
1063 460 0,7 1620 0,01 0,004
1064 487 1,5 11500 0,61 0,16
Среднее 527 1,3 93603 5,09 1,4
SD 52 0,5 68667 3,52 0,95
Заключение
Неожиданно таблетки, содержащие 300 мг SNAC, продемонстрировали в настоящем исследовании улучшенную биодоступность по сравнению с таблетками, содержащими 150 мг или 600 мг SNAC.

Claims (28)

1. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль; и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.
2. Композиция по п. 1, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль или по меньшей мере 1 ммоль.
3. Композиция по п. 2, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль, и где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль.
4. Композиция по п. 3, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.
5. Композиция по п. 4, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, например 1,08 ммоль.
6. Композиция по п. 4, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), например по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
7. Композиция по п. 6, где молярное соотношение между агонистом GLP-1 и солью N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет меньше чем 10, как, например, меньше чем 5 или меньше чем 1.
8. Композиция по п. 7, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
9. Композиция по п. 8, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион.
10. Композиция по п. 9, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).
11. Композиция по п. 10, где количество SNAC составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг.
12. Композиция по п. 11, где количество SNAC составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг, и где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 175 мг.
13. Композиция по п. 10, где количество SNAC составляет 300 мг.
14. Композиция по любому из пп. 1-13, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.
15. Композиция по любому из пп. 1-13, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг.
16. Композиция по п. 15, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, например в интервале от 5 до 15 мг, например 10 мг.
17. Композиция по любому из пп. 1-13 или 16, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Композиция по любому из пп. 1-13 или 16, где указанная композиция находится в форме таблетки.
19. Композиция по п. 18, где масса таблетки находится в интервале 175-1000 мг, как, например, в интервале 200-800 мг.
20. Композиция по п. 19, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль, указанная композиция находится в форме таблетки и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.
22. Композиция по п. 21, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, например в интервале от 5 до 15 мг, например 10 мг.
23. Композиция по п. 22, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.
24. Композиция по п. 23, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), например по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
25. Композиция по любому из пп. 21-24, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).
26. Композиция по п. 25, где количество SNAC составляет 300 мг.
27. Применение композиции по любому из пп. 1-26 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью глюкагоноподобного пептида 1.
28. Применение композиции по любому из пп. 1-26 для лечения диабета типа II или ожирения.
RU2013131913A 2010-12-16 2011-12-16 Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты RU2600440C3 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10195285.1 2010-12-16
EP10195285 2010-12-16
US201061425087P 2010-12-20 2010-12-20
US61/425,087 2010-12-20
PCT/EP2011/073060 WO2012080471A1 (en) 2010-12-16 2011-12-16 Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2013131913A RU2013131913A (ru) 2015-01-27
RU2600440C2 true RU2600440C2 (ru) 2016-10-20
RU2600440C3 RU2600440C3 (ru) 2021-12-10

Family

ID=43903993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013131913A RU2600440C3 (ru) 2010-12-16 2011-12-16 Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Country Status (21)

Country Link
US (7) US9278123B2 (ru)
EP (3) EP3326620B1 (ru)
JP (2) JP5902194B2 (ru)
KR (1) KR101925620B1 (ru)
CN (2) CN105963685B (ru)
AU (1) AU2011343190B2 (ru)
BR (1) BR112013014942B1 (ru)
CA (1) CA2821886A1 (ru)
DK (2) DK3326620T3 (ru)
ES (1) ES2661676T3 (ru)
HR (1) HRP20180425T1 (ru)
HU (1) HUE036066T2 (ru)
LT (1) LT2651398T (ru)
MX (2) MX345501B (ru)
PL (2) PL2651398T3 (ru)
PT (1) PT2651398T (ru)
RS (2) RS56998B1 (ru)
RU (1) RU2600440C3 (ru)
SI (2) SI2651398T1 (ru)
SM (1) SMT201800117T1 (ru)
WO (1) WO2012080471A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2804318C2 (ru) * 2018-05-07 2023-09-27 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
JP6022538B2 (ja) 2011-04-12 2016-11-09 ノヴォ ノルディスク アー／エス 二重アシル化されたｇｌｐ−１誘導体
EP2827885B1 (en) 2012-03-22 2018-08-15 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
RS58636B1 (sr) 2012-03-22 2019-05-31 Novo Nordisk As Kompozicije koje sadrže sredstvo za isporuku i njihova priprema
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
EP4406593A3 (en) 2012-07-01 2024-10-23 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
JP6391589B2 (ja) 2012-12-21 2018-09-19 サノフイＳａｎｏｆｉ 官能基化されたエキセンディン−４誘導体
JP6375314B2 (ja) 2013-03-05 2018-08-15 エンテリス・バイオファーマ・インコーポレイテッドＥｎｔｅｒｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． 固体経口投与剤
CN104055735B (zh) * 2013-03-22 2016-08-03 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法
MY172578A (en) 2013-05-02 2019-12-03 Novo Nordisk As Oral dosing of glp-1 compounds
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
DK3006045T3 (en) * 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
CN105777872B (zh) * 2014-12-16 2019-06-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁肽的纯化方法
DK3244878T3 (da) 2015-01-12 2022-10-17 Enteris Biopharma Inc Faste orale sammensætningsformer
WO2016120378A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
EP3256152A4 (en) * 2015-02-09 2018-11-14 Entera Bio Ltd. Treatment of bone fractures and defects
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
JP7053480B2 (ja) 2016-03-03 2022-04-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１誘導体及びその使用
JP7221694B2 (ja) * 2016-04-28 2023-02-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス 心血管状態におけるセマグルチド
KR20190039768A (ko) 2016-08-17 2019-04-15 엔테라 바이오 리미티드 활성 물질의 경구 투여용 제형
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
AU2018258170B2 (en) 2017-04-25 2023-06-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lisinopril compositions with an ingestible event marker
TWI797133B (zh) * 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
CN110809464A (zh) 2017-06-27 2020-02-18 株式会社培旺精廉宅 粘膜附着性口服制剂
BR112020002804A2 (pt) 2017-08-24 2020-07-28 Novo Nordisk A/S composição farmacêutica líquida, e, kit
KR20200069316A (ko) 2017-10-12 2020-06-16 노보 노르디스크 에이/에스 의료 요법에서의 세마글루타이드
KR102647171B1 (ko) * 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
HUE062893T2 (hu) 2018-10-26 2023-12-28 Novo Nordisk As Stabil szemaglutid kompozíciók, és alkalmazásaik
EP3914383A1 (en) 2019-01-24 2021-12-01 Novo Nordisk A/S Roller compactor and method of dry granulation using a roller compactor
EP3952855A1 (en) 2019-04-10 2022-02-16 Genfit Combination therapy comprising compounds of formula (i) and glp-1 receptor agonists
US20220280611A1 (en) * 2019-08-07 2022-09-08 Novo Nordisk A/S Solid composition comprising a pyy compound and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
PH12022550008A1 (en) 2019-08-07 2022-11-21 Novo Nordisk As Solid compositions comprising an egf(a) derivative and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CN114340655A (zh) * 2019-09-02 2022-04-12 诺和诺德股份有限公司 生产包含glp-1肽的片剂的方法
ES3006288T3 (en) 2019-09-06 2025-03-18 Novo Nordisk As Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
RS65780B1 (sr) 2019-11-06 2024-08-30 Novo Nordisk As Semaglutid u lečenju alchajmerove demencije
EP4054536A1 (en) 2019-11-07 2022-09-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
MX2022004718A (es) 2019-11-07 2022-06-08 Novo Nordisk As Omposiciones sólidas que comprenden un inhibidor de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9) y una sal de ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
US20230165939A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-01 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
US20230234916A1 (en) * 2020-05-29 2023-07-27 Sciwind Biosciences Co., Ltd. N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]potassium octanoate crystal polymorph, and preparation method therefor and use thereof
CN112661663B (zh) * 2020-05-29 2021-09-17 杭州先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
EP4185607A1 (en) 2020-07-22 2023-05-31 Novo Nordisk A/S Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
CN112274633B (zh) * 2020-09-16 2023-11-07 广州新济薇娜生物科技有限公司 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用
CN112062690A (zh) * 2020-11-11 2020-12-11 北京先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
CR20230308A (es) 2020-12-11 2023-09-08 Civi Biopharma Inc Entrega oral de conjugados antisentido que tienen por blanco a pcsk9
TWI850611B (zh) 2020-12-18 2024-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1及澱粉素受體之共促效劑
FR3120189B1 (fr) 2021-03-01 2024-11-29 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
JPWO2022202864A1 (ru) 2021-03-24 2022-09-29
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP4323330A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Navinta III Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2022226217A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Civi Biopharma, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
CN117561072A (zh) * 2021-06-25 2024-02-13 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
JP2024525377A (ja) 2021-07-15 2024-07-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む錠剤
KR20240035495A (ko) 2021-07-16 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 나트륨 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트 다형체 형태 a
US20230053812A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-23 Aurobindo Pharma Ltd Stable peptide formulations for oral use
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
EP4429704A1 (en) 2021-11-10 2024-09-18 I2O Therapeutics, Inc. Ionic liquid compositions
EP4180060A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-17 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
EP4299057A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-03 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
EP4482514A1 (en) * 2022-02-24 2025-01-01 Entera Bio Ltd. Formulations comprising acid-neutralizing polymer for oral administration of glucagon-like peptide-1 and analogs thereof
CN117241821B (zh) * 2022-03-25 2024-04-09 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物的药物组合物及其使用方法
WO2024017139A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 成都海博为药业有限公司 一种含有glp-1受体激动剂类似物的药物组合物
JP2025084137A (ja) 2022-09-22 2025-06-03 塩野義製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物
WO2024110614A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Novo Nordisk A/S Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1
WO2024141760A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Algipharma As Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration
WO2025017454A1 (en) * 2023-07-14 2025-01-23 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Stable solid dispersions of salcaprozate with various active pharmaceutical ingredients
KR20250083391A (ko) 2023-11-30 2025-06-10 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1, gip, 및 아밀린 수용체의 삼중작용제
CN118319871A (zh) * 2024-04-19 2024-07-12 鲁南新时代生物技术有限公司 一种司美格鲁肽药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050009748A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US20080255250A1 (en) * 2004-05-14 2008-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and Compositions for Delivering Active Agents
WO2010092163A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8701121A (pt) 1986-03-12 1988-01-05 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de um composto e processo para combate a pestes
JP3262329B2 (ja) 1990-01-24 2002-03-04 アイ． バックレイ，ダグラス 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
PL310897A1 (en) 1993-03-29 1996-01-08 Univ Cincinnati Analogues of yy peptide and their application
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0803255A4 (en) 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co MEDICINAL COMPOSITION
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
ES2283025T3 (es) 1996-08-30 2007-10-16 Novo Nordisk A/S Derivados de glp-1.1.
WO1998020895A1 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 peptides
WO1998020885A1 (en) 1996-11-13 1998-05-22 University Of Cincinnati Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
DE69942307D1 (de) 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
ATE265224T1 (de) 1998-02-27 2004-05-15 Novo Nordisk As Glp-1 derivate mit einem helix-gehalt über 25 , die partiell strukturierte mizellenartige aggregate bilden
ATE466027T1 (de) 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
JP2002508162A (ja) 1998-02-27 2002-03-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端を短縮したｇｌｐ−１誘導体
JP2003522099A (ja) 1998-02-27 2003-07-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
DE69905248T2 (de) 1998-06-08 2004-01-29 Schering Corp Neuropeptid y5-rezeptorantagonisten
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
EP1100530B1 (en) 1998-07-31 2003-10-08 Novo Nordisk A/S In-vitro stimulation of beta cell proliferation
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
CA2353574C (en) 1998-12-07 2012-05-08 Zheng Xin Dong Analogues of glp-1
ATE309197T1 (de) 1999-02-05 2005-11-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide
DE60038097T2 (de) 1999-02-22 2009-02-12 Merrion Research I Ltd. Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker
AU3240900A (en) 1999-02-22 2000-09-04 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
CN1191273C (zh) 1999-05-17 2005-03-02 康久化学公司 长效促胰岛肽
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
AU2001275231A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
DE60135581D1 (de) 2000-12-07 2008-10-09 Lilly Co Eli Glp-1 fusion proteine
US7199217B2 (en) 2000-12-13 2007-04-03 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
ATE450269T1 (de) 2000-12-14 2009-12-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptid pyyä3-36ü zur behandlung von stoffwechselkrankheiten
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
EP2275117B1 (en) 2001-07-31 2016-10-26 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
DE60230818D1 (de) 2001-09-24 2009-02-26 Imp Innovations Ltd Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit
CA2466863A1 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions comprising cromolyn sodium and an acylated amino acid
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003201146B2 (en) 2002-02-01 2008-04-17 Pfizer Products Inc. Dry granulated formulations of azithromycin
CA2473340C (en) 2002-02-20 2014-12-09 Eli Lilly And Company Formulations comprising a glp-1 compound and a delivery agent, and uses thereof
ATE432289T1 (de) 2002-07-04 2009-06-15 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
EP2277527A3 (en) 2003-01-17 2011-08-31 Ipsen Pharma Peptide YY analogs
US20050059605A1 (en) 2003-01-31 2005-03-17 Krishna Peri Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
BRPI0407936A (pt) 2003-03-19 2006-02-21 Lilly Co Eli composto de glp-1 peguilado, método de estimular o receptor de glp-1 em um indivìduo, e, uso de composto glp-1 peguilado
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
PL1651248T3 (pl) 2003-07-11 2010-02-26 Novartis Ag Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej
WO2005014035A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novo Nordisk Health Care Ag Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest
CN101380476A (zh) 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
BR122019021416A2 (ru) 2003-09-19 2019-12-21
WO2005028516A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
ES2727854T5 (en) 2003-11-20 2025-03-24 Novo Nordisk As Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices
DE602004026113D1 (de) 2003-12-18 2010-04-29 Novo Nordisk As Glp-1-verbindungen
CA2550050A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 analogues linked to albumin-like agents
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
JP5638177B2 (ja) 2004-02-11 2014-12-10 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド
KR101427024B1 (ko) 2004-02-11 2014-08-05 아스트라제네카 파마수티컬스 엘피 선택가능한 특성을 갖는 하이브리드 폴리펩티드
CN1933848A (zh) 2004-03-17 2007-03-21 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y2选择性受体激动剂
JP2007531713A (ja) 2004-03-17 2007-11-08 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ２選択性レセプターアゴニスト
AU2005224027B2 (en) 2004-03-17 2011-05-26 7Tm Pharma A/S Y2/Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
EA012071B1 (ru) 2004-03-17 2009-08-28 7ТиЭм ФАРМА А/С Селективные агонисты рецептора y4 для терапевтического воздействия
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
CA2564866A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Emisphere Technologies, Inc. Solid dosage form of wetted heparin
CN102040537A (zh) 2004-05-06 2011-05-04 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
KR20070029247A (ko) 2004-07-08 2007-03-13 노보 노르디스크 에이/에스 폴리펩티드 연장 태그
EP1791553B1 (en) 2004-07-12 2013-10-23 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide yy and pyy agonists
US7994119B2 (en) 2004-07-19 2011-08-09 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
EP1781257B1 (en) 2004-08-13 2018-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
EP1799711B1 (en) 2004-10-07 2012-06-20 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
US7893017B2 (en) 2004-10-07 2011-02-22 Novo Nordisk A/S Protracted GLP-1 compounds
RU2007126522A (ru) 2004-12-09 2009-01-20 Радиал Корпорэйшин Лимитед (Au) Транспортировка материала для радиального пиления древесины
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
JP5175553B2 (ja) 2005-02-01 2013-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 胃内滞留および制御放出型送達系
US8067362B2 (en) 2005-02-02 2011-11-29 Novo Nordisk As Insulin derivatives
WO2006096515A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin fusion proteins
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US20090062192A1 (en) 2005-03-18 2009-03-05 Novo Nordisk A/S Dimeric Peptide Agonists of the Glp-1 Receptor
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
US8603972B2 (en) 2005-03-18 2013-12-10 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
EP1863449A2 (en) 2005-03-28 2007-12-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
AR053495A1 (es) 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
WO2007008778A2 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
WO2007011958A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
AU2006271792A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novo Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
MX2008002370A (es) 2005-08-19 2008-04-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendina para tratar la diabetes y reducir el peso del cuerpo.
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
CN101268099A (zh) 2005-09-21 2008-09-17 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y4选择性受体激动剂
JP2009508886A (ja) 2005-09-21 2009-03-05 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ２選択性レセプターアゴニスト
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
EP1951207A2 (en) 2005-11-17 2008-08-06 Novartis AG Pharmaceutical composition
BRPI0619573A2 (pt) 2005-12-07 2011-10-04 Hoffmann La Roche agonista receptor de neuropeptìdeo-2, formulações farmacêuticas, uso de agonista receptor de neuropeptìdeo-2 e método de tratamento de uma doença modulada por agonistas receptores de neuropeptìdeos-2
EP1959987A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin
WO2007068718A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Novo Nordisk A/S Polypeptide protracting tags
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
AU2007227202B2 (en) 2006-03-21 2013-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
AU2007235251B2 (en) 2006-04-07 2013-02-07 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
JP5269767B2 (ja) 2006-05-09 2013-08-21 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン誘導体
EP2040731A4 (en) 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
CA2656019C (en) 2006-06-28 2016-09-13 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
WO2008023050A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
MX2009002121A (es) 2006-09-07 2009-05-20 Hoffmann La Roche Proceso para la manufactura del acido n-(8-[2-hidroxibenzoil]-amin o)caprilico.
PE20080840A1 (es) 2006-09-13 2008-08-27 Smithkline Beecham Corp Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion
PE20080845A1 (es) 2006-09-22 2008-08-13 Novartis Ag Metodo para fabricar tabletas que contienen agentes farmacologicamente activos
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
WO2008070543A1 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Emisphere Technologies Inc. Improved acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
EP2101822A2 (en) 2007-01-18 2009-09-23 Novo Nordisk A/S Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity
JP2010516652A (ja) 2007-01-18 2010-05-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 肥満の治療に使用される新規ペプチド
PT2131810E (pt) 2007-03-02 2011-08-03 Novartis Ag Administração oral de uma calcitonina
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
US20110144010A1 (en) 2007-06-01 2011-06-16 Novo Nordisk A/S Spontaneously Dispersible Preconcentrates Including a Peptide Drug in a Solid or Semisolid Carrier
EP2171080A4 (en) 2007-06-12 2010-10-27 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR DETECTING PROTEIN IN PLASMA
RU2506273C2 (ru) 2007-07-09 2014-02-10 Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
EP2182956A2 (en) 2007-08-29 2010-05-12 The Regents of the University of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
EP2679597A1 (en) 2007-09-05 2014-01-01 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
JP2010538049A (ja) 2007-09-05 2010-12-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 切断型ｇｌｐ−１誘導体及びその治療的使用
CN101842109B (zh) 2007-09-05 2014-01-29 诺沃-诺迪斯克有限公司 用a-b-c-d-衍生的肽和它们的治疗用途
US20100204151A1 (en) 2007-09-11 2010-08-12 Dorian Bevec Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009042922A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
NZ585135A (en) 2007-10-16 2012-08-31 Biocon Ltd An orally administerable solid pharmaceutical composition comprising in-105 and a process thereof
US8022048B2 (en) 2007-11-02 2011-09-20 Emisphere Technologies, Inc. Method of treating vitamin B12 deficiency
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
RU2504550C2 (ru) 2008-05-16 2014-01-20 Ново Нордиск А/С Длительно действующие агонисты рецепторов y2 и(или) y4
EP3741359A1 (en) * 2008-08-18 2020-11-25 Entera Bio Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins
ES2561208T3 (es) 2008-09-12 2016-02-25 Novo Nordisk A/S Método de acilación de un péptido o una proteína
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
US8865759B2 (en) 2008-10-15 2014-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of dithiine-tetracarboximides for controlling phytopathogenic fungi
CA2741921A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2-receptor (y-2r) agonists and uses thereof
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
AU2010216372B2 (en) 2009-02-20 2013-06-20 Ipsen Pharma S.A.S. Cytotoxic conjugates having neuropeptide Y receptor binding compound
ITRM20090347A1 (it) 2009-07-03 2011-01-04 Univ Siena Dispositivo di analisi del sistema nervoso centrale attraverso l applicazione di stimoli di diversa natura combinati tra loro e lo studio delle corrispondenti reazioni.
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
EP2477643A1 (en) 2009-09-18 2012-07-25 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
WO2011045232A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
CN102905722A (zh) 2009-11-13 2013-01-30 诺沃—诺迪斯克有限公司 长效y2受体激动剂
AU2010339907A1 (en) 2009-12-16 2012-07-05 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
CN102655883A (zh) 2009-12-16 2012-09-05 诺沃—诺迪斯克有限公司 具有修饰的n-末端的glp-1受体激动剂化合物
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
WO2011116139A2 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Chiasma Inc. Improved pharmaceutical compositions and methods of delivery
WO2011131646A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
JP5827218B2 (ja) 2010-04-30 2015-12-02 株式会社三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
CN107961377B (zh) 2010-05-05 2022-11-22 勃林格殷格翰国际有限公司 组合疗法
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
JP6022538B2 (ja) 2011-04-12 2016-11-09 ノヴォ ノルディスク アー／エス 二重アシル化されたｇｌｐ−１誘導体
EP2729481B1 (en) 2011-07-08 2018-10-17 Amylin Pharmaceuticals, LLC Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity
EP2827885B1 (en) 2012-03-22 2018-08-15 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
RS58636B1 (sr) 2012-03-22 2019-05-31 Novo Nordisk As Kompozicije koje sadrže sredstvo za isporuku i njihova priprema
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
EP2855517A1 (en) 2012-05-29 2015-04-08 Novo Nordisk A/S Pancreatic polypeptide compounds and use
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
EP4406593A3 (en) 2012-07-01 2024-10-23 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
MY172578A (en) 2013-05-02 2019-12-03 Novo Nordisk As Oral dosing of glp-1 compounds
KR20160003848A (ko) 2013-05-02 2016-01-11 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 치료용 펩티드
EP3068795B1 (en) 2013-11-15 2019-03-06 Novo Nordisk A/S Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
RS59026B1 (sr) 2013-11-15 2019-08-30 Novo Nordisk As Selektivna pyy jedinjenja i njihova upotreba
EP3256152A4 (en) 2015-02-09 2018-11-14 Entera Bio Ltd. Treatment of bone fractures and defects
CN107849110B (zh) 2015-06-12 2021-11-26 诺和诺德股份有限公司 选择性pyy化合物及其用途
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
KR102647171B1 (ko) 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050009748A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US20080255250A1 (en) * 2004-05-14 2008-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and Compositions for Delivering Active Agents
WO2010092163A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2807183C2 (ru) * 2018-02-02 2023-11-10 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество
RU2804318C2 (ru) * 2018-05-07 2023-09-27 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
KR101925620B1 (ko) 2018-12-05
EP2651398B1 (en) 2017-12-13
RS60321B1 (sr) 2020-07-31
US20240277817A1 (en) 2024-08-22
SMT201800117T1 (it) 2018-05-02
CN105963685A (zh) 2016-09-28
PL2651398T3 (pl) 2018-05-30
CN105963685B (zh) 2021-01-15
US10960052B2 (en) 2021-03-30
JP5902194B2 (ja) 2016-04-13
AU2011343190A1 (en) 2013-06-06
MX2013006171A (es) 2013-07-15
PT2651398T (pt) 2018-03-09
EP3326620A1 (en) 2018-05-30
SI3326620T1 (sl) 2020-07-31
JP2014503526A (ja) 2014-02-13
EP3326620B1 (en) 2020-03-04
US10086047B2 (en) 2018-10-02
PL3326620T3 (pl) 2020-08-24
ES2661676T3 (es) 2018-04-03
US11382957B2 (en) 2022-07-12
CA2821886A1 (en) 2012-06-21
BR112013014942A2 (pt) 2017-05-30
DK3326620T3 (da) 2020-05-25
DK2651398T3 (en) 2018-03-12
RU2013131913A (ru) 2015-01-27
WO2012080471A1 (en) 2012-06-21
HUE036066T2 (hu) 2018-06-28
MX345501B (es) 2017-02-02
MX377589B (es) 2025-03-10
US20160151462A1 (en) 2016-06-02
EP2651398A1 (en) 2013-10-23
US20230302092A1 (en) 2023-09-28
US20220313786A1 (en) 2022-10-06
JP2016117759A (ja) 2016-06-30
LT2651398T (lt) 2018-03-26
RS56998B1 (sr) 2018-05-31
CN103260608A (zh) 2013-08-21
SI2651398T1 (en) 2018-04-30
AU2011343190B2 (en) 2016-12-08
RU2600440C3 (ru) 2021-12-10
US20180360918A1 (en) 2018-12-20
US20130345134A1 (en) 2013-12-26
US20210177944A1 (en) 2021-06-17
US9278123B2 (en) 2016-03-08
KR20140030116A (ko) 2014-03-11
EP3730127A1 (en) 2020-10-28
BR112013014942B1 (pt) 2020-01-28
HRP20180425T1 (hr) 2018-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11382957B2 (en) Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
KR102647171B1 (ko) Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
JP7164628B2 (ja) Ｇｌｐ－１アゴニストとｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物
RU2807183C2 (ru) Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество
ES2793423T3 (es) Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
HK40034270A (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
HK40034270B (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Effective date: 20211210