PT88423B

PT88423B - Processo para a preparacao de oxodiazolil-azabicicloheptanos para o tratamento de demencia senil

Info

Publication number: PT88423B
Application number: PT88423A
Authority: PT
Inventors: Raymond Baker; John Saunders; Leslie J Street
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1987-09-10
Filing date: 1988-09-05
Publication date: 1992-10-30
Also published as: JPH01156979A; EP0307140B1; NZ226000A; DK503388A; DE3888056D1; ES2061665T3; DE3888056T2; CA1338473C; PT88423A; AU2206688A; IL87644A0; DK503388D0; EP0307140A1; AU616903B2; KR890005102A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE OXADIAZOLIL-AZABICICLOHEPTANOS PARA O TRATAMENTO DE DEMENCIA SENIL

ou um seu sal ou pró-droga; em que um de X, Y ou Z é um átomo de oxigénio e os outros dois são átomos de azoto, e o circulo a tracejado representa aromaticidade (duas duplas ligações);

R representa um substituinte de baixa 1ipofi1icidade; a linha quebrada representa uma ligação química opcional; e os 3 4 substituintes R e R podem ser representados em qualquer posição incluindo o ponto de ligação ao anel oxadiazol, e

7 fi

R representa halo, C^^alcoxi, carboxi, -NR R , C₂ ^alquilo, Cj^alquilo substituido com hidroxi ou C^^alcoxi, ou metilo ou hidroxi na posição 3, 4 ou 5; e R⁴ representa hidrogénio, fi halo, C|_₄alcoxi hidroxi, carboxi, -NR R , Cj^alquilo, ou

C, .alquilo substituido com hidroxi ou C, .alcoxi; ou R³ e

À⁴ fi

R em conjunto representam carbonilo; e R e R independentemente representam hidrogénio ou Cj 2^alq^uil°·

Estes compostos são antagonistas muscarinicos potentes com boa penetrabi1 idade no CNS, e são portanto Citeis no tratamento de doenças neurológicas e mentais; os compostos trazem também benefícios no tratamento de condições dolorosas violentas.

processo de preparação consiste em se fazer reagir um derivado reactivo de um ácido carboxilico de fórmula R^CC^H com um composto de fórmula (IIIA) ou (IIIB).

N-OH

(IIIA)

O

II (IIIB) em que um de R^a e R^b ê um 'anel 1-azabic ic 1 o/2.2. l/heptano, e o outro ê um grupo de baixa 1 ipofi1icidade.

presente invento diz respeito a uma classe de compostos oxadiazol substituídos os quais estimulam os receptores de acetilcolina muscarinicos centrais e portanto são úteis no tratamento de doenças neurológicas e mentais cujas manifestações clinicas são devidas a deficiência colinérgica. Tais doenças incluem demência pré-senil e senil (também conhecidas como doença de Alzheimer e demência senil do tipo Alzheimer respectivamente), coreia de Huntington, discínesia tardiva, hipercinesia, mania e Síndroma de Tourette. A doença de Alzheimer, a doença mental mais comum, é uma desordem neurológica lentamente progressiva caracterizada por deficiências marcadas nas funções cognitivas incluindo as capacidades de memória, atenção, linguagem e percepção visual. Os compostos deste invento são também úteis como agentes analgésicos e portanto úteis no tratamento de condições dolorosas severas tal como reumatismo, artrite e doença terminal.

Compostos capazes de aumentarem a transmissão colinérgica muscarinica no córtex devem ser benéficos na inversão da deficiência colinérgica na doença de Alzheimer e outras doenças relacionadas com a disfunção colinêrgica. No entanto, a maioria dos agonistas muscarinicos, incluindo o próprio aceti1co1ino, são compostos amónio quaternário incapazes de penetrarem na barreira sanguínea do cérebro até qualquer extensão clinicamente significante após administração periferal (e.g. oral). Tais agentes falham em estimular os locais centrais desejados mas em vez disso induzem efeitos laterais indesejados mediados exclusivamente por receptores aceti lcol inos muscarinicos periféricamente localizados.

Os compostos oxadiazol do presente invento são agonistas muscarinicos potentes mas, sendo aminas terciárias com propriedades fisico-quimicas (lipofilicidade e pKa) consistentes com a penetrabi1idade CNS, podem estimu-4-

lar aqueles locais centrais implicados nas desordens neuro degenerativas. Acredita-se que o melhoramento da transmissão colinérgica demonstrado pelos compostos deste invento é conseguida ou directamente por estimulação de receptores pós-sinápticos , ou indirectamente por potenciação da libertação acetilcol ina.

A EP-A-0261763, a qual foi publicada em 30 de Março de 1988, descreve uma classe de compostos que inclui oxadiazoles suportante um substituinte particular exo-l-azabiciclo/'22. l/heptano não substituidos; estes compostos é afirmado serem de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia de demência em mamíferos. Este documento, não divulga, no entanto, oxadiazoles exo-l-azabiciclo/”2.2. l/heptano substituido nos quais o substituinte azabiciclicoé ele proprio substituido.

Além disso, EP-A-0239309, a qual foi publicada em 30 de Setembro de 1987, descreve uma classe de compostos oxadiazol os quais é afirmado serem potentes agonistas muscarinicos. Estes oxadiazoles são substituidos num dos seus átomos de carbono do anel com um sistema em anel azaciclico ou azabiclico não aromático; e substituido no outro átomo de carbono do anel com um substituinte de baixa 1ipofi1icidade.

EP-A-0239309 divulga especificamente

3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il7-l-azabiciclo/'2.2.17heptano; notar-se-á, no entanto, que a metade azabiciclico deste último composto é não substituída. Além disso, EP-A-0239309 divulga genéricamente oxadiazoles nos quais o sistema em anel azabiciclico é um sistema em anel l-azabiciclo/2.2. l/heptano opcionalmente substituido com metil ou hidroxi.Não obstante, nenhum dos compostos oxadiazol divulgado especificamente na EP-A-0239309 possui um substituinte l-azabiciclo/2.2.17 o qual é ele próprio substituido.

Ο presente invento fornece um oxadiazol representado pela fórmula estrutural I:

?

R representa um substituinte de baixa 1ipof i1i cidade ;

a linha a tracejado representa ura ligação química opcional; e _L 3 4 os substituintes R e R podem estar presentes em qualquer posição, incluindo o ponto de ligação ao anel oxadiazol, e R representa halo, C, .alcoxi, carboxi, 7 8 i ~ T-NR R , C₂_₄alquil, Cj_₄alquil substituído com hidroxi ou

C₁_₄alcoxi, ou metil ou hidroxi na posição 3-, 4- ou 5-; e R⁴ representa hidrogénio, halo, C, .alcoxi, hidroxi, carboxi,

8 i

-NR R , Cj_₄alquil , ou C, ^alquil substituído com hidroxi ou Cj_₄alcoxi; ou R^ e R representam ambos carbonil; e

8

R e R representam independentemente hidrogénio ou Cj_₂alquil.

Sjerá apreciado que o átomo de azoto no anel azabicic1oheptano suportará um só par de electrões.

Preferivelmente o anel oxadiazol é um

1, 2,4-oxad1azol.

Apropriadamente o grupo R é hidrogénio ou metil; e R³ é Cj_^alcoxi, halo, -NR⁷R⁸, hidroxi, (Cj_^)alquil ou Cj ₄a 1 coximeti1, preferivelmente metoxi, fluoro, amino, metoximetil ou hidroximeti1.

Preferivelmente R ê hidrogénio.

termo baixa lipofilicidade pretende- indicar que o grupo R₂ tem um valor Rekker f (fragmento hidrofóbico constante; ver R.F. Rekker, The Hydrophobic Fragmentai Constant, Elsevier, 1977) não maior do que 1,5. Por exemplo, o grupo metil tem um valor de 0,7 e o grupo eti1 um valor de 1,26.

Assim o substituinte de baixa lipofilicidade representado pelo grupo R na fórmula I pode ser,

7 8 por exemplo, hidrogénio, halogéneo, -CF₃, -0R , -NR R , -NHOR⁷, -NHNH2, -CN, -C02R⁷, -CONR⁷R⁸, C2_₅ alquenil, C₂_₅alquinil, C, ₂alquil, ou Cj ₂alquil substituído com -0R⁷, -NR⁷R⁸, -SR*, -C0₂R⁷, -CONR⁷R⁸ ou halogéneo; em que R⁷ e R⁸são como definidos em relação à fórmula I anterior.

Preferivelmente o substituinte de baixa lipofilicidade é hidrogénio, halogéneo, -CF^, -0R⁷,

-NR⁷R⁸, -NHNH2, -CN, -CO2R⁷, -C0NR⁷R⁸, C2_₃alqueni1, C₂_₃alquinil, Cj_2^alquil, ^ou Cj_₂alquil substituido com -0R⁷,

-NR⁷R⁸, -SR , -C0_?R⁷, -C0NR⁷R⁸ ou halogéneo. Valores parti2 ^z culares de R são hidrogénio, metil, amino, dimeti1amino, metoxicarboni1 e etod carbon i 1. Um grupo R preferido é amino.

Conforme aqui usados, os termos alquil e alcoxi incluem alquil de cadeia linear e, onde o grupo alquil é de 3 ou mais carbonos, alquil de cadeia ramificada e cicloalquil. Os termos alqrnil e alquinil englobam ambos as cadeias linear e ramificada. 0 termo halo ou halogénio significa fluor, cloro ou bromo.

Um grupo de pró-drogas de compostos deste invento tem um substituinte no anel oxadiazol o qual é hidrolizável in vivo num grupo amino.

Os grupos que são hidrolisSveis in vivo num grupo amino dos compostos deste invento podem ser prontamente verificados por administração do composto a um ser humano ou animal e detecção, por técnicas analíticas convencionais da presença do composto correspondente tendo um substituinte amino na urina de um ser humano ou animal. Exemplos de tais grupos incluem, por exemplo, substituintes amido e uretano, em particular um grupo de fórmula -NH.Q, em que Q representa CHO, COR ou C0₂R» e R representa um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído.

Neste contexto, 0 grupo hidrocarboneto R inclui grupos tendo até 20 átomos de carbono, apropriadamente até 10 átomos de carbono, convenientemente até 6 átomos de carbono. Grupos de hidrocarbonetos apropriados incluem Cj_₆alquil, C₂__ga 1 queni1, C₂_^a1quiηϊ 1, C₃_₇cicloalquil, C^-yCicloalqui1 (C_θ)a 1qui1, aril, e aril (Cj g)alquil. 0 grupo alquil R pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode conter, por exemplo até 12 átomos de carbono, apropriadamente de 1 a 6 átomos de carbono. Em particular 0 grupo pode ser metil, etil, n- ou iso-propil, n-, sec-, isoou terc-butil, n- ou iso-heptil, ou n- ou iso-octil, substituídos. Grupos cicloalquil apropriados incluem ciclopentil e ciclohexil. 0 grupo aril R inclui fenil e naftil opcionalmente substituído com até cinco, preferivelmente até três, grupos substituintes.

Uma sub-classe de compostos dentro do âmbito do presente invento ê representada pela fórmula IIA:

5 em que R é como acima definido, R representa C, , alquil,

8 ¹ ⁴ halo, -NR R , Cj_₄alcoxl, hidroxi (Cj_₄ ) a 1 qui 1 , Cj_₄alcoxi (Cj_₄)alquil ou hidroxi, e R® representa hidrogénio, Cj ₄alquil, Cj_₄alcoxi ou hidroxi; em particular em que R² representa Cj_2alquil, amino, dimetilamino ou Cj_3alcoxicarbonil, R⁵ representa Cj_3alquil, hidroxi, Cj_₃alcoxi, flúor, hidroximeti 1, metoximetil ou amino, e R^ representa hidrogénio.

Outra sub-classe de compostos dentro do âmbito deste invento é representada pela fórmula IIB:

5 em que R e R são como definidos em relação à fórmula IIA 2 c acima; em particular em que R representa Cj ^alquil e R representa hidroxi.

Uma outra sub-classe de compostos dentro do âmbito deste invento ê representada pela fórmula IIC:

5 em que R e R são como definidos em relação à fórmula IIA 2 5 acima; em particular em que R e R cada um representa ₃alquil.

Compostos específicos dentro do âmbito do presente invento incluem:

3-/5- ( 3-met i 1 -1 ,2,4-oxadiazol) - i 17- 1 - azabi ciclo-/2.2. ljheptan-5-ol;

3-Z5-(3-met i1 -1,2,4-oxad iazol)-i -1-azabic i c1 o-/2.2.ljheptan-3-ol;

3-/5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)-il7-5-etil-l-azabiciclo/2.2.l7 heptano;

3-/5-( 3-meti 1-1,2,4-oxad iazol)-i l7-6-met i 1 -1-azabic ic loZ2.2. \J heptano;

3-/5-(3-amino-l, 2,4-oxad iazol) - i - 1 - azabic ic 1 o Z~2.2. l/heptan-5-ol;

3-/5-(3-met i1-1,2,4-oxad iazol)-i 17-5-fluoro-1-azabiciclo-/2.2.17heptano;

5-/5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazo 1)-i 17-3-metoximeti1-1-azabiciclo /2.2. l/heptano;

5-/5-( 3-met i 1- 1,2,4-oxadiazol) - i lJ-3-met i 1 - 1 - azabiciclo/2.2. 17 heptano;

3-/5-(3-meti1 -1,2,4-oxadiazol)-i lJ-5-hidroximeti1-1-azabiciclo/2.2.l/heptano;

3-/5-(3-dimetilamino-l,2,4-oxadiazol)-il7-l-azabiciclo/2.2.17 heptan-5-ol;

3-Z5-(3-d imeti1amino-1,2,4-oxad iazol)-i 17-5-metox i-1-azabic iclo/2.2.I7heptano;

3-/5-( 3-d imet i lami no -1,2,4-oxad iazol) - i 17-5-met i 1 -1 - azab ic iclo/2.2.1/heptan-5-ol;

3-/5-(3-dimetilamino-1,2,4-oxadiazol)-i17-5-amino-1-azab ic iclo/2.2. l/heptano;

3-/5-( 3-met i 1-1,2,4-oxad iazol) - i 17 -4-meti 1 -1-azabiciclo/2.2.17 heptano;

e seus sais e pró-drogas.

Os compostos deste invento têm todos mais do que um centro assimétrico, e podem por tanto existir como ambos enantiómeros e diastereoisómeros. Em particular, eles podem existir como isómeros exo e endo. Deve entender-se que o invento cobre todos tais isómeros e suas misturas.

Também incluídos dentro do âmbito do presente invento estão os sais dos novos compostos.Deverá apreciar-se que os sais dos compostos para uso em medicina serão sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.Os sais ácidos de adição, por exemplo, podem ser formados por mistura de uma solução de composto com uma solução de um ácido não

tóxico farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Onde o novo composto suporta um grupo ácido carboxilico o invento também contempla seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como os seus sais de sódio, potássio ou cálcio.

Sais de grupos amina podem também compreender os sais de amónio quaternário nos quais o átomo azoto do amino suporta um grupo alquil, alquenil, alquinil ou aralquil. Tais derivados de amónio quaternário penetram fracamente no sistema nervoso central e são portanto úteis como agentes muscarinicos periferalmente selectivos, agentes para reduzir a secreção de ácido gástrico, agentes para bloquear as acções muscarinicas de inibidores acetilcolinesterase no tratamento de miastenia gravis e como agentes a co-administrar com os agonistes muscarinicos na doença de Alzheimer.

Acredita-se que os compostos do invento que estimulam directamente receptores pós-sinãpticos são particularmente úteis como agentes analgésicos, método de tratamento deste invento inclui um método de tratamento da doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, coreia de Huntington, diskinesia tardiva, hiperkinesia , mania ou síndroma de Tourette pela administração a um doente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade efectiva de um ou mais dos novos compostos.

invento fornece ainda um método dettratamento de condições dolorosas severas (e.g. reumatismo, artrite e doença terminal) o qual compreende a administração a um doente em necessidade de tratamento analgésico de uma quantidade efectiva de um ou mais dos novos compostos.

Este invento fornece também portan to uma composição farmacêutica compreendendo um composto do invento e um suporte farmaceuticamente aceitável.

Pode, onde apropriado, ser vantajo so, afim de reduzir os efeitos secundários periferalmente mediados não desejados, para incorporar na composição um antagonista colinérgico actuando periferalmente (ou agente anti-muscarinico). Assim os compostos do invento podem vantajosamente ser administrados em conjunto com um antagonista colinérgico periférico tal como N-meti1scopolamina , N-metilatropina, propante1ina, metanotelina ou g1icopirro 1 ato.

Os compostos do invento podem ser administrados oralmente, parenteralmente ou rectalmente com uma dose diária de cerca de 0,01 a 10 mg/kg de peso do corpo, preferivelmente cerca de 0,1 a 1 mg/kg, e podem ser administrados num regime de 1-4 vezes por dia. Quando adninistramcs um antagonista colinérgico, ele é incorporado na sua dose convencional.

As formulações farmacêuticas deste invento estão preferivelmente em formas de dosagem unitária tal como pastilhas, pilulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, ou supositórios para administração oral parenteral ou rectal. Para preparar composições sólidas tal como pastilhas, o principal ingrediente activo é misturado com um suporte farmaceutico, e.g. ingredientes convencionais para pastilhas tal como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, e.g. água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou um seu sal não-tóxico farmaceuticamente aceitável. Quando nos referimos a estas composições de pré-formulação como homogéneas, signi-13-

fica que o ingrediente activo estã disperso igualmente através da composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente efectivas tal como pastilhas, pílulas ou cápsulas. Esta composição de prê-formu1 ação sólida é a seguir subdividida em formas de dosagem unitária do tipo acima descrito contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do presente invento.

As pastilhas ou pílulas da nova composição podem ser revestidas ou por outro lado compostas para fornecer uma forma de dosagem tendo a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, a pastilha ou pilula pode compreender uma componente dosagem interna e uma dosagem externa, sendo a última na forma de um envelope sobre a primeira. As duas componentes podem ser separadas por uma camada entérica a qual serve para resistir à desintegração no estômago e permite que a componente interna passe intacta através do duodeno ou ser atrasada na libertação. Podemos usar uma variedade de materiais para tais camadas ou revestimentos entéricos, incluindo tais materiais um número de ácidos poliméricos ou misturas de ácidos poliméricos com materiais tal como goma-laca, álcool cetilico e acetato de celulose.

As formas liquidas nas quais as novas composições do presente invento podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes apropriadamente aromatizados e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sézamo, óleo de coco óleo de amendoim,bem como elixires e veículos farmacêuticos análogos. Agentes de dispersão ou suspensão apropriados para suspensões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona e gelatina.

Os compostos deste invento podem ser preparados por um processo que compreende a reacção de um

derivado reactivo de um ácido carboxilico de fórmula R^CC^H com ou um composto de fórmula IIIA ou um composto de fórmula 1113 ou um seu sal:

N-OH

NHNH ( I I IR) ( I I IB>

em que um de R^a , e R^b é um anel 1-azab i c i c 1 o/22. ljheptano , e o outro é um grupo de baixa 1 ipofi1icidade.

Derivados reactivos apropriaaos do ácido R^a-CO2H incluem esteres, por exemplo, esteres Cj 4 alquil; tioesteres, por exemplo piridi1tioesteres; anidridos ácidos, por exemplo (R^aC0)20; ácidos halogéneos, por exemplo cloretos ácidos; ortoésteres; e amidas primárias, secundárias e terciárias.

Quando se emprega o composto de fórmula IIIA o produto da reacção é uma 1,2,4-oxadiazo 1.Será apreciado que o composto IIIA pode também ser condiderado como a forma tautomêrica alternativa:

NHOH

Um composto 1,2,4-oxadiazol-5-11-3-substituído é produzido, se R representar o grupo azabicicloheptano e R^b na fórmula IIIA representar o substituinte de baixo 1ipofi1icidade. Neste caso, um derivado reactivo preferido do ácido R^aC02H é um éster Cj_₄alquil. A reacção é convenientemente efectuada em tetrahidrofurano, dimeti1 formamida ou um alcanol inferior tal como etanol, propanol ou isopropanol a cerca de 20° até 100°C durante cerca de 1 a 6 horas .

Um composto 1,2,4-oxadiazo 1-3-i1-5-substituido é produzido pelo processo deste invento quando R^a representa o substituinte de baixa 1ipofi1icidade e R^b representa o grupo azabiciclofieptano. Por esta razão um derivado reactivo apropriado é o ácido clorídrico ou o anidrido a

ácido (R CO^O. A reacção pode ser efectuada por tratamento do composto IIIA, em frio, e.g. de cerca de -5 a +10°C, com o derivado reactivo, seguido por aquecimento de cerca de 80° a 120°Ç durante cerca de 1 a 6 horas.

Quando se emprega o composto de fórmula IIIB, o produto do processo deste invento é um 1,3,4-oxadiazol. Neste caso, um derivado reactivo preferido do ácido R^aCO2H é um ortoéster de fórmula R^aC(OR⁹^ onde r9 representa C a 1 q u i 1.0 processo ê convenientemente efectiu ado por aquecimento da hidrazida IIIB com o ortoéster num solvente tal como metanol â temperatura de refluxo durante cerca de 2 a 8 horas. Um intermediário de fórmula R^b.C0.NH. .N=C(R )0R pode ser isolado por evaporação do solvente.0 intermediário é a seguir tratado com uma base forte tal como t-butóxido de potássio ou 1,8-diazabicic1o/5.4.Q?undec-7-eno em butanol durante cerca de 10 a 24 horas a cerca de 90° a 150°C.

Após o processo anterior estar compl£ to, um substituinte de baixa 1ipofi1icidade pode ser conver-16-

tido noutro. Por exemplo um grupo amino pode ser convertido em cloro, ou hidrazo, -NHNH₂, através do intermediário de diazónio, -N₂+. Analogamente, um substituinte cloro pode ser convertido em metoxi por reacção com um nucleófilo tal como metóxido;e grupos a 1coxicarboni1 podem ser convertidos, através de carboxi, num amino substituinte, -NH₂.

Os derivados reactivos do composto R^aCO₂H podem, por exemplo, ser preparados por ciclização de um composto de fórmula IV:

<iv>

em que R^s, R^, R^u, e R^v representa hidrogénio, éster de ácido carboxilico, ou um substituinte R³ ou R⁴ como acima definido, ou um grupo o qual é nele convertível; pelo menos um de R^s, R^, R^u e R^v sendo outro além do hidrogénio; e R^c e R¹^ são grupos hidrocarboneto, em particular Cj^aiquil, tal como metil ou etil; para produzir um composto de fórmula V:

ou um seu cetal; e convertendo opcionalmente o grupo carbonil c +· no composto V ou o seu cetal, ou qualquer dos grupos R , R , R^u e R^v, num grupo substitulnte R³ ou R⁴ ou num grupo -C0₂H ou o seu derivado reactivo.

intermediário de fórmula V é um novo composto e forma um outro aspecto deste invento.Fornece uma via valiosa para 1-azabicic1o/2.2.1/heptanos substituído usados no processo do presente invento.

A ciclização do composto IV é efectuada na presença de uma base forte, tal como t-butóxido de potássio, seguido por acidificação, por exemplo por ácido clorídrico concentrado. Esta reacção causa a condensação dos grupos CO^R³ e CC^R*³. Quando um dos grupos R^s, r\ R^ue R^v representa um grupo éster, esta reacção libertará o ácido livre. Para facilitar o isolamento é preferivel esterificar o ácido in situ, por exemplo por tratamento com metanol e ácido clorídrico.

grupo ácido carboxilico e assim o seu derivado reactivo, que é empregado para reagir com a metade oxadiazol, pode ser gerado a partir de qualquer dos grupos substituintes R^s, r\ R^u ou R^v inicialmente presente no composto IV. Deste modo, por selecção de tal grupo como um grupo éster, podemos determinar o ponto de ligação ao oxad iazol.

Alternativamente o grupo cetona que é gerado no intermediário V pode ser convertido num grupo ácido carboxilico; por exemplo por reacção com um cianeto de metal alcalino tal como cianeto de sódio, para produzir um composto VI;

grupo hidroxi no composto VI pode 3 4 ser a seguir convertido num grupo R ou R para produzir um substituinte na mesma posição como o ponto de ligação ao anel oxad iazo 1.

Em qualquer das reacções anteriores pode ser necessária e/ou desejável para proteger quaisquer grupos sensitivos nos compostos.Por exemplo, se R^a e/ou R^bincluírem grupos amino, carboxi, hidroxi ou tiol, estes podem ser protegidos da maneira convencional. Assim, grupos de protecção apropriados para grupos hidroxi incluem grupos silil tal como trimeti 1 si1i1 ou t-buti 1 dimeti 1 s 11 i 1 , e grupos eterificantes tal como tetrahidropirani 1; e para grupos amino inclui benzi1oxicarboni1 e t-butiloxicarboni1. Os grupos carboxi são preferivelmente protegidos numa forma reduzida tal como na forma dos seus álcoois correspondentes protegidos, os quais podem ser subsequentemente oxidados para originar o grupo carboxi desejado. Os grupos tiol podem ser protegidos por formação de dissulfureto, ou com o próprio tiol ou com outro tiol para formar um dissulfureto misto. Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer momento conveniente na síntese do composto desejado de acordo com as técnicas convencionais.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de acordo com o invento. Cada um dos compostos dos Exemplos deronstrauma afinidade para o receptor muscarinico tendo uma IC^q (concentração necessária para

ο deslocar 50% da ligação especifica / H_7-N-meti lescopolamina das preparações da membrana cortical do rato) significantemen te inferior a 100 juM. 0 comportamento agonistico e penetrabilidade no sistema nervoso central dos compostos dos Exemplos foram avaliados num modelo comportamenta 1 do rato por medição da capacidade do composto sob teste para extrair uma resposta de movimento da boca e/ou uma resposta hipotêrmica caracteristica de agonistas centralmente activos (ver Salamone et a 1., Psychopharm. , 1986, 88, 467). Neste modelo, os compostos de todos os Exemplos foram activos com doses de lOmg/kg ou menos.

Nos Exemplos, todas as temperaturas são em °C; THF é tetrahidrofurano; e éter é éter dietilico.

EXEMPLO 1

Cloreto de exo-3/5-(3-meti1 -1,2,4-oxadiazol)iΪ]-1 -azabicic1 o [2.2.l/heptan-3-ol (a) l-Benzil-3-carbometoxipirrolidina

Esta foi preparada a partir de 1-benzil-3-carbometoxi-5-pirrolidinona pelo processo descrito por Kornet et a 1., /. Org. Chem., 1968, 33 3637.

(b) l-Metoxicarbonilmetil-3-metoxicarbonilpirro1i dona

Uma solução de 1-benzi1-3-carbometox^ pirrolidina (50 g, 228 mmol) em metanol (300 ml) foi submetida a hidrogenólise sobre PdíOH)^ (6 g) e um agitador Parr durante 7 horas. A suspensão foi filtrada através do celite e o solvente removido sob vácuo para obtermos 3-carbometoxi-20-

pirrolidina (30 g) como um liquido límpido. Esta amina (29g; 225 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada rápidamente de carbonato de potássio (64g) em xileno(350 ml) a 130°C.

Após 0,25 horas juntamos gota a gota ura solução de metilbromoacetato (35g; 230 mmol) em xileno (100 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A solução de xileno foi decantada a partir de residuo inorgânico o qual foi processado em água (200 ml) e extraído com diclorometano (3x250 ml).

conjunto dos extratos orgânicos foi seco (sulfato de sódio) e evaporado para obtermos o composto em epigrafe (43g) como um 1 iquido anarelo, X (60MHz, CDC1₃) 2,10-3,30 (7H, m, 3 x CH? e 1 x CH); 3,37 (2H, s,

CH₂ - C0₂Me) e 3,72 (6H, s, 2 x C0₂Me).

(c) l-AzabicicloZ2.2.17heptan-3-ona

Uma solução de 1-metoxicarbonilmeti 1-3-metoxicarbonilpirrolidina (5g; 24,9 mmol) em tolueno (75 ml) foi adicionada gota a gota, durante um periodo de 3 horas, a uma solução rápidamente agitada de potássio-t-butóxido (8 g; 71 mmol) em tolueno (250 ml) a 130°C. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e juntamos gota a gota ácido clorídrico (75 ml) e agitamos durante 0,25 horas. A solução de tolueno separada foi extraída com ácido clorídrico concentrado (3x50 ml) e o conjunto dos extratos aquosos foi aquecido sob refluxo durante 16 horas. 0 solvente foi reduzido a meio volume sob vácuo, basificado a pH 10 com carbonato de potássio e extraido com clorofórmio (6 x 100 ml). 0 material isolado dos extratos orgânicos foi cromatografado sobre silica em dicloro metano-metanol (90:10) para obtermos 1-azabiciclof2.2.17heptan-3-ona (1,2g) como um óleo amarelo, £(360Mz, CDC1₃) 1,75-1,80 (1H, m, 0,5 x CH₂);

2,06-2,12 (1Η, m, 0,5 x CH₂); 2,70-2,81 (4H, m, 2 x CH₂~N), e 3,00-3,12 (3H, m, CH₂-N e CH).

(d) exo-3-carbometoxi-l-azabiciclof2.2.17heptan-3-ol sal cloreto de l-azabiciclo/2.2.1/ heptan-3-ona foi preparado por adição de ácido clorídrico etéreo a uma solução do composto em metano 1.Juntamos gota a gota uma solução de cianeto de sódio (0,7g; 14,3 mmol) em água (4 ml) a uma solução de cloreto de l-azabiciclof2.2. ljhep tan-3-ona (1 ,7g; 11,5 mmol) em água (5 ml) a -5°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e a cianohidrina precipitada filtrada e lavada com água fria. 0 sólido foi processado em ácido clorídrico concentrado (15 ml) e agitado durante 24 horas à temperatura ambiente.0 residuo obtido após remoção e secagem do solvente foi dissolvido numa solução saturada de ácido clorídrico em metanol (100 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas.0 solvente foi removido sob vácuo, o residuo processado em água (25 ml), basificado a pH 10 com carbonato de potássio e extraído com diclorometano (8 x 50 ml). 0 conjunto dos extratos foi seco e evaporado para obtermos o composto em epigrafe (1,3 g), m/e 171 (M⁺); á ( 360 MHz) CDCL₃).

1.39- 1,48 ( 1H, m, 0,5 x CH₂); 2,16-2,21 (1H, m, o,5 x CH₂);

2.40- 2,50 (2H, m, CH₂-N); 2,66-2,72 ( 2H, m, CH e 0,5 x CH₂-N);

3,22-3,26 (1H, m, 0,5 x CH₂-N); 3,83 (3H, s, C0₂me).

(e) Cloreto de exo-3/5-( 3-met i 1 -1 , 2,4-oxad i azol) i 1J-l-azabiciclo£2.2.l7heptan-3-ol

Juntamos peneiros moleculares activados (Tipo 4A; 0,5g) a uma solução agitada de oxima acetamida (0,4 g; 5,4 mmol) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) sob azoto. Após 0,5 hora, juntamos hidreto de sódio (0,14 g de

uma dispersãocfe 80% em óleo; 4,6 mmol) e a solução foi agitada durante mais 0,5 horas. Juntamos então uma solução de exo-3-carbometoxi-l-azabiciclo/'2.2. lJheptan-3-ol (0,4 g;

2,34 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, refrigerada com água (20 ml) e extraida com diclorometano (5 x 100 ml).0 conjunto dos extratos foi seco (sulfato de sódio), o solvente evaporado, e o residuo cromatografado através de alumina usando dic1orometano-metanol (95:5) como eluente para obtermos o oxadiazol em epigrafe (0,2 g) como um sólido cristalino. 0 produto foi a seguir purificado como o sal cloreto, m.p. 225-227°C(isopropanol); (Observado C, 46,33; H, 6,07; N, 17,81 CgHjgNgO?.

HC1 precisa de C, 46,65; H, 6,05; N, 18,14%; m/e 195 (M* para a base livre),£ (36oMHz, C DC 1 g) 1,46 -1 ,5 6 ( 1H, m, 0,5 x CH^); 2,12-2,24 (1H, m, 0,5 x CH₂); 2,45 (3H, s, Me), 3,26-3,34 (1H, m, 0,5 x CH^-N); 3,35 (1H, d, J=4,75Hz, cabeça de bridge CH); 3,44-3,60 (2H, m, 2 x 0,5 x CH₂-N); 3,75 (1H, dd, J=2,8 e 13Hz, 0,5 x CH₂-N); 3,88-3,90 (1H, m, 0,5 x CH₂N);4,1 (1H, dd, J= 2,48 e 13Hz, 0,5 x CH₂-N).

EXEMPLO 2

3-/5 -(3-Met i 1-1,2,4-oxadiazol) i l7-l-azabiciclo/2.2. l/heptan-5-óis (a) trans-3,4-Dicarbometoxipirrolidina

Este foi preparado a partir de glicina pelo processo assinalado por Joucla et a 1, (J.Chem , Soc. ,

Chem. Commun, 1985, 1566).

(b) l-Metoxicarbonilmetil-trans-3,4-dicarbometoxopi rrolid ina

Uma solução de trans-3,4-dicarbometoxipirrolidina (4,1 g; 22 mmol) em xileno (30 ml) foi adicionada a uma suspensão rápidamente agitada de carbonato de potássio (7 g) em xileno (150 ml) a 120°C. Após 0,25 horas juntamos gota a gota uma solução de meti1bromoacetato (3,45g; 22,5 mmol) em xileno (30 ml) e a mistura foi agitada e aquecida sob refluxo durante 2 horas. A solução foi a seguir decantada a partir do residuo inorgânico o qual foi processado em água (100 ml) e extraido com diclorometano ( 3 x 150 ml). 0 conjunto dos extratos foi seco (sulfato de sódio e evaporado para obtermos o composto em epigrafe como um liquido amarelo (6 g); j (360MHz, CDCl^) 2,96-3,11 (4H, m, x CH₂-N); 3,34 (2H, ABq, J = 16,5Hz, CH₂-C0₂me); 3,46-3,52 (2H, m, 2 x CH) e 3,74 (9H, s, 3 x C0₂me) (c) 3-Carbometoxi-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.17 heptano

Juntamos gota a gota uma solução de 1-metoxicarbonilmetil-trans-3,4-dicarbometoxipirrolidina (5 g; 19,31 mmol) em tolueno (75 ml) durante um periodo de 3 horas, a uma solução rápidamente agitada de t-butôxido de potássio (9g; 80 mmol) em tolueno (250 ml) a 130°C.A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas, arrefecida à temperatura ambiente, e juntamos gota a gota ácido clorídrico concentrado (75 ml) e agitamos durante 0,25 horas.A fase orgânica separada foi extraída com ácido clorídrico concentrado (3 x 50 ml) e o conjunto dos extratos aquecido sob refluxo durante 16 horas. 0 solvente foi removido in vacuo , o residuo seco e processado em solução saturada de ácido clorídrico em metanol (150 ml).A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, o solvente removido i n vacuo, juntamos água (50 ml) e basificamos a pH 10 com carbonato de potássio. A solução foi extraída com diclorometano ( 5 x 150 ml) e o conjunto dos extratos secos (sulfato de sódio) e evaporados. 0 residuo foi puri-24-

ficado, por cromatografia sobre silica gel em diclorometano-metanol (93:7) para obtermos o azanorborano em epigrafe como um liquido amarelo (0,5 g), e como um isómero único í(360MHz, CDC1₃) 2,44 (1H, dd, J=9,8, 3Hz, 0,5 x CH₂); 2,63 (1H, dd, J=12,7, 3Hz, 0,5 x CH₂; 2,77 (1H, d, J=12,7Hz, 0,5 x CH₂); 2,80-3,10 (5H, m, 2 x CH e 1,5 x CH₂); 3,11 (3H, s, OMe);

3,24 (3H, s, OMe); 3,71 (3H, s, C0₂Me).

(d) 3 -/5-(3-Meti1 - 1,2,4-oxadiazol)i17-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.l7-heptano

Juntamos peneiros moleculares activados (Tipo 4A, 1 g) a uma solução agitada de oxima acetamida (0,6 g; 8,1 mmol) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) sob azoto. Após 0,5 horas, juntamos hidreto de sódio (0,2 g de 80% de dispersão em óleo, 6,7 mmol)e a solução foi agitada durante lais 0,5 horas. Juntamos a seguir uma solução de exo-3-carbometox i-5,5-dimetoxi-l-azabicicloZ*2.2.l7-heptano (0,5 g; 2,3 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente diluicb com água (15 ml) e extraída com diclorometano (5 x 100 ml).O conjunto dos extratos foi seco (sulfato de sódio), o solvente evaporado e o residuo cromatografado através de silica gel usando dicloro-metano-metanol (95:5) como eluente para obtermos um óleo limpido (0,26 g),J(360 MHz, CDC1₃)2,38 (3H,s, Me); 2,43 (1H, dd, J=12,7, 3 Hz, 0,5 x CH₂); 2,73 (1H, dd,

J=10, 3,2 Hz, 0,5 x CH₂); 2,95 (1H, d, J=12,8 Hz 0,5 x 0Η_£); 2,99 (1H, s, CH); 3,10 (1H, d, J=12,8 Hz, 0,5 x CH₂); 3,07-3,22 (2H, m, CH₂); 3,22 (3H, s, OMe); 3,27 (3H, s,

Me); 3,47-3,50 (1H, m, CH).

(e) 3 - /5 - ( 3 - Me t i 1 -1 ,2,4-oxadiazol)il7-l-azabiciclo /2.2.17-heptan-5-ona

Uma solução de 3-/5-(3-meti1 -1,2,4 -oxadiazol)i 17-5,5-dimetoxi-1-azabiciclo/l·.2.l/heptano (0,26 g; 1,26 mmol) em ácido perclórico (2,5 ml) foi agitada a 85°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com âgua (10 ml), neutralizada com carbonato de potássio e extraida com diclorometano (4 x 50 ml).O conjunto dos extratos foi seco (sulfato de sódio) e evaporado e o residuo cromatografado sobre silica gel usando diclorometano-metanol (93:7) como eluente para obtermos a cetona em epigrafe como uma mistura de dois isómeros (0,2 g)4(360MHz, CDC1₃), 2,35 e 2,39 (3H, s, Me); 2,89-3,94 ( 8H, m, 3 x CH₂ e 2 x CH).

(f) 3-/5-(3-met i1 -1,2,4-oxad i azol)i17-1-azabi c i cl o /2.2.l7heptan-5-óis

Juntamos borohidreto de sódio (30 mg; 0,8 mmol) a uma solução de 3-/5-(3-meti1 -1,2,4-oxadiazol)i 17-1-azabic1c 1 o/2.2. l7heptan-5-ona (0,2 g; 1 mmol) em etanol (20 ml), a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 horas e a seguir à temperatura ambiente durante 0,5 horas.0 excesso de borohidreto foi destruído por adição de ácido clorídrico 2M e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 residuo foi processado em água (10 ml) e basificado a pH 10 com carbonato de potássio. A extracção com diclorometano (5 x 50 ml), secagem (sulfato de sódio) e evaporação do solvente originou um produto em bruto o qual foi cromatografado através de silica-gel usando diclorometano-metanol (90:10) para obtermos dois componentes separados na proporção de 3:1. 0 menos polar, isómero principal, Isómero A, foi isolado como um sólido branco cristalino, m.p. 136-1 39°C (isoprop i 1 álcool-éter).( Observado

C, 55,02; Η, 6,69; N, 21 ,16.CgΗ₃N₃0₂ precisa de C, 55,37;

H, 6,71, N, 21,52%): J- (360 MHz.CDC1₃) 2,17 (1H, dt, J = 3,6,

Hz, 0,5 x CH₂); 2,38 (3H, s, CH₃); 2,68 (1H, amplo d,

J = 10 Hz, 0,5 x CH₂); 2,79 (1H, dd, J = 3,6, 10 Hz, 0,5 x CH₂; 2,95 (1H, d, J = 4,4 Hz, -CH); 3,11-3,22 (3H, m, 0,5 x CH₂ e CH₂); 3,88 (1H, dd, J = 6,4 Hz, -CH-oxadiazol ) ; 4,50-4,55 (1H, m, -CH-OH).

isómero mais polar, Isómero B, foi isolado como um sólido cristalino, m.p. 171-174°C (isopropilalcool-éterJ (360 MHz, CDC1₃) 2,30 (1H, dt, 0 =3,8, 13 Hz, 0,5 x CH₂); 2,37 (3H, s, CH₃); 2,68 (1H, dd, J = 3,5, 10 Hz, 0,5 x CH₂); 2,75 (1H, dd, J = 2,5, 10 Hz, 0,5 x CH₂); 3,17-3,31 (3H, m) e 3,41-3,52 (2H, m, -CH-oxadiazol, -CH-cabeça ligada, 0,5 x CH₂ e CH₂); 4,49-4,55 (1H, m,

-CH-OH).

EXEMPLO 3

Exo-3-/5-(3-Amino-1,2,4-oxadiazol)i 17-1-azab ic iclo/2.2. ljheptan-5-ol (a) 3-f5-(3-Amino-l,2,4-oxadiazol)il.7-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.17 heptano

Cortamos sódio (0,75 g; 32,6 mmol) em pequenos pedaços, e juntamos a uma mistura agitada de sulfato de hidroxiguanidina (2,47g; 9,30 mmol) em metanol (60 ml, pré-seco sobre peneiros moleculares). Após 0,25 h juntamos uma solução de 3-carbometoxi-5,5-dimetoxi-1-azabίο iclo/2.2.1Zheptano(1g; 4,65 mmol) em metanol (5 ml) e aquecemos a 80°C durante 2 h.

A mistura reagente foi decantada a partir de peneiros moleculares, o solvente removido sob vácuo e o residuo processado em água (10 ml). A extracção em diclorometano (4 x 100 ml), secagem (Na₂S0₄), e remoção do solvente sob vácuo, foi seguida por cromatografia através de alumina (Grau II/III) usando diclorometano/metanol (98:2), como eluente, para obtermos o amino oxadiazol em epigrafe (0,26 g); m/e 240 (M⁺)⁺, 225 (⁺M-CH₃); J(360 MHz, CDC1₃) 2,41 (1H, dd, J = 13 Hz e 3,2 Hz, CH de CH₂); 2,73 (1H, dd, J = 10 Hz e 3,3 Hz, CH de CH₂); 2,91 - 3,19 (5H, m, 2 x CH₂ e CH); 3,21 (3H, s, OMe); 3,26 (3H, s, OMe); 3,35 - 3,68 ( 1H, m, CH-oxadiazo 1); 4,36 (2H, brs, NH₂).

(b) 3-f5-(3-Anino-l,2,4-oxadiazol)i 17-1-azabiciclo Z~2.2.17heptan-5-ona

Uma solução de 3-/1>-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)il7-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.l7heptano (0,26 g; 1,08 mmol) em ácido perclórico (4 ml) foi agitada a 85°C por 24 h. A mistura foi diluida com água (10 ml), neutralizada com carbonato de sódio e extraída com diclorometano (4 x 100 ml). 0 conjunto dos extratos foi seco (Wa₂S0₄), o solvente evaporado, e o residuo lavado com diclorometano frio (50 ml) para obtermos a cetona em epigrafe (0,14 g); <f ( 360 MHz, dg-DMSO) 2,72 - 3,33 (7H, m, 3 x CH₂ e CH); 3,40 (1H, dd, J = 8 Hz e 5 Hz, CH-oxadiazol);

6,27 (2H, brs, i\IH₂) ;

(c) Exo-S-ZÓ-O-amino-l^.A-oxadiazoDilJ-l-azabiciclo/2.2.17heptan-5-ol

Juntamos borohidreto de sódio (36 mg; 0,94 mmol) a uma solução de 3-f5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol ) i lj-1-azablcicloZ’2.2. l7heptan-5-ona (0,14 g;0,72 mmol)

em etanol (40 ml), a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 h e à temperatura ambiente durante 0,5 h. 0 excesso de borohidreto foi destruído por adição de ácido cloridrico 2N e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 residuo foi processado em água (10 ml), basificado a pK 10 com carbonato de potássio, e extraido com diclorometano (4 x 100 ml).A secagem (Na₂S0₄) e remoção dos solventes sob vácuo, foram seguidos por cromatografia do residuo através de alumina (Grau II/III) usando diclorometano/metanol (90:10) como eluente para obtermos exo-3-/5-(3-amino-1,2,4-oxadiazol)i 17-1-azabiciclo/2.2.l7-heptan-5-ol(20 mg), m.p. 220-221,5°C(etanol); /Observado: C, 49,39; H, 6,35; N, 27,64. C_QH₁₂N₄0₂. 0,15 EtOH precisa de C, 49,08; H, 6,40; N, 27,58%); m/e 196(M⁺);

Ç(360 MHz, D₂0) 2,15 (1H, d, J = 11 Hz, CH de CH₂); 2,72 (2H, brs, CH₂-N) ; 3,03 (1H, d, J = 4,4 Hz, CH-cabeça ligada); 3,04-3,21 (3H, m, 2 x CH₂); 3,65 - 3,72 (1H, m, CH-oxadiazol); 4,50 - 4,55 (1H, m, CH-OH).

EXEMPLO 4

Cloreto de exo-3-/5-( 3-met i 1 - 1 ,2,4-oxad iazol (i 1J-5-fluoro-l-azabiciclo/~2.2. l/heptano

Juntamos gota a gota trifluoreto de dietilaminosulfur (0,21 g; 1,30 mmol) a uma solução de exo-3-/5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol)il7-l-azabiciclo/2.2.17heptan-5-ol(0,25 g; 1,28 mmol) em diclorometano (30 ml), a -78°C, e agitamos a esta temperatura durante 1 h antes de deixar aquecer â temperatura ambiente e agitar durante 1,5 h. Juntamos água (20 ml) e basiflcamos com carboneto de potássio.A extracção em diclorometano (3 x 100 ml), secagem (Na₂S0₄) e remoção dos solventes sob vácuo foi seguida por cromatografia através de silica-gel, usando diclorometano/metanol (90:10) como eluente, para obtermos um produto em bruto. A cromatografia adicional através de alumina usando dic1orometano/me-29-

tanol (99:1) como eluente originou o fluoreto em epigrafe (50 mg). Preparamos o sal cloreto, m.p. 197-200°C (isopropi laj_ cool/éter); /Observado: C, 45,98; H, 5,60; N, 17,58.C_gH^N3F0. HC1.0.1H₂0 precisa de C, 45,90 ; H, 5,61; N, 17,58%/; £ ( 360 MHz CDC1₃) 2,36 (3H, s, CH₃); 2,50 - 3,10 (8H, m, 3 x CH₂ e 2 x CH); 4,67 (1H, d, J_H__F = 56 Hz, CH-F).

EXEMPLO 5

Sexquioxalato de exo-5-f(3-metil-l,2,4-oxadiazol)il/-3-metoximetil-l-azabicicloZ2.2.l7-heptano (a) 3-Hidroximetil-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/~2.2.1/heptano

Uma solução de 3-carbometoxi-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.l/heptano (4,19 g; 19,5 mmol) em THF anidro (40 ml) foi adicionada gota a gota, com agitação, a uma solução de hidreto de alumínio e litio (19,5 ml de solução 1M em THF, 19,5 mmol), em THF (50 ml), a 5°C.A agitação a 5°C durante 1 h foi seguida por agitação à temperatura ambiente durante 1 h. Juntamos água (3 ml) e hidróxido de sódio 2N (1 ml) e a mistura reagente foi filtrada através de um filtro auxiliar hyflo. A tampão filtrante foi lavado com diclorometano (200 ml), os conjuntos orgânicos secos (Na₂S0₄), e evaporados para obtermos 3-hidroximeti1-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/*2.2. l/heptano, (2,83 g) m. p . 151 -153°C (acetato de etil); /Observado; C, 57,54; H, 9,04; N, 7,30. ^C9^H17^N03 P^{recisa de C}’ 57,73; H, 9,15; N, 7,48%/; <f (360 MHz, CDC1₃) 2,20 - 2,27 (1H, m, CH de CH₂); 2,38 (1H, dd, J = 9 Hz e 2,4 Hz, CH de CH₂); 2,39 - 2,45 (1H, m, CH de CH₂); 2,48 (1H, dd, J = 13 Hz e 3,2 Hz, CH de CH₂); 2,78 (1H, d, J =4,0 Hz, CH-cabeça ligada); 2,87 (1H, dd, J = 13 Hz e 1,7 Hz,

CH de CH₂); 2,95 (1H, dd, J = 9,6 Hz e 2,3 Hz, CH de CH₂);

3,02 - 3,09 (1Η, m, CH); 3,24 (3H, s, OMe); 3,26 (3H, s, OMe); 3,65 - 3,82 (2H, m, CH₂-0H).

(b) S-Metoximetil-l-azabiciclo^^.l/heptan-B-ona

Juntamos gota a gota dieti1aminosu1 furtrifluoreto (0,69 g; 4,3 mmol) a uma solução agitada de 3-h idroximet i 1 - 5,5-dimetoxi-1 - azabiciclo/2.2. ljheptano(0,80g; 4,3 mmol) em diclorometano (40 ml), a -78°C. Após 1 h a mistura reagente foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Juntamos água (10 ml) e diclorometano (100 ml) e a parte aquosa foi basificada com carbonato de potássio.

A extracção em diclorometano (3 x 100 ml), secagem (Na₂S0₄) e evaporação do solvente foram seguidas por cromatografia do residuo através de silica-gel usando diclorometano/metanol (93:7) como eluente para obtermos a cetona em epigrafe (0,23 g) como um óleo cor de laranja; J(360 MHz, CDCl^) 2,38 -2,46 (1H, m, CH de CH₂); 2,64 - 3,02 (6H, m, 2 x CH₂, CH de CH₂ e CH-cabeça ligada); 3,30 (3H, s, OMe); 3,26 - 3,66 (3H, m, CH₂-0Me e CH).

(c) 5 -0,3-Ditiano-2 -i 1 ideno)-3-metoximeti lj-1 -azabiciclo/^^.l/heptano

Juntamos rq-butil itio (2,03 ml de solução 1,6M em hexano, 3,25 mmol) a uma solução de 2-trimeti 1 si1i1 - 1,3-propanoditiano (0,68g; 3,54 mmol) em THF anidro (50 ml), a -35°C, e a solução agitada durante 2 h. Juntamos uma solução de 3-metoximeti1 - 1-azabicic 1 o/2.2.l7heptan-5-ona (0,42 g; 2,71 mmol) em THF (5 ml) e a mistura reagente foi aquecida â temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Juntamos água (6 ml) seguida por diclorometano (100 ml) e agitamos durante 0,1 h. A cromatografia do residuo que restou após a extracção em diclorometano (3 x 100 ml), secagem (Na₂S0₄)

e evaporarão do solvente, através de sílica gel, usando diclo rometano/metano1 (91:9) como eluente, originou 5-(l,3-ditian-2-ilideno)-3-metoximetil-l-azabiciclo/'2.2.17heptano(0,53 g); m/e 157 (M⁺); £(360 MHz, CDC1₃) 1,96-2,20 (4H, m, 2 x CH₂); 2,30 - 3,20 (loH, m, 4 x CH₂ e 2 x CH); 3,32 (3H, s, OMe);

3,40 - 3,54 (2H, m, CH₂-0Me).

d) 5-Carbometox i-3-metoximetil-l-azabiciclo/22.1/heptano acetal ditioceteno anterior (0,53g; 2,06 mmol) foi dissolvido em metanol (saturado com ácido clorídrico) (45 ml) e agitado a 55°C durante 24 h. 0 solvente foi removido sob vácuo, o residuo processado em água (6 ml) e basificado com carbonato de potássio. A parte aquosa foi extraída em diclorometano (4 x 70 ml) seca (Na₂S0^) e os solventes removidos sob vácuo. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia através de alumina (Grau II/III) usando diclorometano/metanol (99:1) como eluente para obtermos o éster em epigrafe (0,26 g) como um óleo cor de laranja m/e 199 (M⁺); $ (360 MHz, CDC1₃) 1,92 - 1,98 (1H, m, CH);

2,29 - 2,86 (5H, m, 2 x CH₂ e CH); 2,87 (1H, d, J = 4 Hz, CH-cabeça ligada); 2,95 - 3,08 (2H, m, CK₂), 3,35 (3H, s,

OMe); 3,29 - 3,42 (2H, m, CH₂-0Me); 3,68 (3H, s, C0₂Me).

e) Sexquioxalato de exo-5-/5-(3-meti1 - 1,2,4-oxadiazol) il7-3-metoxi-metil-l-azabiciclo/2.2.l7heptano

Juntamos hidreto de sódio (78,4 mg de uma dispersão de 80% em óleo; 2,61 mmol) a uma solução agitada de metilamida oxima (0,22g; 2,90 mmol) em THF(70ml) anidro na presença de peneiros moleculares (lg). A mistura reagente foi agitada a 75°C durante 0,25 h antes da adição de uma solução de 5-carbometoxi-3-metoximeti1 -1-azabicic1 o

-32/2.2.1/heptano(Ο,26g; 1,31 mmol) em THF (5 ml) e refluxando durante 1,5 h. A mistura reagente foi arrefecida ã temperatura ambiente (15 ml) e juntamos diclorometano (100 ml).A parte aquosa foi extraida com diclorometano (4 x 100 ml),o conjunto dos extratos seco (Na₂S0₄), e evaporado, e o residuo cromatografado através de alumina, usando diclorometano/metanol (99:1) como eluente para obtermos oxadiazol em epigrafe.

composto foi a seguir purificado como o sal sexquioxa1 ato,

m.p. 122,5- 124,5°C(dic1orometano/éter); /Observado: C, 46,65; H, 5,67; N, 11,14. CΗjyN30₂.1,6(C0₂H)₂ precisa de C, 46, 41; H, 5,56; N, 11 , 4 4 %/; J ( 3 6 0 MHz, D₂0) 2,38 (3H, s, Me); 2,75 - 3,10 (2H, m, CH₂); 3,20 - 3,30 (2H, m, 2 x CH); 3,40 (3H, s, OMe); 3,53 - 3,91 (6H, m, 3 x CH₂); 3,90 - 3,96 )1H, m, CH-oxadiazo1).

EXEMPLO 6

Cloreto de exo-5-/5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)il7-3-metil-l-azabicicloZ/^.lJheptano (a) 3-í4etil-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.l7heptano

Juntamos n-butilitio (2,21 ml de uma solução 2,5M em hexano, 5,53 mmol) a uma solução de 3-hidroximeti 1-5,5-dimetoxi-l-azabicicloZ*2.2. ljheptano (0,94 g;

5,03 mmol) em THF (50 ml), a 0°C e agitada durante 1 n.Juntamos cloreto de tetrametilfosforamidico (1,53 ml; 10,05 mmol) à mistura reagente e agitamos à temperatura ambiente durante 1,5 h. A remoção do solvente sob vácuo foi seguida por cromatografia através de alumina usando diclorometano/metanol (99:1) como eluente para obtermos 0 3-tetrameti lfosforamidato desejado, (1,4 g), f (360 MHz, CDCip 2,25 - 2,73 (6H, m, x CH₂) e 2 x CH); 2,62 (6H, s, NMe); 2,66 (6H, s, NMe);

2,89 - 3,00 (1H, m, 0,5 x CH₂); 3,18 (6H, s, OMe);

3,20 - 3,27 (1Η, m, 0,5 x CH₂); 4,05 - 4,30 (2H, m, CH₂~0).

Juntamos o metal litio (0,31 g;

43,6 mmol) à etilamina acabada de destilar (50 ml) e agitamos a 0°C até o metal se ter dissolvido. Juntamos uma solução de t-butilalcool (0,97 g; 13,1 mmol) e o fosforamidato anterior (1,4 g; 4,36 mmol), em THF anidro (10 ml), à mistura reagente, a um ritmo tal de modo a manter a coloração azul. Após agitação durante 0,5 h a reacção foi arrefecida por adição cuidadosa de âgua (50 ml), extraida em diclorometano (4 x 100 ml), seca (Na₂S0^) e o solvente evaporado. A cromatografia através de alumina (Grau II/III)eluindo com diclorometano/metano1 (97,5:2,5) originou 3-meti1-5,5-dimetoxi- 1 -azabiciclo/~2.2. ljheptano (0,55g) como um óleo incolor; m/e 171(M⁺); £ (360 MHz, CDC1₃) 1,30 (3H, d, J = 7,3 Hz,

MeCH); 1,98 - 2,04 (1H, m, CH); 2,37 (1H, dd, J = 12,5 Hz e 3,3 Hz,0,5 x CH₂); 2,43 (1H, dd, J = 9,3 Hz e 3,7 Hz,

0,5 x CH₂); 2,49 (1H, d, J = 3,7 Hz, CH-cabega ligada);2,63 -2,70 (2H, m, CH₂); 2,91 (1H, dd, J = 9,4 Hz e 2 Hz, 0,5 x CH₂); 2,95 (1H, d, J = 11 Hz, 0,5 x CH₂); 3,18 (3H, s, OMe); 3,20 (3H, s, OMe).

b) 3-Metil-l-azabicicloZj2.2.1/heptano-5-ona

Uma solução de 3-meti1-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2. ljheptano (0,55g; 3,22 mmol) em ãcido perclórico (3 ml) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Juntamos diclorometano (40 ml) seguido por água (10 ml) e a parte aquosa basificada com carbonato de sódio.

A parte aquosa foi extraida com diclorometano (4 x 40 ml), o conjunto dos extratos seco (Na₂S0₄) e o solvente removido sob vácuo pera obtermos a cetona em epigrafe (0,35g), m/e 125 (M⁺)J (360 MHz, CDC1₃) 1,05 (3H, d, J = 7 Hz, Me-CH); 2,13 - 2,18 (1H, m, CH); 2,60 - 2,70 (2H, m, CH e 0,5 x CH₂),2,74 (1H, dd, J = 17,5 e 4,3 Hz, 0,5 x CH₂) ; 2,87 (1H, dd, J =10,4

e 4,3 Hz, 0,5 x CH₂); 3,03 (1H, dd, J = 10,4 e 2,6 Hz, 0,5 x CH₂); 3,09 (1H, d, J = 17,5 Hz, 0,5 x CH₂) 3,33 - 3,39 (1H, m, 0,5 x CH₂).

c) 3-Meti 1-5-(1,3-ditian-2-11Ideno) - 1-azabiciclo C2.2.1Jheptano

Este foi preparado pelo processo descrito para o Exemplo 5 parte C. Assim uma solução de 3-meti l-l-azabiciclo/2.2.17heptan-5-ona (0,35 g; 2,80 mmol) em THF quando tratada com 2-trimeti1si1i1-2-1itio-1,3-propano ditiano originou o produto em epigrafe (0,44g), após cromatografia através de alumina, usando diclorometano/metanol (97:3) como eluente; m/e 227 (M⁺);£ (360 MHz, CDCl^) 0,96 (3H, d, J =7Hz, Me-CH) 2,12 - 2,70 (4H, m, 1,5 x CH₂ e CH); 2,50 - 3,50 (10H, m, CH e 4, 5 x CH₂).

d) 3-Met i1-5-carbometoxi-1-azabiciclo[2.2.17heptano

Este foi preparado pelo processo descrito para o Exemplo 5 parte d. Assim tratando o acetal ditioceteno anterior (0,44g; 4,41 mmol) com metanol (saturado com ácido clorídrico) (30 ml) originou, após cromatografia de alumina, eluindo com diclorometano, o éster em epigrafe (0,14 g) como um liquido amarelo pálido m/e 169 (M⁺), (360 MHz, CDC1₃) 0,93 (3H, d, J = 7 Hz, Me-CH); 1,75 - 1,80 (2H, m, CH e 0,5 x CH₂); 2,48 - 3,06 (7H, m, 2 x CH e 2,5 x CH₂); 3,68 (3H, s, Me).

e) Cloreto de exo-5-/'5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)il7-3-metil-l-azabiciclo/2.2.1/heptano

Este foi preparado pelo processo descrito para o Exemplo 5 parte e. Assim o 3-metil-5-carbometoxi-l-azabiciclo/2.2.1/heptano (0,14 g; 0,83 mmol) originou o oxadiazol em epigrafe (40 mg) após cromatografia através de silica-gel usando diclorometano/metanol (93:7) como eluente e após tratamento com ácido clorídrico etéreo, m.p. 175-177°C, (álcool isopropi1ico); /Observado; C,51,81;

H, 6,99; N, 17,73 C_} θΗ j ^0. CH 1.0 ,15 H₂0 precisa de C,51,68;

H, 7,02; N, 18,09%/; m/e 193 (M⁺ base 1ivre) ; £ (360 MHz, CDCI_₃)1,25 (3H, d, J = 6,7 Hz, Me-CH); 2,41 (3H, s, Me);

2,75 - 2,84 (2H, m, CH e 0,5 x CH?); 3,24 (1H, bd, J = 3,5 Hz, CH-cabeça ligada); 3,42 (1H, d, J = 10 Hz, 0,5 x CH₂), 3,46 (1H, d, J = 10 Hz, 0,5 x CH₂); 3,70 - 3,88 (3H, m, CH_£ e 0,5 x CH₂); 4,04 (1H, dd, J = 8,5 e 5,5 Hz, CH-oxadiazol).

EXEMPLO 7

Cloreto de exo-3-/5-(3-meti1 -1,2,4-oxadiazo 1)i l/-5-hidroximetil-l-azabiciclo/2.2.1/heptano

a) 3-/5-( 3-Meti 1-1,2,4-oxad iazol) i 1/-5-( 1,3-Ditien-2-ilideno)-l-azabiciclo/2.2.1/heptano

Este foi preparado a partir de

3-/5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol)i1/-1-azabidc lo/2.2.1/-heptan-5-ona (1,21 g; 6,27 mmol) pelo processo descrito para o Exemplo 5 parte c. 0 produro (1,37 g) foi obtido como um óleo cor de laranja, m/e 295 (M⁺);J (360 MHz, CDC1₃) 2,13 - 2,31 (2H, m, CH₂); 2,38 (3H, s, Me); 2,70 - 3,50 (12H, m, 5 x CH₂

e 2 x CH).

b) 3-/5-(3-Metil-l,2,4-oxadiazol)il/-5-carbometoxi -1-azabiciclo/2.2.17 heptano

Este foi preparado a partir do acetal ditioceteno anterior (1,37 g; 4,84 mmol) pelo processo descrito para 0 Exemplo 5 parte d. 0 produto (0,8 g) foi obtido como um óleo amarelo; m/e 237 (M⁺);/(360 MHz, CDC1₃)2,37 (3H, s, Me); 2,70 - 3,40 (9H, m, 3 x CH₂ e 3 x CH); 3,70 (3H, s, C0₂Me).

c) Cloreto de exo-3-/5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)il7-5-hidroximetil-l-azabiciclo/'2.2.l7heptano

Juntamos gota a gota uma solução de S-ZÓ-ÍS-metil-l^.A-oxadiazoUiLZ-S-carboximetoxi-l-azabicic1o/l·.2.l/heptano(0,80 g; 3,38 mmol) em THF anidro(lOml) a uma solução agitada de hidreto de diisobutilaluminio (8,44 ml de uma solução 1,OM em tolueno; 8,44 mmol), em THF (50 ml), a -70°C. A agitação a -70°C, durante 0,25 h, foi seguida por aquecimento à temperatura ambiente e agitação durante 0,5 h. 0 processamento aquoso, extracção em dicloro?etano (5 x 50 ml), secagem )(Na₂S0₄) e remoção do solvente sob vácuo origicou 0 produto em bruto 0 qual foi purificado por cromatografia através de alumina usando dic 1 orometano/ /metanol (97:3) coro eluente. 0 produto (0,52 g) foi obtido como um óleo incolor.0 sal cloreto foi preparado./Observado: C, 48,52; H, 5,93; N, 16,83; Cj_QH₁₅N₃0₂.HC1 precisa de C, 48,88; H, 6,11; N, 17,11%/; m/e 209 (M*-base livre);/ (360 MHz, CDC1₃); 1,90 (1H, brs, 0H). 2,37 (3H, s, Me);2,38 - 3,20 (9H, m, 3 x CH₂ e 3 x 0,5); 3,50 - 3,69 (2H, m,CH₂-0H)

EXEMPLO 8

EXO-3-/5-(3-meti1 -1,2,4-oxadiazol-i lJ-4-metiI -1-azabiciclo/2.2. l/heptano.Cloreto de endo 3-/5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)i1-4-metil-l-azabiciclo/2.2. l/heptano

a) 4-Meti1-1-azabicic10/2.2. lJheptan-3-ona

Juntamos uma solução de 1-carbometoximeti1-3-meti1-3-carbometoxipirrolidina (14 g; 65 mmol) em tolueno (150 ml) durante um período de 0,75 h a uma solução rápidamente agitada de t-butóxido de potássio(24 g, 21 mmol) em tolueno (750 ml), a 140°C durante 4 h, arrefecida à temperatura ambiente e juntamos ácido clorídrico concentrado (250 ml). A parte aquosa foi separada e a parte ou fase orgânica extraída com mais 3 porções de ácido clorídrico (3 x 150 ml). 0 conjunto das partes aquosas foi aquecido a 110°C durante 8 h, a água removido até metade do volume, basificada com carbonato de potássio, e extraída com diclorometano (4 x 250 ml). 0 conjunto dos extratos foi seco (Na^SO^), evaporado, e o residuo cromatografado através de alumina, usando diclorometano/metanol (98:2) como eluente para obtermos a cetona em epigrafe (4 g) como um óleo incolor. 0 produto foi caracterizado como o sal cloreto, m.p. 243-245°C (álcool isopropi 1 ico) , /Observado, C, 51,87; H,7,24; N,8,68. C₇H_HNO.HC1 precisa de C, 52,02; H, 7,48; N,8,67%); m/e 126 (M+H)⁺; / (360 MHz, CDC1₃) 1,35 (3H, s, Me);1,98-2,06 (1H, m, CH de CH₂); 2,29-2,38 ( 1H, m, CH de CH?);3, 18-3,62 (3H, m, CH₂ e CH de CH₂); 3,79-3,92 (2H, m, CH₂); 4,06 (1H, dd, J = 2,7 e 17 Hz, CH de CH_£).

b) 3-(1,3-Ditian-2-ilideno)-4-metil-l-azabiciclo /2.2. l/heptano

Juntamos n-butilitio (20 ml de uma solução 1,6M em hexano, 32,2 mmol) a uma solução agitada de 2-trimetiIsi1i1 -1,3-ditiano(4,6g; 24,3 mmol) em THF anidro (150 ml), a -50°C. Após 2 h, juntamos uma solução de 4-metil-l-azabiciclo/2.2.17heptan-3-ona (2,54 g; 20 mmol) em THF (10 ml) e a mistura reagente aquecida à temperatura ambiente. 0 processamento aquoso e extracção em diclorometano originou o produto em bruto o qual foi cromatografado através de silica gel usando diclorometano/ietanol (93:7) como eluente para obtermos o composto em epigrafe (1,06 g) como um sólido de baixa fusão, m.p. 48-49°C, m/e 227 (M⁺); J (360 MHz.CDCip 1,64 (3H, s, Me); 1,64-1,91 (2H, m, CH₂); 2,08-2,15 (2H, m, CH₂); 2,38 (1H, dd, J = 3,45 e 9,2Hz, CH de CH₂); 2,58-3,20 (7H, m, 3 de CH₂ e CH de CH₂); 3,24 (1H, dd, J = 3,5 e 16Hz, CH de CH₂); 3,57 (1H, d, J = 16Hz, CH de CH₂).

c) 3-Carbometox i-4-metil-l-azabi c ic lo/2.2.1J heptano ditioceteneaceta1 (1,7g; 7,5mmol) foi dissolvido em metanol (saturado com ácido clorídrico,

100 ml) e agitado a 65°C durante 4 h. 0 solvente foi removido sob vácuo, juntamos água (20 ml) e basificamos a pH 10 com carbonato de potássio. A fase aquosa foi extraida em diclorometano (4 x 150 ml), seca (Na₂S0₄) e o residuo remanescente após remoção dos solventes sob vácuo, cromatografado atravsé de alumina, usando dic 1 orometano/metanol (99:1) como eluente, para obtermos o éster em epigrafe (0,82 g) como um Óleo amarelo pálido; (360MHz, CDClg)l,22 (3H, s, Me); 1,23-1,27 (1H, m, CH de CH₂); 1,43-1,52 (1H, m, CH de CH₂); 2,12-2,15 (1H, m, CH de CH₂); 2,23-2,26 (1H, m, CH de

-39CH₂), 2,72 -2,82 (2H, m, CH₂); 2,93-3,07(2H , m , CH₂); 3,16-3,21 (1H, m, CH de CH₂), 3,68 (3H, s, C0₂Me).

d) Cloreto de exo-3-/5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol)i 1/-4-meti1 -1-azabicic1o/2.2. l/heptano e cloreto de endo -3-/5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)il/-4-metil-l-azabiciclo/2.2.l7heptano

Juntamos hidreto de sódio (0,36g de uma dispersão de 80% em óleo; 12,1 mmol) a uma solução agitada de metilamida oxima em THF (50 ml), na presença de peneiro moleculares (4A) e a mistura reagente aquecida a 70°C durante 0,25 h. Uma solução de 3-carbometoxi-4-meti1 -1 -azabiciclo/2.2.ljheptano (0,82 g; 4,85 mmol) em THF (15 ml) foi a seguir adicionada e aquecida a 70°C durante 1,5 h. Juntamos ãgua (15 ml) seguida por diclorometano(150 ml) e a fase aquosa separada e extraida com diclorometano (4x 75ml).

conjunto dos extratos foi seco (Na₂S0₄) e evaporado, e o residuo cromatografado através de alumina usando diclorometano/metanol (100-99:1) como eluente para obtermos os compostos em epigrafe. A mistura de produto foi a seguir cromatografada através de silica gel usando diclorometano/metanol (95:5) como eluente para obtermos 2 componentes separados.

composto menos polar foi identificado como o isómero exo (0,29 g) e foi a seguir purificado como o sal cloreto, m.p. 226-227°C (álcool isopropi 11 co); (Observado; C, 52,15; H, 6,89; N, 18,08. CjθΗ_}5N₃0.HC1 precisa de C, 52,29; H, 7,02; N, 18,29%); X (360 MHz, D₂0)

1,13 (3H, s, Me); 2,09-2,18 (2H, m, CH₂); 2,42 (3H, s, Me); 3,23 (1H, d, J = 10Hz, CH de CH₂); 3,45-3,52(2H, m, CH₂); 3,62-3,70 (1H, m, CH de CH₂); 3,75-3,79 (1H, m, CH de CH₂); 3,82-3,89 (1H, m, CH de CH₂);3,91-3,97 (1H, m, CH-oxadiazol).

composto mais polar foi identificado como o segundo composto em epigrafe e foi caracterizado como o sal cloreto, m.p. 196-197°C(a 1cool isopropi1ico); (Observado; C, 51,51, H, 7,18; N, 17,96. C,θHj₅N₃0.HC1.0.2H₂0 precisa de C, 51,48; H, 7,09; N, 18,01 %);]?( 360 MHz, D₂0)l,50 (3H, s, Me); 1,67-1,76 (1H, m, CH de CH₂); 1,86-1,95 (1H; m, CH de CH₂); 2,43 (3H, s, Me); 3,35 (1H, dd, J = 2,5 e 9,2Hz, CH de CH₂); 3,45-3,53 (2H, m, CH_£);3,62-3,67(1H , m,

CH de CH₂); 3,80-3,84 (1H, m, CH-oxadiazol) ; 3,9 1-4,06 (2H, m, CH₂).

EXEMPLO 9

Exo-3-Z5-(3-Dimeti lamino-1,2,4-oxadiazol) i 17-1-azabicic lo /2.2.lJheptan-5-ol

a) exo-3-/5-(3-Dimetilamino-1,2,4-oxadiazol)i 1/-5,5-dimetoxi-l-azabiclclo/2.2.l7heptano

Preparamos exo 3-/5-(3-dimetilamino-1,2,4-oxadiazol)i17-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.l7heptano a partir de 3-carbometoxi-5,5-dimetoxi-l-azabiciclo/2.2.17 heptano (2,73 g; 13 mmol) e cloreto de dimetil hidroxi guanidina (4,35g; 31 mmol) pelo processo descrito no Exemplo 2 parte d. 0 produto em bruto foi cromatografado através de silica gel, eluindo com diclorometano/metanol (95:5) para obtermos o dimetilamino oxadiazol em epigrafe como um sólido de baixa fusão (2,94 g),f (250 MHz, CDCl^) 2,40 (1H, dd,

J = 3 e 18Hz, CH de CH₂); 2,75 (1H, dd, J = 3 e 10Hz, CH de CH₂); 2,93 (1H, d, J = 18Hz, CH de CH₂); 2,96 (1H, s,cabeça ligada H); 2,97 (1H, d, J = 13Hz, CH de CH₂), 2,99 (6H, s, NMe); 3,04-3,15 (2H, m, CH₂); 3,21 (3H, s, 0Me);3,26 (3H, s, OMe); 3,32-3,37 ( 1H, m, CH-oxadiazo 1).

b) exo-3-f5-(3-Dimet1lamino-l,2,4-oxadiazol)ilj-l-azab i c i c 1 o/2.2.17heptan-5-ona

A decetalização do cetal anterior (0,5 g; 1,87 mmol) foi conseguida usando ácido perclórico (17 ml) usando o processo descrito para o Exemplo 2 parte e. 0 produto em bruto foi cromatografado através de silica gel usando diclorometano/metanol (95:5) como eluente para obtermos a cetona em epigrafe (0,37g); £( 250MHz, CDC1₃)2,88 (1H, dd, J = 4,1 e 17,9Hz, CH de CH₂); 3,00 (6H, s, NMe); 3,09-3,46 (7H, m, 2 de CH_2> CH de CH₂ CH-oxadiazol, e CH-cabeça ligada).

c) exo-S-fô-ÍS-Dimetilamino-l^^-oxadiazolHlJ-l-azabiciclo/'2.2.17heptan-5-ol

Juntamos borohidreto de sódio (0,035g; 0,92 mmol) a uma solução da cetona anterior (0 ,11 g ; 0,046mmol) em etanol (10 ml), a 0°C, e agitamos durante 0,20h. A mistura reagente foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 0,1 h, juntamos metóxido de sódio (0,2 g; 3,7 mmol), e a solução foi agitada durante 1,5 h. 0 solvente foi removido sob vácuo, juntamos água (20 ml) e extraímos com acetato de etil (5x50ml). 0 conjunto dos extratos foi seco (Na₂S0₄)e evaporado para obtermos o produto em bruto o qual foi recristalizado a partir de acetato de etil, para obtermos o composto em epigrafe (55 mg) como um sólido branco cristalino, m.p.

149-150°C; 4(360 MHz, CDC1₃)1,88 (1H, brs, 0H); 2,12-2,17 (1H, m, CH de CH₂);2,63 (1H, d, J = 10,3Hz, CH de CH₂);2,81 (1H, dd, J = 3,5 e 10,3Hz, CH de CH₂); 2,91 (1H, d, J = 4,1Hz CH-cabeça ligada); 3,00 (6H, s, NMe); 3,07-3,25 (3H, m, CH₂e CH de CH₂),3,74 (1H, dd, J = 5,3 e 8,3Hz, CH-oxadiazol); 4,47-4,52 (1H, m, CH-OH).

EXEMPLO 10

Exo-3-75 - (3-Dimet i 1 amino -1,2,4-oxadiazol) i l_/-5-met i 1 -1 - azabiciclo/Z.Z.l/heptan-S-ol

Juntamos brometo de meti1-magnésio (0,32 ml de uma solução 3M em éter; 0,96 mmol) a uma solução agitada de exo-3-/5-(3-dimeti1amino-1,2,4-oxadiazol)i17-1 -azabiciclo/2.2.17heptan-5-ona (0,175g; 0,79 mmol) em éter (3ml), a 0°C. A mistura reagente foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 2 h, e a seguir juntamos água (20ml)e extraimos com dic1orometano(4 x 25 ml). 0 conjunto dos extratos foi seco (Na₂S0₄) e evaporado para obtermos 0 a 1 cool em epigrafe (0,10g), m.p. 143- 147°C; í (2 50 MHz , C DC1₃) 1,45 (3H, s, Me); 1,70 (1H, br, s, OH); 2,43 (1H, dd, J = 3 e 12,7Hz, CH de CH₂); 2,67 (1H, br s, CH-cabeça ligada); 2,73-2,81 (3H, m, CH₂ e CH de CH₂);2,99 (6H, s, NMe); 3,04-3,30 (2H, m, CH₂);3,87 (1H, dd, J = 4,2 e 12,4Hz, CH-oxa diazol).

EXEMPLO 11

Preparação de Pastilhas

Pastilhas contendo 1 ,0;2,0;25,0;

25,0; 50,0 e 100,0 mg, respect i avmente, dos compostos seguintes, são preparados como a seguir ilustrado:

exo-3-/5-(3-Meti 1-1,2,4-oxadiazol)i 17-l-azabiciclo/2.2. \J heptan-5-ol.

Cloreto de exo-3-/5-(3-meti1 - 1,2,4-oxadiazo 1)il/-5-fluoro-1 -azabiciclo/2.2.l/heptano

Cloreto de exo-5-Z5-( 3-meti 1 -1,2,4-oxadiazo 1) i lJ-3-meti 1 -1-azabiciclo/2.2.l7heptano.

Cloreto de exo-3-/5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol)i 17-4-meti1-1-azabiciclo/2.2.l/heptano.

Exo-3-/5-(3-Dimetilamino-l,2,4-oxadiazol)il7-l-azabicicloZ2.2.iy heptan-5-ol.

TABELA PARA DOSES CONTENDO DE 1-25M6 DO COMPOSTO ACTIVO

Quant i dade-mg

Composto activo	1,0	2,0	25,0
Celulose Microcrista1ina	49,25	48,75	37,25
Comida de amido de milho modificado	49,25	48,75	37,25
Estearato de magnésio	0,50	0,50	0,50
TABELA PARA DOSES CONTENDO	DE 26-100	MG D0	COMPOSTO ACTIVO

Composto activo

Celulose Microcristalina

Comida de Amido de milho mod i f içado

Estearato de magnésio

Quantidade-mg
26,0	50,0	100,0
52,0	100,0	200,0
2,21	4,25	8,5
0,39	0,75	1,5

Todos os compostos activos, lactose, e uma porção do amido de milho são misturados e granulados numa pasta de amido de milho a 10%. A granulação resultante é peneirada, seca e misturada com o resto do amido de milho e do estearato de magnésio. A granulação resultante é a seguir comprimido em pastilhas contendo l,0mg; 2,0 mg; 25,0 mg; 26,0 mg; 50,0 mg e 100,0 mg do ingrediente activo por pastilha

Claims

l^s. - Processo para a preparação de um oxadiazol representado pela fórmula estrutural I:

ou um seu sal ou pró-droga; em que um de X, Y ou Z é um átomo de oxigénio e os outros dois são átomos de azoto, e o circulo a tracejado representa aromaticidade (duas ligações duplas);

R representa um substituinte de baixa 1ipofi1icidade; a linha a tracejado representa uma ligação quimica opcional; e os substituintes R³ e R⁴ podem estar presentes em qualquer posição incluindo o ponto de ligação ao anel oxadiazol, e R³representa halo, Cj_4alcoxi, carboxi, -NR⁷R⁸, C2 ^alquilo, Cj_₄alquilo substituído com hidroxi C, ₄alcoxi, ou metilo ou hidroxi na posição 3, 4, ou 5; e R⁴ representa hidrogénio, halo, Cj_₄alcoxi, hidroxi, carboxi, -NR R , Cj ₄alquilo, ou

C, .alquilo substituído com hidroxi ou C, .alcoxi; ou R³ e

4”^ R

R em conjunto representam carbonilo; e R e R independentemente representam hidrogénio ou Cj_₂alqui lo; caracterizado por compreender a reacção de um derivado reactivo de um ácido carboxilico de formula R^a-C0₂H com um composto de fórmula IIIA ou com um composto de formula IIIB ou com um seu sal:

Ν-ΟΗ Ο (ΙΙΙΑ) (ΙΙΙΒ) em que um de R^ã e R¹³ é um anel 1-azabicic 1 o/2.2. ljheptano substituido, e o outro é um grupo de baixa 1ipofi1icidade.
2⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula IIA;

2 6 onde R é como definido na reivindicação 1, R representa Cj_₄alquilo, halo, -NR⁷R⁸, Cj^alcoxi, hidroxi (Cj-C4) a lquilo, C1_4alcoxi (Cj_4)alquilo ou hidroxi, e R⁶ representa hidrogénio Cj_4alquilo, Cj_₄alcoxi ou hidroxi.
3³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula IIB:

(I ΙΒ>

em que

2 5

R é como definido na reivindicação 1 e R é como definido na reivindicação 2.
4⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula IIC:

em que

2 S

R é como definido na reivindicação 1 e R ê como definido na reivindicação 2.
5⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado entre os seguintes:

3-/5-(3-meti 1-1,2,4-oxadi'azol) -i 17 -1 - azabiciclo/2.2.1/heptan-48-

3-/5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol)-il7-l-azabiciclo-/2.2.l7heptan-3-ol;

3-/5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol)-i17-5-eti1 -1-azabiciclo/2.2. \] heptano;

3-/5-(3-amino-l,2,4-oxadiazol)-il7-l-azabicicloZ2.2.l7-heptano-5-ol;

3-/5-(3-meti1-1,2,4-oxad iazol)-i17-5-fluoro-1-azablc iclo /2.2.17heptano;

5-/5-(3-metil-1,2,4-oxadlazol)-i 17 -3-metoximet il-l-azabiciclo/2.2.17heptano;

5-/5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol)-i17-3-meti1-1-azabiciclo/2.2.17 heptano;

3-/5-(3-met i1 -1,2,4-oxadiazol)-i17-5-h idroximet i1 -1-azabicic 1 o/2.2.17heptano;

3-/5-( 3-d imetiIamino-l,2,4-oxadiazol)-il7-l-azabiciclo/2.2.l7 heptan-5-ol;

3-/5-( 3-dimetilamino-1,2,4-oxadiazol)-i t7-5-metoxi-1-azabiciclo/2.2.17heptano;

3-/5-(3-dimetilamino-1,2,4-oxadiazol)-i17-5-meti 1-1-azabiciclo/2.2.17heptan-5-ol;

3-/5-(3-dimetilamino-1,2,4-oxadiazol)-i 17-5-amino-l-azabiciclo/2.2.l/heptano;

3-/5-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol)-i 17-4-met il-l-azabiciclo/2.2.17 heptano;

e seus sais e pró-drogas.
6⁹. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores com um suporte farmaceuticamente aceitável.
7®. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por compreender ainda a incorporação, na composição, de uma antagonista colinérgico periféri co.
8®. - Método para o tratamento de desordens neurológicas e mentais e/ou para o tratamento de dores violentas, caracterizado por se administrar a um paciente um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,01 a 10 mg por kg de peso corporal, de preferencia, de cerca de 0,1 a 1 mg por kg.
9®. - Processo para a preparação de um intermediário de fórmula (V) em que R^s, r\ R^u e R^v representam hidrogénio, éster de ácido carboxilico, ou um substituinte R³ ou R⁴ como definido na reiX vindicação 1, ou um grupo que é nele convertivel, sendo pelo

-50menos um de R^s, R^b, R^u e rizado por compreender a IV:

R^v diferente de hidrogénio; caracteciclização de um composto de fórmula <IV>

em que

R^s, R^b, R^u e R^v são como atrás definidos, e R^c e R^d representam grupos hidrocarboneto.