DE2843887A1

DE2843887A1 - Substituierte 3-amino-1,2,4-oxadiazole und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2843887A1
Application number: DE19782843887
Authority: DE
Inventors: Erich Dr Cohnen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1978-10-07
Filing date: 1978-10-07
Publication date: 1980-04-17

Description

Substituierte 3-Amino-1,2,4-oxadiazole
und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte -Amino-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel (I) in der R¹ ein Wassertoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R' ein asserstoffaton, eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeuten und n für 0 oder eine ganze Zahl von - bis 4 steht, wobei sämtliche Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwenduno; in pharmazeutischen Präparaten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften.
Sie zeichnen sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende antihypertensive Wirkung aus. Die Verbindungen können oral oder parenteral angewendet werden. Eine Dosierung von 3 - 30 mg/kg p.o. ruft bei renal oder genetisch hypertensiven Ratten eine langanhaltende BlutdrucksenXung hervor. Die Dosierung beim Menschen beträgt 1 - 10 mg pro Tag.
Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmakologischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida verwendet werden.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Zaisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäften Verbindungen, in denen R ein tSasserstoffatom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acylhydroxyguanidine der allgemeinen Formel (II) in der R1 R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zu 3-Amino-oxadizolen cyclisiert. Bevorzugte Basen sind Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Reaktion findet vorzugsweise in wäßriger Lösung bei Temperaturen von 0 - 100 C statt. Im wesentlichen ist dieses Verfahren in der Literatur (Ber. dtsch. chem. Ges. 40,1680 (1907) beschrieben.
Die Aminogruppe läßt sich in bekannter Weise mit Alkylierungs- bzw. Acylierungsmitteln wie Dimethylsulfat bzw. Acetanhydrid in Gegenwart von 3asen wie z.3. pyridin alkylieren bzw.
acylieren. Auf diese Weise läßt sich der Rest R3 einführen.
Zur erstellung der Verbindungen (II) setzt man N-Acylcyanamide der allgemeinen Formel (1V) in der R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben mit Hydroxylamin in Gegenwart einer 3ase wie Pyridin um. Die Verbindungen der Formel (1V) sind aus den entsprechenden Phenylcarbonsäurehalogeniden durch Umsetzung mit Cyanamid bei niedrigen Temperaturen in alkalischer Lösung erhältlich.
Ein weiteres Verfahren zur herstellung der erfindungsgemäPen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Nonoacylguanidine der allgemeinen Formel (III) in der R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben einer oxydativen Cyclisierung unterwirft. Dazu setzt man in einem ersten Schritt ein Guanidin (III) mit einem Salogenierungsmittel zu einem N-Halogenderivat (V) um,das dann in einem zweiten Schritt in Gegenwar; einer Base zu den erfindungsgemäßen substituierten Öxadiazolen cyclisiert wird. Diese Reaktion ist aus der Literatur bekannrt (Synthesis (1976), 268).
Die halogenierung der Acylguanidine (III) wird mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, in der Regel N-Ealogensuccinimid, tert.-Butylaypochlorit oder einem Alkalihypohalogenit, bei Temperaturen zwischen- 40 bis 0°C durchgeführt.
Die N-Halogenverbindungen (7) werden entweder aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in einem geeigneten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Alkohole) mit einer Base bei Temperaturen zwischen 10 und 400 C oder aber ohne Isolierung durch Zugabe einer 3ase cyclisiert.
Als Basen werden vorzugsweise Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat verwendet.
Die als Ausgangsmaterialien benutzten Acylguanidine (III) werden durch Acylierung entsprechend substituierter Guanidine mit Carbonsäureestern oder Garbonsäurechloriden hergestellt.
Die folgenden Beispiele zeigen spezielle Ausführungsformen und dienen zur Erläuterung vorliegender Erfindung: Beispiel 1 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol a) 15,2 g (0,07 mol) 2,6-Dichlorphenylacetylchlorid in 50 ml Aceton werden bei 0 - CIO C zu einer Lösung von 3,3 g (0,077 mol) Cyanamid in 40 ml 2n Natronlauge getropft. Dabei soll der pH-Wert 10 - 11 nicht unterschreiten. Man rührt anschließend noch ca. 3 Stunden bei Raumtemperatur, säuert mit konz. Salzsäure unter ühlung an und extrahiert mit Chloroform. Durch Verreiben mit Diisopropyläther erhält man 12 g 2,6-Dichlorphenyl acetylcyanamid, Fp. 157 - 158°C.
b) 9,4 g (0,042 mol) 2,6-Dichlorphenylacetylcyanamid in 30 ml Äthanol werden zu einer Lösung von 4,4 g (0,062 mol) Hydroxylamln-hydrochlorid in 10 ml Pyridin getropft. Nach ca. 18 Stunden wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in ca. 100 ml 2n Natronlauge aufgeschlämmt und der Niederschlag abgesaugt. Man wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Essigester um. Ausbeute: 8 g 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, tp. 182 - 1830 C.
Beispiel 2 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol a) 5 g (0,02 mol) N-Amidino-2-(2,6-dichlorphenyl)-acetamid werden in 200 ml Methylenchlorid/Äthanol (1 : 1) gelöst und bei - 400 C mit 2,9 g (0,02 mol) N-Chlorsuccinimid (95%ig) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei - 400 C nach, dampft im Vakuum ein, suspendiert in Wasser/Chloroform und filtriert den Rückstand. Man erhält 5,5 g N-(N-Chloramidino)-2-(2,6-dichlorphenyl )-acetamid vom Fp. 1750 C (Z.).
b) 5,0 g N-Chloro-Verbidung (a) werden in I.ethylenchlorid suspendiert und bei 200 C mit 50 ml 0%iger Natronlauge 15 Minuten gerührt. Tie organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 4,3 g 3-Amino-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, Fp. 180 - 1820 C.
Beispiel 3 7-Acetamido-5-(2,6-dichlorDenzJl)-1,2,4-oxadiazol 2,5 g 7-=mino-5-(2,6-dicnlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol werden in 30 ml Pyridin mit 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von tasscr wird mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation aus Essiester/Diisopropyläther erhält man 1,6 g 3-Acetamido-5-(2,6-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, Fp. 208 - 2100 0.
Analog Beispiel 1 und 2 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen dargestellt: Beispiel Nr. R1 R2 R3 n Fp 0 Summenformel 4 2-Cl 6-Cl H 0 181-82 C8H5Cl2N3O 5 2-Cl 6-Cl CH3 1 120-22 C10H9Cl2N3O 6 3-Cl 4-Cl H 1 132-33 C9H7Cl2N3O 7 2-Cl 6-Cl H 2 142-43 C10H9Cl2N3O 8 2-CH3 6-CH3 H 1 153-55 C11H13N3O 9 3-OCH3 4-OCH3 H 1 114-16 C11H13N3O3

Claims

Patentansprüche Substituierte 3-Amino-1,2,4-oxadiazole der allgemeinen Formel (I) in der R ein Wasserstoff- oder Xqalogenatom, eine lkyl- oder Alkoxygruppe, R32 ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeuten und n fiir 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, obei sämtliche Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 4 ;ohlenstoffatome enthalten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da. man N-Acylhydroxyguanidine der allgemeinen Formel (LT) in der R1, R2 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben1 in Gegenwart einer Base zum 3-Amino-oxadiazol cyclisiert und die Aminogruppe, wenn R3 eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet, alkyliert oder acyliert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daE man ein Nonoacylguanidin der allgemeinen Formel (III) 2 in der R¹, R², R³ und n die in Anspruch 1 angegebene 3edeutung haben, zunächst mit einem [alogenierungsmittel umsetzt und anschließend in Cegenwart einer Base zum Oxadiazol cyclisiert.
4. Eharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Irägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthhält.