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KR20090059172A - Ｈｄａｃ 억제제로 유용한 방향족 히드록삼산 유도체 - Google Patents

Ｈｄａｃ 억제제로 유용한 방향족 히드록삼산 유도체 Download PDF

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KR20090059172A
KR20090059172A KR1020097010546A KR20097010546A KR20090059172A KR 20090059172 A KR20090059172 A KR 20090059172A KR 1020097010546 A KR1020097010546 A KR 1020097010546A KR 20097010546 A KR20097010546 A KR 20097010546A KR 20090059172 A KR20090059172 A KR 20090059172A
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KR
South Korea
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thiophene
hydroxyamide
dicarboxylic acid
amide
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020097010546A
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English (en)
Inventor
울리케 레저-라이프
팀 자텔카우
게르트 짐머만
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, A, R1 및 R2가 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법 및 그러한 화합물을 함유하는 HDAC 억제 활성을 가지는 의약에 관계된다.
[화학식 I]

Description

ＨＤＡＣ 억제제로 유용한 방향족 히드록삼산 유도체{AROMATIC HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES USEFUL AS HDAC INHIBITORS}
본 발명은 항암 활성과 같은 항세포증식 활성을 가지며 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한, 방향족 디카복시산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 관련된다. 본 발명은 또한, 상기 디카복시산 유도체의 제조 방법, 이를 함유한 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈동물에서 항세포증식 효과 생성을 위해 사용되는 의약 제조를 위한 이들의 용도와 관련된다.
세포 분화, 증식 및 에이팝토시스 (apoptosis)에 있어서 전사 조절은 중요한 현상이다. 일군의 유전자의 전사 활성화는 세포의 운명을 결정하며 이러한 이유로 전사는 각종 인자에 의해 엄격히 제어된다. 해당 과정에 관련된 이러한 조절 기작 중의 하나는 DNA의 3차 구조 변형으로써, 이는 전사 인자들의 목적 DNA 단편에 대한 전사 인자의 접근도를 변화시키는 과정을 수반한다. 뉴클레오좀의 전체성 (integrity)은 코어 히스톤의 아세틸화 상태에 의해 조절된다. 아세틸화가 부족한 상태에서, 뉴클레오좀은 강하게 결합되어 전사가 불가능하다. 반면 코어 히스톤이 아세틸화되면 뉴클레오좀은 이완되어 전사가 가능하게된다. 히스톤의 아세틸화 상태는 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제 (HAT) 및 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 활성간의 평형에 의해 조절된다. 최근, HDAC 억제제가, 대장암, T-세포 림포마, 적백혈구 세포를 포함하는 각종 타입의 암세포에서의 성장과 에이팝토시스를 중지시키는 것으로 보고되었다. 암 진행에서 에이팝토시스가 결정적 인자임을 감안할 때, HDAC 억제제는 에이팝토시스의 효과적 유도제로써 암치료에 유용한 시약이다 (Koyama, Y., 등, Blood 96 (2000) 1490-1495).
HDAC 억제제의 수 개의 구조적 클래스가 동정되어 리뷰된 바 있다 (Marks, P.M., 등, J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216). 보다 특별하게, WO 98/55449 및 US 5,369,108은 HDAC 억제 활성을 가지는 알카노일 히드록사메이트를 보고하였다.
특정의 방향족 디카복시산 유도체가 항세포증식 특성을 가지고, 이는 상기 문헌에 기재된 것 보다 큰 활성을 가짐이 이제 발견되었다. 나아가, 이들 화합물은 HDAC 억제 활성을 가진다.
본 발명에 따라서 하기 화학식 I의 방향족 디카복시산 유도체가 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112009030866590-PAT00002
(식 중,
Figure 112009030866590-PAT00003
는, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 페닐 고리로, 상기 치환체는 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]-아미노-, (1-4C)알카노일아미노, (1-3C)알킬렌디옥시-기 또는 아실기로부터 독립적으로 선택되며,
또는
Figure 112009030866590-PAT00004
는, 1, 또는 2개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 티오펜 고리로, 상기 치환체는 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C) 알콕시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]-아미노- 또는 (1-4C)알카노일아미노, (1-3C)알킬렌디옥시-기 또는 아실기로부터 독립적으로 선택되며,
그리고,
R1 및 R2 는 상호 동일하거나 상이하며,
수소원자이며;
할로겐-, 히드록시-, 니트로-, 아미노-, 카보시클릭- 또는 헤테로시클릭기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 치환 또는 비치환되고,
여기에서 2C-원자 초과의 사슬 길이에서 하나 이상의 비인접 탄소 원자는, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로 원자의 해당 개수로 치환 가능하고,
상기 2C-원자들은 2중 또는 3중 결합으로 상호 결합 가능한, 분지 또는 비분지 (1-14C)알킬기이고;
카복시클릭기;
또는 헤테로시클릭기이고;
또는 R1 및 R2는, 질소원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3-6원 고리를 형성하며, 이는 카보시클릭기 또는 헤테로시클릭기에 의해 연결 가능하며, 이는, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴-, 헤트아릴-, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴옥시, (1-3C)알킬렌디옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬 아미노-, 디[(1-4C)알킬]아미노-, (1-4C)알카노일아미노- 또는 아실-기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된다.
알킬기는 일례로 펜틸, 헥실 또는 3-메틸-부틸이다.
치환된 알킬기는, 일례로 벤질, 펜에틸, 테트라히드로퓨란-2-일-메틸 또는 2-시클로헥스-l-에닐-에틸이다.
산소, 질소 또는 황원자로 하나 이상의 비인접 원자기가 치환될 수 있는 알킬기는 일례로, 3-이소프로폭시-프로필 또는 2-메틸설파닐-에틸이다.
2중 또는 3중 결합에 의해 2개의 원자가 상호 결합 가능한 알킬기는 일례로 1-헥시닐 또는 2-헵테닐이다.
카보시클릭기는,
3-7 개의 탄소원자를 가지는 비방향족 고리계로, 일례로 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헥센, 또는 시클로프로판으로, 이는, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴-, 헤트아릴-, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴옥시, (1-3C)알킬렌디옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]아미노-, (1-4C)알카노일아미노- 또는 아실-기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이는 아릴 또는 헤트아릴기에 의해 연결되어 일례로 인단 또는 테트랄린을 형성하거나,
또는 이는 아릴기일 수 있다.
아릴기는, 카보시클릭 공액성 고리계로, 일례로 페닐, 나프틸이며, 바람직하게는 페닐로써, 이는, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴알킬옥시, 아릴옥시, (1-3C)알킬렌디옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]아미노-, (1-4C)알카노일아미노-, 카복시, 카복시알킬 또는 아실-기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 것이다.
헤테로시클릭기는,
질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자 및 3-7 개의 원자를 가지는 비방향족 고리계로, 일례로 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노로써, 이는, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴-, 헤트아릴-, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴옥시, (1-3C)알킬렌디옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]아미노-, (1-4C)알카노일아미노- 또는 아실-기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며, 이는 아릴 또는 헤트아릴기에 의해 연결되어 일례로 테트라히드로치놀린, 테트라히드로이소치놀린 또는 디히드로인돌을 형성하거나,
또는 이는 헤트아릴기일 수 있다.
헤트아릴기는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 가지는 5 또는 6원 시클릭 공액성 고리계로, 일례로 피리디닐, 티오페닐, 퓨릴 또는 피롤릴, 또는 인돌릴-, 퀴놀릴-, 또는 이소퀴놀릴-과 같은 연결된 비시클릭 공액성 고리계로써, 이는, 할로겐 원자, (1-4C)알킬-, 트리플루오로메틸-, 히드록시-, (1-4C)알콕시-, 아릴알킬옥시, 아릴옥시, (1-3C)알킬렌디옥시-, 니트로-, 아미노-, (1-4C)알킬아미노-, 디[(1-4C)알킬]아미노-, (1-4C)알카노일아미노-, 아실-기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 것이다.
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 질소, 산소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 고리를 형성할 수 있고, 이는 일례로 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린이다.
치환체가 할로겐 원자일 때 적정한 것은 일례로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도이고; (1-4C)알킬일 때는, 일례로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸이고; (1-4C)알콕시일 때는, 일례로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이고; (1-4C)알킬아미노일 때는, 일례로, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노이고; 디-[(1-4C)알킬]아미노일 때는, 일례로, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 디프로필아미노이고; (1-4C)알카노일아미노일 때는, 일례로, 포르밀아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 부티르아미도이고; (1-3C)알킬렌디옥시일 때는, 일례로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌디옥시이고; 아실일 때는, 일례로, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 또는 페닐아세틸이다.
바람직한 구현예서, R1은 수소이고 R2는 상기 기 중의 하나를 가진다. 보다 바람직한 구현에서, R2는 (1-14C)알킬기이다. 가장 바람직하게는, R2는 아릴알킬 라디칼이고, 일례로 벤질 라디칼 또는 치환된 벤질 라디칼이다.
A가 티오펜 고리인 것이 바람직한 화합물이다. 보다 바람직하게는, 티오 펜 고리가 비치환된 것이다. 가장 바람직한 것은, 추가의 비치환 티오펜 고리의 2 및 5 위치에서 2개의 카복시 잔기가 결합된 화합물이다. 화학식 I의 방향족 디카복시산 유도체의 거울상 이성질체, 다이아스테레오머, 라세메이트 및 그들의 혼합물 및 약학적 허용염 또한 본 발명의 부분을 이룬다.
본 발명의 추가의 면에서, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 연결하여, 상기에 정의한 화학식 I의 방향족 디카복시산 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함한 약학 조성물이 제공된다. 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 구강 투여에 적절한 형태, 소독액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 및 주입을 포함), 연고 또는 크림의 국소 투여 또는 좌약으로서의 대장 투여 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 이용한 방식으로 제조된다. 방향족 디카복시산 유도체는 동물의 1제곱미터 신체 면적 당 5-5000mg의 범위 내의 단위 투여량으로 온혈동물에게 투여되며, 이는 약 0.1-100mg/kg에 해당하고, 이에 의해 치료적으로 유효한 투여량이 보통 제공된다. 정제 또는 캡슐의 단위 투여 형태는 일례로 1-250mg의 활성 성분을 일반적으로 함유한다. 바람직하게, 1-100mg/kg 범위의 일일 투여량을 이용한다. 그러나, 이러한 일일 투여량은 처리하는 숙주, 투여의 특별 경로 및 처리하는 질환의 정도에 따라 필요에 의해 변경된다. 따라서, 최적 투여량은 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 추가의 면에서는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 방향족 디카복시산 유도체를 치료에 의해 인간 또는 동물 신체 처리에 사용하는 용도를 제공 한다. 본 발명의 화합물은 항세포증식 성질을 가지는 것으로 밝혀졌고, 이는 이들의 히스톤 디아세틸라제 억제 효과에 기인하는 것으로 보인다. 따라서 본 발명의 화합물은 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항증식 효과를 제공하는 암 치료, 특히 유방, 폐, 대장, 직장, 위, 전립선, 방광, 췌장 및 난소 암의 치료에 효과적일 것으로 기대된다. 나아가, 본 발명의 유도체는, 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직 내의 육종 및 종양과 같은 고형 암 및 림포이드 악화 (malignancies), 백혈병 등에 걸쳐 활성을 가질 것으로 기대된다.
따라서 본 발명의 이러한 면에 의해 인간과 같은 온혈 동물에서 항세포증식 효과를 생성하는데 사용하는 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 방향족 디카복시산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 면에서, 상기에 정의한 방향족 디카복시산 유도체의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 인간과 같은 상기 온혈 동물에 있어 항세포증식 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
상기에 정의한 항세포증식 처리는 단독 치료로 적용하거나 또는 본 발명의 방향족 디카복시산 유도체에 부가하여, 일례로 빈블라스틴인 세포분열 억제제; 일례로 시스-플라틴, 카보플라틴 및 시클로포스파미드인 알킬화제; 일례로 파클리탁셀 또는 다른 탁산인 마이크로튜불 억제제; 일례로 5-플루오로유라실, 카페시타빈, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시유레아인 항대사제, 또는 일례로 아드리아마이신 및 블레오마이신인 인터캘레이션 (intercalation) 항생제; 일례로 트라스트주마 브인 면역촉진제; 일례로 젬시타빈인 DNA 합성 억제제; 일례로 아스파라기나제인 효소; 일례로 에토포사이드인 토포이소머라제 억제제; 일례로 인터페론인 생물 반응 변형제; 및 일례로 타목시펜과 같은 안티에스트로젠 또는 일례로 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)-프로피온아닐리드와 같은 안티안드로젠, 또는 일례로 문헌 (일례로 Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th Ed., Lippincott-Raven Publishers 1997)에 기재된 기타 치료제 및 치료원에서 선택되는 하나 이상의 항 종양 물질을 포함할 수 있다. 이와 같은 병합 처리는, 처리의 각 성분을 동시, 연속 또는 별개로 투약하는 것에 의해 달성된다. 본 발명의 이러한 면에서, 상기에 정의된 화학식 I의 방향족 디카복시산 화합물 유도체와, 암의 병합 처리를 위한 상기에서 정의한 추가의 항암 물질을 함유하는 약학 제품을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은, 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물 하나 이상의 약학적 유효량을 함유하는 약학 조성물이다.
화학식 I 화합물의 생리적으로 허용되는 염의 예는 생리적으로 허용되는 염기의 염이다. 다른 염들 중에서, 이들 염은 일례로 소듐, 포타슘, 칼슘, 테트라-메틸 암모늄 염과 같은 알칼리, 알칼리 토, 암모늄 및 알킬암모늄염일 수 있다.
거울상 이성질체로의 라세믹 혼합물의 분리는, 적절한 용출제를 이용하여 적절한 광학 활성 정지상을 사용해서 분석, 반분석 또는 제조 스케일의 크로마토그래피로 실시 가능하다. 적절한 광학 활성 정지상은, 실리카 (일례로, ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker), 셀룰로스 에스테르 또는 카바메이트 (일례로 Chiracel OB/OY, Baker) 또는 기타 (일례로 Crownpak, Daicel 또는 Chiracel OJ-R, Baker)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 거울상 이성질체 분리를 위한 다른 방법 또한 사용되는데, 일례로 캠퍼설폰산 또는 브루신인 기타 광학 활성 물질과 화학식 I의 화합물의 다이아스테레오머 혼합물을 형성하고, 광학 활성 물질로부터 이를 분리하는 것이 있다. 거울상 이성질체가 대부분이거나 또는 순수한 화학식 I 화합물은 또한 광학 활성 개시 물질을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명 화합물의 제조
화학식 I의 방향족 디카복시산 유도체 또는 그의 약학적 허용염은, 화학관련 화합물의 제조에 적용되는 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조 가능하다. 화학식 I의 방향족 디카복시산 유도체 또는 그의 약학적 혀용염 제조에 사용될 때의 그러한 방법은 하기의 대표적 실시예에 의해 본 발명의 추가의 면으로 제공되는데, 여기에서, A, R1 및 R2는 상기한 정의 중 임의의 것에 해당한다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 방법에 의해 제조한다. 그러한 출발 물질의 제조는 하기의 비제한적인 실시예 내에 개시된다. 이와 다르게, 출발 물질은 유기 화학자에게 공지인 기술 범위 내에서 개시된 유사한 방법에 의해 제조된다.
(a) 화학식 I의 화합물 제조를 위한 바람직한 방법은 하기 화학식 II의 화합물을, 적절한 염기 존재하에서 히드록시아민과 반응시키는 것이다.
[화학식 II]
Figure 112009030866590-PAT00005
(식 중, A, R1 및 R2는 상기한 정의와 같고, R3는 (1-4C) 알킬기이며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기임).
반응은 비활성 용매 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 희석제 내에서 0 내지 100℃의 온도, 편리하게는 실내 온도 및 그 주변 온도 및 10 내지 12의 pH에서 실시한다. 적절한 염기는 일례로 알콜레이트로, 일례로는 소듐 메틸레이트이다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물로부터 제조된다.
[화학식 III]
Figure 112009030866590-PAT00006
(식 중, A 및 R3는 상기 정의된 바와 동일함).
이 반응은 일반적으로 2단계 원팟 (one-pot) 과정이다. 1단계에서, 화학식 III의 카복시레이트가 활성화된다. 이 반응은 일례로 디클로로메탄, 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 같은 희석제 또는 비활성 용매하에서, 활성화제 존재하에 실시된다. 산의 적절한 반응성 유도체는, 일례로 아실 할라이드이며, 이는 일례로 티오닐 클로라이드인 무기산 클로라이드와 산을 반응시켜 형성한 아실클로라이드; 일례로 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 산을 반응시 켜 형성한 무수물인 혼합 무수물; 일례로 펜타플루오로페놀과 같은 페놀과 산을 반응시켜 형성한 에스테르인 활성화 에스테르; N-히드록시벤조트리아졸과 산의 반응에 의해 형성된 활성화 에스테르; 일례로 디페닐포스포릴아지드와 같은 아지드와 산을 반응시켜 형성한 아지드인 아실 아지드; 일례로 디에틸포스포릴시아나이드와 같은 시아나이드와 산을 반응시켜 형성한 시아나이드인 아실 시아나이드; 또는 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드와 산의 반응 생성물 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드와 산의 반응 생성물이다. 반응은 -30 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 또는 그 이하에서 실시한다. 2단계에서, HNR1R2 화학식을 가지는 아민 (R1 및 R2는 상기 정의한 바와 동일)을 활성화에 사용한 온도에서 용액에 가하고, 온도를 실내 온도로 서서히 조정한다. 일례로 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 소거제 염기를 반응 혼합물에 가할 수 있다. 이들 방법은 당업자에게 공지이다. 원리 상, 문헌에 공지된 펩티드 화학에서 실시되는 아미드 합성의 모든 방법을 또한 사용 가능하다 ("Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Vol. XV/1 및 XV/2).
문헌에 개시된 화학식 III 화합물은 많지 않다. 일례로, 테레프탈산 모노메틸에스테르의 원초단계 화합물이 문헌에 개시되어 있다 (Holba, V., 등, Z. Phys. Chem.(Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448). 이는 또한 시판되고 있다. 티오펜-2,5-디카복시산 모노메틸 에스테르는 US 2,680,731에 기재되어 있다. 이들 모노에스테르는, 디에스테르의 선택적 비누화에 의해 보통 제조되나, 당업자에게 공지인 다른 방법도 사용 가능하다.
(b) 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 바람직한 방법은 화학식 IV의 화합물을 탈보호하는 것이다.
[화학식 IV]
Figure 112009030866590-PAT00007
(식 중, Y는 적절한 보호기이며, A, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다).
화학식 IV의 화합물은 신규하며 본 발명에 포함된다.
적절한 보호기는, 벤질-, p-메톡시벤질-, tert-부틸옥시카보닐-, 트리틸-, 또는 트리메틸실릴 또는 디메틸-tert-부틸실릴기와 같은 실릴기이다. 반응은 보호기의 타입에 따라 수행한다. 보호기가 벤질- 또는 p-메톡시벤질- 일 때, 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜인 비활성 용매하에서, 일례로 탄소, 바륨 설페이트 또는 바륨 카보네이트와 같은 적절한 담체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매 하에서, 실온에서 실시하는 수소분해이다. 보호기가 ter-부틸옥시카보닐-, 트리틸-, 또는 트리메틸실릴 또는 디메틸-tert-부틸실릴기와 같은 실릴기일 때, 반응은 산 존재하에서, -20 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 실시한다. 산은, 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 비활성 용매 중의 염산, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산이다. 보호기가 트리메틸실릴 또는 디메틸-tert-부틸실릴기와 같은 실릴기일 때, 반응은 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중의 소듐 플루오라이드 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라 이드 공급원 하에서 또한 실시한다. 보호기 Y 모두가 R1 및 R2 기 모두와 상용인 것은 아니다. 이들 기의 특성이 특정 보호기의 사용을 허용하지 않는 경우, 기타 보호기 Y 또는 다른 제조 방법을 적용하여야한다.
화학식 IV의 화합물은, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응하여 수득한다.
[화학식 V]
Figure 112009030866590-PAT00008
[화학식 VI]
Figure 112009030866590-PAT00009
(식 중, Y는 상기한 적절한 보호기이다).
이 반응은 보통 2단계 원팟 과정이다. 1단계에서, 화학식 V의 카복시레이트가 활성화된다. 이 반응은 일례로 디클로로메탄, 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 같은 희석제 또는 비활성 용매하에서, 활성화제 존재하에 실시된다. 산의 적절한 반응성 유도체는, 일례로 아실 할라이드이며, 이는 일례로 티오닐 클로라이드인 무기산 클로라이드와 산을 반응시켜 형성한 아실클로라이드; 일례로 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 산을 반응시켜 형성한 무수물인 혼합 무수물; 일례로 펜타플루오로페놀과 같은 페놀과 산을 반응시켜 형성한 에 스테르인 활성화 에스테르; N-히드록시벤조트리아졸과 산의 반응에 의해 형성된 활성화 에스테르; 일례로 디페닐포스포릴아지드와 같은 아지드와 산을 반응시켜 형성한 아지드인 아실 아지드; 일례로 디에틸포스포릴시아나이드와 같은 시아나이드와 산을 반응시켜 형성한 시아나이드인 아실 시아나이드; 또는 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드와 산의 반응 생성물 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드와 산의 반응 생성물이다. 반응은 -30 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 또는 그 이하에서 실시한다. 2단계에서, 화합물 VI을 활성화에 사용한 온도에서 용액에 가하고, 온도를 실내 온도로 서서히 조정한다. 이들 방법은 당업자에게 공지이다. 원리 상, 문헌에 공지된 펩티드 화학에서 실시되는 아미드 합성의 모든 방법을 또한 사용 가능하다 ("Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Vol. XV/1 및 XV/2).
화학식 V의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 가수분해에 의해 제조한다. 가수분해 조건은 R3기의 특성에 따라 수행한다. R3가 메틸 또는 에틸일 때, 반응은 일례로 LiOH, NaOH 또는 KOH 와 같은 염기하에서 일례로 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜인 비활성 용매하 또는 희석제하에서 실시한다. R3기가 tert-부틸기일 때, 반응은 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 비활성 용매 중의 염산, 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 같은 산 존재하에서 실시한다. R3기가 벤질일 때, 반응은 탄소와 같은 적절한 담체 상의 팔라듐 또는 백금과 같은 귀금속 촉매 하에서, 수소분해에 의해 실시한다. 가수분해 방법 모두가 R1 또는 R2 기 모두와 상용인 것은 아니다. 이들 기의 특성이 특정 가수분해 방법의 사용을 허용하지 않는 경우, 다른 제조 방법을 적용하여야한다.
(c) 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 바람직한 방법은 화학식 V의 화합물을 히드록시아민과 반응시키는 것이다. 이 반응은 보통 2단계 원팟 과정이다. 1단계에서, 화학식 V의 카복시레이트를 활성화시킨다. 반응은 일례로 디클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로퓨란과 같은 비활성 용매 또는 희석제와 활성화제 존재하에서 실시한다. 산의 적절한 반응 유도체는, 일례로 아실 할라이드이며, 이는 일례로 티오닐 클로라이드인 무기산 클로라이드와 산을 반응시켜 형성한 아실클로라이드; 일례로 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 산을 반응시켜 형성한 무수물인 혼합 무수물; 일례로 펜타플루오로페놀과 같은 페놀과 산을 반응시켜 형성한 에스테르인 활성화 에스테르; N-히드록시벤조트리아졸과 산의 반응에 의해 형성된 활성화 에스테르; 일례로 디페닐포스포릴아지드와 같은 아지드와 산을 반응시켜 형성한 아지드인 아실 아지드; 일례로 디에틸포스포릴시아나이드와 같은 시아나이드와 산을 반응시켜 형성한 시아나이드인 아실 시아나이드; 또는 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드와 산의 반응 생성물 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드와 산의 반응 생성물이다. 반응은 -30 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 또는 그 이하에서 실시한다. 2단계에서, 히드록시아민을 활성화에 사용한 온도에서 용액에 가하고, 온도를 실내 온도로 서서히 조정한다. 이들 방법은 당업자에게 공지이다. 원리 상, 문헌에 공지된 펩티드 화학에서 실시되는 아미드 합성의 모든 방법을 또한 사용 가능하다 ("Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Vol. XV/1 및 XV/2).
(d) 화학식 I의 화합물은 고체 상 지지화 합성 방법에 의해 또한 합성 가능하다. 테레프탈산 또는 2,5-티오펜디카복시산을 수지 (일례로, Wang 수지; Wang-O-NH2 수지는 EMC microcollections, Tubingen에 의해 공급되었다)에 결합된 히드록시아민 잔기 (-O-NH2)와 반응시켜 수지 결합된 히드록삼산을 형성한다. 제 2 카본산 잔기를 문헌에 공지된 아미드 형성 표준 방법에 의해 아민과 반응시킨다 ("Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl)" Vol. XV/1 및 XV/2). 이후, 고체 지지체로부터 히드록삼산을 분리해낸다. 이는 일례로 TFA로 실시한다. 조생성물은 필요시 LC-MS로 정제될 수 있다.
[실시예]
달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 하기의 비제한적인 실시예로 예시된다:
(i) 증발은 진공 회전 증발기로 실시하였고, 후처리 과정은 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후 실시하였다;
(ii) 조작은 18-25℃ 범위의 실온 및 아르곤 또는 질소와 같은 비활성 기체 압력하에서 실시하였다;
(iii) 컬럼 크로마토그래피 (플래시 법) 및 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 E. Merck, Darmstadt, Germany에서 얻은 Merck Kieselgel 실리카 또는 Merck Lichroprep RP-18 역상 실리카 상에서 실시하였다;
(iv) 수율은 예시를 위한 것으로, 최대 수득량을 반드시 나타내는 것은 아니 다;
(v) 융점은 Mettler SP62 자동 융점 장치, 오일배쓰 장치 또는 Kofler 열판 장치로 측정하였다;
(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 (보통 프로톤) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기법 (전자스프레이를 이용한 Micromass Platform ZMD 또는 APCI를 이용한 Micromass Platform II 기계)으로 확인하였다;
(vii) 중간체는 보통 완전 분석하지 않았고 순도는 얇은막 크로마토그래피로 측정하였다;
(viii) 하기의 약어를 사용하였다:
DMF, N,N-디메틸포름아미드;
DMSO, 디메틸설폭사이드;
THF, 테트라하이드로퓨란;
MeOH, 메탄올;
HCl, 염산;
NaH, 소듐 하이드라이드;
CH2Cl2, 디클로로메탄;
H2SO4, 황산.
실시예 1
티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(나프탈렌-1-일메틸)아미드] (1a)
1.9g 티오펜-2,5-디카복시산 모노메틸 에스테르 및 1.2mL N-메틸모르폴린을 20mL 의 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)에 -10℃에서 녹인다. 이 용액에, 1.5mL 이소부틸 클로로포메이트를 가한다. 10분간 교반 후, 5mL 의 메틸렌 클로라이드 중의 1-(아미노메틸)-나프탈렌 1.7mL을 가한다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온에 이르게 한다. 90 분후, l0mL의 물 및 l0mL 2N HCl을 가한다. 상들을 분리한 후, 유기층을 물로 씻는다. 용매 증발 후, 4.4g의 조 (crude) 5-[(나프탈렌-1-일메틸)-카바모일]-티오펜-2-카복시산 메틸 에스테르 (lb)를 얻어, 에틸아세테이트, 석유 에테르로부터 재결정 정제하여 수득한다. 수율은 58%이고, 융점은 125℃이다.
8mL MeOH 중의 550mg 히드록시아민 염산 용액에, 8mL MeOH 중의 소듐 275mg 용액의 2/3을 가한다. 여기에, 30mL MeOH 중의 1.30g 의 5-[(나프탈렌-1-일메틸)-카바모일]-티오펜-2-카복시산 메틸 에스테르 (lb)를 가하고, 나머지의 소듐 메틸레이트 용액을 가한다. 4시간 동안 실온에서 교반후 용매를 증발시킨다. 20mL의 물을 가하고, 4mL의 50% 초산으로 산성화하여 침전물을 여과로 수합한다. THF로 분말화한 후, 0.76g의 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(나프탈렌-1-일메틸)아미드] (1a)를 백색 분말로 수득한다. 융점은 170℃이다.
실시예 2
티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드) (2a)
2a는 실시예 1의 1a 제조와 유사한 방법으로 티오펜-2,5-디카복시산 모노메틸 에스테르로부터 제조한다. 최종 단계에서 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드) (2a)를 40%의 수율로 얻고, 융점은 172-174℃이다.
실시예 3
N-히드록시-N'-나프탈렌-1-일메틸-테레프탈아미드 (3a)
1당량의 Wang-O-NH2를, DMF 중에서, 11당량의 테레프탈산, 5.5당량의 N,N'-디이소프로필카보디이미드, 5.5당량의 1-히드록시벤조트리아졸 및 25당량의 디이소프로필에틸아민과 함께 4시간 동안 25℃에서 진탕한다. 이후, 수지를 DMF (5 회), MeOH (3 회), THF (3 회), 메틸렌 클로라이드 (3 회) 및 디에틸에테르 (3 회)로 세척한다. 수지를 5 당량의 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 및 10 당량의 피리딘과 함게 진탕한다. 이후, 수지를 DMF (2 회), 그 다음 메틸렌 클로라이드 (2 회), 디에틸에테르 (2 회)로 순서대로 세척한다. 수지를, 5 당량의 나프탈렌메틸아민, 10 당량의 디이소프로필에틸아민 및 1 당량의 히드록시벤조트리아졸과 함께 진탕한다. 이후 수지를 5 당량의 펜타플루오로페닐 트리플 루오로아세테이트 및 10 당량의 피리딘과 함게 진탕한다. 이후, 수지를 DMF (2 회), 그 다음 메틸렌 클로라이드 (2 회)로 순서대로 세척한다. 고체 지지체로부터 생성물을 분리해 내기 위해, 수지를 5% 트리이소프로필실란과 함께 건조된 메틸렌 클로라이드 중의 50% TFA 와 1시간 동안 실온에서 진탕한다. 액체 상을 여과하고, 수지를 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고 수합된 여과물은 증발시킨다. 조생성물에 tert-부탄올/물 (80:20)으로 녹이고 동결 건조한다. 잔류하는 임의의 TFA 중화를 위해, 100㎕의 25% NaOH-졸 (sol)을 가하고 다시 동결 건조한다. 제조 LC-MS로 잔류 고체를 정제하여, N-히드록시-N'-나프탈렌-1-일메틸-테레프탈아미드를 수득한다. MS (APCI): 321.1 (M+1)이다.
실시예 4
티오펜-2,5-디카복시산 2-(3-클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드 (4a)
9.0g 티오펜-2,5-디카복시산 모노메틸 에스테르를 티오닐클로라이드 30mL에서 기체 증발이 멈출 때까지 환류한다. 혼합물을 증발시켜, 잔류물을 180mL 메틸렌 클로라이드 중의 10.3g 3-클로로벤질아민 및 20g 트리에틸아민 용액에 0℃에서 서서히 가한다. 15분후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온에 이르게 한다. 2시간 후 반응을 물로 정지시켜, 상들을 분리한 후, 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 수합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 용매 증발 후, 조생성물을 수득한다. 이를, 디에틸에테르/헵탄으로부터 재결정 정제하여 13.9g (93%)의 조 5-[(3-클로로벤질)-카바모일]-티오펜-2-카복시산 메틸 에스테르 (4b) (융점 91-93℃)를 수득한다. 45mL MeOH 중의 2.9g 히드록시아민 염산 용액에, 40mL MeOH 중의 소듐 1.4g 용액을 가한다. 여기에, 30mL MeOH 중의 6.4g 의 에스테르 4b를 가하고, 나머지의 소듐 메틸레이트 용액 15mL를 가한다. 3시간 동안 실온에서 교반후 1N 염산으로 산성화한 후, 약간의 에틸아세테이트를 가한다. 4.7g의 티오펜-2,5-디카복시산 2-(3-클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드 (4a)를 백색 고체로 수득한다; 4.7g, 73%, 융점은 183℃이다.
실시예 5
티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,5-디메틸-벤질아미드) 5-히드록시아미드 (5a)
5a를 티오펜-2,5-디카복시산 모노메틸 에스테르로부터 실시예 4의 4a 제조와 유사한 방법으로 제조한다. MS (APCI): 305.3 (M+1)이다.
실시예 6
티오펜-2,5-디카복시산 2-헥실아미드 5-히드록시아미드 (6a)
6a를 티오펜-2,5-디카복시산 모노메틸 에스테르로부터 실시예 4의 4a 제조와 유사한 방법으로 제조한다. 융점은 171-173℃이다.
실시예 7
티오펜-2,4-디카복시산 2-(3,5-디메틸-벤질아미드) 4-히드록시아미드 (7a)
0.5g 2-카복시-티오펜-4-카복시산 에틸 에스테르 (Janda, M., 등, Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297) 및 0.67g N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 x HCl을 50mL DCM중에서 15분간 교반한다. 이후, 0.338g 3,5-디메틸벤질아민을 가해 혼합물을 밤새 교반한다. 용액을 2N 염산 및 물로 추출하여 증발시킨다. 잔류물을 이소헥산으로 분말화한 후, 수득된 결정을 여과 및 공기 건조하여, 0.58g (73%)의 조 5-(3,5-디메틸-벤질카바모일)-티오펜-3-카복시산 에틸 에스테르 (7b)를 얻는다. 이 에스테르를 실시예 4에서 4b를 4a로 변환시키는 것과 유사한 방법으로 히드록시아민 염산과 반응시켜 표제 화합물로 변환한다. 크로마토그래피 이후 (실리카, 에틸아세테이트), 티오펜-2,4-디카복시산 2-(3,5-디메틸-벤질아미드) 4-히드록시아미드 (7a) 44mg을 결정으로 얻는다 (9%, 융점은 181℃ (분해)이다).
실시예 8
티오펜-2,4-디카복시산 2-(3-클로로-벤질아미드) 4-히드록시아미드 (8a)
8a를 2-카복시-티오펜-4-디카복시산 에틸 에스테르로부터 실시예 7의 7a 제조와 유사한 방법으로 제조한다; 163mg, 34%, 융점은 90℃ (분해)이다.
실시예 9
티오펜-2,4-디카복시산 4-히드록시아미드 2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미드) (9a)
9a를 2-카복시-티오펜-4-디카복시산 에틸 에스테르로부터 실시예 7의 7a 제 조와 유사한 방법으로 제조한다; 56mg, 10%, 융점은 174-177℃이다.
실시예 10
티오펜-2,4-디카복시산 2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드]-4-히드록시아미드 (10a)
10a를 2-카복시-티오펜-4-디카복시산 에틸 에스테르로부터 실시예 7의 7a 제조와 유사한 방법으로 제조한다; 16mg, 3%, 융점은 182℃ (분해)이다.
실시예 11
티오펜-2,4-디카복시산 2-헥실아미드 4-히드록시아미드 (11a)
11a를 2-카복시-티오펜-4-디카복시산 에틸 에스테르로부터 실시예 7의 7a 제조와 유사한 방법으로 제조한다; 92mg, 20%, 융점은 150℃ (분해)이다.
실시예 12
티오펜-2,4-디카복시산 4-(3,5-디메틸-벤질아미드) 2-히드록시아미드 (12a)
5.0g 2-카복시-티오펜-4-카복시산 에틸 에스테르 (Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295)를 50mL THF 중에 녹여 4.5g의 티오닐 클로라이드를 가한다. 4시간 환류 후, 혼합물을 증발시킨다. 조 산 클로라이드를 80mL DCM중의 3.1g의 O-벤질히드록시아민 및 3.06g의 트리에틸아민 용액에 가한다. 용액을 4시간 교반한 한 후 용액을 2N 염산 및 물로 세척하여 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 이소헥산/디에틸에테르로 분말화한 후, 밝은 결정의 5-벤질옥시카바모일-티오펜-3-카복시산 에틸 에스테르 (12b)를 얻고, 여과 및 공기 건조한다 (3.5g, 46%). 0.46g의 NaOH를 45mL 에탄올 및 5mL 물에 녹인다. 여기에 에스테르 12b를 가하고 용액을 2시간 동안 환류한다. 냉각 후, 에탄올을 증발시키고, 수상을 디에틸에테르로 추출한다. 수상을 2N 염산으로 산성화하고 침전물을 여과로 수합하여 5-벤질옥시카바모일-티오펜-3-카복시산 (12c) 2.8g을 고체로 얻는다 (88%).
0.4g의 5-벤질옥시카바모일-티오펜-3-카복시산 (12c)을 50mL DCM에 녹여, 0.387g N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 x HCl을 가한다. 15분간 교반 후, 0.195g의 3,5-디메틸벤질아민을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다.
용액을 2N 염산으로 추출하고, 증발시킨다. 잔류물을 이소헥산/에테르로 분말화한 후, 수득한 결정을 여과 및 공기 건조하여 티오펜-2,4-디카복시산 2-(벤질옥시-아미드) 4-(3,5-디메틸-벤질아미드) (12d)를 얻는다 (0.44g, 77%). 이를 Pd/CaSO4/C를 사용하여 THF 및 MeOH 1:1의 혼합물로 수소화하고, 제조 HPLC/MS로 정제하여 12a를 얻는다; MS (APCI): 303.1 (M-1).
실시예 13
실시예 12의 방법과 유사하게, 하기 화합물을 제조한다.
1. 티오펜-2,4-디카복시산 4-(3-클로로-벤질아미드) 2-히드록시아미드
2. 티오펜-2,4-디카복시산 4-헥실아미드 2-히드록시아미드
실시예 14
4-{[(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
실시예 12의 방법과 유사하게, 다만 2-카복시-티오펜-5-카복시산 메틸 에스테르 및 메틸 4-(아미노메틸)-벤조에이트를 출발 물질로 사용하여, 4-{[(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸-벤조산} 메틸 에스테르를 제조하였다; 융점은 156-166℃이다.
실시예 15
실시예 1의 방법과 유사하게, 그리고 문헌의 방법을 사용하여 (일례로, Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chernie, Georg Thieme Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), 하기의 화합물을 제조하여 MS (APCI)로 확인하였다.
1. 5-(4-벤즈히드릴-피페라진-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
2. 티오펜-2,5-디카복시산 2-벤질아미드 5-히드록시아미드
3. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-메틸-부틸)-아미드]
4. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(펜에틸-아미드)
5. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(4-메톡시-페닐)에틸] -아미드}
6. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
7. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드]
8. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-에톡시-벤질아미드) 5-히드록시아미드
9. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,4-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
10. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-인단-1-일아미드
11. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-메틸)-아미드] 5-히드록시아미드
12. 5-(4-페닐-피페라진-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
13. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-이소프로폭시-프로필)아미드]
14. 5-(4-아세틸-피페라진-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
15. 티오펜-2,5-디카복시산-2-디부틸아미드 5-히드록시아미드
16. 5-(4-벤질-피페리딘-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산히드록시아미드
17. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(피리딘-3-일메틸)아미드]
18. 티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로헥실아미드 5-히드록시아미드
19. 티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로프로필아미드 5-히드록시아미드
20. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2- 일)-에틸]-아미드}
21. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(2-메톡시-벤질아미드)
22. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
23. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-모르폴린-4-일-에틸)아미드]
24. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-메틸설파닐-에틸)아미드]
25. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-아미드]
26. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-페닐아미드
27. 5-(모르폴린-4-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
28. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-메톡시-페닐)아미드]
29. 5-(피롤리딘-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
30. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-벤질옥시-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
31. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
32. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-요오도-페닐)-아미드]
33. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-에틸-페닐) 5-히드록시아미드
34. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-에틸-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
35. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-클로로-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
36. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-요오도-페닐)-아미드]
37. 5-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
38. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-모르폴린-4-일프로필)-아미드]
39. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-펜틸아미드
40. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-디에틸아미노-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
41. 티오펜-2,5-디카복시산 2-헵틸아미드 5-히드록시아미드
42. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(이소부틸-아미드)
43. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-노닐아미드
44. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-페닐-에틸)-아미드]
45. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
46. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[2-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-아미드
47. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-메틸-벤질아미드)
48. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-p-톨릴-에틸)-아미드]
49. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]-아미드
50. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-피페리딘-1-일-에틸)아미드]
51. 티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로부틸아미드 5-히드록시아미드
52. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
53. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-페닐-프로필)-아미드]
54. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,3-디메톡시-벤질아미드) 5-히드록시아미드
55. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(l-벤질-피페리딘-4-일)-아미드] 5-히드록시아미드
56. 4-[(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카복시산 에틸 에스테르
57. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)아미드] 5-히드록시아미드
58. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-에톡시-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
59. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-디메틸아미노-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
60. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
61. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(2-트리플루오로메틸벤질아미드)
62. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-트리플루오로메틸벤질아 미드)
63. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,5-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
64. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,6-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
65. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,4-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
66. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-이미다졸-1-일-프로필)아미드]
67. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(1-시클로헥실-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
68. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
69. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
70. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
71. 티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로프로필메틸-아미드 5-히드록시아미드
72. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
73. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-디에틸아미노-l-메틸-부틸)-아미드] 5-히드록시아미드
74. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-피리딘-2-일-에틸)아미드]
75. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-피리딘-2-일-에틸)아미드]
76. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-메틸-헥실)-아미드]
77. 티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로헵틸아미드 5-히드록시아미드
78. 티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로펜틸아미드 5-히드록시아미드
79. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,4-디클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
80. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-디에틸아미노-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
81. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(1,5-디메틸-헥실)-아미드] 5-히드록시아미드
82. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2,2-디페닐-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
83. 3-[(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르
84. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-에틸-헥실)-아미드] 5-히드록시아미드
85. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(4-메톡시-벤질아미드)
86. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(4-메틸-벤질아미드)
87. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-페닐-프로필)-아미드]
88. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-디이소프로필아미노-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
89. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]아미드
90. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3,3-디페닐-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
91. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-아미노-벤질아미드) 5-히드록시아미드
92. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-브로모-벤질아미드) 5-히드록시아미드
93. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드) 5-히드록시아미드
94. 티오펜 5-디카복시산 2-(3-브로모-벤질아미드) 5-히드록시아미드
95. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(3-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
96. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-메톡시-벤질아미드)
97. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
98. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-tert-부틸-벤질아미드) 5-히드록시아미드
99. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(4-설파모일-페닐)에틸]-아미드}
100. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-벤질설파닐-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
101. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(4-히드록시페닐) -에틸]-아미드}
102. 티오펜-2,5-디카복시산 2-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드} 5-히드록시아미드
103. 티오펜-2,5-디카복시산 2-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]아미드} 5-히드록시아미드
104. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-페녹시-에틸)아미드]
105. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-페닐-부틸)아미드]
106. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3,4-디메틸-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
107. 5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
108. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3,4-디메톡시-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
109. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
110. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-메톡시-2-메틸페닐)-아미드]
111. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-디메틸아미노-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
112. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-페녹시-페닐)아미드]
113. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-p-톨릴아미드
114. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드]
115. 1-(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-카복시산 메틸 에스테르
116. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)-아미드]
117. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{메틸-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-아미드}
118. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(부틸-메틸-아미드) 5-히드록시아미드
119. 티오펜-2,5-디카복시산 2-디에틸아미드 5-히드록시아미드
120. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-시클로헥실-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
121. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드]
122. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[에틸-(3-에틸아미노-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
123. 5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-2-카보닐]-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
124. 5-(4-디메틸카바모일메틸-피페라진-1-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
125. 5-[4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카보닐]-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
126. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-트리플루오로메톡시벤질아미드)
127. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-페녹시벤질아미드)
128. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-메틸-3-페닐프로필)-아미드]
129. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-메톡시-프로필)아미드]
130. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
131. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-아세틸아미노-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
132. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(l-메틸-헵틸)아미드]
133. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-메틸-부틸)아미드]
134. 티오펜-2,5-디카복시산 2-알릴아미드 5-히드록시아미드
135. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(1,3-디메틸-부틸)-아미드] 5-히드록시아미드
136. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-프로필아미드
137. 티오펜-2,5-디카복시산 2-sec-부틸아미드 5-히드록시아미드
138. 티오펜-2,5-디카복시산 2-부틸아미드 5-히드록시아미드
139. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,4-디클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
140. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,3-디클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
141. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
142. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
143. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,4-디메톡시-벤질아미드) 5-히드록시아미드
144. 티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,5-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
145. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-아미노-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
146. 티오펜-2,5-디카복시산 2-[4-(2-아미노-페닐카바모일)벤질아미드] 5-(벤질옥시-아미드)
147. 티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미드.
실시예 16
실시예 3과 유사한 방법 및 문헌 공지의 방법으로 하기의 화합물을 제조하여 MS (APCI)로 분석한다 (일례로, Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie, Georg Thierne Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York과 같은 통상의 방법).
148. 4-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-카보닐)-N-히드록시-벤즈아미드
149. N-히드록시-N'-피리딘-3-일메틸-테레프탈아미드
150. N-벤질-N'-히드록시-테레프탈아미드
151. N-시클로헥실-N'-히드록시-테레프탈아미드
152. N-시클로프로필-N'-히드록시-테레프탈아미드
153. N-헥실-N'-히드록시-테레프탈아미드
154. N-히드록시-N'-(3-메틸-부틸)-테레프탈아미드
155. N-히드록시-N'-펜에틸-테레프탈아미드
156. N-히드록시-N'- [2-(4-메톡시-페닐)-에틸] -테레프탈아미드
157. N-(3-클로로-벤질)-N'-히드록시-테레프탈아미드
158. N-히드록시-N'-(2-메톡시-벤질)-테레프탈아미드
159. N-(4-플루오로-벤질)-N'-히드록시-테레프탈아미드
160. N-히드록시-N'-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-테레프탈아미드
161. N-히드록시-N'-(4-트리플루오로메틸-벤질)-테레프탈아미드
162. N-(2,4-디플루오로-벤질)-N'-히드록시-테레프탈아미드
163. N-히드록시-N'-인단-1-일-테레프탈아미드
164. N-벤즈[1,3]디옥솔-5-일메틸-N'-히드록시-테레프탈아미드
165. N-히드록시-4-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-벤즈아미드
166. N-(3,5-디메틸-벤질)-N'-히드록시-테레프탈아미드
167. N-히드록시-N'-(3-이소프로폭시-프로필)-테레프탈아미드
168. 4-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-N-히드록시-벤즈아미드
169. N,N-디부틸-N'-히드록시-테레프탈아미드
170. 4-(4-벤질-피페리딘-1-카보닐)-N-히드록시-벤즈아미드
171. N-히드록시-N'-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-테레프탈아미드
172. N-(2-에톡시-벤질)-N'-히드록시-테레프탈아미드
173. N-(2-시클로헥스-1-엔일-에틸)-N'-히드록시-테레프탈아미드
174. N-히드록시-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-테레프탈아미드
175. N-히드록시-N'-(2-메틸설파닐-에틸)-테레프탈아미드
176. N-히드록시-N'-(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-테레프탈아미드
실시예 17
인간 대장 육종 세포주에 대한 본 발명 화합물의 효과 평가
MTT는 조직 독성 효과의 정량 측정 또는 암세포의 인비트로 화학민감성 시험에 널리 사용된다. 어세이는, 대사 활성 세포에 의해 노란 테트라졸륨 염 MTT가 보라색의 포르마잔 결정으로 분해되는 것에 기초한다. 자세하게는 문헌을 참조한다 (Rubinstein, L.V., 등, J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118).
하기의 과정을 실행하였다: HT29 세포(인간 대장 육종 세포주)를 RPMI 1640, 2.5% FCS, 2 mM 글루타민, 100 u/ml 페니실린 및 100 ug/ml 스트렙토마이신에서 배양하였다. 본 어세이를 위해, 세포를 384 웰 플레이트에 웰 당 900 개의 세포 로 동일 배양액에서 시딩 (seeding)하였다. 다음날, 화합물 (10mM DMSO에 용해된 것)을 30uM 내지 1.5nM의 가변 농도로 가하였다. 5일 이후, MTT 어세이를 실시하되 주로 제조자의 가이드에 따랐다 (Cell proliferation kit I, MTT, Roche Molecular Biochemicals). 간단하게 하기와 같다: MTT 표지화 시약을 최종 농도 0.5 mg/ml로 가하고, 37℃, 5% C02에서 4시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 동안 보라색의 포르마잔 결정이 형성되며, 용해화 용액 (0.02M HCl 중 20% SDS) 첨가후 플레이트를 37℃, 5% C02에서 밤새 인큐베이션하였다. 조심스럽게 혼합후, 플레이트를 Victor 2 (scanning multiwell spectrophotometer, Wallac)로 550 nm에서 측정하였다.
생존 세포 수의 감소는 샘플 중 총 대사 활성의 감소를 낳는다. 이러한 감소는, 보라색 포르마잔 결정의 용해화에 의한 보라색의 양과 직접적으로 비례한다. IC50 측정은 XL-fit을 이용하여 실시하였다.
본 발명의 화합물 IC50 HT29 384 [μM]
실시예 15, 128번 0.02
실시예 15, 81번 0.03
실시예 15, 104번 0.04
실시예 5 0.05
실시예 15, 93번 0.05
실시예 15, 94번 0.07
실시예 15, 98번 0.07
실시예 2 0.11
실시예 4 0.14
실시예 15, 90번 0.14
실시예 15, 139번 0.17
실시예 18
정제 제제
아이템 성분 mg/정제
1 화합물 2a 25 100
2 무수 락토스 73 35
3 소듐 크로스카멜로스 6 8
4 포비돈 K30 5 6
5 마그네슘 스테아레이트 1 1
총중량 110 150
화합물2a는 실시예 2에 기재된 것이다.
방법
1. 아이템 1, 2 및 3을 적절한 믹서 내에서 15분간 혼합한다.
2. 단계 1의 분말 혼합물을 20% 포비돈 K30 용액 (아이템 4)으로 과립화한다.
3. 단계 2의 과립을 50℃에서 건조한다.
4. 단계 3의 과립을 적절한 밀링 장치 내로 통과시킨다.
5. 단계 4의 밀링화된 과립에 아이템 5를 가하고 3분간 혼합한다.
6. 단계 5의 과립을 적절한 프레스 상에서 압축한다.
참고 문헌 리스트
Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th Ed., Lippincott-Raven Publishers 1997.
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag". Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York.
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/1 및 XV/2.
Koyama, Y., 등, Blood 96 (2000) 1490-1495.
Marks, P.M., 등, J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216.
Janda, M., 등, Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297.
Rubinstein, L.V., 등, J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118.
US 2680731.
US 5369108.
WO 98/55449.
Holba, V., 등, Z. Phys. Chem (Leipzig) 262(3) (1981) 445-448.

Claims (1)

  1. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
    5-(4-벤즈히드릴-피페라진-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-벤질아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-메틸-부틸)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(펜에틸-아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(4-메톡시-페닐)에틸] -아미드}
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-에톡시-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,4-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-인단-1-일아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(벤조[1,3]디옥솔-5-메틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    5-(4-페닐-피페라진-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-이소프로폭시-프로필)아미드]
    5-(4-아세틸-피페라진-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산-2-디부틸아미드 5-히드록시아미드
    5-(4-벤질-피페리딘-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(피리딘-3-일메틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로헥실아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로프로필아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아미드}
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(2-메톡시-벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-모르폴린-4-일-에틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-메틸설파닐-에틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(테트라히드로퓨란-2-일메틸)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-페닐아미드
    5-(모르폴린-4-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-메톡시-페닐)아미드]
    5-(피롤리딘-l-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-벤질옥시-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-요오도-페닐)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-에틸-페닐) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-에틸-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-클로로-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-요오도-페닐)-아미드]
    5-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-모르폴린-4-일프로필)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-펜틸아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-디에틸아미노-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-헵틸아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(이소부틸-아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-노닐아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-페닐-에틸)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[2-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-메틸-벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-p-톨릴-에틸)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]-아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-피페리딘-1-일-에틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로부틸아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-페닐-프로필)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,3-디메톡시-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(l-벤질-피페리딘-4-일)-아미드] 5-히드록시아미드
    4-[(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카복시산 에틸 에스테르
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-에톡시-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-디메틸아미노-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(2-트리플루오로메틸벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-트리플루오로메틸벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,5-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,6-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,4-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-이미다졸-1-일-프로필)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(1-시클로헥실-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로프로필메틸-아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-디에틸아미노-l-메틸-부틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-피리딘-2-일-에틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-피리딘-2-일-에틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-메틸-헥실)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로헵틸아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-시클로펜틸아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,4-디클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3-디에틸아미노-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(1,5-디메틸-헥실)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2,2-디페닐-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    3-[(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-아미노]-부티르산 에틸 에스테르
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-에틸-헥실)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(4-메톡시-벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(4-메틸-벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-페닐-프로필)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-디이소프로필아미노-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[2-(4-니트로-페닐)-에틸]아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3,3-디페닐-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-아미노-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-브로모-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜 5-디카복시산 2-(3-브로모-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(3-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-메톡시-벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-tert-부틸-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(4-설파모일-페닐)에틸]-아미드}
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-벤질설파닐-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{[2-(4-히드록시페닐) -에틸]-아미드}
    티오펜-2,5-디카복시산 2-{[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드} 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]아미드} 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(2-페녹시-에틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-페닐-부틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3,4-디메틸-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(3,4-디메톡시-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-tert-부틸-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-메톡시-2-메틸페닐)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-디메틸아미노-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-페녹시-페닐)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-p-톨릴아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미드]
    1-(5-히드록시카바모일-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-카복시산 메틸 에스테르
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-{메틸-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-아미드}
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(부틸-메틸-아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-디에틸아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(4-시클로헥실-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[에틸-(3-에틸아미노-프로필)-아미드] 5-히드록시아미드
    5-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-2-카보닐]-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    5-(4-디메틸카바모일메틸-피페라진-1-카보닐)-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    5-[4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카보닐]-티오펜-2-카복시산 히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-트리플루오로메톡시벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-(3-페녹시벤질아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-메틸-3-페닐프로필)-아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(3-메톡시-프로필)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(4-클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-아세틸아미노-에틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(l-메틸-헵틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[(1-메틸-부틸)아미드]
    티오펜-2,5-디카복시산 2-알릴아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(1,3-디메틸-부틸)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-프로필아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-sec-부틸아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-부틸아미드 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,4-디클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,3-디클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2,3-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(2-클로로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,4-디메톡시-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-(3,5-디플루오로-벤질아미드) 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[(2-아미노-페닐)-아미드] 5-히드록시아미드
    티오펜-2,5-디카복시산 2-[4-(2-아미노-페닐카바모일)벤질아미드] 5-(벤질옥시-아미드)
    티오펜-2,5-디카복시산 2-히드록시아미드 5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미드.
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