RU2465916C2 - Твердый фармацевтический препарат матричного типа - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому препарату матричного типа, который содержит: (а) энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты; и (b) сахар и/или сахароспирт, в котором 1 г сахара и/или сахароспирта может быть растворен в не больше чем 4 г воды при температуре воды от 20 до 25°С. Фармацевтический препарат не содержит мягчителя. Фармацевтический препарат изготавливается методом экструзии. Использование сахара и/или сахароспирта с определенными свойствами обеспечивает приемлемую пластичность смеси с высоким содержанием энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты без добавления мягчителя. Препарат по изобретению обладает удовлетворительной контролируемостью высвобождения лекарственного средства, подавляя высвобождение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и обеспечивая немедленное высвобождение в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 31 табл., 26 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится с твердому фармацевтическому препарату.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В области медицины было сделано много попыток обеспечить контроль высвобождения лекарственного средства и поддержание концентрации лекарственного средства в крови на подходящем уровне в течение длительного периода времени. Чтобы поддержать концентрацию лекарственного средства в крови на подходящем уровне в течение длительного периода времени, необходимо для поддержания абсорбции лекарственных средств в течение долгого времени использовать особые фармацевтические приемы (методики замедленного высвобождения). Перорально вводимые твердые препараты со временем перемещаются из верхней части желудочно-кишечного тракта (желудок и верхний отдел тонкого кишечника) в нижнюю часть (нижний отдел тонкого кишечника и толстый кишечник); способность к абсорбции лекарственного средства часто бывает более низкой в нижней части желудочно-кишечного тракта, чем в верхней части. Поэтому считается наиболее важным разработать стратегию, в соответствии с которой лекарственное средство может непрерывно абсорбироваться в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, в котором твердый препарат остается в течение наиболее долгого времени.

Известные методики замедленного высвобождения включают, например, методику замедленного высвобождения, основанную на контроле диффузии, то есть покрытые мембраной препараты, в которых сердцевина композиции или сердцевина таблетки, которые содержат лекарственные средства, покрыты нерастворимыми в воде полимерными пленками; матричные препараты, получаемые вместе с нерастворимыми в воде полимерами, восками и т.д. Однако при использовании этих методик, поскольку скорость высвобождения лекарственного средства снижается по мере высвобождения, скорость высвобождения лекарственного средства в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, которого препарат достигает спустя несколько часов после введения, оказывается недостаточной. В результате концентрацию лекарственного средства в крови трудно поддерживать.

В другой известной методике замедленного высвобождения используют фармацевтический подход, разработанный для высвобождения лекарственного средства в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта (например, препараты с энтеросолюбильным покрытием, в которых композиции ядра немедленного высвобождения, содержащие лекарственные средства, покрыты энтеросолюбильными пленками). Однако эта методика контроля за высвобождением лекарственного средства подразумевает использование пленок и, следовательно, требует использования процедуры нанесения пленочного покрытия. В результате усложняется процесс получения фармацевтического препарата.

С другой стороны, известно, что матричные препараты замедленного высвобождения получают используя энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты. Энтеросолюбильный полимер становится нерастворимым веществом в более низком диапазоне рН, чем рН, при котором энтеросолюбильный полимер может быть растворен, и становится растворимым веществом в более высоком диапазоне рН, чем рН, при котором энтеросолюбильный полимер может быть растворен. Поэтому содержащий энтеросолюбильный полимер матричный препарат может подавлять высвобождение лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и быстро высвобождать лекарственное средство в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта. Другими словами, рН-чувствительная реакция энтеросолюбильного полимера обеспечивает получение препаратов замедленного высвобождения с точно контролируемым высвобождением лекарственного средства.

Например, в Патентных Документах 1, 2, 3 и 4 раскрыты содержащие энтеросолюбильный полимер матричные препараты, полученные смешением энтеросолюбильного полимера и лекарственного средства с последующим прессованием (таблетированием). Однако, хотя высвобождение лекарственного средства из матричных препаратов, как обычно считается, зависит от площади поверхности фармацевтического препарата, такие матричные препараты, полученные таблетированием, имеют малую площадь поверхности в контакте с растворителем. Для плохо растворимых препаратов с низкой скоростью растворения малая площадь поверхности фармацевтического препарата приводит к недостаточному высвобождению лекарственного средства.

Напротив, в Патентном Документе 5 раскрыты препараты, полученные влажным перемешиванием смешанного порошка, содержащего сополимер S метакриловой кислоты с этанолом с последующей экструзией. Этот препарат формуют в пеллеты замедленного высвобождения путем влажного перемешивания и экструзии. Такой препарат (пеллеты, гранулы и порошок, называемые препаратами мультичастичного типа) может иметь большую площадь поверхности и также применим к плохо растворимым лекарственным средствам. Кроме того, по сравнению с препаратами одночастичного типа, такими как таблетки, полученные таблетированием, препараты мультичастичного типа, такие как пеллеты, умеренно диспергируются в желудочно-кишечном тракте. Поэтому такие пеллеты могут уменьшить вариативность в абсорбции лекарственного средства в организме одного пациента по сравнению с таблетками.

Кроме того, в Непатентном Документе 1 раскрыты препараты мультичастичного типа, состоящие из сополимера S метакриловой кислоты, сополимера LD метакриловой кислоты, лекарственного средства, поливинилпирролидона и триэтилцитрата в качестве мягчителя. Эти препараты получают влажным смешиванием с водой и последующей экструзией и сферонизацией.

Патентный Документ 1: прошедшая экспертизу патентная публикация Японии 1992-43049.

Патентный Документ 2: не прошедшая экспертизу патентная публикация Японии 1994-199657.

Патентный Документ 3: патент США №4968508.

Патентный Документ 4: Публикация патента США 2006-0159753.

Патентный Документ 5: не прошедшая экспертизу патентная публикация Японии 1994-24991.

Непатентный Документ 1: International Journal of Pharmaceutics, 2001, Vol.213, p.7-12.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Однако, как описано ниже, существуют проблемы, связанные с процессом получения пеллет или гранул путем обработки смеси, содержащей указанный выше энтеросолюбильный полимер, экструзией и сферонизацией.

Прежде всего, метакриловый энтеросолюбильный полимер на основе кислоты представляет собой твердый энтеросолюбильный полимер, как ожидается, на основании его высокой температуры стеклования не ниже 160°C. Поэтому, когда матричные препараты, содержащие энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты, получают экструзией и сферонизацией, к полученному влажным перемешиванием продукту необходимо добавлять пластификатор, чтобы экструзия могла быть осуществлена плавно.

Хотя пропорция сополимера S метакриловой кислоты в фармацевтической композиции, полученной методикой согласно Патентному Документу 5, составляет 5 вес.%, количество сополимера S метакриловой кислоты в композиции должно быть увеличено для дополнительного усиления реакции полученного фармацевтического препарата. Однако увеличенное количество сополимера S метакриловой кислоты в композиции приводит к недостаточной пластичности, мешая производить матричные препараты, содержащие энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты способом экструзии и сферонизации. Более конкретно, такая недостаточная пластичность увеличивает устойчивость полученного влажным перемешиванием продукта при экструзии. В результате экструзия не может быть осуществлена.

С другой стороны, фармацевтическая композиция, полученная методикой согласно Непатентному Документу 1, содержит 77 вес.% сополимера метакриловой кислоты, и приблизительно 11 вес.% триэтилцитрата добавляют в качестве мягчителя для усиления пластичности, необходимого для экструзии полученного влажным перемешиванием продукта. Однако при использовании этой методики температура стеклования энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты вследствие добавления мягчителя понижается, что приводит к метаморфозу и деформации энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты. Соответственно, внутри сита экструдера может образовываться пленка, которая может вызывать его закупорку или поломку. Кроме того, метаморфоз и деформация энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты со временем и изменение растворения полученных препаратов со временем могут иметь место из-за остающегося в полученных препаратах мягчителя. Кроме того, методика, описанная в Непатентном Документе 1, может приводить к проблеме несовместимости с лекарственными средствами.

Таким образом, для увеличения пропорции энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты в полученном экструзией препарате необходим мягчитель, тогда как добавление мягчителя вызывает неизбежные проблемы, как описано выше. Другими словами, весьма трудно увеличить пропорцию энтеросолюбильного полимера в полученном экструзией препарате, решая проблемы, являющиеся следствием добавления мягчителя.

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому препарату, который не имеет вышеописанных проблем обычных методик, даже притом, что пропорция соединения энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты с хорошей рН-реакцией увеличена, что сообщает препарату свойства замедленного высвобождения.

Более конкретно, цель настоящего изобретения состоит в получении твердого препарата матричного типа, лишенного всех вышеописанных проблем, вызываемых добавлением мягчителя, имеющего улучшенную контролируемость высвобождения, способного к подавлению высвобождения лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и немедленно высвобождающего лекарственное средство в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Авторы настоящего изобретения проводили обширные исследования, чтобы решить вышеописанные проблемы, и обнаружили, что желательные твердые препараты матричного типа могут быть получены комбинацией энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты и сахара и/или сахароспирта, имеющего определенное свойство. Настоящее изобретение было создано на основе этих открытий.

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому препарату матричного типа, как определено в следующих Пунктах 1-9.

Пункт 1: фармацевтический твердый препарат матричного типа, включающий: (a) энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты; и (b) сахар и/или сахароспирт, в котором 1 г сахара и/или сахароспирта (b) может быть растворен в не больше чем 4 г воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C.

Пункт 2: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором количество сахара и/или сахароспирта составляет от 0,1 до 10 весовых частей в расчете на 1 весовую часть энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты.

Пункт 3: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1 или 2, в котором сахар и/или сахароспирт имеет точку плавления 140°C или ниже.

Пункт 4: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1 или 2, не содержащий мягчителя.

Пункт 5: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 3, не содержащий мягчителя.

Пункт 6: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1 или 2, полученный способом получения, включающим процесс экструзии.

Пункт 7: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 3, полученный способом получения, включающим процесс экструзии.

Пункт 8: фармацевтический твердый препарат согласно любому из Пунктов 1-7, в котором сахар и/или сахароспирт представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы и мальтозы, декстрозы, фруктозы и мальтита.

Пункт 9: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором содержание энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты составляет от 6 до 50 вес.%.

Пункт 10: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты растворимы при рН 5,5 или выше.

Пункт 11: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, в котором энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты имеет температуру стеклования не меньше чем 100°C.

Пункт 12: фармацевтический твердый препарат согласно любому из Пунктов 1-11, в котором энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сополимера L метакриловой кислоты, сополимера LD метакриловой кислоты и сополимера S метакриловой кислоты.

Пункт 13: фармацевтический твердый препарат согласно Пункту 1, содержащий лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из цилостазола, толваптана, фенитоина, аспирина и напроксена.

Фармацевтический твердый препарат

Фармацевтический твердый препарат матричного типа согласно настоящему изобретению включает (a) энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты и (b) сахар и/или сахароспирт.

Сахар и/или сахароспирт (b) имеют свойство, что 1 г их может быть растворен в не больше чем 4 г воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C.

Фармацевтический твердый препарат по изобретению, в дополнение к вышеуказанным компонентам (a) и (b), может содержать другие компоненты, предпочтительно (c) лекарственное средство и (d) поддерживающий форму материал. Фармацевтический твердый препарат не содержит мягчитель.

Фармацевтический твердый препарат предпочтительно представляет собой твердый пероральный фармацевтический препарат замедленного высвобождения матричного типа.

(a) Энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты

В изобретении в качестве энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты (a) может использоваться широкий ряд известных энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты при условии, что они растворимы в среде нижнего отдела тонкого кишечника и толстого кишечника. Подходящие энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты растворимы при рН 5,5 или выше, более предпочтительно при рН 6,0, и при рН 7,5 или ниже. Когда растворимость находится в этом диапазоне, энтеросолюбильный полимер растворим в тонком кишечнике и/или толстом кишечнике, что обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства из препарата в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, в изобретении температура стеклования энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты обычно составляет 100°C или выше, предпочтительно 105°C или выше, более предпочтительно 130°C или выше. Температура стеклования предпочтительно составляет 200°C или ниже. При температуре стеклования в этом диапазоне при температуре окружающей среды не происходит деформации и метаморфоза, что приводит к меньшему числу проблем в отношении изменения растворимости препарата со временем. Другое преимущество состоит в том, что экструзия может быть осуществлена без чрезмерной нагрузки на экструдер.

Подходящие частные примеры энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты включают сополимер LD метакриловой кислоты, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты и т.п. Сополимер LD метакриловой кислоты предпочтительно имеет форму порошков. Порошкообразный сополимер LD метакриловой кислоты не означает полимер ни в жидкой форме, ни в форме суспензии с 30%-ным содержанием твердого вещества. Кроме того, сополимер LD метакриловой кислоты, который используется в изобретении, может быть в сухом состоянии или, даже когда содержится немного влаги, в порошковой форме. В дальнейшем такой порошкообразный сополимер LD метакриловой кислоты иногда упоминается как сухой сополимер LD метакриловой кислоты.

Для использования в качестве энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты пригодны любые легко доступные товарные продукты. Например, "Eudragit L100D55" (Degussa AG) может использоваться в качестве сухого сополимера LD метакриловой кислоты, "Eudragit L100" (Degussa AG) - в качестве сополимера L метакриловой кислоты, и "Eudragit S100" (Degussa AG) - в качестве сополимера S метакриловой кислоты соответственно. Эти энтеросолюбильные полимеры могут использоваться индивидуально или в комбинации двух или более.

Смешивание двух или более из этих энтеросолюбильных полимеров может произвольно определять рН в диапазоне от 5,5 до 7, при котором препарат растворяется в нижнем отделе тонкого кишечника и в толстом кишечнике (рН растворения энтеросолюбильного полимера). Например, когда рН растворения энтеросолюбильного полимера произвольно определен в диапазоне от 5,5 до 6, отношение сополимера LD метакриловой кислоты к сополимеру L метакриловой кислоты в смеси может находиться в диапазоне от 1:99 до 99:1. Кроме того, когда рН растворения энтеросолюбильного полимера произвольно определен в диапазоне от 5,5 до 7, отношение сополимера LD метакриловой кислоты к сополимеру S метакриловой кислоты в смеси может находиться в диапазоне от 1:99 до 99:1. Кроме того, когда рН растворения энтеросолюбильного полимера произвольно определен в диапазоне от 6 до 7, отношение сополимера L метакриловой кислоты к сополимеру S метакриловой кислоты в смеси может находиться в диапазоне от 1:99 до 99:1.

В изобретении количество энтеросолюбильного полимера, который содержится в препарате, обычно составляет от 1 до 50 вес.%, предпочтительно от 3 до 45 вес.%, более предпочтительно от 6 до 40 вес.% и еще более предпочтительно от 10 до 35 вес.%. Содержание энтеросолюбильного полимера в этом диапазоне предпочтительно в отношении вариативности картины высвобождения лекарственного средства и пригодности для получения (превосходная экструдируемость). В рамках изобретения вариативность картины высвобождения лекарственного средства означает, что изготовитель препарата может легко достигнуть намеченной картины высвобождения лекарственного средства.

Энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты, используемый для фармацевтического твердого препарата по изобретению, предпочтительно растворим при рН 5,5 или выше. рН-реакцию, которая должна быть придана фармацевтическому твердому препарату по изобретению, предпочтительно уточняют в зависимости от различных перечисленных ниже лекарственных средств, желательных фармакологических эффектов и т.д. рН-реакция может также быть уточнена в зависимости от различных используемых энтеросолюбильных полимеров на основе метакриловой кислоты, количества энтеросолюбильного полимера, содержавшегося в препарате, и т.д.

Например, некоторые препараты предпочтительно предназначены для медленного высвобождения лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта (желудок и верхний отдел тонкого кишечника), в дополнение к функции непрерывной абсорбции препаратов в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта (нижний отдел тонкого кишечника и толстый кишечник). В таких случаях рН-реакцию фармацевтического твердого препарата желательно смягчить. В частности, используют меньшее количество энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты, содержащегося в фармацевтическом твердом препарате.

Кроме того, усиливая функцию непрерывной абсорбции препарата в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, желательно заострить рН-реакцию фармацевтического твердого препарата. В частности, используют большее количество энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты, содержащегося в фармацевтическом твердом препарате.

(b) Сахар и/или сахароспирт

Сахар и/или сахароспирт, используемые в изобретении, имеют определенную растворимость к воде. Количество воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C, необходимое для растворения 1 г сахара и/или сахароспирта, обычно составляет 4 г или меньше, предпочтительно 3,5 г или меньше. Кроме того, количество воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°C, необходимое для растворения 1 г сахара и/или сахароспирта, предпочтительно составляет 1 г или больше. Когда количество воды, необходимое для растворения, находится в этом диапазоне, можно обеспечить нужную пластичность перемешанной смеси до получения препарата.

Более предпочтительный сахар и/или сахароспирт имеет точку плавления 140°C или ниже, предпочтительно 130°C или ниже, более предпочтительно 125°C или ниже, и 90°C или выше. При точке плавления в этом диапазоне сахар и/или сахароспирт могут иметь твердую форму при температуре окружающей среды, обеспечивая легкое обращение с ними. Другое преимущество состоит в том, что твердость сахара и/или сахароспирта не оказывает эффекта на экструзию.

Сахар и/или сахароспирт, пригодный для использования в изобретении, могут быть такими, которые имеют такие свойства, и могут быть в форме гидрата(ов). Примеры этого включают по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы, мальтозы, декстрозы, фруктозы, мальтита. Предпочтительные примеры включают по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы, мальтозы, декстрозы, фруктозы, мальтита. Более предпочтительные сахара и/или сахароспирты могут быть по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, сорбита, трегалозы, мальтозы. Еще более предпочтительные сахара и/или сахароспирты могут быть по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из эритрита, моногидрата лактита, дигидрата трегалозы и моногидрата мальтозы. Еще более предпочтительные сахара и/или сахароспирты имеют приемлемую растворимость и подходящую точку плавления, а также меньшие проблемы с гигроскопичностью. Они также имеют превосходную стабильность при длительном хранении.

Сахар и/или сахароспирт может быть выбран из различных товарных продуктов. Более конкретные примеры приведены ниже.

(B-i) Эритрит и его гидраты

Эритрит, то есть сахароспирт, получают из глюкозы ферментативной реакцией. Точка плавления эритрита составляет от 119 до 122°C, и количество воды (25°C), необходимое для растворения 1 г эритрита, составляет 3,3 г (Nikken Chemicals Co., Ltd., Erythritol Technical Data). В качестве эритрита могут использоваться такие товарные продукты, как "Erythritol 100M" (Nikken Chemicals Co., Ltd.).

(B-ii) Ксилит и его гидраты

Ксилит, то есть сахароспирт, получают, преобразуя различные виды целлюлозного сырья в ксилозу путем гидролиза с последующим гидрированием. Ксилит имеет некоторую гигроскопичность. Количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г ксилита, составляет 1,6 г (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Далее, точка плавления ксилита составляет от 93 до 95°C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). В качестве ксилита могут использоваться такие товарные продукты, как "xylitol P" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.), "XYLISORB" (Roquette) и "Xylit P" (Towa Chemical Industry Co., Ltd.).

(B-iii) Лактит и его гидраты

Лактит, то есть сахароспирт, получают каталитическим гидрированием лактозы. Примеры лактита включают ангидрид, моногидрат, дигидрат и тригидрат. Из них предпочтителен негигроскопичный моногидрат. Точка плавления моногидрата лактита составляет 97°C (Merck Index, 12th edition), и количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г лактита, составляет 1,8 г (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). В качестве моногидрата лактита могут использоваться такие товарные продукты, как "Lactitol LC-1" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.).

(B-iv) Сорбит и его гидраты

Сорбит, то есть сахароспирт, получают, подвергая глюкозу или кукурузную патоку гидрированию высокого давления или электролитическому восстановлению. Сорбит имеет высокую гигроскопичность. Количество воды (25°C), необходимое для растворения 1 г сорбита, составляет 0,5 мл (г) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). Далее, точка плавления сорбита составляет от 97 до 112°C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council; Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, Vol. 73, p. 615-621). В качестве сорбита могут использоваться такие товарные продукты, как "Sorbitol SP" (Nikken Fine Chemical Co., Ltd.), "NEOSORB Powder" (Roquette) и "Sorbitol DP-10M" (Towa Chemical Industry Co., Ltd.).

(B-v) Трегалоза и ее гидраты

Дигидрат трегалозы, то есть сахарный компонент, является дисахаридом, в котором связаны две молекулы глюкозы, подобно мальтозе. Трегалозу как фармацевтическую добавку получают из продукта частичного разложения крахмала ферментным способом, используя продуцирующие трегалозу бактерии. Хотя дигидрат трегалозы не негигроскопичен, он действительно имеет низкую гигроскопичность. Точка плавления дигидрата трегалозы составляет 97°C, и количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г дигидрата трегалозы, составляет 1,2 г (Trehalose Technical Data, Hayashibara Biochemical Labs., Inc.). В качестве дигидрата трегалозы могут использоваться такие товарные продукты, как "Trehalose P" (Asahi Kasei Chemicals Corp.) и "Treha" (Hayashibara Co., Ltd).

(B-vi) Мальтоза и ее гидраты

Моногидрат мальтозы, то есть сахарный компонент, является дисахаридным углеводом, который получают энзимолизом крахмала. Когда содержание мальтозы составляет 90% или выше, он может также использоваться для фармацевтических препаратов как порошок сиропа мальтозы в фармацевтической добавке. Мальтоза разделяется на ангидрид и моногидрат, и моногидрат имеет низкую гигроскопичность. Количество воды (20°C), необходимое для растворения 1 г моногидрата мальтозы, составляет 1,2 г (New Food Industry, Vol.31, No.4, p.17-22). Далее, точка плавления (разложение) моногидрата мальтозы, составляет от 102 до 103°C (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council). В качестве моногидрата мальтозы могут использоваться такие товарные продукты, как "Sunmalt-S" (Sanwa Cornstarch Co., Ltd.) и "Nisshoku Crystal Maltose" (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.).

В изобретении примешивание сахара и/или сахароспирта (b) может усилить пластичность перемешанной смеси, содержащей энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты, без использования мягчителя. Так как изобретение не содержит мягчителя, можно избежать различных вредных влияний, вызванных мягчителем. Соответственно, стабильность препарата может быть улучшена, и свойства растворения лекарственного средства можно легко контролировать.

В изобретении, что касается отношения энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты к сахару и/или сахароспирту, содержание сахара и/или сахароспирта обычно составляет от 0,01 до 20 весовых частей, предпочтительно от 0,1 до 10 весовых частей, более предпочтительно от 0,2 до 5 весовых частей, в расчете на 1 весовую часть энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты. Количество сахара и/или сахароспирта в этом диапазоне предпочтительно, потому что препарат тогда оказывается легче в обращении, увеличивается пластичность перемешанной смеси и достигается пригодность для получения (легкость получения).

Относительно другого сахара и/или сахароспирта, специфически описанного выше, его точка плавления и количество воды, необходимое для растворения 1 г сахара и/или сахароспирта, составляют от 160 до 186°C и 0,5 г для сахарозы, 83°C и 1 г для декстрозы, от 102 до 105°C и 0,3 г для фруктозы и от 148 до 151°C, и он легко растворим, для мальтита (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2001, Japan Pharmaceutical Excipients Council).

(c) Лекарственные средства

Могут быть использованы любые лекарственные средства, при условии, что они служат в качестве активного лекарственного ингредиента для лечения или профилактики заболеваний. Такие лекарственные средства могут использоваться в формах свободного основания, его соли, сольвата (гидрата, этанольного сольвата и т.д.) или кристаллической полиморфной форме. Подходящие лекарственные средства, которые используются в изобретении, являются такими, что частота побочных эффектов уменьшена способом замедленного высвобождения по изобретению для усиления терапевтической эффективности. Кроме того, подходящие лекарственные средства являются такими, что немедленное высвобождение лекарственного средства приводит к увеличенной терапевтической эффективности в отношении болезни Крона, неспецифического язвенного колита, раздражительного колита, рака толстой кишки и подобных заболеваний, которые затрагивают нижние отделы желудочно-кишечного тракта.

Эти лекарственные средства могут быть кристаллическими или некристаллическими. Эти лекарственные средства могут быть водорастворимыми или жирорастворимыми и могут быть также плохо растворимыми в воде. Эти лекарственные средства являются предпочтительно слабоосновными, нейтральными или кислыми.

При использовании плохорастворимых лекарственных средств можно использовать фармацевтические методики наномизации, микронизации, аморфизации и им подобные, которые позволяют улучшить растворимость плохорастворимых лекарственных средств. Однако при использовании методики влажного перемешивания с этанолом, как описано в Патентном Документе 5 из уровня техники, этанол потенциально может вызывать такие проблемы, как кристаллизация или рост кристаллов лекарственных средств.

Примеры лекарственных средств, используемых в изобретении, включают 5-аминосалициловую кислоту, ацикловир, аспирин, ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен, арипипразол, ампициллин, изониазид, ибупрофен, индометацин, этензамид, эналаприл, эритромицин, омепразол, кетоконазол, сальбутамол, салазосульфапиридин, салазопирин, диазепам, диклофенак, диклофенак натрия, дипиридамол, циметидин, цилостазол, симвастатин, сукральфат, сульпирид, сульфасалазин, целекоксиб, такролимус, теофиллин, тегафур, дексаметазон, декстрометорфан, тетомиласт, терфенадин, доксорубицин, триамцинолон, толваптан, надифлоксацин, напроксен, нифедипин, мочевину, вальпроат натрия, галоперидол, валацикловир, палиперидон, гидрокортизон, фамотидин, фенацетин, фенитоин, фенилпропаноламин, будезонид, правастатин, правастатин натрия, фторурацил, преднизолон, преднизон, фуросемид, пробукол, веснаринон, пенициллин, перфеназин, хлорфенирамин малеат, мидазолам, доксазозин мезилат, метотрексат, морфин, ранитидин, лансопразол, лизиноприл, рисперидон, лигнокаин, ребамипид, леводопу, ротиготин, ловастатин, лоразепам, варфарин, амброксол гидрохлорид, картеолол гидрохлорид, дифенилгидрамин гидрохлорид, тамсулозин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид, бупренорфин гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, мозаваптан гидрохлорид, ранитидин гидрохлорид, левокарнитин гидрохлорид, кортизон ацетат, сальбутамол сульфат и т.п.

Предпочтительными лекарственными средствами являются 5-аминосалициловая кислота, ацикловир, аспирин, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, арипипразол, ибупрофен, индометацин, этензамид, омепразол, салазосульфапиридин, салазопирин, диазепам, диклофенак, диклофенак натрия, дипиридамол, цилостазол, симвастатин, такролимус, теофиллин, тегафур, тетомиласт, доксорубицин, толваптан, галоперидол, палиперидон, гидрокортизон, фенитоин, будезонид, правастатин, фторурацил, преднизолон, преднизон, фуросемид, пробукол, веснаринон, лансопразол, рисперидон, ребамипид, леводопа, ротиготин, ловастатин, картеолол гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, прокатерол гидрохлорид, мозаваптан гидрохлорид, кортизон ацетат, сальбутамол сульфат и т.п. Более предпочтительными лекарственными средствами являются цилостазол, толваптан, фенитоин, аспирин и напроксен.

Количество этих лекарственных средств, содержащихся в фармацевтическом препарате, обычно составляет от 1 до 90 вес.%, предпочтительно от 5 до 80 вес.%, более предпочтительно от 10 до 70 вес.%. Эти лекарственные средства могут использоваться индивидуально или в комбинации двух или более в фармацевтическом препарате по изобретению.

В изобретении твердые фармацевтические препараты замедленного высвобождения, полученные при использовании этих лекарственных средств, позволяют осуществлять введение примерно один или два раза в день. Например, толваптан имеет следующие эффекты в качестве вазопрессин-антагонистической активности: вазодилятирующая активность, гипотензивная активность, активность в отношении ингибирования высвобождения сахаридов в печени, активность в отношении ингибирования роста клеток мезангия, мочегонная активность, активность в отношении агглютинации тромбоцитов, ингибирующая активность в отношении рвоты, активность в отношении промотирования экскреции мочи, ингибирующая активность в отношении секреции фактора VIII, активность в отношении промотирования сердечной функции, активность в отношении ингибирования сужения клеток мезангия, ингибирующая активность в отношении продукции сахаридов в печени, ингибирующая активность в отношении секреции альдостерона, ингибирующая активность в отношении продукции эндотелина, регулирующая активность в отношении секреции ренина, регулирующая активность в отношении памяти, регулирующая активность в отношении температуры, регулирующая активность в отношении продукции простагландинов и т.д. Толваптан предпочтительно служит в качестве сосудорасширяющих средств, гипотензивных средств, мочегонных средств, ингибиторов агглютинации тромбоцитов, промоторов экскреции мочи, средства против сердечной недостаточности, средства против почечной недостаточности и т.д.; и он эффективен в профилактике и/или лечении артериальной гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечного функционального нарушения, синдрома патологической секреции вазопрессина (SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, нарушения кровообращения, морской болезни, нарушения водного обмена, почечной недостаточности, различных заболеваний, связанных с ишемией и т.д. Кроме того, толваптан имеет следующие эффекты в качестве окситоцин-антагонистической активности: ингибирующее действие в отношении сокращения гладкой мускулатуры матки, ингибирующее действие в отношении секреции молока, ингибирующее действие в отношении синтеза и секреции простагландинов и вазодилятирующая активность; дополнительно, он эффективен в профилактике и/или лечении связанных с окситоцином заболеваний, особенно преждевременного родоразрешения, дисменореи или в остановке родов при подготовке к кесаревому сечению и т.д. Толваптан также эффективен в профилактике и/или лечении поликистозных заболеваний почек. При использовании этих лекарственных средств с помощью методики замедленного высвобождения по изобретению можно получить препараты, которые вводят один раз в день.

(d) Поддерживающие форму материалы

В изобретении поддерживающий форму материал (d) может представлять собой один из материалов, которые поддерживают желаемые формы препарата в ходе получения в различных способах получения. Предпочтительными материалами являются такие, которые поддерживают форму фармацевтических препаратов, полученных способом экструзии и сферонизации.

В изобретении желательные материалы в качестве поддерживающего форму материала (d) являются задерживающими воду, набухающими и пластичными. Примеры используемых поддерживающих форму материалов включают гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и подобные водорастворимые целлюлозы; кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, ацетат фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетилцеллюлозу, фталат ацетилцеллюлозы и подобные нерастворимые в воде целлюлозы; поливинил пирролидон, полиэтиленоксид, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт (частично или полностью омыленный) и подобные водорастворимые синтетические полимеры; кросповидон, поликарбофил, поликарбофил кальция, сополимер E аминоалкилметакрилата, сополимер RS аминоалкилметакрилата, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты, сухой сополимер LD метакриловой кислоты, поливинилацеталь диэтиламиноацетат и подобные нерастворимые в воде синтетические полимеры; пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, частично предварительно желированный крахмал, предварительно желированный крахмал, декстрин, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, мальтодекстрин, изомальт, гидроксипропил крахмал, натрий карбоксиметил крахмал, пуллулан и подобные крахмалы; гуммиарабик, порошок гуммиарабика, агар-агар, порошок агар-агара, желатин, очищенный желатин, хитозан, ксантановая смола, пектин, альгинат натрия, смола плодов рожкового дерева, гуаровая смола и подобные натуральные полимерные соединения; стеариновая кислота, моноглицерин стеарат, карнаубский воск, стеариловый спирт, цетанол, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000 и подобные вещества с низкой температурой плавления и т.п. Эти поддерживающие форму материалы используются индивидуально или в комбинации двух или более.

Предпочтительные поддерживающие форму материалы являются нерастворимыми в воде и имеют меньший дезинтегрирующий эффект. Примеры таких поддерживающих форму материалов включают кристаллическую целлюлозу, хитозан, альгинат натрия, поликарбофил, поликарбофил кальция и т.д. Кристаллическая целлюлоза является наиболее предпочтительной.

В качестве кристаллической целлюлозы могут использоваться такие товарные продукты, как "Ceolus PH-101", "Ceolus PH-102", "Ceolus PH-301", "Ceolus PH-302" и "Ceolus KG-802" (Asahi Kasei Chemicals Corp.), "Avicel PH-200" (FMC Corporation), "VIVAPUR 12" (JRS) и т.д.

Количество этих поддерживающих форму материалов, содержащихся в фармацевтическом препарате, обычно составляет от 1 до 90 вес.%, предпочтительно от 3 до 80 вес.%, более предпочтительно от 5 до 50 вес.%.

Другие компоненты

Фармацевтический препарат по изобретению может содержать, например, эксципиенты, связующие, регуляторы рН, усилители абсорбции, лубриканты, красители, корригенты, ароматизаторы, капсулы и различные подобные добавки, которые могут быть смешаны с твердым фармацевтическим препаратом. Эти компоненты могут быть смешаны в фармацевтическом препарате по изобретению в количестве, которое не ослабляет эффекты изобретения.

Фармацевтический твердый препарат по изобретению предпочтительно получают способом экструзии и способом сферонизации. Соответствующей лекарственной формой предпочтительно являются порошки, пеллеты и капсулы. Кроме того, фармацевтический твердый препарат по изобретению можно составлять таким образом, что указанные порошки или пеллеты содержатся в таблетках, как в случае таблеток типа space tab (пеллет-содержащие таблетки), как описано в Advancing Medication, Forefront of DDS, 2002, Yoshiharu Kaneo, p. 22, Hirokawa Publishing Co. Более предпочтительными лекарственными формами фармацевтического твердого препарата являются пеллеты, капсулы и пеллет-содержащие таблетки. Лекарственные формы в виде капсул или пеллет-содержащих таблеток являются предпочтительными, потому что такой фармацевтический твердый препарат легче в обращении и при приеме. Дополнительно, с точки зрения мер по улучшению прочности и влажности таблетки, пеллет-содержащая таблетка может быть покрыта пленкой без ослабления эффектов изобретения.

Когда фармацевтический твердый препарат по изобретению принимает форму порошков или пеллетов, размер гранул порошков и пеллет предпочтительно составляет от 0,3 до 3 мм, с точки зрения способности к получению экструзией.

Когда фармацевтический твердый препарат по изобретению принимает форму капсул, размер капсул предпочтительно соответствует No. от 5 до 00, с точки зрения легкости в обращении и при приеме препарата.

Когда фармацевтический твердый препарат по изобретению принимает форму пеллет-содержащей таблетки, таблетка предпочтительно принимает форму круга или овала, и диаметр или длина большей оси таблетки находятся предпочтительно в диапазоне от 6 до 30 мм, с точки зрения получения и легкости в обращении и при приеме препарата.

Способ получения фармацевтического твердого препарата согласно настоящему изобретению

Способ получения фармацевтических твердых препаратов согласно настоящему изобретению, особенно способ получения порошков, пеллет и капсул, описан ниже, но не ограничен этим.

Фармацевтический твердый препарат согласно настоящему изобретению может быть получен различными способами получения. При получении порошков, пеллет и капсул, которые являются предпочтительными лекарственными формами для использования в изобретении, способ получения предпочтительно включает по меньшей мере процесс экструзии. В дополнение к процессу экструзии, способ получения предпочтительно включает процесс влажного перемешивания и процесс сферонизации.

Фармацевтический твердый препарат по изобретению предпочтительно получают влажным смешением, экструзией, сферонизацией, высушиванием и, в случае необходимости, просеиванием. В изобретении эти процессы предпочтительно осуществляют в следующем порядке: влажное смешение, экструзия, сферонизация и высушивание.

Когда фармацевтический твердый препарат по изобретению принимает форму капсулы, процесс просеивания далее сопровождается процессом смешивания с глидантами и процессом заполнения в капсулу.

Когда фармацевтический твердый препарат по изобретению принимает форму пеллет-содержащей таблетки, процесс просеивания сопровождается процессами смешивания пеллет с подходящими добавками, лубрикацией и таблетированием. Кроме того, после таблетирования, если нужно, может быть выполнено нанесение пленочного покрытия.

Процесс влажного перемешивания

Процесс влажного перемешивания представляет собой процесс влажного перемешивания указанных компонентов с другими компонентами, такими как связующее, чтобы позволить воде смочить каждый компонент. В это время сахар и/или сахароспирт компонента (b) могут использоваться в порошковой форме или в форме раствора, в котором они заранее растворены в воде.

Влажное смешение осуществляют главным образом с использованием способа влажного гранулирования с высоким сдвигом. Примеры механизмов, используемых в процессе влажного перемешивания, включают "New Speed Kneader" (Okada Seiko Co., Ltd.), "Vertical Granulator" (Powrex Corp.), "High Speed Mixer" (Fukae Powtec Co., Ltd.), "High Speed Mixing-Type Mixer/Granulator NMG" (Nara Machinery Co., Ltd.), "Diosna Mixer Granulator" (Mutual Corporation), "Aeromatic-Fielder" (Spectrium) и т.д.

Процесс экструзии

Процесс экструзии представляет собой процесс экструдирования влажно-перемешанной смеси, полученной в процессе влажного перемешивания, через сито с получением цилиндрических волокон. Механизмы для экструзии не ограничены и могут иметь любой тип, такой как, например, шнековый тип питания, тип поставки за счет силы тяжести или поршневой тип питания. Примеры шнекового экструдера включают "Dome Gran DG-L1", "Twin-Dome Gran TDG-80" and "Twin Dome Gran TDG-110", (Fuji Paudal Co., Ltd.) и т.д. Примеры экструдера типа с питанием под действием силы тяжести включают гранулятор валкового типа "Gear Pelletizer GCS" (Hosokawa Micron Corp.), лучевого типа "FG type Cylindrical Extruder" (Fukae Powtec Co., Ltd.) и т.д.

При получении порошков размер пор сита может быть установлен равным от 0,3 до 0,5 мм. При получении пеллет и капсул размер пор сита может быть установлен равным от 0,3 до 3 мм.

Процесс сферонизации

Процесс сферонизации представляет собой процесс нарезания цилиндрических волокон, полученных в процессе экструзии, на части подходящего размера и их сферонизации для придания формы. Примеры механизмов, используемых в процессе сферонизации, включают "New Speed Kneader" (Okada Seiko Co., Ltd.), "Marumerizer QJ" (Fuji Paudal. Co., Ltd.), "CF Granulator" и "Granurex GX" (Freund Co., Ltd.) и т.д.

Процесс высушивания

Процесс высушивания представляет собой процесс высушивания частиц, обработанных в процессе сферонизации, для удаления влаги. Высушивание может быть выполнено путем прямого нагревания или непрямого нагревания. В качестве прямого нагревания может использоваться, например, сушильный шкаф с поддоном, сушилка псевдоожиженного слоя и т.д. В качестве прямого нагревания может использоваться, например, вакуумная сушилка, микроволновая сушилка, инфракрасная сушилка и т.д. Частные примеры механизмов, используемых в процессе высушивания, включают "Glatt Fluid Bed Granulator WST" и "Multiplex" (Powrex Corporation), "Box Aeration Parallel Flow Dryer" и "Midget Dryer" (Fuji Paudal Co., Ltd.), "Slit Flow FBS" (Okawara Mfg. Co., Ltd.), "Flow Dryer NFOD" (Freund Corporation), "Vibration Dryer" (Chuo Kakohki Co., Ltd.), "SPHH-200" (Tabai Espec Corp.) и т.д.

Процесс просеивания

Процесс просеивания представляет собой процесс отбора частиц фиксированной гранулометрии из сухих частиц. Например, способ просеивания применим к этому процессу.

Процесс смешивания с глидантами

Процесс смешивания с глидантами представляет собой процесс добавления глиданта к частицам после процесса просеивания и смешивание частиц и глиданта до гомогенности. Например, способ диффузионного смешивания (способ вращения контейнера) является подходящим для процесса смешивания с глидантами.

Процесс заполнения в капсулу

Процесс заполнения в капсулу представляет собой процесс заполнения капсул частицами, содержащими глидант. Примеры механизмов, используемых в процессе заполнения в капсулу, включают серии "LIQFIL super" (Qualicaps Co., Ltd.), серии "GKF" (Bosch Packaging Technology), серии "ZANASI" и "MATIC" (IMA) и т.д.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении использование сахара и/или сахароспирта, которые имеют определенное свойство, может обеспечить подходящую пластичность перемешанной смеси с высоким содержанием энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты. Поэтому нет необходимости добавлять мягчитель к фармацевтическому твердому препарату согласно настоящему изобретению, и он, таким образом, свободен от следующих недостатков, вызываемых добавлением мягчителя: комбинация мягчителя промотирует метаморфоз и деформацию энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты, облегчая формирование пленок, состоящих из энтеросолюбильного полимера на внутренней части сита. Такие пленки могут вызывать закупорку сита и поломку экструдера. Кроме того, мягчитель, остающийся в твердом препарате, со временем промотирует метаморфоз и деформацию энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты. В результате неизбежно изменение со временем растворения лекарственного средства.

Так как фармацевтический твердый препарат по изобретению может содержать большое количество энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты без использования мягчителя, препарат имеет высокую контролируемость высвобождения, которая подавляет высвобождение лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и быстро высвобождает лекарственное средство в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Фармацевтический твердый препарат по изобретению содержит энтеросолюбильные полимеры на основе метакриловой кислоты с хорошей рН-реакцией и таким образом имеет высокую контролируемость высвобождения. Соответственно, нет никакой потребности в процессе нанесения покрытия, который проводится в получении энтеросолюбильных препаратов, препаратов зависимого от времени типа, препаратов специфического для толстого кишечника высвобождения и т.п. Поэтому согласно настоящему изобретению фармацевтические твердые препараты, имеющие желаемые свойства замедленного высвобождения, могут быть получены недорого и очень продуктивно.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Фиг.1 показывает результаты теста на растворимость в Примерах 24, 25 и 26.

Фиг.2 показывает плазменную концентрацию толваптана после введения натощак.

Фиг.3 показывает плазменную концентрацию толваптана после введения после приема пищи.

Фиг.4 показывает диаграмму зависимости между средним временем пребывания (MRT) и временем 50%-ного растворения (T50) Примеров 24-26 (Корреляция In Vitro-In Vivo).

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет объяснено более подробно ниже с помощью Примеров и Сравнительных Примеров.

Пример 1

Цилостазол (100 г), 15 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 10 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 180 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 20 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Тонкие лентовидные экструдаты, полученные в предшествующем процессе экструзии, существенно влияют на качество и продуктивность фармацевтического твердого препарата согласно настоящему изобретению. В малом масштабе, так как количество перемешанного продукта, проходящего через сито, является малым, давление, прилагаемое к перемешанному продукту за один проход, является низким, и продуктивность трудно оценить. Соответственно, когда продуктивность оценивают на основании малого количества перемешанного продукта, один перемешанный продукт пропускают через сито несколько раз, и состояние твердых композиций, накопленных в промежутке между ситом и шнеком, стабилизируется. Продуктивность предпочтительно оценивают в таких условиях. В следующих примерах один перемешанный продукт подвергали экструзии три раза и температуру перемешанного продукта измеряли после каждой экструзии. Пластичность перемешанного продукта проверяли при этих температурах.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 1
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	24,2°C
После 1-й экструзии	31,3°C
После 2-й экструзии	33,0°C
После 3-й экструзии	33,0°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 7,1°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата мальтозы может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 2

Цилостазол (100 г), 15 г Эритрита 100M (эритрит; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимера S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 8,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 160 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 15 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания, и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 2
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	24,3°C
После 1-й экструзии	31,2°C
После 2-й экструзии	33,6°C
После 3-й экструзии	34,6°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 6,9°C

Эти результаты показывают, что примешивание эритрита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 3

Цилостазол (100 г), 15 г Сорбита SP (сорбит; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимера S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 8 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 90 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 20 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 3
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	24,4°C
После 1-й экструзии	30,3°C
После 2-й экструзии	34,6°C
После 3-й экструзии	38,0°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 5,9°C

Эти результаты показывают, что примешивание сорбита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 4

Цилостазол (100 г), 15 г Лактита LC-1 (лактит моногидрат; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 8,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 170 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 25 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 4
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,6°C
После 1-й экструзии	31,6°C
После 2-й экструзии	34,6°C
После 3-й экструзии	38,2°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 8,0°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата лактита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 5

Цилостазол (100 г), 15 г Трегалозы P (дигидрат трегалозы; Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 8,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 140 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 5
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,1°C
После 1-й экструзии	32,8°C
После 2-й экструзии	37,8°C
После 3-й экструзии	43,2°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 9,7°C

Эти результаты показывают, что примешивание дигидрата трегалозы может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 6

Цилостазол (100 г), 15 г Ксилита P (ксилит; Nikken Fine Chemical Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 8,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 115 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 25 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 6
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,1°C
После 1-й экструзии	31,3°C
После 2-й экструзии	33,3°C
После 3-й экструзии	37,6°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 8,2°C

Эти результаты показывают, что примешивание ксилита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Сравнительный пример 1

Цилостазол (100 г), 15 г Wyndale Lactose 200M (моногидрат лактозы; The Lactose Company of New Zealand Limited), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 10 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 240 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли два раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин; однако третья экструзия была остановлена из-за большой нагрузки на DG-L1 и значительного изменения величины тока мотора.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 7
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,5°C
После 1-й экструзии	51,7°C
После 2-й экструзии	56,0°C
После 3-й экструзии	Не экструдировали
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 28,2°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата лактозы не способно придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Сравнительный пример 2

Цилостазол (100 г), 15 г Pearlitol 50C (D-маннит; Roquette), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 10 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 300 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли два раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин; однако третья экструзия была остановлена из-за большой нагрузки на DG-L1 и значительного изменения величины тока мотора.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 8
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	24,3°C
После 1-й экструзии	42,7°C
После 2-й экструзии	53,2°C
После 3-й экструзии	Не экструдировали
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 18,4°C

Эти результаты показывают, что примешивание D-маннита не способно придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 7

Цилостазол (100 г), 25 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 60 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 18 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 320 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 20 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 9
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	25,6°C
После 1-й экструзии	30,3°C
После 2-й экструзии	32,5°C
После 3-й экструзии	34,7°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 4,7°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата мальтозы может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 8

Цилостазол (100 г), 25 г Эритрита 100M (эритрит; Nikken Chemicals Co., Ltd.), 60 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG), и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 15 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 100 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 10
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	22,9°C
После 1-й экструзии	32,6°C
После 2-й экструзии	34,3°C
После 3-й экструзии	38,7°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 9,7°C

Эти результаты показывают, что примешивание эритрита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 9

Цилостазол (100 г), 25 г Лактита LC-1 (лактит моногидрат; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 60 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 16,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 140 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 11
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	25,0°C
После 1-й экструзии	31,0°C
После 2-й экструзии	36,5°C
После 3-й экструзии	39,5°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 6,0°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата лактита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 10

Цилостазол (100 г), 25 г Сорбита SP (сорбит; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 60 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 15 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 50 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 25 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 12
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	22,5°C
После 1-й экструзии	33,0°C
После 2-й экструзии	33,5°C
После 3-й экструзии	35,0°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 10,5°C

Эти результаты показывают, что примешивание сорбита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 11

Цилостазол (100 г), 25 г Трегалозы P (дигидрат трегалозы; Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc), 60 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 16,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 110 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 13
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,8°C
После 1-й экструзии	32,5°C
После 2-й экструзии	34,8°C
После 3-й экструзии	36,8°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 8,7°C

Эти результаты показывают, что примешивание дигидрата трегалозы может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 12

Цилостазол (100 г), 25 г Ксилита P (ксилит; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 60 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 15 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 50 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 20 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 14
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	22,2°C
После 1-й экструзии	29,3°C
После 2-й экструзии	30,5°C
После 3-й экструзии	31,6°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 7,3°C

Эти результаты показывают, что примешивание ксилита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Сравнительный пример 3

Цилостазол (100 г), 25 г сахарозы, измельченной молотковой дробилкой (сахарный песок CH; Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd.), 60 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 17 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 90 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли два раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин; однако третья экструзия была остановлена из-за большой нагрузки на DG-L1 и значительного изменения величины тока мотора.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 15
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,6°C
После 1-й экструзии	42,7°C
После 2-й экструзии	50,3°C
После 3-й экструзии	55,2°C (остановлена)
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 19,1°C

Эти результаты показывают, что примешивание сахарозы не способно придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Справочный пример 1

Аморфный толваптан получали следующим образом: 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метил-бензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензоазепин (100 г) и 50 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, содержание гидроксипропокси-группы: 53-78 вес.%; Nippon Soda Co., Ltd.) растворяли в смеси дихлорметана (1390 г) и этанола (350 г). Раствор обрабатывали в сушилке с распылителем (Type ODT-8; Ohkawara Kakohki Co., Ltd.) и затем высушивали немедленно вакуумной сушилкой (LCV-232; Tabai Espec Corp.), получая аморфный порошок (аморфный толваптан).

Пример 13

Аморфный толваптан (90 г; количество толваптана: 60 г), полученный в Справочном примере 1, 15 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 15 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 110 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 25 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания, и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 16
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,2°C
После 1-й экструзии	28,0°C
После 2-й экструзии	27,7°C
После 3-й экструзии	29,5°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 4,8°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата мальтозы может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 14

Аморфный толваптан (90 г; количество толваптана: 60 г), полученный в Справочном примере 1, 15 г Эритрита 100M (эритрит; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 13 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 90 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 20 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 17
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,1°C
После 1-й экструзии	29,5°C
После 2-й экструзии	30,4°C
После 3-й экструзии	31,8°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 6,4°C

Эти результаты показывают, что примешивание эритрита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 15

Аморфный толваптан (90 г; количество толваптана: 60 г), полученный в Справочном примере 1, 15 г Лактита LC-1 (лактит моногидрат; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 13 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 120 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 18
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	24,2°C
После 1-й экструзии	30,3°C
После 2-й экструзии	31,2°C
После 3-й экструзии	36,5°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 6,1°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата лактита может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 16

Аморфный толваптан (90 г; количество толваптана: 60 г), полученный в Справочном примере 1, 15 г Трегалозы P (дигидрат трегалозы; Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 14,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 130 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 20 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2-3 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 19
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	22,9°C
После 1-й экструзии	28,1°C
После 2-й экструзии	29,1°C
После 3-й экструзии	31,5°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 5,2°C

Эти результаты показывают, что примешивание дигидрата трегалозы может придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Сравнительный пример 4

Аморфный толваптан (90 г; количество толваптана: 60 г), полученный в Справочном примере 1, 15 г Wyndale Lactose 200M (моногидрат лактозы; The Lactose Company of New Zealand Limited), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 17,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 140 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли два раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин; однако третья экструзия была остановлена из-за большой нагрузки на DG-L1 и значительного изменения величины тока мотора.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 20
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	23,6°C
После 1-й экструзии	42,6°C
После 2-й экструзии	49,2°C
После 3-й экструзии	56,5°C (приостановлена)
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 19,0°C

Эти результаты показывают, что примешивание моногидрата лактозы не способно придать умеренную пластичность подвергнутому влажному перемешиванию продукту, содержащему большое количество сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 17

Аморфный толваптан (180 г; количество толваптана: 120 г), полученный в Справочном примере 1, 25,8 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 54 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 18 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 60 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 11 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 180 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,8 мм и отношение отверстия 22,5%. Экструзию повторяли шесть раз при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-4 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая матричные пеллеты. Матричные пеллеты отсеивали по размеру 600-1000 мкм.

1. Измерение гранулометрического состава

Размер частиц матричных пеллет (приблизительно 5 г) измеряли с помощью Robot Shifter RPS-95 (Seishin Enterprise Co., Ltd.) с использованием способа измерения размера частиц (способ сухого просеивания), определенного в Общих Тестах в Фармакопее Японии. Средний размер частиц матричных пеллет составил 770 мкм.

2. Измерение разложения

Матричные пеллеты (140,4 г), полученные в Примере 17, тщательно смешивали с 0,6 г легкой безводной кремневой кислоты (Adsolider-101; Y.K.F Inc). Смесь затем заполняли в капсулы из гипромеллозы, имеющие размер No. 3 (капсула QUALI-V; Qualicaps, Ltd.) в количестве, эквивалентном 60 мг толваптана. Капсулы, содержащие матричные пеллеты, помещали в пластмассовый контейнер и сохраняли при 60°C в течение двух недель.

Матричные пеллеты, описанные выше, измельчали в ступке и отбирали количество, эквивалентное 30 мг толваптана. Затем к этому количеству добавляли метанол и пеллеты полностью разрушали с помощью ультразвука. Затем добавляли метанол и смесь фильтровали через мембранный фильтр с размером пор приблизительно 0,5 мкм. Полученный фильтрат анализировали в системе LC-2010 CT (высокоскоростная жидкостная хроматография; Shimadzu Corp.) при длине волны измерения 254 нм и с использованием объемной скорости потока мобильной фазы (ацетонитрил, вода и фосфорная кислота в объемной доле 500/500/1) приблизительно 1 мл, чтобы проверить на наличие определенного продукта распада, который в дальнейшем обозначают как продукт распада A. Концентрация продукта распада A была вычислена способом процентов области (отношение пиковой области продукта распада А к пиковой области толваптана).

Исследуя концентрацию продукта распада А до и после хранения, концентрация продукта распада A составляла 0,01% непосредственно после получения и 0,02% после хранения при 60°C в течение двух недель. Это показывает, что образование продуктов распада было подавлено.

3. Тест на растворимость

Используя систему для тестирования на растворимость DT-610 (Jasco Corp.), оценку растворения толваптана из содержащей матричные пеллеты капсулы осуществляли в соответствии со вторым способом тестирования на растворимость (лопастной способ) Фармакопеи Японии. К разбавленному буферу McIlvaine с рН 7,4 добавляли полисорбат 80 для концентрации 1 вес./об.%. Этот раствор (900 мл) использовали в качестве раствора для тестирования растворимости. Скорость вращения лопасти составляла 50 об/мин и две длины волны 268 нм и 350 нм использовали в качестве длины волны для измерения.

Следующая таблица показывает степень растворения и различие в степени растворения до и после хранения при 60°C в течение двух недель («Δ степеней растворения» рассчитывают, вычитая величину после хранения в течение двух недель при 60°C из величины непосредственно после получения).

Таблица 21
Время	Непосредственно после получения	После хранения в течение двух недель при 60°C	Δ степеней растворения
0,5 ч	20,9%	20,4%	0,5%
1 ч	58,4%	58,6%	-0,2%
2 ч	88,3%	92,6%	-4,3%

Таблица 21 показывает, что было небольшое изменение в степени растворения толваптана из содержащей матричные пеллеты капсулы, полученной в Примере 17, немедленно после продукции и после хранения 60°C/две недели. Это показывает, что стабильность твердого препарата согласно настоящему изобретению является превосходной.

Сравнительный пример 5

Аморфный толваптан (45 г; количество толваптана: 30 г), полученный в Справочном примере 1, 45 г Pearlitol 50C (D-маннит; Roquette), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 10 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в NMG-1L (Nara Model High Shear Mixer Granulator; Nara Machinery Co., Ltd.). Затем 40 г смеси (весовое соотношение 1:1) 4 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 4% вес./об. водного раствора полисорбата 80 (полисорбат 80 (НМ); NOF Corporation) добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 30 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-4 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 60 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая матричные пеллеты. Матричные пеллеты отсеивали по размеру 355-850 мкм.

Гранулометрический состав измеряли тем же самым образом, как в Примере 17, и средняя величина частиц матричных пеллет составляла 690 мкм.

После измерения и тестирования на растворимость продукта распада A на матричных пеллетах непосредственно после получения матричные пеллеты помещали в стеклянный воздухонепроницаемый контейнер и сохраняли в течение одного года при температуре окружающей среды. Измерение и тестирование на растворимость продукта распада A осуществляли на этих пеллетах после хранения в течение одного года при температуре окружающей среды. Матричные пеллеты после однолетнего хранения при температуре окружающей среды снова помещали в стеклянный воздухонепроницаемый контейнер и далее сохраняли при 60°C в течение двух недель. Затем измерение и тестирование на растворимость продукта распада A осуществляли на матричных пеллетах после двухнедельного хранения при 60°C. Измерение продукта распада A проводили тем же самым образом, как в Примере 17. Тестирование на растворимость проводили следующим образом.

Тест на растворимость

Используя систему для тестирования на растворимость DT-610 (Jasco Corp.), оценку растворения толваптана из содержащей матричные пеллеты капсулы осуществляли в соответствии со вторым способом тестирования на растворимость (лопастной способ) Фармакопеи Японии. К разбавленному буферу McIlvaine с рН 7,0 добавляли полисорбат 80 для концентрации 1 вес./об.%. Этот раствор (900 мл) использовали в качестве раствора для тестирования растворимости. Скорость вращения лопасти составляла 100 об/мин, и две длины волны 268 нм и 350 нм использовали в качестве длины волны для измерения.

Таблица 22 показывает результат измерения продукта распада A.

Таблица 22
Образец	Количество образовавшегося продукта распада A
Непосредственно после получения	0,01%
После хранения в течение 1 года при температуре окружающей среды	0,13%
После двухнедельного хранения при 60°C	0,48%

Таблица 23 показывает результат теста на растворимость. В этой таблице «Δ степеней растворения» рассчитывают, вычитая величину после хранения в течение двух недель при 60°C из величины после хранения в течение года при температуре окружающей среды.

Таблица 23
Время	Непосредственно после получения	После хранения в течение 1 года при температуре окружающей среды	После хранения в течение двух недель при 60°C	Δ степеней растворения
0,5 ч	53,4%	56,2%	34,2%	22,0%
1 ч	98,0%	81,4%	52,9%	28,5%
2 ч	99,7%	92,7%	67,7%	25,0%

Когда матричные пеллеты содержали мягчитель (полисорбат 80), количество образовавшегося продукта распада А существенно возрастало, в то время как степень растворения значительно уменьшалась. Кроме того, в течение однолетнего хранения при температуре окружающей среды количество образовавшегося продукта распада А увеличивалось, а растворение демонстрировало замеделние. Эти результаты демонстрируют, что матричные пеллеты, полученные в Сравнительном примере 5, имели значительно более низкую стабильность растворения со временем.

Пример 18

Аморфный толваптан (180 г; количество толваптана: 120 г), полученный в Справочном примере 1, 25,8 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 18 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 18 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 60 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 15 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 250 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,8 мм и отношение отверстия 22,5%. Экструзию повторяли пять раз при скорости вращения шнеков 60 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 50 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая сухие пеллеты. Сухие пеллеты отсеивали по размеру 600-1000 мкм. Сухие пеллеты содержат 7,4 вес.% сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 19

Аморфный толваптан (180 г; количество толваптана: 120 г), полученный в Справочном примере 1, 25,8 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 18 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 60 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 8 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 160 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,8 мм и отношение отверстия 22,5%. Экструзию повторяли шесть раз при скорости вращения шнеков 60 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 10 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 25 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая сухие пеллеты. Сухие пеллеты отсеивали по размеру 600-1000 мкм. Сухие пеллеты содержат 11,7 вес.% сополимера S метакриловой кислоты.

Пример 20

Аморфный толваптан (180 г; количество толваптана: 120 г), полученный в Справочном примере 1, 25,8 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 54 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 18 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 60 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 11 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 180 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,8 мм и отношение отверстия 22,5%. Экструзию повторяли шесть раз при скорости вращения шнеков 60 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 3-5. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая сухие пеллеты. Сухие пеллеты отсеивали по размеру 600-1000 мкм. Сухие пеллеты содержат 19,2 вес.% сополимера S метакриловой кислоты.

Сравнительный пример 6

Аморфный толваптан (90 г; количество толваптан: 60 г), полученный в Справочном примере 1, 12,9 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.) и 18 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 30 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 6 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 210 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,8 мм и отношение отверстия 22,5%. Экструзию повторяли пять раз при скорости вращения шнеков 60 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 1-2 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 60 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая сухие пеллеты. Сухие пеллеты отсеивали по размеру 600-1000 мкм. Сухие пеллеты не содержат сополимера S метакриловой кислоты.

Тест на растворимость

Используя систему для тестирования на растворимость DT-610 (Jasco Corp.), оценку растворения толваптана из содержащей матричные пеллеты капсулы осуществляли в соответствии со вторым способом тестирования на растворимость (лопастной способ) Фармакопеи Японии. Использовали следующие тестируемые растворы 1 и 2.

Тестируемый раствор 1: 900 мл раствора, в котором полисорбат 80 был добавлен к первому раствору (рН 1,2) в качестве раствора для тестирования растворимости согласно Фармакопее Японии (15-е издание), в концентрации 1 вес./об.%.

Тестируемый раствор 2: 900 мл раствора, в котором полисорбат 80 был добавлен к разбавленному буферу McIlvaine (рН 7,4), в концентрации 1 вес./об.%.

Скорость вращения лопасти для обоих растворов составляла 50 об/мин, и две длины волны 268 нм и 350 нм использовали как длины волны для измерения.

Таблица 24 показывает результаты теста на растворимость для тестируемого раствора 1. Числовое значение в таблице показывает среднее значение для трех тестов.

Таблица 24
Время	Сравнительный пример 6	Пример 18	Пример 19	Пример 20
0,5 ч	6,5%	6,1%	6,8%	6,9%
1 ч	11,8%	10,8%	11,9%	11,6%
2 ч	19,3%	17,3%	19,8%	18,7%

В кислых условиях (рН 1,2) не наблюдалось никакого различия в растворимости лекарственного средства из пеллет, и не наблюдалось никакого различия в отношении содержания полимера метакриловой кислоты.

Таблица 25 показывает результаты теста на растворимость для тестируемого раствора 2. Значение в таблице показывает среднее значение для трех тестов.

Таблица 25
Время	Сравнительный пример 6	Пример 18	Пример 19	Пример 20
0,5 ч	6,3%	9,8%	12,7%	31,9%
1 ч	11,5%	18,5%	30,1%	72,1%
2 ч	18,8%	30,2%	54,3%	97,6%

В областях рН, где полимеры метакриловой кислоты были растворены, растворение ускорялось в зависимости от количества; однако Сравнительный пример 6 показал ту же самую тенденцию растворения, как в кислой среде.

Пример 21

Фенитоин (100 г, Sigma-Aldrich), 60 г Эритрита 100M (эритрит; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 15 г Eudragit L100 (сополимер L метакриловой кислоты, Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 40 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 9,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 150 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 10 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 26
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	24,9°C
После 1-й экструзии	26,8°C
После 2-й экструзии	27,1°C
После 3-й экструзии	27,0°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 1,9°C

Пример 22

Аспирин (ацетилсалициловая кислота, 100 г, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10 г Лактита LC-1 (лактит; Nikken Fine Chemicals Co., Ltd.), 40 г Eudragit L100D55 (сухой сополимер LD метакриловой кислоты; Degussa AG) и 20 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 40 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 9 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 130 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 19,3%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2-3 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 27
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	25,0°C
После 1-й экструзии	32,6°C
После 2-й экструзии	34,6°C
После 3-й экструзии	34,6°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 7,6°C

Пример 23

Напроксен (15 г, Sigma-Aldrich), 30 г Трегалозы P (дигидрат трегалозы; Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc), 40 г Eudragit L100D55 (сухой сополимер LD метакриловой кислоты; Degussa AG) и 30 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 20 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 4,5 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 140 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,6 мм и отношение отверстия 22,6%. Экструзию повторяли три раза при скорости вращения шнеков 40 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 4-5 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 30 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 2 часов, получая сухие пеллеты.

Используя бесконтактный инфракрасный термометр IR-101 (Technoline Ltd.), температуру перемешанного продукта измеряли после влажного перемешивания и температуру подвергнутого влажному перемешиванию продукта измеряли после каждой экструзии. Результаты показаны в следующей таблице.

Таблица 28
Продукт, полученный влажным перемешиванием	Измеренная температура
После влажного перемешивания	25,0°C
После 1-й экструзии	34,5°C
После 2-й экструзии	35,9°C
После 3-й экструзии	36,4°C
Разница температур до и после 1-й экструзии	Δ 9,5°C

Пример 24

Сухие пеллеты (196 г), полученные в Примере 20, смешивали с 0.8 г Adsolider-101 (диоксид кремния; Y.K.F Inc), и 141 мг полученных пеллет заполняли в капсулы из гипромеллозы, имеющие размер No. 3. Капсула содержит 60 мг толваптана.

Пример 25

Аморфный толваптан (180 г; количество толваптана: 120 г), полученный в Справочном примере 1, 25,8 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 30 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 18 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 60 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 3 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 180 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,8 мм и отношение отверстия 22,5%. Экструзию повторяли четыре раза при скорости вращения шнеков 60 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 60 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 4 часов. Сухие пеллеты просеивали, получая пеллеты с размером 780 мкм. Пеллеты (179 г) смешивали с 0,8 г Adsolider-101 (диоксид кремния; Y.K.F Inc) и 129 мг полученных пеллет заполняли в капсулы из гипромеллозы, имеющие размер No. 3. Капсула содержит 60 мг толваптана.

Пример 26

Аморфный толваптан (180 г; количество толваптана: 120 г), полученный в Справочном примере 1, 25,8 г Sunmalt-S (моногидрат мальтозы; Sanwa Cornstarch Co., Ltd.), 54 г Eudragit S100 (сополимер S метакриловой кислоты; Degussa AG) и 30 г Ceolus PH-301 (кристаллическая целлюлоза; Asahi Kasei Chemicals Corp.) загружали в Speed Kneader NSK-150 (смешивающий гранулятор; Okada Seiko Co., Ltd.). Затем 60 г 5 вес./об.% водного раствора HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза; Nippon Soda Co., Ltd.) и 16 г очищенной воды добавляли в качестве растворов связующего и подвергали влажному перемешиванию в течение 180 секунд. Перемешанный продукт постепенно загружали в Dome Gran DG-L1 (экструдер; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный куполообразной фильерой, имеющей размер пор 0,8 мм и отношение отверстия 22,5%. Экструзию повторяли четыре раза при скорости вращения шнеков 60 об/мин, получая тонкие лентовидные экструдаты длиной приблизительно 2 см. Используя Marumerizer QJ-400 (сферонизатор; Fuji Paudal Co., Ltd.), оборудованный поддоном с перекрестными штрихами с шагом в 3 мм, экструдаты обрабатывали в течение 60 секунд при скорости вращения приблизительно 1000 об/мин, получая влажные пеллеты. Влажные пеллеты высушивали с использованием SPHH-200 (сушильный шкаф с поддоном; Tabai Espec Corp.) при 70°C в течение 4 часов. Сухие пеллеты просеивали, получая пеллеты с размером 780 мкм. Пеллеты (217 г) смешивали с 0.9 г Adsolider-101 (диоксид кремния; Y.K.F Inc) и 147 мг полученных пеллет заполняли в капсулы из гипромеллозы, имеющие размер No. 3. Капсула содержит 60 мг толваптана.

Способ тестирования на растворимость

Используя систему для тестирования на растворимость NTR-6200A (Toyama Sangyo Co., Ltd.), оценку растворения толваптана из капсул, полученных в Примерах 24, 25 и 26, осуществляли в соответствии со вторым способом тестирования на растворимость (лопастной способ) Фармакопеи Японии. Использовали следующий тестируемый раствор.

Тестируемый раствор: 900 мл раствора, в котором полисорбат 80 был добавлен к второму раствору (рН 6,8) в качестве раствора для тестирования растворимости согласно Фармакопее Японии (15-е издание), в концентрации 1 вес./об.%

Длина волны для измерения: λ1, 268 нм; λ2, 350 нм

Скорость вращения лопасти: 100 об/мин

Число образцов: n=6

Время тестирования: 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов

Вычисление времени для 50%-ного растворения (T ₅₀ )

Время, необходимое для растворения 50% толваптана, оценивали на основании Фиг.1.

Таблица 29 Время для 50%-ного растворения Примеров 24, 25 и 26 (T50)
	Пример 24	Пример 25	Пример 26
T50	3,72 ч	4,28 ч	7,03 ч

Тест на пероральное введение

Чтобы подтвердить эффект замедленного высвобождения фармацевтического твердого препарата согласно настоящему изобретению, тест на пероральное введение проводили на здоровых людях. Восемнадцать здоровых мужчин и женщин (18-45 лет) произвольным образом распределяли в группу А, группу B и группу C по шесть человек в каждой. Неполное пересекающееся испытание с тремя группами и четырьмя стадиями проводили согласно следующему плану.

Таблица 30 План теста на пероральное введение
Группа	1-я стадия	2-я стадия	3- стадия	4-я стадия
A	Таблетки непосредственного высвобождения, вводимые натощак два раза в сутки	Пример 24, вводимый натощак один раз в сутки	Пример 25, вводимый натощак один раз в сутки	Пример 25, вводимый после еды один раз в сутки
B	Таблетки непосредственного высвобождения, вводимые натощак два раза в сутки	Пример 26, вводимый натощак один раз в сутки	Пример 24, вводимый натощак один раз в сутки	Пример 24, вводимый после еды один раз в сутки
C	Таблетки непосредственного высвобождения, вводимые натощак два раза в сутки	Пример 25, вводимый натощак один раз в сутки	Пример 26, вводимый натощак один раз в сутки	Пример 26, вводимый после еды один раз в сутки

На первой стадии таблетки непосредственного высвобождения вводили каждой группе натощак два раза в сутки. Две таблетки, вместе содержащие в общей сложности 45 мг толваптана (одна таблетка на 30 мг и одна таблетка на 15 мг), вводили перорально натощак рано утром; таблетку на 15 мг затем вводили перорально через 8 часов. Ежедневная доза толваптана составляла 60 мг. На второй стадии различные капсулы, полученные в Примерах 24, 25 и 26, вводили перорально каждой группе натощак. На третьей стадии капсулы Примеров 24, 25 и 26, отличные от вводимых на второй стадии, вводили перорально каждой группе натощак. На четвертой стадии те же самые капсулы Примеров 24, 25 и 26, как вводимые на третьей стадии, вводили перорально после еды. Еда представляла собой пищевые продукты с высоким содержанием жиров, составленные согласно руководству от U.S. FDA (Непатентный документ 2). Капсулы Примеров 24, 25 и 26 вводили перорально в течение 30 минут после каждого приема пищи. Количество случаев, в которых таблетки непосредственного высвобождения и капсулы Примеров 24, 25 и 26 вводили натощак, составило 18 и 12 соответственно, и число случаев, в которых капсулы Примеров 24, 25 и 26 вводили после еды, составило шесть. Композиции составов непосредственного высвобождения являются следующими.

Непатентный документ 2: Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies., U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, and Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2002.

Сравнительный пример 7: Таблетка на 30 мг (Таблетка непосредственного высвобождения)

Аморфный толваптан (112,5 г; количество толваптана: 75 г), полученный в Справочном примере 1, 185 г моногидрата лактозы, 50 г кукурузного крахмала и 50 г кристаллической целлюлозы смешивали и загружали в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01; Powrex Corporation). Грануляцию в псевдоожиженном слое и высушивание осуществляли, используя 200 г 5% вес./об. водного раствора гидроксипропилцеллюлозы с содержанием гидроксипропокси-группы 53-78 вес.%, и получали гранулированные материалы. Гранулированные материалы смешивали с 22,5 г LH-11 (низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза) и 5 г стеарата магния, получая гранулы для таблеток. Гранулы прессовали с использованием роторного таблетирующего механизма (12HUK-AWC; Kikusui Seisakusho Ltd.) при давлении таблетирования 900 кг и скорости вращения 40 об/мин в плоские таблетки весом приблизительно 174 мг и диаметром 8 мм, содержащие 30 мг толваптана.

Сравнительный пример 8: Таблетка на 15 мг (Таблетка непосредственного высвобождения)

Аморфный толваптан (56,3 г; количество толваптана: 37,6 г), полученный в Справочном примере 1, 256,3 г моногидрата лактозы, 50 г кукурузного крахмала и 50 г кристаллической целлюлозы смешивали и загружали в гранулирующую сушилку с псевдоожиженным слоем (Multiplex MP-01; Powrex Corporation). Грануляцию в псевдоожиженном слое и высушивание осуществляли, используя 200 г 5% вес./об. водного раствора гидроксипропилцеллюлозы с содержанием гидроксипропокси-группы 53-78 вес.%, и получали гранулированные материалы. Гранулированные материалы смешивали с 22,5 г LH-11 (низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза) и 5 г стеарата магния, получая гранулы для таблеток. Гранулы прессовали с использованием роторного таблетирующего механизма (12HUK-AWC; Kikusui Seisakusho Ltd.) при давлении таблетирования 1000 кг и скорости вращения 50 об/мин в плоские таблетки весом приблизительно 180 мг и диаметром 8 мм, содержащие 15 мг толваптана.

Оценка

Пробы крови периодически забирали и измеряли концентрацию толваптана в плазме. Фармакокинетический параметр вычисляли, используя программное обеспечение WinNonlin (версия 4.0; Pharsight Corporation) и программное обеспечение PSAG-CP (Asmedica Co.).

Фиг.2 показывает плазменную концентрацию толваптана после введения натощак. Фиг.3 показывает плазменную концентрацию толваптана после введения после еды.

Таблица 31 Параметр PK каждого вводимого препарата в тесте на пероральное введение
Параметр PK	Таблетка непосредст-венного высвобожде-ния 45 мг+15 мг	Пример 24, 60 мг	Пример 25, 60 мг	Пример 26, 60 мг
Введение натощак (Таблетка непосредственного высвобождения, n=18; Примеры 24-26, n=12)
Cmax (нг/мл)	414±96,3	375±168	385±175	441±168
AUC∞ (нг·ч/мл)	4840±1520	5660±1730	6300±2510	5950±1990
t1/2 (h)	7,6±1,9	9,2±1,9	10,1±3,0	10,2±3,1
С24ч (нг/мл)	49,5±26,5	88,1±41,0	102,8±38,6	113,3±90,4
MRTt (ч)		15,91±3,64	15,84±1,75	15,22±2,60
Введение после еды (n=6)
Cmax (нг/мл)		505±80,8	507±185	588±102
AUC∞ (нг·ч/мл)		5300±1580	6349±2870	7710±2430
t1/2 (ч)		7,7±1,4	7,5±3,1	8,0±1,8
С24ч (нг/мл)		63,9±34,9	90,3±40,7	164,6±83,9
MRTt (ч)		12,61±1,90	13,91±1,23	15,65±2,82

Фиг.4 показывает диаграмму зависимости между средним временем пребывания (MRT) и временем 50%-ного растворения (T50) Примеров 24-26 (Корреляция In Vitro-In Vivo). Уровень B показывают хорошую зависимость между MRT и T50 согласно руководству от U.S. FDA (Непатентный документ 3).

Непатентный документ 3: Guidance for Industry Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, and Center for Drug Evaluation and Research (CDER), September 1997.

Изменения цветового тона в образцах длительного хранения

Процедуры тестирования

Пеллеты Примеров 13, 14, 15 и 16 упаковывали в полиэтиленовые пакеты и сохраняли в комнате в течение одного года или больше. Температуру и влажность в условиях хранения не контролировали. Изменения в цветовом тоне визуально проверяли до и после хранения. Дополнительно, твердость пеллет проверяли вручную.

Образец	Сахар/Сахароспирт	Цветовой тон	Твердость пеллет
Пример 13	Моногидрат мальтозы	Без изменений	Без изменений
Пример 14	Эритрит	Без изменений	Без изменений
Пример 15	Моногидрат лактита	Без изменений	Без изменений
Пример 16	Дигидрат трегалозы	Без изменений	Без изменений

Не было никаких изменений в цветном тоне или твердости гранул в Примерах 13-16.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Фармацевтический твердый препарат согласно настоящему изобретению служит для многих применений в области медицины. В частности, твердый препарат без использования мягчителя может придать превосходную пластичность перемешиваемым продуктам в ходе получения. Далее, препарат смог позволить решить проблемы, являющиеся следствием использования мягчителя; таким образом, препарат является очень полезным. Кроме того, препарат имеет высокую полезность в качестве твердого перорального фармацевтического препарата замедленного высвобождения.

Claims (7)

1. Фармацевтический твердый препарат матричного типа, включающий:
(a) энтеросолюбильный полимер на основе метакриловой кислоты и
(b) сахар и/или сахароспирт, в котором 1 г сахара и/или сахароспирта (b) может быть растворен в не больше чем 4 г воды в некоторой точке диапазона температуры воды от 20 до 25°С.

2. Фармацевтический твердый препарат по п.1, в котором количество сахара и/или сахароспирта составляет от 0,1 до 10 вес. ч. в расчете на 1 вес. ч. энтеросолюбильного полимера на основе метакриловой кислоты.

3. Фармацевтический твердый препарат по п.1 или 2, в котором сахар и/или сахароспирт имеет точку плавления 140°С или ниже.

4. Фармацевтический твердый препарат по п.1 или 2, не содержащий мягчитель.

5. Фармацевтический твердый препарат по п.3, не содержащий мягчитель.

6. Фармацевтический твердый препарат по п.1 или 2, полученный способом получения, включающим процесс экструзии.

7. Фармацевтический твердый препарат по п.3, полученный способом получения, включающим процесс экструзии.

Images