DE60038097T2

DE60038097T2 - Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker

Info

Publication number: DE60038097T2
Application number: DE60038097T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Iain Cumming; Zebunnissa Ramtoola
Original assignee: Merrion Research I Ltd
Current assignee: Merrion Research Ill Ltd
Priority date: 1999-02-22
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2009-02-12
Anticipated expiration: 2020-02-23
Also published as: EP1154761A1; JP5412491B2; EP1154761B1; DE60038097D1; ATE386508T1; CA2363123A1; CA2363123C; AU2681300A; WO2000050012A1; JP2002537321A; ES2301477T3; JP2012067115A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste orale Dosierungsform, die einen Enhancer enthält. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine feste orale Dosierungsform, die einen pharmazeutischen Wirkstoff in Kombination mit einem Enhancer umfasst, der die Bioverfügbarkeit und/oder die Absorption des Wirkstoffs steigert und bei dem es sich um eine Dosierungsform zur gesteuerten Freisetzung, beispielsweise zur zeitlich verzögerten Freisetzung, handeln kann.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Epithelzellen, die das Lumen des Gastrointestinaltrakts (GIT) bedecken, stellen eine bedeutende Schranke für die Arzneimittelzufuhr nach oraler Verabreichung dar. Es bestehen jedoch vier anerkannte Transportwege, die zur Erleichterung der Arzneimittelzufuhr und des Arzneimitteltransports genutzt werden können: den transzellulären, parazellulären, trägervermittelten und transzytotischen Transportweg. Die Fähigkeit eines Arzneimittels, wie z. B. eines herkömmlichen Arzneimittels, eines Peptids, eines Proteins, eines Makromoleküls oder eines nano- oder mikropartikulären Systems, mit einem oder mehreren dieser Transportwege „in Wechselwirkung zu treten", kann zu einer verbesserten Zufuhr dieses Arzneimittels aus dem GIT in den darunter liegenden Blutkreislauf führen.
Bestimmte Arzneimittel nutzen Transportsysteme für Nährstoffe, die sich in den apikalen Zellmembranen befinden (trägervermittelter Weg). Makromoleküle können auch über die Zellen in endozytosierten Vesikeln transportiert werden (Transzytoseweg). Viele Arzneimittel werden jedoch durch passive Diffusion entweder durch Zellen (transzellulärer Weg) oder zwischen Zellen hindurch (parazellulär) durch das Darmepithelgewebe transportiert. Die meisten oral verabreichten Arzneimittel werden durch passiven Transport absorbiert. Lipophile Arzneimittel durchdringen das Epithelgewebe auf dem transzellulären Weg, während hydrophile Arzneimittel auf den parazellulären Weg beschränkt sind.
Parazelluläre Wege nehmen weniger als 0,1% der Gesamtoberfläche des Darmepithelgewebes ein. Weiters schränken sogenannte „Tight Junctions", die einen durchgehenden Gürtel um den apikalen Teil der Zellen bilden, die Permeation zwischen den Zellen ein, indem sie eine Dichtung zwischen nebeneinander liegenden Zellen erzeugen. Die orale Absorption von hydrophilen Arzneimitteln, wie z. B. Peptiden, kann demnach stark eingeschränkt sein. Weitere Schranken für die Absorption von Arzneimitteln können hydrolysierende Enzyme im Bürstensaum des Lumen oder in den Darmepithelzellen, das Bestehen einer wässrigen Grenzschicht auf der Oberfläche der Epithelmembran, die eine zusätzliche Diffusionsschranke bilden kann, die Schleimschicht in Verbindung mit der wässrigen Grenzschicht und das saure Mikroklima umfassen, das in der apikalen Membran einen Protongradienten erzeugt. Die Absorption und letztlich die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels kann auch durch andere Prozesse, wie z. B. den P-Glykoprotein-gesteuerten Transport des Arzneimittels zurück in das Darmlumen und den Cytochrom-P450-Stoffwechsel, eingeschränkt sein.
Aus diesem Grund besteht Bedarf an neuen Strategien zur Zufuhr von Arzneimitteln über GIT-Zellschichten, insbesondere für hydrophile Arzneimittel, einschließlich Peptide, Proteine und makromolekulare Arzneimittel.
Es wurden bereits zahlreiche potentielle Absorptionsenhancer identifiziert. Es wurde gezeigt, dass Glyceride mit mittlerer Kettenlänge die Fähigkeit aufweisen, die Absorption von hydrophilen Arzneimitteln über die Darmschleimhaut zu verbessern (Pharm. Res. 11, 1148–1154 (1994)). Die Bedeutung der Kettenlänge und/oder Zusammensetzung ist jedoch unklar, weshalb deren Wirkmechanismus weiterhin weitgehend unbekannt ist. Es wurde berichtet, dass Natriumcaprat die Arzneimittelabsorption in Darm und Dickdarm über den parazellulären Weg verbessert (Pharm. Res. 10, 857–864 (1993); Pharm. Res. 5, 341–346 (1988)). US-Patent Nr. 4.656.161 (BASF AG) offenbart ein Verfahren zur Steigerung der Darmabsorbierbarkeit von Heparin und Heparinoiden durch die Zugabe nichtionischer Tenside, wie z. B. jener, die durch das Umsetzen von Ethylenoxid mit einer Fettsäure, einem Fettalkohol, einem Alkylphenol oder einem Sorbitan- oder Glycerinfettsäureester erhalten werden können. US-Patent Nr. 5.229.130 (Cygnus Therapeutics Systems) offenbart eine Zusammensetzung, die die Permeabilität von Haut für einen transdermal verabreichten pharmakologisch aktiven Stoff steigert, wobei der Wirkstoff mit einem oder mehreren pflanzlichen Ölen als Hautpermeationsenhancer formuliert ist. Es ist auch bekannt, dass eine Reihe von Natriumcarboxylaten die Hautpenetration verbessert (Int. J. of Pharmaceutics 108, 141–148 (1994)). Zusätzlich dazu ist die Verwendung von ätherischen Ölen zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit bekannt ( US-Patent Nr. 5.66.386 (AvMax Inc. und andere)). Es wird offenbart, dass die ätherischen Öle so wirken, dass entweder der Cytochrom-P450-Stoffwechsel oder der P-Glykoprotein-gesteuerte Transport des Arzneimittels aus dem Blutkreislauf zurück in den Darm oder beides reduziert wird.
Die Steigerung der Arzneimittelabsorption geht jedoch oft mit einer Schädigung der Darmwand einher. In der Folge wird die Einschränkung der umfassenden Anwendung von GIT-Enhancern häufig durch ihre potentielle Toxizität und ihre Nebenwirkungen bedingt. Zusätzlich dazu und insbesondere in Zusammenhang mit Peptid-, Protein- oder makromolekularen Arzneimitteln sollte die „Wechselwirkung" des GIT-Enhancers mit einem der Transportwege vorübergehend oder reversibel sein, d. h. es sollte sich beispielsweise um eine vorübergehende Wechselwirkung mit oder eine Öffnung der „Tight Junctions" handeln, um den Transport über den parazellulären Weg zu verbessern.
Kombinationen von Fettsäuren oder deren Salzen mit einer anderen Komponente wurden als Zwei-Komponenten-Enhancersysteme vorgeschlagen. EP0370481 beschreibt beispielsweise die Verwendung einer Fettsäure oder eines Fettsäuresalzes in Kombination mit einem Ether eines C_6-18-Alkohols und Polyethylenglykol als Enhancer in einer oralen Dosierungsform. WO 97/05903 beschreibt eine Kombination einer C_6-16-Fettsäure oder -Fettsäuresalzes mit einem Dispersionsmittel zur Verbesserung der Absorption eines polaren Arzneimittels im Kolon.
Wie oben angesprochen sind zahlreiche potentielle Enhancer bekannt. Dennoch hat dies nicht zur Entwicklung einer entsprechenden Anzahl von Produkten geführt, die Enhancer enthalten. Ein solches Produkt, das derzeit in Schweden und Japan zur Anwendung zugelassen ist, ist das Doktacillin^TM-Suppositorium (Lindmark et al., Pharmaceutical Research 14, 930–935 (1997)). Das Suppositorium umfasst Ampicillin und die Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge Natriumcaprat (C10).
Die Bereitstellung einer festen oralen Dosierungsform, die die Verabreichung eines Arzneimittels zusammen mit einem Enhancer erleichtern würde, ist wünschenswert. Die Vorteile von festen oralen Dosierungsformen im Vergleich mit anderen Dosierungsformen umfassen eine leichte Herstellung, die Möglichkeit, verschiedene Retard- und Langzeitfreisetzungsformulierungen zu formulieren, und eine leichte Verabreichung. Die Verabreichung von Arzneimitteln in Lösungsform ermöglicht keine erleichterte Steuerung des Profils der Arzneimittelkonzentration im Blutstrom. Feste orale Dosierungsformen sind andererseits vielseitig und können modifiziert werden, um beispielsweise das Ausmaß und die Dauer der Arzneimittelfreisetzung zu maximieren und ein Arzneimittel gemäß einem in therapeutischer Hinsicht wünschenswerten Freisetzungsprofil freizusetzen. Es können auch Vorteile in Zusammenhang mit einer angenehmen Verabreichung, was eine verbesserte Einwilligung der Patienten ermöglicht, und in Zusammenhang mit den Herstellungskosten von festen oralen Dosierungsformen bestehen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung in einer festen oralen Dosierungsform bereit, die ein hydrophiles oder makromolekulares Arzneimittel, ein Fettsäuresalz mit mittlerer Kettenlänge, das bei Raumtemperatur fest ist und eine Kohlenstoffkettenlänge von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen aufweist, als Enhancer zur Förderung der Absorption des Arzneimittels im Darm und gegebenenfalls zusätzlich dazu ein beliebiges aus einem geschwindigkeitssteuernden Polymer, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel, Weichmacher, Anti-Klebrigkeitsmittel, Trübungsmittel, Pigment und Geschmacksstoff umfasst, wobei es sich bei der festen oralen Dosierungsform um eine Tablette, ein multipartikuläres System, das zur Bildung einer Tablette komprimiert werden kann, oder eine Kapsel handelt, die ein multipartikuläres System enthält. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Enhancer um ein Natriumsalz der Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge mit einer Kohlenstoffkettenlänge von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei das Natriumsalz bei Raumtemperatur fest ist. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Enhancer um Natriumcaprylat, Natriumcaprat oder Natriumlaurat. Das Arzneimittel und der Enhancer können in einem Verhältnis von 1:100.000 bis 10:1 (Arzneimittel:Enhancer), vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:1.000 bis 10:1, vorhanden sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Arzneimittel um ein Makromolekül, wie z. B. ein Peptid, ein Protein, ein Oligosaccharid oder ein Polysaccharid, einschließlich TRH, unfraktioniertes Heparin, niedermolekulares Heparin, Insulin, Luteotropinfreisetzungshormon (LHRH), Leuprolidacetat, Goserelin, Nafarelin, Buserelin, Cyclosporin, Calcitonin, Vasopressin, Desmopressin, ein Antisense-Oligonucleotid, Alendronat, Etidronat oder Salze davon.
Bei der festen oralen Dosierungsform kann es sich um eine Tablette, ein multipartikuläres System oder eine Kapsel handeln. Das multipartikuläre System kann in Form einer Tablette vorliegen oder in einer Kapsel enthalten sein. Die Tablette kann eine ein- oder mehrschichtige Tablette sein, wobei das multipartikuläre System in komprimierter Form in einer Schicht, allen Schichten oder keiner Schicht enthalten sein kann. Vorzugsweise handelt es sich um eine Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung. Noch bevorzugter handelt es sich um eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung. Die Dosierungsform kann mit einem Polymer beschichtet sein, vorzugsweise mit einem geschwindigkeitssteuernden Polymer oder einem Polymer zur verzögerten Freisetzung. Das Polymer kann auch mit dem Enhancer und dem Arzneimittel zur Bildung einer Matrixdosierungsform, wie z. B. einer Matrixdosierungsform mit kontrollierter Freisetzung, komprimiert werden. Eine Polymerbeschichtung kann dann auf die Matrixdosierungsform aufgebracht werden.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung umfassen das Verfahren zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen und die Verwendung des Arzneimittels und des Enhancers zur Herstellung eines Medikaments.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die Wirkung der Natriumsalze von C8, C10, C12, C14, C18 und C18:2 mit ³H-TRH auf den TEER (Ωcm²) in Caco-2-Monoschichten zum Zeitpunkt 0 und in 30-min-Intervallen bis zum Erreichen von 2 h, wie in Beispiel 1 beschrieben.
2 zeigt die Wirkung der Natriumsalze von C8, C10, C12, C14, C18 und C18:2 auf P_app für den ³H-TRH-Transport in Caco-2-Monoschichten, wie in Beispiel 1 beschrieben.
3 zeigt TRH-Konzentrations-Zeit-Profile im Serum nach einer interduodenalen Bolusdosis von 500 µg TRH in Gegenwart eines NaC8- oder NaC10-Enhancers (35 mg) gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Closed-Loop-Rattenmodell.
4 zeigt TRH-Konzentrations-Zeit-Profile im Serum nach einer interduodenalen Bolusdosis von 1000 µg TRH in der Gegenwart eines NaC8- oder NaC10-Enhancers (35 mg) gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Closed-Loop-Rattenmodell.
5 zeigt die APTT-Reaktion über einen Zeitraum von 4 h nach der Verabreichung von USP-Heparin (1000 IU) bei verschiedenen Natriumcaprat-(C10-)Spiegeln (10 mg und 35 mg) gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Closed-Loop-Rattenmodell.
6 zeigt die Anti-Faktor-X_a-Reaktion über einen Zeitraum von 5 h nach der Verabreichung von USP-Heparin (1000 IU) bei verschiedenen Natriumcaprylat-(C8-)Spiegeln (10 mg und 35 mg) gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Closed-Loop-Rattenmodell.
7 zeigt die Anti-Faktor-X_a-Reaktion über einen Zeitraum von 5 h nach der Verabreichung von USP-Heparin (1000 IU) bei verschiedenen Natriumcaprat-(C10)Spiegeln (10 mg und 35 mg) gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Closed-Loop-Rattenmodeil.
8 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion in Hunden über einen Zeitraum von bis zu 8 h nach der Verabreichung von: a) einer subkutanen USP-Heparinlösung (5000 IU); b) einer oralen unbeschichteten sofort freisetzenden Tablettenformulierung, umfassend USP-Heparin (90.000 IU) und NaC10; c) einer oralen unbeschichteten sofort freisetzenden Tablettenformulierung, umfassend USP-Heparin (90.000 IU) und NaC8; und d) einer oralen unbeschichteten Retardfreisetzungstablettenformulierung, die USP-Heparin (90.000 IU) und Natriumcaprat enthält und gemäß der Erfindung wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde.
9 zeigt die Anti-Faktor-X_a-Reaktion über einen Zeitraum von 3 h nach der intraduodenalen Verabreichung phosphatgepufferter Salzlösungen von Parnaparinnatrium (niedermolekulares Heparin (LMWH)) (1000 IU) in Gegenwart von 35 mg verschiedener Enhancer [Natriumcaprylat (C8), Natriumnonanoat (C9), Natriumcaprat (C10), Natriumundecanoat (C11), Natriumcaurat (C12)] und verschiedener binärer 50:50-Gemische von Enhancern an Ratten (n = 8) in einem Open-Loop-Modell. Das Referenzprodukt umfasste die subkutane Verabreichung von 250 IU Parnaparinnatrium. Die Kontrolllösung umfasste die intraduodenale Verabreichung einer Lösung mit 1000 IU Pamaparinnatrium ohne Enhancer.
10 zeigt die mittleren Plasmaspiegel von Leuprolid über einen Zeitraum von 8 h nach der intraduodenalen Verabreichung von Leuprolidlösungen (20 mg), die ein unterschiedliches Ausmaß an Natriumcaprat (0,0 g (Kontrolle); 0,55 g; 1,1 g) enthielten, an Hunde.
11 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion in Hunden über einen Zeitraum von 8 h nach der oralen Verabreichung von Parnaparinnatrium (90.000 IU) in Gegenwart von 550 mg Natriumcaprat in Form einer Lösung (10 ml) und einer sofort freisetzenden Tablettendosierungsform.
12 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion in Menschen über einen Zeitraum von 24 h nach der oralen Verabreichung von Parnaparinnatrium (90.000 IU) in Gegenwart von Natriumcaprat in Form einer Lösung (240 ml) und einer sofort freisetzenden Tablettendosierungsform.
13 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion in Menschen über einen Zeitraum von 24 h nach der intrajejunalen Verabreichung von 15-ml-Lösungen, die verschiedene Dosen Parnaparinnatrium (20.000 IU, 45.000 IU, 90.000 IU) in Gegenwart verschiedener Dosen Natriumcaprat (0,55 g, 1,1 g, 1,65 g) enthielten.
14 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion in Hunden über einen Zeitraum von 8 h nach der oralen Verabreichung von 45.000 IU Parnaparinnatrium als: (a) sofort freisetzende Kapseln, umfassend 0,55 g Natriumcaprat, (b) mit Eudragit-L beschichtete, sich rasch zersetzende Tabletten, umfassend 0,55 g Natriumcaprat, und (c) mit Eudragit-L beschichtete, sich rasch zersetzende Tabletten ohne Enhancer.
15 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion in Hunden über einen Zeitraum von 8 h nach der gemeinsamen oralen, intrajejunalen und intrakolonalen Verabreichung von 45.000 IU LMWH und 0,55 g Natriumcaprat im Vergleich mit der subkutanen Verabreichung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, schließen die Einzahlformen der bestimmten und unbestimmten Artikel, wenn es der Zusammenhang nicht eindeutig anders vorgibt, auch Pluralformen ein. Demnach bezieht sich der Verweis auf „einen Enhancer" auch auf ein Gemisch von einem oder mehreren Enhancern und der Verweis auf „ein Arzneimittel" auch auf ein oder mehrere Arzneimittel etc.
Die Bezeichnung „Enhancer" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Verbindung (oder ein Gemisch von Verbindungen), die in der Lage ist, den Transport eines Arzneimittels, insbesondere eines hydrophilen und/oder makromolekularen Arzneimittels, über den GIT in einem Tier, wie z. B. einem Menschen, zu verbessern, wobei es sich bei dem Enhancer um das Salz einer Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge handelt, das bei Raumtemperatur fest ist und eine Kohlenstoffkettenlänge von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen aufweist. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Enhancer um ein Natriumsalz der Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Enhancer um Natriumcaprat.
Die Bezeichnung „Arzneimittel" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf ein beliebiges Arzneimittel, einschließlich herkömmliche Arzneimittel, das zur Verabreichung auf oralem Weg an ein Tier, einschließlich Menschen, geeignet ist. Die Bezeichnung „Arzneimittel" umfasst auch explizit jene Einheiten, die über den oralen Weg nur mangelhaft absorbiert werden, einschließlich hydrophile Arzneimittel oder makromolekulare Arzneimittel, wie z. B. Peptide, Proteine, Oligosaccharide, Polysaccharide oder Hormone, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Insulin, Calcitonin, Calcitoningen-regulierendes Protein, in den Herzvorkammern gebildetes Protein, Interleukin-3, Betaseron, Erythropoietin (EPO), Interferone, Somatropin, Somatotropin, Somatostatin, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor (Somatomedine), Luteotropinfreisetzungshormon (LHRH), Gewebe-Plasminogenaktivator (TPA), Thyreoliberin (TRH), Somatoliberin (GHRH), antidiuretisches Hormon (ADH) oder Vasopressin und Analoga davon, wie z. B. Desmopressin, Parathormon (PTH), Oxytocin, Estradiol, Wachstumshormone, Leuprolidacetat, Goserelinacetat, Naferelin, Buserelin, Faktor-VIII, Interleukine, wie z. B. Interleukin-2, und Analoga davon sowie Antikoagulanzien, wie z. B. Heparin, Heparinoide, niedermolekulares Heparin, Hirudin und Analoga davon, Bisphoshponate, einschließlich Alendronat und Etidronat, Pentasaccharide, einschließlich die Blutgerinnung hemmende Pentasaccharide, Antigene, Adjuvanzien und dergleichen. Die Arzneimittelverbindung selbst kann in Form von Nanoteilchen, Mikroteilchen oder größeren Teilchen in kristalliner oder amorpher Form vorliegen.
Das Arzneimittel kann auch in einem nano- oder mikropartikulären Arzneimittelzufuhrsystem enthalten sein, in dem das Arzneimittel in einem Nano- oder Mikroteilchen eingeschlossen, verkapselt, mit diesem verbunden oder an dieses gebunden ist. Vorzugsweise liegt das Arzneimittel in kristalliner oder amorpher Form oder in einer Form vor, die die Verbindung mit einem Nano- oder Mikroteilchen nicht einschließt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich eine „therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels" auf eine Arzneimittelmenge, die eine therapeutisch nützliche Reaktion in einem Tier, vorzugsweise in einem Säugetier und besonders bevorzugt in einem Menschen, hervorruft.
Wie hierin verwendet, bezieht sich eine „therapeutisch wirksame Menge eines Enhancers" auf eine Enhancermenge, die die Aufnahme therapeutisch wirksamer Mengen des Arzneimittels nach oraler Verabreichung ermöglicht. Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit eines Enhancers zur Verbesserung der gastrointestinalen Zufuhr mangelhaft permeabler Arzneimittel vom Verabreichungsort (siehe Beispiele 6, 7 und 12) abhängt, wobei der optimale Verabreichungsort von dem Arzneimittel und dem Enhancer abhängig ist.
Bei einer festen oralen Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung kann es sich um eine Tablette, ein multipartikuläres System oder eine Kapsel handeln. Eine bevorzugte feste orale Dosierungsform ist eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, die die Freisetzung des Arzneimittels und des Enhancers im Magen und somit die Verdünnung der lokalen Enhancerkonzentration darin minimiert und das Arzneimittel und den Enhancer im Darm freisetzt. Eine besonders bevorzugte feste orale Dosierungsform ist eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung und rasch einsetzender Wirkung. Eine solche Dosierungsform minimiert die Freisetzung des Arzneimittels und des Enhancers im Magen und somit die Verdünnung der lokalen Enhancerkonzentration darin, setzt das Arzneimittel und den Enhancer nach Erreichen der geeigneten Stelle im Darm aber rasch frei, wodurch die Zufuhr des mangelhaft permeablen Arzneimittels durch eine Maximierung der lokalen Konzentration des Arzneimittels und des Enhancers an der Absorptionsstelle maximiert wird.
Die Bezeichnung „Tablette" umfasst, wie hierin verwendet, ohne auf diese beschränkt zu sein, unmittelbar freisetzende (IR-)Tabletten, Retardfreisetzungs-(SR-)Tabletten, Matrixtabletten, mehrschichtige Tabletten, mehrschichtige Matrixtabletten, Tabletten mit verlängerter Freisetzung, Tabletten mit verzögerter Freisetzung und Tabletten mit stoßweiser Freisetzung, wobei jede beliebige oder alle davon gegebenenfalls mit einem oder mehreren Beschichtungsmaterialien beschichtet sein können, einschließlich Polymerbeschichtungsmaterialien, wie z. B. darmlösliche Beschichtungen, geschwindigkeitssteuernde Beschichtungen, semipermeable Beschichtungen und dergleichen. Die Bezeichnung „Tablette" umfasst auch osmotische Zufuhrsysteme, in denen eine Arzneimittelverbindung mit einem Osmagent (und gegebenenfalls anderen Exzipienten) kombiniert und mit einer semipermeablen Membran beschichtet wird, wobei die semipermeable Membran eine Öffnung definiert, durch die die Arzneimittelverbindung freigesetzt werden kann. Feste orale Tablettendosierungsformen, die für die Umsetzung der vorliegenden Erfindung besonders nützlich sind, umfassen jene, die aus der aus IR-Tabletten, SR-Tabletten, beschichteten IR-Tabletten, Matrixtabletten, beschichteten Matrixtabletten, mehrschichtigen Tabletten, beschichteten mehrschichtigen Tabletten, mehrschichtigen Matrixtabletten und beschichteten mehrschichtigen Matrixtabletten bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Eine bevorzugte Tablettendosierungsform ist eine Tablettendosierungsform mit darmlöslicher Beschichtung. Eine besonders bevorzugte Tablettendosierungsform ist eine Tablettendosierungsform mit darmlöslicher Beschichtung und rasch einsetzender Wirkung.
Feste orale Kapseldosierungsformen, die für die Umsetzung der vorliegenden Erfindung besonders nützlich sind, umfassen jene, die aus der aus sofort freisetzenden Kapseln, Retardfreisetzungskapseln, beschichteten sofort freisetzenden Kapseln, beschichteten Retardfreisetzungskapseln, einschließlich Kapseln mit verzögerter Freisetzung, bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Eine bevorzugte Kapseldosierungsform ist eine Kapseldosierungsform mit darmlöslicher Beschichtung. Eine besonders bevorzugte Kapseldosierungsform ist eine Kapseldosierungsform mit darmlöslicher Beschichtung und rasch einsetzender Wirkung.
Die Bezeichnung „multipartikuläres System" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Vielzahl einzelner Teilchen, Pellets, Minitabletten und Gemische oder Kombinationen davon. Wenn die orale Verabreichungsform eine multipartikuläre Kapsel ist, können solche harte oder weiche Gelatinekapseln auf geeignete Weise eingesetzt werden, um das multipartikuläre System zu enthalten. Alternativ dazu kann ein Säckchen auf geeignete Weise eingesetzt werden, um das multipartikuläre System zu enthalten. Das multipartikuläre System kann bei Wunsch mit einer Schicht beschichtet werden, die ein geschwindigkeitssteuerndes Polymermaterial enthält. Eine orale Dosierungsform in Form eines multipartikulären Systems gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Populationen von Teilchen, Pellets oder Minitabletten mit verschiedenen In-vitro- und/oder In-vivo-Freisetzungseigenschaften umfassen. Eine multipartikuläre orale Dosierungsform kann beispielsweise ein Gemisch einer sofort freisetzenden Komponente und einer Komponente mit verzögerter Freisetzung umfassen, das in einer geeigneten Kapsel enthalten ist.
Alternativ dazu können das multipartikuläre System und ein oder mehrere Hilfsexzipientenmaterialien zu einer Tablettenform, wie z. B. einer mehrschichtigen Tablette, komprimiert werden. Typischerweise kann eine mehrschichtige Tablette zwei Schichten umfassen, die dieselbe oder verschiedene Mengen desselben Wirkstoffs mit denselben oder verschiedenen Freisetzungseigenschaften enthalten. Alternativ dazu kann eine mehrschichtige Tablette in jeder Schicht einen anderen Wirkstoff enthalten. Eine solche Tablette, die entweder ein- oder mehrschichtig ist, kann gegebenenfalls mit einem Polymer zur kontrollierten Freisetzung beschichtet werden, um zusätzliche Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung bereitzustellen. Eine bevorzugte multipartikuläre Dosierungsform umfasst eine Kapsel, die Minitabletten mit verzögerter Freisetzung und rasch eintretender Wirkung enthält. Eine besonders bevorzugte multipartikuläre Dosierungsform umfasst eine verzögert freisetzende Kapsel, die sofort freisetzende Minitabletten umfasst. Eine weitere besonders bevorzugte multipartikuläre Dosierungsform umfasst eine Kapsel, die verzögert freisetzende Körnchen umfasst. Eine noch bevorzugtere multipartikuläre Dosierungsform umfasst eine verzögert freisetzende Kapsel, die sofort freisetzende Körnchen umfasst.
Nun wird eine Reihe bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. In jedem Fall kann das Arzneimittel in einer beliebigen Menge vorhanden sein, die ausreichend ist, um eine therapeutische Wirkung hervorzurufen, und kann, wenn es durchführbar ist, entweder im Wesentlichen in der Form eines optisch reinen Enantiomers oder als, racemisches oder anderes, Enantiomerengemisch vorhanden sein. Die Arzneimittelverbindung ist passenderweise in einer beliebigen Menge vorhanden, die ausreicht, um eine therapeutische Wirkung hervorzurufen. Wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, hängt die tatsächliche Menge der verwendeten Arzneimittelverbindung von der Wirksamkeit der betreffenden Arzneimittelverbindung ab. Die Menge der Arzneimittelverbindung kann geeigneterweise im Bereich von etwa 0,5 µg bis etwa 1000 mg liegen. Der Enhancer ist geeigneterweise in einer beliebigen Menge vorhanden, die die Aufnahme therapeutisch wirksamer Mengen des Arzneimittels bei oraler Verabreichung ermöglicht. Vorzugsweise sind das Arzneimittel und der Enhancer in einem Verhältnis von 1:100.000 bis 10:1 (Arzneimittel: Enhancer) vorhanden, wobei das Verhältnis vorzugsweise im Bereich von 1:1000 bis 10:1 liegt. Das tatsächlich eingesetzte Verhältnis von Arzneimittel zu Enhancer hängt von der Wirksamkeit der Arzneimittelverbindung und der verstärkenden Aktivität des Enhancers ab.
In einer ersten Ausführungsform umfasst eine feste orale Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung das Arzneimittel und den Enhancer gemischt zu einer Tablette komprimiert.
In einer zweiten Ausführungsform umfasst eine feste orale Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung das Arzneimittel und den Enhancer und ein geschwindigkeitssteuerndes Polymermaterial in gemischter Form zu einer Tablette komprimiert. Die Bezeichnung „geschwindigkeitssteuerndes Polymermaterial" umfasst, wie hierin verwendet, hydrophile Polymere, hydrophobe Polymere und Gemische von hydrophilen und/oder hydrophoben Polymeren, die in der Lage sind, die Freisetzung der Arzneimittelverbindung aus einer festen oralen Dosierungsform der vorliegenden Erfindung zu steuern oder zu verzögern. Geeignete geschwindigkeitssteuernde Polymermaterialien umfassen jene, die aus der aus Folgenden bestehenden Gruppe ausgewählt sind: Hydroxyalkylcellulose, wie z. B. Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Poly(ethylen)oxid; Alkylcellulose, wie z. B. Ethylcellulose und Methylcellulose; Carboxymethylcellulose; hydrophile Cellulosederivate; Polyethylenglykol; Polyvinylpyrrolidon; Celluloseacetat; Celluloseacetatbutyrat; Celluloseacetatphthalat; Celluloseacetattrimellitat; Polyvinylacetatphthalat; Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat; Polyvinylacetaldiethylaminoacetat; Poly(alkylmethacrylat) und Poly(vinylacetat). Weitere geeignete hydrophobe Polymere umfassen Polymere und/oder Copolymere, die von Acryl- oder Methacrylsäure abgeleitet sind und deren entsprechende Ester, Zein, Wachse, Schellack und hydrierte pflanzliche Öle. Besonders nützlich für die Umsetzung der vorliegenden Erfindung sind Polyacrylsäure-, Polyacrylat-, Polymethacrylsäure- und Polymethacrylatpolymere, wie z. B. jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit (Rohm GmbH, Darmstadt, Deutschland) verkauft werden, insbesondere Eudragit^®-L-, Eudragit^®-S-, Eudragit^®-RL-, Eudragit^®-RS-Beschichtungsmaterialien und Gemische davon. Einige dieser Polymere können als Polymere mit verzögerter Freisetzung eingesetzt werden, um zu steuern, an welcher Stelle das Arzneimittel freigesetzt wird. Zu diesen Polymeren gehören Polymethacrylatpolymere, wie z. B. jene, die unter dem Handelsnamen Eudragit (Rohm GmbH, Darmstadt, Deutschland) verkauft werden, insbesondere Eudragit^®-L-, Eudragit^®-S-, Eudragit^®-RL-, Eudragit^®-RS-Beschichtungsmaterialien und Gemische davon.
In einer dritten Ausführungsform umfasst eine feste orale Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung eine mehrschichtige Tablette. Typischerweise kann eine solche mehrschichtige Tablette eine erste Schicht, die ein Arzneimittel und einen Enhancer in einer Sofortfreisetzungsform enthält, und eine zweite Schicht umfassen, die ein Arzneimittel und einen Enhancer in einer Depotfreisetzungsform, Langzeitfreisetzungsform, Retardfreisetzungsform oder einer modifizierten Freisetzungsform enthält. In einer alternativen Ausführungsform kann eine mehrschichtige Tablette eine erste Schicht, die ein Arzneimittel enthält, und eine zweite Schicht, die einen Enhancer enthält, umfassen. Alle Schichten können unabhängig voneinander weitere Exzipienten umfassen, die ausgewählt sind, um die Freisetzung des Arzneimittels oder des Enhancers zu modifizieren. Demnach können das Arzneimittel und der Enhancer aus der entsprechenden ersten und zweiten Schicht in derselben Geschwindigkeit oder in verschiedenen Geschwindigkeiten freigesetzt werden. Alternativ dazu kann jede Schicht der mehrschichtigen Tablette sowohl ein Arzneimittel als auch einen Enhancer in derselben Menge oder in unterschiedlichen Mengen umfassen.
Eine vierte Ausführungsform einer festen oralen Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst das Arzneimittel und den Enhancer gemischt in Form eines multipartikulären Systems. Das Arzneimittel und der Enhancer können in derselben oder in verschiedenen Populationen von Teilchen, Pellets oder Minitabletten enthalten sein, die das multipartikuläre System bilden. Wenn die feste orale Dosierungsform ein multipartikuläres System ist, können geeigneterweise Säckchen oder Kapseln, wie z. B. harte oder weiche Gelatinekapseln, eingesetzt werden, die das multipartikuläre System enthalten. Eine multipartikuläre feste orale Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Gemisch von zwei oder mehreren Populationen von Teilchen, Pellets oder Minitabletten mit verschiedenen In-vitro- und/oder In-vivo-Freisetzungseigenschaften umfassen. Eine multipartikuläre orale Dosierungsform kann beispielsweise ein Gemisch einer sofort freisetzenden Komponente und einer Retardfreisetzungskomponente umfassen, das in einer geeigneten Kapsel enthalten ist.
Bei allen der oben angeführten Ausführungsformen kann eine Retardfreisetzungsbeschichtung auf die endgültige Dosierungsform (Kapsel, Tablette, mehrschichtige Tablette etc.) aufgebracht werden. Die Retardfreisetzungsbeschichtung kann typischerweise ein wie oben definiertes geschwindigkeitssteuerndes Polymermaterial umfassen. Die Lösungseigenschaften eines solchen Beschichtungsmaterials können pH-abhängig oder pH-unabhängig sein.
Die verschiedenen Ausführungsformen fester oraler Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können ferner Hilfsexzipienten umfassen, wie z. B. Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel, Weichmacher, Anti-Klebrigkeitsmittel, Trübungsmittel, Pigmente, Geschmacksstoffe und dergleichen. Wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, hängt die genaue Wahl der Exzipienten und deren entsprechende Menge bis zu einem gewissen Grad von der endgültigen Dosierungsform ab.
Geeignete Verdünnungsmittel umfassen beispielsweise pharmazeutisch annehmbare inerte Füllstoffe, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, zweibasisches Calciumphosphat, Saccharide und/oder Gemische aus beliebigen der zuvor angeführten Stoffe. Beispiele für Verdünnungsmittel umfassen mikrokristalline Cellulose, wie z. B. jene, die unter dem Handelsnamen Avicel (FMC Corp., Philadelphia, Pa.) verkauft werden, beispielsweise Avicel^TM pH101, Avicel^TM pH102 und Avicel^TM pH112; Lactose, wie z. B. Lactosemonohydrat, wasserfreie Lactose und Pharmatose DCL21; zweibasisches Calciumphosphat, wie z. B. Emcompress; Mannit; Stärke; Sorbit; Saccharose und Glucose.
Geeignete Gleitmittel, die Mittel umfassen, die die Fließfähigkeit des zu komprimierenden Pulvers beeinflussen, sind beispielsweise kolloidale Kieselsäure, wie z. B. Aerosil^TM 200; Talk; Stearinsäure; Magnesiumstearat und Calciumstearat.
Geeignete Zersetzungsmittel umfassen beispielsweise leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke und modifizierte Stärke, Croscarmellose-Natrium, Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat und Kombinationen und Gemische davon.
Beispiel 1 – TRH-hältige Tabletten.
(a) Caco-2-Monoschichten.
Zellkultur. Caco-2-Zellen wurden in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM), 4,5 g/l mit 1 Vol.-% nicht-essentiellen Aminosäuren ergänzter Glucose, 10% fötalem Rinderserum und 1% Penicillin/Streptomycin kultiviert. Die Zellen wurden bei 37°C und 5% 002 bei 95% Feuchtigkeit kultiviert. Die Zellen wurden in herkömmlichen Gewebekulturkolben gezüchtet und vermehrt und, sobald sie 100% Konfluenz erreicht hatten, passagiert. Die Caco-2-Zellen wurden dann in einer Dichte von 5 × 10⁵ Zellen/cm² auf Polycarbonatfiltereinsätze (Costar; 12 mm Durchmesser; 0,4 μm Porengröße) gesät und in 6-Well-Kulturplatten inkubiert, wobei das Medium jeden zweiten Tag gewechselt wurde. In diesen Untersuchungen wurden konfluente Monoschichten, die zwischen Tag 20 und Tag 30 auf Filter gesät und 30- bis 40-mal passagiert wurden, eingesetzt.

Untersuchungen in Bezug auf Transepitheltransport: Die Wirkung von Natriumsalzen verschiedener Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge (MCFA) auf den Transport von ³H-TRH (apikaler bis basolateraler Fluss) wurde wie folgt untersucht: 15,0 µCi/ml (0,2 µM) ³H-TRH wurden apikal zum Zeitpunkt 0 für TRH-Flussversuche zugesetzt. Die Transportversuche wurden in Hanks-Salzlösung (HBSS) bei 37°C durchgeführt, die 25 mM N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]-(HEPES-)Puffer, pH 7,4, enthielt. Aufgrund von Variationen in Bezug auf die Löslichkeit wurden wie in Tabelle 1 angeführt verschiedene Konzentrationen der verschiedenen MCFA-Natriumsalze und verschiedene apikale Puffer eingesetzt. In allen Fällen enthielt die basolaterale Kammer reguläre HBSS + HEPES.

Tabelle 1: Für verschiedeneMCFA-Natriumsalze verwendete Konzentrationen und Puffer
MCFA-Salz*	Konz. (mM)	Puffer
NaC8:0 NaC10:0 NaC12:0 NaC14:0 ^✝NaC18:0 ^✝NaC18:2	0,32 0,40 3,77 1,44 0,16 0,16	HBSS + HEPES Ca²⁺-freie HBSS PBS** PBS HBSS + HEPES HBSS + HEPES

* in der Nomenklatur CX:Y für ein MCFA-Salz steht X für die Länge der Kohlenstoffkette und Y für die Position der Unsättigung, sofern eine vorhanden ist.
** PBS – phosphatgepufferte Salzlösung
^✝ Nicht Teil des Umfangs der vorliegenden Erfindung.

Nach der Entfernung des Zellkulturmediums wurden die Monoschichten in Wells platziert, die vorgewärmte HBSS (37°C) enthielten; 1 ml apikal und 2 ml basolateral.
Die Monoschichten wurden 30 min lang bei 37°C inkubiert. Dann wurde die apikale HBSS zum Zeitpunkt 0 durch die jeweilige apikale Testlösung ersetzt, die die radiomarkierten Verbindungen mit und ohne Enhancerverbindung enthielt. Der elektrische Transepithelwiderstand (TEER) der Monoschicht wurde zum Zeitpunkt 0 und in 30-min-Intervallen bis zum Erreichen von 120 min unter Einsatz eines Millicell-ERS-Chopstix-Geräts (Millipore (UK) Ltd., Hertfordshire, UK) mit Evom gemessen, um die Unversehrtheit der Monoschicht zu messen. Die Platten wurden auf einem Rundschüttler in einem Inkubator (37°C) platziert. Der Transport durch die Monoschichten wurde bis zum Erreichen von 120 min nach dem Zeitpunkt 0 durch das Entnehmen basolateraler Proben (1 ml) alle 30 min verfolgt. Jeweils nach 30 min wurde jeder Einsatz in einen neuen Well übertragen, der 2 ml frische vorgewärmte HBSS enthielt. Die apikale Stammradioaktivität wurde durch das Entnehmen von 10-µl-Proben zu den Zeitpunkten t = 0 und t = 120 min bestimmt.
Szintillationsflüssigkeit (10 ml) wurde zu jeder Probe zugesetzt, und die Zersetzungen pro min jeder Probe wurden in einem Wallac-System-1409-Szintillationszähler bestimmt. Mittelwerte für die ³H-TRH-Konzentrationen wurden für die apikalen und basolateralen Lösungen zu jedem Zeitpunkt bestimmt. Die scheinbaren Permeabilitätskoeffizienten wurden unter Einsatz des von Artursson [P. Artursson, J. Pharm. Sci. 79, 476–482 (1990)] beschriebenen Verfahrens berechnet.
1 zeigt die Wirkung von C8-, C10-, C12-, C14-, C18- und C18:2-Natriumsalzen mit ³H-TRH auf den TEER (Ωcm²) in Caco-2-Monoschichten über 2 h hinweg. Die Daten für C8, C10, C14 und C18 deuten im Vergleich mit der Kontrolle auf eine minimale TEER-Reduktion hin. Wenngleich die Daten für C12 eine gewisse Zellschädigung (TEER-Rückgang) andeuten, ist diese Reduktion wahrscheinlich das Ergebnis der höheren Enhancerkonzentrationen, die bei diesen eingesetzt wurden.
2 zeigt die Wirkung von C8-, C10-, C12-, C14-, C18- und C18:2-Natriumsalzen auf P_app für ³H-TRH in Caco-2-Monoschichten. Im Vergleich mit der Kontrolle wiesen die Salze von C8, C10, C12 und C14 bei den verwendeten Konzentrationen deutliche Anstiege in Bezug auf die Permeabilitätskonstante, P_app, auf. Es ist anzumerken, dass der höchste P_app-Wert, der für das C12-Salz beobachtet wurde, auf die bei dieser hohen Enhancerkonzentration verursachte Zellschädigung hinweisen kann.
Mitochondrien-Toxizitätstest: Die Aktivität von Mitochondrien-Dehydrogenase (MDH) wurde als Marker für die Zelllebensfähigkeit unter Einsatz eines Verfahrens bewertet, das auf der Farbveränderung von Tetrazoliumsalz in der Gegenwart von MDH basiert. Die Zellen wurden geerntet, gezählt und in einer ungefähren Dichte von 10⁶ Zellen/ml (100 μl Zellsuspension pro Well) auf 96-Well-Platten gesät. Die Zellen wurden 24 h lang in einer befeuchteten Atmosphäre bei 5% CO₂ und 37°C inkubiert. Eine bestimmte Anzahl der Wells wurde jeweils mit jeder der MCFA-Natriumsalzlösungen in den in Tabelle 1 angeführten Konzentrationen behandelt, und die Platte wurde 2 h lang inkubiert. Nach der Inkubation wurden 10 µl MTT-Markierungsreagens für 4 h zu jedem Well zugesetzt. Zu jedem Well wurde Solubilisierungspuffer (100 µl, siehe Tabelle 1) zugesetzt, und die Platte wurde weitere 24 h lang inkubiert. Das Absorptionsvermögen bei 570 nm wurde für jede Probe unter Einsatz eines Spektrophotometers (Dynatech MR7000) gemessen.
(b) In-vivo-Verabreichung (Closed-Loop-Rattenmodell).
In-vivo-Closed-Loop-Untersuchungen bei Ratten wurden ausgehend von den Verfahren von Doluisio et al. [J. T. Doluisio et al., Journal of Pharmaceutical Science 58, 1196–1200 (1969)] und von Brayden et al. [D. Brayden, Drug Delivery Pharmaceutical News 4(1) (1997)] modifiziert. Männliche Wistar-Ratten (Gewicht im Bereich von 250–350 g) wurden mit Ketaminhydrochlorid/Acepromazin anästhesiert. Im Abdomen wurde ein Medianschnitt vorgenommen, und ein Segment des Zwölffingerdarms (7–9 cm Gewebe) wurde etwa 5 cm distal vom Pylorus aus isoliert, wobei darauf geachtet wurde, die umliegenden Blutgefäße nicht zu beschädigen. Die Probelösungen (PBS, die C8 oder C10 (35 mg) und TRH (500 µg und 1000 µg) enthielt) und die Kontrolllösung (PBS, die nur TRH (500 µg und 1000 µg) enthielt) wurden auf 37°C erwärmt und unter Verwendung einer 26-G-Nadel direkt in das Lumen des Zwölffingerdarmsegments verabreicht. Das intraduodenale Dosisvolumen (für die Proben und die Kontrolle) betrug jeweils 1 ml/kg. Das proximale Ende des Segments wurde abgeschnürt und die Schleife mit isotonischer Salzlösung (37°C) zur Bereitstellung von Feuchtigkeit besprüht und dann wieder im Bauchraum platziert, wobei eine Dehnung vermieden wurde. Der Schnitt wurde mit chirurgischen Klammern geschlossen. Einer Gruppe von Tieren wurde TRH in PBS (100 µg in 0,2 ml) als Referenz mittels subkutaner Injektion verabreicht.
3 zeigt die Serum-TRH-Konzentrations-Zeit-Profile nach einer interduodenalen Bolusdosis von 500 µg TRH in Gegenwart eines NaC8- oder NaC10-Enhancers (35 mg) gemäß dem Closed-Loop-Rattenmodell. 4 zeigt die Serum-TRH-Konzentrations-Zeit-Profile nach einer interduodenalen Bolusdosis von 1000 µg TRH in Gegenwart eines NaC8- oder NaC10-Enhancers (35 mg) gemäß dem Closed-Loop-Rattenmodell der vorliegenden Erfindung. Aus 3 und 4 geht hervor, dass die Gegenwart des Enhancers in jedem Fall zu einem signifikanten Anstieg des Serumspiegels von TRH im Vergleich mit der Kontroll-TRH-Lösung führt, was auf eine gesteigerte Absorption des Arzneimittels in Gegenwart des Enhancers hindeutet.
(c) Verarbeitung zu Tabletten.

Nach der Feststellung der Steigerungswirkung von NaC8 und NaC10 auf TRH in Lösung können sofort freisetzende (IR-) und verzögert freisetzende (SR-)TRH-Tabletten und dergleichen hergestellt werden. IR- und SR-Formulierungen sind unten stehend in den Tabellen 2 und 3 detailliert angeführt.

Tabelle 2: Details für THR-IR-Tablettenformulierung (alle Mengen in Gew.-%)
TRH	NaC8	NaC10	Siliciumdioxid	Magnesiumstearat	Lactose	Zersetzungsmittel	Mikrokrist. Cellulose	PVP
0,64 1,27 1,23 2,42 2,42	70,36 69,73 - - -	- - 67,64 66,45 66,45	0,5 0,5 0,5 0,5 0,5	0,5 0,5 0,5 0,5 0,5	20 20 20 - 20	8 8 8 8 8	- - - 20 -	- - 2,13 2,13 2,13

Tabelle 3: Details für THR-SR-Tablettenformulierung (alle Mengen in Gew.-%)
TRH	NaC10	Siliciumdioxid	Magnesiumstearat	HPMC^(a)	Mikrokristalline Cellulose	PVP
1,41 1,05 2,68	77,59 57,95 73,94	0,5 0,5 0,5	0,5 0,5 0,5	20 20 20	- 20 -	- - 2,37

Beispiel 2 – Heparin-hältige Tabletten.
(a) Closed-Loop-Rattensegment.
Das in Beispiel 1(a) durchgeführte Verfahren wurde unter Verwendung von USP-Heparin anstelle von TRH und bei intrailealer anstelle von intraduodenaler Dosierung wiederholt. Im Abdomen wurde ein Medianschnitt vorgenommen und das distale Ende des Ileums lokalisiert (etwa 10 cm proximal in Bezug auf die Ileozökalverbindung). 7–9 cm Gewebe wurden isoliert und das distale Ende abgeschnürt, wobei darauf geachtet wurde, die umliegenden Blutgefäße nicht zu beschädigen. Die Heparin-Absorption, angezeigt durch die aktivierte Prothrombinzeit-(APTT-)Reaktion, wurde durch das Platzieren eines Tropfens Vollblut (frisch aus der Schwanzarterie entnommen) auf der Testpatrone eines Biotrack-512-Koagulationsmonitors gemessen. APTT-Messungen wurden zu verschiedenen Zeitpunkten vorgenommen. 5 zeigt die APTT-Reaktion von USP-Heparin (1000 IU) bei verschiedenen Natriumcaprat-(C10-)Spiegeln (10 und 35 mg). Unter Verwendung der APTT-Reaktion als Indikator für die Heparinabsorption in den Blutstrom wird klar, dass in Gegenwart von Natriumcaprat im Vergleich mit der Kontrollheparinlösung ohne Enhancer ein signifikanter Anstieg der Absorption erfolgt.
Mit Citrat versetzte Blutproben wurden mit 3000 U/min 15 min lang zentrifugiert, um Plasma für eine Anti-Faktor-X_a-Analyse zu erhalten. 6 zeigt die Anti-Faktor-X_a-Reaktion von USP-Heparin (1000 IU) in Gegenwart von Natriumcaprylat (C8, 10 mg und 35 mg). 7 zeigt die Anti-Faktor-X_a-Reaktion von USP-Heparin (1000 IU) in Gegenwart von Natriumcaprat (C10, 10 mg und 35 mg). Bei der Kontrolllösung handelt es sich in jedem Fall um eine Lösung mit derselben Heparinkonzentration und ohne Enhancer. Der signifikante Anstieg der Anti-Faktor-X_a-Aktivität, der bei NaC8 (bei einer 35-mg-Dosis) und NaC10 (sowohl bei 10 mg als auch bei 35 mg) beobachtet wurde, ist ein Hinweis für den Anstieg der Heparinabsorption bezogen auf die Kontrollheparinlösung ohne Enhancer.
(b) Verarbeitung zu Tabletten.
(i) IR-Tabletten.

Sofort freisetzende (IR-) Tabletten, die Heparin-Natrium in USP-Qualität (197,25 IU/mg, von Scientific Protein Labs., Waunkee, Wis.) und einen Enhancer (Natriumcaprylat, NaC8; Natriumcaprat, NaC10, von Napp Technologies, New Jersey) enthielten, wurden gemäß den in Tabelle 4 angeführten Formulierungen durch direktes Komprimieren des Gemischs unter Verwendung einer Manesty-(E)-Tablettenpresse für eine einzelne Tablette hergestellt. Das Gemisch wurde wie folgt hergestellt: Heparin, der Enhancer und Tablettenexzipienten (wobei bei Bedarf kolloidale Kieselsäure und Magnesiumstearat ausgenommen wurden) wurden in einen Behälter eingewogen. Die kolloidale Kieselsäure wurde, wenn vorhanden, durch ein 425-µm-Sieb in den Behälter gesiebt, wonach das Gemisch 4 min lang vermischt wurde, bevor das Magnesiumstearat zugesetzt und das Gemisch eine weitere Minute lang gemischt wurde.

Tabelle 4: Formulierungsdaten für IR-Tabletten, umfassend Heparin und einen Enhancer (alle Mengen in Gew.-%)
Chargen-Nr.	NaC8	NaC10	Heparin	Siliciumdioxid	Magnesiumstearat	Mannit	Zersetzungsmittel^(a)	PVP^(b)
1 2 3 4 5 6 7	65,7 62,2 57,49 75,66 - - -	- - - - 62,0 49,43 31,29	13,3 16,8 21,91 15,34 37,5 30,07 25,94	0,5 0,5 0,1 0,5 0,5 0,5 0,5	0,5 0,5 0,5 0,5 - - 0,5	20,0 20,0 20,0 - - 20,0 40,0	- - - 0,8 - - -	- - - - - - 1,77

„-" steht für „keine Angabe"; (a) verwendetes Zersetzungsmittel: Natriumstarkeglykolat; (b) PVP = Polyvinylpyrrolidon.

Die Wirksamkeit der wie oben beschrieben hergestellten Tabletten wurde unter Einsatz eines Heparintests basierend auf der Azurfarbstoff-Bestimmung von Heparin getestet. Die zu testende Probe wurde zu einer Azur-A-Farbstofflösung zugesetzt, und der Heparingehalt wurde anhand des Absorptionsvermögens der Probelösung bei 626 nm berechnet. Die Tablettendaten und Wirksamkeitswerte für ausgewählte, in Tabelle 4 angeführte Chargen sind in Tabelle 5 angeführt.
Auflösungsprofile für IR-Tabletten gemäß diesem Beispiel in Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 7,4 wurden mittels Heparintest bestimmt, wobei die Proben zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen wurden.
Heparin/Natriumcaprylat: Tabletten aus den Chargen 1 und 2 lieferten eine schnelle Freisetzung, wobei 100% der Arzneimittelverbindung nach 15 min freigesetzt waren. Tabletten aus Charge 4 lieferten ebenfalls eine rasche Freisetzung, wobei 100% nach 30 min freigesetzt waren.

Heparin/Natriumcaprat: Tabletten aus den Chargen 5 und 6 lieferten eine schnelle Freisetzung, wobei 100% der Arzneimittelverbindung nach 15 min freigesetzt waren.

Tabelle 5: Tablettendaten und Wirksamkeitswerte für IR-Heparintabletten
Chargennr.	Enhancer	Tablettengewicht (mg)	Härte (N)	Zersetzungsdauer (s)	Tatsächliche Heparinwirksamkeit (mg/g)	Wirksamkeit als % der Markierung
1 2 3 4 5 6 7	NaC8 NaC8 NaC8 NaC8 NaC10 NaC10 NaC10	431 ± 5 414 ± 14 650 ± 4 377 ± 2 408 ± 21 490 ± 6 584 ± 12	85 ± 4 82 ± 9 71 ± 12 58 ± 10 79 ± 7 124 ± 10 69 ± 22	- - 552 - - - 485	145,67 175,79 166,4 168,04 397,47 323,33 143,0	109 105 119 110 105 108 102

(ii) SR-Tabletten.
Unter Anwendung desselben Verfahrens wie oben unter (i) beschrieben wurden Retardfreisetzungs-(SR-)Tabletten gemäß den in Tabelle 6 angeführten Formulierungen hergestellt. Die Wirksamkeit der Retardfreisetzungstabletten wurde unter Einsatz desselben Verfahrens wie oben unter (i) beschrieben bestimmt.
Tablettendetails und die Wirksamkeit ausgewählter Chargen sind in Tabelle 7 angeführt.
Lösungsprofile für SR-Tabletten gemäß diesem Beispiel wurden mittels Heparintest bei einem pH-Wert von 7,4 bestimmt, wobei die Proben zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen wurden.
Heparin/Natriumcaprylat: Die Auflösungsdaten für die Chargen 8, 9 und 11 sind in Tabelle 8 angeführt. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Heparin/Natriumcaprylat-SR-Tabletten mit 15% Methocel K100LV mit und ohne 5% Natriumstärkeglykolat (Chargen 8 und 9) eine verzögerte Freisetzung lieferten, wobei 100% nach zwischen 3 und 4 h freigesetzt waren. Charge 11 enthielt 10% Mannit und lieferte eine raschere Freisetzung.

Heparin/Natriumcaprat: Die Auflösungsdaten für die Chargen 13 und 14 sind in Tabelle 8 angeführt. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Heparin/Natriumcaprat-SR-Tabletten mit 20% Methocel K100LV (Charge 13) eine verzögerte Freisetzung der Arzneimittelverbindung über einen Zeitraum von 6 h hinweg lieferten. Wenn Methocel K15M (Charge 14) anstelle von Methocel K100LV eingesetzt wurde, war die Freisetzung der Arzneimittelverbindung nach 8 h nicht abgeschlossen.

Tabelle 6: Formulierungsdaten für SR-Tabletten, umfassend Heparin und einen Enhancer (alle Mengen in Gew.-%)
Chargen-Nr.	NaC8	NaC10	Heparin	Siliciumdioxid	Mg-stearat	HPMC^(a)	Zersetzungsmittel^(b)	Mannit	Mikrokr. Cellulose	PVP^(c)
8 9 10 11 12 13 14 15	69,84 65,68 65,68 65,68 53,77 - - -	- - - - - 56,2 56,2 41,63	14,16 13,32 13,32 13,32 20,48 23,3 23,3 34,52	0,5 0,5 0,5 0,5 - 0,5 0,5 0,5	0,5 0,5 0,5 0,5 1,0 - - 1,0	15 15 12 10,0 14,85 20,0 20,0* 20,0	- 5,0 8,0 - - - - -	- - - 10,0 - - - -	- - - - 9,9 - - -	- - - - - - - 2,35

„-" steht für „keine Angabe"; (a) Hydroxypropylmethylcellulose: Methocel K100LV, mit Ausnahme des mit „*" markierten Falls, in dem Methocel K15M eingesetzt wurde; (b) verwendetes Zersetzungsmittel: Natriumstärkeglykolat; (c) PVP = Polyvinylpyrrolidon.

Tabelle 7: Tablettendaten und Wirksamkeitswerte für SR-Heparintabletten
Chargen-Nr.	Enhancer	Tablettengewicht (mg)	Härte (N)	Zersetzungsdauer (s)	Tatsächliche Heparinwirksamkeit (mg/g)
8 9 10 11 12 13 14 15	NaC8 NaC8 NaC8 NaC8 NaC8 NaC10 NaC10 NaC10	397 ± 5 436 ± 11 384 ± 4 400 ± 8 683 ± 9 491 ± 14 456 ± 13 470 ± 29	52 ± 11 40 ± 10 42 ± 12 72 ± 16 84 ± 17 69 ± 7 47 ± 4 -	- - - - 3318 - - 2982	- 140,08 - 129,79 147,10 - - 148,20

Tabelle 8: Auflösungsdaten für ausgewählte SR-Tabletten-Chargen
Zeit (min)	%-Freisetzung (als % der Markierung)
Zeit (min)	Charge 8 (NaC8)	Charge 9 (NaC8)	Charge 11 (NaC8)	Charge 13 (NaC10)	Charge 14 (NaC10)
0 15 30 60 120 240 360 480	0 22,9 37,3 57,8 92,2 109,5 - -	0 21,2 30,8 54,5 90,8 105,8 - -	0 45,3 72,3 101,9 109,4 96,4 - -	0 18,8 45,0 44,8 65,2 83,1 90,3 102,7	0 5,7 11,6 11,2 20,0 33,9 66,0 82,8

(iii) Tabletten mit darmlöslicher Beschichtung.
Tabletten aus den Chargen 7 und 15 wurden mit einer in Tabelle 9 im Detail angeführten Beschichtungslösung darmlöslich beschichtet. Die Tabletten wurden mit 5 Gew.-% Beschichtungslösung unter Verwendung einer seitlich belüfteten Beschichtungspfanne (Freund Hi-Coata) beschichtet. Das Testen der Zersetzung wurde in einem VanKel-Zersetzungstester VK100E4635 durchgeführt. Bei dem Zersetzungsmedium handelte es sich zu Beginn 1 h lang um simulierten Magensaft, pH 1,2, und dann um Phosphatpuffer, pH 7. Die aufgezeichnete Zersetzungsdauer entsprach der Zeit vom Einführen in den Phosphatpuffer, pH 7,4, bis zur vollständigen Zersetzung. Die Zersetzungsdauer für darmlöslich beschichtete Tabletten aus Charge 7 betrug 34 min 24 s, während sie für darmlöslich beschichtete Tabletten aus Charge 15 93 min 40 s betrug.

Tabelle 9: Darmlösliche Beschichtungslösung

Komponente Menge (Gew.-%)

Eudragit^® 12,5 Diethylphthalat Isopropylalkohol Talk Wasser 49,86 1,26 43,33 2,46 3,06
(c) Untersuchung bei Hunden.
Tabletten aus den Chargen 3, 7 und 15 in den oben stehenden Tabellen 5 und 6 wurden oral dosiert und Gruppen von 5 Hunden in einer Crossover-Studie mit nur einer Dosis verabreicht. Jeder Gruppe wurden folgende Dosen verabreicht: (1) orale Verabreichung unbeschichteter IR-Tabletten, umfassend 90.000 IU Heparin und 550 mg NaC10-Enhancer (Charge 7); (2) orale Verabreichung unbeschichteter IR-Tabletten, umfassend 90.000 IU Heparin und 550 mg NaC8-Enhancer (Charge 3); (3) orale Verabreichung unbeschichteter SR-Tabletten, umfassend 90.000 IU Heparin und 550 mg NaC10-Enhancer (Charge 15), und (4) subkutane Verabreichung einer Heparinlösung (5000 IU, Kontrolle). Blutproben für eine Anti-Faktor-X_a-Analyse wurden aus der Drosselvene zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen. Eine klinische Beurteilung aller Tiere vor und nach der Behandlung zeigte keine schädlichen Wirkungen auf die Versuchstiere. 8 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion für jede Behandlung gemeinsam mit der subkutan verabreichten Heparinlösung als Referenz. Die Daten in 8 zeigen für alle erfindungsgemäßen Formulierungen einen Anstieg der Anti-Faktor-X_a-Aktivität im Plasma. Dieses Ergebnis deutet eine erfolgreiche Zufuhr von bioaktivem Heparin bei Verwendung von NaC8- und NaC10-Enhancern an. Bei Verwendung von IR-Formulierungen und einer entsprechenden Dosis Heparin wurde bei Verwendung von NaC10-Enhancer eine größere Anti-Faktor-X_a-Reaktion beobachtet, obwohl im Vergleich mit NaC8 eine geringere Dosis NaC10 verabreicht wurde (die NaC10-Dosis entsprach der Hälfte der NaC8-Dosis). Die Anti-Faktor-X_a-Reaktion kann durch die Formulierung von SR-Tabletten im Vergleich mit IR-Formulierungen über ein längeres Zeitprofil hinweg aufrechterhalten werden.
Beispiel 3 – Wirkung von Enhancern auf die systemische Verfügbarkeit von niedermolekularem Heparin (LMWH) nach intraduodenaler Verabreichung in Ratten (Referenz)
Männliche Wistar-Ratten (250 g–350 g) wurden mit einem Gemisch von Ketaminhydrochlorid (80 mg/kg) und Acepromazinmaleat (3 mg/kg), das mittels intramuskulärer Injektion verabreicht wurde, anästhesiert. Den Tieren wurde bei Bedarf auch Halothangas verabreicht. Ein Medianschnitt wurde am Abdomen vorgenommen, und der Zwölffingerdarm wurde isoliert.
Die Testlösungen, umfassend Parnaparinnatrium (LMWH) (Opocrin SBA, Modena, Italien) mit oder ohne Enhancer, aufgelöst in phosphatgepufferter Salzlösung (pH 7,4), wurden über eine in den Darm etwa 10–12 cm vom Pylorus entfernt eingeführte Kanüle verabreicht. Der Darm wurde während dieses Verfahrens mit Salzlösung feucht gehalten. Nach der Verabreichung des Arzneimittels wurde das Darmsegment sorgfältig wieder im Abdomen platziert und der Schnitt unter Verwendung von chirurgischen Klammern geschlossen. Die parenterale Referenzlösung (0,2 ml) wurde subkutan in eine Nackenfalte verabreicht.
Blutproben wurden in verschiedenen Intervallen aus einer Schwanzarterie entnommen, und die Plasma-Anti-Faktor-X_a-Aktivität wurde bestimmt. 9 zeigt die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion über einen Zeitraum von 3 h hinweg nach der intraduodenalen Verabreichung phosphatgepufferter Salzlösungen von Parnaparinnatrium (LMWH) (1000 IU) in Gegenwart von 35 mg verschiedener Enhancer [Natriumcaprylat (C8), Natriumnonanoat (C9), Natriumcaprat (C10), Natriumundecanoat (C11), Natriumlaurat (C12)] und verschiedener binärer 50:50-Gemische von Enhancern an Ratten (n = 8) in einem Open-Loop-Modell. Das Referenzprodukt umfasste die subkutane Verabreichung von 250 IU Parnaparinnatrium. Die Kontrolllösung umfasste die intraduodenale Verabreichung einer Lösung, umfassend 1000 IU Parnaparinnatrium ohne Enhancer.
9 zeigt, dass die systemische Zufuhr von LMWH ohne Enhancer nach intraduodenaler Verabreichung an Ratten relativ gering ist; die gemeinsame Verabreichung von Natriumsalzen von Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge führte jedoch zu einer signifikanten Verbesserung der systemischen Zufuhr von LMWH aus dem Rattendarm.
Beispiel 4 – Wirkung von Enhancern auf die systemische Verfügbarkeit von Leuprolid nach der intraduodenalen Verabreichung bei Hunden (Referenz)
Hunde der Rasse Beagle (10–15 kg) wurden mit Medetomidin (80 µg/kg) sediert, und ein Endoskop wurde über das Maul, die Speiseröhre und den Magen in den Zwölffingerdarm eingeführt. Die Testlösungen (10 ml), umfassend Leuprolidacetat (Mallinckrodt Inc., St. Louis, Mo.) mit oder ohne Enhancer, aufgelöst in entionisiertem Wasser, wurden über das Endoskop intraduodenal verabreicht. Nach der Entfernung des Endoskops wurde die Sedierung unter Verwendung von Atipamezol (400 µg/kg) aufgehoben. Die parenteralen Referenzlösungen, umfassend 1 mg Leuprolid aufgelöst in 0,5 ml sterilem Wasser, wurden intravenös bzw. subkutan verabreicht.
Blutproben wurden in verschiedenen Intervallen aus der Drosselvene entnommen, und der Leuprolidspiegel im Plasma wurde bestimmt. Die resultierenden mittleren Leuprolidspiegel im Plasma sind in 10 angeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass, wenngleich die systemische Zufuhr von Leuprolid bei intraduodenaler Verabreichung ohne Enhancer zu vernachlässigen ist, die gemeinsame Verabreichung mit einem Enhancer zu einer beträchtlichen, von der Enhancerdosis-abhängigen Steigerung der systemischen Zufuhr von Leuprolid führte; der mittlere Prozentsatz der relativen Bioverfügbarkeit, der für eine höhere Enhancerdosis beobachtet wurde, betrug 8%.
Beispiel 5 – Wirkung von Enhancern auf die systemische Verfügbarkeit von LMWH nach der oralen Verabreichung bei Hunden.
(a) Granulatherstellung
Ein 200-g-Gemisch, umfassend Parnaparinnatrium (47,1%), Natriumcaprat (26,2%), Mannit (16,7%) und Explotab^TM (Roquette Freres, Lestrem, Frankreich) (10,0%) wurde in einem Kenwood-Chef-Mischer unter Verwendung von Wasser als Granulationslösungsmittel granuliert. Die resultierenden Granulate wurden in einem Ofen bei 67–68°C auf Trockenblechen getrocknet und durch ein 1,25-mm-, 0,8-mm- bzw. 0,5-mm-Sieb in einem Schwinggranulator größenreduziert. Die tatsächliche Wirksamkeit des resultierenden Granulats wurde als 101,1% der Angabe auf dem Etikett bestimmt.
(b) Herstellung von sofort freisetzenden Tabletten mit 30.000 IU LMWH/183 mg Natriumcaprat
Das oben beschriebene Granulat wurde in einem Beutel mit 0,5% Magnesiumstearat 5 min lang vermischt. Das resultierende Gemisch wurde unter Einsatz einer konkaven 13-mm-Vorrichtung an einer Riva-Piccalo-Tablettenpresse in Tablettenform gebracht, wobei der Zielgehalt der Tabletten 30.000 IU Parnaparinnatrium und 183 mg Natriumcaprat betrug. Die Tabletten wiesen eine mittlere Tablettenhärte von 108 N und ein mittleres Tablettengewicht von 675 mg auf. Der tatsächliche LMWH-Gehalt der Tabletten wurde als 95,6% der Etikettangabe bestimmt.
Die Tabletten wurden einem Zersetzungstest unterzogen: In jedes der sechs Röhrchen des Zersetzungskorbs wurde eine Tablette platziert. Das Zersetzungsgerät wurde unter Verwendung von entionisiertem Wasser bei 37°C mit 29–30 Zyklen pro min betrieben. Die Tablettenzersetzung war nach 550 s abgeschlossen.
(c) Herstellung einer Lösung mit 90.000 IU LMWH/0,55 q Natriumcaprat
90.000 IU Parnaparinnatrium und 0,55 g Natriumcaprat wurden einzeln in Glasflaschen gewogen, und das resultierende Pulvergemisch wurde in 10 ml Wasser aufgelöst.
(d) Bewertung anhand einer Hunde-Biostudie
90.000 IU Parnaparinnatrium und 550 mg Natriumcaprat wurden als Lösungsdosierungsform (entspricht 10 ml der oben beschriebenen Lösungszusammensetzung) und als rasch zersetzende Tablettendosierungsform (entspricht 3 Tabletten der oben beschriebenen Tablettenzusammensetzung) in einer nicht-randomisierten Crossover-Studie mit einer einzigen Dosis einer Gruppe von 6 weiblichen Hunden der Rasse Beagle (9,5–14,4 kg) verabreicht mit einer 7-Tage- Auswaschphase zwischen den Behandlungen. Eine subkutane Injektion, umfassend 5000 IU Parnaparinnatrium, wurde als Referenz eingesetzt.
Blutproben wurden in verschiedenen Intervallen aus der Drosselvene entnommen, und die Anti-Faktor-X_a-Aktivität wurde bestimmt. Die Daten wurden an die Basislinien-Anti-Faktor-X_a-Aktivität angepasst. Die resultierenden mittleren Anti-Faktor-X_a-Spiegel im Plasma sind in 11 zusammengefasst. Sowohl die Tabletten- als auch die Lösungsdosierungsformen zeigten gute Reaktionen im Vergleich mit der subkutanen Referenz. Die mittlere Parnaparinnatriumzufuhr, bestimmt durch die Anti-Faktor-X_a-Spiegel im Plasma, aus der festen Dosierungsform war deutlich höher als jene aus der entsprechenden Lösungsdosierungsform.
Beispiel 6 – Wirkung von Enhancern auf die systemische Verfügbarkeit von LMWH nach der oralen Verabreichung bei Menschen.
(a) Granulatherstellung
Parnaparinnatrium (61,05%), Natriumcaprat (33,95%) und Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30, BASF AG, Ludwigshafen, Deutschland) (5,0%) wurden 5 min lang in einer Gral-10-Vorrichtung gemischt, bevor Wasser dann schrittweise unter Mischen unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe zugesetzt wurde, bis das gesamte Material offensichtlich granuliert war.
Die resultierenden Granulate wurden dann in einem Ofen 24 h lang bei 50°C auf Trockenblechen getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden unter Einsatz einer Fitzmill M5A durch ein 30-Mesh-Sieb gemahlen.
(b) Herstellung von sofort freisetzenden Tabletten mit 45.000 IU LMWH/275 mg Natriumcaprat
Das Parnaparinnatrium/Natriumcaprat/Polyvinylpyrrolidon-Granulat (78,3%) wurde 5 min lang mit Mannit (16,6%), Explotab (5,0%) und Magnesiumstearat (0,1%) in einem 10-l-V-Konusmischer gemischt. Die Wirksamkeit des resultierenden Gemischs (480,41 mg/g) betrug 100,5% der Etikettangabe.
Das Gemisch wurde unter Einsatz einer herkömmlichen konkaven, runden 13-mm-Vorrichtung an der Piccola-10-Stationspresse im automatischen Modus zu Tabletten mit einem Zielgehalt von 45.000 IU LMWH und 275 mg Natriumcaprat verarbeitet. Die resultierenden sofort freisetzenden Tabletten wiesen ein mittleres Tablettengewicht von 1027 mg, eine mittlere Tablettenhärte von 108 N und eine Wirksamkeit von 97% der Etikettangabe auf. Die Tabletten wiesen eine Zersetzungsdauer von bis zu 850 s und eine 100%ige Auflösung in Puffer mit pH 1,2 innerhalb von 30 min auf.
(c) Herstellung einer Lösung mit 90.000 IU LMWH/550 mg Natriumcaprat
Zwei sofort freisetzende Tabletten, die jeweils 45.000 IU LMWH und 275 mg Natriumcaprat enthielten, wurden in 30 ml Wasser aufgelöst.
(d) Bewertung der bei Menschen durchgeführten Biostudie
90.000 IU LMWH und 550 mg Natriumcaprat wurden 12 gesunden freiwilligen Menschen in Lösungsdosierungsform (entspricht 30 ml der oben beschriebenen Lösungsdosierungsform) und in fester Dosierungsform (entspricht 2 Tabletten der oben beschriebenen Zusammensetzung) in einer dreiphasigen Open-Label-Studie mit drei Behandlungen mit einer 7-Tage-Auswaschphase zwischen den einzelnen Dosen verabreicht; Behandlung A (sofort freisetzende Tabletten) und B (orale Lösung) wurden auf randomisierte Weise kombiniert, während Behandlung C (6.400 IU Fluxum^TM SC (Hoechst Marion Roussel), ein im Handel erhältliches injizierbares LMWH-Produkt) denselben Teilnehmern auf einmal verabreicht wurde.
Blutproben wurden in verschiedenen Intervallen entnommen, und die Anti-Faktor-X_a-Aktivität wurde bestimmt. Die resultierenden mittleren Anti-Faktor-X_a-Spiegel sind in 12 angeführt. Die Behandlungen A und B lieferten im Vergleich mit der subkutanen Referenzbehandlung eine unerwartet geringe Reaktion. Es ist jedoch anzumerken, dass die mittlere LMWH-Zufuhr, gemessen anhand der Anti-Faktor-X_a-Spiegel im Plasma, durch die feste Dosierungsform deutlich höher war als durch die entsprechende Lösungsdosierungsform, für die ein mittlerer Bioverfügbarkeitsprozentsatz von nur 0,9% beobachtet wurde.
Beispiel 7 – Wirkung von Enhancern auf die systemische Verfügbarkeit von LMWH nach intrajejunaler Verabreichung bei Menschen (Referenz)
(a) Lösungsherstellung
Die folgenden LMWH/Natriumcaprat-Kombinationen wurden mit 15 ml entionisiertem Wasser hergestellt:

(i) 20.000 IU LMWH, 0,55 g Natriumcaprat;
(ii) 20.000 IU LMWH, 1,1 g Natriumcaprat;
(iii) 45.000 IU LMWH, 0,55 g Natriumcaprat;
(iv) 45.000 IU LMWH, 1,1 g Natriumcaprat;
(v) 45.000 IU LMWH, 1,65 g Natriumcaprat.

(b) Bewertung der bei Menschen durchgeführten Biostudie
15 ml jeder der oben beschriebenen Lösungen wurden bis zu 11 gesunden freiwilligen Menschen in einer Open-Label-Crossover-Studie mit 6 Behandlungsphasen über eine nasojejunale Intubation intrajejunal verabreicht. 3.200 IU Fluxum^TM SC diente in der Studie als subkutane Referenz. Blutproben wurden in verschiedenen Intervallen entnommen, und die Anti-Faktor-X_a-Aktivität wurde bestimmt. Die resultierenden mittleren Anti-Faktor-X_a-Spiegel sind in 13 angeführt.
Es ist anzumerken, dass der mittlere Prozentsatz der relativen Bioverfügbarkeit für jede Behandlung in der vorliegenden Studie deutlich höher war als der mittlere Prozentsatz der Bioverfügbarkeit, der für die Lösungsdosierungsform in Beispiel 6 beobachtet wurde; und es wurden mittlere Prozentsätze der Bioverfügbarkeit im Bereich von 5 bis 9% für die Behandlungen in der vorliegenden Studie beobachtet, was darauf hindeutet, dass die bevorzugte orale LMWH-Dosierungsform, die Natriumcaprat enthält, so gestaltet werden sollte, dass sie die Freisetzung des Arzneimittels und des Enhancers im Magen minimiert und die Freisetzung des Arzneimittels und des Enhancers im Dünndarm maximiert.
Beispiel 8 – Herstellung einer verzögert freisetzenden Tablettendosierungsform, umfassend LMWH und einen Enhancer.
(a) Herstellung eines LMWH/Natriumcaprat-Granulats
Eine 500-g-Charge Parnaparinnatrium:Natriumcaprat (0,92:1) wurde in einer Gral-10-Vorrichtung unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Kollidon-30-Lösung als Granulationslösungsmittel granuliert. Das resultierende Granulat wurde 60 min lang in einem Niro-Aeromatic-Wirbelschichttrockner bei einer Endprodukttemperatur von 25°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein 30-Mesh-Sieb in einer Fitzmill M5A gemahlen. Die Wirksamkeit des resultierenden getrockneten Granulats wurde als 114,8% der Etikettangabe bestimmt.
(b) Herstellung von sofort freisetzenden Tabletten mit 22.500 IU LMWH/275 mg Natriumcaprat
Das oben beschriebene Granulat (77,5%) wurde in einem 10-l-V-Konusmischer zu Mannit (16%), Polyplasdon^TM XL (ISP, Wayne, NJ) (5%) und Aerosil^TM (1%) (Degussa, Rheinfelden, Deutschland) zugesetzt und 10 min lang vermischt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde Magnesiumstearat (0,5%) zugesetzt und das Mischen weitere 3 min lang fortgesetzt.
Das resultierende Gemisch wurde unter Einsatz einer herkömmlichen konkaven, runden 13-mm-Vorrichtung an einer Piccola-Tablettenpresse in Tablettenform gebracht, wobei die Tabletten ein mittleres Tablettengewicht von 772 mg und eine mittlere Tablettenhärte von 140 N aufwiesen.
Die tatsächliche Wirksamkeit der resultierenden Tabletten wurde als 24.017 IU LMWH pro Tablette bestimmt.
(c) Herstellung verzögert freisetzender Tabletten mit 22.500 IU LMWH/275 mg Natriumcaprat
Die oben beschriebenen Tabletten wurden in einem Hi-Coater mit einer Beschichtungszusammensetzung beschichtet, die Eudragit L 12.5 (50%), Isopropylalkohol (44,45%), Dibutylsebacat (3%), Talk (1,3%) und Wasser (1,25%) enthielt, bis der prozentuelle Gewichtszuwachs 5,66% betrug.
Die resultierenden darmlöslich beschichteten Tabletten verblieben nach 1 h Zersetzungstest in einer Lösung mit pH 1,2 intakt; die vollständige Zersetzung war in einem Medium mit pH 6,2 nach 32–33 min zu beobachten.
Beispiel 9 – Herstellung einer sofort freisetzenden Kapseldosierungsform, umfassend LMWH und einen Enhancer
(a) Herstellung einer sofort freisetzenden Kapsel mit 22.500 IU LMWH/275 mg Natriumcaprat
Das Granulat aus dem vorhergehenden Beispiel, Teil (a), wurde händisch in harte Gelatinekapseln der Größe 00 gefüllt, bis ein Zielfüllgewicht erreicht war, das dem Granulatgehalt der Tabletten im vorhergehenden Beispiel entsprach.
Beispiel 10 – Herstellung einer verzögert freisetzenden Tablettendosierungsform, umfassend LMWH ohne Enhancer (Vergleich).
(a) Herstellung von LMWH-Granulat
Eine 500-g-Charge Parnaparinnatrium:Avicel^TM pH 101 (0,92:1) (FMC, Little Island, Co., Cork, Irland) wurde in einer Gral-10-Vorrichtung unter Einsatz einer 50%igen wässrigen Kollidon-30-Lösung als Granulationslösungsmittel granuliert. Das resultierende Granulat wurde 60 min lang in einem Niro-Aeromatic-Wirbelschichttrockner bei einer Abgastemperatur von 38°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein 30-Mesh-Sieb in einer Fitzmill M5A gemahlen. Die Wirksamkeit des resultierenden getrockneten Granulats wurde als 106,5% der Etikettangabe bestimmt.
(b) Herstellung sofort freisetzende Tabletten mit 22.500 IU LMWH
Das oben beschriebene Granulat (77,5%) wurde zu Mannit (21%) und Aerosil (1%) in einem 25-l-V-Konusmischer zugesetzt und 10 min lang gemischt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde Magnesiumstearat (0,5%) zugesetzt, und das Mischen wurde eine weitere Minute lang fortgesetzt.
Das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung einer herkömmlichen runden, konkaven 13-mm-Vorrichtung an einer Piccola-Tablettenpresse in Tablettenform gebracht, wobei die Tabletten ein mittleres Tablettengewicht von 671 mg und eine mittlere Tablettenhärte von 144 N aufwiesen.
Die tatsächliche Wirksamkeit der resultierenden Tabletten wurde als 21.651 LMWH pro Tablette bestimmt.
(c) Herstellung verzögert freisetzender Tabletten mit 22.500 IU LMWH
Die oben beschriebenen Tabletten wurden in einem Hi-Coater mit einer Beschichtungslösung beschichtet, die Eudragit L 12.5 (50%), Isopropylalkohol (44,45%), Dibutylsebacat (3%), Talk (1,3%) und Wasser (1,25%) enthielt, sodass der endgültige Prozentsatz des Gewichtszuwachses 4,26% betrug.
Die resultierenden darmlöslich beschichteten Tabletten verblieben nach 1 h eines Zersetzungstests in einer Lösung mit pH 1,2 intakt; die vollständige Zersetzung war in einem Medium mit pH 6,2 innerhalb von 22 min zu beobachten.
Beispiel 11 – Wirkung einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, umfassend einen Enhancer, auf die systemische Verfügbarkeit von LMWH nach oraler Verabreichung bei Hunden.
(a) Auswertung der Studie an Hunden
45.000 IU LMWH wurden 8 Hunden der Rasse Beagle (10,5–13,6 kg) in einer nicht-randomisierten, Open-Label-Crossover-Studie mit Block-Design in folgenden Formen verabreicht: (a) als sofort freisetzende Kapseldosierungsform, umfassend 550 mg Natriumcaprat (entspricht 2 gemäß Beispiel 9 hergestellten Tabletten), (b) als verzögert freisetzende Tablettendosierungsform, umfassend 550 mg Natriumcaprat (entspricht 2 gemäß Beispiel 8 hergestellten Tabletten), und (c) als verzögert freisetzende Tablettendosierungsform ohne Enhancer (entspricht 2 gemäß Beispiel 10 hergestellten Tabletten). 3.200 IU Fluxum^TM SC wurde in der Studie als subkutan verabreichte Referenz eingesetzt.
Blutproben wurden in verschiedenen Intervallen aus der Drosselvene entnommen, und die Anti-Faktor-X_a-Aktivität wurde bestimmt. Die resultierenden mittleren Anti-Faktor-X_a-Spiegel sind in 14 angeführt.
Es ist anzumerken, dass, in Abwesenheit von Natriumcaprat, die systemische Zufuhr von LMWH aus den verzögert freisetzenden festen Dosierungsformen ohne Enhancer minimal war. Im Gegensatz dazu war nach der Verabreichung einer verzögert freisetzenden festen LMWH-Dosierungsform, die Natriumcaprat enthielt, eine gute Anti-Faktor-X_a-Reaktion zu beobachten. Die mittlere Anti-Faktor-X_a-Reaktion, hervorgerufen durch die verzögert freisetzende Dosierungsform, die Natriumcaprat enthielt, war deutlich höher als jene, die durch die sofort freisetzende Dosierungsform, die dieselbe Menge des Arzneimittels und des Enhancers enthielt, hervorgerufen wurde.
Beispiel 12 – Wirkung der Verabreichungsstelle auf die systemische Verfügbarkeit von LMWH in Hunden nach der gemeinsamen Verabreichung mit einem Enhancer (Referenz).
Vier Hunde der Rasse Beagle (10–15 kg) wurden durch einen chirurgischen Eingriff mit Kathetern ausgestattet, die zum Jejunum bzw. Kolon führten. Die Testlösungen (10 ml), die LMWH mit Natriumcaprat gelöst in entionisiertem Wasser umfassten, wurden den Hunden oral oder über die intraintestinalen Katheter verabreicht. 3.200 IU Fluxum^TM SC wurden in der Studie als subkutan verabreichte Referenz eingesetzt.
Blutproben wurden in verschiedenen Intervallen aus der Armvene entnommen, und die Anti-Faktor-X_a-Aktivität wurde bestimmt. Die resultierenden mittleren Anti-Faktor-X_a-Spiegel sind in 15 angeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass die intestinale Absorption von LMWH in Gegenwart des Enhancers deutlich höher ist als die Absorption aus dem Magen.
Beispiel 13 – Leuprolid-hältige Tabletten

Unter Einsatz desselben Ansatzes wie in den Beispielen 1 und 2 können Leuprolid-hältige IR-Tabletten gemäß den in Tabelle 10 angeführten Formulierungen hergestellt werden.

Tabelle 10: Leuprolid-hältige IR-Tablettenformulierungen (alle Mengen in Gew.-%)
Leuprolid	NaC10	Siliciumdioxid	Magnesiumstearat	Lactose	Zersetzungsmittel	Mikrokristalline Cellulose
0,05 0,13 0,13	68,82 70,87 68,75	0,5 0,5 0,5	0,5 0,5 0,5	20 - 20	8 8 8	- 20 -

1

verbleibende % des TEER (Ωcm²)
Zeit (min)
Kontrolle

2

P_app-Spiegel (cm/s × 10^–5)
Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge
Kontrolle

3

TRH (ng/ml)

Zeit (h)

TRH (100 µg) SC
Kontroll-PBS
TRH-Lösung (500 µg)
TRH-Lösung (500 µg) + C8 (35 mg)
TRH-Lösung (500 µg) + C10 (35 mg)

4

TRH (ng/ml)
Zeit (h)

TRH (100 µg, 0,2 ml) SC
Kontroll-PBS
TRH-Lösung (1000 µg)
TRH-Lösung (1000 µg) + C8 (35 mg)
TRH-Lösung (1000 µg) + C10 (35 mg)

5

APTT (s)
Zeit (h)

6

Anti-Faktor-X_a-Aktivität (IU/ml)
Zeit (h)

Heparin: 1000 IU
Heparin: 1000 IU + Caprylat (C8): 35 mg
Heparin: 1000 IU + Caprylat (C8): 10 mg

7

Anti-Faktor-X_a-Aktivität (IU/ml)
Zeit (h)

Heparin: 1000 IU
Heparin: 1000 IU + Caprat (C10): 35 mg
Heparin: 1000 IU + Caprat (C10): 10 mg

8

Anti-X_a
Zeit (h)

Heparin-Lösung SC
Tabletten der Charge 7 (unbeschichtete IR; NaC10 + Heparin 90.000 IU)
Tabletten der Charge 3 (unbeschichtete IR; NaC8 + Heparin 90.000 IU)
Tabletten der Charge 15 (unbeschichtete SR; NaC10 + Heparin 90.000 IU)

9

Daten der mittleren Anti-X_a-Aktivität

Mittel
Zeit

[...]
Kontroll-Lösg.
SC-Injektion

10

Plasmakonzentration (ng/ml)
Zeit (h)

1 mg Leuprolid (IV)
1 mg Leuprolid (SC)
20 mg Leuprolid (Kontrolle) (ID)
20 mg Leuprolid + 0,55 g Enhancer (ID)
20 mg Leuprolid + 1,1 g Enhancer (ID)

11

Mittlere Anti-Faktor-X_a-Spiegel im Plasma
Zeit (h)

Lösung
Tablette
SC

12

Mittlere Anti-X_a-Daten

Mittel
Zeit

13

IU/ml
Zeit (h)

20.000 IU LMWH + 0,55 g Natriumcaprat – Trt F
20.000 IU LMWH + 1,1 g Natriumcaprat – Trt G
3.200 IU LMWH (SC) – Trt A
45.000 IU LMWH + 0,55 g Natriumcaprat – Trt E45
45.000 IU LMWH + 1,1 g Natriumcaprat – Trt D45
45.000 IU LMWH + 1,65 g Natriumcaprat – Trt C

14

IU/ml
Zeit (h)

Darmlöslich beschichtete IR
Darmlöslich beschichtete IR + 0,55 g C10
LMWH (SC) (3.200 IU)
Unbeschichtete IR + 0,55 g C10

15

MITTLERER VERLAUF (Grundlinien-korrigiert)

IU/ml
Zeit (h)

45.000 IU LMWH + 550 mg Enhancer (intrakolonal)
45.000 IU LMWH + 550 mg Enhancer (intrajejunal)
45.000 IU LMWH + 550 mg Enhancer (peroral)
Fluxum 3.200 IU SC

Claims

Zusammensetzung in fester oraler Dosierungsform, umfassend ein hydrophiles oder makromolekulares Arzneimittel, ein Fettsäuresalz mit mittlerer Kettenlänge, das bei Raumtemperatur fest ist und eine Kohlenstoffkettenlänge von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen aufweist, als Enhancer zur Förderung der Absorption des Arzneimittels im Darm und gegebenenfalls zusätzlich dazu ein beliebiges aus einem geschwindigkeitssteuernden Polymer, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel, Weichmacher, Anti-Klebrigkeitsmittel, Trübungsmittel, Farbstoff und Geschmacksstoff, worin es sich bei der festen oralen Dosierungsform um eine Tablette, ein multipartikuläres System, das zur Bildung einer Tablette komprimiert werden kann, oder eine Kapsel, die ein multipartikuläres System enthält, handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 1, worin es sich bei dem Fettsäuresalz mit mittlerer Kettenlänge um den einzigen Enhancer zur Förderung der Absorption des Arzneimittels im Darm handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, worin es sich bei dem Enhancer um ein Natriumsalz handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 3, worin der Enhancer aus der aus Natriumcaprylat, Natriumcaprat und Natriumlaurat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin es sich bei dem Arzneimittel um ein Peptid, ein Protein, ein Oligosaccharid, ein Polysaccharid, ein Hormon oder ein Analogon davon, ein Interleukin oder ein Analogon davon, ein Antikoagulans oder ein Analogon davon, ein Bisphosphonat, ein Pentasaccharid, ein Antigen oder ein Adjuvans handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 5, worin es sich bei dem Arzneimittel um ein Antikoagulans handelt, das aus Heparin, niedermolekularem Heparin, Heparinoiden, Hirudin und Analoga davon ausgewählt ist.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 6, worin es sich bei dem Arzneimittel um Heparin handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 6, worin es sich bei dem Arzneimittel um niedermolekulares Heparin handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 5, worin es sich bei dem Arzneimittel um Bisphosphonat handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 9, worin es sich bei dem Arzneimittel um Alendronat handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 9, worin es sich bei dem Arzneimittel um Etidronat handelt.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Arzneimittel und der Enhancer in einem Verhältnis von 1:100.000 bis 10:1 (Arzneimittel:Enhancer) vorhanden sind.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, umfassend ein Verdünnungsmittel, bei dem es sich um einen inerten Füllstoff handelt, der aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, zweibasischem Calciumphosphat, Sacchariden und Gemischen davon ausgewählt ist.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 13, worin es sich bei dem inerten Füllstoff um eine aus Lactosemonohydrat und wasserfreier Lactose ausgewählte Lactose handelt.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, umfassend ein aus Mannit, Stärke, Sorbit, Saccharose und Glukose ausgewähltes Saccharid.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, umfassend ein aus kolloidalem Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Calciumstearat ausgewähltes Gleitmittel.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, umfassend ein aus leicht vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierten Stärken, Croscarmellose-Natrium, Crosspovidon, Natriumstärkeglykolat und Kombinationen davon ausgewähltes Zersetzungsmittel.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin es sich bei der Dosierungsform um eine Retarddosierungsform handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 18, worin die Dosierungsform ein geschwindigkeitssteuerndes Polymer umfasst.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 19, worin es sich bei dem geschwindigkeitssteuernden Polymer um HPMC handelt.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei es sich um eine Tablette oder eine Kapsel mit darmlöslicher Beschichtung handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 19, worin das geschwindigkeitssteuernde Polymer aus Poly(acrylsäure), Polyacrylat, Poly(methacrylsäure), Polymethacrylat und Gemischen davon ausgewählt ist.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin es sich bei der Dosierungsform um eine Tablette handelt.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 23, worin es sich bei der Dosierungsform um eine mehrschichtige Tablette handelt.
Feste orale Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin es sich bei der Dosierungsform um ein multipartikuläres System handelt, das zur Bildung einer Tablette komprimiert werden kann.
Feste orale Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin es sich bei der Dosierungsform um eine Kapsel handelt, die ein multipartikuläres System enthält.
Feste orale Dosierungsform nach Anspruch 26, worin es sich bei der Kapsel um eine harte oder weiche Gelatinekapsel handelt.
Feste orale Dosierungsform nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Verwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie.
Verwendung eines hydrophilen oder makromolekularen Arzneimittels und eines Fettsäuresalz-Enhancers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch das hydrophile oder makromolekulare Arzneimittel behandelt werden kann, worin das Arzneimittel und der Enhancer zu einer festen oralen Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 27 verarbeitet werden.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung in einer festen oralen Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 27, umfassend folgende Schritte: a) Mischen eines hydrophilen oder makromolekularen Arzneimittels mit einem Enhancer und gegebenenfalls zusätzlichen Bestandteilen zur Bildung eines Gemischs, worin der Enhancer ein Fettsäuresalz mit mittlerer Kettenlänge ist, das bei Raumtemperatur fest ist und eine Kohlenstoffkettenlänge von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen aufweist; und b) die Bildung der festen oralen Dosierungsform aus dem Gemisch i) durch das direkte Komprimieren des Gemischs oder ii) durch das Granulieren des Gemischs zur Bildung eines Granulats zur Integration in die feste orale Dosierungsform oder iii) durch das Sprühtrocknen des Gemischs zur Bildung eines multipartikulären Systems zur Integration in die feste orale Dosierungsform.
Verfahren nach Anspruch 30, worin das Arzneimittel und der Enhancer in einem Verhältnis von 1:100.000 bis 10:1 (Arzneimittel:Enhancer) vermischt werden.