PT88047B

PT88047B - Processo para a preparacao de prodrogas para agonistas muscarinicos oxadiazolicos

Info

Publication number: PT88047B
Application number: PT88047A
Authority: PT
Inventors: Raymond Baker; John Saunders; Andrew Graham Showell; Angus Murray Macleod
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1987-07-23
Filing date: 1988-07-20
Publication date: 1995-03-01
Also published as: KR890002132A; DK407588D0; NZ225398A; IL87106A; DK407588A; GB8717446D0; AU1973988A; US5242927A; IL87106A0; JPS6447775A; PT88047A; AU613383B2; EP0301729A1; ZA885297B

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma classe de novos oxa diazoles, substituidos num dos átomos de carbono do anel por um anel não aromático azaciclico ou azabiciclico e no outro átomo de carbono do anel por um substituinte que seja convertivel in vivo num grupo amino, são agonistas muscariMERCK SHARP DOHMS LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PRÓDROGAS PARA AGONISTAS MUSCARINICOS O2ADIAZÓLICOS

-2nicos potentes, e apresentam penetrabilidades no 3NC e dura ção de acção aumentadas em comparação com os compostos amino correspondentes. Os compostos são assim úteis no tratamento de doenças neurológicas e mentais.

Estes compostos apresentam, em especial a fórmula (I)

(em que Íí representa um sistema de anel não aromático azap cíclico ou azabiciclico; e r“ representa um substituinte que é convertível in vivo num grupo amino) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

processo de preparação consiste em se fazer reagir um oxadiazole substituido num dos seus átomos de carbono do anel com um sistema de anel não aromático azacíclico ou azabiciclico, e substituido no outro átomo de carbono do anel por amino; com um agente de acilação.

FSÓDRCGA3 PARA AGONISTAS MUSCARINICOS OXADIAZOLES

O presente invento relaciona-se com uma classe de compostos oxadiazole que estimulam os receptores centrais muscarinicos da ecetilcolina e que são úteis no tratamento de doenças neurológicas e mentais cujas manifestações clínicas são devidas ao envolvimento de populações epecíficas de neurónios colinérgicos. Essas doenças incluem a demência présenil e senil (também conhecidas como doenças de Alzheimer e demência senil do tipo Alzheimer res pectivamente, coreia de Huntington, disquinesia tardia, hiperquinesia, mania e Síndroma de Tourette. A doença de Alzheimer, a doença mais comum, com demência é uma perturbação neurológica lentamente progressiva caracterizada por deficiências acentuadas nas funções cognitivas incluindo a memória, a atenção, a linguagem e nas capacidades de percepção visual. Os compostos deste invento são também úteis como agentes analgésicos sendo assim úteis no tratamento de situa ções dolorosas graves tais como reumatismo, artrite e doenças terminais.

A maior parte dos agonistas muscarínicos, incluindo a própria acetilcolina, são compostos de amónio quaternário incapazes de penetrar a barreira sangue-cérebro num nível clínicamente significativo a seguir à

-4administração periférica (por exemplo oral). Esse agentes não conseguem estimular os desejados sítios (zonas) centrais mas em vez disso induzem efeitos secundários indesejáveis me diados exclusivamente por receptores muscarinicos da acetilcolina localizados periféricamente.

Requerimento Europeu Publicado No. 259.309 apresenta uma classe de oxadiazoles, substituídos num dos seus átomos de carbono do anel com um sistema de anel azaciclico ou azabiciclico não aromático; e substituídos no outro carbono do anel por um substituinte que é inter alia o grupo -amino. Esses compostos são potentes agonistas muscarínicos mas, sendo aminas secundárias ou terciárias com propri edades físicoquímicas (lipofilicidade e pRa) compatíveis com penetrabilidade no 3NC, podem estimular esses sítios (zonas) centrais (relacionadas com perturbações neurodegenerativas).

Eoi agora descoberta uma classe de pródrogas dos compostos do Requerimento Europeu publicado No. 239-309 a qual apresenta penetração no 3NC e duração de acção melhoradas em comparação com os compostos afins.

Consequentemente, o presente invento proporciona um composto oxadiazole ou um seu sal, sendo o referido composto substituído num dos átomos de carbono do anel por um sistema de anel azaciclico ou azabiciclico não aromático; e substituído no outro átomo de carbono do anel · por um substituinte que é convertível in vivo num grupo amino.

Os novos compostos deste invento podem ser representados pela fórmula estrutural (I):

X—Y

(I) ou um seu sal; em que um de entre X, oxigénio e os outros dois são átomos

Y ou Z é um átomo de de azoto, e o círculo tracejado representa aromaticidade (duas duplas ligações) formando assim um núcleo 1,3,4-oxadiazole ou 1,2,4-oxàdiazo le; r! representa um sistema de anel azacíclico ou azabici2 clico não, aromático; e R representa um substituinte que é convertível in vivo num grupo amino.

De preferência o anel oxadiazole é um 1,2,4-oxadiazole.

sistema de anel azacíclico ou azabicíclico é um sistema de anel não-aromático contendo um átomo de azoto como o único hetero átomo. Apropriadamente o sistema de anel contem de 4 à 10 átomos de anel, de preferên cia de 5 a 8 átomos de anel. Os sistemas bicíclicos podem ser fundidos, espiralados ou ligados por ponte, (ou munidos

-οde pontes).

em que a linha quebrada representa uma ligação quimica faã 4 cultativa; os suhstituintes R e R representam independen temente hidrogénio, alquilo, halo, alcoxi, hidro xi ou carboxi; ou R e R em conjunto representam carbonilo; e o grupo R^ representa hidrogénio ou 0^-4 ^all^uil°· Deve ter -se em consideração que o átomo de azoto no sistema de anel azacíclico ou azahicíclico transportará um par isolado de electrões.

Apropriadamente o grupo Er é hidrogénio ou metilo; e ρΛ é hidrogénio, metilo ou hidroxi. De _Λ 3 4 preferencia um ou ambos os R e P sao hidrogénio.

De preferência o grupo P^ representa hidrogénio ou metilo.

Apropriadamente o sistema de anel azacíclico ou azabiciclico é pirrolidina, 1,2,5,6-tetrahidro piridina, quinuclidina ou anel 1-azabiciclo ^,2,1/ heptano, substituído facultativamente por metilo ou hidroxi. Um sistema de anel azabiciclico preferido é quinuclidina, com a es trutura:

em particular onde R representa hidrogénio, metilo ou hidro xi.

Grupos que são convertíveis in vivo num grupo amino nos compostos deste invento podem ser rápidamente descobertos administrando o composto a um ser humano ou a um animal e detectando, por técnicas analíticas

-3convencionais, a presença do composto correspondente tendo um substituinte amino na urina de um ser humano ou de um animal. Exemplos desses grupos incluem, por exemplo, grupos que são hidrolisáveis in vivo num grupo amino tais como os substituintes amido e uretano, em particular um grupo com a fórmula -ZíH.Q, em que Q representa ORO, COR, ou CC^H, e R representa um grupo hidrocarboneto substituido facultativamente .

A expressão hidrocarboneto inclui grupos tendo até 2õ átomos de carbono, apropriadamente até 10-átomos de carbono, convenientemente até 3 átomos de carbono. Grupos hidrocarbonetos apropriados incluem C-j__g alquilo, 02-3 alquenilo, C2_g alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo (C^-Οθ) alquilo, arilo, e aril(G^-Cg)alquilo.

grupo alquilo pode ser uma cadeia linear ou ramificada e pode conter, por exemplo, até 12 átomos de carbono, apropriadamente de 1 a 8 átomos de carbono. Em particular o grupo pode ser metilo, etilo, n- ou iso-propilo, n-, sec-, iso-, ou terc-butilo- n- ou iso-heptilo, oun- ou iso-octilo, substituídos.

Grupos cicloalquilo apropriados incluem ciclopentilo e ciclohexilo.

Quando aqui usada a expressão arilo, inclui fenilo e naftilo substituídos facultativamen' te com até cinco, de preferência até três grupos substituin

Os substituintes facultativos apropriados para o grupo hidrocarboneto incluem alquilo arilo, heterocíclico, amino, alcanoilamino, mono-, die tri-(C_A_g) alquilamino, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, heterociclil-tio, ariltio, sulfamoilo, carbamoilo, amidino, guanidino, nitro, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, carboxi, alquilcarboniloxi, aril-carbonilo e he terociclilcarbonilo.

Quando apropriado, podem ser combinados 'dois substituintes para produzir um sistema de' anel, por exemplo um sistema 1,2-fenileno.

Uma sub-classe de compostos no âm bito do presente invento é representada pela fórmula (II):

12em que R e R são tal como atrás definidos. Em particular, representa pirrolidina, quinuclidina, tetrahidropiridina, dehidrotropano, pirrolizidina ou 1-azanorbornano, e qualquer um destes grupos R^ pode ser substituído facultativamente por alquilo ou hidroxi. De preferência, R^ representa

-101,2,5,6-tetrahidropiridina, quinuclidina ou 1-azanorbornano isto é 1-azabiciclo /2,2,1/ heptano. Na estrutura (II), apro priad.amen.te o grupo S representa um grupo com a fórmula -NH.Q, em que Q representa CHO, COR ou CO2R, θ R representa ^1-10 ^a-*-⁽l^ua-'-⁰1 fsriilo, ciclohexilo, fluoroenilmetilo, fenil (0]__θ) alquilo, ciclohexilmetilo ou 0^__θ alcoxicarbonil(C₁_g) alquilo.

Compostos específicos no âmbito deste invento são:

5-/5-(5-octanoilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-('5-henzoilamino-l, 2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-isobutirilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5/2,2-dimetilpropionil)amino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-etoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-iso-propoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-t-butoxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-iso-butoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-(9-fluoronil)metoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/ qui nuc 1 i di na;

5-/5 -(5-ciclohexilmetoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/---11quinuclidina;

5-/5-(2,2-dimetilpno-l-oxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/ -quinuclidina;

5-/5-(5-ciclohexiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-octiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina ;

DL-5-/5-(5-(l-(5-n-pentiloxicarbonil)-l-etoxicarbonilamino)-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(5-(5-fenilprop-l-oxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/ quinuclidina;

5-/3-(3,3-dimetilbut-l-oxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/ quinuclidina;

5-/5-( 5-pen-t-3-iloxicarbonilamino-l, 2,4-oxadiazol) -il/-quinuclidina;

3-/5-(3-(2-propilpent-l-iloxicarbonilamino)-1,2,4-oxadiazol) il/-quinuclidina;

3-/5-(3-acetamido-l,2,4-oxadiazol)-iV-quinuclidina;

3-/3-(3-formamido-1,2,4-oxadiazo1)-il/~quinuclidina;

3-/3-(3-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina;

3-/5-(3-(4-metil-l-pentiloxicarbonilamino)-1,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina;

3-/3-(3-(4-ciclohexilbutiloxicarbonilamino)-!,2,4-oxadiazol)·

-il7-quinnclidina;

3-/5-(3-n-butiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il7-l-metil-1,2,4-,6-1 etrahidropiridina;

3-/5-(3-(2-etil-l-butiloxicarbonil)amino-1,2,4— oxadiazol)-il7-quimiclidina;

3-/5-( 3-ci cl opentilpropion.il amino-1,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina;

3-/5-(3-bexadecanoilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina;

3-/5-(3-ciclohexilacetilamino-1,2,4-oxadiazo1)-1)/⁷ quinuclidina; . ^;

3-/5-(3-isovaieri1amino-1,2,4-oxadiazol)-il7-quinuclidina;

3-/5-(3-(2-etilbutiril)amino-1,2,4-oxadiazoIj-il/quinuclidina;

3-/5-(3-heptil-4-oxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il7~ -quinuclidina;

3-/5-(3-(l-etoxicarbonilprop-2-oxicarbonil)amino-1,2,4-oxadiazol )-il7quinuclidina;

3-/5-(3-feuilacetamido-1,2,4-oxadiazol)-ii/quinuclidina;

3-/5-(3-ciclohexilcarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/qninuclidina;

3-/5-(3-(2,2-dimetil)butirilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-(2-metoxicarbonil-2-metil)propil-l-oxicarbonilamino1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

-155-/5-( 5-n-hexiloxicarbonilamino-l, 2 ^-oxadiazolj-i^quinuclidina;

5-/5-( 5-n--butiloxicarbon.ilamin.o-l ,2,4-oxadiazol) -11/-1,2,5, S-tetrahidropiridina;

5-/5^-(5-octaniloxicarbonilamino-l,2,4—oxadiazol)-il/-l-azabiciclo /2,2,1/ heptano;

e seus sais.

A maior parte dos compostos deste invento têm pelo menos um centro assimétrico e frequentemente mais do que um; e podem assim existir tanto como enantiómeros como diastereoisomeros. Além disso alguns existem como isómeros exo e endo. Deve ter-se em consideração que o inven to cobre todos esses isómeros e suas misturas.

São também incluídos no âmbito do presente invento sais dos novos compostos. Deve ter-se em con sideração que os sais dos compostos para utilização em medicina deverão ser sais farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos. Outros sais podem, contudo, ser úteis na preparação dos compostos do invento ou dos seus sais farmacêuticamente acei. táveis não tóxicos. Os sais de adição de ácido, por exemplo, podem ser formados misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido não tóxico farmacêuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico e ácido fosfórico. Quando o novo composto

-14transporta um grupo ácido carboxílico o invento também contempla os seus sais, de preferência seus sais farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos, tais como seus sais de sódio, potássio e cálcio.

método de tratamento deste invento inclui um método para o tratamento da doença de Alzhei mer, da demência senil do tipo Alzheimer, coreia de Huntington, disquinesia tardia, hiperquinesia, mania ou sindroma de Tourette pela administração a um doente necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um ou mais dos novos compostos.

Além disso, o invento proporciona num outro aspecto um método para o tratamento de situações dolorosas graves (por exemplo reumatismo, artrite e doenças terminais) que compreende a administração a um doente necessitado de tratamento analgésico de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com o invento.

Assim, este invento, proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto do invento e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Pode, quando apropriado, ser vantajoso, a fim de reduzir efeitos secundários indesejáveis me diados periféricamente, incorporar na composição um antagonis ta colinérgico actuando periféricamente (ou agente anti-muscarínico). Assim os compostos do invento são de preferência administrados juntamente com um antagonista colinérgico peri férico tal como N-metilescopolamina, N-metilatropina, propan

-15telino, metantelino ou glicopirrolato.

Os compostos do invento podem ser administrados oralmente, parentéricamente ou por via rectal numa dose diária de cerca de 0,01 a 10 mg/kg do peso corporal de preferência cerca de 0., 1 a 1 mg/kg e podem ser administra dos num regime de 1-4 vezes por dia. Quando se administra um antagonista colinérgico, ele é incorporado na sua dose convencional .

As formulações farmacêuticas deste invento apresentam-se de preferência sob as formas de uni dades.de dosagem tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, ou supositórios, para administração oral, parentérica ou rec tal. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos o principal ingrediente activo é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo ingredientes convencionais para a formação de comprimidos tais como amido de milho, lactose, sucrose, sorhitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma composição de préformulação sólida contendo uma mistura homogénea de um com posto do presente invento, ou um seu sal farmacêuticamente aceitáveis não tóxico. Quando nos referimos a estas composições de pré-formulação como homogéneas significa-se que o in grediente activo é disperso uniformemente pela composição de modo a que a que a composição possa ser rápidamente subdividida em formas de unidade de dosagem igualmente eficazes tais

como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição sólida de pré-formulação é então subdividida em formas de unidades de dosagem do tipo anteriormente descrito contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do presente invento.

Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser reves tidos ou compostos de qualquer outro modo para fornecer uma forma de dosagem proporcionado a vantagem de uma acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, tendo este último a forma de um envelope por cima do primeiro. Os dois componentes podem ser separados por meio de uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estomago e que permite ao componente inter no passar intacto para o duodeno ou ser libertado retardada, mente, pode ser utilizada uma série de materiais para essas camadas entéricas ou revestimentos, incluindo esses materiais uma série de ácidos poliméricos ou misturas de ácidos poliméricos com materiais como gomalaca, goma laca e álcool cetílico, acetato de celulose, etc.

As formas líquidas nas quais as novas composições do presente invento podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes aromatizados apropriadamente e emulsões aromatizadas com óleos comestiveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de côco e óleo de amendoim, as sim como elixires e veiculos farmacêuticos semelhantes. Agen

-17tes de dispersão ou agentes de suspensão apropriados para suspensão aquosa incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, ácacia, alginato, dextrano, celulose carbo. ximetílica de sódio, celulose metílica, polivinilpirrolidona e gelatina.

Os compostos deste invento podem ser convenientemente preparados por um processo que compreende a reacção de um oxadiazole substituído num dos seus átomos de carbono do anel por um sistema de anel azacíclico ou azabicíclico não aromático, e substituído no outro átomo de carbono do anel com amino; com um agente de acilação para proporcionar um grupo que seja hidrolisável in vivo para dar origem a um grupo amino. Os materiais de partida para este processo são obtidos por meio do processo descrito no Requerimento Europeu publicado No. 2393C9·

Em particular, um composto com a fórmula

X—Y

(III)

-13em que , Z, Y e Z são tal cozo foram defiaidos no que se refere à fórmula (I) atrás mencionada; é feito reagir com um derivado reactivo de um composto que proporciona a metade Q com a fórmula GHO, COS ou CC^H, em que R é um grupo hidrocar bcneto substituído facultativamente.

Quando o grupo Q é CHO ou COR, o produto do invento é uma amida, e o derivado reactivo que pro porciona a metade Q é um derivado de acilação em R do ácido fórmico ou um ácido RGC^H, que pode ser um haleto ácido, de preferência o cloreto ou brometo ácido, ou um anidrido simétrico ou misturado.

Anidridos misturados apropriados são anidridos alcoxiformicos, ou anidridos com, por exemplo, monoésteres de ácido carbónico, ácido trimetilacético, ácido tioacético, ácido dif enilacético, ácido benzoico, ácidos fo_s forosos (tais como ácido fosfótico ou ácido fosforoso) ou _á eidos alifáticos ou aromáticos (tais como ácido p-toluenossulfónico).

Derivados com acilação em R alter nativa do ácido fórmico ou do ácido RCC^H são as azidas ácidas; ésteres activados tais como ésteres com 2-mercaptopiridina, cianometanol p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, halofenois (incluindo pentaclorofenol), monometoxifenol, R-hidroxisuccinimida ou 3-hidroxiauinolina; amidas tais como N-aclsacarinas, R-aciltiazolina-2-tiona ou R-acilftalimidas; ou um iminoester alquilideno preparado por reacção de ácido fórmico ou de ácido RCO^H com uma oxima.

-19Quando o grupo q é CO2R, ⁰ produto do invento é um uretano e o derivado reactivo que proporciona a metade q é apropriadamente um haloformato, por exemplo um cloroformato RCCOCl preparado a partir do álcool ROH e do fosgénio, COC^·

No processo deste invento, quaisquer grupos funcionais presentes no grupo R ou podem ser protegidos a fim de realizar a reacção, sendo em seguida de_s protegidos.

por exemplo, grupo hidroxi podem ser protegidos por meio de um grupo sililo tal como um grupo trialquilsililo, por exemplo trimetilsililo ou t-butildietil sililo. Os grupos sililo podem ser removidos por hidrólise aquosa, ou de preferência com um fluoreto.

Derivados protectores do carboxilo apropriados incluem derivados éster do ácido carboxílico. Esses grupos incluem benzilo, p-metoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 5,5-di-t-butil-4-hidroxibenzilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzilo, 4-piridilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo , t-butilo , t-amilo, difenilmetilo, trifen.ilmetilo, adamantilo, 2-benziloxifenilo, 4-metiltiofenilo, p-toluenosulfoniletilo, metoximetilo, sililo, estnilo e grupos contendo fósforo.

grupo carboxílico ou um seu sal podem ser regenerados a partir de quaisquer um dos ésteres atrás referidos por métodos convencionais apropriados ao gru po particular, por exemplo hidrólise catalisada por ácido ou

-20por base, por tratamento com ácido trifluoroacético, por bi drólise catalisada enzimáticamente ou por bidrogenação.

Exemplos de grupos protectores de amino incluem alcanoilo (por exemplo acetilo, propionilo, n- e iso-butirilo e 2,2-dimetilpropanoilo); benzoilo ou benzeno substituído facultativamente no anel fenilo por um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo, alcoxi, trifluorometilo, halogénio e nitro; C^__Z; alcoxicarb£ nilo (por exemplo t-butoxicarbonilo); e benzilo substituído facultativamente tal como anteriormente para o benzilo.

A remoção do grupo protector de amino pode ser efectuada convencionalmente, por exemplo por hidrólise básica ou por hidrogenolise.

Para a preparação de compostos de acordo com o invento em que representa um substituinte l,2,5»6-tetrahidropiridin-3-ilo, um derivado da piridina com a fórmula IV:

NH (IV)

-21em que X, Y e Z são tal como foram aqui atrás definidos; pode ser convenientemente reagido tal como foi atrás descrito com um derivado reactivo de um composto que serve para intro duzir a metade Q. A quaternização do anel de piridina com, por exemplo, um haleto alquilo (por exemplo iodometano) permite então a redução do núcleo piridinio do intermediário re sultante (apropriadamente com, por exemplo, borohidreto de sódio) para proporcionar o requerido derivado tetrahidropiri dina.

Os compostos de acordo com o invento s^:ão ou inactivos ou então comportam-se como antagonistas muscarínicos in vitro. Contudo in vivo, comportam-se como agonistas muscarínicos, tendo uma actividade comparável com a dos compostos descritos em EP-A-239309· Pensa-se que esta actividade in vivo surge como um resultado da conversão dos compostos de acordo com o invento in vivo nos compostos aminooxadiazole afins. A evidência para esta actividade in vivo é proporcionada pela capacidade dos compostos em questão para desencadear uma resposta de movimento da boca (ver Salamone et al., psychopharm., 1986, 88, 46?) e/ou uma resposta hipotérmica, sendo ambas estas respostas sensíveis à atropina. Assim, nestes ensaios, os compostos de acordo com o invento revelaram-se activos em doses de 10 mg/kg ou menos

Os Exemplos não limitativos que se seguem ilustram a preparação de compostos de acordo com o invento.

-22Exemplo 1

Qxalato de 5- 5-octanoilamino-l ^^-oxadiazol^il/quinuclidina de Hidrogénio

A una solução agitada de 5-/5-(5-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina (1,00 g, 5,15 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) em piridina (50 ml) a 02 adicionou-se lentamente cloreto de octanoilo (5,4- ml, 20 mmo3) Após 16 horas a 40% a mistura foi evaporada até à secura in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml), lavado com água (2 x 50 ml) sendo então seco (carbonato de potássio) e evaporado até à secura in vacuo. 0 óleo côr de laranja resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando diclorometano/metanol (50 : 1) para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido de cor amarelo claro (0,6 g, 56%). 0 sal oxalato de hidrogénio tinha um p.f. 127-12920 (metanol/éter dietílico); Encontrados: 0, 56,35;

H, 7,4-6; N, 14-,16, σ_1?Η₂₈Ν₄0₂. 0,75

C₂H₂0₄ requere 0, 57,27; Ξ, 7,66; N, 14,44%;

max (nujol) 5500-5000 (ΟΗ,ΝΗ). 2800-2500 (ΝΞ⁺), 1720 (0 = 0, ácido); 1650cm^_1 (0 = 0,

-23amido); m/e 320 (K⁺ de base livre); (360 HHz, D₂0)

0,34 (3H,t, J = 7Hz, 0H₅); 1,20-1,40 (SH,m,(GH₂)₄); 1,66-1,72 (2H, m, NHCOCH₂CH₂); 1,30-2,00 e 2,10-2,24 (cada 2H, cada m, 5 CHg e SCH₂); 2,51 (2H, t, J = 7Hz, NHC0CH₂); 2,54-2,63 (1H, m, 40H) ; 3,34-3,43 (4H, m, 6GH₂e 7CH₂) e 3,76-3,92 (3H, m, 2θΞ₂ θ 3CH).

Exemplo 2

Oxalato de 3-/5~(3-benzoilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina de Hidrogénio composto do título base livre foi obtido (0,22 g, 14%) a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina (1,00 g, 5,15 mmol) e cloreto de benzoilo (2,4 ml, 20 mmol) do mesmo que foi descrito pa ra o Exemplo 1. 0 sal oxalato de hidrogénio tinha um p.f. 122-125-C;

Encontrados: C, 52,15; H, 4,35; N, 13,13.

· 1,P C₂H₂0^. 0,1 H₂0 requere 0, 52,43; H, 4,91; N, 12,37%); max (nujol) 37OO-3OOO(OH₁ NH), 2300-2300 (NH⁺), 1710 (0 = 0, ácido), 1625 cm^-3- (0 = 0, amido); m/e 301 (0±⁺, /11 + li/⁺ de produto de redusão base livre); (360 !Ήζ, DpO) 1,90-1,93 e 2,06-2,20' (cada 2K, cada m, 50Hp e S3H?); 2,60-2,54- e 2,70-2,74- (1H, cada m, 4-OH, H/Z rotámeros); 3,23-3,52 (6Ξ, m, 2CK, 3CH, 6CH₂ ^e 7¾); 3,30-3,96 (1Ξ, m, 23H); 7,56-7,65 (2H, m, ArH); 7,69-7,76 (1H, m, ArH); 7,93 e 3,13 (1H, cada dd, J = 1 e 9Hz, ArH,

Ξ/Ζ rotámeros).

Oxalato de 5-/5-(3-isobutirilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina de Hidrogénio

EXEMPLO 3

A base livre do composto do titu lo foi obtida (0,15 g, 14%) a partir de 3-/^-(3-nmino-l,2,4 -oxadiazol)-i1/quinuclidina (0,30 g, 4,12 mmol) e cloreto de isobutirilo (2,1 ml, 20 mmol) de um modo semelhante ao descrito para o Exemplo 1, exceptuando o facto da mistura da reacção ser aquecida a 40^ durante 2 dias. 0 sàl oxalato de hidrogénio tinha um p.f. 144-145^0 (metanol/éter dietílico);

Encontrado: C, 43,35; H, 5,86; N, 14,26, Ο-^Η^Ν^Ορ.

1,5 0₂Ηρ0^ requere 0, 43,12; H, 5,80; N, 14,03%); niax (nujol) 3300-3100 (OH, NH) , 2300-2400 (NH⁺), 1720 (0 = 0, acid),

1640 cm 1 (0 = 0, amido); m/e 267 (CI⁺, /M + H/⁺ de produto de redusão base livre); (360 MHz, D_o0) 1,19 (6H, d, J =7Hz, x CH^); 1,3-2,0 e 2,02-2,22 (cada 2h, cada m, 5CH₂ ® 8CH₂); 2,60-2,66 (1H, m, 4CH); 2,70-2,82 (1H, m, OOGH);

3,26-3,50 (4H, m, 60h₂ e 7CH₂); 3,72-3,92 (3H, m, 2CH₂ e 3CH)

EZ5HPL0 4

Oxalato de 3-/3-(3-(2,2-dimetilpropionil)amino-1,2,4-oxadiazol)-il7⁷-quinuclidina de Hidrogénio

O composto do título base livre (0,25 g, 22%) foi obtido a partir de 3-/5-( 3-amino-l, 2,4oxadiazol)-il/quinuclidina (0,8 g, 4,12 mmol) e cloreto de

2,2 dimetil propionilo (2,5 ml, 20 mmol) de um modo semelhante ao descrito para o Exemplo 1, exceptuando o facto da mistura da reacção ser aquecida a 40^ durante 3 dias. 0 sal oxalato de hidrogénio tinha um p.f. 125^Q0(dec) (diclorometano/éter dietílico);

Encontrado: 0, 50,32; Ξ, 7,07; N, 12,92, , 1,5 ϋ·^2^ϋΐγ·> (CH^CH₂)₂O requere 0, 50,66; H, 6,71, N,12,4%);

max (nujol) 3700-3000 (CH, NE), 2800-2300 (NH⁺), 1710 (0=0, ácido), 1640 cm’¹ <0 = 0, amido); m/e 279 (?AB⁺, /ÍI + H7⁺de base livre); (360 KHz, D₂0) 1,41 (9H, s, 3 x 1,86-1, e 2,06-2,13 (cada 2H, cada m, 50H₂ e 80H₂); 2,54-2,60 (1H, m, 4CH); 3,26-3,48 (6Ξ, m, 2GH₂ e 7CH₂); 3,32 (1H, dd, J = 5 e 14Hz, 20H).

-27EXEI1PLQ 5

5-/3-( 5-Stoxicarbonilamino-l, 2,4-oxadiazol)-il/quinuclidin.a

A uma solução de 5-/5-(3-^amino-1,2,4-oxadiazol)-il7quinuclidina (1,00 g, 5,15 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) em piridina (50 ml) agitada a 02 adicionou-se cloroformato de etilo (1,96 ml, 20,6 mmol) gota a gota. A mistura da reacção foi agitada a 402 durante 16 horas sendo então evaporada in vaouo. 0 resíduo foi divi dido entre diclorometano (50 ml) e água (50 ml) contendo car honato de potássio (2 g). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraida com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml), secos (carbonato de potássio) sendo então evaporados. 0 sólido castanho resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando diclorometano/metanol (50:1) para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido incolor (0,48 g, 56%) com um p.f. 159-1702C;

Encontrados: C, 55,87; H, 6,65; N,20,75, ^12^18^4^3 requere 0, 54,12; H,6,S1; N, 21,04%); max (nujol) 2700-2500 (NH) , 1740 cm^-1 (C=0); m/e 266 (11+) (3&0MHz, CDCl^) 1,52 (3Ξ, t, J = 7Hz, CH₂CH₅); 1,46 e 1,76-1,82 (cada 2H, cada m, 50H₂ e 8CH₂); 2,30-2,34 (1H, m, 4CH); 2,72-2,80 (1H, m, 6CH); 2,90-3,02 (2H, m, 7CH₂); 3,08-3,20 (3H, m, 2CH, 3CH e

-2360H); 4,04- (1H, d, J = 11Hz, 20Ξ) ; 4,24 (2H, q, J = 7Hz, OHpOHj); 11,87 (1H, amplo s, NH) .

EXEMPLO 6

Clorohidreto de 3-/^-(?-iso-propiloxicarbonilaaino-l,2,4-oxadiazol)-il7^,-quinuclidina

A uma suspensão agitada de 3-/5(3-ami'ho-l,2,4-oxadiazol)-il7-quinuclidina (0,75 g, 3,36 mmo3) em diclorometano seco (25 uil) a 02 adicionou-se trietilamina (0,54 ml, 3,9 mmol) seguindo-se cloroformato iso-propílico (4,4 ml, 39 mmol) gota a gota. Após 1 hora a O⁵ seguida por 24 horas à temperatura ambiente, adicionou-se mais cloroformato iso-propílico (2,2 ml, 19 mmol). Após 24 horas à temperatura ambiente a mistura foi evaporada até à secura in vacuo e o resíduo em diclorometano (30 ml) lavado com água (30 ml) contendo carbonato de potássio (2 g). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraida com diclorometano (30 ml). 0 material isolado a partir dos extractos orgânicos combinados foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra para proporcionar o composto do título base livre sob a forma de um sólido amarelo claro (0,41 g, 33%) p.f. 170-17220. 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 106-10820;

-29Sncontrados: 0, 45,57; H, 5,87; N, 16,75, ^ci3^HPo^N4°3’ ^H01’ H20 requere C, 46,64; H, 5,92; 5Γ, 15, 73°í); tfniax (nujol) 3700-3000 (EH, OH), 2300-2400 (í7H⁺), 1735 (c = 0); m/e 230 (rl + de base livre); <$(360 KHz, D20) 1,32 (6E, d, J = 6Hz, x CH^); 1,84-2,00 e 2,10-2,22 (cada 2E, cada m, 5CH₂ e 8CH₂) ; 2,65-2,68 (1H, m, 4CH); 3,38-3,50 (4H, m,60iH₂ e 7CH₂); 3,78-5,92 (3H, m, 2CH₂ e 3CH); 5,02 (1H, septet, J = 6Hz, ch(ch₅)₂).

-50EZEHPLO 7

A uma solução agitada de 5-/5-(5-amino-1,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina (1,00 g, 5,15 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) em piridina (50 ml) a O²adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo (1,62 g, 12 mmol). Após 1 hora a 0^ seguida por 24 horas à temperatura ambiente a mistura foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dividido en tre diclorometano (50 ml) e água (50 ml) contendo carbonato de potássio (2 g). A camada orgânica foi separada e a camada acuosa-foi re-extraida com diclorometano (50 ml). 0 material isolado a partir dos extractos orgânicos combinados foi puri ficado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usan do diclorometano/metanol (50 ;1.) para dar origema a base li vre quinuclidina sob a forma de um sólido amarelo claro (0,60 g, 40%). 0 sal clorohidreto tinha um p.f. de 150-152^0 (propan-2-ol/éter dietílico);

Encontrados: C, 50,64; H, 7,53; N, 15,95, C-^H^l^O^, H01,

0,9 (CH₅)₂CHOH, 0,5H₂0 requere 0, 50,91; Ξ, 7,93; II, 14,22%); rmax (nujol)2800-2400 (ííH, NE⁺), 1750 (0 = 0); m/e 295 (FAB,^- de base livre) ; ^(36θ?ϊΗζ, D₂0) 1,55 (9H, s, 5

CHj); 1,86-1,98 e 2,12-2,20 (cada 2H, cada m, 5CH_P e 8CH₂); 2,66-2,68 (1H, m, 4CH); 5,53-5,48 (4H, m, 60H₂ e 7OH₂); 5,73-5,90 (5H, m, 20H₂ e 5CH).

EHSMFL08

Clorohidreto de 3-/5-(5-iso-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxa diazol)-il/quin.uclidina

Foi obtido o composto do título base livre (1,32 g, 87%) a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-0xadiazol)-il7-quinuclidina (1,00 g, 5,15 mmol) e cloroforma to de iso-butilo (6,5 ml, 50 mmol) tal como é indicado no Ξ xemplo 5, exceptuando o facto da reacção ser agitada a 82 durante 36 horas. 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 35-87-0 (diclorometanó/éter dietílico);

Encontrados : 0, 49,09; H, 6,91; N, 16,51, C-^H^N^O^ · H01 O,5H₂O requère 0, 49,43; H, 7,10; N, 16,49%);vmax (nujol) 3700-3100 (NH, OH)., 2800-2300 (NH⁺), 1755 (0 = 0); m/e 294 (K + de base livre);J(360 MHz), (D₂0) 0,94 (6H, d, J = 6,5H 2 x OH^); 1,84-2,00 e 2,12-2,22 (cada 2H, cada m, 5CE₂ θ 80H₂); 1,99 (1H, tq, J = 6,5 Hz, CH₂CH(OH₅)₂); 2,65-2,68 (1H, m, 4CH); 3,33-3,50 (4H, m, 60H₂ e 7CH₂); 3,75-5,90 (5H, m, 2CH₂ e 5CH); 4,02 (2H, d, J = 6,5Hz, 00H₂0H).

-32EXEMPLO 9

Çlorfflhidreto de 3-/3-(5-(9-fluorof ea.il)metiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il7auinuclidina composto do título base livre foi obtido (0,37 g, 18%) apartir de 3-/5-(3-amino-l,2,4~oxa diazol)-il/quinuclidina (1,00 g, 5,15 mmol) e cloroformato de 9-fluorenilmetilcloroformato (2,66 g, 10,3 mmol) tal como foi descrito no Exemplo 5, exceptuando o facto da reacção ser agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 129-132^0;

Encontrados: 0, 63,83; H, 5,72 3, 11,11, C^H^ií^O^. H01 requere 0, 63,64; H, 5,58; 3, 12,37%); m/e 417 (?A3⁺, /?; + de base livre); J(360 EHz) , h₉C) 1,40-1,75 e 1,30-2,04 (cada 23, cada m, 50H₂ e 30H₉); 2,24-5,32 (13, m, 4CH); 3,20-3,60 (4H, m, 60H₂ e 70¾) ; 3,6-3,9 (3H, m, 2CH₂ e 3CH); 3,38-4,00 (1H, m, CH₂CH); 4,04-4,28 (23, m, CH₂CH); 6,92-7,14 (4Ξ, m, ArH); 7,23-7,46 (43, m, Ar3).

Qlorohidreto de 5-/5-(5-ciclohexilmetoxicarbonilamino-l,2,4— oxadiazol)-il/-quinuclidina

A una solução de ciclohexilmetanol (5>5 ml, 4-3,3 mmol) em tolueno seco (5 ml) a 0²C adicionouse gota a gota uma solução de fosgénio em tolueno (21,5 ml, 1,95 11, 41,5 mmol). A solução foi agitada a 09-0 durante 1 no ra adicionando-se então gota a gota a uma solução agitada de 3-/5-(-3-amino-l ,2,4—oxadiazol)-il7quinuclidina (360 mg, 4-,4mmol) em piridina (30 ml), contendo 4—dimetilaminipiridina (20 mg) a 0^0. A solução foi deixada aquecer lentamente até 20^0 sendo então agitada durante 16 horas. 0 solvente foi re movido sob pressão reduzida, adicionando-se ao resíduo una solução saturada de K₂C0^ (4-0 ml) que foi depois extraida com diclorometano (3 x 40 ml). 0s extractos combinados foram se cos (Na₂S0^), concentrados sob pressão reduzida, e o produto crú foi cromatografado sobre alunina neutra do grau III fazendo-se a eluição com um gradiente de lie0H/GH₂0l₂ para dar origem a um sólido que foi cristalizado a partir de MeΟΉ/éter dietílico. 0 produto puro foi dissolvido em diclorometano e tratado com HOl etéreo para dar origem, após recris talização a partir de IieOH/éter dietílico, ao composto do ti tulo, p.f. 226^0 (794 mg);

-34Encontrados : C, 54,77; H, 7,30; K, 15,03; 01, 9,68, ^C17^H26^:'^T4°3’ ^{HC1 re}'l^{uere 0}7 55,05; H, 7,54; H, 15,11’ Cl, 9,56%); max (nujol) 1760cm^-1 (0 = 0); m/e 335 (FAB⁺, /M +%7 ⁺de base livre); (360 HHz, D₉0) 1,0-1,3 (5H, m, ciclohexilo CH₂ axial), 1,6-1,3 (6H, m, ciclohexilo CH_? equatorial e 0CH₂CH), 1,32-2,00 e 2,10-2,25 (cada 2H, cada m, 5CH_P e 30H_P), 2,64-2,68 (1H, m, 4CH), 3,35-3,50 (4H, m, 50H₂ e 70Hp), 3,76-3,92 (3H, m, 2CH₂ e 3CH) e 4,07 (2H, d, J =

6Hz, 0CH₂).

EZEITPLO 11

Qlorohidreto de 5~^^O^^^H^dhznntiJ-OroOiA-l^-oxiOajboniHLamiuo)—1,2,4—oxadiazo1)—i1/quinuclidina composto do título base livre (0,52 g, 44%) foi obtido a partir de 3-/5-(3-^mino-l,2,4-0xadiazol)-il/^zquinuclidina (0,75 g, 3,36 mmol), fosgénio (19, 2 ml de uma solução a 20% em tolueno, 39 mmol) e álcool neo-pentílico (3,44 g, 39 mmol) seguindo-se o processo indicado no Exemplo 10. 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 212-21420; Encontrados: 0, 50,70; Ξ, 7,39; N, 15,77%. HCl, '

0,5H₂0 requere C, 50,92; H, 7,41; N, 15,83%) ;vmax (nujol) 3600-3000 (0Ξ, NH), 2800-2300 (NH⁺), 1740cm^-1

-35(0 = 0); m/e 508 (ί-Γ de base livre); (3õCM2z, D_o0) 0,98 (92, s, 5 x 02^); 1,38-2,00 e 2,14-2,22 (cada 2H, cada m, 502₂ θ SCE2); 2,88-2,69 (12, m, 402); 3,56-5,52 (42, m, 6022 e 7CH₂); 3,78-3,92 (32, m, 2CH₂ e 3 02); 3,96 (22, s, 0H₂)EXEMPLO 12

Qlorohidreto de 5-/5-(5-ciclohexilcarbonilamino-l,2,4-oxadiazol);-il/quinuclidina

Foi obtido o composto do título base livre (0,67 S, 554) a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-o xadiazol)-il/quinuclidina (0,75 S, 3,36 mmol), fosgénio (19, 2 ml de uma solução a 20'5 em tolueno, 39 mmol) e ciclohexanol (4,1 ml, 39 mmol) tal como foi descrito no Exemplo 10. 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 199-201^0 (diclorometano/éter dietílico);

Encontrados: C, 52,80; 2, 7,08; 2, 15,20, C-^Í^N^Oj. 201 0,52_P0 requere 0, 52,53; 2, 7,16; 2, 15,314);¥max (nujol) ⁺ Ί

3600-3100 (22, 02), 2700-2350 (22^), 1740cm ¹ (C = 0); M/e 320 (M⁺ de base livre); <J( 360M2z, D₂0) 1,24-1,50 e 1,50-1,62 (cada 32, cada m, ciclohexilo-2); 1,63-1,30 (2H, m, ciclohexilo-H); 1,84-2,00 (42, m, ciclohexilo-H, 502 e 802); 2,16 (2Η, dm, J = 9Hz, 50H θ 3CH); 2,66-2,59 (1H, m, 4GH); 5,54-5,50 (4H, m, 50H₂ e 7CH₂); 5,75-5,95 (5Ξ, m, 2GH₂ e 5CH); 9-,75-9-,30 (1H',' m, GCH).

EXEMPLO 15

Glorohidreto de 5-/5-(5-octaniloxicarbonilanino-l,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina

Este foi preparado a partir de 5-/3-(5 -amino-1,2,4- oxadiazol)-il/quinuclidina (0,75 S, 35 mmol), fodgénio (19,2 ml de uma solução a 20% em tolueno, 59 mmol) e 1-n-octanol (5,1 ml, 59 mmol) tal como foi descrito no Exemplo 10 (0,75 g, 55,7-)- 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 95-9503 (diclorometano/éter dietílico);

Encontrados: 0, 59-,39; H, 3,05; i\', 14,29, ^Η^θΕ^Ορ 301 C,5H₂0 requere 0, 59-,50; H, 3,15; E, 19-, 153) ;vmax (nujol) 5600-5400 (OH), 5400-5100 (EH), 2300-2200 (HH⁺), 1720cm^-1(0 = 0); m/e 551 (CI⁺, /Μ + H/⁺ de base livre); J(560MHz, D_o0) 0,35 (5Ξ, t, J = 7Hz, 0H₃); 1,20-1,45 (1SH, m, (CH^CH^);

l, 58-1,75 (2H, m, G00GH₂GH₂); 1,35-2,00 e 2,12-2,25 (cada 2H, cada m, 5GH₂ e SCH₂); 2,65-2,63 (1H, m, 4GH) ; 5,55-5,50 (4H,’ m, 6CH₂ e 7CH₂); 5,73-5,94 (5H, m, 2CH_p e 5CH) ; 4,25 (2H, t,

J = 6,5 Hz, COOGH₂CH₂).

BAD ORIGINAI

-37EXEHFLQ 14

Glorohidreto de EL-5-/5-(5-(l-(5-r--?ertiloxicarbcnil)-l-etiloxicarbonilamino)-1,2,4-oxadiazo1)-il/quinuclidina

Usando o método descrito no Exemplo 17, foi descrito e obtido o composto do título base livre (0,70 S, 33%) a partir de 3-/5-(3-snino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina (1,00 g, 5,1 nmol), fosgénio (23 ml, de uma solução a 20% em tolueno, 48 mmol) e éster de ácido 3-n-pentanil-DL-láctico (7,8 g de material crú; preparado aquecendo ácido DL-láctico (3 g, 39 mmol) com 3-n-pentanol (17,& g,

200 mmol) e ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) sob refluxo durante 16 horas). 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 103-110^0 (diclorometano/éter dietílico);

Encontrados: 0, 51,07; H, 7,23; N, 13,49, Ο-^Η^Ν^Ο^. Ξ01, 0,5H₂0 requere G, 50,78; H, 7,10; ΙΊ, 13,16%); irmax (nujol) 3700-3100 (ΟΞ,ίϊΉ), 2800-2300 (ΝΉ⁺), 1740cm^_1 (0 = 0); m/e 380 (?/ de base livre);J(380 HHz, D₂0) 0,84 e 0,88 (6H, cada t, J = 7,5Hz, 2 x 0Η₂0Η^, relasão de dia stereo isómeros 1:1 ); 1,53 (3H, d, J = 7Hz, OCHCHj); 1,55-1,70 (4Ξ, m, 2 x CH₂GH^); 1,82-2,00 e 2,10-2,23 (cada 2H, cada m, 5GH₂ e 3GE₂); 2,64-2,68 (1H, m, 40Ξ) ; 3,34-3,50 (4H, m, 6GH₂ e 7CH₂); 3,76-3,93 (3H, m, 2CH₂ e 3CH); 4,30-4,90 (1H, m, OCHC^GH^);

5,16 (1H, q, J = 7Hz, OGHGH^).

EXEMPLO 15

Clorohidreto de 5-/3-(3-(5-fen.ilpropil-l-oxicarbonilamino)-1,2,4—oxadiazol)-il/quinuclidina

Este foi preparado exactamente co. mo foi descrito no Exemplo 10 mas usando 5-fenilpropanol em vez de ciclohexilmetanol. 0 composto tinha um p.f. 188-190^0 (CH₂Cl₂/Et₂0);

Encontrados _: C, 55,79-; H, 6,55; Π, 13,66, ^Ησ1’

H₂0 requere 0, 55,79; H, 6,62; E, 13,64·%) ;irmax (CH₂C1₂) 17500111-^ (0 = 0); m/e 355 (K⁺de base livre);/(360 MHz, D₂0) 1,80-2,00 e 2,10-2,24 χ (cada 2H cada m, 5CH₂ e 8CE₂), 2,05 (2H, quintet, J = 7Hz, 00¾¾) 2,64-2,70 (1H, m, 4CH),2,77 (2η, t,J = 7HZ, CH₂Ph) , 3,34-3,50 (4-E, m, 6CH^, e 7CH₂) ,

3,75-3,90 (3H,m, 2CH₂ e 3CH) , 4-,26 (2H, t, J = 7Hz, CCH₂) e 7,20-7,4-0 (5H, m, Ph).

-39EXEMPLQ 16 glorohidreto de 5-/5-(5,5-dimetilbutil-l-oxicarbonilamino)-1,2,4—oxadiazol)-il/-quinuclidina

O composto do título foi preparado a partir de 5,3-dimetilbutanol exactamente como foi descrito no Exemplo 10 e tinha um p.f. 177-C (base livre) (0H_PCl₂/Et₂0);

Encontrados: C, 52,71; H, 7,64-; N, 15,54-; 01, 9,37, ^C16^H26-^T4^C5’ ^HC1’ °’^{25 H}2° ^rel^uere 6, 52,39; H, 7,65; ií,

15,4-2; 01, 9,76-%); max (CH₂0l₂) 1760cm^-1 (0 = 0); m/e 525 (EA3⁺, /11 + H/⁺ de base livre); (36011Hz, E_P0) 0,34- (9H, s, (0H₅)₅; 1,55 (2H, t, J = 7,2Hz, C0H₂CH₂), 1,70-1,89 e 1,97-2,13 (cada 2H m,cadam, 5CH₂ e 80H₂) , 2,53-2,53 (1H, m, 4-0H); 3,22-3,40 (4H, m, 60H₂ e 70¾) , 3,65-3,32 (3H, m, 20¾ e 3CH) e 4-,22 (2H, t, J = 7,2Hz, 00¾).

-40EXEHPLO 17

Oxalato de 5-/5-(5-?ent-5-oxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-ijy-quinuclidina Hidrogénio

A uma solução de pentan-3-0l (4,75 ml, 43,9 mmol) em tolueno (5 ml) arrefecida até -20²C adicionou-se gota a gota fosgénio em tolueno (21,5 nil, 1,93 ΓΤ, 41,5 mmol). A solução foi agitada a -2020 durante 2 horas sendo então adicionada gota a gota uma solução de 3-/5-(3~amino-1<2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina (360 mg, 4,4 mmol) em piridina (30 ml), contendo 4-dimetilaminopiridina (20 mg). A reacção foi agitada 20-0 durante 2 horas sendo então deixada aquecer lentamente até 2020 e sendo agitada a esta temperatu ra durante 12 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vácuo e o resíduo em solução de K^OO^ (50 ml) foi extraída com ΟΗ₂Ο1₂ (3 x 50' ml). 0s extractos combinados foram secos (Na₂30^) e concentrados sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia sobre alumina neutra do grau III fazendo-se a eluição com Me 0H/CH₂Cl₂·(1:99)· 0 produto assim obtido foi posteriormente purificado sob a forma do sal oxalato, p.f. 70-73-0 (MeOH/ 2t₂0);

-41Encontrados: 0, 45,51; 3, 5,94; N, 11,54, C-^^Hp^ZT^O . 2(0003

0,75 H₂0 requere 0, 45,46; H, 5,92; N, 11,16%);Vmax (nujol) 1645cm (C = 0) sobre base livre; m/e 307 (Cl^-, /?I-H/^- de base livre);£(360M3z, I>20) 0,90 (63, t, ^J=7,5H, 2x 03^), 1,58-1,71 (43, m, 2x CHpCHj), 1,90-1,98 e 2,06-2,20 (cada 23 cada m, 5CH2 e 8CH₂), 2,63-2,68 (1H, m, 403), 3,32-3,43 (43, m, 60H₂ e 7CH₂), 3,74-3,90 (33 m, 2C3₂ e 303) e 4,70-4,73 (13, m, 003).

EXEMPLO 13

Oxalato de 5-Z5-(3-(2-propilpentil-l-oxicarbonilamino)-l,2,4

-oxadiazol)-il/quinuclidina de Hidrogénio

Este foi preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 17 usando 2-propilpentan-l-01 sendo obtido sob a forma de cristais brancos, p.f.1222 c. (propan-2-0l/Et₂0);

Encontrados: C, 54,80; 3, 7,26; N, 12,84, G^H^qíí^O^. (000H)₂requere 0, 54,53; H, 7,32; N, 12,72%) ;ymax (nujol) 1750cm^_1(0 = 0); m/e 351 (CI⁺ , /M + H/⁴ de base livre);í(360 MHz, . D₂0) 0,80-0,96 (6H, m, 2 x CH^), 1,24-1,40 (83, m, 2x QHqOHq OHj), 1,70-1,30 (1H, m, GCH₂ e CH₂) , 1,80-2,00 e 2,08-2,23

-42(cada 2H,cada

m.

53-i

₂ e 33H₂), 2,62-2,66 (1H, m, 4CH) ,

3,33-3,51 (4H, m, 60H₂ e 7CH₂), 3,76-3,92 (3H, m, 2gh₂ e 3GH) s 4,15 (2Ξ, d, J = 5,6Hz, GGH?).

EXEMPLO 19

5-/5^(5-acetamido-1,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina

3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/ quinuclidina (1,75 g, 9,0 mmol) foi aquecida sob refluxo numa mistura de ácido acético e anidrido acético (1 : 1) (35 ml) A reacção foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida.

resíduo foi dissolvido em água (50 ml), ajustado para pH 10 com K₂C0j, e extraido com diclorometano (4 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre alumina neutra do grau III fazendo-se a eluição com MeOH/CH₂Cl₂ (3:97). 0 produto do título assim obtido foi posteriormente purificado por recristalização a partir de CH₂Cl₂/E£0,p.f. 192-193°C (320 mg);

-43Encontrados: 0, 55,89; H, 6,83; E, 6,37, 2 ^rel^uere

0, 55,92; H, 6,83; E, 5,71%);zrmax (nulol) 1715cm^_1 (0 = 0);

m/e 236 (Η⁺); J (360rIHz, CDCl^) 1,44-1,53 e 1,78-1,86 (cada 2Ξ cada m, 5CE₂ e 3CH₂) , 2,20 (3H, bs, CH^) , 2,29-2,36 (IR, m,

4CH), 2,75-2,35, 2,98-3,06 e 3,12-3,28 (cada 2H, cada m, 2CH₉60H₂ e 7CH₂) e 4,00-4,18 (1H, m, 3GH).

EZSHPLO 20

3-/5-(3-Eormamido-l,2,4-oxadiazo1)-il/quinuclidina

3-/5-(3-?ormamido-l,2,4-oxadiazol) -il/quinuclidina (800 mg, 4,1 mmol) foi agitada com anidrido acético fórmico (10 ml) a 0-0 durante 2 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (30 ml) adicionando-se-lhe K₂00^ solução aquosa de K₂C0^ até pH 10. A solução foi extraída com diclorometano (4 x 30 ml) e os extractos combinados foram secos (Ea^O^) e concentrados in vacuo. 0 composto do título foi obtido puro por cristalização do resíduo partir de CH₂0l₂/Et₂0, p.f.

147-148°C (350 mg);

-44Encontrados: C, 54,07; Η, δ,26; N, 25,11, requere

0, 54,04; H, 6,35; E, 25,21%); m/e 222 (h⁺); #(360 MHz, D₂0) 1,44-1,56 e 1,76-1,36 (cada 2H, cada m, 50¾ e 8QH₂), 2,282,36 (1H, m, 4CH), 2,78-3,16 (6H, m, 2CH₂, 6CH₂ e 70¾), 3,77-3,88 (1H, m, 3CH) e 9,05 (1H, s, NOHO).

EXEIIELO 21

Clorohidreto de 3-/5-(3-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol )-il/quinuclidina composto do título base livre foi obtido (1,76 g, 54%) a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxa diazol)-il/quinuclidina (2,1 g, 11 mmol) e cloroformato de n-butilo (14 ml, 110 mmol) tal como foi indicado no Exemplo 5, exceptuando o facto da reacção ser agitada a 4^0 durante 16 horas. 0 sal clorohidreto tinha um p.f. 99,5-101,5²C (dec,);

-45Encontrados:0, 43,42; Η, 5,66; Η, 16,03. 1,5 Η01 requere 0, 43,13; Η, 6,79; Η, 15,05%);/(360ΜΗζ, D₂0) 0,92 (3Η, t, J = 7Ηζ, 0¾) ; 1,39 (2Η, sextet, J = 7Ηζ, 0Η₂0Η^); 1,69 (2Ξ, quintet, J= 7Hz, C0₂CH₂0H₂); 1,85-1,94 (2Η, m) e 2,12-2,17 (2H, m, 5-CH₂ e 8-0H₂); e 2,65 (1H, q, J= 3Hz, 4-CÍ$

3,34-3,49 (4H, m)) e 3,76-3,37 (3E, m, 2-0H₂, 3-CH, 6-0¾ e

7-0H₂); 4,24 (2Ξ, t, J = 7Hz, 0000¾).

EXEMPLO 22 l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina

Este foi preparado a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina (0,75 g, 3,35 mmol), fosgénio (24 ml de uma solução a 20% em tolueno, 49 mmol) e 4-metil-l-pentanol (5,0 g, 49 mmol) tal como foi des crito no Exemplo 10 e tinha um p.f. 55-57-0 (diclorometano/ éter dietílico);

Encontrados: C, 52,64; H, 7,51; H, 14,80. 3]_5^Η26^Ν4°3· H01. 0,5H20 requere G, 52,28; H, 7,67; X, 15,22%);ymax (nujol) 3700-3100 (OH e MH), 2700-2300 (NH⁺), 1735 (0=0); m/e 322 ' (M⁺ de base livre);J(360MHz, D20) 0,88 (6H, d, J = 5,5Ez,

-46Encontrados: 0, 52,64; Η, 7,51; Ν, 14,30- Ο^Η^θΝ^Ο^·

0,5Η₂0 requere 0, 52,23; Η, 7,67; Ν, 15,22·') ;ymax (nujol) 3700-3100 (OH s NH) , 2700-2300 (NH⁺), 1735 (G = 0); m/e 322 (M⁺ de base livre) ;J(360MHz, 0₂0) 0,38 (5H, d, J = 6,5Hz, GH(0H₅)₂); 1,22-1,30 (2H, m, GH₂CH); 1,58 (1H, tq, J = 6,5Hz CH₂GH); 1,67-1,75 (2H, m, CH₂CH₂CH₂0H);l,3C-2,02 e 2,10-2,22 (cada 2H, cada m, 5CH₂ e SOH); 2,55-2,53 (1H, m, 4CH); 3,32-3,50 (4H, m,) e 3,76-3,90 (3H, m, 2GH₂, 30H, 6OH₂ e 7CH₂);

4,23 (2H, t, J = 6,5Hz, 000CH₂CH₂).

EXEMPLO 23

Oxalato de 3-/5-(3- (4-ciclohexilbutiloxicarbonilamino)-l,2,

-oxadiazol)-il/guinuclidina de Hidrogénio

Este foi preparado a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina (0,75 g, 3,86 mmol), fosgénio (15 ml de solução a 20% em tolueno, 30 mmol) e 4-ciclohexilbutanol (4,75 g, 30 mmol) tal como foi descrito no Exemplo 10 e tinha um p.f. 135-137-0 (metanol/éter die tílico);

-^7Encontrados: C, 5δ,51; H, 7,9-5; U, 12,09- z/yGp^pO requere C, 56,54; H, 7,55; H, 12,01%); m/e 577 (FAB⁺, M+H⁺de base); (560MHz, D^O) 0,76-098 (2H, m, ciclohexilo-CH₂); 1,06-1,42 e 1,56-1,84 (15H, m, 4 x ciclohexilo-GH ₂, ciclohexilol-CH e G00CH₂ (CHp)^); 1,88-2,02 (1H, m) e 2,04-2,26 (5H, m, 5CH₂ e 8CH₂); 2,56-5,02 (1H, m, 4GH); 5,54-5,50 (4H, m,) 5,76-5,99- (3H, m, 2GH₂, 5CH, 6CH₂ e 70H₂); 4,16 (2H, t, J = 7Hz, COOCHq).

EXEMPLO 24

Oxalato de 3-/5-(5-n-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)ii/z 1-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridina de Hidrogénio

a) 5-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)

-il/piridina

Uma suspensão de sulfato de hidro xiguanidina (97,2 g, 0,57 mol) foi agitada com crivos molecu lares 4A (70 g) em etanol (450 ml) sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas. Adicionou-se sódio (16,8 g, 0,75 mol) em pequenas porções durante 45 minutos. Após 2 horas adicionou-se uma solução de nicotinato de metilo (10,0 g, 0,075 mol) em etanol (150 ml) e a mistura da reacção foi agitada aque-48cendo-se entretanto sob refluxo durante 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida, filtrada sendo então evaporada até à secura e o resíduo foi dividido entre água (200 ml) e diclorometano (2CG ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi posteriormente extraida com diclorometano (200 ml) e em seguida com acetato de etilo (3 X 200 ml). As fracções orgânicas foram secas (sulfato de sódio) e em segui da evaporadas até à secura para dar origem a um sólido amare lo (3,1 g). A recristalização a pa±-tir de metanol/acetato de etilo (1 : 1) deu origem ao produto do título sob a forma de um sól-ido cristalino de côr creme (2,03 g, 13/): Sp =0,45 em acetato de etilo sobre silica; p.f. 133-19090.

Encontrados: 0, 51,53; H, 3,30; N, 34,30; requere

0, ( 51,35; H, 3,73; H, 34,55//) jírmax (nujol), 3400, 3320cm (ITH), 1650, 1535, lõlOcm^-1 (0 =0, 0=H);J(3o0 HHz, dgLilSO) 5,51 (2H, s, 2IH₂); 7,53 (1H, dd, J=5, 3Hz, 5-OH); 3,34 (1H, dt, J = 2,8Hz, 4-OH); 3,32 (1H, dd, J=2, 5Hz, 6-0Ξ);

9,14 (1H, d, J = 2Hz, 2-OH).

b) 3-/5-(3-n-butiloxicarboniamino-1,2,4-oxadiazol)-il/piridina

A uma suspensão agitada, arrefecida (090) de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/piridina (0,75 S, 0,0046 mol) em piridina (25 ml) adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (lÇ mg) seguindo-se adição gota a gota de

-49clcroformato de n-butilo (5,3 ml) (0,046 mol). Após 1 hora a 0²G a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, sendo então evaporada até à secura. 0 resi duo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) sendo então lavado com água (2 x 50 ml), seco (sulfato de sódio) e depois evaporado até a secura para dar origem a um semi-sólido que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica por eluição com diclorometano/metanol (100:1).

3-/5-(3-(Di-n-butiloxicarbonil)amino-1,2,4-oxadiazol)-il/piridina (0,50 g) foi isolada sob a forma-d^:e um óleo amarelo claro: =0,55 em acetato de etilo sobre sílica: max(película líquida). 1315, 1730 e 1745cm^-^ (0 = o). (250MHz, CBClj) 0,39 (6H, t, J = 7Hz, 2 x CH^) ; 1,26-1,41 (4H, m, 2 x CH^CH^); 1,57-1,39 (4K, m, 2 x 0H₂CH₂0H₂);

4,27 (4H, t, J =7Hz, 2 x C00CH₂); 7,52 (1H, ddd, J =1,5,3Hz, 5-OH); 8,41 (1H, dt, J = 2,8Hz, 4-OH); 3,37 (1Ξ, dd, J=

2,5Hz, 6-CH); 9,38 (1H, dd, J = 1,2Hz, 2-CH)·

3-/5-(3-n-hutiloxicarbonílamino1,2,4-oxadiazol)-il/piridina (0,13 g) foi isolada sob a forma de um sólido de cor creme; = 0,45 em acetato de etilo sobre sílica; p.f. 185-137-0.

-50--⁵ \ —Encontrados: C, 54,60; Η, 5,53; Ε, 21,24; 0₁₂Η_1Ζί_Ε_Ζ|_0^ requere C, 54,95; H, 5,33; E, 21,36/);vmax (nujol) 3250-3000 cm^-1 (EH), 1750cm^-1 (0 = 0);í(25CríHz, CDOl^) 0,90 (3H, t, J= 7Hz, 0H₅); 1,34-1,43 (2H, m, CH^OH^) ; 1,60-1,70 (2H, m, CH₂0H₂0H₂); 4,23 (2H, t, J =7Hz, 0000H₂); 7,44 (1H, ddd, J=

1,5, 3Hz, 5-CH); 3,23-3,35 (2H, m, 4-CH e EH); 3,73 (1H, dd,

J -2,5Hz, 6-CH); 9,53 (1H, d amplo d, J = 2-OH).

3-f5-(3-(Di-a-butiloxicarbonil) amino-1-,'2,4-oxadiazol)-il/piridina (0,495 g, 0,0014 mol) foi dissolvida em metanol (3 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,066 g, 0,0016 mol) em água(3ml). Após 16 horas à temperatura ambiente o metanol foi evaporado e a camada aquosa foi extraida com acetato de etilo (4 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) sendo então evaporado até à secura para dar origem a 3-/5-(3n-butiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/piridina (0,255g) sob a forma de um sólido de cor creme, p.f. 185-187-0c) Ketiodeto de 5- 5-n-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol) -il/piridina

Os lotes combinados de 3-/5-(3-n-butiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/piridina (de b) atrás referido) foram suspensos em acetona seca (80 ml). Adicionou-se iodometano (1,7 ml, 0,027 mol) e a mistura da reacção foi agitada a 45^0 durante 1,5 dias, arrefecida, evaporada até à secura e o resíduo foi triturado com éter dietílico para dar origem ao composto do título sob a forma de um produto vítreo amarelo (0,51g),/(25C?Sz, dgBHSG) 0,94

d) Qxalato de 5-/5-(5-u-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il7-l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridina de Hidrogénio

A uma solução agitada, arrefecida (0-0) do sal quaternário (0,505 g, 0,00124 mol) em etanol (10 ml) e água (10 ml) adicionou-se borohidreto de sódio (47 mg, 0,00124 mol) durante 5 minutos. Após 5 horas à temperatu ra ambiente a solução foi evaporada e o resíduo foi dividido entre água (10 ml) e diclorometano (25 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraida com diclorometano (5 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) sendo então evaporadas até à secura para dar origem a uma goma cor de laranja (0,455 g) a qual foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica por eluição com diclorometano/metanol (eluição em gradiente). 0 produto do título base livre foi isolado sob a forma de uma goma castanho (0,16 g, 46%). 3^=0’42 em diclorometano/metanol (9:1) sobre sílica; m/e 280 para M⁺; j( 25CMEz , OLGl^) 0,95 (32, t, J= 7Hz, 0220H5); 1,35-1,45 (22, m, OH^CH^); 1,51-1,73 (22, m, 0220220H?); 2,47 (s,KCH^) sobreposto com 2,42-2,54 (total 52, m, 5-02-,); 2,54 (22, dd, J= 52z, S-0^Tí2); 3,41-3,46 (22, m, 2-02₂); ^-23 (22, t, J= 72z, 00002₂); 5,96-7,05 (12, m, 4-02); 3,70 (12, s amplo s, 22).

C sal oxalato de hidrogénio tinha p.f. 58-7220 (propan-2-ol/éter dietílico).

Encontrados: C, 45,09; 2, 5,32; 2, 13,92. - 1,25

0₂2₂0_4ί 12₂O requere 0, 45,31; 2, 5,Cl; 2, 13, 64/).

EXEMPLO 25

Qlorohidreto de 3-/5-(5-(2-etil-l-butiloxicarbonil)amino-l,2,

4-oxadiazo1)-il/quinuclidina composto do título livre base foi obtido (700 mg, 55/) a partir de 3-/5~(3-amino-l,2,4-oxa. diazol)-il/quinuclidina (0,75 g, 3,86 mmol) e 2-etil-l-butanol (4,3 ?, 39 mmol) tal como foi descrito no Exemplo 1C. 0 sal clorohidreto tinha p.f. 35-37-0 (diclorometano/éter dietílico) ;

Encontrados: 0,51,37; H, 7,59; 0,14,91. Ο^θΗ-ρό^Ρ^-HCl.

H₂O requere C, 51,CO; H, 7,76; IT, 14,37%); m/e 322 (M⁺ de ba se livre); (360ííHz, D₂C) 0,87 (6H, t, J = 7Hz, 2 x 0¾) 1^6 (4H, quintet, J = 7Hz, 2 x Cí^CH^); 1,57 (1H, septet, J=6Hz, CO₂CH₂GH)·, 1,80-2,00 (2H, m) e 2,08-2,20 (2H, m, 5-0¾ e 3-0¾); 2,62-2,65 (1H, m, 4-CH) ; 3,30-3,4-6 (4H, m) e 3,74—

3,90 (3H, m, 2-0¾, 3-0Ξ, 6-0H_P e 7-0¾) ; 4,16 (2H, d, J = 6Hz, 0000¾).

EZEMPLO 26

Oxalato de 3-(5~(5-ciclopentilpropionilamino-l,2,4-oxadiazol)

-il-/-quinuclidina de Hidrogénio composto do titulo base livre foi obtido (0,30 g, 23%) a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxa diazol)-il/-quinuclidina (0,8 g, 4,12 mmol) e cloreto de 3-ciclopentilpropionilo (3,15 ml, 20,6 mmol) do mesmo modo que foi descrito para o Exemplo 1. 0 sal oxalato de hidrogénio tinha um p.f. 66-70-C (diclorometano/éter dietílico); Encontrados: C, 53,54-; H, 6,65; N, 12,25, ^σΐ7^Ξ26^Ν4°2* 1,4 0₂H₂0requere C, 53,52; H, 6,53; N, 12,60%); max (nujol) 3600-3000 (OH,EH), 2800-2300 (NH⁺); 1710 (0=0, ácido),1640 cm (0 = 0), (amido); m/e 318 (M⁺ de base livre);

<á(36C	E-.z,	OpO )	1,04-1	,18 (2E, m, 2 x ci	clcpentilo OH);
1,40·-	2,00	(11H	rq X 5 ^1x1 1	x ciolopentilo OH,	2 x ciolopentilo
πτ; —9) i	00 OH	?CH?,	5-OH e	8-OE); 2,08-2,22	(2H, m, 5-OH e 8-OH);
2,53	(2E,	t, J	= 8Hz,	000E?); 2,64-2,63	(1H, m, 4-OH); 3,30-
3,50	(7H,	m) e	3,77-3	,96 (3Ξ, m, 2-OEp,	3-OH, 6-OH? e 7-0H₂)

ÍPLO 27

5-/5-(3-Eexadecanoilamino-1,2,4-oxadiazo1)-il/-quinuclidina composto do título base livre foi obtido (170 mg) (107) a partir de 3-/>-(3-amino-l,2,4oxadiazol) -il/quinuclidina (0,30 g, 4,12 mmol) e cloreto de palmitoilo (5,7 S, 20,6 mmol) do mesmo modo que foi descrito para o Exemplo 1. A base livre tinha um p.f. 117-119-0; Encontrados. 0, 69,37; H, 10,17; E, 12,51- O^H^E^O? requere 0, 69,40; E, 10,25; E, 12,957); J( 360ΕΞΖ, ODOL^) 0,83 (3H, t,

J = 7Hz, CS₅); 1,20-1,40 (24E, m, (CH₂)₁₂OH₅); 1,40-1,56 (2H, m, CCOH₂-OH₉); 1,66-1,76 e 1,73-1,84 (cada 2h, cada m, 5-0H₂ e 8-0¾) ; 2,28-2,54 (1E, m, 4-0Ξ); 2,34-2,46 (2H, m, COOH?); 2,72-2,34 (1H, m, 6-OH); 2,96-3,02 (2H, m, 7-0E₂); 3,12-3,26 (3x5, m, 6-OH, 3-0Ξ e 2-CE); 3,96-4,06 (1E, m, 2-CE)

Oxalato de 5-/5-(5-ciclohexilacetilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/ quinuclidina de Hidrogénio

EXEMPLO 23

Adicionou-se cloreto de tionilo (1,5 ml, 20,6 mmol) a uma solução de ácido ciclohexilacético (2,93 g, 20,6 mmol) em tolueno seco (3 ml) sob azoto agitando-se então a 40-50-0 durante 2,5 horas. Esta solução arrefe cida f.ói adicionada a uma solução gelada de 3-/5-(3-amino-l,

2,4—oxadiazol)-il/quinuclidina (0,30 g, 4,12 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg) em piridina (30 ml) sob azoto. Após 16 horas a 40^0 a mistura da reacção foi arrefecida e manipu lada tal como no Exemplo 1 para dar origem à base livre (350 mg, 27%). 0 sal oxalato de hidrogénio tinha um p.f. 141143-0;

Encontrados: 0, 56,79; H 7,09; N, 14,14 θ’θ

0₂Η₂0^ requere 0, 56,53; Η, 7,02; N, 14-,03%);<4(360MHz, D₂0) 1,01-1,23 (5H, m) e 1,56-1,72 (6H, m, 5 x ciclohexilo 0H₂, ciclohexilo CH); 1,74-1,98 (2H, m) e 2,04-2,24 (2H, m, 5-0¾ e 8-0¾) ; 2,39 (2Ξ, d, J =7,3Kz, 000¾) ; 2,62-2,70 (1H, m,

4-CH); 3,30-3,50 (4H,m) e 3,74-3,92 (3Ξ, m, 2-0¾, 3-CH,

6-0¾ e 7-0¾).

-56Sesquioxalato de 3~/3~( 5-isovalerilamino-l ,2,4-oxadiazol)-il7 quinuclidina

EXEMPLO 29 composto do título base livre foi obtido a partir de 3-/3-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/qui nuclidina (0,80 g, 4,12 mmol) e cloreto de isovalerilo (2,51 ml, 20,6 mmol) do mesmo modo que foi descrito para o Exemplo

1. 0 sal sesquioxalato tinha um p.f. 137-139^0:

Encontrados: 0, 49,39; H, 6,07; N, 13,29- 1,5

C₂H₂0₄ requere 0, 49,39; H, 6,10; IT, 13,55%) ;/(360MHz, D₂0) 0,97 (6H, d,J = 6,7Hz, 2 x CH^); 1,80-2,00 (2H, m) e 2,06-2,20 (3H, m, 5-0H₂, 8-CH₂, CH₂0H); 2,38 (2H, d, J=7,4Hz 000¾); 2,85-2,70 (1H, m, 4-CH); 3,30-3,50 (4H,m) e 3,70-3,92 (3H, m, 2-0H₂, 3-CH, 6-0H₂ e 7-0H₂).

EXEMPLO 30

Sesquioxàlato de 5-/3-(3-(2-etilbútiril)amino-l,2,4-oxadiazol)-il7-quinuclidina

Adicionou-se cloreto de tionilo (1,5 ml, 20,5 mmol) a uma solução de ácido 2-etilbutírico

-5Ί(3,26 ml, 25,9 mnol) em tolueno seco (2 ml) sob azoto agitan do-se então a 40-50^0 durante 2 horas. Esta solução arrefeci, da foi adicionada a uma solução gelada de 3-/5-(3-amino-l,2,

4-oxadiazol)-il/-quinuclidina (0,20 g, 4,12 mmol) e 4—dimet.i laminopiridina (10 mg) em piridina (30 ml) sob azoto. Após 16 horas a 40^0 a mistura da reacção foi manipulada tal como no Exemplo 1 para dar origem à base livre (300 mg, 25%)- 0 sal sesquioxalato tinha um p.f. 135-137-0.

Encontrados: 0, 4-9,90; H, 6,22; E, 12,92. · 1,5

0₂Η_?0^. C,5Hp0 requere 0, 4-9,53; H, 6,4-5; E, 12,335); <í( 360MHz D₂0) 0,89 (6H, t, J = 7,5Hz, 2 x CH^); 1,57-1,66 (4-H, m, x CH₂); 1,32-2,00 (2Ξ, m) e 2,10-2,24 (2H, m, 5-CH₂ e

8-CH₂); 2,33-2,63 (1Ξ, m, GOOH); 2,64-2,70 (1H, m, 4~CH); 3,32-3,52 (4-H, m) e 3,76-3,96 (3H, m, 2-0H₂, 3-OH, 5-OH? e

7-0H₂).

EXEMPLO 31

Oxalato de 3-/5-(3-heptan-4-oxicarbonilamino-l,2_T4— oxadiazol)

-il/-quinuclidina de Hidrogénio composto do título base livre foi obtido a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/q.^uÍ nuclidina (2,0 g, 10,3 mmol) e 4—heptanol (14,5 ml, 100, 2 mmol)

-53de um modo semelhante ao do Exemplo 17 exceptuando o facto da formação do cloroformato ser realizada a -4C2C. o sal oxa lato de hidrogénio tinha um p.f. 165-157²G;

Encontrados: C, 55,33; H, 3,33; N, 13,19· 0₁₇Η₂₈Ν₄0₅· C₂H₂0₄requere C, 53,51; 3, 7,09; N, 13,14%); J(360MHz, D₂0) o,39 (63',' t, J= 7,4Hz, 2 x CH₅); 1,28-1,44 (43, m, 2 x CH₂CH₂);

l, 30-2,00 (23, m) e 2,08-2,12 (2H, m, 5-CH₂ e 3-0H₂); 2,62-2,68 (1H, m, 4-03); 3,30-3,50 (4H, m) e 5,74-3,90 (3H, m, 2-CH₂, 3-CH, 6-CHp e 7-CH₂), 4,90-4,96 (1H, m, COgCH).

EXEMPLO 52

Oxalato de 5-/(5-( 5~( l-Etoxicarhonilpropan-2-oxicarhonil) amino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina de Hidrogénio composto do tíiulo base livre foi obtido (610 mg, 39%) a partir de 3-/5-( 3-amino-l, 2,4-oxsl diazol)-il/quinuclidina (0,86 g, 4,4 mmol) e 3-hidroxibutira to de etilo (5,74 ml, 43,9 mmol) do mesmo modo que foi descrito para o Exemplo 17- 0 sal oxalato de hidrogénio tinha um p.f. 1262c (dec);

ENCONTRADOS: C, 47,95; H, 5,62; N, 12,38. C₁₆H₂₄N₄0₅· 1,2 C₂H₂0₄ requere 0, 43,00; H, 5,78; N, 12,17%) ; <í(360MHz, D₂0) .

1,20 (3H, t, J = 7,1Hz, C0₂GH₂GH₅); 1,37 (3Ξ, d, J = 6,4Hz, CHCHj); 1,80-1,98 (2Ξ, m,) e 2,10-2,20 (2H, m, 5-CH₂ e 8-CH₂)

-592,62-2,58 (1Η, m, 4-OH); 2,75 (2H, dd, J = 5,7, 7, 4Hz, CHCH₂C0₂); 5,52-5,43 (4H, m,) e 5,76-5,92 (5H, n, 2-0H₂,

5-OH, 6-CH₂ e 7-CH₂); 4,03-4,22 (2H, m, OC^OHpOH.); 5,24-5,50 (1H, m, C0₂CH).

EZZEMPLO 55

Qxalato .de 5-/5~(5-fenilacetamido-l,2,4-oxadia)-il7quinuclidi na de Hidrogénio

A reacção de 5-/5-(5-amino-l,2,4oxadiazol)-i1/quinuclidina (310 mg, 4,17 mmol) com cloreto de ienilacetilo (2,7 ml, 20,4 mmol) pelo método do Exemplo 1 deu origem ao composto do título (55 mg), p.f.154-157-0: Encontrados: 0, 58,00; H, 5,77; E, 14,52.

0,3 (0CCH)₂ requere 0, 53,12; H, 5,56; E, 14,57%); ni/e 512 (M⁺ de base livre) ;ί(560?ΙΗζ, L>₂0) 1,78-1,97 e 2,05-2,25 (cada 2H, cada m, 50H₂ e 80H₂), 2,60-2,63 (1H, m, 4GH), 5,50-5,48 (4H, m, 6CH₂ e 70H₂), 5,75-5,91 (5H, m, 2CH₂ e 50H), 5,89 (2Ξ, s, CH₂00) e 7,28-7,46 (5H, m, Pia).

-60EXEMPLO 54

Qxalato de 5-/5-( 5-ciclonexilearbonilamino-l, 2 ,X-o:cadiazol·)il7-cuinuclidina de Hidrogénio

A reacção de 3-/5-(3-amino-l,2,4oxadiazol) -il/Q^uí^nuclidiⁿa (373 mg, 4,5 mmol) com cloreto de ciclohexilcarbonilo (3,0 ml, 22,5 mmol) pelo método do Exemplo 1 deu origem ao composto do título (135 mg), p.f. 154166θ0;

Encontrados: 0, 54,02; H, 6,67; Π, 13,81. 0^^¾¾. (0002¾ 0.25H₂0 requere 0, 54,19; H, 5,69; H, 14, 04%); m/e (M⁺ de base livre);J(360MHz, 2¾) 1,15-1,50, 1,64-2,00 e 2,04-2,25

80¾ e 5 x 0¾ 53-2,69 (1H, m, 3,92 (3H, m, 20¾ (5H, 7H e 2H respectivamente, cada m, 50¾, de ciclohexilo), 2,45-2,56 (1H, m, OHCC), 2, 40H), 3,30-3,50 (4H, m, 6CH₂ e 70¾) e 3,74e 30H).

EXEMPLO 55

Qxalato de 3- /5-(3-(2,2 -dimetil)butirilamino-l,2,4-oxadiazol)

-il/quinuclidina de Hidrogénio

A reacção de 3-/5-(3-amino-l,2,4-61-oxadiazol)-il/iuinuclidina (792 mg, 4,1 mmol) com cloreto de 2,2-dimetilbutirilo (2,8 ml, 20,4 mmol) pelo método do E xemplo 1 deu origem ao composto do título (147 mg), p.f. 134-136-C;

Encontrados: 0, 52,73; 3, 6,76; N, 14,40. G^Hp^M^Gp/OOOH^.

0,25H₂0 requere 0,52,77; H, 6,90; 3, 14,48%); m/e 295 (0I⁺, /3 + 1/ de base livre) ; cí( 3oGM3z, D₂0) 1,05 (9n, s, 3 x 03j) , 1,30-1,93 e 2,06-2,24 (cada 23, cada m, 50H₂ e 8CH₂), 2,37 (23, s, ,OH₂GO), 2,63-2,69 (1H, m, 403), 3,32-3,50 (43, m,

6CH₂ e.7C3₂) e 3,74-3,92 (33, m, 2QH₂ e 303).

EXEMPLO 36

Qlorohidreto de 3-/3-(5-(2-metoxicarbonil-2-metil)propil-loxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina

A reacção de 3-/~5-(3-amino-l,2,4oxadiazol)-il/quinuclidina (1,0 g, 5,1 mmol) com 2-metoxicar bonil-2-metilpropan-l-0l (5,0 ml, 39,5 mmol) pelo método do Exemplo 10 deu origem .ao composto do título (432 mg), p.f. 205-209-C;

Encontrados; C, 49,20; 3, 6,42; 3, 14,69- ^Gie^H24^N4°5^,HClrequere 0, 49,42; 3, 6,43; 3, 14,40%); m/e 352 (M⁺ de base livre);^(360MHz, D₂0) 1,27 (63, s, 2 x 03^) 1,82-2,00 e

2,03-2,20 (cada 2H, cada m, 50¾ e 301¾), 2,54-2,69 (1H, m, 40H), 3,33-3,54 (4H, m, 60¾ e 70¾), 3,73 (3Ξ, s, 00¾), 3,73-3,92 (3H, m, 20¾ e 3CH) e 4,30 (2H, s, 00¾).

EXEMPLO 37

5-45-(5 -n-hexiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-i V^quinuclidina

Este foi obtido (250 mg, 32%) a partir de 3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina (0,46 g, 2,4 mmol) e cloroformato de n-hexilo (3,9 ml, 24 mmol) tal como foi indicado no Exemplo 5, exceptuando o fac to da mistura da reacção ser agitada a 4@C durante 16 horas seguidas por 5 horas à temperatura ambiente. 0 produto tinha um p.f.131-132^0

Encontrados: 0, 59,04; H, 8,01; N, 16,93- ^σιθ^Η26^ίΤ4°3'

0,2H₂0 requere 0, 53,95; H, 8,16; N, 17,19%); m/e 322 (M⁺); (Γ (360MHz, 000¾ C,9C (3H, t, J =7Hz, 0¾) ; 1,22-1,52 (3H, m, 0000¾(0H₂)₄0H₅); 1,62-1,34 (4H, m, 50¾ e 80¾); 2,26-2,34 (1H, m, 4CH); 2,72-2,30, 2,90-3,06 e 3,06-3,22 (1H, 2Η e 3H respectivamente, cada m, 20H, 3CH, 60¾ e'7CH₂); 4,08 (1Ξ, d, J = 11Hz, 2CH) ; 4,18 (2E, t, J =7Hz, 0000¾); 11,98 (1H, s, amplo s, NH) .

EXEMPLO 38

Clorohidreto de 3-/5-(3-n-butiloxicarbonilamino-l,2,4—oxadiazol)-i iZI ,2,5,6-tetrahidropiridina

Qloroformato de vinilo (0,15 ml, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução agitada, arrefecida (-5-C) 8e 3-/5-(3-u-butiloxicarbonilamino-l,2,4—oxadiazol)i1/—1—mefi1—1,2,5,ô-tetrahidropiridina (55 mg, 0,12 mmol) e a iodeto de tetrabutilamónio (1 mg) em 1,2-dicloroetano (5ml) A solução foi aquecida até refluxo durante 30 minutos, arrefecida, adicionou-se água (5 ml) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi re-extraida com diclorometano (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) sendo então evaporadas até à secura. 0 re síduo foi dissolvido em cloreto de hidrogénio metanóiico saturado (5 ml) e após lo horas foi evaporado e tratado com éter propan-2-ol/éter dietílico para proporcionar o composto do título sob a forma de um produto higroscópico (12 mg);m/e 267 (CI⁺) para (Μ + Ξ)⁺ de base livre; (Cl^-,

Encontrados: (M-H) 265,1298, (M-H) 3 requere

265,1301).

EXEMPLO 59

Oxalato de 3-/5-(5-octaniloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)iiZzl -azabiciclo/2,2,17 heptano de Hidrogénio

A uma solução agitada de 3-/5-(3amino-1,2,4-oxadiazol)-il7-l-a.zabiciclo /2,2,17 heptano (120 mg, 0,66 mmol) em diclorometano anidro (1 ml) e piridina (104 mg, 1,52 mmol, seca sobre hidroxido de potássio) à temperatura ambiente adicionou-se cloroformato de n-octilo (254 mg, 1,52 mmol) e 4-dimetil aminopiridina (2 mg) e a solução foi agitada durante a noite. Cs solventes foram evaporados e o resíduo foi dividido entre diclorometano e carbona to de potássio aquoso a 5%· A camada orgânica foi separada, seca, evaporada e 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica de fase normal pré-embalada usando clorofórmio como eluente para proporcionar o composto do título como base livre, a qual foi tratada com ácido oxálico anidro em éter dietílico para d&r origem ao sal oxalato de hidrogénio (60mg) p.f. 155-15620 (éter dietílico/hexano).(CI^-

Encontrados: (M-H)~ 335,2036, requere (M-H) 555,

2033);4(250MHz, GLOl^) 0,88 (3H, t, J = ?Hz, GH^); 1,20-1,40 (10Ξ, m, (OK₂)₅OH₅); 1,50-1,68 (2H, m, OOOOH₂OH₂); 1,80-1,92 (1H, m, 5-OH); 2,03-2,24 (1H, m, 5-OH; 3,10-3,9'δ (3H, m, 2GH₂, 3-OH, 4-OH, 6-0H₂ e 7-0H₂); 4,03 (2H, t, J = 7Hz, 0000H₂)

-65EXEMPLO 40

Preparação de Comprimidos

São preparados tal como é ilustra do a seguir, comprimidos contendo 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 e 100,0 mg., respectivamente dos compostos que se seguem:

3-/5-(5-0ctanoilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina;

3-/5-(3-0ctaniloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il7-quinuclidin·a;

3-/5-(3-n-3utiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/-l-metil1,2,5,6-tetrahidropiridina;

3-/5-(3-0ctaniloxiamino-1,2,4-oxadiazol)-il/-l-azabiciclo /2,2,1/ heptano.

QUADRO PARA D0SS3 OGUEEUDO ENTRE 1 e 25 MG DO COMPOSTO ACTIVO

Composto Activo	1.0	2.0	25.0
Celulose microcristalina	49.25	48.75	37.25
Amido de milho alimentar modificado	49.25	48.75	37-25
Estearato de magnésio	0.50	C.50	0.50

QUADRO PARA DOSES CONTENDO ENTRE 25 e 100 MG DO COMPOSTO ACTIVO

Quantidade - mg

Composto Activo	26.0	50.0	100.0
Celulose microcristalina	52.0	100.0	200.0
Amido de milho alimentar	modificado 2.21	4.25	3.5
Estearato de magnésio	C. 39	c.75	1.5
e uma porção do amido de	Todo o composto activo milho são misturados e g:	, lactose, ranulados

até se obter uma pasta de amido de milho a 10%. A granulação resultante é passada por um crivo, seca e misturada com o restante amido de milho e estearato de magnésio. A granulação resultante é então prensada em comprimidos contendo 1,0 mg 2,0 mg, 25,0 mg 26,0 mg, e 100,0 mg de ingrediente activo por comprimido.

λ

Claims

REIVINDICAQÕES lê. - Processo para a preparação de um composto oxadiazole ou de um seu sal, sendo o referido composto substituído num dos seus átomos de carbono do a nel com um sistema de anel azaciclico ou azabicíclico não a romático; e substituído num outro átomo de carbono do anel por um substituinte que é convertível in vivo num grupo ami no; caracterizado por compreender a reacção de um oxadiazole substituído num dos seus átomos de carbono do anel com um sistema de anel não aromático azaciclico ou azabicíclico, e substituído no outro átomo de carbono do anel por amino; com um agente de acilação.
2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula (II):

(ii)

-68(em que R^ representa um sistema de anel não aromático aza2 cíclico ou azabiciclico-, e R representa um substituinte que é convertível in vivo num grupo amino) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2 caracterizado por se preparar um composto em que o sistema de anel azaciclico ou azabiciclico é um anel pirrolidina, 1,2,5,6-tetra-hidropiridina, quinuclidina ou 1-azabiciclo 2.2.1 beptano, substituído facultativamente com metilo ou hidroxi.
4ã. - Processo de acordo com qual quer das reivindicações anteriores caracterizado por se preparar um composto em que o substituinte que é convertível in vivo num grupo amino é um grupo com a fórmula -2Η.Θ. em que Θ representa CHO, COR ou CO^R, e R representa um grupo hidrocarboneto substituído facultativamente.
5^. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se preparar um composto em 2 que R representa um grupo com a fórmula -NH.Q. em que Q representa CHO, COR ou CO2R, e R representa Ο^_ρθ alquilo, fe-69nilo, ciclohexilo, fluorenilmetilo, fenil(C^_g)alquilo, ciclohexilmetilo ou alcoxicarbon.il (0^_θ)alquilo.

5ã.-Processo de acordo com a rei. vindicação 1 caracterizado por se preparar um composto sele_c cionado entre :

3-/5-(3-octanoilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/q^ui^nuclidina;

3-/5-(3-benzoilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

5-/5-(3-isobutirilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-(2,2-dimetilpropinil)amino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinu clidina;

3-/5-(3-etoxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-iso-propoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina;

3-/5-( 3-t-butoxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclid_i na;

3-/5-(3-iso-butoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinucli dina;

3-/5-(3-(9-fluorofenil)metoxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol) il/quinuclidina;

3-/5-(3-ciclo-hexilmetoxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/ quinuclidina;

-703-/5-(2,2-dimetilprop-l-oxicarbonilamino-1, 2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-ciclo-hexiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazo1)-il/quinuclidina;

3-/5-( 3-octiloxicarbonilamino-1, 2,4-oxadiazol) -il/auinuclidi. na;

DL-3-/5-(3-(l-(3-n-pentiloxicarbonil)-l-etoxicarbonilamino)-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-(3-fenilprop-l-oxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/ quinuclidina;

3-/5-(3,3-dimetilbut-l-oxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/ quinuclidina;

3-/5-(3-pent-3-iloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-(2-propilpent-l-iloxicarbonilamino)-1,2,4-oxadiazol)-il/-quinuclidina;

3-/5-(3-acetamido-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-formamido-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-( 3-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclid_i na;

3-/5-(3-(4-metil-l-pentiloxicarbonilamino)-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-n-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/-l-metil-1,2,5,
6-tetra-hidropiridina;

3-/5-(3-(2-etil-l-butiloxicarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-i1/-quinuclidina;

3-/5-(3-ciclopentilpropionilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-hexadecanoilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-ciclo-hexilacetilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-isovalerilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-(2-etilbutiril)amino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-beptil-4-oxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-(l-etoxicarbonilprop-2-oxicarbonil)amino-1,2,4-oxadiazol) -il/quinuclidina;

3-/5-(3-fonilacetamido-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-ciclo-hetilcarbonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinucli_ dina;

3-/5-(3-(2,2-dimetil)butirilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-(2-metoxicarhonil-2-metil)propil-l-oxicarhonilamino-1,2,4-oxadiazol)-il/quinuclidina;

3-/5-(3-n-hexiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/quinucli dina;

3-/5-(3-h-butiloxicarbonilamino-l,2,4-oxadiazol)-il/-l,2,5,6-72-tetra-hidropiridina;

3-/5-( 3-octaniloxicarbonilamino-l , 2,4-oxadiazol)-il/-azabicli_ clo/2.2.1/heptano; e seus sais.
7â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um veiculo farmaceuticamente aceitável com um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicj. ções 1_ a 6.
8ê. - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por compreender ainda a incorporação de um antagonista colinérgico periférico na composição .

Lisboa, 20 de Julho de 1938

J. PEREIRA DA CRUZ Ajents Oficial da Prcpriseawe hiusírial RUA VíCTCfl CCRDCN. 10-A, 1.· 1200 LISBOA