PT92651B

PT92651B - Processo para a preparacao de um sistema terapeutico transdermico compreendendo fisostigmina como ingrediente activo

Info

Publication number: PT92651B
Application number: PT92651A
Authority: PT
Inventors: Thomas Hille; Hans-Rainer Hoffmann; Hans-Joachim Huber; Axel Knoch; Gerhard Schneider; Fritz Stanislaus
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts; Klinge Co Chem Pharm Fab
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-09-12
Also published as: DK651189D0; LT3705B; US5391375A; NO895172L; PT92651A; HU206041B; ATE105489T1; FI896098A0; KR900009064A; CS719289A3; IE64834B1; LTIP1589A; DK651189A; YU240689A; ZA899882B; KR950015057B1; ES2057080T3; YU47076B; JPH0315476A; LV10383B

Description

LTS LOHMANN Therapie-Systeme GmbH & CO. KG.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÈRMICO COMPREENDENDO

FISOSTIGMINA COMO INGREDIENTE ACTIVO

A presente invenção diz respeito a um sistema terapêutico transdèrmico que compreende fisostigmina como ingrediente activo e a um processo para a sua preparação.

A aplicação de fisostigmina para o tratamento da doença de Alzeimer é descrita na literatura, em que a eficiência da substância foi avaliada diferentemente por diversos autores.

Como o alcaloide possui um elevado efeito de primeira passagem - a biodisponibilidade da fisostigmina depois da administração por via oral é da ordem de grandeza de 57° - os diferentes resultados devem ser atribuídos a diferentes variantes das formas de aplicação.

Na memória descritiva da patente de invenção alemã publicada para inspecçao pública DE-OS 35 28 979 descreve-se uma composição que, além da fisostigmina, compreende um ácido carboxílico com um comprimento de cadeia médio; esta composição pode ser aplicada sobre uma ligadura, um inserto ou uma compressa, que são aplicados por meio de um penso curativo.

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Este tipo de aplicação não constitui, per se, um sistema terapêutico; assim, pretende-se dotar a ligadura, a compressa ou o inserto com uma camada de reserva interior, uma folha de bloqueio de protecção impermeável ou uma película de protecção impermeável e aplicar uma membrana que controle a difusão entre a reserva e a pele, que não é descrita pormenorizadamente. Nem a membrana de controlo de difusão nem as folhas de protecção são descritas pormenorizadamente.

Os ácidos carboxílicos são explicitamente mencionados como sendo veículos efectivos para a administração do produto farmacêutico através da pele que, de outro modo, não podem penetrar através da barreira da pele. No entanto, esta afirmação nao é sustentável do ponto de vista científico.

Na memória descritiva da patente de invenção alemã DE-PS 36 06 892 descreve-se uma aplicaçao retardada de fisostigmina e outras substâncias activas que pode realizar-se transdermicamente. Não se refere qualquer formulação especial; antes pelo contrário verificou-se que, esta formulação já foi previamente descrita (patente de invenção norte-americana US-PS 3 921 363).

Além das afirmações apenas vagas relativas aos sistemas terapêuticos transdérmicos, nenhuma destas duas publicações se refere à instabilidade da fisostigmina que já foi detectada muito cedo [W. Eber, Pharmaz. Ztg. 37 , 483 (1888); J. Herzig,

H. Mayer, Mh. Chem. 18 , 379 (1897); J. Herzig, H. Lieb, ibidem 39, 285 (1918); A. A. Solvay, J. Chem. Soc. (Londres), 101,

978 (1912)]; a instabilidade devida a uma rápida decomposição limita extremamente o emprego da fisostigmina em farmácia.

Assim, o objectivo da presente invenção é proporcionar fisostigmina ou um dos seus sais aceitáveis em farmácia sob a forma de um sistema terapêutico transdérmico que proporciona a libertação controlada da fisostigmina ou do seu sal aceitável em farmácia durante o intervalo de tempo de vinte e quatro horas e que garante que a fisostigmina se não decomponha notavelmente du rante a armazenagem do sistema terapêutico transdérmico previamente fabricado.

Este objectivo é conseguido dissolvendo fisostigmina pelo menos numa proporção igual a 25Z num dissolvente ou numa mistura de dissolventes, respectivamente, que deve ser aceitável sob o ponto de vista fisiológico, uma vez que se espera que nao só a fisostigmina como também o dissolvente possam migrar através da matriz.

Esta solução pode ser aplicada sobre um tecido têxtil que tenha sido previamente tratado com uma matriz, sendo a mencionada matriz dotada de uma camada protectora impermeável ãs substâncias activas e, opcionaimente, tornada removível, usando um método de impressão, por exemplo, como o descrito na memória descritiva da patente de invenção alemã publicada para inspecçâo pública DE-SO 36 29 304. Subsequentemente, o tecido têxtil impresso e a matriz são cobertos com uma camada pré-fabricada que ê igualmente impermeável ãs substâncias activas. Com uma ferramenta de puncio

namento apropriada, cuja superfície é circular e consideravelmente maior do que a do tecido não urdido, punciona-se centralmente o tecido têxtil. A margem do adesivo que isenta de substância activa é então separada.

Este processo é conhecido em princípio e encontra-se descrito na memória descritiva publicada para inspecção pública da patente de invenção alemã DE-OS 36 29 304. No entanto, na publicação mencionada anteriormente, a nicotina é a base da substância referida no exemplo; como a nicotina é uma substância líquida â temperatura ambiente, este processo não pôde ser simplesmente adoptado. Antes pelo contrário, a fisostigmina tem de ser empregada numa solução com uma elevada percentagem, isto é, pelo menos 25%, visto que a dosagem unitária dos componentes em pó é conhecida de facto na tecnologia dos produtos farmacêuticos sólidos, mas completamente desconhecida na tecnologia dos produtos farmacêuticos semi-sólidos, porque esta questão ainda não foi posta até hoje. Ao mesmo tempo, o dissolvente tem de satisfazer três exigências importantes :

não deve decompor a fisostigmina, que é muitíssimo instável;

tem de ser fisiologicamente aceitável;

tem de tornar possível que a fisostigmina seja extremamente bem solúvel durante a produção do sistema, mas apenas muito pouco solúvel durante a armazenagem.

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Os ácidos carboxílicos que possuem mais do que dez átomos de carbono satisfazem estas exigências. Quando a fisostigmina é misturada com estes compostos, ocorre tanto a solubilização como a formação de sal. No entanto, fundamentalmente, estas preparações são líquidas à temperatura ambiente.

A solubilidade da substância activa na matriz é reduzida (permitindo assim uma libertação subsequente) pelo que um elevado teor de polímero de base, por exemplo um copolímero com carácter catiónico ã base de metacrilato de dimetilamino-etilo ou de outros ácidos metacrílicos neutros é incorporado na matriz.

Assim, depois de se aplicar a matriz, ocorre uma reacção ácido-base entre o ácido carboxilico e o polímero básico, de modo que a solubilidade da substância activa é consideravelmente reduzida. De acordo com as indicações dos exemplos de preparação, pode verificar-se que a velocidade de libertação aumenta com o aumento da proporção de polímero básico na matriz.

Em seguida, explica-se a estrutura esquemática do sistema.

A camada de recobrimento (4) pode consistir num material flexível ou nao flexível e pode ter, uma única camada ou várias camadas. As substâncias apropriadas para a sua produção sao substâncias poliméricas, por exemplo, polietileno, polipropileno, tereftalato de polietileno, poliamida. Outros materiais podem ser folhas metálicas, como, por exemplo, folha de alumínio sozinha ou revestida com um substrato polimérico [(5) neste último caso]. Também se podem utilizar tecidos têxteis, se os

-6-X componentes da reserva, devido ãs suas propriedades físicas, não puderem penetrar através do material têxtil.

De acordo com uma forma de realização preferida, a camada de cobertura (4) é um material compósito que confere resistência mecânica ao laminado e serve de barreira contra a perda dos componentes do laminado. Além disso, são também apropriadas folhas vaporizadas com alumínio ou materiais compósitos.

A matriz (1) fica adjacente ã camada de cobertura.

Durante uma armazenagem de catorze dias, a fisostigmina liberta-se do depósito de substância activa (2) para a matriz (1) e satura-a de modo que a matriz se torna uma camada de reserva. A matriz tem a propriedade de garantir a coerência do sistema.

A matriz consiste num polímero de base e, opcionalmente, contém os aditivos vulgares. A escolha do polímero de base depende das propriedades químicas e físicas da fisostigmina.

São exemplos de polímeros apropriados borracha, homopolímeros, copolímeros ou polímeros em bloco sintéticos semelhantes a borracha, ésteres de ácido poliacrílico e os seus copolímeros. Em princípio, são apropriados todos os polímeros que são utilizados na produção de adesivos sensíveis a pressão, que sejam aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico e que nao decomponham a fisostigmina. É especialmente preferida a utilização dos polímeros que consistem em copolímeros em bloco à base de estireno e de 1,3-dienos, poli-isobutilenos ou polímeros de acrilato e/ou de metacrilato. De maneira muito especialmente preferida, dos copolímeros em bloco ã base de estireno e de

1,3-dienos são empregados os copolímeros em bloco de estireno-isopreno lineares.

Como copolímeros ã base de acrilato, preferem-se os copolímeros de acrilato de acrilato 2-etil-hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico com ou sem éster de quelato de titânio. Como metacrilatos, são preferidos os copolímeros de metacrilatos de dimetilamino-etilo e ésteres de ácido metacrílico neutros. Como ésteres de colofónia hidrogenada, preferem-se particularmente os ésteres de metilo e de glicerilo.

A espécie dos aditivos possíveis depende do polímero utilizado e da substância activa empregada. De acordo com a sua função, eles podem dividir-se em agentes amaciadores, agentes aderentes, agentes estabilizadores, agentes veiculares, aditivos de regulação da difusão e da penetração ou cargas. As substâncias apropriadas aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico são conhecidas dos entendidos na matéria. A camada de reserva possui uma tal auto-adesividade que se garante um contacto constante e durável com a pele.

Sao exemplos de agentes amaciadores apropriados diésteres de ácidos dicarboxílicos, por exemplo, adipato de di-n-butilo e triglicéridos, particularmente triglicéridos de cadeia média do ácido caprílico/cáprico do óleo de coco.

A reserva de substância activa (2) fica posicionada entre a matriz (1) e a camada de cobertura (4). Consiste num tecido têxtil e na solução de fisostigmina. 0 tecido têxtil pode ser um disco redondo de um material não urdido (mistura de fibras de rayon/algodão a 50 : 50, tendo um peso unitário por unidade de 2 2 area de 40 g/m ou 80 g/m , respectivamente), com um diâmetro de 20 - 50 milímetros. São também possíveis outros materiais têxteis e outros diâmetros.

Como composto que comporta pelo menos um grupo ácido, preferem-se os ácidos gordos superiores, visto que o grau de irritação possível da pele resultante da migração dos ácidos depende do comprimento da cadeia destes ácidos. São exemplos de ácidos apropriados o ácido oleico, o ácido isoesteárico, o ácido undecenóico e o ácido versático.

A camada de protecção removível, que está em contacto com a camada de reserva e é retirada antes da aplicação, consiste por exemplo nos mesmos matérias que são utilizados para a preparação da camada de cobertura (4), desde que eles sejam tornados removíveis, por exemplo por meio de um tratamento com silicone. Outras camadas de protecção destacáveis são, por exemplo, papel tratado com politetrafluoroetileno, celofane, cloreto de polivinilo, etc.. Se o laminado de acordo com a presente invenção for cortado em formatos apropriados (emplastros) antes de se aplicar a camada de protecção, então os formatos da camada de protecção a ser aplicada devem ter uma extremidade sobreposta, de maneira que possam ser retiradas facilmente do emplastro.

-9Em seguida, pretende-se esclarecer a fabricação.

Em primeiro lugar, prepara-se a matriz (1), cuja composição é indicada nos exemplos individuais das receitas de preparação. Depois de se ter removido a camada de cobertura, aplica-se um tecido não urdido, redondo, cuja área é igual a 2 13,72 cm . Como tecido nao urdido, utiliza-se um tecido nao urdido constituído por uma mistura de fibras de rayon/algodão numa proporção de 70 : 30, com o peso unitário por unidade de 2 area igual a 40 g/m . Subsequentemente, a partir da matriz que é recoberta com o tecido não urdido corta-se uma área 2 rectangular com 56 cm .

tecido não urdido e a matriz estão representados nas Figuras 1 e 2. A fisostigmina dissolvida na proporção de 25Z em ácido oleico ou de 35^ em ácido undecenóico é aplicada sobre o tecido não urdido por meio de um dispositivo apropriado, por exemplo uma pipeta de gotejamento. As quantidades exactas são referidas nos exemplos individuais de preparação.

Em seguida, cobre-se o depósito (2) de substância activa e a matriz (1) com uma camada de cobertura (4). A camada de cobertura é um revestimento adesivo que consiste num multicopolímero acrílico, que foi revestido sobre uma folha de poliéster com 15 micrómetros de espessura. Após eliminação do dissolvente, o peso por unidade de area e igual a 30 g/m .

Depois de se fazer a cobertura, punciona-se uma área redonda 2 de 21,23 cm de maneira que o tecido nao urdido contendo a

posicionado no centro as margens são separadas e o armazenado a 40°C durante solução de substância activa fique (Figuras 3 e 4). Subsequentemente, sistema terapêutico transdérmico é catorze dias.

A obtenção do sistema de acordo com a presente invenção encontra-se ilustrada nas Figuras 1 a 4.

A Figura 1 representa uma vista do tecido não urdido (2) sobre o qual foi aplicada a matriz (1). Depois de se colocar o tecido não urdido (2) sobre a matriz<1), aplica-se a preparação da substância activa liquida, de modo que se forma um depósito de substância activa (2). Subsequentemente, a camada de cobertura (4) é laminada por cima da matriz (1) e do depósito de substância activa (2). Em seguida punciona-se. As margens são separadas e eliminadas.

As Figuras 2 e 3 representam esquematicamente em vista em planta (Figura 2) e em corte transversal lateral (Figura 3) um depósito de substância activa (2) posicionado na matriz (1) e na tampa de fechamento (3) depois da separação.

sistema está completamente representado na Figura 4 em corte transversal.

A numeraçao das Figuras 1 a 4 corresponde ao seguinte:

matriz depósito de substância activa ou tecido não urdido, respectivamente

-113 camada de protecção camada de cobertura folha de metal

EXEMPLOS DE PREPARAÇÕES

Exemplo 1

Preparação da Matriz

Sob agitação, ã temperatura ambiente, misturam-se 10,91 quilogramas de uma solução a 40^ de um copolímero de acrilato de auto-reticulação constituído por acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico com éster de quelato de titânio, mistura dissolvente constituída por acetato de etilo, etanol, heptano e metanol nas proporções de 64 : 25 : 9 : 2 com 2,4 quilogramas de uma solução a 50Z de um copolímero catiónico com base no metacrilato de dimetilamino-etilo e ésteres de ácido metacrílico neutros em acetato de etilo com 360 gramas de trigli céridos de ácidos caprílico/cáprico.

Por meio de uma lâmina de revestimento apropriada, aplica-se sobre uma folha de poliéster vaporizada com alumínio e recobre-se com uma folha de LDPE. 0 peso unitário por unidade de área fica compreendido dentro do intervalo de 260,0 gramas a 275 g/m².

Composição da Matriz 1

Copolímero de acrilato de auto-reticulação ACP^ 74%

Copolímero de metacrilato MCP 20%

Triglicéridos de ácidos caprí. lico/cáprico (TriG) 6%

100%

A folha de LDPE é retirada e aplica-se o tecido não urdido. Aplica-se uma mistura de 12 miligramas de fisostigmina e 36 mg de ácido oleico sobre o tecido nao urdido por meio de uma pipeta de gotejamento.

Nos Quadros seguintes, estão apresentados outros exemplos e o Exemplo I. A libertação in vitro foi determinada em banho-maria com sacudidelas, a 37°C. 0 meio aceitador era constituído por 100 ml de solução salina fisiológica (soro fisiológico) que foi substituída completamente depois de duas, quatro e oito horas. As concentrações foram determinadas depois de duas, quatro, oito e vinte e quatro horas, por meio de espectroscopia de ultravioleta.

Os valores da libertação que são indicados nestes quadros sao respectivamente as somas das concentrações medidas.

-130 Quadro 1 mostra a constituição e a libertação in vitro dos Exemplos I a IV. Nestes exemplos, utilizou-se a mesma matriz mas a quantidade de revestimento varia; aplicou-se fisostigmina dissolvida na proporção de 25% em ácido oleico.

QUADRO 1 :

Libertação (mg) (%)

Exemplo	Fisostigmina	FG	2h	4h	8h	24h	24h
I	12 mg	260	1,64	2,28	3,17	5,62	46,8
II	12 mg	180	3,28	4,60	6,29	9,19	76,6
III	16 mg	260	2,77	4,03	6,71	10,38	56,1
IV	20 mg	180	6,43	9,15	12,76	17,47	87,4

FG = peso unitário por unidade de area das matrizes (g/m ).

Pode reconhecer-se que, no caso de um teor elevado de fisostigmina, tanto a libertação absoluta como a libertação relativa aumentam.

Nos Exemplos IV - XXIII, adicionaram-se de cada vez 20 mg de fisostigmina, dissolvidos em 60 mg de ácido oleico. As composi^ çoes proporcionais das matrizes e os pesos por unidade de área (FG) foram modificados. As indicações relativamente às matrizes são referidas no Quadro 2.

Explicação das Abreviaturas Utilizadas nos Quadros

Nos Quadros, as seguintes abreviaturas significam :

ACP^ : copolímero de acrilato de auto-reticulação formado por acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico com éster de quelato de titãnio como agente de reticulação.

ACP2 : copolímero de acrilato que não se auto-reticula formado por acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico.

MCP : copolímero à base de metacrilato de dimetilamino-etilo sem acento e ésteres de ácido metacrílico neutros.

TriG : triglicéridos dos ácidos caprílico/cáprico.

K.E. : éster de ácido de resina de colofónia com glicerol.

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-17No caso dos Exemplos XXIV - XXXI, adicionaram-se doseadamente de cada vez 20 mg de fisostigmina - misturados com 37 mg de ácido undecenóico. As composições proporcionais das matrizes e os pesos por unidades de área foram alterados. As indicações relativamente às matrizes são indicadas no Quadro 3.

-18Libertação [mg]

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As Figuras 5 e 6 mostram o comportamento da libertação in vitro da composição do Exemplo XXX, que foi escolhida ao acaso. Como a quantidade libertada calculada em função da raiz quadrada do tempo - como é o caso de quase todos os Exemplos - é representada graficamente por uma linha recta, pode afirmar-se que se desenvolveram sistemas que libertam a substância activa de maneira controlada através da matriz, visto que se satisfazem claramente as exigências do modelo de Higuchi.

Verifica-se que a libertação é determinada pela proporção molar dos ácidos carboxílicos para o polímero básico. Pode afirmar-se que, quanto maior for a libertação, menos ácido e mais polímero básico foram incorporados. A libertação é tanto maior quanto menos ácido não dissociado se encontrar presente no sistema depois da armazenagem; como em quantidades molares se utili. zou menos ácido undecenóico em contraste com ácido oleico, pode compreender-se a razão pela qual as amostras que contêm ácido undecenóico libertam mais fisostigmina do que as que contêm ácido oleico, tendo ambas a mesma matriz. Pode demonstrar-se por graduação da quantidade do amaciador que este último não influencia a libertação in vitro.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico para a administração de fisostigmina através da pele a partir de uma película de cobertura impermeável ao ingrediente activo, uma camada de reserva de substância activa adesiva sensível à pressão e eventualmente uma película de protecção removível, caracterizâdo pelo facto de se aplicar a fisostigmina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em solução sobre um material têxtil plano que ê posicionado sobre uma matriz autocolante previamente preparada, eventualmente dotada de uma camada de protecção removível, depois do que a matriz e a reserva contendo a substância activa são dotadas com uma camada de cobertura,compreendendo a camada de reserva de substância activa 10-90% em peso de material polimé- rico escolhido do grupo que consiste em copolímeros em bloco à base de estireno e 1,3-dienos, poliisobutilenos, polímeros â base de acrilato e/ou metacrilato e ésteres de colofónia hidrogenada,

0-30% em peso de agente amaciador à base de hidrocarbonetos e compreendendo o depósito de ingrediente activo imediatamente a seguir â preparação 15-85% de uma solução a 0,1-70% em peso de fisostigmina .
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolímero auto-re ticulante de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, ãcido arílico e éster de quelato de titânio.
3, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolímeros de acrilato não reticulantes â base de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo e ãcido acrílico.
4, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico, como polímero à base de metacrilatos, compreender um copolímero à base de metacrilato de dimetilaminoetilo e ésteres neutros de ãcido metacrílico.
5, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico, como éster de colofónia hidro- genada, compreender o seu éster matílico.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico, como éster de colofónia hidrogenada, compreender o seu éster de glicerilo.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de reserva da substância activa, como agente amaciador, compreender dioctilciclohexano.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de reserva dá substância activa, como agente amaciador, compreender adipato de di-n-butilo.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1₁ caracterizado pelo facto de a camada de reserva de substância activa, como agente amaciador, compreender triglicéridos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de reserva de substância activa, como agente amaciador, compreender miristato de isopropilo.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dissolvente da solução de fisostigmina, na camada de reserva da substância activa, ser um composto com pelo menos um grupo ãcido.
12. - Processo de acordo con a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o composto com pelo menos um grupo ãcido ser um ãcido carboxílico.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o ãcido carboxílico compreender ãcido oleico ou ãcido undecenõico.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o ãcido carboxílico compreender uma mistura de ácidos octadecanõicos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o ãcido carboxílico compreender ácidos versãticos,