TWI797133B - 用於經口投予的固體組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於用於經口投予的固體組成物，其包含(i)GLP-1衍生物及SGLT2抑制劑達格列淨或(ii)GLP-1衍生物及NAC之鹽組合SGLT2抑制劑。
Description
本發明係關於用於經口投予的固體組成物。
GLP-1胜肽具有低低經口生體可用率。GLP-1胜肽僅於以某些吸收增進劑調配時才可於經口投予後在血漿中偵測到。對於經進一步改善的用於經口投予GLP-1胜肽的醫藥組成物存在有需求。
於一些實施方式中，本發明係關於用於經口投予的固體組成物，其包含(i)GLP-1衍生物及達格列淨(dapagliflozin)、或(ii)GLP-1衍生物及NAC之鹽組合第2型鈉葡萄糖協同運輸蛋白(SGLT2)抑制劑。
本發明之發明人意外地發現包含達格列淨組合GLP-1衍生物或SNAC的組成物提供改善的該GLP-1衍生物之通過細胞膜的穿透性。於一些實施
方式中，本發明之組成物提供改善的GLP-1胜肽或其衍生物之生體可用率。於一些實施方式中，本發明係關於用於經口投予的固體組成物，其包含GLP-1衍生物及達格列淨。進一步，本發明之發明人意外地發現包含達格列淨組合GLP-1衍生物或SNAC的組成物提供改善的達格列淨及/或GLP-1胜肽或其衍生物之通過細胞膜的穿透性。於一些實施方式中，本發明之組成物提供改善的達格列淨及/或GLP-1胜肽或其衍生物之生體可用率。
本發明之發明人亦意外地發現包含恩格列淨(empagliflozin)組合GLP-1衍生物及SNAC的組成物提供改善的該GLP-1衍生物之通過細胞膜的穿透性。於一些實施方式中，本發明係關於用於經口投予的固體組成物，其包含GLP-1衍生物及NAC之鹽組合SGLT2抑制劑。於一些實施方式中，本發明係關於用於經口投予的固體組成物，其包含GLP-1衍生物、NAC之鹽(例如SNAC)、及恩格列淨。
於一些實施方式中，本發明係關於固體組成物，其包含GLP-1衍生物及達格列淨。於一些實施方式中，該組成物係用於經口投予。於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係選自由索馬谷如肽(semaglutide)、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、及化合物E所組成的群組。於一些實施方式中，該組成物進一步包含吸收增進劑。於一些實施方式中，該吸收增進劑係NAC之鹽，諸如SNAC。於一些實施方式中，本發明係關於固體組成物，其包含達格列淨及SNAC，其中該組成物視需要進一步包含GLP-1胜肽或其衍生物。於一些實施方式中，本發明係關於用於經口投予的固體組成物，其包含GLP-1衍生物及第二活性成分，其中該第二活性成分通過SGLT2受體抑制葡萄糖再吸收及增加該GLP-1衍生物之通過細胞單層的穿透性。
包含GLP-1衍生物及達格列淨的用於經口投予的固體組成物進一步提供患者便利性。
於一些實施方式中，該組成物係每日投予一次。於一些實施方式中，該組成物係以於100-1500mg，諸如200-1000mg的範圍的劑量投予。於一些實施方式中，該錠劑之重量係於150mg至1000mg的範圍，諸如於300-600mg的範圍或諸如300-500mg。
於一些實施方式中，該組成物包含於0.1-100mg，諸如0.2-60mg的量的該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物。於一些實施方式中，該組成物包含於1-30mg，諸如2-20mg的量的該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物。於一些實施方式中，該組成物包含0.5-300mg(諸如5-100mg)SGLT2抑制劑。於一些實施方式中，該組成物包含3-50mg(諸如5-30mg)SGLT2抑制劑。於一些實施方式中，該組成物包含5-300mgSGLT2抑制劑、0.1-100mg GLP-1衍生物、及20-800mg NAC之鹽，諸如SNAC。於一些實施方式中，該組成物包含0.5-50mg達格列淨，諸如2-15mg達格列淨。於一些實施方式中，該組成物包含5或10mg達格列淨。於一些實施方式中，該組成物包含0.5-50mg達格列淨及0.1-100mg GLP-1衍生物。於一些實施方式中，該組成物包含0.5至50mg恩格列淨。於一些實施方式中，該組成物包含5-30mg恩格列淨，諸如10或25mg恩格列淨。於一些實施方式中，該組成物包含20-800mg NAC之鹽，諸如SNAC。於一些實施方式中，該組成物包含20-1000mg(諸如50-800mg或100-600mg)NAC之鹽。於一些實施方式中，該組成物包含100-500mg(諸如200-400mg或300mg)NAC之鹽。於一些實施方式中，該組成物包含0.5-300mg SGLT2抑制劑、0.1-100mg GLP-1衍生物、及20-800mg NAC之鹽，諸如SNAC。於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑及該GLP-1衍生物間的比率基於重量係0.1至100。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物之劑量係每日0.1至100mg，諸如每日0.1至60mg。於一些實施方式中，達格列淨之劑量係每日0.5至50mg。於一些實施方式中，該達格列淨之劑量係每日0.5-50mg且該
GLP-1衍生物之劑量係每日0.1-100mg。於一些實施方式中，該NAC之鹽(諸如SNAC)之劑量係每日20至800mg。於一些實施方式中，恩格列淨之劑量係每日0.5至50mg。
於一些實施方式中，本發明之組成物包含GLP-1胜肽。術語「GLP-1胜肽」係論及一種胜肽，其具有GLP-1活性的人類GLP-1之變體。術語「人類GLP-1」用於本文中意謂人類GLP-1激素，其之結構及特性係廣為人知的。人類GLP-1亦被表示成GLP-1(7-37)，其具有31個胺基酸且源自升糖素原分子之切割。人類GLP-1之胺基酸序列係HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO：1)。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽相較於人類GLP-1或exendin-4包含不超過10個胺基酸之取代、缺失及/或添加。尤其，該GLP-1胜肽相較於人類GLP-1包含不超過8個(諸如不超過6個、不超過5個、或不超過4個)胺基酸之取代、缺失及/或添加。該GLP-1胜肽相較於人類GLP-1可包含不超過8個胺基酸之取代、缺失及/或添加。
本發明之GLP-1胜肽係GLP-1受體促效劑(此可亦以「GLP-1活性」稱之)。受體促效劑可被定義成結合至受體及引發對天然配體而言為典型的反應的化合物。完全促效劑可被定義成引發與天然配體規模相同的反應者(參見例如”Principles of Biochemistry”,AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox，第二版，Worth Publishers,1993，第763頁)。因此，例如，「GLP-1受體促效劑」(於本文中亦以「GLP-1促效劑」稱之)可被定義成能夠結合至GLP-1受體且能夠活化其的化合物。且「完全」GLP-1受體促效劑可被定義成能夠引發與人類GLP-1類似的GLP-1受體反應之規模的GLP-1受體促效劑。於一些實施方
式中，該GLP-1促效劑係完全GLP-1受體促效劑。例如，本發明之GLP-1胜肽可使用標準GLP-1活性分析針對GLP-1活性作測試。
於序列表中，SEQ ID NO：1之第一個胺基酸殘基(組胺酸)被指定為no.1。然而，於以下者中，根據所屬技術領域中已建立的實務，此組胺酸殘基係以no.7稱之，而隨後的胺基酸殘基係據此編號，以甘胺酸no.37結束。因此，一般地，本文中凡是提及GLP-1(7-37)序列之胺基酸殘基編號或位置編號係提及以位於位置7的His開始並以位於位置37的Gly結束的序列。
本發明之GLP-1胜肽可參照以下者描述：i)對應於被改變的胺基酸殘基的人類GLP-1(7-37)中的胺基酸殘基之編號(即人類GLP-1中相對應的位置)、及ii)實際的改變。
換言之，GLP-1胜肽係其中一些胺基酸殘基當與人類GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)比較時已被改變的人類GLP-1(7-37)。此等改變可(獨立地)表現一或多個胺基酸取代、添加、及/或缺失。
以下者係適合的命名法之非限制性實例。
「包含」某些具體指明的改變的GLP-1胜肽可包含進一步的改變(當與SEQ ID NO：1比較時)。於一些實施方式中，該GLP-1胜肽「具有」具體指明的改變。
如自以上實例會很明顯的，胺基酸殘基可藉由其等之全名、其等之單字母碼、及/或其等之三字母碼鑑認。此三種方式係完全同等的。
「對應於...的位置」或「對應位置」之表示法可用於藉由參照人類GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)來描述變體GLP-1(7-37)序列中改變之位置特徵。同等或對應位置(以及改變之數目)係例如藉由簡單手寫及目視輕易地推斷；及/或可使用標準蛋白質或胜肽排比程式，諸如基於Needleman-Wunsch演算法的「排比」。此演算法係於Needleman、S.B.及Wunsch,C.D.,(1970),
Journal of Molecular Biology,48：443-453中描述、及Myers及W.Miller於"Optimal alignments in Linear Space" CABIOS(電腦於生物科學中的應用)(1988)4：11-17中所述的排比程式。對於排比，可使用預設計分矩陣BLOSUM62及預設一致性矩陣，且對於空隙中的第一殘基之罰分可設為-12，或較佳係-10，且對於空隙中的另外的殘基之罰分可設為-2，或較佳係-0.5。
若該序列中包括非天然胺基酸，諸如Imp及/或Aib，對於排比目的，此等可以(例如)X置換。若所欲，X隨後可手動修正。
術語「胜肽」(例如用於本發明之GLP-1胜肽之前後文中)係論及一種化合物，其包含一連串通過醯胺(或胜肽)鍵互連的胺基酸。本發明之胜肽包含至少五個藉由胜肽鍵連接的構成性胺基酸。於特殊的實施方式中，該胜肽包含至少10個，較佳係至少15個，更佳係至少20個，又更佳係至少25個，或最佳係至少28個胺基酸。於特殊的實施方式中，該胜肽係由至少五個構成性胺基酸構成，較佳係由至少10個、至少15個、至少20個、至少25個構成，或最佳係由至少28個胺基酸構成。於另外的特殊實施方式中，該胜肽a)係由29-33個胺基酸構成、或b)由29-33個胺基酸所組成。於一些實施方式中，該胜肽係由29、30、或31個胺基酸所組成。於一些實施方式中，該胜肽係由32、33或34個胺基酸所組成。於又進一步的特殊實施方式中，該胜肽係由通過胜肽鍵互連的胺基酸所組成。
胺基酸係含有胺基團及羧酸基團、及(視需要的)一或多種另外的基團(往往以側鏈稱之)的分子。
術語「胺基酸」包括成蛋白質性(或天然)胺基酸(其等包括20種標準胺基酸)、以及非成蛋白質性(或非天然)胺基酸。成蛋白質性胺基酸係該等天然被併入至蛋白質中者。標準胺基酸係該等由遺傳密碼編碼者。非成蛋白質性胺基酸未在蛋白質中找到、或非通過標準細胞機器製造(例如，其
等可已接受轉譯後修飾)。非成蛋白質性胺基酸之非限制性實例係Aib(α-胺基異丁酸)、脫-胺基-組胺酸(又名咪唑并丙酸，縮寫成Imp)、以及成蛋白質性胺基酸之D-異構物。於以下，未說明光學異構物的該GLP-1胜肽之所有胺基酸應被理解成意謂L-異構物(除非另加具體指明)。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽包含式I：式I：Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Lys-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Val-Xaa34Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39(SEQ ID NO：2)，其中Xaa7係L-組胺酸、咪唑并丙醯、α-羥基-組胺酸、D-組胺酸、脫胺基-組胺酸、2-胺基-組胺酸、β-羥基-組胺酸、高組胺酸、Nα-乙醯基-組胺酸、Nα-甲醯基-組胺酸、α-氟甲基-組胺酸、α-甲基-組胺酸、3-吡啶基丙胺酸、2-吡啶基丙胺酸、或4-吡啶基丙胺酸；Xaa8係Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-胺基環丙基)羧酸、(1-胺基環丁基)羧酸、(1-胺基環戊基)羧酸、(1-胺基環己基)羧酸、(1-胺基環庚基)羧酸、或(1-胺基環辛基)羧酸；Xaa12係Lys或Phe；Xaa16係Val或Leu；Xaa18係Ser、Arg、Asn、Gln、或Glu；Xaa19係Tyr或Gln；Xaa20係Leu、Lys、或Met；Xaa22係Gly、Glu、Lys、或Aib；Xaa23係Gln、Glu、或Arg；Xaa24係Ala或Lys；Xaa25係Ala或Val；
Xaa26係Val、His、Lys或Arg；Xaa30係Ala、Glu、或Arg；Xaa31係Trp或His；Xaa34係Glu、Asn、Gly、Gln、或Arg；Xaa35係Gly、Aib、或不存在；Xaa36係Arg、Gly、Lys、或不存在；Xaa37係Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、或不存在；Xaa38係Ser、Gly、Ala、Glu、Gln、Pro、Arg、或不存在；及Xaa39係Gly或不存在。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽包含式I或由式I所組成。若式I之Xaa38係不存在，則式I之Xaa39亦可係不存在。若式I之Xaa37係不存在，則式I之Xaa38及Xaa39亦可係不存在。若式I之Xaa36係不存在，則式I之Xaa37、Xaa38、及Xaa39亦可係不存在。若式I之Xaa35係不存在，則式I之Xaa36、Xaa37、Xaa38、及Xaa39亦可係不存在。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽包含式I，其中Xaa7係His；Xaa8係Ala或Aib；Xaa12係Lys或Phe；Xaa16係Val；Xaa18係Ser；Xaa19係Tyr；Xaa20係Leu或Lys；Xaa22係Glu、Gly或Lys；Xaa23係Glu或Gln；Xaa24係Ala或Lys；Xaa25係Ala或Val；Xaa26係Lys或Arg；Xaa30係Ala或Glu；Xaa31係Trp或His；Xaa34係Gly、Gln、或Arg；Xaa35係Gly或不存在；Xaa36係Arg、Lys、或不存在；Xaa37係Gly、Lys、或不存在；Xaa38係Glu、Gln或不存在；及Xaa39係Gly或不存在。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽包含式I，其中Xaa7係His；Xaa8係Aib；Xaa12係Phe；Xaa16係Val；Xaa18係Ser；Xaa19係Tyr；Xaa20係Leu；Xaa22係Glu或Gly；Xaa23係Gln；Xaa24係Ala；Xaa25係Ala；Xaa26係
Lys或Arg；Xaa30係Ala或Glu；Xaa31係Trp；Xaa34係Arg；Xaa35係Gly；Xaa36係Arg或Lys；Xaa37係Gly或Lys；Xaa38係Glu或不存在；及Xaa39係Gly或不存在。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽係GLP-1胜肽之衍生物(於本文中亦稱為「GLP-1衍生物」)。術語「衍生物」用於本文中於GLP-1胜肽之前後文中意謂經化學修飾的GLP-1胜肽，其中一或多個取代基已共價接附至其構成性胜肽。該取代基亦可被稱為側鏈。因此，術語「衍生物」用於本文中於GLP-1胜肽之前後文中意謂經化學修飾的GLP-1胜肽，其中一或多個取代基已被共價地接附至該胜肽。該GLP-1衍生物可包含藉由醯化共價地接附至取代基的GLP-1胜肽，其中該取代基包含親脂性部分及視需要的末端酸性(例如羧酸)或芳香族基團(例如4-羧基苯氧基)。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物具有不超過12kDa，諸如不超過10kDa、不超過7kDa、或不超過4kDa的大小。於一些實施方式中，該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物具有2-12kDa，諸如3-6kDa的大小(即分子量)
於一些實施方式中，該側鏈能夠與白蛋白形成非共價聚集體，藉此促進該衍生物於血流中的循環，且亦具有延長該衍生物之作用時間的功效(由於該GLP-1衍生物及白蛋白之聚集體僅緩慢地分解以釋放其藥物物質之事實)。因此，該取代基(或側鏈)整體被較佳地稱為白蛋白結合部分。
於特殊的實施方式中，該側鏈具有至少10個碳原子，或至少15、20、25、30、35、或至少40個碳原子。於進一步的特殊實施方式中，該側鏈可進一步包括至少5個雜原子，尤其係O及N，例如至少7、9、10、12、15、
17、或至少20個雜原子，諸如至少1、2、或3個N-原子、及/或至少3、6、9、12、或15個O-原子。
於另一個特殊的實施方式中，該白蛋白結合部分包含與白蛋白結合及透過其的延長特別相關的部分，該部分因此可被稱為延長部分。該延長部分可靠近(較佳係位於)該白蛋白結合部分之末端(或遠端、或自由端)(相對於其與該胜肽的接附點)。
於又進一步的特殊實施方式中，該白蛋白結合部分包含位於該延長部分及與該胜肽的接附點之間的部分，該部分可被稱為連接子、連接部分、間隔子、或類似者。該連接子可係視需要的，且因此於該例子中該白蛋白結合部分可與該延長部分完全相同。
於特殊的實施方式中，該白蛋白結合部分及/或該延長部分係親脂性的、及/或於生理pH(7.4)下係帶負電的。
該白蛋白結合部分、該延長部分、或該連接子可藉由醯化(即，藉由其之(該白蛋白結合部分、該延長部分、或該連接子之)羧酸基團及離胺酸殘基之胺基間形成的醯胺鍵)共價地接附至該構成性胜肽(例如GLP-1胜肽)之離胺酸殘基。另外的或供選擇的結合化學包括烷化、酯形成、或醯胺形成、或偶合至半胱氨酸殘基，諸如藉由順丁烯二醯亞胺或鹵乙醯胺(諸如溴基-/氟基-/碘基-)偶合。
於一些實施方式中，該白蛋白結合部分之活性酯(較佳係包含延長部分及連接子)係於醯胺鍵之形成下共價地連接至離胺酸殘基之胺基(較佳係其艾普西龍胺基)，如於以上解釋的。
除非另外說明，當提及離胺酸殘基之醯化時，應將其理解成其艾普西龍-胺基。
術語「脂肪酸」係論及具有4至28個碳原子的脂肪族單羧酸，其
較佳係非支鏈的，且其可係飽和或不飽和的。
術語「脂肪二酸」係論及如以上定義但於奧米加位置具有另外的羧酸基團的脂肪酸。因此，脂肪二酸係二羧酸。該脂肪二酸可包含14-22個碳原子。
本發明之衍生物之二個連接子之各者可包含以下第一連接子元件：
其中k係於1-5的範圍的整數，且n係於1-5的範圍的整數。
於一些實施方式中，當k=1且n=1時，可將此連接子元件稱為OEG、或8-胺基-3,6-二氧雜辛酸之二-基、及/或其可藉由下式表示：*-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-* (Chem.A2)。
於一些實施方式中，本發明之衍生物之各個連接子可進一步(獨立地)包含第二連接子元件，較佳係Glu二-基，諸如Chem.B1：
其中可包括該Glu二-基p次，其中p係於1-3的範圍的整數。Chem.B1亦可由於以下事實而被稱為伽馬-Glu，或簡稱gGlu：於此處被用於與另一個連接子元件連接或與離胺酸之艾普西龍-胺基連接者係胺基酸麩胺酸之伽馬羧基。如於以上解釋的，該其他連接子元件可(例如)係另一個Glu殘基、或OEG分子。Glu之胺基隨即與該延長部分之羧基或與(例如)OEG分子(若存在)之羧基或與(例如)另一個Glu(若存在)之伽馬-羧基形成醯胺鍵。
如於以上解釋的，該等GLP-1衍生物可經雙重醯化，即二個白蛋白結合部分係共價地接附至該構成性胜肽(例如GLP-1胜肽)。
於一些實施方式中，該二個白蛋白結合部分(即整個側鏈)係類似的，較佳係實質上完全相同的，或(最佳)係完全相同的。
於一些實施方式中，該二個延長部分係類似的，較佳係實質上完全相同的，或(最佳)係完全相同的。
於一些實施方式中，該二個連接子係類似的，較佳係實質上完全相同的，或最佳係完全相同的。
術語「實質上完全相同的」包括來自一致性的差異，其係導因於一或多個鹽、酯、及/或醯胺之形成；較佳係一或多個鹽、甲酯、及簡單醯胺之形成；更佳係不超過二個鹽、甲酯、及/或簡單醯胺之形成；又更佳係不超過一個鹽、甲基酯、及/或簡單醯胺之形成；或最佳係不超過一個鹽之形成。
於諸如該白蛋白結合部分、延長部分、及連接子的化學化合物之前後文中，相似性及/或一致性可使用任何所屬技術領域中已知的適合電腦程式及/或演算法測定。
例如，二個延長部分、二個連接子、及/或二個完整的側鏈之相似性可使用分子指紋適當地測定。指紋係表現化學結構的數學方法(參見例如Chemoinformatics：A textbook,Johann Gasteiger及Thomas Engel(編輯)，Wiley-VCH Verlag,2003)。
適合的指紋之實例包括(但不限於)UNITY指紋、MDL指紋、及/或ECFP指紋，諸如ECFP_6指紋(ECFP指經擴展-連通度指紋)。
於特殊的實施方式中，該二個延長部分、該二個連接子、及/或該二個完整側鏈係由以下表示a)ECFP_6指紋；b)UNITY指紋；及/或c)MDL指紋。較佳係使用塔尼莫托係數以計算該二個指紋之相似性，無論係使用a)、b)、或c)。於特殊的實施方式中，無論使用a)、b)、或c)，該二個延長部
分、該二個連接子、及/或該二個完整側鏈(分別地)具有至少0.5(50%)的相似性；較佳係至少0.6(60%)；更佳係至少0.7(70%)、或至少0.8(80%)；又更佳係至少0.9(90%)；或最佳係至少0.99(99%)，諸如1.0(100%)的相似性。
UNITY指紋可使用方案SYBYL(可自Tripos,1699 South Hanley Road,St.Louis,MO 63144-2319 USA獲得)計算。ECFP_6及MDL指紋可使用方案Pipeline Pilot(可自Accelrys Inc.,10188 Telesis Court,Suite 100,San Diego,CA 92121,USA獲得)計算。
對於更多細節，參見例如J.Chem.Inf.Model.2008,48,542-549；J.Chem.Inf.Comput.Sci.2004,44,170-178；J.Med.Chem.2004,47,2743-2749；J.Chem.Inf.Model.2010,50,742-754；以及SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection：Basic Chemistry User Guide，2008年3月，SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection,2008-二者皆來自Accelrys Software Inc.,San Diego,US、及指引http：//www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf、及http：//www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf。
相似性計算之實例係於以下插入，其中已知的GLP-1衍生物之已知的完整側鏈係與其甲酯作比較：
使用a)ECFP_6指紋，該相似性係0.798，使用b)UNITY指紋，該相似性係0.957；且使用MDL指紋，該相似性係0.905。
於二個完全相同的側鏈(白蛋白結合部分)的例子中，該衍生物可被稱為對稱的。
於特殊的實施方式中，該相似性係數係至少0.80，較佳係至少0.85，更佳係至少0.90，又更佳係至少0.95，或最佳係至少0.99。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物包含GLP-1胜肽，其中該GLP-1胜肽包含選自由以下者所組成的群組第一K殘基及第二K殘基：i)位於對應於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之位置26的位置的第一K殘基及位於對應於GLP-1(7-37)之位置37的位置的第二K殘基；及ii)位於對應於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之位置27的位置的第一K殘基及位於對應於GLP1(7-37)之位置T的位置的第二K殘基，其中T係於7-37的範圍的整數；其中該第一K殘基被稱為KF，且該第二K殘基被稱為KT；其中該GLP-1胜肽相較於GLP-1(7-37)包含最多十個胺基酸改變；其中該GLP-1衍生物包含分別藉由第一及第二連接子分別接附至KF及KT的第一及第二延長部分，其中該第一及該第二延長部分係選自Chem.C1及Chem.C2：Chem.C1：HOOC-(CH2)x-CO-* Chem.C2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*其中x係於6-16的範圍的整數，y係於3-17的範圍的整數；且該第一及第二連接子包含Chem.D5：
其中k係於1-5的範圍的整數，且n係於1-5的範圍的整數；或其醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯。於一些實施方式中，該GLP-1衍生物包含GLP-1胜肽，其中該GLP-1胜肽包含選自由以下者所組成的群組的第一K殘基及第二K殘基：i)位於對應於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之位置26的位置的第一K殘基及位於對應於GLP-1(7-37)之位置37的位置的第二K殘基；及ii)位於對應於GLP-1(7-37)
(SEQ ID NO：1)之位置27的位置的第一K殘基及位於對應於GLP-1(7-37)之位置T的位置的第二K殘基，其中T係於7-37的範圍的整數；其中該第一K殘基被稱為KF，且該第二K殘基被稱為KT；其中該GLP-1胜肽相較於GLP-1(7-37)包含最多十個胺基酸改變；其中該GLP-1衍生物包含分別藉由第一及第二連接子分別接附至KF及KT的第一及第二延長部分，其中該第一及該第二延長部分係選自Chem.1及Chem.2：
Chem.C1：HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.C2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*其中x係於6-16的範圍的整數、y係於3-17的範圍的整數；且該第一及第二連接子包含Chem.D5：
其中k係於1-5的範圍的整數，且n係於1-5的範圍的整數；或其醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯。
於一些實施方式中，(KF,KT)係位於對應於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之位置(26,37)的位置。於一些實施方式中，(KF,KT)係位於對應於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之位置(27,36)的位置。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物包含延長部分Chem.C2。
於一些實施方式中，Chem.C2係由Chem.C2a表示：Chem.C2a：
。於一些實施方式中，Chem.C2或Chem.C2a之y係奇數。
於一些實施方式中，Chem.2或Chem.2a之y係於9-11的範圍的整數，諸如9、10或11。於一些實施方式中，Chem.C2係由Chem.C2b、或Chem.C2c表示：
Chem.C2b
、或Chem.C2c：
。
於一些實施方式中，Chem.D5係第一連接子元件。於一些實施方式中，Chem.5係第一連接子元件。於一些實施方式中，Chem.D5之k係1。於一些實施方式中，Chem.D5之n係1。於一些實施方式中，包括Chem.D5m次，其中m係於1-10的範圍的整數。於一些實施方式中，m係2。當m非係1時，則該Chem.D5元件可係透過一或多個醯胺鍵互連。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物進一步包含第二連接子元件。於一些實施方式中，該第二連接子元件係Glu二-基。於一些實施方式中，該第二連接子元件係選自Chem.E6、及/或Chem.E7：Chem.E6：
、及/或Chem.E7：
。於一些實施方式中，
該第二連接子元件係Chem.E6。於一些實施方式中，包括該Glu二基p次，其中p係於1-2的範圍的整數，諸如1或2。於一些實施方式中，該第二連接子元件包含該Glu二-基，其係L-Glu之基。於一些實施方式中，該第二連接子元件包含一或多個Glu二基且一或多個Chem.D5元件係透過一或多個醯胺鍵互連。於一些實施方式中，該連接子係由m次Chem.D5及p次該Glu二-基所組成。於一些實施方式中，(m,p)係(2,2)或(2,1)。於一些實施方式中，(m,p)係(2,1)。於一些實施方式中，該m Chem.D5元件及該p Glu二-基係係透過醯胺鍵互連。
於一些實施方式中，該連接子及該延長部分係透過醯胺鍵互連。於一些實施方式中，該連接子及該GLP-1胜肽係透過醯胺鍵互連。於一些
實施方式中，該連接子係接附至該第一或該第二K殘基之艾普西龍-胺基。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係索馬谷如肽。索馬谷如肽可如於WO2006/097537(例如實施例4)中揭示地製備。索馬谷如肽可被稱為N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)胜肽。供選擇地，索馬谷如肽可被稱為N6.26-{18-[N-(17-羧基十七烷醯基)-L-γ-麩胺醯基]-10-側氧基-3,6,12,15-四氧雜-9,18-二氮雜十八烷醯基}-[8-(2-胺基-2-丙酸),34-L-精胺酸]人類類升糖素胜肽1(7-37)(WHO藥物資訊Vol.24,No.1,2010)。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係化合物A，其係N ε26 {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基},N ε37 -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-胜肽且具有以下結構：
(其胺基酸序列(即[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-胜肽)係於SEQ ID NO：3中顯示)。化合物A可如於WO2011/080103(例如實施2)中揭示地製備。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係化合物B，其係Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基],Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-
羧基-4-[10-(4羧基-苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly且具有以下結構：
(其胺基酸序列係於SEQ ID NO：4中顯示)。化合物B可如於WO2012/140117(例如實施例31)中揭示地製備。化合物B亦可繪製成如下：
(其胺基酸序列係於SEQ ID NO：4中顯示)。
於一些實施方式中，該GLP-1促效劑係以位於位置36及37之各者的離胺酸之艾普西龍-胺基上的側鏈醯化的GLP-1衍生物(例如GLP-1胜肽之衍生物)；其中各側鏈獨立地包含以下式之延長子：Chem.1：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*，
其中y係於8-11的範圍的整數，其接附至位於位置36及37的離胺酸之艾普西龍-胺基；且其中該延長子係藉由包含以下者的連接子接附至艾普西龍-胺基：1i)以下式之gGlu：Chem.3：*-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、及ii)以下式之部分：Chem.5：*NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]k-O-[CH2]n-CO-*，其中k係於1-5的範圍的整數，且n係於1-5的範圍的整數；或其醫藥上可接受的鹽、醯胺、或酯。
於一些實施方式中，於本發明之GLP-1衍生物中，該連接子、延長子、及胜肽係藉由位於*的醯胺鍵連接。於一些實施方式中，該連接子之gGlu係藉由位於*的醯胺鍵連接至該延長子。於一些實施方式中，該連接子之gGlu係藉由位於*的醯胺鍵連接至Chem.5之部分。於一些實施方式中，該連接子之Chem.5之部分係藉由位於*的醯胺鍵連接至該胜肽。於一些實施方式中，由Chem.5定義的式之部分係「OEG」，即n=k=1。於一些實施方式中，該連接子係於*連接至該延長子且於**連接至該胜肽的「*-gGlu-OEG-OEG-**」。於一些實施方式中，該延長子具有y=10且係呈對位組態。於一些實施方式中，該延長子具有y=9且係呈對位組態。於一些實施方式中，該延長子具有y=9或y=10且係呈間位組態。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物包含式II(SEQ ID 7)：式II：Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Lys36-Lys37(SEQ ID NO：5)，其中Xaa7係L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、脫胺基-組胺
酸(desH)、Nα-乙醯基-組胺酸、或Nα-甲醯基-組胺酸；Xaa8係Ala、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)羧酸、或(1-胺基環丁基)羧酸；Xaa16係Val或Leu；Xaa18係Ser或Arg；Xaa19係Tyr或Gln；Xaa20係Leu或Met；Xaa22係Gly或Glu；Xaa23係Gln、Glu、或Arg；Xaa25係Ala或Val；Xaa26係Arg或Lys；Xaa27係Glu或Leu；Xaa30係Ala、或Glu；Xaa31係Trp或His Xaa33係Val或Arg；Xaa34係Arg、Lys、His、Asn、或Gln；及Xaa35係Gly或Aib。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係式II之GLP-1衍生物(SEQ ID 7)，其中Xaa7係His；Xaa8係Aib；Xaa16係Val；Xaa18係Ser；Xaa19係Tyr；Xaa20係Leu；Xaa22係Gly或Glu；Xaa23係Gln；Xaa25係Ala；Xaa26係Arg；Xaa27係Glu；Xaa30係Ala或Glu；Xaa31係Trp；Xaa33係Val；Xaa34係Arg或Gln；及Xaa35係Gly。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係式II之GLP-1衍生物(SEQ ID 7)，其中Xaa7係His；Xaa8係Aib；Xaa16係Val；Xaa18係Ser；Xaa19係Tyr；Xaa20係Leu；Xaa22係Glu；Xaa23係Gln；Xaa25係Ala；Xaa26係
Arg；Xaa27係Glu；Xaa30係Ala；Xaa31係Trp；Xaa33係Val；Xaa34係Arg；及Xaa35係Gly。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係化合物C，其係N{艾普西龍-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一烷醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基],N{艾普西龍-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2[[(4S)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一烷醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-胜肽且具有以下結構：
(其胺基酸序列係於SEQ ID NO：6中顯示)。化合物C可如於WO2015/155151之實施例1中揭示地製備。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係化合物D，其係N{艾普西龍-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一烷醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基],N{艾普西龍-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2[[(4S)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一烷醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)胜肽且具有以下結構：
(其胺基酸序列係於SEQ ID NO：7中顯示。化合物D可如於WO2015/155151之實施例2中揭示地製備。於一些實施方式中，化合物C及化合物D可根據其他所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法製備。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係化合物E，其係N{艾普西龍-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基],N{艾普西龍-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-胜肽
(其胺基酸序列係於SEQ ID NO：8中顯示)。化合物E可如於例如WO2012/140117或WO2015/155151之實施例35中揭示地製備。
於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係選自由索馬谷如肽、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、及化合物E所組成的群組。於一些實施方式中，該GLP-1衍生物係選自由索馬谷如肽、化合物A、化合物B、及化合物E所組成的群組。
該GLP-1衍生物可以具有相同的分子式及鍵結原子之序列但差異僅在於其等之原子於空間中的三維方向的不同立體異構形式存在。本發明之所例示的衍生物之立體異構性係於實驗章節使用標準命名法以名稱以及結構指出。除非另外說明，本發明係關於所請衍生物之所有立體異構形式。
GLP-1衍生物於血漿中的濃度可使用任何適合的方法測定。例如，可使用LC-MS(液相層析術質譜術)、或免疫分析，諸如RIA(放射免疫分析法)、ELISA(酵素結合免疫吸附分析法)、及LOCI(發光氧通道免疫分析法)。用於適合的RIA及ELISA分析的一般方案係於(例如)WO 2009/030738中於p.116-118找到。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽或其衍生物係呈其鹽、酯或醯胺的形式。
供於本發明中使用的GLP-1胜肽或其衍生物之實例之非限制性列表可於WO 2006/097537、WO 2011/080103、WO2012/140117、及/或PCT/EP2015/057442中找到。用於製備本發明之GLP-1胜肽的方法可例如於WO2006/097537、WO2011/080103、WO2012/140117、或PCT/EP2015/057442中找到。用於製備如此GLP-1胜肽的方法以及用於界定如此GLP-1胜肽之特徵(諸如物理及化學穩定性以及效力及T1/2)的分析係於WO2006/097537、WO2011/080103、WO2012/140117、及PCT/EP2015/057442中提供。化合物E可如於例如WO2012/140117或PCT/EP2015/057442之實施例2中揭示地製備。
於一些實施方式中，該GLP-1胜肽或其衍生物於人類中具有至
少60小時的血漿半生期。於一些實施方式中，該GLP-1胜肽或其衍生物於人類中具有至少60小時(諸如至少100小時、或至少160小時)的血漿半生期。於一些實施方式中，該GLP-1胜肽或其衍生物於人類中具有至少1日、至少36小時或至少2日的血漿半生期。
於一些實施方式中，本發明之組成物包含SGLT2抑制劑。於一些實施方式中，SGLT2抑制劑亦係SGLT1抑制劑。SGLT2及SGLT1抑制劑係具有抑制鈉葡萄糖協同運輸蛋白的能力的化合物。於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係經葡萄吡喃糖苷基取代的苯衍生物。於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係選自由達格列淨、恩格列淨、卡納格列淨(canagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)、伊格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、bexagliflozin、及瑞格列淨(remogloflozin)所組成的群組，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係達格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係恩格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係卡納格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係埃格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係索格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係伊格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係托格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係魯格列淨，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係bexagliflozin，於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係瑞格列淨。SGLT2抑制劑可根據所屬技術領域中已知的方法(例如如於WO 2006/120208 WO 2007/031548，或WO2008/002824中顯示的)製備。
術語「SGLT2抑制劑」用於本文中係關於一種化合物，其提供對鈉-葡萄糖運輸蛋白2(SGLT2)(諸如人類SGLT2)的抑制功效。於一些實
施方式中，該SGLT2抑制劑之對人類SGLT2的抑制功效(以IC50的形式測量)係低於1000nM，諸如低於100nM或低於50nM。於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑之IC50值係至少0.01nM，諸如至少0.1nM。用於測定對人類SGLT2的抑制功效的方法於所屬技術領域中係已知的，例如WO2007/093610之第23-24頁。於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係呈其醫藥上可接受的鹽、水合物及/或溶劑合物的形式。於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係呈非晶質形式。於一些實施方式中，該SGLT2抑制劑係呈晶形，例如其醫藥上可接受的鹽、水合物及/或溶劑合物之晶形。
於一些實施方式中，本發明之組成物包含SGLT2抑制劑達格列淨。於一些實施方式中，達格列淨之結構係如於式(II)中顯示的：
或係其立體異構物。於一些實
施方式中，達格列淨係呈其醫藥上可接受的鹽、酯或溶劑合物的形式。該酯可係達格列淨之前藥酯，諸如活體內可切割的酯。醫藥上可接受的酯可於人類或動物體內被切割以產生親本酸(例如當該酯係甲氧基甲基時)或羥基(例如當該酯係乙醯基酯時)。該溶劑合物可包含達格列淨之丙二醇溶劑合物(諸如達
格列淨丙二醇(1：1))或由其所組成。於一些實施方式中，達格列淨係呈其丙二醇溶劑合物水合物(1：1：1)形式。於一些實施方式中，丙二醇係呈(S)形式、(R)形式、或其等之混合物。於一些實施方式中，丙二醇係呈(S)形式。於一些實施方式中，達格列淨係以0.5至200mg/日(諸如3-20mg/日、5mg/日或10mg/日)的劑量投予。
於一些實施方式中，本發明之組成物包含SGLT2抑制劑恩格列淨。於一些實施方式中，恩格列淨之結構係如於式(III)中顯示的：
或係其立體異構物。於一些實施方式
中恩格列淨係呈其醫藥上可接受的鹽、酯或溶劑合物的形式。該酯可係恩格列淨之前藥酯，諸如活體內可切割的酯。醫藥上可接受的酯可於人類或動物體內被切割以產生親本酸(例如當該酯係甲氧基甲基時)或羥基(例如當該酯係乙醯基酯時)。於一些實施方式中，該組成物包含於0.5-200mg(諸如5-50mg)的量的恩格列淨。於一些實施方式中，該組成物包含於10mg或25mg的量的恩格列淨。於一些實施方式中，恩格列淨係以0.5-200mg/日(諸如5-50mg/日)的劑量投予。於一些實施方式中，恩格列淨係以10mg/日或25mg/日的劑量投予。
本發明之方法或用途可包含增進劑。於一些實施方式中，該增進劑係水溶性的。於一些實施方式中，術語「增進劑」係論及一種化合物，其
於增加該組成物之GLP-1胜肽之經口投予後的生體可用率。據此，於一些實施方式中，該增進劑係生體可用率增進劑。於一些實施方式中，該增進劑之重量百分比係該組成物之總重之至少60%(w/w)，諸如至少70%(w/w)或至少75%(w/w)。
於一些實施方式中，該增進劑係中鏈脂肪酸或其鹽且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度。於一些實施方式中，該增進劑係癸酸之鹽，諸如癸酸鈉。於一些實施方式中，該中鏈脂肪酸(諸如癸酸之鹽，例如癸酸鈉)之重量百分比係該組成物之總重之至少60%(w/w)，諸如至少70%(w/w)或至少75%(w/w)。於一些實施方式中，於一劑量單位中該組成物中的中鏈脂肪酸(諸如癸酸之鹽，例如癸酸鈉)之量係至少2.0mmol，諸如至少2.5mmol或至少3.5mmol。於一些實施方式中，該組成物中的癸酸之鹽(諸如癸酸鈉)之量係至少300mg、至少400mg、或至少500mg。
於一些實施方式中，該增進劑係N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽。於一些實施方式中，該增進劑係吸收增進劑。N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸根之結構式係於式(I)中顯示。
於一些實施方式中，該N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽係呈辛酸形式及/或辛酸根形式。於一些實施方式中，該N-(8-(2羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽包含一個單價陽離子、二個單價陽離子或一個二價陽離子。於一些實施方式中，該N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽係選自由N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉鹽、鉀鹽及鈣鹽所組成的群組。N-(8-(2羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽可使用於例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中描述的方法製備。該N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽可
係晶形及/或非晶質。於一些實施方式中，該增進劑包含N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽之無水物、單水合物、二水合物、三水合物、溶劑合物或三分之一水合物以及其等之組合。於一些實施方式中，該增進劑係如於WO2007/121318中描述的N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽。於一些實施方式中，該增進劑係N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(於本文中稱為「SNAC」)，其亦以8-(柳醯基胺基)辛酸鈉為人所知。於一些實施方式中，該N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽(諸如SNAC)之重量百分比係該組成物之總重之至少60%(w/w)，諸如至少70%(w/w)或至少75%(w/w)。於一些實施方式中，該N-(8-(2-1羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽(諸如SNAC)之重量百分比係該組成物之總重之50-90%(w/w)。於一些實施方式中，該組成物中的N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽之量係於0.2-5mmol(諸如0.6-3.5mmol)的範圍。於一些實施方式中，該組成物中的N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽之量係至少0.6mmol。於一些實施方式中，該組成物中的SNAC之量係於20-1000mg(諸如50-800mg或100-600mg)的範圍。於一些實施方式中，該SNAC之量係100-500mg，諸如200-400mg或300mg。於一些實施方式中，該組成物中的LP-1胜肽及增進劑間的莫耳比率係少於10，諸如少於5或少於1。
本發明之方法或用途包含組成物，其包含GLP-1胜肽及視需要的增進劑。於一些實施方式中，該組成物係呈固體劑型的形式。該用於經口投予的固體劑型可係選自由膠囊、錠劑、粉末及/或顆粒所組成的群組。於一些實施方式中，該組成物係呈錠劑的形式。於一些實施方式中，該組成物係呈膠囊的形式。於一些實施方式中，該組成物係呈小包的形式。於一些實施方式中，該組成物包含顆粒，其等已經由乾式造粒或濕式造粒製造。於一些實施方
式中，該組成物包含顆粒，其等已經由碾壓製造。於一些實施方式中，來自該碾壓程序的模製物被粉碎成顆粒。於一些實施方式中，術語「造粒」係論及一或多種顆粒。於一些實施方式中，術語「顆粒」係論及微粒，其等聚集成較大的微粒。
於一些實施方式中，術語「組成物」用於本文中係論及一個劑量單位。
於一些實施方式中，該組成物或顆粒包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑。術語「賦形劑」用於本文中係廣泛地論及任何除了活性治療成分(於所屬技術領域中亦稱為藥物物質或活性醫藥成分)以外的組份。該賦形劑可係惰性物質，其就其本身實質上不具有任何治療性及/或預防性功效的意義而言係惰性的。該賦形劑可用於種種目的，例如作為增進劑、吸收增進劑、媒劑、填充劑(亦以稀釋劑為人所知)、黏合劑、潤滑劑、助滑劑、崩散劑、結晶阻滯劑、酸化劑、鹼化劑、保存劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、複合劑、介面活性劑、乳化及/或助溶劑、甜味劑、濕潤劑穩定劑、呈色劑、矯味劑、及/或以改善投予、及/或活性物質之吸收。所屬技術領域中具有通常知識者就特殊所欲的固體經口劑型之特性可藉由例行實驗且無任何過度的負擔就選擇前述賦形劑之一或多者。所使用的各個賦形劑之量可於所屬技術領域中之常規範圍內變化。可用以調配經口劑型的技術及賦形劑係於以下者中描述：Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，Rowe等人，編輯，American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press,publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain(2009)；及Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro,Ed.,Lippincott Williams & Wilkins(2005)。
於一些實施方式中，該組成物或顆粒包含填充劑，諸如乳糖
(例如噴乾乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose®、種種等級的Pharmatose®、Microtose®或Fast-FloC®)、微晶纖維素(種種等級的Avicel®、Elcema®、Vivacel®、Ming Tai®或Solka-Floc®)、其他纖維素衍生物、蔗糖、山梨醇、甘露醇、糊精、聚葡萄醣、麥芽糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、甘露醇、山梨醇、蔗糖、糖、澱粉或經修飾澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉及米澱粉)、磷酸鈣(例如鹼式磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、或藻酸鈉。於一些實施方式中，該填充劑係微晶纖維素，諸如Avicel PH 101。
於一些實施方式中，該組成物或顆粒包含黏合劑，諸如乳糖(例如噴乾乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose®、種種等級的Pharmatose®、Microtose®或Fast-FloC®)、微晶纖維素(種種等級的Avicel®、Elcema®、Vivacel®、Ming Tai®或Solka-Floc®)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)(HPMC)(例如Methocel E、F及K、Shin-Etsu,Ltd之Metolose SH，諸如(例如)4,000cps等級的Methocel E及Metolose 60 SH、4,000cps等級的Methocel F及Metolose 65 SH、4,000、15,000及100,000cps等級的Methocel K；及4,000、15,000、39,000及100,000等級的Metolose 90 SH)、甲基纖維素聚合物(諸如(例如)Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、其他纖維素衍生物、蔗糖、糊精、麥芽糊精、澱粉或經修飾澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉及米澱粉)、乳酸鈣、碳酸鈣、阿拉伯膠、藻酸鈉、瓊脂、鹿角菜膠、明膠、瓜爾膠、果膠、PEG、或聚乙烯吡咯烷酮。於一些實施方式中，該黏合劑係聚乙烯吡咯烷酮，諸如聚乙烯吡咯烷酮K 190。
於一些實施方式中，該組成物或顆粒包含崩散劑，諸如藻酸、藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素、其他纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林(polacrillin)鉀、澱粉甘醇酸鈉、澱粉、
預糊化澱粉、或羧基甲基澱粉(例如Primogel®及20 Explotab®)。
於一些實施方式中，該組成物或顆粒包含潤滑劑，諸如硬酯酸、硬酯酸鎂、硬酯酸鈣或其他硬酯酸金屬鹽、滑石、蠟、甘油酯、輕礦物油、二十二酸甘油酯、氫化植物油、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙二醇、硫酸烷酯、或苯甲酸鈉。於一些實施方式中，該組成物或顆粒包含潤滑劑，諸如矽酸鎂、滑石、或矽酸膠。於一些實施方式中，該潤滑劑係硬酯酸鎂。
於一些實施方式中，該組成物或顆粒包含一或多種選自以下者的賦形劑：結晶化阻滯劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮、等等；助溶劑(亦以介面活性劑為人所知)，諸如陰離子性介面活性劑(例如Pluronic或聚乙烯吡咯烷酮)、陽離子性介面活性劑、非離子性介面活性劑、及/或兩性離子性介面活性劑；呈色劑，包括染料及色素，諸如氧化鐵紅或黃、二氧化鈦、及/或滑石；及/或pH控制劑，諸如檸檬酸、酒石酸、反丁烯二酸、檸檬酸鈉、磷酸氫二鈣、及/或磷酸氫二鈉。
於一些實施方式中，該組成物包含至少60%(w/w)增進劑、少於10%(w/w)黏合劑、5-40%(w/w)填充劑、及少於10%(w/w)潤滑劑。於一些實施方式中，該增進劑係N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽且該組成物包含包含GLP-1胜肽且無N-(8-(2羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的第一顆粒及包含N-(8-(2羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽且無GLP-1胜肽的第二顆粒。
該組成物可包含一或多個包衣，其可根據所屬技術領域中廣為人知的方法製備。
供於本發明中使用的組成物可如所屬技術領域中已知地製備。於一些實施方式中，可將該組成物造粒隨後壓縮成錠劑。於一些實施方式中，
該等顆粒係藉由乾式造粒(諸如藉由碾壓)製造。於一些實施方式中，來自該碾壓程序的模製物被粉碎成顆粒。該組成物可包含一或多個顆粒內部分及顆粒外部分，其中該等顆粒內部分已經造粒，且其中該顆粒外部分已於造粒後添加。第一顆粒內部分可包含該GLP-1胜肽及一或多種賦形劑，且第二顆粒內部分可包含該增進劑及視需要的一或多種賦形劑。第一顆粒內部分可包含該GLP-1胜肽、填充劑及/或黏合劑且第二顆粒內部分可包含該增進劑、潤滑劑及/或填充劑。於一些實施方式中，該第一顆粒內部分包含該GLP-1胜肽、微晶纖維素及/或聚乙烯吡咯烷酮且該第二顆粒內部分包含該增進劑、硬酯酸鎂及/或微晶纖維素。該顆粒外部分可包含潤滑劑。於一些實施方式中，該顆粒外部分包含硬酯酸鎂。
為製備壓錠材料之乾燥摻合物，秤重種種組份，視需要地將其等去結塊並接著組合其等。可進行該等組份之混合直到獲得均質的摻合物。
於一些實施方式中，將該組成物之至少一部份乾式造粒或濕式造粒。顆粒可以所屬技術領域中具有通常知識者已知的方式(例如藉由乾式造粒技術，其中醫藥活性劑及/或增進劑係與賦形劑一起壓縮以形成相對大的模製物(例如泥餅或帶狀物)，將其等藉由研磨粉碎，並使用該粉碎的材料作為之後被壓縮成錠劑的壓錠材料)製造。適用於乾式造粒的設備包括但不限於來自Gerteis的碾壓設備，諸如Gerteis MINI-PACTOR。於一些實施方式中，該顆粒係藉由碾壓製備。於一些實施方式中，將來自該碾壓程序的模製物粉碎成顆粒。供選擇地，顆粒可通過可藉由以下者實施的濕式造粒獲得：混合溶解於水中的醫藥活性劑與增進劑及視需要的一或多種賦形劑的乾摻合物，接著乾燥顆粒。
為將壓錠材料壓縮成固體經口劑型(例如錠劑)，可使用壓錠機。於壓錠機中，壓錠材料被充入(例如強制送料或重力送料)剛模穴中。接
著藉由以壓力一擊壓縮壓錠材料。隨後，所得的壓製物、或錠劑自壓錠機被彈出。以上提及的壓縮程序於本文以下部分被稱為「壓縮程序」。適合的壓錠機包括(但不限於)滾筒式壓錠機及偏心式壓錠機。壓錠機之實例包括(但不限於)Fette 102i(Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106滾筒式壓錠機(Korsch AG，德國)、Korsch EK-O偏心式壓錠機(Korsch AG，德國)及Manesty F-Press(Manesty Machines Ltd.，英國)。於一些實施方式中，錠劑係藉由施加於3-20kN或5-25kN的範圍的壓縮力來製備。
於一些實施方式中，本發明之固體醫藥組成物提供改善的該GLP-1促效劑及/或達格列淨之經口生體可用率。一般地，術語生體可用率係論及未改變地達到全身循環的藥物物質(諸如GLP-1胜肽或其衍生物)之所投予劑量之部分。按定義，當藥物物質係靜脈內地投予時，其生體可用率係100%。然而，當藥物物質係經由其他途徑(諸如經口地)投予時，其生體可用率減低(由於降解及/或不完全吸收及首渡代謝)。當計算用於藥物物質之非靜脈內的投予之途徑的劑量時，關於生體可用率的知識係重要的。血漿濃度對比時間的圖係於經口及靜脈內投予兩者後製作。絕對生體可用率係(AUC-經口除以劑量)，除以(AUC-靜脈內除以劑量)。
供於本發明中使用的組成物係供用作為醫藥品。於一些實施方式中，該組成物係供於治療或預防糖尿病及/或肥胖中使用。
以下者會被領會到：該供用作為經口醫藥產品(即醫藥品)的
組成物或GLP-1胜肽可被描述成投予之方法或供選擇地被描述成組成物於經口醫藥產品之製造的用途。以下者會被領會到：於本文中描述的投予之方法可供選擇地被描述成供用作為經口醫藥產品的組成物、供選擇地，組成物於經口醫藥產品之製造的用途。於本文中描述的投予之方法可供選擇地被描述成供用作為經口醫藥產品的GLP-1胜肽、供選擇地，GLP-1胜肽於經口醫藥產品之製造的用途。類似地，於本文中描述的GLP-1胜肽之用途可供選擇地被描述成投予之方法或GLP-1胜肽於經口醫藥產品之製造的用途。於一些實施方式中，術語「給藥攝生法」及「投予之方法」於本文中係可互換地使用。於本文中，於一些實施方式中，術語「用途」包括供使用的組成物，例如「於藥品中使用」包括「供於藥品中使用的組成物」。於一些實施方式中，術語「方法」用於本文中包括投予之方法，例如經口投予之方法。
本發明之投予之方法包含經口療法。於一些實施方式中，該方法包含糖尿病及/或肥胖之治療或預防。
於一些實施方式中，該方法或用途包含(例如本發明之GLP-1胜肽可用於以下醫學治療)：(i)預防及/或治療所有形式的糖尿病，諸如高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、第1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠性糖尿病、及/或用於減低HbA1c；(ii)延遲或預防糖尿病進展，諸如於第2型糖尿病的進展、延遲葡萄糖耐受性不良(IGT)進展成胰島素需要型第2型糖尿病、及/或延遲非胰島素需要型第2型糖尿病進展成胰島素需要型第2型糖尿病；(iii)預防及/或治療不正常食慾障礙，諸如肥胖，例如藉由減低食物攝取、減低身體重量、抑制食慾、誘發飽足；治療或預防暴食症、心因性暴食症、及/或由抗精神病藥或類固醇之投予誘發的肥胖；減低胃運動；及/或延遲胃排
空。
於一些實施方式中，該適應症係(i)。於一些實施方式中，該適應症係(ii)。於又進一步的特殊方面，該適應症係(iii)。於一些實施方式中，該適應症係第2型糖尿病及/或肥胖。
於一些實施方式中，該方法或用途包含於一或多種於本文中定義的疾病或病況的預防、治療、減低及/或誘發。於一些實施方式中，該適應症係(i)及(iii)。於一些實施方式中，該適應症係(ii)及(iii)。於一些實施方式中，本發明包含有效量的GLP-1胜肽之投予。於一些實施方式中，本發明係關於有效量的GLP-1胜肽之投予。
於一些實施方式中，用於本文中，針對數字或區間給出的特定值可被理解成該特定值或理解成約該特定值。於一些實施方式中，術語「約」當於本文中針對數字使用時係論及該數字±10%。
以下係本發明之非限制性實施方式：
1.一種用於經口投予的固體組成物，其包含(i)GLP-1衍生物及達格列淨、或(ii)GLP-1衍生物及NAC之鹽組合SGLT2抑制劑。
2.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該SGLT2抑制劑係恩格列淨。
3.一種固體組成物，其包含GLP-1衍生物及達格列淨。
4.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該組成物係用於經口投予。
5.一種用於經口投予的固體組成物，其包含GLP-1衍生物及第二
活性成分，其中該第二活性成分藉由SGLT2受體抑制葡萄糖再吸收並增加該GLP-1衍生物通過細胞單層的穿透性。
6.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該組成物進一步包含吸收增進劑。
7.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該吸收增進劑係NAC之鹽，諸如SNAC。
8.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1衍生物係選自由索馬谷如肽、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、及化合物E所組成的群組。
9.一種固體組成物，其包含達格列淨及SNAC。
10.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該組成物進一步包含GLP-1胜肽。
11.根據前述實施方式的組成物，其中該GLP-1胜肽係GLP-1衍生物，諸如選自由索馬谷如肽、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、及化合物E所組成的群組。
12.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物具有不超過12kDa的大小。
13.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物相較於人類GLP-1包含10或更少個胺基酸修飾。
14.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物相較於人類GLP-1包含10或更少個胺基酸取代。
15.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物於人類具有至少60小時的血漿半生期。
16.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1胜
肽、GLP-1衍生物、及/或達格列淨係呈其醫藥上可接受的鹽、酯或溶劑合物的形式。
17.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物係呈其醫藥上可接受的鹽或酯的形式。
18.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該SGLT2抑制劑係呈其醫藥上可接受的鹽、酯或溶劑合物的形式。
19.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該達格列淨係呈其醫藥上可接受的鹽、酯或溶劑合物的形式。
20.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該達格列淨係呈達格列淨丙二醇溶劑合物的形式。
21.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該達格列淨係呈達格列淨丙二醇水合物(1：1：1)的形式。
22.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該丙二醇係呈(R)或(S)立體異構物或其等之混合物的形式。
23.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該組成物包含一或多種另外的醫藥上可接受的賦形劑。
24.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該組成物係呈錠劑、膠囊或小包的形式。
25.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中所投予的該組成物之劑量係於10-1500mg或200-1000mg的範圍。
26.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中達格列淨之劑量係每日0.5至50mg。
27.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1胜肽或該GLP-1衍生物之劑量係每日0.1至100mg，諸如每日0.1至60mg。
28.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該NAC之鹽(諸如SNAC)之劑量係每日20-800mg。
29.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該組成物係每日投予一次。
30.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP1衍生物係索馬谷如肽。
31.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP1衍生物係化合物A。
32.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP-1衍生物係化合物B。
33.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP1衍生物係化合物C。
34.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP1衍生物係化合物D。
35.如前述實施方式中之任一者所述之組成物，其中該GLP1衍生物係化合物E。
36.如於前述實施方式中之任一者中定義的組成物，其係供於藥品中使用。
37.如於前述實施方式中之任一者中定義的組成物，其係供於糖尿病或肥胖之預防或治療中使用。
38.一種預防或治療糖尿病或肥胖的方法，其包含將治療有量的如於前述實施方式中之任一者中定義的組成物投予至需要其的對象。
FD4：異硫氰酸螢光素-聚葡萄醣4kD
Caco-2及NCI-N87細胞係自美國菌種保存中心(ATCC)(馬納沙斯，VA)獲得。將Caco-2細胞接種於培養瓶中及於以10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素(分別為100U/ml及100μg/ml)、1% L-麩醯胺酸及1%非必須胺基酸補充的Dulbecco氏經修改Eagle(DMEM)培養基中傳代。將Caco-2細胞以105個細胞/槽孔的密度接種至於12槽孔康寧Transwell盤(1.13cm2，0.4μm孔洞大小)中的組織培養處理聚碳酸酯濾膜上。
將NCI-N87細胞培養於以10%胎牛血清、1%青黴素/鏈黴素(分別為100U/ml及100μg/ml)補充的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培養基中。將N87細胞以105個細胞/槽孔的密度接種至於12槽孔康寧Transwell盤(1.13cm2，0.4μm孔洞大小)中的組織培養處理聚酯濾膜上。
使細胞單層於5% CO2-95% O2的氛圍中於37℃下生長，每隔一日更換生長培養基。實驗係於細胞接種後第14-16日執行。
自供應腔(頂側)運輸至接收腔(底側面側)的測試化合物之量係如於[1](針對Caco-2單層)中及於[2](針對NCI-N87細胞單層)中描述地於5% CO2-95% O2的氛圍中於37℃下於搖動盤(30rpm)上測量。於實驗前，
於上皮之兩側上將細胞單層以運輸緩衝液平衡60min。運輸緩衝液係由含有0.1%卵白蛋白(w/v)、0.005% Tween20(w/w)及10mM HEPES的Hank氏平衡鹽溶液(調整至pH 7.4)所組成。測量[3H]甘露醇(PerkinElmer)之運輸以驗證上皮之完整性。
對於Caco-2細胞，運輸研究係藉由將400μl的測試化合物之溶液(含有測試化合物及0.8μCi/ml[3H]甘露醇的運輸緩衝液；例如包含100μM GLP-1胜肽、540μM FD4(Sigma Aldrich項目編號46944)、0-80mM SNAC、0-2mM恩格列淨及0-3mM達格列淨之一或多者)加至供應腔及將1ml運輸緩衝液加至接收腔起始，並每15min取接受樣本(200μl)達1h。對於NCI-N87細胞，於緩衝液平衡後，以400μl的測試化合物之溶液(0-80mM SNAC及/或0-3mM達格列淨)預培養細胞單層15min，將溶液更換成400μl的測試化合物之溶液(含有0.8μCi/ml[3H]甘露醇及100μM GLP-1胜肽或540μM FD4的水溶液)並每15min取接受樣本(200μl)達1h。
給定化合物跨越細胞層的移位係以表觀穿透性(Papp)的形式表現，而Papp係以以下者給出：
其中dQ/dt係跨越細胞層的穩定狀態通量(pmol/s)，A係表面積(1.12cm2)，且C0係初始樣本濃度。
於實驗前及後，監視細胞單層之跨上皮電阻(TEER)。於實驗後，以緩衝液洗滌細胞兩次並以培養基再充滿以用於24h TEER恢復以確保細胞單層係活的且增進劑功效係暫時的。TEER係以連接至筷子的EVOMTM上皮伏特歐姆計測量。對於Caco-2單層，起始TEER典型係大約1000Ω．cm2，而對於N87單層其係大約1600Ω．cm2。
達格列淨及恩格列淨之儲備液之濃度係藉由UPLC證實。
[1] I. Hubatsch, E.G.E. Ragnarsson, P. Artursson, Determination of drug permeability and prediction of drug absorption in Caco-2 monolayers. Nat. Protoc. (2007) 2, 2111-9.
[2] M. Lemieux, F. Bouchard, P. Gosselin, J. Paquin, M.A. Mateescu, The NCI-N87 cell line as a gastric epithelial barrier model for drug permeability assay. Biochem Biophys Res Commun. (2011);412(3):429-34.
索馬谷如肽及化合物B之濃度係使用LOCI分析以類ELISA原則測定。達格列淨及恩格列淨之儲備液之濃度係使用UPLC測量。FD4之濃度係於螢光讀盤機測量。[3H]甘露醇之濃度係於閃爍計數器測量。
索馬谷如肽跨越細胞層的穿透性係於在本文中描述的試管內模型系統分析(I)中測試；此分析係化合物跨越胃腸道的吸收(即經口生體可用率)之模型。穿透性係於廣泛使用的腸細胞株Caco-2及最近描述的胃細胞株N87兩者中評估以涵蓋種種可能與索馬谷如肽吸收相關的胃腸條件。結果係表1-4中顯示。
SNAC及達格列淨引發降低至起始值之~25%的於細胞單層TEER的暫時減低(對於達格列淨係劑量依賴性)，其於新鮮培養基中24h後恢復。非回復性TEER係於>2.7mM達格列淨觀察到且並未包括此等之穿透性值。
意外地，此實驗之結果(表1)顯示對於所測試的化合物而言，達格列淨扮演索馬谷如肽之跨越細胞單層的穿透性的增進劑，即指出索馬谷如肽之經口生體可用率於達格列淨的存在下會增加。
SNAC及達格列淨引發降低至起始值之~25%的於細胞單層TEER的暫時減低(對於達格列淨係劑量依賴性)，其於新鮮培養基中24h後恢復。非回復性TEER係於>2.7mM達格列淨觀察到且並未包括此等之穿透性值。
意外地，此實驗之結果(表2)顯示對於所測試的化合物而言，達格列淨扮演GLP-1化合物B之跨越細胞單層的穿透性的增進劑，即指出化合物B之經口生體可用率於達格列淨的存在下會增加。
所用的達格列淨溶劑合物含有丙二醇(1：1)，其被單獨測試以確定所觀察到的增進劑功效係由達格列淨造成。至多達3.2mM丙二醇未導致無單層TEER減低或穿透性增強。
SNAC及達格列淨引發降低至起始值之~20%的於細胞單層TEER的暫時減低，其於新鮮培養基中24h後恢復。非回復性TEER係於>2.6mM達格列淨觀察到且並未包括此等之穿透性值。
表3中的數據顯示達格列淨有效地增強索馬谷如肽之通過胃細胞單層的穿透性。
SNAC及達格列淨引發降低至起始值之~25%的於細胞單層TEER的暫時減低，其於新鮮培養基中24h後恢復。非回復性TEER係於>2.6mM達格列淨觀察到且並未包括此等之穿透性值。
表4中的結果顯示FD4之穿透性被達格列淨劑量依賴性地增加。
一起，以上數據意外地顯示對於所測試的化合物而言，達格列淨扮演索馬谷如肽、化合物B、及FD4之跨越細胞單層的穿透性的增進劑，即指出索馬谷如肽及化合物B之經口生體可用率於達格列淨的存在下會增加。
FD4或索馬谷如肽之跨越細胞層的穿透性係於在本文中描述的試管內模型系統分析(I)中測試；此分析係化合物跨越胃腸道的吸收(即經口生體可用率)之模型。結果係於表5-8中顯示。
SNAC、達格列淨及其等之組合引發降低至起始值之~35%的於細胞單層TEER的暫時減低，其於新鮮培養基中24h後恢復。非回復性TEER係於3mM淨達格列及60mM SNAC+2mM達格列淨觀察到且並未包括此等之穿透性值。
意外地，此實驗之結果(表5)顯示達格列淨及SNAC之組合對FD4提供對於跨越該細胞單層的穿透性的協同功效，即指出經口生體可用率會大於使用單獨達格列淨或單獨SNAC所得的經口生體可用率之和。該協同功效係於Caco-2(表6-7)及NCI-N87(表8)之細胞層二者中針對索馬谷如肽作確認。
SNAC及達格列淨之混合物引發降低至起始值之~35%的於細胞單層TEER的暫時減低，其於新鮮培養基中24h後恢復。非回復性TEER係於70mM SNAC+2mM達格列淨及80mM SNAC+1.5mM達格列淨觀察到且並未包
括此等之穿透性值。
先前已顯示單獨10.5-1.5mM達格列淨對於索馬谷如肽之跨越Caco-2細胞單層的穿透性具有可忽略的功效。
SNAC及達格列淨之混合物引發降低至起始值之~35%的於細胞單層TEER的暫時減低，其於新鮮培養基中24h後恢復。先前已顯示單獨0.5-2.0mM達格列淨對於化合物B跨越Caco-2細胞單層的穿透性具有可忽略的功效。
SNAC及達格列淨之混合物引發降低至起始值之~15%的於細胞單層TEER的暫時減低，其於新鮮培養基中24h後恢復。非回復性TEER係於60mM SNAC+2mM達格列淨觀察到且並未包括此等之穿透性值。
先前已顯示單獨1-1.5mM達格列淨對於索馬谷如肽跨越NCI-N87細胞單層的穿透性具有可忽略的功效。
意外地，此等實驗之結果(表5-8)顯示達格列淨及SNAC之組合對索馬谷如肽、化合物B及FD4提供對於跨越Caco-2或NCI-87之細胞單層的穿透性的協同功效，即指出胜肽(諸如索馬谷如肽及化合物B)之經口生體可用率會大於使用單獨達格列淨或單獨SNAC所得的其經口生體可用率之和。
索馬谷如肽或FD4跨越細胞層的穿透性係於在本文中描述的試管內模型系統分析(I)中測試；此分析係化合物跨越胃腸道的吸收(即經口生體可用率)之模型。結果係於表9-10中顯示。
N.A.：不可得
SNAC、恩格列淨及其等之組合引發降低至起始值之~35%的於細胞單層TEER的暫時減低，其於新鮮培養基中24h後恢復。
意外地，此等實驗之結果(表9-10)顯示恩格列淨及SNAC之組合對索馬谷如肽及FD4提供對於跨越Caco-2之細胞單層的穿透性的協同功效，，即指出胜肽(諸如索馬谷如肽)之經口生體可用率會大於使用單獨達格列淨或單獨SNAC所得的其經口生體可用率之和。
活體內重複使用索馬谷如肽及達格列淨的調配對比使用索馬谷如肽的調配，得到可相較的結果。
雖然本發明之某些特徵已於本文中闡明及描述，許多修飾、取代、改變、及同等物現對於所屬技術領域中具有通常知識者而言會存在。因此，應理解成所附申請範圍亦意欲涵蓋所有落入本發明之真正精神中的如此修飾及改變。
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<160> 8
<170> PatentIn第3.5版
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類GLP-1
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(1)
<223> 此殘基係L-His、咪唑并丙醯、阿伐-羥基-組胺酸、D-His、脫胺基-His、2-胺基-His、貝他-羥基-His、高-His、N-阿伐-乙醯基-His、N-阿伐-甲醯基-His、阿伐-氟甲基-His、阿伐-甲基-His、3-吡啶基-Ala、2-吡啶基-Ala、或4-吡啶基-Ala
<220>
<221> 位置
<222> (2)..(2)
<223> 此殘基係Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-胺基環丙基)羧酸、(1-胺基環丁基)羧酸(CA)、(1-胺基環戊基)CA、(1-胺基環己基)CA、(1-胺基環庚基)CA、或
<220>
<221> 位置
<222> (6)..(6)
<223> 此殘基係Lys或Phe
<220>
<221> 位置
<222> (10)..(10)
<223> 此殘基係Val或Leu
<220>
<221> 位置
<222> (12)..(12)
<223> 此殘基係Ser、Arg、Asn、Gln、或Glu
<220>
<221> 位置
<222> (13)..(13)
<223> 此殘基係Tyr或Gln
<220>
<221> 位置
<222> (14)..(14)
<223> 此殘基係Leu、Lys、或Met
<220>
<221> 位置
<222> (16)..(16)
<223> 此殘基係Gly、Glu、Lys、或Aib
<220>
<221> 位置
<222> (17)..(17)
<223> 此殘基係Gln、Glu、或Arg
<220>
<221> 位置
<222> (18)..(18)
<223> 此殘基係Ala或Lys
<220>
<221> 位置
<222> (19)..(19)
<223> 此殘基係Ala或Val
<220>
<221> 位置
<222> (20)..(20)
<223> 此殘基係Val、His、Lys或Arg
<220>
<221> 位置
<222> (24)..(24)
<223> 此殘基係Ala、Glu、或Arg
<220>
<221> 位置
<222> (25)..(25)
<223> 此殘基係Trp或His
<220>
<221> 位置
<222> (28)..(28)
<223> 此殘基係Glu、Asn、Gly、Gln、或Arg
<220>
<221> 位置
<222> (29)..(29)
<223> 此殘基係Gly、Aib、或不存在
<220>
<221> 位置
<222> (30)..(30)
<223> 此殘基係Arg、Gly、Lys、或不存在
<220>
<221> 位置
<222> (31)..(31)
<223> 此殘基係Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、或不存在
<220>
<221> 位置
<222> (32)..(32)
<223> 此殘基係Ser、Gly、Ala、Glu、Gln、Pro、Arg、或不存在
<220>
<221> 位置
<222> (33)..(33)
<223> 此殘基係Gly或不存在
<400> 2
<210> 3
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類GLP-1
<220>
<221> 位置
<222> (2)..(2)
<223> 此胺基酸殘基係Aib
<220>
<221> 位置
<222> (20)..(20)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<220>
<221> 位置
<222> (31)..(31)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<400> 3
<210> 4
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類GLP-1
<220>
<221> 位置
<222> (2)..(2)
<223> 此胺基酸殘基係Aib
<220>
<221> 位置
<222> (21)..(21)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<220>
<221> 位置
<222> (30)..(30)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<400> 4
<210> 5
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類GLP-1
<220>
<221> 位置
<222> (1)..(1)
<223> 此殘基(Xaa7)係L-His、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-His、脫胺基-His、N阿伐-乙醯基-His、或N阿伐-甲醯基-His
<220>
<221> 位置
<222> (2)..(2)
<223> 此殘基(Xaa8)係Ala、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)羧酸、或(1-胺基環丁基)羧酸
<220>
<221> 位置
<222> (10)..(10)
<223> 此殘基(Xaa16)係Val或Leu
<220>
<221> 位置
<222> (12)..(12)
<223> 此殘基(Xaa18)係Ser或Arg
<220>
<221> 位置
<222> (13)..(13)
<223> 此殘基(Xaa19)係Tyr或Gln
<220>
<221> 位置
<222> (14)..(14)
<223> 此殘基(Xaa20)係Leu或Met
<220>
<221> 位置
<222> (16)..(16)
<223> 此殘基(Xaa22)係Gly或Glu
<220>
<221> 位置
<222> (17)..(17)
<223> 此殘基(Xaa23)係Gln、Glu、或Arg
<220>
<221> 位置
<222> (19)..(19)
<223> 此殘基(Xaa25)係Ala或Val
<220>
<221> 位置
<222> (20)..(20)
<223> 此殘基(Xaa26)係Arg或Lys
<220>
<221> 位置
<222> (21)..(21)
<223> 此殘基(Xaa27)係Glu或Leu
<220>
<221> 位置
<222> (24)..(24)
<223> 此殘基(Xaa30)係Ala或Glu
<220>
<221> 位置
<222> (25)..(25)
<223> 此殘基(Xaa31)係Trp或His
<220>
<221> 位置
<222> (27)..(27)
<223> 此殘基(Xaa33)係Val或Arg
<220>
<221> 位置
<222> (28)..(28)
<223> 此殘基(Xaa34)係Arg、Lys、His、Asn、或Gln
<220>
<221> 位置
<222> (29)..(29)
<223> 此殘基(Xaa35)係Gly或Aib
<400> 5
<210> 6
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類GLP-1
<220>
<221> 位置
<222> (2)..(2)
<223> 此胺基酸殘基係Aib
<220>
<221> 位置
<222> (30)..(30)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<220>
<221> 位置
<222> (31)..(31)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<400> 6
<210> 7
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類GLP-1
<220>
<221> 位置
<222> (2)..(2)
<223> 此胺基酸殘基係Aib
<220>
<221> 位置
<222> (30)..(30)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<220>
<221> 位置
<222> (31)..(31)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<400> 7
<210> 8
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 基於人類GLP-1的GLP-1促效劑
<220>
<221> 位置
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> 位置
<222> (30)..(30)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<220>
<221> 位置
<222> (31)..(31)
<223> 此胺基酸殘基係共價地接附至取代基
<400> 8
Claims (14)
- 一種用於經口投予的固體組成物，其包含索馬谷如肽(semaglutide)及達格列淨(dapagliflozin)。
- 如請求項1所述之組成物，其中該組成物進一步包含吸收增進劑，其中該吸收增進劑為N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)之鹽。
- 如請求項1所述之組成物，其中該組成物進一步包含吸收增進劑，其中該吸收增進劑係N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC)。
- 如請求項1或3中之任一項所述之組成物，其中索馬谷如肽及/或達格列淨係呈醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的形式。
- 如請求項1至2中之任一項所述之組成物，其中該組成物包含5-300mg達格列淨、20-800mg NAC之鹽、及0.1-100mg索馬谷如肽。
- 如請求項3所述之組成物，其中該組成物包含5-300mg達格列淨、20-800mg SNAC、及0.1-100mg索馬谷如肽。
- 如請求項1至2中之任一項所述之組成物，其中達格列淨之劑量係每日0.5-50mg且索馬谷如肽之劑量係每日0.1-100mg。
- 如請求項1至2中之任一項所述之組成物，其中該組成物包含一或多種另外的其醫藥上可接受的賦形劑。
- 如請求項1至2中之任一項所述之組成物，其中該組成物係呈錠劑、膠囊或小包的形式。
- 如請求項6所述之組成物，其中該組成物係呈錠劑、膠囊或小包的形式。
- 如請求項1至2中之任一項所述之組成物，其中所投予的該組成物之劑量係在200-1000mg的範圍。
- 如請求項1至2中之任一項所述之組成物，其中該組成物係每日 投予一次。
- 如請求項1或6中之任一項中所述之組成物，其係於醫藥中使用。
- 如請求項1或6中之任一項中所述之組成物，其係用於治療糖尿病或肥胖。
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