[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2289580C2 - Производные ароматических дикарбоновых кислот - Google Patents

Производные ароматических дикарбоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2289580C2
RU2289580C2 RU2003137578/04A RU2003137578A RU2289580C2 RU 2289580 C2 RU2289580 C2 RU 2289580C2 RU 2003137578/04 A RU2003137578/04 A RU 2003137578/04A RU 2003137578 A RU2003137578 A RU 2003137578A RU 2289580 C2 RU2289580 C2 RU 2289580C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thiophene
hydroxyamide
dicarboxylic acid
group
amide
Prior art date
Application number
RU2003137578/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003137578A (ru
Inventor
Ульрике ЛЕЗЕР-РАЙФФ (DE)
Ульрике ЛЕЗЕР-РАЙФФ
Тим ЗАТТЕЛЬКАУ (DE)
Тим ЗАТТЕЛЬКАУ
Герд ЦИММЕРМАНН (DE)
Герд ЦИММЕРМАНН
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2003137578A publication Critical patent/RU2003137578A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2289580C2 publication Critical patent/RU2289580C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным ароматических дикарбоновых кислот общей формулы I
Figure 00000001
где
Figure 00000002
означает тиофеновое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями; R1 и R2 одинаковые или различные и означают атом водорода, разветвленную или неразветвленную (C1-C14)алкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, карбоциклическую группу или гетероциклическую группу; R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл; их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и их физиологически приемлемые соли. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении гистондезацетилазы (НДАС). Описано также лекарственное средство на основе соединений I. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к производным ароматических дикарбоновых кислот или к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антипролиферативной активностью, такой как противоопухолевая активность, и соответственно применяются в способах лечения человека или млекопитающих. Изобретение относится также к способам получения упомянутых производных дикарбоновых кислот, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использованию их в производстве лекарственных средств, применяемых для осуществления антипролиферативного воздействия на теплокровных млекопитающих, таких как человек.
Предпосылки создания изобретения
Регуляция транскрипции является основным событием клеточной дифференцировки, пролиферации и апоптоза. Активация транскрипции набора генов определяет предназначение клеток, и по этой причине транскрипция жестко регулируется множеством факторов. Одним из ее регуляторных механизмов, включенных в процесс, является изменение третичной структуры ДНК, которая воздействует на транскрипцию, модулируя доступность факторов транскрипции к их мишеням - сегментам ДНК. Нуклеосомальная целостность регулируется статусом ацетилирования гистонов кора. В гипоацетилированном состоянии нуклеосомы плотно сжаты и, следовательно, непермиссивны для транскрипции. С другой стороны, нуклеосомы релаксируют при ацетилировании гистонов кора, причем результатом является пермиссивность к транскрипции. Статус ацетилирования гистонов регулируется путем баланса активностей гистонацетилтрансферазы (HAT) и гистондезацетилазы (HDAC). Недавно было найдено, что ингибиторы HDAC приостанавливают рост и вызывают апоптоз в некоторых типах опухолевых клеток, включая рак толстой кишки, Т-клеточную лимфому и клетки эритролейкоза. Принимая во внимание, что апоптоз считается ключевым фактором для опухолевой прогрессии, ингибиторы HDAC являются перспективными агентами для терапии опухолей в качестве эффективных индукторов апоптоза (Koyama Y. и др., Blood, 96 (2000), 1490-1495).
Некоторые структурные классы ингибиторов HDAC идентифицированы и рассмотрены Marks P.M. и др., J.Nait. Cancer Inst., 92 (2000), 1210-1216. Более конкретно, WO 98/55449 и патент US 5369108 сообщают об алканоилгидроксаматах, обладающих ингибирующей активностью в отношении HDAC.
В настоящее время найдено, что производные некоторых ароматических дикарбоновых кислот обладают антипролиферативными свойствами, более мощными, чем те, которые упомянуты в приведенных выше ссылках.
Описание изобретения
В соответствии с изобретением предусматривается производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I
Figure 00000005
где
Figure 00000006
означает фенильное кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-С4)алкиламиногруппы, ди[(С1-С4)алкил]аминогруппы, (С1-С4)алканоиламиногруппы, (С1-С3)алкилендиоксигруппы или ацильной группы, или
Figure 00000006
означает тиофеновое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-С4)алкиламиногруппы, ди[(С1-С4)алкил]аминогруппы, (С1-С4)алканоиламиногруппы, (С1-С3)алкилендиоксигруппы или ацильной группы, и
R1 и R2 означают одинаковые заместители или отличаются друг от друга и означают атом водорода; разветвленную или неразветвленную (C1-С14)алкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галоида, гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоциклической группы или гетероциклической группы, и где при длине цепи, большей чем 2 атома углерода, один или несколько углеродных атомов, не являющихся смежными, могут быть замещены соответствующим числом гетероатомов, таких как кислород, азот или сера, и где 2 углеродных атома могут быть связаны двойной или тройной связью; карбоциклическую группу; или гетероциклическую группу; или
R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода или серы, и которые могут быть аннелированы с помощью карбоциклической или гетероциклической группы, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкилоксигруппы, арилоксигруппы, (С1-С3)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-С4)алкиламиногруппы, ди [(С1-С4)алкил] аминогруппы, (С1-С4)алканоиламиногруппы или ацильной группы.
Алкильная группа может быть, например, пентильной, гексильной или 3-метилбутильной.
Замещенная алкильная группа может быть, например, бензильной, фенетильной, тетрагидрофуран-2-илметильной или 2-циклогекс-1-енилэтильной.
Алкильная группа, в которой одна группа атомов или несколько несмежных групп атомов, возможно, замещены атомами кислорода, азота или серы, может быть, например, 3-изопропоксипропильной или 2-метилсульфанилэтильной.
Алкильная группа, где 2 атома могут быть связаны двойной или тройной связью, может быть, например, 1-гексинильной или 2-гептенильной.
Карбоциклическая группа может быть неароматической кольцевой системой из 3-7 атомов углерода, например, циклопентаном, циклогексаном, циклогексеном или циклопропаном, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С1-С3)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-С4)алкиламиногруппы, ди[(С1-С4)алкил] аминогруппы, (С1-С4)алканоиламиногруппы или ацильной группы, и который может быть аннелирован при помощи арильной или гетероарильной группы, образуя, например, индан или тетралин, или может быть арильной группой.
Арильная группа означает карбоциклическую конъюгированную кольцевую систему, например, фенил, нафтил, предпочтительно фенил, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С1-С3)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-С4)алкиламиногруппы, ди[(С1-С4)алкил]аминогруппы, (С1-С4)алканоиламиногруппы, карбоксильной группы, карбоксиалкильной группы или ацильной группы.
Гетероциклическая группа может быть неароматической кольцевой системой с 3-7 членами и одним или двумя гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода и серы, например, пиперидино, морфолино, пирролидино, пиперазино, которые могут быть незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С1-С3)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-С4)алкиламиногруппы, ди[(С1-С4)алкил]аминогруппы, (С1-С4)алканоиламиогруппы или ацильной группы, и которые могут быть аннелированы при помощи арильной или гетероарильной группы, образуя, например, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин или дигидроиндол, или гетероциклическая группа может быть гетероарильной группой.
Гетероарильная группа означает или пятичленную либо шестичленную циклическую конъюгированную кольцевую систему с одним либо двумя гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода и серы, например, пиридинил, тиофенил, фурил или пирролил, или аннелированную бициклическую конъюгированную кольцевую систему, как индолил, хинолил или изохинолил, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-С4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С1-С3)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-С4)алкиламиногруппы, ди[(С1-С4)алкил]аминогруппы, (С1-С4)алканоиламиногруппы или ацильной группы.
Когда R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода и серы, это может быть, например, пиперидин, пиперазин или морфолин.
Соответствующим заместителем, когда он означает атом галоида, является, например, фтор, хлор, бром и йод; когда он означает (С1-С4)алкил, то является, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор- бутилом; когда он означает (С1-С4)алкокси, то является, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси; когда он означает (С1-С4)алкиламино, то является, например, метиламино, этиламино или пропиламино; когда он означает ди[(С1-С4)алкил]амино, то является, например, диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, N-метил-N-пропиламино или дипропиламино; когда он означает (С1-С4)алканоиламино, то является, например, формиламидо, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо; когда он означает (С1-С3)алкилендиокси, то является, например, метилендиокси, этилендиокси или пропилендиокси; и когда он означает ацил, то является, например, формилом, ацетилом, пропионилом, бензоилом или фенилацетилом.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения R1 означает водород, а R2 имеет одно из приведенных выше значений. В более предпочтительном варианте воплощения R2 означает (С1-С4)алкильную группу. Наиболее предпочтительно R2 означает арилалкильный радикал, например бензильный радикал, или замещенные бензильные радикалы.
Предпочтительными являются соединения, в которых А означает тиофеновое кольцо. Еще более предпочтительны соединения, в которых тиофеновое кольцо является незамещенным. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых две карбоксильные части соединены в положениях 2 и 5 дополнительным незамещенным тиофеновым кольцом. Частью изобретения являются также энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и их смеси и фармацевтически приемлемые соли производных ароматических дикарбоновых кислот формулы I.
В соответствии с дальнейшим аспектом по изобретению предусматривается фармацевтическая композиция, которая включает производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может быть в форме, пригодной для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (включающей внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. В большинстве случаев упомянутые выше композиции могут быть получены способом с использованием обычных наполнителей. Производное ароматической дикарбоновой кислоты обычно будет вводиться теплокровному млекопитающему в стандартной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 поверхности тела млекопитающего, т.е. приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно будет содержать, например, 1-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно применяют дневную дозу в диапазоне 1-100 мг/кг. Однако дневная доза будет обязательно меняться в зависимости от получающего лечение пациента, особого пути введения и тяжести подвергаемого терапии заболевания. Соответственно оптимальная дозировка может быть определена практикующим врачом, который проводит лечение любого индивидуального пациента.
В соответствии с дальнейшим аспектом по настоящему изобретению обеспечивается производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I, как определено выше, для применения в способе терапевтического лечения человека или млекопитающего. В настоящее время найдено, что соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативными свойствами, которые являются результатом их ингибирующей активности в отношении гистондезацетилазы. Соответственно соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ терапии пролиферации злокачественных клеток. Соответственно предполагается, что соединения по настоящему изобретению применимы в лечении злокачественных опухолей, обеспечивая антипролиферативное действие, особенно в лечении опухолей молочной железы, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, поджелудочной железы и яичника. Кроме того, предполагается, что производное по настоящему изобретению будет обладать активностью против ряда лейкозов, злокачественных лимфоидных заболеваний и солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, в тканях, таких как печеночная, почечная, ткани предстательной и поджелудочной желез.
Таким образом, в соответствии с данным аспектом по изобретению обеспечивается применение производного ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в контексте, в производстве лекарственного средства для использования в генерировании антипролиферативного действия у теплокровных млекопитающих, таких как человек.
В соответствии с дальнейшим отличительным признаком данного аспекта по изобретению обеспечивается способ генерирования антипролиферативного действия у теплокровных млекопитающих, таких как человек, нуждающийся в такой терапии, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества производного ароматической дикарбоновой кислоты, как определено выше.
Антипролиферативная терапия, определенная выше, может применяться в качестве единственной терапии или может включать, кроме производного ароматической дикарбоновой кислоты по изобретению, одно или несколько противоопухолевых веществ, например веществ, выбираемых, например, из ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, карбоплатина и циклофосфамида; ингибиторов сборки микротрубочек, как паклитаксел или другие таксаны; антиметаболитов, например 5-фторурацила, капецитабина, арабинозилцитозина и гидроксимочевины, или, например, интеркалирующих в ДНК антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; иммуностимуляторов, например трастузумаба; ингибиторов синтеза ДНК, например гемцитабина; ферментов, например аспарагиназы; ингибиторов топоизомеразы, например этопозида; модификаторов биологического ответа, например интерферона; и веществ с антигормональным действием, например антиэстрогенов, таких как тамоксифен, или, например, антиандрогенов, таких как (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид, или другие терапевтические агенты и принципы, как описано, например, в монографии "Рак: принципы и практика онкологии", Vincent Т. DeVita Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5-ое изд., Lippincott-Raven Publishers, 1997. Такая совместная терапия может быть осуществлена посредством одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных терапевтических компонентов. В соответствии с данным аспектом по изобретению обеспечивается фармацевтический продукт, включающий производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I, как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместной терапии рака.
Другим объектом по настоящему изобретению являются фармацевтические композиции, содержащие фармакологически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями.
Примерами физиологически приемлемых солей соединений формулы I являются соли с физиологически приемлемыми основаниями. Эти соли, среди прочих, могут быть солями щелочных, щелочноземельных металлов, аммониевыми и алкиламмониевыми солями, например солями натрия, калия, кальция, тетраметиламмония.
Разделение рацемических соединений на их энантиомеры может быть осуществлено с помощью хроматографии в аналитическом, полупрепаративном или препаративном масштабе с использованием соответствующих оптически активных стационарных фаз и соответствующих элюентов. Соответствующие оптически активные стационарные фазы включают, но без ограничения, диоксид кремния (например, ChiraSper от Merck; Chiralpak OT/OP от Baker), сложные эфиры целлюлозы или карбаматы (например, Chiracel OB/OY от Baker) или другие фазы (например, Crownpak, Daicel или Chiracel OJ-R от Baker). Для разделения энантиомеров могут быть применены также и другие способы, подобно образованию диастереомерных производных, состоящих из соединений формулы I и других оптически активных соединений, например камфорсульфоновой кислоты или бруцина, и разделение данных диастереомерных производных, сопровождающееся высвобождением оптически активного агента. Соединения формулы I с повышенным содержанием энантиомера или оптически чистые получаются также при использовании оптически активных исходных веществ.
Получение соединений по изобретению
Производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемая соль может получаться любым способом, о котором известно, что он применим к получению химически родственных соединений. Использование таких способов для получения производного ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемой соли предусмотрено в качестве дополнительного отличительного признака по изобретению и иллюстрируется следующими репрезентативными примерами, в которых, если не указано иначе, группы A, R1 и R2 имеют любое из значений, определенных выше. Необходимые исходные вещества могут быть получены стандартными способами органической химии. Получение таких исходных веществ описано в сопроводительных не ограничивающих изобретение примерах. Альтернативно необходимые исходные вещества получают по методикам, аналогичным тем, которые использованы для иллюстрации и которые находятся в пределах обычной квалификации химика-органика.
(а) Один предпочтительный способ получения соединений формулы I включает реакцию соединения формулы II
Figure 00000007
где
А, R1 и R2 имеют значения, определенные выше, и
R1 означает (С1-С4)алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу, с гидроксиламином в присутствии соответствующего основания. Реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, таком как метанол или этанол, при температурах между 0°С и 100°С, удобно при температуре окружающей среды или близко к ней и при значениях рН между 10 и 12. Соответствующим основанием является, например, алкоголят, например метилат натрия. Соединения формулы II получают из соединений формулы III, где А и R3 имеют значения, определенные выше.
Figure 00000008
Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы III становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе амин формулы HNR1R2, в котором R1 и R2 имеют значения, определенные выше, прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. К реакционной смеси может быть добавлено соответствующее основание-поглотитель, как, например, триэтиламин или диизопропиламин. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как применяемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.
Довольно много соединений формулы III описано в литературе. Например, прототип сложного монометилового эфира терефталевой кислоты описан, к примеру, Holba V. и др., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981), 445-448. Он также имеется в продаже. Сложный монометиловый эфир тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты описан, например, в патенте US 2680731. Эти сложные моноэфиры обычно получают избирательным омылением сложного диэфира, но могут также применяться и другие способы, хорошо известные специалистам в данной области.
(б) Другим предпочтительным способом получения соединений формулы I является деблокирование соединений формулы IV
Figure 00000009
где
Y означает соответствующую защитную группу, и A,
R1 и R2 имеют значения, определенные выше.
Соединения формулы IV являются новыми и включены в настоящее изобретение.
Соответствующими защитными группами могут быть бензильная группа, n-метоксибензильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа или силильные группы, такие как триметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа. Реакции проводят в условиях, зависящих от типа защитной группы. Когда защитной группой является бензильная или n-метоксибензильная группа, проводимая реакция представляет собой гидрогенолиз в инертном растворителе, таком как спирт, подобно метанолу или этанолу, в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, на соответствующем носителе, таком как углерод, сульфат бария или карбонат бария, при температуре и давлении окружающей среды. Когда защитной группой является трет-бутилоксикарбонильная группа или силильная группа, такая как триметилсилильная или трет-бутилдиметилсилильная группа, реакцию проводят в присутствии кислот при температуре между -20°С и 60°С, предпочтительно между 0°С и температурой окружающей среды. Кислотой может служить раствор хлористоводородной кислоты в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или диоксан, или раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Когда защитной группой является силильная группа, такая как триметилсилильная или трет-бутилдиметилсилильная группа, реакцию можно также проводить в присутствии источника иона фтора, такого как фторид натрия или тетрабутиламмонийфторид, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Необязательно все защитные группы Y совместимы со всеми группами R1 и R2. В тех случаях, когда особенности этих групп не позволяют использовать определенную защитную группу, нужно использовать другие защитные группы Y или другие способы получения.
Соединения формулы IV получают взаимодействием соединений формулы
Figure 00000010
с соединением формулы VI
Figure 00000011
где Y означает соответствующую защитную группу, как описано выше. Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы V становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе соединение VI прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как применяемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.
Соединения формулы V получают из соединений формулы II гидролизом. Условия, при которых осуществляют гидролиз, зависят от природы группы R3. Когда R3 означает метильную или этильную группу, реакцию проводят в присутствии основания, например гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия, в инертном растворителе или разбавителе, например в метаноле или этаноле. Когда R3 означает трет-бутилъную группу, реакцию проводят в присутствии кислоты, например раствора хлористоводородной кислоты в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или диоксан, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Когда R3 означает бензильную группу, реакцию осуществляют гидрогенолизом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий или платина, на соответствующем носителе, таком как углерод. Необязательно все способы гидролиза совместимы со всеми группами R1 или R2. В тех случаях, когда характерные свойства этих групп не допускают применения определенного способа гидролиза, необходимо использовать другие способы получения.
(в) Другим предпочтительным способом получения соединений формулы I является взаимодействие соединения формулы V с гидроксиламином. Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы V становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе гидроксиламин прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как используемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.
(г) Соединения формулы I могут быть также получены по методикам твердофазного синтеза на подложке. Терефталевая кислота или 2,5-тиофендикарбоновая кислота реагирует с остатком гидроксиламина (-О-NH2), связанным со смолой, например со смолой Ванга (смола Ванга-ONH2 поставляется ЕМС Microcollections, Tubingen), образуя связанную со смолой гидроксамовую кислоту. Второй остаток карбоновой кислоты реагирует с амином по стандартным методикам образования амидов, как описано, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2. После этого гидроксамовая кислота освобождается от твердой подложки. Это может быть осуществлено, например, действием трифторуксусной кислоты. Неочищенный продукт, если необходимо, может быть очищен с помощью ЖХ-МС.
Теперь изобретение будет иллюстрироваться следующими не ограничивающими его примерами, в которых, если не заявлено иначе:
(i) упаривание проводили в вакууме на роторном испарителе, и процедуры обработки осуществляли после отделения путем фильтрации оставшихся твердых веществ, таких как высушивающие агенты;
(ii) все операции проводили при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;
(iii) колоночную хроматографию (по методике флэш-хроматографии) и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на кизельгеле или на обращенной фазе Lichroprep RP-18, полученных от Е. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) выходы реакций даны только для иллюстрации и необязательно являются максимально достижимыми;
(v) точки плавления определяли, используя автоматический прибор для измерения температуры плавления Mettler SP62 или прибор с масляной баней, или прибор Кофлера с нагревательной плиткой;
(vi) структуры конечных продуктов формулы I были подтверждены ядерным (как правило, протонным) магнитным резонансом (ЯМР) и масс-спектрометрическими способами (прибор Micromass Platform II с использованием химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или прибор Micromass Platform ZMD с использованием ионизации электрораспылением);
(vii) промежуточные соединения обычно не характеризовали полностью, а оценивали их чистоту тонкослойной хроматографией;
(viii) использовали следующие сокращения:
ДМФА - N,N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ТГФ - тетрагидрофуран;
МеОН - метанол;
HCl - хлористоводородная кислота;
NaH - гидрид натрия;
СН2Cl2 - дихлорметан;
Н2SO4 - серная кислота;
нас. - насыщенный;
р-р - раствор;
кт - комнатная температура;
экв - эквивалент.
Пример 1
2-Гидроксиамид, 5-[(нафталин-1-илметил)амид]тиофен-2.5-дикарбоновой кислоты (1а)
Растворяли 1,9 г сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты и 1,2 мл N-метилморфолина в 20 мл дихлорметана при -10°С. К этому раствору прибавляли 1,5 мл изобутилхлорформиата. Через 10 мин перемешивания прибавляли 1,7 мл 1-(аминометил)нафталина в 5 мл дихлорметана. Охлаждающую баню убирали, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 90 мин прибавляли 10 мл воды и 10 мл 2 н. HCl. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали водой. После упаривания растворителя получали 4,4 г неочищенного сложного метилового эфира 5-[(нафталин-1-илметил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (1б), который очищали перекристаллизацией из этилацетата, петролейного эфира, получая 58%, tпл 125°С.
К раствору 550 мг гидрохлорида гидроксиламина в 8 мл метанола прибавляли 2/3 раствора 275 мг натрия в 8 мл метанола. К этой смеси прибавляли раствор 1,30 г сложного метилового эфира 5-[(нафталин-1-илметил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (1б) в 30 мл метанола, сопровождаемый оставшимся раствором метилата натрия. После перемешивания в течение 4 ч растворитель упаривали. Прибавляли 20 мл воды, подкисляли 4 мл 50% уксусной кислоты, и осадок отделяли фильтрованием. После обработки с ТГФ получали 0,76 г 2-гидроксиамида, 5-[(нафталин-1-илметил)амида] тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (1а) в виде белого порошка, tпл 170°С.
Пример 2
2-Гидроксиамид, 5-(4-трифторметилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (2а)
Соединение 2а получали из сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 1а в примере 1. Последний этап дал 40% 2-гидроксиамида, 5-(4-трифторметилбензиламида) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (2а), tпл 172-174°С.
Пример 3
N-Гидрокси-N'-нафталин-1-илметилтерефталамид (3а)
Встряхивали 1 экв смолы Wang-O-NH2 c 11 экв терефталевой кислоты, 5,5 экв N,N'-диизопропилкарбодиимида, 5,5 экв 1-гидроксибензтриазола и 25 экв диизопропилэтиламина в ДМФА в течение 4 ч при 25°С. После этого смолу промывали ДМФА (5 раз), МеОН (3 раза), ТГФ (3 раза), СН2Cl2 (3 раза) и диэтиловым эфиром (3 раза). Затем смолу встряхивали с 5 экв пентафторфенилового эфира трифторуксусной кислоты и 10 экв пиридина. После этого смолу промывали ДМФА (2 раза), потом СН2Cl2 (2 раза), потом диэтиловым эфиром (2 раза). После этого смолу встряхивали с 5 экв нафталинметиламина, 10 экв диизопропилэтиламина и 1 экв 1-гидроксибензтриазола. Затем встряхивали с 5 экв пентафторфенилового эфира трифторуксусной кислоты и 10 экв пиридина. После этого смолу промывали ДМФА (2 раза), потом CH2Cl2 (2 раза). Чтобы освободить продукт от твердой подложки, смолу встряхивали с 50% трифторуксусной кислотой в сухом дихлорметане с 5% триизопропилсилана, прибавленного в течение 1 ч при комнатной температуре. Жидкую фазу отделяли фильтрованием, смолу промывали дихлорметаном (3 раза), объединенные фильтраты упаривали. Неочищенный продукт растворяли в смеси трет-бутанол/вода (80:20) и сушили вымораживанием. Для нейтрализации оставшейся трифторуксусной кислоты прибавляли 100 мкл 25% гидроксида аммония и снова сушили вымораживанием. Оставшееся твердое вещество очищали препаративной ЖХ-МС в N-гидрокси-N'-нафталин-1-илметилтерефталамид, МС (APCI): 321,1 (М+1).
Пример 4
2-(3-Хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (4а)
Нагревали 9,0 г сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты в 30 мл тионилхлорида при кипении до прекращения выделения газа. Смесь упаривали, и остаток медленно прибавляли к раствору 10,3 г 3-хлорбензиламина и 20 г триэтиламина в 180 мл дихлорметана при 0°С. Через 15 мин охлаждающую баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию прекращали добавлением воды, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, упаривали, получая неочищенный продукт. Данный продукт очищали перекристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/гептан, получая 13,9 г (93%) неочищенного сложного метилового эфира 5-[(3-хлорбензил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (4б), tпл 91-93°С. К раствору 2,9 г гидрохлорида гидроксиламина в 45 мл метанола прибавляли 25 мл раствора 1,4 г натрия в 40 мл метанола. К полученной смеси прибавляли 6,4 г сложного эфира 4б, затем оставшиеся 15 мл раствора метилата натрия. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре раствор подкисляли 1 н. HCl и прибавляли немного этилацетата. Выпадал 2-(3-хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (4а) в виде белого твердого вещества; 4,7 г, 73%, tпл 183°С.
Пример 5
2-(3,5-Диметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2.5-дикарбоновой кислоты (5а)
Соединение 5а получали из сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 4а из примера 4. МС (APCI): 305,3 (М+1).
Пример 6
2-Гексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (6а)
Соединение 6а получали из сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 4а из примера 4, tпл 171-173°C.
Пример 7
2-(3,5-Диметилбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (7а)
Перемешивали 0,5 г сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты (М.Janda, J.Srogi, M.Nemec, I.Stibor; Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971), 295-297) и 0,67 г гидрохлорида N'-(3 -диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида в 50 мл дихлорметана в течение 15 мин. Затем прибавляли 0,338 г 3,5-диметилбензиламина, и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор экстрагировали 2 н. HCl и водой, затем упаривали. Остаток обрабатывали изогексаном, и образующиеся кристаллы отделяли фильтрованием и сушили на воздухе, получая 0,58 г (73%) неочищенного сложного этилового эфира 5-(3,5-диметилбензилкарбамоил)тиофен-3-карбоновой кислоты (7б). Данный сложный эфир превращали в заглавное соединение по реакции с гидрохлоридом гидроксиламина способом, подобным тому, который описан для превращения соединения 4б в соединение 4а в примере 4. После хроматографии (диоксид кремния, этилацетат) получали 2-(3,5-диметилбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (7а) в виде кристаллов; 44 мг, 9%, tпл 181°C (разл.).
Пример 8
2-(3-Хлорбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (8а)
Соединение 8а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 163 мг, 34%, tпл 90°C (разл.).
Пример 9
2-(4-Трифторметилбензиламид), 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (9а)
Соединение 9а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 56 мг, 10%, tпл 174-177°C.
Пример 10
2-[(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид], 4-гидроксиамид тиофен-2.4-карбоновой кислоты (10а)
Соединение 10а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 16 мг, 3%, tпл 182°C (разл.).
Пример 11
2-Гексиламид, 4-гидроксиамид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (11а)
Соединение 11а получали из сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 7а из примера 7; 92 мг, 20%, tпл 150°С (разл.).
Пример 12
2-Гидроксиамид, 4-(3,5-диметилбензиламид) тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (12а)
Растворяли 5,0 г сложного этилового эфира 2-карбокситиофен-4-карбоновой кислоты (Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295) в 50 мл ТГФ и прибавляли 4,5 г тионилхлорида. После нагревания при кипении в течение 4 ч смесь упаривали. Неочищенный хлорангидрид карбоновой кислоты прибавляли к раствору 3,1 г О-бензилгидроксиламина и 3,06 г триэтиламина в 80 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 4 ч раствор промывали 2 н. HCl и водой, сушили и упаривали. После обработки остатка смесью изогексан/диэтиловый эфир получали блестящие кристаллы сложного этилового эфира 5-бензилоксикарбамоилтиофен-3-карбоновой кислоты (12б), которые отделяли фильтрованием и сушили на воздухе; 3,5 г, 46%. Растворяли 0,46 г гидроксида натрия в 45 мл этанола и 5 мл воды. Прибавляли сложный эфир 12б, и раствор нагревали при кипении в течение 2 ч. После охлаждения этанол упаривали, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляли 2 н. HCl и образовавшийся осадок собирали фильтрованием, получая 2,8 г (88%) 5-бензилоксикарбамоилтиофен-3-карбоновой кислоты (12в) в виде твердого вещества.
Растворяли 0,4 г 5-бензилоксикарбамоилтиофен-3-карбоновой кислоты (12в) в 50 мл дихлорметана и прибавляли 0,387 г гидрохлорида N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида. После перемешивания в течение 15 мин прибавляли 0,195 г 3,5-диметилбензиламина, и смесь перемешивали в течение ночи.
Раствор экстрагировали 2 н. HCl и водой, затем упаривали. Остаток обрабатывали смесью эфир/изогексан, и полученные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили на воздухе, получая 0,44 г (77%) 2-(бензилоксиамида), 4-(3,5-диметилбензиламида) тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (12 г). Это соединение гидрировали в смеси ТГФ/МеОН (1:1), используя Pd/CaSO4/C, и очищали препаративной ВЭЖХ-МС, получая соединение 12а: МС (APCI): 303,1 (М-1).
Пример 13
По способу, аналогичному тому, который описан в примере 12, получали следующие соединения.
2-Гидроксиамид, 4-(3-хлорбензиламид)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты.
2-Гидроксиамид, 4-гексиламид тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты.
Пример 14
Сложный метиловый эфир 4-{[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]метил}бензойной кислоты
По способу, аналогичному тому, который описан в примере 12, но используя сложный метиловый эфир 2-карбокситиофен-5-карбоновой кислоты и сложный метиловый эфир 4-(аминометил)бензойной кислоты в качестве исходного материала, получали сложный метиловый эфир 4-{[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]метил}бензойной кислоты, tпл 156-166°С.
Пример 15
По способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, и используя такие известные методики, как описанные в литературе (например, в стандартных трудах, таких как Губен-Вейль "Методы органической химии", издательство Georg Thieme, Stuttgart; "Органические реакции", издательство John Wiley and Sons, Inc., New York), получены и охарактеризованы с помощью МС (APCI) следующие соединения.
1. Гидроксиамид 5-(4-бензгидрилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
2. 2-Бензиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
3. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-метилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
4. 2-Гидроксиамид, 5-(фенетиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
5. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(4-метоксифенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
6. 2-(4-Фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
7. 2-Гидроксиамид, 5-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
8. 2-(2-Этоксибензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
9. 2-(2,4-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
10. 2-Гидроксиамид, 5-индан-1-иламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
11. 2-[(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
12. Гидроксиамид 5-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
13. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-изопропоксипропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
14. Гидроксиамид 5-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
15. 2-Дибутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
16. Гидроксиамид 5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
17. 2-Гидроксиамид, 5-[(пиридин-3-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
18. 2-Циклогексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
19. 2-Циклопропиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
20. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
21. 2-Гидроксиамид, 5-(2-метоксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
22. 2-[(2-Циклогекс-1-енилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
23. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-морфолин-4-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
24. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-метилсульфанилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
25. 2-Гидроксиамид, 5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
26. 2-Гидроксиамид, 5-фениламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
27. Гидроксиамид 5-(морфолин-4-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
28. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-метоксифенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
29. Гидроксиамид 5-(пирролидин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
30. 2-[(4-Бензилоксифенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
31. 2-[(4-Хлорфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
32. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-йодфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
33. 2-[(3-Этилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
34. 2-[(4-Этилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
35. 2-[(3-Хлорфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
36. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-йодфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
37. Гидроксиамид 5-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-карбонил)тиофен-2-карбоновая кислота.
38. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-морфолин-4-илпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
39. 2-Гидроксиамид, 5-пентиламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
40. 2-[(2-Диэтиламиноэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
41. 2-Гептиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
42. 2-Гидроксиамид, 5-(изобутиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
43. 2-Гидроксиамид, 5-нониламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
44. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-фенилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
45. 2-[2-(4-Фторфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
46. 2-Гидроксиамид, 5-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
47. 2-Гидроксиамид, 5-(3-метилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
48. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-n-толилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
49. 2-Гидроксиамид, 5-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
50. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-пиперидин-1-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
51. 2-Циклобутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
52. 2-(2-Фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
53. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
54. 2-(2,3-Диметоксибензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
55. 2-[(1-Бензилпиперидин-4-ил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
56. Сложный этиловый эфир 4-[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
57. 2-[(3-Диметиламино-2,2-диметилпропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
58. 2-[(3-Этоксипропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
59. 2-[(3-Диметиламинопропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
60. 2-[2-(2-Хлорфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
61. 2-Гидроксиамид, 5-(2-трифторметилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
62. 2-Гидроксиамид, 5-(3-трифторметилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
63. 2-(2,5-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
64. 2-(2,6-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
65. 2-(3,4-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
66. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-имидазол-1-илпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
67. 2-[(1-Циклогексилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
68. 2-[2-(3-Хлорфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
69. 2-[2-(3-фторфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
70. 2-[2-(2,4-Дихлорфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
71. 2-Циклопропилметиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
72. 2-[2-(2-Фторфенил)этил]амид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
73. 2-[(4-Диэтиламино-1-метилбутил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
74. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-пиридин-2-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
75. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-пирролидин-1-илэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
76. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метилгексил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
77. 2-Циклогептиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
78. 2-Циклопентиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
79. 2-(2,4-Дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
80. 2-[(3-Диэтиламинопропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
81. 2-[(1,5-Диметилгексил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
82. 2-[(2,2-Дифенилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
83. Сложный этиловый эфир 3-[(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)амино]-масляной кислоты.
84. 2-[(2-Этилгексил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
85. 2-Гидроксиамид, 5-(4-метоксибензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
86. 2-Гидроксиамид, 5-(4-метилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
87. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
88. 2-[(2-Диизопропиламиноэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
89. 2-Гидроксиамид, 5-[2-(4-нитрофенил)этил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
90. 2-[(3,3-Дифенилпропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
91. 2-(2-Аминобензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
92. 2-(4-Бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
93. 2-(3,5-бис-трифторметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
94. 2-(3-Бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
95. 2-(3-Фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
96. 2-Гидроксиамид, 5-(3-метоксибензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
97. 2-(2-Хлор-6-фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
98. 2-(4-трет-Бутилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
99. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(4-сульфамоилфенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
100. 2-[(2-Бензилсульфанилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
101. 2-Гидроксиамид, 5-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
102. 2-{[2-(4-Хлорфенил)этил]амид}, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
103. 2-{[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]амид}, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
104. 2-Гидроксиамид, 5-[(2-феноксиэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
105. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-фенилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
106. 2-[(3,4-Диметилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
107. Гидроксиамид 5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
108. 2-[(3,4-Диметоксифенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
109. 2-[(4-трет-бутилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
110. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-метокси-2-метилфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
111. 2-[(4-Диметиламинофенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
112. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-феноксифенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
113. 2-Гидроксиамид, 5-и-толиламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
114. 2-Гидроксиамид, 5-[(4-пиперидин-1-илфенил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
115. Сложный метиловый эфир 1-(5-гидроксикарбамоилтиофен-2-карбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты.
116. 2-Гидроксиамид, 5-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
117. 2-Гидроксиамид, 5-{метил[2-(4-нитрофенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
118. 2-(Бутилметиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
119. 2-Диэтиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
120. 2-[(4-Циклогексилфенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
121. 2-Гидроксиамид, 5-[метил(2-метиламиноэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
122. 2-[Этил(3-этиламинопропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
123. Гидроксиамид 5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил]-тиофен-2-карбоновой кислоты.
124. Гидроксиамид 5-(4-диметилкарбамоилметилпиперазин-1-карбонил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
125. Гидроксиамид 5-[4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-карбонил]-тиофен-2-карбоновой кислоты.
126. 2-Гидроксиамид, 5-(3-трифторметоксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
127. 2-Гидроксиамид, 5-(3-феноксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
128. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метил-3-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
129. 2-Гидроксиамид, 5-[(3-метоксипропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
130. 2-(4-Хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
131. 2-[(2-Ацетиламиноэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
132. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метилгептил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
133. 2-Гидроксиамид, 5-[(1-метилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
134. 2-Аллиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты
135. 2-[(1,3-Диметилбутил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
136. 2-Гидроксиамид, 5-пропиламид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
137. 2-втор-Бутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
138. 2-Бутиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
139. 2-(3,4-Дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
140. 2-(2,3-Дихл6рбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
141. 2-(2,3-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
142. 2-(2-Хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
143. 2-(3,4-Диметоксибензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
144. 2-(3,5-Дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
145. 2-[(2-Аминофенил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
146. 2-[4-(2-Аминофенилкарбамоил)бензиламид], 5-(бензилоксиамид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
147. 2-Гидроксиамид, 5-[метил-(4-трифторметилбензил]амид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
Пример 16
По способу, аналогичному тому, который описан в примере 3, и используя такие известные методики, как описанные в литературе (например, в стандартных источниках, таких как Губен-Вейль "Методы органической химии", издательство Georg Thieme, Stuttgart; "Органические реакции", издательство John Wiley and Sons, Inc., New York), получены и охарактеризованы с помощью МС (APCI) следующие соединения.
148. 4-(4-Бензгидрилпиперазин-1-карбонил)-N-гидроксибензамид.
149. N-Гидрокси-N'-пиридин-3-илметилтерефталамид.
150. N-Бензил-N'-гидрокситерефталамид.
151. N-Циклогексил-N'-гидрокситерефталамид.
152. N-Циклопропил-N'-гидрокситерефталамид.
153. N-Гексил-N'-гидрокситерефталамид.
154. N-Гидрокси-N'-(3-метилбутил)терефталамид.
155. N-Гидрокси-N'-фенетилтерефталамид.
156. N-Гидрокси-N'-[2-(4-метоксифенил)этил]терефталамид.
157. N-(3-Хлорбензил)-N'-гидрокситерефталамид.
158. N-гидрокси-N'-(2-метоксибензил)терефталамид.
159. N-(4-Фторбензил)-N'-гидрокситерефталамид.
160. N-Гидрокси-N'-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)терефталамид.
161. N-Гидрокси-N'-(4-трифторметилбензил)терефталамид.
162. N-(2,4-Дифторбензил)-N'-гидрокситерефталамид.
163. N-Гидрокси-N'-индан-1-илтерефталамид.
164. N-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-N'-гидрокситерефталамид.
165. N-Гидрокси-4-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)бензамид.
166. N-(3,5-Диметилбензил)-N'-гидрокситерефталамид.
167. N-Гидрокси-N'-(3-изопропоксипропил)терефталамид.
168. 4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)-N-гидроксибензамид.
169. N,N-Дибутил-N'-гидрокситерефталамид.
170. 4-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-N-гидроксибензамид.
171. N-Гидрокси-N'-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]терефталамид.
172. N-(2-Этоксибензил)-N'-гидрокситерефталамид.
173. N-(2-Циклогекс-1-енилэтил)-N'-гидрокситерефталамид.
174. N-Гидрокси-N'-(2-морфолин-4-илэтил)терефталамид.
175. N-Гидрокси-N'-(2-метилсульфанилэтил)терефталамид.
176. N-Гидрокси-N'-(тетрагидрофуран-2-илметил)терефталамид.
Пример 17
Оценка воздействий соединений по изобретению на линию клеток человеческой карциномы толстой кишки
Для количественного определения цитотоксических эффектов или чувствительности опухолевых клеток in vitro к химическим веществам широко применяется 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид (МТТ). Анализ основан на расщеплении желтой соли тетразолия МТТ в пурпурные кристаллы формазана с помощью активно метаболизирующих клеток. Для деталей смотри Rubinstein L.V. и др., J. Natl. Cancer Inst., 82 (1990), 1113-1118.
Выполняли следующую методику: клетки НТ-29 (линия клеток человеческой карциномы толстой кишки) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 2,5% эмбриональную телячью сыворотку (FCS), 2 мМ глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина. Для анализа клетки высевали в 384-луночные планшеты, 900 клеток на лунку, в той же самой среде. На следующий день соединения (10 мМ, растворенные в ДМСО) прибавляли в различных концентрациях, составляющих диапазон от 30 мкМ до 1,5 нМ. Через 5 дней проводили МТТ-анализ в основном в соответствии с инструкциями производителя (набор I для клеточной пролиферации, МТТ от Roche Molecular Biochemicals). В кратком изложении: реагент для внесения МТТ-метки прибавляли до конечной концентрации 0,5 мг/мл, и инкубировали смесь в течение 4 ч при 37°С в атмосфере 5% CO2. В ходе данной инкубации образуются пурпурные кристаллы формазана. После прибавления раствора, способствующего растворению (20% додецилсульфат натрия (SDS) в 0,02 М HCl), планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО2. После тщательного перемешивания содержимое планшетов измеряли на приборе Victor 2 (сканирующий мультилуночный спектрофотометр от Wallac) при 550 нм.
Уменьшение числа живых клеток приводило к снижению общей метаболической активности в образце. Уменьшение непосредственно коррелирует с интенсивностью пурпурной окраски, возникающей при растворении пурпурных кристаллов формазана. Определение IC50 проводили, используя пакет программ для аппроксимации кривых и статистического анализа данных XLfit®.
Таблица
Соединения по данному изобретению IC50 (НТ29 384) мкМ
Пример 15, №128 0,02
Пример 15, №81 0,03
Пример 15, №104 0,04
Пример 5 0,05
Пример 15, №93 0,05
Пример 15, №94 0,07
Пример 15, №98 0,07
Пример 2 0,11
Пример 4 0,14
Пример 15, №90 0,14
Пример 15, №139 0,17
Пример 18
  Состав таблеток  
№ Ингредиенты мг/таблетку
1 Соединение 2а 25 100
2 Лактоза безводная 73 35
3 Кроскармеллоза-натрий 6 8
4 Повидон К30 5 6
5 Стеарат магния 1 1
  Общая масса 110 150
Соединение 2а описано в примере 2.
Методика
Смешать ингредиенты №1, 2 и 3 в соответствующем миксере в течение 15 мин.
Гранулировать порошкообразную смесь, полученную на этапе 1, с 20% раствором повидона К30 (№4).
Сушить гранулят, полученный на этапе 2, при 50°С.
Пропустить гранулят, полученный на этапе 3, через соответствующее перемалывающее устройство.
Добавить ингредиент №5 к размолотому на этапе 4 грануляту и перемешивать в течение 3 мин.
Подвергнуть прессованию гранулят, полученный на этапе 5, на соответствующем прессе.
Список цитированных источников
Cancer: Principles and Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5-ое изд., Lippincott-Raven Publishers 1997.
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, изд-во Georg Thieme, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York.
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. XV/1 и XV/2.
Koyama Y. и др.. Blood, 96 (2000) 1490-1495.
Marks P.M. и др., J. Natl. Cancer Inst., 92 (2000) 1210-1216.
Org. Prep. and Proced. Int., 3 (6) (1971) 295.
Rubinstein L.V. и др., J. Natl. Cancer Inst., 82 (1990) 1113-1118.
Патент US 2680731.
Патент US 5369108.
WO 98/55449.
Holba V. и др., Z. Phys. Chem.(Leipzig), 262 (3) (1981) 445-448.

Claims (6)

1. Соединения формулы I
Figure 00000012
где
Figure 00000013
означает тиофеновое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-C4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-C4)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (C1-C4)алкиламиногруппы, ди[(С1-C4)алкил]амино- или (C1-C4)алканоиламиногруппы, (С1-C3)алкилендиоксигруппы или ацильной группы;
R1 и R2 одинаковые или различные означают
атом водорода;
разветвленную или неразветвленную (С1-С14)алкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы или карбоциклической группы или гетероциклической группы, и где при длине цепи, большей чем 2 атома углерода, один или несколько углеродных атомов, не являющихся смежными, могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы, и где 2 углеродных атома могут быть связаны двойной или тройной связью;
карбоциклическую группу
или гетероциклическую группу или
R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода и серы, который может быть аннелирован с помощью карбоциклической или гетероциклической группы и который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С1-C4)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С1-С4)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкилоксигруппы, арилоксигруппы, (С1-C3)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С1-C4)алкиламиногруппы, ди[(С1-С4)алкил]аминогруппы, (С1-C4)алканоиламиногруппы или ацильной группы,
их энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и их физиологически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, где
Figure 00000013
означает тиофен; R1 означает водород, R2 имеет приведенное выше значение.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где R2 означает бензил или замещенный бензил.
4. Соединения формулы I по п.1, где
Figure 00000013
означает тиофен и R1 и R2 образуют вместе с атомом азота пиперазиновое или пиперидиновое кольцо, которое может быть замещено ацетильной группой, бензгидрильной группой или фенильной группой, при этом фенильная группа может быть замещенной.
5. Соединения формулы I по п.1, выбираемые из группы, включающей
2-гидроксиамид, 5-[(нафталин-1-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты,
2-гидроксиамид, 5-(4-трифторметилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты:
2-(3-хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(3,5-диметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-[(1,5-диметилгексил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-[(2-феноксиэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(3,5-диметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(3,5-бис-трифторметилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(3-бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(4-трет-бутилбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-(4-трифторметилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(3-хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-[(3,3-дифенилпропил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(3,4-дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-[(1-фенилэтил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-(3-трифторметилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-[(1-метилгексил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гептиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-[(4-фенилбутил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-бензиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гексиламид, 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(3-фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(2,4-дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-[(2-бензилсульфанилэтил)амид], 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(4-бромбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-{[2-(4-гидроксифенил)этил]амид}тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-(4-метоксибензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(2,3-дихлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-[(3-фенилпропил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(2,5-дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(2-фторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-[(нафталин-1-илметил)амид]тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-гидроксиамид, 5-(3-метилбензиламид)тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты;
2-(2,6-дифторбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты.
6. Лекарственные средства, обладающие антипролиферативными свойствами, содержащие в качестве активного ингредиента соединение формулы I по пп.1-5 в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями или разбавителями.
RU2003137578/04A 2001-06-15 2002-06-13 Производные ароматических дикарбоновых кислот RU2289580C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01114496 2001-06-15
EP01114496.1 2001-06-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003137578A RU2003137578A (ru) 2005-05-20
RU2289580C2 true RU2289580C2 (ru) 2006-12-20

Family

ID=8177731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003137578/04A RU2289580C2 (ru) 2001-06-15 2002-06-13 Производные ароматических дикарбоновых кислот

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6784173B2 (ru)
EP (1) EP1401824B1 (ru)
JP (1) JP4195377B2 (ru)
KR (2) KR20090059172A (ru)
CN (1) CN1271066C (ru)
AR (1) AR036055A1 (ru)
AT (1) ATE343569T1 (ru)
AU (1) AU2002355626B2 (ru)
BG (1) BG108450A (ru)
BR (1) BR0210424A (ru)
CA (1) CA2449804A1 (ru)
CO (1) CO5540280A2 (ru)
CZ (1) CZ200425A3 (ru)
DE (1) DE60215652T2 (ru)
EC (1) ECSP034896A (ru)
ES (1) ES2272800T3 (ru)
GT (1) GT200200121A (ru)
HK (1) HK1065787A1 (ru)
HR (1) HRP20031019A2 (ru)
HU (1) HUP0401233A3 (ru)
IL (1) IL159097A0 (ru)
MA (1) MA27041A1 (ru)
MX (1) MXPA03011501A (ru)
NO (1) NO20035555D0 (ru)
NZ (1) NZ529874A (ru)
PA (1) PA8548001A1 (ru)
PE (1) PE20030086A1 (ru)
PL (1) PL366729A1 (ru)
RS (1) RS98203A (ru)
RU (1) RU2289580C2 (ru)
SK (1) SK172004A3 (ru)
WO (1) WO2003011851A2 (ru)
ZA (1) ZA200309260B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
OA12789A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
BR0308081A (pt) 2002-03-13 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores de histona desacetilase
ATE399012T1 (de) * 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7098241B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
US7208491B2 (en) * 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
JP2006520796A (ja) * 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
TW200424187A (en) * 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
AU2004280264A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Merck Hdac Research, Llc Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7217723B2 (en) 2004-02-02 2007-05-15 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compound having oxime group
WO2005081954A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
EP1778683A1 (en) * 2004-06-14 2007-05-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2566512A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2008501665A (ja) * 2004-06-14 2008-01-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー チオフェンヒドロキサム酸誘導体及びｈｄａｃ阻害剤としてのこれらの使用
CA2572833C (en) 2004-07-28 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR100620488B1 (ko) 2004-08-13 2006-09-08 연세대학교 산학협력단 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법
WO2006066133A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7604939B2 (en) * 2005-03-01 2009-10-20 The Regents Of The University Of Michigan Methods of identifying active BRM expression-promoting HDAC inhibitors
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
US7772238B2 (en) 2005-04-20 2010-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
JP2008540574A (ja) * 2005-05-11 2008-11-20 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
EP2338878A3 (en) * 2005-12-15 2011-11-16 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
CA2701115A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and n-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2012118782A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Repligen Corporation Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
NZ711585A (en) 2013-03-15 2020-05-29 Biomarin Pharm Inc Hdac inhibitors
EP2826769A1 (en) 2013-07-18 2015-01-21 Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) Compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production thereof
KR101536050B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-13 충북대학교 산학협력단 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
US10188756B2 (en) * 2013-10-18 2019-01-29 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
WO2015137750A1 (en) * 2014-03-12 2015-09-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2019185413A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Basf Se Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives
WO2024123700A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 The General Hospital Corporation Histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825554A (en) * 1969-06-13 1974-07-23 Atlantic Richfield Co Method for preparing cyclic nitrile carbonates
JPS54148743A (en) * 1978-05-12 1979-11-21 Asahi Chem Ind Co Ltd Production of methoclopramide
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540280A2 (es) 2005-07-29
JP4195377B2 (ja) 2008-12-10
DE60215652D1 (de) 2006-12-07
RS98203A (en) 2007-02-05
AU2002355626B2 (en) 2008-09-25
KR20040018270A (ko) 2004-03-02
DE60215652T2 (de) 2007-08-23
WO2003011851A2 (en) 2003-02-13
CN1271066C (zh) 2006-08-23
PL366729A1 (en) 2005-02-07
ATE343569T1 (de) 2006-11-15
PA8548001A1 (es) 2003-01-24
NZ529874A (en) 2004-12-24
KR100910958B1 (ko) 2009-08-05
KR20090059172A (ko) 2009-06-10
HRP20031019A2 (en) 2005-08-31
WO2003011851A3 (en) 2003-09-18
MA27041A1 (fr) 2004-12-20
US20040214862A1 (en) 2004-10-28
HUP0401233A2 (hu) 2004-10-28
NO20035555D0 (no) 2003-12-12
HUP0401233A3 (en) 2007-05-29
CZ200425A3 (cs) 2004-04-14
CA2449804A1 (en) 2003-02-13
US6784173B2 (en) 2004-08-31
EP1401824B1 (en) 2006-10-25
SK172004A3 (en) 2004-07-07
IL159097A0 (en) 2004-05-12
ECSP034896A (es) 2004-01-28
HK1065787A1 (en) 2005-03-04
JP2005502641A (ja) 2005-01-27
AR036055A1 (es) 2004-08-04
EP1401824A2 (en) 2004-03-31
US20030013757A1 (en) 2003-01-16
BG108450A (en) 2005-01-31
BR0210424A (pt) 2004-08-17
PE20030086A1 (es) 2003-02-08
CN1516697A (zh) 2004-07-28
MXPA03011501A (es) 2004-03-09
ES2272800T3 (es) 2007-05-01
RU2003137578A (ru) 2005-05-20
ZA200309260B (en) 2005-02-28
GT200200121A (es) 2003-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2289580C2 (ru) Производные ароматических дикарбоновых кислот
RU2288220C2 (ru) Производные тетралона в качестве противоопухолевых агентов и фармацевтическая композиция на их основе
AU2002355626A1 (en) Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors
US7098241B2 (en) Thiophene hydroxamic acid derivatives
EP2607348B1 (en) Plasminogen Activator Inhibitor-1 Inhibitor
KR100591501B1 (ko) 트리시클릭 알킬히드록사메이트, 이들의 제조, 및 세포증식 억제제로서 이들의 용도
EP1592667A2 (en) New mono-acylated o-phenylendiamines derivatives
MXPA05010424A (es) Derivados de oxima y su uso como agentes farmaceuticamente activos.
WO2008087514A2 (en) Hdac inhibitors
MX2011002574A (es) Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer.
US7638553B2 (en) Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents
MXPA05005978A (es) Enantiomeros de derivados de acido tiofenhidroxamico y su uso como inhibidores de histona desacetilasa.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100614