PT99657B - Processo para a preparacao de estereoisomeros de 7-{3-(1-amino-alquil)-1-pirrolidinil}-quinolonas e de composicoes farmaceuticas anti-bacterianas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de estereoisomeros de 7-{3-(1-amino-alquil)-1-pirrolidinil}-quinolonas e de composicoes farmaceuticas anti-bacterianas que os contem Download PDFInfo
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Description
A identificação e selecção de um agente quimioterapeutico anti-bacteriano para seu desenvolvimento depende de varias propriedades. Essas propriedades englobam a potência in vitro contra bactérias, a eficácia in vivo nos animais incluindo os seres humanos, os parâmetros farmacocinéticos tais como os bons níveis no plasma e um metabolismo favorável e ainda efeitos secundários reduzidos e fraca toxicidade. 0 agente ideal deverá possuir o melhor conjun
to destas propriedades.
Dentro da classe de anti-bacterianos constituída por derivados de quinolona/naftiridona tem sido conoentrados esforços no sentido de aumentar a eficácia in vitro e in vivo ao mesmo tempo que se prooura reduzir alguns efeitos secundários tais como a fototoxicidade a oitotoxioidade simultaneamente oom a redução geral da toxicidade.
Sabe-se também que no ambiente de qui ralidade dos organismos vivos, os estereoisómeros/enantiómeros dos fármacos podem apresentar propriedades únicas em relação às misturas racémicas. Sempre que isto sucede, as propriedades óptimas do fármaco apenas podem ser obtidas quando se utiliza o estereoisómero mais favorável na sua forma quiral pura.
Na patente norte americana n2 4 665 0179 encontram-se representados derivados de quinolonas e de naftiridonas pela sua fórmula estrutural verificada que possuem cadeias laterais de grupo 7-/_3-(l-amino-alquil)-l-pirrolidinil^JZ. Esses compostos de fórmula geral A
A potência anti-bacteriana in vitro, oonforme foi demonstrada. A publioaçã© da patente europeia 207 420 afirma que esses compostos possuem dois centros assimétricos na oadeia lateral C-y da quinolona/naftiridòna e descreve a preparação em que os radicais ou Rg representam grupos alquilo ou o átomo de hidrogénio possuem uma boa
de duas misturas diastereoméricas contendo cada uma delas dois enantiómeros não separáveis de fórmulas B e C.
Mistura C
Relativamente às misturas B e C foi revelado possuírem melhor actividade in vivo em relação aos compostos não substituídos (Fórmula A em que os radicais R^ e í<2 representam o átomo de hidrogénio). Todos os resultados revelados são relativos as misturas não tendo sido descrita qualquer separação dessas misturas. No Congresso Internacional de Agentes Antimicrobianos e de Quimioterapia (ICAAC) na cidade de Houston, Texas, 1989, foram refaenciados alguns enantiómeros individuais dos ácidos 1-etil- e 1-ciclopropil-6, 8-difluoro-quinolona-3-carboxílicos. Foi revelado gue os estereoisómeros 3-(R)-l'-(S) exibem a mais poderosa actividade in vitro. Demonstroi>se que um estereoisómero (3R, l’S) exibia melhor eficácia in vivo em relação a um análogo não substituído. Com excepção dos resultados obtidos in vitro não foram fornecidos quaisquer outros elementos comparativos referentes aos estereoisómeros puros. 0 método utilizado para preparar e isolar os enantiómeros in3
dividuais implicou a introdução de um auxiliar quirálico, a N-tosil-prolina, na cadeia lateral da amina, realização de uma separação, remoção da N-tosil-prolina e sua substituição com um grupo de protecção convencional.
Descobriu-se agora que o valor terapêutico global, isto é, eficácia e segurança dos enantiómeros individuais das diversas 7-/~3-(l-amino-alquil)-l-pirrolidini quinolonas e naftiridonas não pode ser previsto ate que todos os enantiómeros tenham sido preparados, separados e testados.
Alem disso descobriu-se também que a utilização de um auxiliar quirálico tal como (s)- ou (R)-$-benzil-amina, como o grupo de protecção, permite a separação das aminas diastereoméricas evitando assim dois passos dispendiosos na síntese global dos quatro estereoisómeros de 7-/~3- (1-amino-alquil)-l^-pirrolidinil_7guinolonas e naftiridonas.
SUMÃRXO DA INVENÇÃO
Em consequência, a presente invenção engloba os quatro novos enantiómeros de fórmula geral I
I
em que o simbolo * representa um átomo de carbono assimétrico?
o símbolo X representa C-H, C-F,
C-Cl, C-OR, C-CF3 ou N?
o símbolo Rf representa um grupo cètilo, ciclopropil pu 2,4-difluoro-fenilo?
o símbolo R2 representa o átomo de hidro génio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um catião o radical R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou metilo?
os radicais R e R‘ representam individual e independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável? com a condição de no caso de o simbolo X representar C-F, o radical R3 representa o grupo amino ou o radical R^ represente o grupo 2,4-difluoro-fenilo,
A presente invenção refere-se também às composições farmacêuticas que incorporam uma quantidade eficaz anti-bacteriana de um composto que possui a fórmula estrutural I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Além disso a presente invenção refere-se também a um método para o tratamento de infecções bacterianas nos mamíferos o qual consiste em administrar-lhes uma quantidade eficaz anti-bacteriana das composições farmacêuticas referidas antes.
De acordo com outro dos seus aspectos a presente invenção descreve um processo para a preparação de um composto de fórmula geral I o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral II
CO2R2
R,
II em que o símbolo L representa o átomo de fluor ou de cloro ou outros grupos removíveis, com um estereoisómero individual de uma amina de fórmula geral III
em que o simbolo representa um átomo de carbono assimétrico?
o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono? e o radical R representa o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono ou um grupo de protecção amino o qual pode ser removi
do, se necessário, em conformidade com métodos conhecidos.
Ainda de acordo com um dos seus aspectos a presente invenção abrange novos estereoisómeros intermediários seleccionados entres (a) estereoisómeros de fórmula geral III
em gue o símbolo Xe representa um átomo de carbono assimétrico?
os radicais R e R representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuin· do entre 1 e 3 átomos de carbono ou um grupo de protecção amino o qual pode ser removido por métodos conhecidos?
(b) estereoisómeros de fórmula geral IV
em que os símbolos H! e *' representam átomos de carbono assimétricos;
o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono? e
o radical R representa o átomo de hidrp génio ou um grupo alguilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, acetilo, trifluoro-acetilo ou t-butil-oxi-carbonilo?
(c) estereoisómeros de fórmula geral V
V em gue os símbolos & e represen* tam átomos de carbono assimétricos.
Finalmente a presente invenção refere-se a um processo para a preparação dos enantiómeros individuais de fórmula geral III
III em que o simbolo * representa átomos de carbono assimétricos e os radicais R e R representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, caracterizado por:
(a) se fazer a conversão de um ácido pirrolidin-5-ona-3-carboxílico de guiralidade fixa de fórmula geral VI
VI *
em que os símbolos Mf e Xe' representam em alternativa R ou S, recorrendo a métodos conhecidos, de modo a proporcionar um par diastereoméricos de oximas de formula geral
V em que os símbolos * e representam átomos de carbono assimétricos?
(b) se efectuar a separação desses diastereórneros por cromatograf ia em coluna?
(c) se efectuar a redução de cada oxima diastereomérica recorrendo a métodos conhecidos para proporcionar um par de aminas diastereoméricas de fórmula ge-
lo -
(d) se efectuar a separação de cada um desses pares diastereoméricos de modo a proporcionar os diastereómeros individuais por cromatografia em coluna;
(e) se efectuar a redução de 5~pirrolidinona por métodos conhecidos e se proteger o grupo amino livre com um grupo de protecção adequado (tal como um grupo BOC* acetato, etc.) por métodos conhecidos, se desejado;
(f) se efectuar a remoção do grupo de protecção a-metil-benzilo quiral por hidrogenólisé libertando consequentemente os quatro diastereómeros separados de fórmulas Illa-d, e (g) se efectuar a conversão, se desejado, por métodos conhecidos, dos compostos resultantes de fórmulas gerais VIII ou III em que o radical R representa o átomo de hidrogénio, em compostos em que o radical R representa independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono. 0 processo global encontra-se resumido no esquema A.
WMntan
ESQUEMA A
mistura de dois diastereómeros separado
Vila diastereómero puro
Vllb diastereómero puro
ΝΗ
NRR” NRR
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS ASPECTOS PREFERENCIAIS
Ag quinolonas e naftiridonas da presente invenção possuem uma cadeia lateral de radical 7-/73- (1-amino-alquil)-l-pirrolidinilo_7· Este radical possui dois centros assimétricos pelo que pode existir em quatro formas estereoisoméricas. Essas formas encontram-se ilustradas nas fórmulas Illa-d no Esquema A.
Dos quatro estereoisómeros possíveis das quinolonas e naftiridonas da presente invenção, descobriu-se que os estereoisómeros 3R, IS são geralmente mais poderosos in vitro sendo os estereoisómeros 3R, IR os segundos melhores. Todavia, a eficácia in vivo demonstra íjue os estereoisómeros 3R, IS são geralmente preferenciais sendo os estereoisómeros 3S, IR e 3R, IR a segunda melhor alternativa. Contudo, quando se toma em consideração a segurança e a eficácia globais, isto é, tomando em consideração os efeitos secundários potenciais tais como a fototoxicidade e a citotoxicidade, os estereoisómeros 3S, IR podem ser globalmente preferenciais.
As quinolonas. e naftiridonas particularmente valiosas são:
ácido 3R, 1S-7-/73-(l-amino-etil)-l-pirroliâinil__7-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3R, lS-7-/~3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7'8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-7-/”3-(l-amino-etil)-l-pirroli<3inil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4—oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3R, lS-5-amino-7-73-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6,8-di-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1S-7-/ 3-(l-amino-etil)-l~pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-5-amino-7-/3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-1-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-7-73-(l-amino-etil)-l~pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quino1ina-carboxí1ico ácido 3R, lS-7-/~3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil__/-l-(2, 4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l, 4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, IS,-7-/-3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil__7-l-(2,4-difluoro-<êóâl)-6-fluoro-l,4-di-bidro-4-oxo-l/8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3R, lS-7-/~3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l- (2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-5-amino-7-/“3- (l-amino-etil)-l-pirrolidinil_J7-1-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1S-7-/ 3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-f1uoro-1, 4-d i-b idro-5-met il-4-οχο-3-quinolina-carboxilico
ácido 3R, lS-7-/~3- (l-amino-etil)-l^pirrolidinil_J7-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1S-1- c.iclopropil-6-fluoro-1,4-di-bidro-7-/“31*· (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-l, 8-naftiridina-3-quinolin a-carbox í1ico ácido 3R, lS-8-cloro-l^ciclopropil~6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/~3-/ 1- (metil-amino) etile_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo^3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil*-6, 8-dmfluoro-l, 4-di-bidro-7-/~3-/“l- (metil-amino) etil_7-l-pi:rrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/~3-/-l-(metil-amino)etil_7“l-pirroliâinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-7-/3-/” 1- (metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil-6~fluoro-l,4-di-biâro-8-metoxi-7-/-3-,/l- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-bidro-7-/~3-/“l- (metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-8~toifluoro-metil-3-quinolina-carboxilico ácido 3R, 1S-1- (2, 4-difluorto-£enil)-6-fluoro-1, 4-di-bidro-5-meti1-7-/-3-1-(met i1-amino)etil_7-1-pirro1idinil_7- 4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1S-1-(2r4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/”3-/-l- (metil-amino)etil /-l-pirrolidinil/T-é-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3R, lS-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/”3-/71- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinili_7-4-oxo-3-quino1in a-carbox ílico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/73-/”!- (metil-amino) etil__7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-bidro-5-metil-7-/~3-/7 1- (metil-amino) etil/7-l-pirrolidinil_7-4-oxo*-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-l,4-di-bidro-7-/~ 3-/71--^metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7-/73-/7l-(etil-amino)etil>_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1.4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina
-3-carboxílico ácido 3R, lS-8-cloro-l-ciclopropil-7-/3- /1-(etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoli na-earboxilico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7-/“3-/7l-(etil-amino)etil>iiw7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4^-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil-7-/73-/7l- (etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil__7-6, 8-dif luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3R, lS-l^ciclopropil-7-/“3-/”l-(etil-amino)etil__7-1-pirrolidinil /-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, IS-S-amino-l-ciclopropil-?-/^-^/-!- (etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil 7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-8-metoxi-4~oxo-3-quino1ina-carboxί1ico ácido 3R, lS-l-(2í4-difluoro-fenil)-7-/-3-i/-l-(etil-amino)etilu7-l-pi^olidinil_7-6-fluoro-l, 4-di-bidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7-/-3-7_l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro-meti1-3-quino1ina-carbox ί 1ico ácido 3R, 1S-1-(2,4-difluoro-fenil)-7-/-3-Zl-(etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-62fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1S-1-(2, 4-âifluoro-£enil)-7-_1/~3-z/-l-(etil-amino) etil_7“l“Pirrolidinil_7-6-fluoro-l#4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil-7-/ 3-/”l-(etil-amino)etil _/-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1, 4-di-bidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7-/”3-7~l-(etil-amino)-etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quino1ina-carboxί1ico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-8-etoxi-7-7-3-/ 1-(etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l#4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3R, lS-l-eiçlopropil-7-/^3-/^1-(dimetil-amino)-etil_7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina -3-carboxílico ácido 3R, lS-l-cicloproipl-7-=-2f^~Z-^-^imetil-amino)-etil_7-l-pirrolidinil__7-6- fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3--quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil-7-/~3-/~l-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6, 8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carbox í1ico ácido 3R, lS-l-cmclopropil-7-/”3-/“l-(dimetil-amino)etil_7-l~pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-8-cloro-l-ciclopropil-7-/~3-/“l-(dimetil-amino)etil _J7-l-pirrolidinil_/-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3e»quinolinacarboxílico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil-7-/~3-/~l-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7-/-3-/~l-(dimetil-amino)etil_7-pirrolidinil_7-6-fluoro-1, 4-di-hidro-8-trifluoro-metil-4•©xo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-(2,4-difluoro-fenil)-7-jj/-3-2/l-(dimetil-amino)etil_7-l-piridinil_7-6-fluoro-l,4-âi-bidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1S-1-(2,4-difluoro-fenil)-7-/~3-/”l-(dimetil-amino)etil7-1-pirrolidini1_7-6-f1uoro-1,4-d±-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carfooxílico ácido 3R, 1S-1-(2,4-difluoro-fenil(dimetil-amino)etil 7“l-pivrolidinil__7-b-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carfooxílico ácido 3R, lS-5-amino-l-ciclopropil-7-/-3-/~l-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-carbox£lico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7-J/_3-/~l-(ditnetil-amino)etil_7-lr-pirrolidinil_7-6-fluoror-l, 4r-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7g/3-7l-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-7-/~3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxilico ácido 3S, lR-7-/~3-(l-amino-etil)^l-pirrolidinil_7-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-7-/~3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3A, lR-5-amino-7-/~3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6, 8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-7-/-3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-flloro-l, 4-di-hidro-8-rnetoxi-4-oxo-3-quinolina -carboxílico ácido 3S, lR-5-amino-7- /”3- (l-amino-etil)-l-pirrolidinil__7“·
-1-ci clopropi1-6-f1uoro-1,4-d i-hidro-8-metox i-4-oxo-3-quino1ina-carboxílico
ácido 3S, 1R-7-/73-(l-amino~etil)-l“pirrolidinil_7-l-ciclopropi 1-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxilico ácido 3S, lR-7-/”3-(l-amino-etilj-l-pirrolidinil^7-1- (2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l, 4-di-bidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carbox ili co ácido 3S, IR-7-/3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l- (2,4-difluoro-f enil) -6- fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3S, lR-7-/3-(l-amino-etiD-l-pirrolidinil)-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1, 4-di-bidro-4-oxo-3-quino1 in a- car box i 1 i co ácido 3S, lR-5-amino-7-/_3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-7-/~3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropi1-6-f1uoro-1,4-di-hidro-5-met il-4-oxo-3-quinolina-carbo xilico ácido 3S, 1R-7-/ 3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil__7-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/73-/l-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-l,8-naftiridina-3-carboxilico ácido 3S, lR-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/7 3-/_1-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-qui nolina-carboxilico
ácido 3S, lR-5-amino-l-ciclopropil-ó, 8-difluoro*l,4-di-hidro -7-/-3-/-1- (metil-amino)etil__7-l-pirroliâinil_7-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-l/.4-di-hidro-7-/~3-/-l- (metil-amino)etil_7-l~pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-7-/-3-/ 1-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-5-amino-l-ciclopropil-õ-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-7-/ 3-/~l- (metil-amino) etil__7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, IR-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/-3-/-l-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, 1R-1-(2, 4-di£luoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-7-/-3-/-l-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil-7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S# 1R-1-(2,4-difluoro*fenil)*6-fluoro-l, 4-di-hidro-7-/-3-/^1- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-l, 8-naft irid ina-3-carbox í1i co ácido 3S, 1R-1-(27-4-difluoro-fenil)-6-£luoro-l,4-di-hidro-7-/-3-/~l- (metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_J7-4-oxo-3-quino1ina-carbox £lico átaido 3S, lR-5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/ 3-/-1- (metil-amino) etil__7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3- quino 1 in a-c arbox í 1 i co ácido 3S, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-5-metil-7-/ 3-/” 1~· (metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3~quino 1ina-carboxílico ácido 3S, lR~l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-l,4-di-bidro-7-/~ 3-/~ í”(roetil-amino)etil_7-l-pirroliéinil_7-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/~3-/l-(etil-amino)-etil_i7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-lz8-na£tiridina-3-carbox í1ico ácido 3S, lR-3-cloro-l^ciclopropil-7-/”3-/-l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil 7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-qu.inolina-carboxílico ácido 3S, IR-l^-ciclopropil-7-^3-/^1- (etil-amino)etil_J7-1-pirrolidinil __7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-5-amino-l^ciclopropil-7-/3-7-l- (etil-amino)-etil_7-l“PÍrrolidinil_7-6, 8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carbox í1ico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/ 3-/ l-(etil-amino)-etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxilico ácido 3S, lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/”3-/~l-(etil-amino)-etil_7-l-pirrolidinil__7“6-flu.oro-l,4-di-bidro-8-metoxi-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ico ácido 3S, 1R-1— (2,4-difluoro-fenil)-7-/”3-/“l- (etil-amino)-etil_7-l-pirrolidinil_7-6-£luoro-l/4-di-bidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/~3-/_l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro- met 11-3 equino 1 in a- c arbox íl i co ácido 3S, 1R-1-(2, 4-difluoro-fenil)-7-/-3-/~l-(etil-amino) etil_7-pirrolidinil_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carboxílico ácido 3S, 1R-1-(2, 4-difluoro-£enil )-7-/73-/-1-(stil-amino)-etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3S, lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/73-/7l-(etil-amino) etil__/-l-pirrolidinil_/-6-#luoro-l, 4-dÍ-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-l-cielopropil-7-/73-/”l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil__7-6-fluoro-l,4-âi-biâro-5-metil-4-oxoT-3- quino 1 in a·*· carbox ί 1 i co ácido 3S, lR-l-ciclopropil-8-etoxi-7-Z 3-/“l-(etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1ina-carbox íli co ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-7 3-/71-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil__7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridi na-3-carbox ί1ico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/73-/7l-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1, 4-<3i-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico ácido 3SZ IR-5-amino-1-ciclopropil-7-/7^-/-1-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico «KW ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/_3-/“l- (dimetil-amino) etil__7 -1-pirrolidini1_7-6-f1uoro-1,4-di-h idro-4-oxo-3-quino1ina-carboxílico ácido 3S, lR-8-cloro-l-ciclopropil-7-/3-/~l- (dimetil-amino)etil 7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/-3-/-l-(dimetil-amino)etil_7-1-pirrolidinil_/-6-fluoro-l, 4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carbox í1i co ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/~3-/”l-(dimetil-amino)-etil_7 -l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l, 4-âi-hiâro-8-trifluoro-metil-3· -quinolina-carboxílico ácido 3S, 1R-1-(2,4-difluoro-fenil)-7-/73-/ l-(dimetil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7-õ- fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo- 3 -q uino 1 in a- carbox í 1 i co ácido 3s, lR-l-(2,4-difluoro-fenil)-7-/~3-/l-(dimetil-amino)etil__7-l-pir^oli<3inil_7“6“fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3S, 1R-1-(2,4-difluoro-£enil)-7-/73-//1-(dimetil-amino)etil 7 -l-pirrolidinil_7-6-flv®ro-l,4-di-hidro-5-meti1-4-oxo-3-quino1ina-carbox í1i co ácido 3S, lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/3-/71- (dimetil-amino) etil_7-l-pÍJ7rolidinil__/-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carbox í 1 ico ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/3-/7l-(dimetil-amino)etil7-l-pirrolidinil__7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3S, lR-l-ciclopropil-7-/“3-/-l-(dimetil-amino)etil_7-1-pirrolidinil 7-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carfooxílico ácido 3R,1R-7-/ 3-/-l-amino-etil)-l^pirrolidinil_7-l-ciclopropi1-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico
ácido 3R,1R-7-/-3-/”1-(amino-etil)-l-pirrolidinil_7-3-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carbox il ico ácido 3R,1R-7-/-3-(1-(amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3R,IR-5-amino-7-/~3-(1-(amino-etil)-1-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-carboxílico ácido 3R, 1R-7-/-3- (l-amino-etil)-l-pirrolidinil__7-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxilico ácido 3R,lR-5-amino-7-/“3-(l-(amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ico ácido 3R,1R-7-T3-(l-(amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-bidro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1R-7-/ 3-(l-(amino-etil)-l~pirrolidinil_/-l-(2,4s-dif luoro-f enil)-6-f luoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinôlina-carboxilico
acido 3R, 1R-7-7 3-(1-(amino-etil )-l-pirrolidinil__7-l~ (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico
ácido 3R,1R-7-/-3-(1-(amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-(2,4-difluoro-fenil )~6-fluoro-l»4-di-hidro-4-oxo--3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lR-5-amino-7-/~3- (1- (amino-etil) -l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lR-7-/~3- (1- (amino-etil )-l-pirrolidinil__/-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,1R-7-/-3-(l-(amino-etil)_l-pirrolidinil_7-l-diclopropil-8-etoxi*-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hiâro~7-/“3-7” 1- (metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-l/ 8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3R,lR-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro^73-/” 1- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quino1 in a- carbox í 1 i co ácido 3R, lR-S-amino-l-ciclopropil-r-õ, 8-difluoro-l, 4-di-hidro-7-/~3-/~l- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3•^quinolina-carboxílico ácido 3R, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-âi-hidro-7-/”3-Z~l- (metil-amino) etil_7-l^pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-£luoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-7-/~3~2~ 1- (metil-amino) etil_7-l“pirroliciinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, IR-S-amino-l-ciclopropil-õ-fluoro-l, 4-di-hidro-8-metoxi-7-2 3~2~1-(metil-amino )etil__7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-Eh, 4-di-hidro—7-2”3-/~1- (metil-amino) etil_7-l-pifrolidinil_7-4-oxo-8-trifluoro metil-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1R-1- (2,4-difluoro~fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-7-/-3-z/_l- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil^7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, 1R-1-(2,4-difluoro-£enil)-6-£luoro-l, 4-di-hidro-7-23-/~ 1- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,IR-Ι-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/ 3~2” 1- (metil-amino) etil_J7-l-pirrolidinil>m7-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ico ácido 3R, lR-5-amino-l~ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di^-hidro-7-2~ 3-2~1- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quino in a- carbox í 1 i co ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-7-2~3-2 1-(metil-amino) etil_>7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-2~ 3-2”l-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-/3-/l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-bidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico ácido 3RZ lR-8-cloro-l-ciclopropil-7-/73-/~l- (etil-amino) etil_7-I-pir:coliâinil_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4~oxo-3-quino1ina-carboxílico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-/73-/71-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil^7“6-£luoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/~3-/71-(etil-amino)etil_7-I*pirrolidinil__7-6, 8-difluoro-l#4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,1R-1-ciclopropil-7-/73-//1-(etil-amino)etil_7-l-pirroliâinil_7-6-fluoro-l, 4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/“3-/”l-(etil-amino) etil__7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quino1ina-carboxíli co ácido 3R, 1R-1- (2,4-difluoro-féni.l)-7-27'3-/7l- (etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo- 3-q uino 1 in a-carbox ί 1 ico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-/73-/_l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro- met i 1-3-quino 1 in a-carbox ί 1 ico ácido 3R,lR-l-(2,4-difluoro-fenil)-7-/73-/~l-(etil-amino) etil_7-l-pÍ£'rolidÍnÍl_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
ácido 3R, 1R-1- (2,4-difluoro-fenil)-7-/3-/ 1- (etil-amino) etil__7-l-pirrolidinil_7-6-£luoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-l, 8-nafti r idina-3-carbox í 1 i co ácido 3r,lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/73-/^1-(etil-amino) etil/7-l-pirrolidinil/7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-qu.ino lina-carboxílico ácido 3R, lR-l-ciclopropil-7-/”3-/~ 1·* (etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7--6-fluoro-l, 4-di-bidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-S-etoxi-7-/-3-^~l- (etil-amino) etil__7^1“pirroliâinil_7“6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-qu_ino 1 in a- car box í 1 ico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-/3-/“l-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil__7-6-flu.oro-l, 4-di-hidro-4-oxo-l, 4-naftiridi na-3-carbox í1i co ácido 3R, lR-l-ciclopropil-7-/3-/~l- (dimetil-amino)etil_J7-l-pirrolidinil__7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/“3-/“!-(dimetil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7-6, 8-difluoro-l, 4-di-hidro-4
-oxo-3-qninolina-carboxílico ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-/”3-/1-(dimetil-amino)-etil_7-l-pirroiidinil_7-6-fluoro-1,4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina -carboxílico ácido 3R,lR-8-cloro-l-ciclopropil-7-/_3-7”l-(dimetil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carboxi1ico
ácido 3R, lR-5-amino-h^biclopropil-7-/“3-/“l- (dimetil-amino) eti 1_7- 1-pirrol idinii_7-6- fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carbox ili co ácido 3R, lR-l-ciclopropil-7-/~3-(/-l- (dimetil-amino) etil__7-l-pirrolidinil__7~6- fluro-1,4-di-hidro-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico
ácido 3R, 1R-1- (2, 4-difluoro-fenil)3-/l- (dimetil-amino) etil_/-l-pirroliâinil__7-6-f luoro-1, 4-di-bidro-4-oxo-3-quino1ina-carbox ílico ácido 3R, 1R-1-(2,4-difluoro-fenil)-7-/”3-/“l-(dimetil-amino) etil__7*l“Pirrolidinil_/-6-fluoro-l/4-di-bidro-4-oxo-l, 8naftiridina-3-carboxílico
ácido 3R, 1R-1-(2, 4-difluoro-fenil)-7-/-3-/~l-(dimetil-amino) etil_7-l-pirroliâinil_/_6-fluoro-l#4-di-bidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R,lR-5-amino-l^ciclopropil-7-/~3-/“l-(dimetil-amino) etil_7-l~pirrolidiniliJ7-6-fluoro-l,4-âi-bidro-4-oxo-3-quino1 ina-carb οχ í 1 i co ácido 3R,IR-l-ciclopropil-V-Z-S-/-!-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l, 4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico ácido 3R, lR-l-ciclopropil-7-J/~3-/-l-dimetil-amino)etil__7-l~pirrolidinil_/'-8-etoxi-õ-fluoro-l, 4-di-bidro-4-oxo-3-q uino 1 in a- carbox £ 1 i co
Os enantiómeros particularmente valiosos de radical 7-/”3-(l-amino^alquil)-l-pirrolidinas e ainda os novos intermediários utilizados para preparar a cadeia lateral a partir da posição 7 para proporcionar os produtos finais são:
AMENAS FINAIS PARA ACOPLAMENTO
(3R, 1’R)-3-(1'-amino-etil)pirrolidina (3R, 1'S)-3-(1'-amino-etil)pirrolidina (3S, 1’R)-3-(1'-amino-etil)pirrolidina (3S, 1*S)-3-(1'-amino-etil)pirrolidina (3R, l'R)-3-(1'-N-metil-amino-etil)pirrolidina- (3R, l'S)-3-(1'-N-metil-amino-etil)pirrolidina (3S, l’R)-3-(1'-N-metil-amino-etil)pirrolidina (3S, l'S)-3-(1'-N-metil-amino-etil)pirrolidina (3R, 1'R)-3-(1'-N-etil-aminoetil)-pirrolidina (3R, 1'S)-3-(1'-N-etil-amino-etil)pirrolidina (3S, 1’R)-3-(1'-N-etil-amino-etil)pirrolidina (3S, 1'S)-3-(1'-N-etil-amino-etil)pirrolidina (3R, 1 'R)-3- (1'-Ν,Ν-dimetil-amino-etil)pirrolidina (3R, 1'S)-3-(1'-Ν,Ν-dimetil-amino-etil)pirrolidina (3S, 1 'R)-3-(l'-N,N-dimetil-amino-etil)pirrolidina (3S, 1 'S)-3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)pirrolidina (3R, 1'R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina
(3R, 1‘S)-3-(i'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina (3S> 1 Έ)-3- (1 '-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina (3S, 1 ’S)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etilJpirrolidina (3R, l’R)-3-(l'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil) pirrolidina (3R, 1 ’S)-3-(l’-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil) pirrolidina (3S, 1'R)-3-(1’-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil) pirrolid&ha (3S, 1 'S)-3- (l‘-N-metil~N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil) pirrolidina
INTERMEDIÁRIOS BENZILICOS EM Nl (3R, l’R)-3-(1'-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidona (3R, 1 'S)-3- (1 ·-amino-etil)-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, l'R)-3-(1’-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidina (3S,· 1’S)-3-(1'-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidina (3R,. 1 ’R)-3- (1 '-N-metil-amino-etil)-l- (S-a-metil-benzil) pirrolidina (3R, 1'S)-3-(1'-N-metil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil) pirrolidina
(3S, i«r)-3-(1*-N-metil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3S, 1*S)-3-(1’-N-metil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3R, 1’R)-3-(l'-N-etil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3R, l‘s)-3-(1'-N-etil-amino-etil)-!-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3S, 1’R)-3-(1’-N-etil^amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidina ’ (3S, 1'S)-3-(11-N-etil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3R, 1’R)-3-(1'-N,N-âimetil-aminoetil)-l-(S, a-metil-benzil) pirrolidina (3R, 1 ‘S)-3-(1’-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3S, 1'R)-3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3S, 1'S)-3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)-!-(S-a-metil-benzil) pirrolidina (3R, 1'R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, l’S)-3- (1 '-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil) -1- (S-a-metil-benzil)pirrolidina
(3S, 1 Ή)-3- (1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etiD-l- (S-α-metil-benzil)pirrolbdina (3S, l*S)-3- (1’-N-t-bu.til-oxi-carbonil-amino-etil)-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, l’R)-3-(1'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)_1-(s-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, 1’S)-3-(l'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1- (S-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, 1’R)-3-(1'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, 1'S)-3-(1'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, 1’R)-3-(11-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, 1’S)-3-(1'-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, l'R)-3-(1'-amino-etil)-1- (R-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, 1Έ)-3- (1 '-amino-etilj -1- (R-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, 1 *R)-3- (1 '-N-metil-amino-etil )-^1- (R-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, 1 ’S)-3-(1’-Ν-metil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirro lidina (3S, 1'R)-3-(1'-N-metil-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil) pirrolidina ' (3S, 1’S)-3-(1’-Ν-metil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidina
(3R, 1 'R) -3- (1 '-N-etil-amino-etil)-l- (R-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, 1 'S)-3- (11-N-etil-amino-etil)-1- (R-a-metil-benzil) pirrolidina (3S, 1 Ή)-3- (1 '-N-etil-amino-etil)-»-1- (R-a-metil-benzil) pirrolidina (3S, 1'S)-3-(1'-N-etil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil) pirrolidina (3R, 1'R) —3—(1'-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, l'S)-3- (l’-N, N-dimetil-amino-etil)-l- (R-oc-metil-benzil) pirrolidina (3S, l’R)-3- (l'-N/N-dimetil-amino-etil)-l- (R-a-metil-benzil) pirrolidina (3S, 1'S)-3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil) pirrolidina (3R, 1'R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, 1*S)-3-(1’-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, 1 ’r)-3- (1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-l- (R-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, 1’S)-3-(1’-Ν-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1_(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3R, l’R)-3-(1'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)—1— (R-a-metil-benzil)pirrolidina
(3R, l’S)-3- (1'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, l’R)-3- (l'-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidina (3S, l*S)-3-(1’-N-metil-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-ítR-a-metil-benzil) pirrolidina
PIRROLIDINONÃS (3R, l’R)-3-(1'-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3, 1'S)-3-(1'-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1'R)-3-(1‘-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
(3S, 1'S)-3-(l'-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirroliâin-5-ona (3R, 1’R)-3-(1’-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1'S)-3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3S, 1'R)-3-(1'-N, N-dimetil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3S, l*s)-3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1Ή)—3—(1'-N-acetil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona
(3R, 1 *S) —3— (1 ’-N-acetil-amino-etil)-l- (S-oc-metil-benzil) pirrolidin-5-ona {3S, 1'R)-3-(1’-N-acetil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1 'S)-3- (l 'N-acetil-amino-etil)-l- (S-ot-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1'R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1'S)-3-(l'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1'R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil-pirrolidin-5-ona (3S, 1'S)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1 ’R)-3-(1’-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-
(3R, 1'S)-3-(1'-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1'R)-3-(1’-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1 *s) -3- (1'-amino-etil)-l- (R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1R)-3-(1’-N,N-dimetil-amino-etil)-1- (R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1*S)-3-(1*-N,N-dimetil-amino-etil)-l-(K-a-metilbenzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1*R)-3-(l’-N,N-dimetil-amino-etil)-1-(R-a-metilbenzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1'S)-3-(1*-N, N-dimetil-aminoetil)-l-(R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1'R)-3-(1’-N-acetil-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1 *S)-3- (1 '-N-acetil-amino-etiD-l- (R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3S, 3. 'R)-3- (1’—N—acetil—amino—etil)—1— (R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3S, 1'S)-3-(1’-N-acetil-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1'r)-3-(l’-Ν-t-butil-oxi-carfoonil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1*S)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-l-(R-a-metil-foenzil)pirrolidin-5-ona (3S, l'R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1- (R-a-metil-foenzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1 'S)-3- (1 *-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-l- (R-a-metil-benzil)pirroliâin-5-ona
OXIMAS
3R-3- (1’-hidroxi-amino-etil) -1- (S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3S-3- (1'-hidroxi-amino-etiD-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin
-5-ona
3R-3-(1’-hidroxi-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3S-3-(1’-bidroxi-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
CSTQNAS
3-(acet i1)-1-(s-a-met il-benzi1)pirro1id in-5-ona
3-(acetil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3R-3-(acetil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3S-3- (acetil) -1- (S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona
3R-3- (acetil) -1- (R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3S-3-(acetil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
BSTO-CETO-ESTERES
3—(21—(etoxi-carbonil)acetiD-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3- (2’- (etoxi-carbonil) acetil)-l- (R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3R-3-(2'-(etoxi-carbonil)acetil)-!-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3S-3- (2 '- (etoxi-carbonil) acetil) -1- (S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona
3R-3-(2'-(etoxi-carbonil)acetil)-!-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona
3βΒΟ5ΟΒΒΒΕ««β^
3S-3-(2’-(etoxi-carbonil)acetil)-1-(R-a-metil-benzil)pirro lidin-5-ona
OUTROS COMPOSTOS POSSÍVEIS (3R, 1*r)-3-(1‘-N-t-butil-oxi-carbonil-N-metil-amino-etil) -1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1'S)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-N-metil-amino-etil) -1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3SR, 1'R)-3-(l’N-t-butil-oxi-carbonil-N-raetil-amino-etil) -1-(s-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 11S)-3- (1’N-t-bu.til-oxi-carbonil-N-metil-amino-etil) -1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1’R)-3-(1‘N-t-butil-oxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-1- (R-a-metillbenzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1’S)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-N-metil-amino-etil) -1- (R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3S, 1 *R)-3- (1 ‘-N-t-butil-oxi-carboni-N-metil-amino-etil)-1- (R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, l‘S)-3-(1'N-t-butil-oxi-carboniu-N-metil-amino-etil) -1- (R-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (3R, 1 ’R) -3- (1 ‘-N-trifluoro-acetil-N-metil-amino-etiD-l-(s-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1 ’S)-3- (1 '-N-trifluoro-acetil-N-metil-amino-etil)-!-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1'R)-3-(1’-N-trifluoro-acetil-N-metil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirolidin-5-ona
(3S, 1 ‘S)-3- (1 •-N-trifluoro-acetil-N-metil-amino-etil) -1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, l‘R)-3-(1'N-trifluoro-acetil-N-metil-amino~etil)-l- (R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1 *S)-3- (1 ’-N-trifluoro-acetil-N-metil-amino-etil)-l- (R-cí-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, l'R)-3-(l'N-trifluoro-acetil-N-metil-amino-etil)-l- (R-oc-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1 ’S)-3- (1 'N-trifluoro~acetil-N-metil-arnino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1 'R)-3- (1 '-N-trifluoro-acetil-amino-etil)-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1 *S)-3- (1 1-N-trifluoro-acetil-amino-etil)-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1 ‘r)-3- (1‘-N-trifluoro-acetil-amino-etil) -1- (S-a-metil-benzil)pirDlidin-5-ona (3S, l’S)-3-(1‘N-trifluoro-acetil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, 1'R)-3-(1 *-N-trifluoro-acetil-amino-etil)-l-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3R, l‘S)-3-(l‘ -N-trifluoro-acetil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (3S, 1 ‘R)-3- (1 '-N-trifluoro-acetil-amino-etil)-1- (R-oc- met i 1-benz i 1) pirro 1 id in-5-ona
(3S, 1’S)-3-(1’-Ν-trifluoro-acetil-amino-etil)-1-(R-a-metil-benzil(pirrolidin-5-ona
Os produtos finais e os intermediários da presente invenção podem ser preparados conforme adiante pormenorizado e ilustrado pelos esquemas seguintes.
Equação 1
Equação 3 o
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Esquetna 1 (continuação)'
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Esquema 1 (continuação)
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THF
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Esquema 1 (continuação)
NH,
H3c *'^0
Equação 14
Et3N, CH2C12
líaih4
THF
Equação 15
NHCH3 <y~
H3C''^*0
Equação 16
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Esquema 1 (continuaç
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H3C''^0 ia nh2
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HN O Η ¥ zTC8s
O N h3c''^0 ia
NHCH3 H f *ch3 cT
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Et3N, CH2C12
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H3c''^0
CHaN^O-j<?···
H3C''^0
HN Z^XO-|ΖΓO N
H3C''^0 nhch3
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H3C''^0 ch3
Esquema 1 (continuação)
Λ
H3c' ^0
Λ h3c 0 nhch3 ch3
H3c''^0 nhch3 <7“·
Λ h3c' 0
Equação
H2, Pd/C CH3OH
ch3 nhch3
NHCH3
H
CH3 nhch3 ch3 dr
NHCH3 ch3
Equação 19
Esquema 1 (continuação)
S. + 2.
II cf3coch3 ch3oh
Equação 20
NHCOCF3 CH3 1) NaH, DMF
0^ ’N
H3C''^0 jss.
2) CH3I
Equação 2Ί
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
A partir do composto previamente preparado (J. Med. Chem., (1987), 30, 1711), o ácido 1- (S-a-metil-benzil)-pirrolidin-5-ona-3-carboxílico) (1), a conversão numa intermediário activado (2) efectua-se preferencialmente por reacção com carbonil-di-imidazol em THF a uma temperatura entre 30 e 5O°C durante um período de tempo compreendido entre 18 e 30 horas (Equação 1). Os solventes alternativos englobam o éter dietílico, o dioxano e semelhantes, os solventes de cloro-carbono, o tolueno ou ainda outros solventes aromáticos, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a 100°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e 72 horas. São também adequados os métodos alternativos de activação de um ácido carboxílico tais como a conversão num cloreto de ácido utilizando cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo ou semelhantes ou ainda efectuando a activação por conversão num anidrido misto utilizando anidrido trifluoro-acético ou semelhantes. 0 ácido activado (2) reage in situ preferencialmente, ou após isolamento com um anião de malonato de dimetilo, de preferência o bis(etil-malonato) de magnésio (3) em THF à temperatura de refluxo durante um período de tempo compreendido entre 2 e 4 horas. Os solventes anteriormente referidos são também aceitáveis para a realização deste passo a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 150°C. É também aceitável a utilização de etil-malonato de dilitio ou a utilização do anião dietil-malonato (catião - lítio, magnésio, sódio, cálcio ou potássio). A descarboxilação in situ efectua-se através de um processamento aquoso ou, se desejado, através de um processamento em meio ácido para proporcio nar 3- (2‘- (etoxi-carbonil)acetil)-l- (S-cc-metil-foenzil) pirrolidin-5-ona (4). Os ácidos úteis para efectuar a descarboxilação são HCl, H2SO4# e semelhantes (Equação 1).
Este p-cetoester (4) reage preferencialmente com cloreto de sódio em DMSO contendo água numa percentagem molar compreendida entre 100 e 1000 a uma temperatura variável entre 120 e 22O°C para proporcionar a descarboxilação, de preferencia com NaCl numa percentagem molar variável entre 200 e 400 a uma temperatura compreendida entre 103 e 140°C durante um período de tempo variável entre 18 e 24 horas proporcionando 3-(acetil)-l-(S-a-metil-benzil) pirrolidin-5-ona (5) (Equação 2).
Converteu-se a metil-cetona (5) no composto 3-(1*-hidroxi-imino)etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (6 e 7) através de uma reacção com cloridrato de hidroxi-amina num solvente adequado a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 1OO°C, De preferência efectua-se esta reacção numa mistura de etanol/água a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 40°C. Os solventes tais como a piridina, o THF e outros solventes alcoólicos são também úteis para a preparação da oxima. Separa-se a oxima (6 e 7) nos diastereómeros individuais (6) e (7) por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 70-230 ou 230-400) utilizando acetato de etilo, acetato de etilo/solvente hidrocarboneto saturado tal como o pentano, o hexano, o heptano e o iso-octano. Depois efectua-se a purificação por recristalização dos.diastereómeros purificados 3S-3-(1’-hidroxi-imino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (6) e 3R-3-(1’-RS-hidroxi-imino)-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (7) a partir de acetato de etilo ou utilizando um solvente idêntico.
Efectua-se a redução da oxima individual (7) para proporcionar aminas primárias (3R, 1RS)-3-(1'-amino-etil)-l- (S-cc-metil-benzil)pirrolídin-5-ona (8 e 9) recorrendo à Igidrogenação catalítica com hidrogénio gasoso (Equação 4) ou utilizando uma fonte de hidrogénio tal como formato de amónio, o ciclo-hexano ou o ciclo-hexadieno. Os catalisadores preferenciais são o óxido de platina, o ródio em percentagens variáveis sobre um suporte inerte tal como o carvão, a alumina ou o níquel de Raney, ou semelhantes, em solventes adequados tais como o metanol, o etanol, o THF, o acetato de etilo e semelhantes, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 4O-6O°C, de preferência à temperatura ambiente. A redução produz um conjunto de diastereómeros (8 e 9) que foram separados por cromatografia em coluna de gel de sílica (malha 70-230 ou 230-400) utilizando um solvente de cloro-carbono contendo uma concentração variável de uma amina terciária e um álcool, de preferência uma mistura de clorofórmio/trietil-amina/etanol para proporcionar 3R, 1'S-3-(1’-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (8) e 3R, 1’R-3-(1’-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (9) (Equação 4).
De modo idêntico a oxima (6) pode ser reduzida para proporcionar 3S-l'-RS-(l'-amino-etil)-l- (S-cc-metil-benzil)-2-pirrolidin-5-ona (10 e 11), (Equação 4).
As pirrolidina-aminas diastereoméricas individuais (8, 9, 10, 11) foram reduzidas para proporcionar as pirrolidinas através da acção de um agente hidreto redutor num solvente inerte e a uma temperatura elevada, utilizando normalmente hidreto de alumínio-lítio num solvente etereo-tal como o THF a uma temperatura compreendida entre 50 e 66°C, ou por um processo idêntico (Equação 5). As aminas primárias individuais (12, 13, 14, 15) foram protegidas sob a forma de t-butil-carbamato fazendo reagir uma amina com um agente de transferência de grupo t-foutil-oxi-carbonil tal como um di-t-butil-carbonato e semelhantes (Equação 6) para proporcionar 16, 17, 18, 19.
As amino-etil-pirrolidinas protegidas por BOC (16-19) foram submetidas a diversas reacções de des-a-metil-benzilação por hidrogenolise utilizando percentagens variáveis de paládio sobre um suporte inerte tal como
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ο carvão, a alumina, a sílica ou semelhantes, utilizando de preferência paládio a 20% sobre carvão num solvente inerte tal como o metanol, o etanol, o THF ou o acetato de etilo.
Isto proporciona as 3-(1'-amino-etil)pirrolidinas diastereoméricas individuais (20, 21, 22, 23), (Equação 7) numa forma pro tegida adequada para o acoplamento com um substracto de quino 1 ina ou de naftiridõna.
As 3-(1’-N,N-dimetil-amino-etil)pirrolidinas individuais (32, 33, 34, 35) podem ser preparadas fazendo reagir uma amina (8, 9, 10, 11) com paraformaldeído. em ácido fórmico a uma temperatura elevada, utilizando de preferência soluções aquosas de formaldeído (20 - 80%, normalmente 35%) e uma solução aquosa de ácido formico (50-90%, normalmente 88%) começando por uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e continuando o processamento até à temperatura de refluxo durante um período de tempo compreendido entre 2 e 10 horas (de preferência cerca de 5 horas). Isto proporciona as N,N-dimetil-aminas diastereoméricas individuais (24, 25, 26, 27) (Equação 8). A função carbonilo de 24-27 foi removida por redução da pirrolidin-5-ona com um agente reSilâtor num solvente inerte. 0 método preferencial constituiu em utilizar hidreto de alumínio-lítio em THF à temperatura de refluxo durante um período de tempo compreendido entre 12 e 24 horas para proporcionar as pirrolidinas 28, 29, 30, (Equação 9). As 3-(1’-N,N-dimetil-amino-etil)pirrolidinas (28,31) foram des-a-benziladas por hidrogenólise utilizando percentagens variáveis de paládio sobre um suporte inerte tal como o carvão, a alumina, a sílica ou semelhantes, de preferência utilizando paládio a 20% sobre carvão num solvente inerte tal como o metanol, o etanol^ o THF ou acetato de etilo. Isto proporciona as 3-(1’-N,N-dimetil-amino-etil) pirrolidinas diastereoméricas individuais 32, 33, 34, 35), (Equação 10) numa forma protegida adequada para o acoplamento com um substrato de quinolona ou de naftiridona.
As 3-(1’-Ν-etil-amino-etil)pirrolidinas (44, 45, 46, 47) foram preparadas fazendo reagir as aminas
(8, 9, 10, 11) com um agente de transferência de grupo acetilo tal como o anidrido acético ou o cloreto de acetilo ou semelhantes em presença de um purificador de ácido tal como uma amina terciária incluindo a piridina, a lutidina, a trietil-amina e semelhantes utilizando eventualmente um solvente inerte tal como um éter ou um composto de cloro-carbono a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção durante um período de tempo compreendido entre 6 e 72 horas de preferência numa mistura de anidrido acético/piridina 4íl à temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido entre 12 e 24 horas para proporcionar 3-(N-acetil-1'-amino-etiDpirrolidin-5-onas, 36, 37, 38, 39 (Equação 11). As duas funções amida de 36-39 foram reduzidas fazendo reagir a pirrolidin-5-ona com um agente hidreto redutor num solvente inerte. 0 método preferencial consistiu em utilizar o hidreto de aluminio-lítio em THF ao refluxo durante um período de tempo compreendido entre 12 e24 horas para proporcionar as pirrolidinas diastereoméricas individuais,
40, 41, 42, 42 (Equação 12). As 3- (1 ’-Ν-etil-amino-etil)- (l-oc-metil-benzil)pirrolidinas diastereoméricas individuais (40-43) foram des-oc-metil-benzilados por hidrogenólise utilizando percentagens variáveis de paládio sobre um suporte inerte tal como o carvão, a alumina, a sílica ou semelhantes, de preferência utilizando paládio a 20% sobre carvão num so4vente inerte tal como o metanol, o etanol, o THF ou o acetato de etilo. Isto proporciona as 3-(1'-N-etil-amino-etil)pirrolidinas individuais 44, 45, 46, 47, (Equação 13) numa forma adequada para o acoplamento com um substrato de quinolona ou de naftiridPna.
As 3-(N-t-butil-oxi-carbonil-1'-N-metil-amino-etll)pirrolidinas (60, 61, 62, 63) foram preparadas fazendo reagir as aminas (8-11) com um agente de transferência de grupo t-butil-oxi-carbonilo tal como o carbonato de di-t-butilo ou o cloreto de t-butil-oxi-carbonilo ou semelhantes em presença de um purificador de ácido tal como
uma amina terciária incluindo a piridina, a lutidina, a trietil-amina e semelhantes eventualmente utilizando um solvente inerte tal como um éter ou um composto de cloro-carbono a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção durante um perío do de tempo variável entre 6 e 72 horas, de preferência em dicloro-metano e carbonato de di-t-butilo à temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido eitre 12 e 24 horas para proporcionar as 3- (N-t-butil-oxi-carbonil-l·1 -amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidinas, 48, 497 50,
51, (Equação 14). As duas amidas foram removidas fazendo reagir as pirrolidin-5-onas (48-51) com um agente hidreto redutor num solvente inerte. 0 método preferencial consistiu em utilizar o hidreto de alumínio-lítio em THF a temperatura de refluxo durante um período de tempo variável entre 12 e 24 horas para proporcionar as pirrolidinas diastereoméricas individuais, 52 53, 54, 55 (Equação 15). As pirrolidinas reduzidas 52-55, foram protegidas fazendo reagir o radical 3-N-metil-l'-amino-etil com um agente de transferência de grupo t-butil-oxi-carbonilo tal como o carbonato de di-t-butilo ou o cloreto de t-butil-oxi-carbonilo ou semelhantes em presença de um purificador de ácido tal como uma amina terciária incluindo a piridina, a lutidina, a trietil-amina e semelhantes eventualmente utilizando um solvente inerte tal como um éter ou um composto de cloro-carbono a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente durante e a temperatura de refluxo da mistura de reacção durante um período de tempo compreendido entre 6 e 72 horas, de preferência em dicloro-metano e carbonato de di-t-butilo à temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido entre 12 e 24 horas para proporcionar as 1,(a-metil-benzil(-3-(N-t-oxi-carbonil-1‘-N-metil-amino-etil)pirrolidinas, 56, 57,58, 59, (Equação 16) .
As 3-(N-t-butil-oxi-carbonil-1’-metil-amino-etil)pirrolidinas, 56-59, foram des-a-metil-benziladas por hidrogenólise utilizando' percentagens variáveis de paládio sobre um suporte inerte tal como o carvão, a alumina,
a sílica ou semelhantes, de preferência utilizando paládio a 20% sobre carvão num solvente inerte tal como o metanol, o etanol, o THF ou o acetato de etilo. Igto proporciona as 3-(1‘-N-t-foutoxi-carbonil-l'-N-metil-amino-etil)pirrolidinas, 60, 61, 62, 63, (Equação 17) numa forma adequada para o acoplamento com um núcleo de quinolòna ou de naftiridmna.
As 3-(1'-N-metil-aminoetilípirrolidinas, 64-67, foram preparadas por des-a-metil-benzilação das pirrolidinas, 52, 53, 54, 55, (Equação 18), por hidrogenólise utilizando percentagens variáveis de paládio sobre um suporte inerte tal como o carvão, a alumina, a sílica ou semelhantes, de preferência utilizando paládio a 20% sobre carvão num solvente inerte tal como o metanol, o etanol, o THF ou o acetato de etilo. Isto proporciona os diastereómeros indivi· duais 64, 65, 66, 67, 3-(1'-N-metil-amino-etiDpirrolidinas, (Equação 18) numa forma adequada para o acoplamento com um substrato de quinolona ou de naftiridona.
Em alternativa fez-se reagir as 3—<1 ’ — -aminoetil)pirrolidin-5-ona (8 e 9) com trifluoro-acetato de metilo num solvente inerte ou em alternativa com anidrido tri· fluoro-acètico em presença de um aceitador de ácido tal como a trietil-amina ou a piridina ou semelhantes a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente para proporcionar as 3-(N-trifluoro-acetil-1’-amino-etil) pirràlidin-5-onas, 68, (Equação 19). Estes compostos reagiram com um agente de hidrogenação tal como o hidreto de sódio ou um agente idêntico num solvente etereo tal como o THF seguindo-se a adição de um agente de metilação tal como o iodeto de metilo para proporcionar a 3-(N-metil-N-trifluoro-acetil-1'-amino-etil)pirrolidin-5-ona, 69, (Equação 2o) . á possível remover o grupo trifluoro-acetilo por hidrólise utilizando uma solução aquosa de um hidroxi (Equação 21). Os compostos 70 resultantes podem ser reduzidos conforme descrito antes.
As pirrolidinas podem ser acopladas ao substrato adequado de quinolona ou de naftiridona em conformidade com processos descritos na literatura designadamente: Domagala, et al., J. Medicinal Chemistry, 31, 503 (1988), Sanchez et al., <T. Medicinal Chemistry, 31, 983, (1988), Itawa, et al., Pedido de Patente Europeia ns 8702813.8, 1987 e Patente Inglesa n® 2 011 395A.
A Figura 1 apresenta um grupo representativo de quinolonas.
FIGURA 1
As quinolonas e as naftiridònas enantioméricas da presente invenção exibem poderosa actividade antibacteriana contra organismos de gram negativo e especialmente de gram positivo tanto in vitro como in vivo. As suas vantagens terapêuticas globais ficam também demonstradas quando se faz a comparação dos dados sobre fototoxicida.de e citotoxicidade com os correspondentes aos compostos descritos na Publicação da Patente Europeia n2 207 4 20.
A actividade anti-bacteriana in vitro obtem-se pelo método de diluição por microtitulação conforme descrito por Heifetz, et. al.x Aptimicr .. Agentes & Ghemother. 6, 124, (1974), cujo conteúdo se incorpora aqui por referencia.
A actividade in vivo obtem-se testando os compostos em conformidade com o procedimento de Miller, et al., (Proc. Exp. Biol. Med. 57, 261, 1944). Determinou-se a dose protectora média (ΌΡ^θ) em morganhos aos quais se adminstrou agentes infectiosos sistémicos letais. No momento do estimulo foram administrados também doses únicas de compostos.
Os resultados relativos à fototoxicidade obtem-se utilizando morganhos depilados. O composto foi administrado oralmente em cada dia durante 4 dias consecutivos e após a administração diária seguiu-se sempre um período de 3 horas de radiação de UVA. Observou-se os morganhos para pesquisar a existência de sinais positivos (redness, eritema) em relação aos animais de controlo. Determinou-se a dose que não produz qualquer efeito e a dose que produz um efeito a 50%.
Os resultados sobre a citotoxicidade foram obtidos utilizando células V-79 do rato branco. Com essas células preparou-se uma suspensão em meio de cultura tecidual e permitiu-se o seu crescimento durante a noite.
As células foram tratadas com farmaco durante 3 horas, lavadas sem farmaco e novamente colocadas nas placas de multiplicação e procedeu-se à contagem das colónias decorridos 5 dias. Registou-se a concentração do farmaco que proporcionou a redução das colónias em 50% por comparação com os controlos.
Utilizando os métodos descritos antes foram obtidos os seguintes valores de: concentração inibidora minima (CIM em jug/mL), DP5o em mg/kçb dose que não produz qualquer efeito fototóxico em mg/kg e a citotoxicidade CI5Q em jug/mL, para os aantiómeros representativos da presente invenção e para os compostos da técnica anterior, adiante agrupados num quadro.
Os resultados ΏΡ^θ in vivo estão inscritos sob a linha dos valores CIM correspondentes ao mesmo composto.
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Os compostos da presente invenção podem formar sais com ácidos e/ou. bases farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de bases são formados com metais ou com aminas tais como os metais alcalinos ou os metais alcalino-terrosos ou as aminas orgânicas. Como exemplos de metais utilizados como catiões refere-se o sódio, o potássio, o magnésio, o cálcio e semelhantes. Consideram-se também abrangidos os sais de metais pesados tais como, por exemplo, a prata, o sinco, o cobalto e o cério. Bsses sais de metais pesados são eficazes no tratamento de queimaduras, especialmente quando aplicados à superfície afectada de uma vítima queimada, quer directamente quer em combinação com um veículo fisiologicamente aceitável tal como um veículo hidrofílico dispersível em água. Como exemplos de aminas adequadas refere-se a N,N‘ dibenzil-etileno-diamina, a cloro-procaína, a colina, a dietanolamina, a etileno-diamina, a N-metil-glucamina e a procaina.
Os sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são formados com ácidos orgânicos e com ácidos inorgânicos.
Como exemplos de ácidos para a formação de sais refere-se os ácidos clorídrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, glucónico, fumárico, succínico, ascóbico, maleico, metano-sulfónico e semelhantes. Esses sais são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado, para proporcionar um sal de valência simples, dupla, etc., por um processo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando a forma de sal com uma base. Para esse efeito é possível utilizar, por exemplo, soluções aquosas diluídas de uma base. As solu ções aquosas diluídas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amónio e de carbonato de sódio são particularmente adequados para esse fim. As formas de base livre diferem das correspondentes formas de sal devido a algumas das suas
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propriedades físicas tais como a solubilidade em' solventes polares, mas os sais são equivalentes às correspondentes formas de base livre para os objectivos da presente invenção. A utilização de excesso de base em que R2 representa o átomo de hidrogénio proporciona o correspondente sal de base.
Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas ou solvatadas, incluindo as formas hidratadas. De um modo geral as formas solvatadas que englobam as formas hidratadas são equivalentes às formas não solvatadas para os objectivos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados em conformidade com uma ampla variedade de formas de dosagem para administração oral, parenteral e tópica. É evidente para os especialistas na matéria que as formas de dosagem adiante referidas podem incorporar o componente activo enquanto composto de fórmula geral I ou sob a forma de um sal correspondente farmaceutácamente aceitável de um composto de fórmula geral I.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos em conformidade com a presente invenção, é possível utilizar veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis no estado sólido ou no estado líquido. As preparações no estado sólido englobam os pós, os comprimidos, os grânulos dispersíveis, as cápsulas, as pílulas, os supositórios e os unguentos. Um veículo sólido pode ser uma ou várias substâncias que desempenham também a função de diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desagregadores dos comprimidos? também pode ser um material para encapsular. No caso dos pós o veículo é um sólido finamente dividido que se mistura com o composto activo finamente dividido. No caso dos comprimidos mistura-se o composto activo com um veículo que possua as necessárias propriedades ligantes em proporções adequadas e procede-se
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à compactação de modo a proporcionar a configuração e dimensões desejadas. Os pós e os comprimidos incorporam preferencialmente desde 5 ou 10% até 70% de ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, o açúcar, a lactose, a pectina, a dextrina, o amido, a gelatina, a goma alcantira, a metil-celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio, as ceras de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes.
termo preparação pretende englobar a formulação do composto activo com o material para encapsular que constitui o veículo que proporciona uma cápsula na qual o ingrediente activo (em presença ou na ausência de outros veículos( fica rodeado pelo veículo, ficando deste modo em associação com ele. De modo idêntico engloba-se também as pílulas. Os comprimidos, os pós, as pílulas e as cápsulas podem ser utilizadas como formas de dosagem no estado sólido adequadas para administração oral.
Ag preparações no estado líquido englobam as soluções, as suspensões e as emulsões. Como exemplo refere-se as soluções em água ou em água/propileno-glicol para injecção parenteral. Essas soluções são preparadas de modo a serem aceitáveis pelos sistemas biológicos (isotonicidade, Eh, etc.). As preparações líquidas também podem ser formuladas em solução numa mistura de água e de polietileno-glicol.
As soluções aquosas adeguadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvento o componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, agentes estabilizadores e agentes espessadores adequados, conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água em conj unto com uma substância sintética, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
As preparações sob a forma de unguentos contém sais de metais pesados com um composto de fórmula geral I em conjunto com um veículo fisiologicamente aceitável. Desejavelmente o veículo é de tipo convencional hidrofílico dispersível em água ou um veículo de tipo emulsão óleo-em-água, particularmente um veículo macio ou tipo creme dispersível em água ou solúvel em água ou uma emulsão de tipo óleo-em-água gue possa ser aplicado a uma superfície afectada por queimaduras ou a uma superfície infectada, com um mínimo de desconforto. As composições adequadas podem ser preparadas incorporando simplesmente ou misturando homogeneamente os compostos finamente divididos em conjunto com o veículo ou base ou unguento hidrofílicos.
De preferência a preparação farmacêutica encontra-se sob a forma de uma unidade de dosagem.
Nessa forma ã preparação é subdividida em doses unitárias gue contém quantidades adequadas de componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo essa embalagem quantidades discretas de preparação, por exemplo, comprimidos, cápsulas ou pós, embalados em frascos ou ampolas e unguentos embalados em tubos ou bisnagas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, uma pílula, um comprimido, o próprio gel· ou creme ou pode ser um número adequado de quaisquer desses formas embaladas.
A quantidade de composto activo numa dose unitária de preparação pode ser variável ou ajustada para valores compreendidos entre 1 mg e 100 mg em conformidade com a aplicação particular e com a potência do ingrediente activo.
Quando são utilizados como agentes para o tratamento de infecções bacterianas, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção são adminis trados em doses iniciais variando entre 3 mg e 40 mg por quilograma de massa corporal diariamente. Considera-se prefe75
rencíal uma dose diária compreendida aproximadamente entre 6 mg e 14 mg por quilograma de massa corporal. Todavia essas doses podem variar consoante as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e com o composto utilizado. A determinação da dose adequada para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria, De um modo geral inicia-se o tratamento com doses menores que são inferiores à dose óptima do composto. Depois vai-se aumentando a dose por pequenos acréscimos até se alcançar o efeito óptimo faee as circunstâncias. Por razões de conveniência, a dose diária total pode ser dividida e adminis trada em pequenas porções ao longo do dia, se desejado.
Os exemplos seguintes não limitativos ilustram os métodos preferenciais para â preparação dos compostos da presente invenção.
PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS
EXEMPLO A (3R, 175)-3-(1'-N-acetil-amino-etiD-l- (S-cc-metilbenzil)pirr o 1 id in- 5 - on a, 36
Dissolveu-se (3R,1'S)-3-(11-amino-etil)-1-(S-a-metil-bensil)pirrolidin-5-ona, 8, í 10,0 g, 0,43 mol) numa mistura de piridina (50 m-L) e de anidrido acético (250 mL) e agitou-se durante 18 horas e depois evaporou-se até se obter um óleo. Purificou-se este óleo por cromatograf! em coluna utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol (20/1) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo bastante viscoso?
Produção s 9,2 g.
Calculado para 6^22^2°2 C, 68.33;
. 0.3 CHO . 0.2 H.O: 2 6 1 Z
H, 8,36; N, 9.60 encontrado: C, 68,37; H, 8,09; N, 9,57.
/“ C&J7 = - 165° (C = 0,4%, CHC13).
RMN -1H (CDClg) 5 7.4-7.2 (m, 5H), 5.49 (q, 1H,
J=9.1 Hz), 5.1-5.05 (m largo, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H,
J=8, 2, 11.2 Hz), 2.78 (dd, 1H, <7=5,8, 10.3 Hz), 2.6-2.36 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.88 (s, 3H),
1.52 (d, 3H, <J=7.2 Hz), 0.97 (d, 3H, J=6.7 Hz).
EXEMPLO A-l (3R, 1'R)-3- (1 '-N-acetilaminoetil)-!- (S-oc-metilbenzil)-pirro lidin-5-ona, 37
Utilizou-se o processo descrito antes para proporcionar 8,3 g do composto em epígrafe.
Calculado para C16H22N2°2!
C, 70.04; H, 8.08; N, 10.21
Encontrado; C, 70,08; H, 8.10; N, 10.23.
Z Ο_7η “ -120° (C = 1,1%, CHC1 ).
RMN-1H (CDC13) 5 7.4-7.2 (m, 5H), 5.85-5.75 (m largo)
1H), 5.47 (q, 1H, J=7.1 Hz), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.4O_3.3O (m, 1H), 2.80-70 (m, 1H), 2.55-2. 20 (m, 3H)Z 1.84 (s, 3H), 1.52 (d; 3H), 7=7.0 Hz), 0.99 (d, 3H, 7=6.7 Hz).
EXEMPLO A-2 (3S, 1*S)-3-(1*—N—acstil—amino—efil)—1—(S-g-metil-benzil) pirrolidin-5-ona, 38
Utilizou-se o procedimento descrito antes para proporcionar 9,5 g do composto em epígrafe.
Calculado para
Encontrado:
C16»22 N2°2! C, 70,04; H, C, 70,09? H,
8,08; N, 10.21 8.01? N, 9.84.
RMN-1H (CDC13) 5 7.4-7.2 (m, 5H), 6.25-6.1 (d largo),
IH), 5.46 (g, IH, J=7.1 Hz), 4.15-4.05 (m, IH), 3.20- 2.95 (m, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J=7.1 Hz), 1.09 (d, 3H, J=6.7 Hz),
EXEMPLO A-3 (3S, 1 'R)-3-,(l «-N-acetil-amino-etiD-l- (S-q-metil-benzil) pirrolidin-5-ona, 39
Utilizou-se o procedimento descrito antes para proporcionar 7,4 g do composto em epígrafe.
Calculado para C16a22N2°2 * 0,27 H20í
C, 68.82? H, 8.14? N, 10.03
Encontrados C, 68.87? H, 8.27? N, 9.65.
RMN-1H (CDC13) S 7.4-7.2 (m, 5H), 5.85-5.75 (d largo,
IH), 5.46 (g, IH, J=7.1 Hz), 4.05-3.95
| (m, | IH), | 3. 25-3.15 (m, | IH), | 3.10-2.95 |
| (m, | IH), | 2.55-2.40 (m, | IH), | 2.30-2.15 |
| (m, | 2H), | 1.93 (s, 3H), | 1.49 | (d, 3H, |
| J=7. | 0 Hz) | , 1.11 (d, 3H, | ||
| J=6. | 6 Hz) | • |
EXEMPLO B (3R, 1*S)-3-(11.-N-etil-amino-etil·) -1-(S-g-metil-benzil) pirrolidina, 40
Dissolveu-se (3R, l’S)-3-(l'-N-acetil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (9,2 g, 0.03 mol) em THF (150 mL) e adicionou-se progressivamente bi dreto de aluminio-lítio (2,6 g). Aqueceu-se a massa resultan te ao refluxo e temperou-se cuidadosamente com água (2,6 mL) com uma solução de NaOH a 15% (3 mL) e novaraente com água (6 mL). Filtrou-se a suspensão resultante e evaporou-se para proporcionar um óleo. Destilou-se esse óleo à pressão de 0.1 mm Hg e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 107 e 112° C para proporcionar 7.1 g do composto em epígrafe.
RMN-1H (CDC13) £ 7.35 (m, 5H), 3,17 (q, 1H,
J=6.7 Hz), 2.85-2.60 (m, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 4H),
1.50-1.30 (m, 1H sobreposto com o dubleto), 1.36 (d, 3H, J-6.5 Hz), 1.08-1.00 (m, 6H).
EXEMPLO B-l
-Í3R... I,'R) -3-(11-N-etilaminoetil) -1- (s-g-metilbenzil)-nirrolidina, 41
Em conformidade com o procedimento do Exemplo B converteu-se o composto (3R-l'R)-3-(l’-N-acetil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)-pirrolidin-5-ona (8,0 g, 0,029 mol) num óleo impuro. Destilou-se este óleo à pressão de 0,1 mm Hg e à temperatura de 110°C para proporcionar 6,1 g do composto em epígrafe.
Calculado para C^gH gN2 · 0· C, 77.43; H,
Sncontrado í C, 77,50; H,
Η_Οί 2
10.64, Ν, 11.29
10.53; Ν, 11.56.
RMN - ΙΗ (CDC13) 5 7.35-7.15 (m, 5Η), 3.15 (q, ΙΗ,
J=6.6 Hz), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.36 (d, 3H, 7=6.6 Hz)
1.10 (t, 3H, 7=7.2 Hz), 0.95 (d,
3H, 7=6.3 Hz).
EXEMPLO B-2 (3S, 1 ^)-3- (1 '-N-etil-amino-etil) -1- (S-oc-metil-benzil) pirrolidina, 42
Utilizou-se o procedimento descrsto antes para proporcionar 6.88 g do composto em epígrafe.
Calculado para C gH g^s
C, 77.99; H, 10.64; N, 11.37
Encontrados C, 77.68; H, 10.58; N, 11.19.
RMN - 1H (CDC13) δ 7.35-7.15 (m, 5H), 3.15 (q, 1H, <7=6.6 Hz), 2.80-2.65 (m. 2H), 2.60-2.35 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, 7=6.6 Hz),
1.10 (t, 3H, 7=7.1 Hz), 0.98 (d, 3H, 7=6.2 Hz).
ΕΧΕΜΡΙΏ B-3 (3S, 1 *R)-3- (1 '-N-etil-amino-etiD-l·- (S-g-metil-benzil) pirrolidina, 43
Utilizou-se o procedimento descrito antes para proporcionar 5.21 g do composto em epígrafe.
Cglculado para O^H^N/s
C, 77.99; H, 10,64; N. 11.37
Encontradoí C, 78. 22; H, 10.63; N, 11.11.
EM (IE) 245 (P+), 201, 186, 174, 155, 141, 121,
105 (base), 96, 7 2
RMN - IH (CDC1 ) 5 7.40-7. 20 (m, 5H), 3.19 (q, IH,
J=6.5 Hz), 2.90-2.75 (m, IH), 2.75-2.65 (m, IH), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.25-2.10 (m,. 2H), 1.95-2.70 (m, IH), 1.55-1.35 (m, IH, sobreposto com o dubleto),
1.37 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.15-1.00 (m, 6H).
EXEMPLO C (3R,. UR)-3-,(l* -N-e-til-amino-etil)pirrolidina, 45
Dissolveu-se o composto (3R,l'R)-3- (1’-Ν-etil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidina (5,4 g, 0.022 mol) em metanol ' (100 mL) e adicionou-se paládio a 20% sobre carvão (1,0 g). Agitou-se a massa resultante à pressão de 50 psig em atmosfera de hidrogénio durante 21 horas e depois despressurizou-se. Filtrou-se a suspensão resultante e destilou-se o filtrado para remoção do metanol. Destilou-se o óleo remanescente à pressão de 10-12 mm Hg e a uma temperatura compreendida entre 85 e 89°C para proporcionar 2,4 g do composto em epígrafe.
RMN - IH (CDC13) ã 3.10-2.85 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, IH),
2.65-2.50 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H),
1.50-1.35 (m, 2H), 1.11 (t, 3H),
J=7.0 Hz), 1.04 (d, 3H, J=6.2 Hz).
EXEMPLO C-l (3R, 1*S)—3— (1 l-N-etil-amino-etil)pirrolidina, 44 utilizou-se o procedimento descrito antes para proporcionar 3.2 g do composto em epígrafe, p. e. 85-92°C a 10-12 mm Hg.
Calculado para
C, 67.55? H, 12.76? N, 19.70 Encontradoí C, 67.58? H, 12.98? N, 19.60.
RMN - 1H (CDClg) á 3.09 (dd, 1H, J=7.7, 10,6 Hz),
3.00-2.85 (m, 2H), 2.80-2.45 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 6H).
EXEMPLO G-2 (3S, .-17^.)-.-3-..(11 -N-etil-amino-etil)pirrol idina. 47
Utilizpu-se o procedimento descrito antes para proporcionar 2.38 g do composto em epígrafe, p.e. 87-92°C a 10-12 mm Hg.
Calculado para CgH^g^ . 0.065 HgO:
C, 67.00: H, 12.74? N, 19.35
Encontradoí C, 67.09? H, 13.16? N, 19.35.
RMN - 1H (CDC1J é 3.08 (dd, 1H, J=7.7, 10.5),
O
2.95-2.85 (m, 2H), 2.75-2.45 (m, 5H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 6H).
EXEMPLO C-3 (3S, 1 *S) -3- (11 -N-etilT-amino-etil)pirrolidina, 46
Utilizou-se o procedimento descrito antes para proporcionar 3.28 g do composto em epígrafe, p.e. 88-92°C a 10-12 mm Hg
Calculado para ΟθΗ^θΝ :
C, 67,55; H, 12.75; N, 19.70
Encontrado: C, 67.35; H, 13.14; N, 19.57.
RMN - 1H (CDClg) 3.10-2.85 (m, 3H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 1H), 1.10 (t, 3H, J=7 3 Hz), 1.03 (d, 3H,
J=6.1 Hz).
EXEMPLO D l-^S-b[-metil-benzil)-3- (1 '-N-metil-N-trifluoro-acetil-amino-etil) pirro.lidin-5-ona, 69
Preparou-se uma solução em metanol (10 mL) de 1-(S-a-metil-benzil)-3-(1'-amino-etil)pirrodin-5-ona (8 + 9, 13 mmol) e tratou-se com trifluoro-acetato de metilo (1,92 g, 15 mmol) sob agitação durante 18 horas e depois evaporou-se para proporcionar um óleo. Dissolveu-se êste óleo impuro em DMF e adicionou-se a uma suspensão de NaH (0, 2 g, 5 mmol, a 60%- em peso) em DMF (10 mL) . Aqueceu-se esta mistura à temperatura de 60°C durante uma hora e depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. A^icionou-se-Ihe iodeto de metilo (o, 3 mL, 5 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas. Removeu-se o solvente no vácuo (temperatura de banho « 50°C) e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 1.5 g do composto em epígrafe, o qual foi utilizado sem purificação adicional.
EXEMPLO Ξ
1-(S-a-metil-benzil)-3-(RS-1'-N-metil-amino-etil)-pirridin-5-ona, 70
Dissolveu-se o composto 69 (1,5 g, 4.4 mmol) numa solução de NaOH 1.0 N (10 mL) e de etanol (15 mL) e agitou-se à temperatura de 50°C durante 1 hora. Evaporou-se a solução no vacuo para remoção do etanol e repartiu-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Separou-se a camada de cloreto de metileno, extraíu-se novamente a camada aquosa e depois lavou-se com água as camadas orgânicas combinadas, secou-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe (0.95 g).
EXEMPLO F
3—(21—(etoxi-carbonil)acetll)-1-(S-g-metil-benzil)-pirrolidin-5-ona, 4
Com. o ácido 1 (20,0 g, 85,7 mmol) preparou-se uma suspensão em THF seco (350 mL) e aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 40°C. A^icionou-se à mistura de reacção 1,1’-carbonil-di-imidazol (16.0 g,
98,6 mmol) em diversas porções durante 15 minutos. Aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 45°C e agitou-se durante 24 horas. A essa mistura de reacção adicionou-se o sal de magnésio, 3, (30,7 g, 107 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 0.5 horas e manteve-se ao refluxo durante 3.5 horas e depois deixou-se arrefecer. Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo. Removeu-se o resíduo com (600 mL) e lavou-se com água (2 x 150 mL) seguindo-se a lavagem com uma solução diluída de NaHCO3 (solução saturada diluída 10 vezes, 2 x 200 mL). Lavou-se as fases aquosas com C^C^ (2 x 100 mL) . Procedeu-se à combinação das camadas orgânicas e à sua lavagem com uma solução saturada de NaCl (3 x 15o mL). Efectuou-se a combinação das
camadas salinas e a sua lavagem com CH2C12 (100 mL). Procedeu
-se à combinação de todas as camadas de GHjCl^/ lavou-se novamente com uma solução saturada de NaCl (1 x 150 mL), secou-se com MgSO^ e concentrou-se para proporcionar o produto desejado com o aspecto de um óleo castanho (29,8 g). Submeteu-se o produto impuro a cromatografia (gel de silica/ /EtOAc) para proporcionar os diastereómeros puros; (diastereómeros de valor Rf superior)-4-(Rf = 0.45, 10.5 g,
37,6 %), uma mistura de isómeros-4 (9,68 g, 30,1%) e (diastereómeros de valor Rf inferior)-4 (Rf = 0,30, 1.61 g, 5,6%), com o aspecto de óleos viscosos.
RMN - 1H (CSClJ 3 (Diastereómeros de valor Rf superior);
1.14-1.32 (m, 3H), 1.54 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.57-2.78 (m, 2H), 3.05-3.24
| (m, 1H) ; | Ϊ. 30-3.46 | (m, 1H), 3.48 | (s, |
| menos de | 2H), 3.59 | (dd, J=7, 2, 6 | .4 |
| Hz, 1H), | 4.11-4.30 | (m, 2H), 5.02 | (s, |
| menos de | 1H), 5.49 | (g, J=7.1 Hz, | 1H), |
7.22-7.43 (m, 5H), 12.19 (s, menos de 1H), tautómero enol presente; Anal. /Cl7H2lNO4 0.27 EtOAc_/
Cale., encontrado:
C, (66,38, 66, 37); H, (7,13, 7.02);
N, (4, 28, 4, 28).
(diastereómero de valor Rf inferior):
RMN - 1H (CDC13;
| S 1.16-1.35 (m, | 3H), |
| 1.54 (d, J=7.1 | Hz, |
| 3H), 2.58-2.78 | (m, |
| 2H), 2.97-3.27 | (m) + |
| 3.32-3.64, (m) | + 4. 94 |
| (s)-5H total, 4 | .07- |
| -4.27 (m, 2H), | 5.51 (q, |
| J=7.1 Hz, 1H), | 7.19- |
| -7.46 (m, 5H), | 12.04 |
| (s, menos de 1H), |
tautómero enol presente; Anal.
£C17H21NO4, 0.34 EtOAç_7 (Cale., entontrado)?
C, (66,16, 66,08); H, (7,17,
6, 80)·?
N, (4,21, 4.20).
Os isómeros purificados obtidos antes foram recorribinados e utilizados no passo seguinte.
EXEMPLO G
3-aceti.l-l- (S.-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 5
Dissolveu-se as fracções combinadas do cetoester anterior, 4, (19,9 g, 65,8 mmol) em DMSO (84,0 mL). Adicionou-se à mistura de reacção NaCl (8, 30 g, 142 mmol) e água (4,38 mL, 243 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção a uma temperatura compriendida entre 130 e 135°C durante 20 horas, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e repartiu-se entre água (400 mL) e CH2C12 (80 mL). Efectuou-se a separação das camadas resultantes. Lavou-se a camada aquosa com CH2C12 (6 x 75 mL). Procedeu-se à combinação das camadas orgânicas, eb£raíu-se com água (3 x 80 mL), secou-se com MgSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionaa o composto 6 impuro (15,9 g) com o aspecto de um óleo escuro. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia /gel de sílica/ /THF? hexano (lsl)_7 para proporcionar os diastereómeros puros.
Diastereómeros de valor Rf superior (Rf = 0.22, 5.53 g, 36,3%), uma mistura de isómeros - (3,14, 20,6 %) e diastereómeros de valor Rf inferior (Rf = 0,11, 6,10 g, 33,9 %) com o aspectro de óleos viscosos.
Diastereómeros de valor Rf superior? RMN 1H (CDC13) á 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.97-3.30 (m, 2H), 3,40-3,63 (m, 1H),
5,46 (g, J—7.3 Hz, 1H), 7.18-7.43 (m, 5H); Anal.
ro14H17KO2_7,.
(Calculado., encontrado:
C, (72,70, 72,67); H, (7,41, 7.73)?
N, (6,06, 5,81).
Diastereómero de valor Rf inferior: RMN-1H (CDC13) â 1*53 (d, J=7.2 Hz 3H), 2.09 (s, 3H), 2.65 (d, J=8.0 Hz,
---------- 2H), 3.08-3.38 (m, 2H), 3.47 (t, J= = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (q,J«7.2 Hz, 1H), 7. 20-7.43 (m, 5H); Anal.
G14H17NO2_C)· 20 C6H14~71 (C lculado., encontrado):
C, (73,46, 73,34)? H, (8,03, 7,85)?
N, (5,64, 5, 28).
EXEMPLO H
3S e 3R-(hidroxi-imino)-1-(S-cc-metil-benzil) pirroldin-5-ona, 6 e 7 '
A uma solução da os tona, 5 (12,8 g, 56,0 mmol) em piridina (223 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxi-amina (4, 27 g, 61, 6 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura de 45°C. Depois de se ter agi tado durante 24'horas removeu-se a piridina no vácuo e dis solveu-se o resíduo em CHCl^ (230 mL). Extraíu-se a camada
de CHCl^ com HC1 0.5 N (11 x 75.0 mL), secou-se com MgS04 e concentrou-se para proporcionar um sólido (14,2 g). Submeteu-se o produto impuro a cromatografia / ãe sílica / / EtOAc_7 para proporcionar os diastereómeros puros; 3S-3- (hidroxi-imino)-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 6, (Rf = 0,40, p.f. 109-110°C, 5,36 g, 38,9 %). Mistura de 6 e 7 (3,21 g, 23,3 %) e 3R-3- (hidroxi-imino)-1- (S-oc-metil-benzil! pirrolidin-5-ona, 7, (Rf = 0,31, p.f. 125-127°C, 3.15 g, 22. no estado sólido.
6; RMN 1H (CDC13) S 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.-84 (s, 3H) , 2.56-2.68 (m, 2H), 2.93 - 3.22 (m, 2H), 3.34 (dd,
J=9,6, 7.0 Hz, 1H), 5.51 (q,
J-7.0 Hz, 1H), 7.22-7.43 (m, 5H), 8,65 (s, 1H); Anal.
^_Cl4Hl8N2°2-'7í (Calculado., (entontrado);
C, (68, 27, 68,11)? H, (7,37, 7,33) N, (11,37, 11, 26).
7; RMN 1H (CDC13) 5 1.53 (d, J=7. 2 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.49-2.70 (m, 2H), 2.92 (ad, J=9,8, 6.4 Hz, 1H), 3.03-3.20 (m, 1H), 3.48 (dd,
J=9.7, 8.3 Hz. 1H), 5.53 (g,
J=7.2 Hz, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H), 8,12 (s, 1H) ?
a&i. 2 c14hi8n2o2__7 (Cale., (encontrado);
C, (68, 27, 68,11)? H, (7,37, 7,65)? N, (11,37, 11.19).
EXEMPLO I (35, 1/5)-3-(1*-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 10 (3S, 1 *R)-3- (1'-amino-etil)-1- (S-g-metil-benzil)ioirrolid.in-5-ona, 11
Dissolveu-se a oxima, 6, (11,5 g,
45, 7 mmol) numa solução de MeOH saturada com NH3 (100 mL) e colocou-se num agitador de Parr com níquel de Raney (4,00 g). Submeteu-se a mistura de reacção à pressão de 51.0 psig em -“atmosfera de hidrogénio e agitou-se durante 20 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado até se obter um óleo (11,4 g). Submeteu-se o produto impuro a cromatografia /gel de sílica / CHCl^íEtOHíTEA (20slíl)„7 para proporcionar os diastereómeros puross (3S, 1 ‘R)-3- (1'-amino-etil)-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 11, (Rf = 0,33, 3.02 g, 27,6%), uma mistura de isómeros-10 e 11 (1.73 g, 15,8%) e (3S, 1’S)-3-(1‘-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 10 (Rf = 0.24, 5.570 g, 52,1 %) com o aspecto de óleos viscosos.
11; RMN-^H (CDCl^ é 1.05 (d, J=5.4 Hz. 3H),
1.12 (s.br.), 2H - desaparece ao ser lavado em D2°) > 1.51 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.90-2.30 (m, 2H), 2.46 (dd, J=16, 2, 8,7 Hz, 1H), 2.72-2.92 (m, 1H), 3.12 (d,
J=7.7 Hz, 2H), 5.48 (g, «J=7.2 Hz 1H), 7.17-7.43 (m, 5H); IV (BF) 3359, 3030, 1683, 1428, 701 cm Anal. /“c14h2qn2o, 0.10 H20_7 (Cale., (encontrado);
G, (71,82, 71,84); H, (8,70 , 8,64); N, (11,96, 12,16).
CLER = 99, 5%.
10; ΡΜΝ-^Η (CDCl3/200 MHz) S 0.99 (d, J=6.4 Hz,
3H), 1.18 (s.br.), 2H - desaparece ao ser lavado com D2O), 1.49 (d. J=7.0 Hz, 3Ή), 2.00-2.37 (m, ίΐΰίΐϊΓ
2Η), 2.52 (dd, J=16.4, 9.0 Hz,
1H), 2.75-3.13 (m, 3H), 5.47 (q, J=7.0 Hz, 1H), 7.13-7.42 (m,
5H) ? IV (BF) 3366, 2934, 1680,
1427, 701 cm1?
Anal. °*°9 H2°-^í (Cale., encontrado):
C, (71,88, 71,87)? H, (8,69, 8,^85),N, (11.97, 11.94).
CLER = 97.2%.
EXEMPLO J (3Rr, 1'5) -3- (1 '—amino.—etil)—1— (S-oc-metil-benzil) pirrolidin-5-ona, 8 (3R, 1'R)-3-(1'-amino-etil)-1-(S-oc-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 9
Por um processo idêntico ao da redu ção da oxima 6 (Exemplo i) reduziu-se também a oxima 7 e purificou-se para proporcionar os diastereómeros puros?
(3R, 1' )-3- (1'-amino-etil)-l- (S-cc-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 8 (Rf = 0.33, 3,96 g, 33.8%), uma mistura de e 8 (1,97 g, 16,7 %) e(3R, 1’R)-3-(1'-amino-etil)-1-(S-oc-metil-bensil)pirrolidin-5-ona, 9, (Rf = 0,24, 5.14 g, * 43,8%) com o aspecto de óleos viscosos.
(3R, 1'S)-3-(1'-amino-etál)-1-(S-oc-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 9? RMN-1H (CDC13) S 1.03 (d, J=6.1 Hz,
3H), 1.21 (s, br.), 2H - desaparece ao ser lavado com Ώ2θ)> 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.00-2.30 (m,
2H), 2.38-2.60 (m, 1H), 2.62-2.90 (m, 2H), 3.44 (dd, J=9.7, 7.7 Hz, 1H), 5.52 (q, J=7.0 Hz, 1H), 7.17-7.50 (m, 5H) ?
^31, L Cl4H2ON2°' 0,68 H2° (Cale., encontrado):
C, (68,75, 68,77); H, (8,80 , 8,68);
N, (11,45, 11,30);
/“a__7D = -116° (c=1.0, CH30H);
GLER = 99,1%.
(3R, 1'R)-3-(l’-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 8; RMN-1H (CDClJ S 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H),
O
1.39 (s.br.), 2H - desaparece ao ser lavddo com DgO), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2,02-2.37 (m, 2H), 2.43-2.80 (m, 3H), 3.25-3.43 (m, IH), 5.51 (q, J=7.3 Hz, IH), 7.17-7.43 (m, 5H), Anal. /“C14H20N20, 0.71 H20 ~/z (Cale., encontrado);
C, (68,65, 68, 29); H, (8,81, 8,38); N, (11,44, 11. 23);
Z «_/
-128°C (c=1.0, CH3OH);
CLER = 99,4%.
EXEMPLO K (3S, 1 *R)-3- (1 '-amino-etip-l- (S-a-metil-benzil)pirrolidina,
A uma quantidade de THF seco (150 mL) arrefecido para a temperatura de 0°C adicionou-se progressivamente LiAlH^ a 95% (2,34 g, 58,6 mmol). Removeu-se o banho de gelo e adicionou-se gota a gota uma solução do composto 11 (6.81 g, 29,3 mmol) em THF seco (100 mL). Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo. Decorridas 24 horas deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente e temperou-se com água (2,34 mL) e depois adicionou-se NaOH a 15% (2,34 mL) seguindo-se nova adição de água (7,20 mL). Filtrou-se a mistura de reacção através de celite e
lavou-se a almofada de embebimento com THF. Concentrou-se o filtrado e repartiu-se o resíduo entre CHgClg (50.0 mL) e água (15.0 mL). Procedeu-se a separação das fases resultantes e lavou-se a fase aquosa com CH2Cl2 (3 x 10.0 mL). Efectuou-se a combinação das camadas de CH2C12, secou-se com MgSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcional um produto impuro (6,49 g). Destilou-se o material obtido para proporcionar um produto com o aspecto de um óleo pf = 89-96° C a 0,15 mm, Hg, 5,56 g, 86,9%) .
15: RMN-1H (CDC13) è 1.04 (d, <1=6,2 Hz, 3H), 1.31-1.73 (m, 6H - contem 1.38 (d, 1=6.6 Hz)), 1.77-2.11 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.38-2.57 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.19 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.16-7.43 (m. 5H);
Anal. ^~C14H22N2 (Cale., encontrado):
C, (77,01, 76,70); H, (10,16, 10,21); N, (12,83, 12,46).
EXEMPLO K-l (3S, 1 *S)-3- (1 '-aminoetiP-l- (S-a-metil-benziDpirrolidina, 14
Efectuou-se a redução do composto 10 por um processo idêntico para proporcionar o composto 14 pf 91-100°C a 0.25 mm, Hg, 5.57 g, 79,9%).
RMN-^H (CDC13) â 1.00 (â, J=6.3 Hz, 3H), 1.24-1.47 (m, 5H - contem 1.37 (d, J=6.6 Hz), 1.49-1.67 (m, 1H), 1.80-2.16 (m, 3H), 2.38-2.59 (m, 2H), 2.65-2.86 (m, 2H), 3.16 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.13-7.38 (m, 5H) ;
Anal. Z”c14H22n2 J·· fcSwHí
(Cale., encontrado):
C, (77,01, 76, 66),· H, (10,16, 10,08); N, (12,83, 12,50).
EXEMPLO K-2 (3R, 1 *S )-3-(1 '-aminoi-etiD-l- (S-g-metil-benzil)pirrolidina, 12
Efectuou-se a redução do composto 8 (3,44 g, 14,8 mmol) conforme descrito no Exemplo K para proporcionar o composto 12 p.f. = 92-101°C a 0,10 mm Hg, 2,53 g 78,0%) ,·
Anal.
C, (77,01, 76,59); H, (10,16, 9,96);
N, (12,83, 11,98).
EXEMPLO K-3 (3R. 1*R)-3?ll-amino-etil)-!-(S-g-metil-benzil)pirrolidina, 13
Efectuou-se a redução do composto 9 (4,51 g, 19,4 mmol) conforme desfcrico no Exemplo K para proporcionar o composto 13 p.f. 83-94°C a 0,05 mm, 2,93 g, 68,9 %);
Anal. / ^14^22^2 —! (^alc·/ encontrado):
G, (77,01, 76, 21); H, (10,16, 10,28);
N, (12,83, 12, 20).
Pro.ces.SQ· geral de preparação das 3-(11-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-l-(S-g-metil-benzil)pirrolidinas (16-19)
A^icionou-se as pirrolidinas (12-15) a uma solução arrefecida de oxi-carbonato de di-t-butil (1.10-1.20 eq), NaOH IN (1.10-1.20 eq) e t-BuOH (35-50 mL) .
Removeu-se o banho de gelo e agitou-se as diversas misturas de reacção à temperatura ambiente. Após agitação durante 24 horas isolou-se o produto diluído a mistura de reacção com água (100 mL) e extraindo a solução aquosa com éter (5 x 25 mL). Efectuou-se a combinação das camadas etereas, secou-se com MgSO^ e concentrou-se no vácuo para proporcionar um produto impuro. Os produtos obtidos foram purificados por eromatografia (gel sílica/CH0Cl :EtOH (90:10) /__/ para proporcionar os produtos impuros.
EXEMPLO L (3S, l*R)-3- (1 '-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etiD-l- (5-á-metil-benzil)pirrolidina, 19
Obteve-se o composto em epígrafe a partir do composto 15 recorrendo ao procedimento geral descrito (Rf = O.24r 4,87 g, 62,5%);
RMN-1H (CDC13) 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30-1.68 (m, 13H - contém 1.38 (d, 7=6.7 Hz) e
1.46 (s)), 1.83-2.23 (m, 2H), 2.25-2.60 (m, 3H), 2.68-2.90 (m, 1H),
3.19 (q, 7=6.5 Hz, 1H), 3.40-3.63 (m, 1H)
5.26-5.47 (m, 1H), 7.17-7.43 (m, 5H);'
Anal. /~C19H3oN 0, 0.13 CH2C12 (Cale, encontrado):
C, (69,73, 69,68); H, (9.26, 9.17)?
N, (8,50 , 8,50).
EXEMPLO L-l (3S, 11E)-3-(11-N-t-butil-oxi-carbonil-amlno-etil)-1- (S-oc-metil-benzil)pirrolidina, 18
Obteve-se o composto em epígrafe a partir do composto 14 recorrendo ao procedimento geral descrito
(Rf = 0,33, 5,18 g, 67,4 %) ?
x
RMN-“H (CDClg) S 1.11 (d, J=6, 2 Hz, 3H), 1.30-2.00 (m, 14H - contém 1.37 (d, J=6,3 Hz)),
2.03-2.38 (m, 3H), 2.43-2.63 (m, 1H),
2.65-2.85 (m, 1H), 3.14 (q, J=6.4 Hz,
1H), 3.37-3. 63 (m, 1H), 5.20 (s, br.,
1H), 7.17-7.43 (m, 5H) ;
Anal. Z~cl9H3oN2°2' 0/17 GH2Gl2 -7í
Cale., encontrado):
C, (69,17, 69,15),· H, (9,19, 8,98)?
N, (8,41, 8,22).
EXEMPLO L-2 (3R. l.*S) -3- (1 '-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil) -1-(S-a-metil-benzil)pirrolidina, 16
Obteve-se o composto em epígrafe a partir do composto 12 recorrendo ao procedimento geral descrito Rf =s 0.24, 1.64 g, 44%)?
RMN-1H (CDC13) 5 1·16 (<3/ J=7.3 Hz, 3H), 1.32-1.66 (m, 13H), 1.85-2. 27 (m, 2H), 2.30-2.87 (m, 4H), 3.10-3.33 (m, 1H),
3.40-3.67 (m, 1H), 5.65 (s. br.) 1H),
7.17-7.43 (m, 5H) ;
Anal. Z~c19H3oN2O2, 0.18 CH2Cl3 _7 :
(Cale,, entontrado):
C, (68,89, 68,96); H, (9,15, 8,86)?
N, (8,37, 8.13).
EXEMPLO L-3 (3R, 1 'R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-!-(S-g-metil-benzil)pirrolidina, 17
Obteve-se o composto em epígrafe a partir do composto 13 recorrendo ao procedimento geral descrito (Rf = 0,33, 1.76 g, 45,4 %) ?
ΗΜΝ-^Η (CDC13) 5 1.07 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.32-1.55 (m, 12H), 1.55-1.77 (m, 1H), 1.77-2.03 (m, 1H), 2.03-2.87 (m, 5H), 3.07-3.30 (m. 1H), 3.43-3.70 (m, 1H), 5.13 (s.br., lH), 7.17-7.43 (m, 5H) ?
Anal. /¾¾°2' °·08 CH2C12 -7í (Cale., encontrado):
C, (70,46, 70,39)? H, (9,35, 9.10)?
N, (8,61, 8.70)
Ero.ces.sQ·. 2ger.aL-fiar.a_.a. prep.a.ra.ç-ão_de. 3 - (1.1-N- t-butil- ox i- carbonil-amino-efil)pirrolidinas. 20-23
Dissolveu-se os compostos (16-19) em MeOH (100 mL) conjuntamente com Pd a 20%/C (0,30-1.00 g) num agitador de Parr. As reacções foram efectuadas sob atmosfera de hidrogénio (50.0 psi). Após agitação durante um período de tempo compreendido entre 18 e 26 horas foi necessário adicionar mais catalisador (0.30-1.60 g). Agitou-se a mistura de reacção durante mais um período de tempo compreendido entre 2 e 6 horas e depois filtrou-se. Concentro -se o filtrddo no vácuo e removeu-se o resíduo com água. Extraíu-se a solução aquosa com éter dietílico, alcalinizou-se com uma solução de NaOH a 50% e extraíu-se com CHgC^ ou CHCl^. Secou-se com MgSO^ as camadas orgânicas combinadas e depois concentrou-se até se obtèr um sólido ceroso. Estes compostos foram utilizados tal qual ou foram purificados por trituração com éter ou com eter/pentano seguindo-se a fil tração do sólido purificado.
EXEMPLO M (3s, 1Ή)-3-(V-N-t-butil-oxi-cárbonil-amino-etil)pirrolidina, 23
obteve-se o composto 23 em epígrafe a partir do composto 19 recorrendo ao método descrito antes; (0,93 g, 62,8 %); RMN-1H (CDClg) 1.15 (d, J=6.5 Hz,
3H), 1.30-1.57 (m, 10H), 1.72-2.15 (m,
2H), 2.60 (s. br., desaparece ao ser lavado comDjO), 2.70-2.86 (m, 1H), 2.87-3.17 (m, 3H), 3.43 -3.70 (m, 1H), 4.50-4.73 (m, iiH), - desaparece ao ser lavado. com D20) ;
Anal. Zc1ih22N2O2/ °’°8 CH2G12 ~^í
Cale., encontrado):
C, (60,19,. 60, 25); H, (10,10, 9,77);
N, (12,67, 12.30).
EXEMPLO M-l (3S> 1 'S.) -3- (1 '-N-t-butil-ox.i-carbQnil-amino-etiDpirrQlidina, 22
Obteve-se o composto 22 em epígrafe a partir do composto 18 recorrendo ao método descrito antes; (0.72 g, 89,8%);
RMN-^H (CDC13) 5 1.11 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1.30-1.63 (m, 10H), 1.73-2.15 (m, 2H), 2.43-2.67 (m, 1H), 2.77-3.12 (m, 3H), 3.45-3.70 (m, 1H).
Anal. /~C].],H22N2O2 (Cale., encontrado):
C, (61,65, 60,82); H, (10.35, 10.10)
N, (13,07, 12.03).
Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO Μ-2 (3R, 1 ’S)-3- (1'-N-t-butil-oxi-Garbonil-amino-etil)pirrolidina, 20 obteve-se este composto 20 em epígrafe a partir do composto 16 recorrendo ao método descrito antes; p.f. = 71.5-74.5°C; RMN-1!! (CDCip £ 1.15 (d, J=6.5 Hz,
3H), 1.30-1.60 (m, 10H - contem 1.44 (s)). 1.70-2.13 (m, 2H - contem um pico largo que desaparece ao ser lavado com D20), 2.66-3.10 (m, 4H), 3.42-3.70 (m, ÍH), 4.62 (s, br., ÍH - desaparece ao ser lavado com D20);
Anal. / CllH22N2°2/ 0,25 H2° (Gale,, encontrado):
C, (60,38, 60,37); H, (10,36, 10,09);
N, (12,80, 12,62).
EXEMPLO M-3 (3R, 1*R)-3-(1'-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina, 21
Obteve-se o composto 21 em epígrafe a partir do composto 17 recorrendo ao método descrito antes; p.f. = 85.5-88.5°C; ΗΜΝ-^Ή (CDCl-j) S 1.12 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1.21-1.67 (m, 1OH - contém 1.44 (s)), 1.73-2.17 (m, 2H - contem um singleto largo que desaparece ao ser lavado com D20), 2.50 - 2.68 (m, ÍH), 2.80-3.17 (m, 3H), 3,43-3,75 (m, 1H), 4.50 (s, br., 1H - desaparece ao ser lavado com D20);
Anal. Z~C11H22N2O2' 0,25 H2° -7: (Gale., encontrado):
C, (60,38, 60,36); H, (10,36, 10,16)
N, (12,80, 12, 63).
Processo geral para......a._Preparação de......3- (1 '-N^-dimetil-amino-etil ),—1— (S-a-metil-benzil)pirro.lidinonas, 24- 27
As aminas quirálicas (8-11), arrefecidas com banho de gelo/água, adicionou-se ácido fórmico a 88% (2,5 eg) e formaldeído a 35%. Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura de reacção aquecer lentamente durante um período de tempo compreendido entre 25 e 60 minutos. Observou-se a libertação de um gás. Depois aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 5 horas, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e alcalinizou-se com uma solução de NaOH 1 N. Extraíu-se a reacção com éter dietílico. Efectuou-se a combinação das camadas etereas e a sua lavagem com uma solução saturada de NaCl, secou-se com MgSO4, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar os produtos desejados.
EXEMPLO N (35, 1211).-3-(1 '-N.N-dimetil-amino-etiD-l- (S-a-metil-benzil) pirrplidin-5-pna, 27
Obteve-se o composto 27 em epígrafe a partir do composto 11 conforme descrito antes; p.f. = 0 . 20-0 . 25 mm, p.f. 14O-157°C;
RMN-1H (CDC13) S 0.88 (d, 1=6.5 Hz, 3H), 1.52 (d,
J=7.1 Hz, 3H), 2.03-2.32 (m, 8H - contem 2.14 (s)), 2.35-2.55 (m,
2H), 3.01-3.30 (m, 2H) , 5.48 (q,
J=7.1 Hz, IH), 7,19-7.40 (m, 5H);
Anal. /~cl6H24N20
Cale., encontrado ):
C, (73,81, 73.48); H, (9, 29, 9,47);
N, (10,76, 10,55).
EXEMPLO N-l (3S. 1 55)-3- (l j-N.N-dimetii-am.ino-etil)-!- (S-gc-metil-benzil) pirrolidin-5-ona, 26
Obteire-se o composto 26 em epígrafe a partir do composto 10 conforme descrito antes. 0 produto impuro recristalizou a partir de eter dietílico para proporcionar os cristais desejados (1.31 g, 30 %) . Goncentrou-se o filtrado para proporcionar mais produto o qual foi utilizado sem purificação adicional (2,52 g. 57.6%);
ΚΜνΛ (CDClg) á 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.51 (d, .7=7.1 Hz, 3H), 2.08-2.59 (m, 10H - contém 2.18 (s)), 2.87-3.07 (m, 2H), 5.50 (q, <T=7.1 Hz, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H)?
(m, 5H) ?
Anal. /C16H24N2O _7j (Cale., encontrado):
C, (73,81, 73,68)? H, (9, 29, 9,46)?
N, (10,76, 10,71).
EXEMPLO N-2 (3R......,1.1S.) -3- (11 -M.N.-dimetil-amino-etil) -1- (S-cc-metil-benzil) pirrolidin-5-ona, 24
Obteve-se o composto 24 em epígrafe a partir do composto 8 conforme descrito antes?
(12,54 g, 92,3%) RMN-1H (CDClg) g 0.84 (d,
J=6.0 Hz, 3H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3H),
1.97- 2 . 20 (m. 7H - contém 2.11 (s)), 2.20
-2.58 (m, 3H), 2.88 (dd, .7=10.1, 6.8
Hz, 1H), 3.38 (dd, .7=10.1, 7.3 Hz, 1H),
5.51 (q, <7=7.1 Hz, 1H), 7.18-7.43 (m,
5H) ?
Anal. 7c16H24N20, 0.15 H20 _J7:
100
(Cale., encontrado)í
C, (73,05, 73,37); H, (9,31, 9,38); N, (10,65, 10.25).
EXEMPLO N-3 (3R, 1,'R) -3- (11—N, N—dimetil—amino—etil)—l—(S—oc—metil—ben— gil/plrrolidin-S-ona, 25
Obteve-se o composto 25 em epígrafe a par tir do composto 9 conforme descrito antes? (11.27 g, 83,8%)? RMN-1H (CDC13) â 0.73 (d, 7=5,9 Hz, 3H), 1.52 (d, 7=7,1
Hz, 3H), 2.15 (s, 6H)y, 2. 22-2.63 (m,
5H), 3.22-.3β8 (m, 1H), 5.52 (q,
7=7.1 Hz, 1H), 7.18-7.43 (m, 5H) ?
Anal. /_C16H24N2O, 0,17 H20 (Cale., encontrado);
C, (72,95, 73.00); H, (9,31, 9,69);
N, (10, 63, 10,39).
Processo Geral para a Preparação de 3-(1'-íLN-dimetil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzll)pirrolidinas 28-31
A uma quantidade arrefecida e seca de THF (100-200 mL) adicionou-se LiAlH^ a 95% (2 equivalentes). Removeu-se o banho de gelo e adicionou-se gota a gota uma solução das aminas quirálicas (24-27) (5o mL) em THF. Manteve-se a mistura de reaeção ao refluxo durante um período de tempo compreendido entre 17 e 18 horas e depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Temperou-se a mistura de reaeção adicionando-lhe primeiro 1 mL de água/ /cada grama de LiAlH^ util^ado seguindo-se depois a adição de 1 mL de uma solução de NaOH a 15%/cada grama de LiAlH^ utilizado e finalmente adicionou-se 3 mL de água/cada grama de LíA1H4 utilizado. Filtrou-se a suspensão através de celite e lavou-se o filtrado com THF. Concentrou-se o filtrado
101 e repartiu-se o resíduo entre CH2C12 e uma solução saturâda de NaCl. Procedeu-se ao isolamento das camadas resultantes. Lavou-se a camada aquosa com CH2C12. Efectuou-se a combinação das camadas de CH2C12, secou-se com MgS04 e concentrou-se no vácuo. Destilou-se o produto impuro para proporcionar o produto puro.
EXEMPLO 0 (3S,,. 1 *R)-3- (11-N, N-dimetil-amino-etil)-l- (S-g-metil-benzil) pirrolidina, 31
Obteve-se o composto 31 em epígrafe (4,65 g 80%) a partir do composto 27 conforme descrito antes? p.f. = 0.10-0.15 mm Hg, 95-105°C?
RMN-^H (CDC1 ) 5 0.86 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1. 23-1.46 (m,
4-H - contem 1.39 (d, J=6.6 Hz)), 1.74-1.95 (m, 1H), 2.08-2.46 (m, 10H),
2.46-2.61 (m, 1H), 3.00-3.24 (m, 2H - contem 3.18 (q, J=6.6 Hz)), 7.11-7.38 (m, 5H),·
A„al. Z'C16H26N2 _7:
Cale., encontrado)!
C, (77,99, 77.70)? H, (10.64, 10.98)?
N, (11.37, 11.32).
EXEMPLO 0-1 (3S. 1 'S)-3- (1 '-N,N-dimetil-amino-etil) -l- (S-oc-metil-benzil)pirrolidina, 30
Obteve-se o composto 30 em epígrafe (3,97 g 79%) a partir do composto 26 conforme descrito antes? p.f. 0.15 mm Hg, 96-102°C?
RMN-’LH (CDC13) g 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.6
Hz, 3H), 1.54-1.78 (m, 1H), 1.78-2.04 (m, 2H), 2.07-2.41 (m, 9H - contem 2.19
2 -
(s)), 2.41-2.62 (m, IH), 2.90 (dd, 7=8.5, 7.7 Hz, IH), 3.17 (q, 7=6.6 Hz, IH), 7.12-7.36 (m, 5H) ?
Anal. (°ΐ6Η26Ν2 '* (Cale., encontrado):
C, (77, 99, 77.52),· H, (10,64, 11.02)? N, (11,37, 11.06).
EXEMPLO 0-2 (3R. 173)-3-(17-14. N-dimetil-amino-etil)-l- (S-cú-metil-benzil) pirrolidina, 28
Obteve-se o composto 28 em epígrafe (9,06 g 82%) a partir do composto 24 conforme descrito antes? p.f. 0.10 mm Hg, 98-109°C?
RMN-^-C (CDC13, 250 MHz) 0.85 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 1.24-1.45 (m, 4H) - contem 1.36 (d, 7=6.6 Hz),
1.77-2.00 (m, IH), 2.00-2.48 (m, 10H contém 2.14 (s)), 2.61-2.83 (m, 2H), 3.19 (g, 7=6.6 Hz, IH), 7.12-7.37 (m, 5H) ?
Anal. Z’C16H26N2 J:
(Cale., encontrado):
C, (77.99, 77.96)? H, 10.64, 10.72)
N, (11.34, 11.36).
EXEMPLO 0-3 (3R, .17^) -3-11.1^,N-dimetil-amino-etll.) -!-(S-a-metll-Igenz.il) pirro-lidina. 29
Obteve-se o composto 29 em epígrafe (7, 99 g 80%) a partir do composto 25 conforme descrito antes; p.f. 0.10 mm Hg, 1O3-1O9°C;
103
RMN-Si (cdci3)
0.75 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.37 (d, >7=6.6 Hz, 3H), 1.58-1.77 (m, 1H), 1.81-2.46 (m, 11H - contem 2.17 (s)), 2.51-2.66 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.15 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.15-7.38 (m, 5H).
Anal. zfC16H26N2 _7, (Cale., encontrado):
C, (77, 99; 77.95); H, (10,64, 10.75); N, (11.36, 11. 23).
Processo qeral para a Preparação de 3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)pirrolidinas 32-35
Dissolveu-se as aminas quirálicas (28-31) em MeOH (100 mL) e colocou-se a solução num agitador de Parr. Adicionou-se a esta solução pd a 20%/C (1.00-1.50 g). Manteve-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) e agitou-se durante um período de tempo compreendido entre 3 e 4 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado no vácuo. Destilou-se o resíduo para proporcionar o produto puro.
EXEMPLO P (3S-1*R)-3-(1'-N,N-dimetil-amino-etil)pirrolidina, 35
Obteve-se o composto 35 em epígrafe (1.76 g, 56%) a partir do composto 31 conforme descrito antes; p.f. 10.0 mm Hg, 89-104°C)?
RMN-Sí (CDClJ
| 0.91 (d, »7=6.4 Hz, | 3H), | 1.19-1.40 | (m. |
| 1H), 1.75-2.12 (m, | 3H), | 2 · 20 (s, | 6H), |
| 2.25-2.47 (m, 1H), | 2.69 | (dd, »7=10 | .9. 8.1 |
| Hz, 1H), 2.82-3.0 2 | (m, | 2H), 3.10 | (dd. |
| »1=10.9, 7.6 Hz, 1H) | • f |
RMN- H (CDC13, 250 MHz) 9.5, 30.8, 40.2, 44.2, 47.0, 51. 7, 63.2;
104
Anal. /C8H18N2/ O.1O H20 Jz (Cale., encontrado)s C, (66, 71, 66.95); H, (12.74, 12.64); N, (19.45, 19.09).
EXEMPLO P-l (3S-1'S)-3-(1'-N, N-dimetil-amino-etil)pirrolidina, 34
Obteve-se o composto 34 em epígrafe (1,19 g, 71%) a partir do composto 30 conforme descrito antes; p.f. 10.0 mm Hg, 83-llO°C;
ΡΜΝ-^Ή (CDC1 ) ê 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H), 1.82-2.13 (m, 2H), 2.22 (s,
6H), 2. 28-2.53 (m, 2H), 2.82-2.98 (m,
2H).
EXEMPLO P-2 (3R-1 «Rl-S-T 1 l_-íL.Ii=ja.imetil-ainino-etil.).pirrolidina, 3 2
Obteve-se o composto 32 em epígrafe (3,53 g, 68%) a partir do composto 28 conforme descrito antes; p.f. 14.0 mm Hg 81-84°c?
RM?-1!! (CDC13), £> 0.90 (d, J»6.1 Hz, 3H), 1.17-1.41 (m, 1H), 1.73-2.13 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.25-2.47 (m, 1H), 2.68 (dd,
1=11.0, 7.9 Hz, 1H), 2.81-3.00 (m, 2H),
3.08 (dd, u=ll Hz, 7.3 Hz, 1H) ;
RMN-1H (CDC1 , è 63 MHz), 9.3, 30.7, 40.1, 44.1,
46.9, 51.6, 63.1;
Anal. /CgH18N2, 0.12H20 J
Cale., encontrado);
C (66.54, S6.41); H (12.73, 12.79);
N (19.40, 19.79).
105
EXEMPLO P-3
(3R-1 'R)-3- (1 '-^N-dimetil-amino-etilJpirrolidina, 33
Obteve-se o composto 33 em epígrafe (3,04 g, 68%) a partir do composto 29 conforme descrito antes; p.f. 15.0 - 17.0 mm Hg, 83-86°C;
(CDC13 + D20) ^>0.87 (d, 1=6.3 Hz, 3H), 1.44-1.68 (m, 1H), 1.97-2.52 (m, 10H - contem 2.22 (s)), 2.78-3.11 (m, 3H), contem 3.01 (dd, 1=10.5, 7.5 Hz)).
Anal. 2C8H18N2, 0.09 H20 J
Cale., encontrado):
C (66,79, 66.78); H, (12.74, 13.00);
N (19.47, 19.74).
Processo Geral para a Preparação de S-dZ-N-terc-butoxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-g-metil-benzil)pirrolidin-5-onas, 48-50
Preparou-se uma solução de carbonato de di-terc-butilo (1.1 eq) em dicloro-metano e adicionou-se progressivamente a uma solução agitada da correnpondente amina primária (8-11) e de trietil-amina (1.1 eq) em dicloro-metano (250 mL) . Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 20 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo amarelo claro. Os produtos impuros obtidos foram purificados por cromatografia em coluna (gel de sílica, heptano/isopropanol 4:1).
EXEMPLO Q (3R, 1 'R) -3- (1'-N-terc-butoxi-carbonil-amino-etil)-!- (S-g-metil-benzil)pirrolid.in-5-ona, 49
A partir de uma quantidade de 6.68 g (28.7 mmol) de amina 9, uma quantidade de 7.64 g (35 mmol)
106
de carbonato de di-terc-butilo e de 3.54 g (35 mmol) de trietil-amina obteve-se o composto 49 (5,43 g, 57%), com o aspecto de um vidro ceroso branco.
/ff.
RMN- H
-116° (CDC13) encontrado;
(c=0.99, clorofórmio).
ê 0.96 (d, 3H), 7=6.7 Hz),
1.38 (s, pH), 1.52 (d, 3H, 7=7.2 Hz)
2. 23-2.55 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H, 7=9.8, 7.0 Hz), 3.3 2 (dd, 1H, 7=9.8, 8.1 Hz), 3.50-3.70 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H),
5.50 (q, 1H, 7=7.1 Hz), 7.23-7.37 (m, 5H),
Anal. Calculado para Cl9H2gN203:
C, 68.65? H, 8.49? N, 8.43 C, 68.55? H, 8.53? N, 8.13.
EXEMPLO Q-l
EMN-^H (3R, 1/8)-3- (1 '-N-terc-butáxi-çarbonil-amino-etll) -l-,(S-oí-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 48
A partir de uma quantidade de 5.95 g (25.6 mmol) de amina 8, uma quantidade de 6.77 g (31.0 mmol) de carbonato de di-terc-butilo e de 3.14 g (31.0 mmol) de trietil-amina obteve-se o composto 48 (7,46 g, 88%), com o aspecto de um vidro ceroso branco.
/ 7-Γ) = -127° (c=1.04, clorofórmio).
(dg-DMSO) § 0.90 (d, 3H, 7=6.5 Hz),
1.34 (s, 9H), 1.44 (d, 3H, 7=7.1 Hz), 2.04- 2.20 (m, 1H), 2.21-2.41 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H, 7=9.6, 6.5 Hz),
3. 28-3.42 (m, 2H), 5.25 (q, 1H, 7=7.1 Hz), 6.78 e 6.85 (2xd, 1H, J=8.6 e 7.9 Hz), 7.24-7.37 (m, 5H).
Anal. Calculado para ^^9-^28^2^32 C, 68.65? H, 8.49; N, 8.43. encontrado; C, 68,45? H, 8,59; N, 8.38.
107
EXEMPLO Q-2 (3S, 1 ^)-3- (1 <-N-terc-b.UtQXi-carbPnil-amino-etil) -1- (S-g-ms.t,il-benzil).pir-rolidin~ 5-ona, 51
A partir de uma quantidade de 10,19 g (44 mmol) de amina 11, de uma quantidade de 11.57 g (53 mmol) de carbonato de dí-terc-butilo e de 5.36 g (53 mmol) de trietil-amina obteve-se o composto 51 (13.16 g, 90%) no estado sólido e de cor branca? p.f. 12O-121°C (a partir de uma mistura de dicloro-metano/heptano).
/” g /„ = -32° (c=0.96, clorofórmio).
RMN- H (CDC13) & 1.10 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.41 (s, 9H)
1.50 (d, 3H, J=7.2 Hz), 2.14-2.29 (m,
2H), 2.45 (dd, 1H, J=19.5. 12.2 Hz),
2.99-3.06 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H),
3.57-3.68 (m, 1H), 4.81 (d. br, 1H,
0=9.1 Hz), 5.45 (q, 1H, J=7.1 Hz),
7.19-7.35 (m, 5H).
Anal. Calculada para C^gH2gN2O3:
C, 68.65? H, 8.49? N, 8.43. encontrado: C, 68.66? H, 8.64? N, 8.38.
EXEMPLO Q-3 (3S, 1 *s) -3- (1 -N-terc-butoxi-carbonil-amino-etiO-l- (S-g-metil-benzil)pirrolidin-5-ona, 50
A partir de uma quantidade de 10.02 g (43 mmol) de amina 10, de uma quantidade de 11.35 g (52 mmol) de carbonato de di-terc-butilo e de 5.26 g (52 mmol) de trietil-amina obteve-se o composto 50 (13.00 g, 91%), no estado sólido e de cor branca, p.f. 148-149°C (a partir de uma mistura de dicloro-metano/hexano).
108 -
C α-7Ό
RMN-1H (CDC13) 1.08 (a, 3H), J=6„7 Hz), 1.43 (s, 9H),
1.50 (d, 3H, J=7,l Hz), 2. 20-2.56 (m, 3H), 2.97-3.13 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, IH), 4.76 (d, br, IH, J=9.1 Hz),
5.48 (q, IH, J=7.1 Hz), 7.23-7.36 (tn, 5H).
Anal. Calculado para CigH2gN2O3: C, 68.64; H, 8.49? Nz 8.43.
encontrado; C, 68.50? H, 8.61; N, 8.57.
Processo Geral para a. Preparação de 3-(1'-N-metil-amino-etil·)
-1- (S-a-metil-benzil) pirrolidinas, 52-55
Preparou-se uma solução de 3-(1'-N-terc-butoxi-carbonil-amino-etil)-1-(S-a-metil-benzil)pirrolidin-5-ona (48-51) em THF seco (25 mL) e adicionou-se gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio-lítio (2 eguivalentes) em THF seco (10 mL). Agueceu-se a suspensão ao refluxo durante seis horas, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e temperou-se adicionando gota a gota uma solução aquosa saturada de sulfato de amónio (2 mL) e água (2 mL). Agitou-se a massa resultante à temperatura ambiente durante cinco minutos e depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Lavou-se os produtos sólidos com dicloro-metano e após a combinação do filtrado e dos produtos de lavagem procedeu-se à secagem e concentrou-se para proporcionar a correspondente 3-(1'-N-metil-amino-etil)-l- (s-a-metil-benzil)pirrolidina.
EXEMPLO R (3R, , 1 *R) -3- (11 -N-metil-amino-etil)-1- (S-a-me.til-benzil.) pirrolidina, 53
109
A partir de uma quantidade de 11.80 g (36 mmol) do composto 49 e de 2.69 g (71 mmol) de LiAlH^, recorrendo ao procedimento anterior obteve-se o composto (7.85 g, 94%)
L α /D - -75° rí®-1H (0DC1) , com o aspecto de um óleo amarelo. (c=1.90, clorofórmio.
Ç> 0.94 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.12-1.40 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), J=6.4 Hz), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H),
2.39 (s, 3H), 2.49-2.62 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.15 (q, 1H), J=6.5 Hz), 7.21-7.33 (m, 5H).
Anal. Cale, para ’ o,25H2Oí
C, 76.06,- H, 1.0.43; N, 11.83.
encontrado: C, 76.20; H, 10.16; N, 11.57.
EXEMPLO R-l (3R, 1*S)-3-(1'-N-metll-amino-etil)-l-(S-g-metil-benzil) pirrolidina, 52
A partir de uma quantidade de 5.30 g (16 mmol) do composto 48 e de 1.21 g (32 mmol) de LiAlH4, recorrendo ao proceéitaento anterior obteve-se o composto 52 (3.54 g, 95%), no estado líquido e com um aspecto límpido.
(CDC13) 5 1.01 (d, 3H, J=6.2Hz), 1.36 (d,
| 3H, J=6,5 | Hz), | r 1 · | 40-1.55 (m, 1H), |
| 1.83-2.02 | (m, | 1H) | 2.04-2.20 (m, 2H), |
| 2. 27-2.44 | (m, | 2H) | , 2.35 (s, 3H) , |
| 2. 63-2.69 | (m, | 1H) | , 2.74-2.85 (m, 1H), |
| 3.16 (g, ; | 1H, < | 7=6. | 6 Hz), 7. 20-7.34 (m. |
5H) .
Anal. Cale, para cl5H24N2 . 0.04 CH2C12:
; C, 76.62; H, 10.29? N, 11.88
Encontrado: C, 76. 55; H, 10.69; N, Íil.57.
110
EXEMPLO R-2 (3S, 1^)-3- (1'-N-metil-amino-etiD-l- (S-cc-metil-benzil) pirrolidina, 55
A partir de uma quantidade de 14, 95 g (45 mmol) do composto 51 e de 3.42 g (90 mmol) de LiAlH^, recorrendo ao procedimento anterior obteve-se o composto 55 (9,12 g, 87%), com o aspecto de um óleo amarelo claro Z Zq ~ -49° (c=0.89, clorofórmio).
RMN-^H (CDC1 ) C, 1.02 (d, 3H, J=6.2 Hz), 1.38 (d, w
3H), J=6.6 Hz), 1.43-1.54 (m, 1H),
1.78-1.92 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 2H),
2.35-2.40 (m, lHj, 2.38 (s, 3H),
2.46 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.19 (q, 1H, J=6.6 Hz),
7.20-7.34 (m, 5H).
Anal. Cal-c. para ^15^24^2 * ^2°*
C, 76.06? H, 10.43? N, 11.83 Encontrado: C, 76.10? H, 10.54? N, 12.04.
EXEMPLO R-3 (3S, 1 *S)-3-.(1 '-N-met.i.l-amino-etil)-1- (S-oc-metil-benzil) pirrp.lidin.a.. 54
A partir de uma quantidade de 12,74 g (38 mmol) do composto 50 e de 2,66 g (70 mmol) de LiAlH , recorrendo ao procedimento anterior obteve-se o composto 54 (7.30 g, 82%), com o aspecto de um óleo amarelo ténue.
oc_7D = -38° (c=1.00, clorofórmio).
ΗΜΝ-^Η (CDC13) 5 0.98 (d, 3H6 J=6.2 Hz), 1.37 (d, 1H), 2.08-2. 23 (m, 2H), 2.30-2.58 (m, 3.H), 2.39 (s, 3H), 2.65-2.78 (m,
1H), 3.16 (q, 1H, J=6.6 Hz), 7.21-7.37 (m, 5H).
111
Anal. Cale, para ^^5-^24^2 * °·5° H?0:
C, 74.64? H, 10.44; N, 11.61 Encontrados C, 74,82; H, 10.29? N, 11.48.
Processo Geral para a Preparação de 3-(1'-N-terc-butoxi-carbon.i.l-N-tRetll-amino-etil·) -!- (5-α-Γη6ίϊ1-όβηζί1)ρΐΓΓθϋάίna s., _ ..-5.6 - 59
Preparou-se uma solução de carbonato de di-terc-butilo (1.1-1.3 equivalentes) em dicloro-metano (5 mL) e adicionou-se progressivamente a uma solução arrefecida de 3-(1‘-N-metil-amino-etil)-l-(S-a-metil-benzil)pirrolidinas (52-55) e de trietil-amina (1.1-1.3 equivalentes) em diclorometano (15 mL). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite e depois con centro u-se para proporcionar o produto pretendido com o aspecto de um óleo amarelo viscoso. Purificou-se o produto impuro por eromatografia em coluna (gel de sílica, bexano/2-propanol 4:1).
EXEMPLO S (3R, 1»R)-3-(1'-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-1-(s-g-metil-benzil)pirrolidina, 57
A partir de uma quantidade de 3.33 g (14 mmol) da amina 53, de uma quantidade de 3.71 g (17 mmol) de carbonato de di-terc-butilo e de 1.72 g (17 mmol) de trietil-amina, recorrendo ao procedimento anterior.
obteve-se o composto 57 (4,17 g, 88%), com o aspecto de um óleo amarelo que solidificou ao arrefecer para a temperatura de 0°C.
/“ = -25° (c=0.25, clorofórmio).
RMN-1H (CDCl ) £ 0.92 e 0.95 (2xd) sobreposto, 3H), 1.36 d, 3H, 7=6.5 Hz), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.75-1.93 (m, 2H), 2.08-2.35 (m, 2H),
112 -
| 2.55-2.71 | (m, | 4H), 2.90-3.09 | (m, 1H), |
| 3.11-3.24 | (m, | 1H), 3.75-3.90 | e 3.98- |
| -4.12 (m, | 1H), | 7.18-7.37 (m, | 5H). |
Anal. Cale, para C20H32N2°2 °*03 CH2C12 . 0.72 C4H8O2:
C, 69.06; H, 9.57; N, 7.03 Encontrado: C, 69.04; H, 9.59; N, 7.05.
EXEMPLO S-l (3K, 1'S)-3-(1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil) —1—(S-có-metil-benzil) pirrolidina, 56
A partir de uma quantidade de 3.45 g (15 mmol) da amina 52, de uma quantidade de 3.93 g (17 mmol) de carbonato de di-terc-butilo e de 1.82 g (18 mmol) de trietil-amina, recorrendo ao procedimento anterior/ obteve-se o composto 56 (3.92 g, 80%), com o aspecto de um óleo.
£ α= -71° (c=0.65, clorofórmio).
RMN-Hl (CDC1 ) 9 6 1.05 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.30-1.45 (m, 12H), 1.85-2.09 (m, 2H),
2.10-2.28 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 2H),
2.54 e 2.64 (2xs, 3H), 2.65-2.85 e 2.89-3.06 (2xm, 1H), 3.16 (q, 1H, J=6.6 Hz), 3.75-3.91 e 3.98-4.13 (2xm, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H).
Anal. Cale, para C2oH32N2°2 ’ 0,1 H2°
C, 71.86; H, 9.71; N, 8.38 Encontrado: C, 72. 23; H, 10.11? N, 8.21.
EXEMPLO S-2 (3S, l/R)-3-(.1 '-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)
-1-(S-g-metil-benzil)pirrolidina, 59
113
A partir de uma quantidade de 9.00 g (38.7 mmol) da amina 55, de uma quantidade de 10.15 g (46.5 mmol) de carbonato de di-terc-butilo e de 4.71 g (46.5 mmol) de trietil-amina, recorrendo ao procedimento anterior, obteve-se o composto 59 (10.86 g, 84%), com o aspecto de um óleo.
/ κ 7^ = -28° (cO.99, clorofórmio).
(Á-DMSO, 75°C)ê 1.03 (d, 3H, J=6.7 Hz). 1.28 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.33-1.42 (m, 10H),
1.78-1.88 (m, ÍH), 2.14-2.28 (m. 2H),
2.40 (dd, ÍH, J=16.2, 7.3 Hz), 2.50 (t, ÍH, J=7.8Hz). 2.54-2.64 (m, 4H),
3.24 (q, ÍH, J=6.6 Hz), 3.75-3.93 (m, ÍH), 7.20-7.31 (m, 5H),
Anal. Cale, para C2OH32N2°2 * 0,i H20í
C, 71,86; H, 9.71; N, 8.38 Encont. C, 71,80; H, 9,89; N, 8,44
EXEMPLO S-3 (3S, 1'S)-3-(1'-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil·)-1-(S-g-metil-benzil)pirrolidina, 58
A partir de uma quantidade de 7.13 g (31 mmol) da amina 54, uma quantidade de 8.08 g (37 mmol) de carbonato de di-terc-butilo e de 3.74 g (37 mmol) de trie til-amina, recorrendo ao procedimento anterior, obteve-se o composto 58 (9,15 g, 90%), com o aspecto de um óleo.
Z~ &_7d = -26° (c-1.00, clorofórmio).
(CDC13) 5 1.03 e 1.20 (2xd, 3H, J=6.7 e 6.1 Hz),
1.38 (d, 3H, J=6.4 Hz), 1.39-1.50 (m, ÍH), 1.45 (s, 9H), 1.63-1.80 (m, ÍH), 1.90-2.01 (m, ÍH), 2.15-2.37 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.65 e
2.70 (2xs, 3H), 2.84-2.99 (m, 1H),
3.10-3.21 (m, 1H), 3.72-4.11 (m, 1H),
114
7.16-7.34 (m, 5H).
Anal. Cale, para ^20^3 2^2^^2 * ^2°*
C, 71.09? H, 9.72? N, 8.29 Encontrado C,71.11? H, 9.88? N, 8.45.
Processo Geral para a Preparação de 3-(lJ-N-terc-butoxi-carbon±l-N-metil-amino-e.til) pirrolldinas. 60 - 63
Preparou-se uma suspensão do composto 56-59 (3 mmol) e de catalisador constituido por paládio a 20% sobre carvão (0.1 g) em metanol (10 mL) e introduziu-se num agitador de Parr submetendo-se a hidrogenação (50 psi) até se cessar a absorção de hidrogénio verificando-se por cromatografia de camada fina (dicloro-metano/metanol 10íl) gue a conversão estava completa. Filtrou-se a suspensão através de uma almofada de Celite e concentrou-se o filtrado para proporcionar o produto pretendido.
EXEMPLO T (3R. 1*S)-3-(1 *-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil·) pirrolidina, 60
A partir de uma quantidade de 3.35 g (10 mmol) do composto 56 obteve-se o composto 60 (2.20 g, 96%), com o aspecto de um óleo amarelo ténue.
/ tt 7„ = -2° (c=1.38, clorofórmio).
ΕΜΝ^Η (250 MHz, CDCl3):5l.l3 (d, 3H, J=6.7 Hz),
1.30-1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H),
1.83-1.98 (m, 1H), 2.06-2. 27 (m,
1H), 2.55-2.80 (m, 4H), 2.83-3.25 (m, 4H), 3.73-3.92 e 3.97-4.12 (2Xm, 1H),
Anal. Cale, para C Η N 0 . 0.45 H 0:
24 2 2 2
C, 60,96; H, 10.61; N, 11.85 Encontrado: C, 61.27; H, 10.58? N, 11.43.
115
ΕΧΕΜΡΙΟ Τ~1 (3R. 1 *R)-3-(1'-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil) pirrolidina,. 61
A partir de uma quantidade de 3.319 g (9,6 mmol) do composto 57 obteve-se o composto 61 (2.16 g-, 99%), com o aspecto de um óleo amarelo ténue o qual solidificou ao arrefecer para a temperatura de 0°C.
/” = +15° (c=O,38, clorofórmio).
RMN-1!! (CDC13) £ 1.09 (d, 3H), σ=6.Ί Hz), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.70-1.84 (m,
1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.47-2.62 (m,
1H), 2.70 e 2.73 (2Xs, 3H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H, J=10.8, 7.7 Hz),
3.78-3.90 e 3.98-4.10 (2xm, 2H),
Anal. Cale, para
C, 63.12? H, .10.59; N, 12.27 Encontrados C, 63.06; N, 10.59; N, 12.26.
EXEMPLO T-2 (3S,„ 1 *R)-3- (1 '-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil) pirrolidina, 63
A partir de uma quantidade de 10.12 g (30 mmol) do composto 59 obteve-se o composto 63 (4.47 g,
64%) no estado líquido incolor e limpido? p.e. 100-105°C, mm Hg.
£ = -1° (c=0.95, clorofórmio).
Rm-1H (CDC1 ) 5 1.12 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.28-1.52 (m, 10H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.51-2.79 (m, 4H), 2.80-3.08 (m, 3H), 3.73-3.87 e 3.96-4.08 (2xm,
1H).
116 Encontrado
Anal. Cale, para C]_2^24-N2°2 * 0,30 ^2°S C, 61.66; H, 10.61; N, 11.98 S C, 61.62; H, 10.56; N, 12.10.
EXEMPLO T-3 (3S, 1*R)-3-(1'-N-terc-butoxi-carbonil-N-metll-amino-etil) pirrolidina, 62
A partir de uma quantidade de 8.16 g (25 mmol) de composto 58 obteve-se o composto'63 (4,47 g,
64%) com o aspecto de um líquido oleoso e incolor após destilação no vácuo (p.e. 100-102°C, 1 mm Hg). Este produto cristalizou para proporcionar um sólido ceroso branco ao arrefecer para a temperatura de 0°C.
/’ fí = -12° (c=0.49, clorofórmio).
·*- — D
RMN-^H (CDC13) 1·18 3H' J=6,7Hz), 1.40-1.54 (m, 10H), 1.71-1.82 (m, IH), 2.06-2.20 (m, IH), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.69 e
2.73 (2xs, 3H), 2.86-3.08 (m, 3H),
3.77-3.86 e 3.98,4.15 (2xm, IH) .
Anal. Cale, para C, oHo,W„0_ . 0.17 HO:
24 2 2 2
C, 62.29; H, 10.60; N, 12.11 Encontrado: C, 62.30; H, 10.74; N, 11.93.
PREPARAÇÃO DOS PRODUTOS PINAIS
Método Geral para o Acoplamento de Pirrolidinas ao Núcleo da
Quinolona Adequada e Remoção do Grupo BOC
A uma solução do substrato (1.40-3.30 mmol) em CH3CN (10-30 mL) adicionou-se trietil-amina (1.10-1.40 eq) e a pirrolidina diastereoméricamente pura (1.10-1.20 eq). Agitou-se a mistura de reacção â temperatura ambiente (0-96 horas) e depois aqueceu-se ao refluxo (6.5-48 horas). Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente, agitou-se (0-18 horas) e filtrou
- 117 -se. Lavou-se a almofada de filtração com CH^CN e/ou eter e depois secou-se ao ar para proporcionar produtos sólidos puros.
As aminas foram desprotegidas recorrendo a um dos três métodos seguintes.
Método A: Dissolveu-se em TF A (15.0 mL) a quinolona protegida (2.00-3.00 mmol). Após agitação durante uma hora à temperatura de 256°C concentrou-se a mistura de reacção no vácuo. Dissolveu-se o resíduo numa quantidade mínima de água. Adicionou-se 50% de NaOH para ajustar o valor do pH da solução para 12. Filtrou-se a solução homogénea e acidificou-se o filtrado com HC1 3 N até se obter para a solução um valor de pH igual a 8.3. Filtrou-se o filtrado e lavou-se a almofada de filtração com uma pequena quantidade de água e/ou HC1 0.50 N. Após a secagem dissolveu-se o sólido em HC1 concentrado (14.o7 -40.0 mL). Centrifugou-se a solução ácida (poucos ou nenhuns resíduos sólidos presentes) e concentrou-se o sobrenadante até à secagem.
Método Bi Com a quinolona protegida (1.80-3.50 mmol) preparou-se uma suspensão em EtOH absoluto (10.0-20-2 Ml) e HC1 1 N (5.00-10.0 mL). Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo a qual ficou homogénea decorrido um curto período de tempo. Depois de estar ao refluxo durante um período de tempo compreendido eitre 2 e 5 horas deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente. Decorrido um período de tempo compreendido entre 3 e 18 horas removeu-se por filtração qualquer sólido formado. Lavou-se a almofada de filtração sequencialmente com água e/ou EtOH ou IPA· e depois com éter. Após a secagem obteve-se um produto puro,.. Foi possível obter mais produto puro a partir do filtrado. Agitou-se à temperatura ambiente e não tendo ocorrido a formação de nenhum sólido egncentrgg.-se a mistura de reacção no vácuo. Triturou-se o resíduo
118 -
com IPA e filtrou.-se o sólido formado, lavou-se com isopropanol e depois com éter para proporcionar o produto desejado.
Método Cí Fez-se borbulhar ácido clorídrico gasoso durante um Período compreendido entre 3 e 5 minutos através de uma solução do composto protegido pelo grupo BOC em N (2,5 mmol) em dicloro-metano (40 mL). Adicionou-se a mistura de reacção uma pequena quantidade de metanol para dissolver o material precipitado e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante um período de tempo variável entre 15 e 20 horas. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em metanol quente e deixou-se cristalizar por adição de éter. Filtrou-se o sólido, lavou-se com éter e secou-se para proporcionar o produto desejado.
EXEMPLO 1 ácido 3S, lR-l-ciclopropil-6-fluorp-7--/~3- (1-N-t-butil-oxi-çarbonil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-l>4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina earboxilico
Obteve-se o produto deseçjado (1.40 g, 92%) a partir da pirrolidina 23 e da quinolgna B;
p.f. 244.5-245°C;
RMN-1H (DMSO-d ) S 1.03-1.35 (m, 7H) . 1.40- (s, 9H), 1.58-1.87 (m, 1H)? 1.96-2.18 (m, 1H),
2. 20-2.45 (m, 1H), 3.37-3.83 (m, 6H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=14 Hz, 1H), 8.57 (s. 1H);
Anal. Z G24^30^3^5 8
Cale.t encontrado):
C, (62,73, 62,52); H, (6,58, 6,49);
N, (9,14, 9.11); F, (4,13, 4.08).
119
ácido 35,lR-l-clclopropll-6-fluoro-7-/~3-(l-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1,4-di-bldro-4-oxo-3-guinolina carboxílico
Removeu-se o grupo de protecção recorrendo ao Método A para proporcionar o produto desejado (0.94 g, 82.0%); p.f. < 300°C?
RMN-XH (NaOD +0,0) β 0.70-1.49 (ra, 9H), 1.73-2.05 (m,
| 2H), 2.49-2.70 (m, IH), | 2.73-3.00 (ra, |
| IH), 3.03-3.49 (m, 4H), | 6.36 (â, |
| 7=7.3 Hz, IH), 7.46 (d, 8.31 (s, IH) ? | 7=15 Hz, IH), |
| Anal. / G19H22PN3°3/ 1 h2° Cale., encontrado): | .43 HC1, 0,71 |
C, (53,78, 53,78)? H, (5,90, 5.83)?
N, (9,90, 9,81)? F, (4,88, 4,66)?
Cl, (11.95, 11.96)? /“a_/D = +48° (c=0.97, NaOI-I IN
EXEMPLO 2 ácido 3S, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1/4-di-hidro-4-oxo-3~guinolina-carboxílico
Obteve-se o produto desejado (1.0 9 g, 85%) a partir da pirrolidina 22 e da quinolona B? p.f. 217-219°C?
ΡυίΝ-^Ή (CDC13) $ 1.08-1.67 (m, 16H), 1.73-2.05 (m, IH)
2.07-2.50 (m, 2H), 3.27-3.97 (m, 6H),
4.37-4.60 (m, IH), 6.86 (d, 7=7.4 Hz,
Ui), 7.91 (d, 7=14 Hz, IH), 8.68 (s,
IH) ?
Anal. /-C24H30FN30^, 0.28 H^O ___/?
(Cale., encontrado):
C, (62.05, 62.06)? H, (6,63, 6.51)?
N, (9,04, 8,92)? F, (4,09, 4,19).
0
ácido 3S, lS-l-ciclopropil-õ-fluoro-?-/ 3-(l-amino-etil)-l-nirrolidinil 7-1, 4-di-hidrp-4-oxo-3-guinoliria carboxílico
Removeu-se o grupo de protecção recorrendo ao Método A para proporcionar o produto desejado
p.f. 300°C (0.71 g, 78,1%);
Μ- H (NaOD) + D20 S 0.62-1.51 (m, 9H), u. 59-1.88 (m, 1H), 1.90-2.18 (m, 1H), 2.32-2.78 (m, 2H), 2.88-3.46 (m, 4H), 6.27 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, 7=6.7 Hz, 1H), 8.28(s, 1H);
Anal. ZCigH 2FM3°3, 1.64 I-IC1,
1.12 h2o_7s
Cale., encontrado);
C, (51,94, 51,94); H, (5,94, 5.75);
N, (9*56, 9.23); F, (4.32, 4.30);
Cl, (13. 23, 13. 25); /” otj? = -62.7° (c=0.73, NaOH IN.
EXEMPLO 3 ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3- (l-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1, 4-di-hidro—4-oxp-gulnolina-carboxílico
Obteve-se o produto desejado (1.15 g,
84%) a partir da pirrolidina 20 e da guinolina B; p.f. 240-241.5°C;
RMN-^H (CDC13) S 1.10-1.65 (m, 16H - contem 1.26 (d, 7=6.5 Hz) e 1.47 (s)), 1.66-1.93 (m,
1H), 2.08-2.48 (m, 2H), 3.38-3.90 (m,
6H), 4.40-4 . 60 (m, 1H), 6.86 (a, 7=7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, 7=14 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H) ;
Anal. 24^30^3^5' θ·θ9 ^2θ : (Cale., encontrado):
C, (62.51, 62.18); H, (6.60, 6.18);
N, (9.11, 9.14); F, (4.12, 4.81).
— 121 — .-EUUJUUUM ácido 3R, IS-l-ciclopropil-õ-fluoro-?-/3- (l-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-1/4-di-hidro-4-oxo-3-guinolina carboxílico
Removeu-se o grupo de protecção recorrendo ao Método B para proporcionar o produto desejado (0.69 g 74.8%), p.f. > 300°C?
RMN-1H (DMSO-dg) + calor) (m, 5H), (m, 1H), (m, 1H), (m, 4H), (d, <7=15 8.59 (s,
| 1.08-1.23 | (m, | 2H), | 1.23-1.53 |
| 1.67-1.97 | (m, | 1H), | 2.03-2, 26 |
| 2.35-2.63 | (m, | 1H), | 3.17-3.83 |
| 3.4o-3.57 | (m, | 1H), | 3.57-3.92 |
| 6.10 (d, J | =7. | 4 Hz, | 1H), 7.82 |
| Hz, 1H), 8 1H) ? | .30 | (s br | 2H), |
Anal. 2Γ°19 Η22ΡΝ3Ο3 1,00 HCl) s (Gale., encontrado):
C, (57,65, 57.53)? H, (5,60, 5.86)? N, (10,61, 10.51)? F, (4,80, 5,00)? Cl, (8.96, 8.83)?
£ = -58.8° (c = 0.99, NaOH 1 N.
EXEMPLO 4 ácido 3R, IR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-t-butil-oxi-carbonil-aminp-etil)-l-pirrolidin,il· 7-1/4-hidro-4—oxo-3-quinolina .'Carboxílico
Obteve-se o produto desejado (0.97 g,
%) a partir da pirrolidina 21 e da guinolona B? p.f. 2L9.5 -211.5°C dec.?
RMfí-^H (CDClg) S 1.10 (m, 16)H) - contem 1.24 (d,
J=6.7 Hz) e 1.46 (s)), 1.72-2.05 (m,
1H), 2.08-2.48 (m, 2H), 3.30-3.97 (m,
6H), 4.40-4.60 (m, 1H), 6.86 (d,
J=7.5 Hz, 1I-I). 7.90 (d, >Τ=14 Hz, 1H),
8.67 (s, 1H)?
Anal. teVA' X·79 H2° -7=
122 ......................
(Cale., encontrado):
C, (58,62, 59.01)? H, (6.88, 6.87);
N, (8,54, 8.48); F, (3,86, 4.15).
ácido 3R, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(l-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Removeu.-se o grupo de protecção recorrendo ao í-íétodo B para proporcionar o produto desejado (0,80 g, 89,6%), p.f. > 300°G;
ΗΜΝ-^-ΐ (DMSO + heat) 5 1.07-1.50 (m, 7H), 1.72-2.00 (m, 1H),
| 2.12-2.37 (m, 1H), | 2.37-2.65 | (m, | 1H), |
| 3.18-3.51 (m, 2H), | 3.53-3.87 | (m, | 4H), |
| 7.09 (d, J=7.9 Hz, | 1H), 7.82 | (d, | |
| J=14 Hz, 1H), 8.18 | (br. s., | 1H), | 8.59 |
(s, 1H),
Anal. /Cl9H22FN3O , 1.00 HCl, 2.56 H20 (Cale., encontrado):
C, (51, 63, 51, 26); H, (6,41, 6.56); N, (9.51, 9.44); Cl, (8,02, 8,19); F, (4,30, 4.80)? /“ G_7d = -60.3° (c“0.95 NaOH IN)
EXEMPLO 5 ácido 3s. lR-l-c.iclopropil-6-fluoro-7-/ 3-(1-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1,4-di-h idro-4-oxg-1.8-na ftiridina-3-Garboxílico
Obteve-se o produto desejado (0,63 g, 38%) a partir da pirrolidina 23 e da quinolona A, p.f. 22O-22O.5°C;
RMN-“H (DHSO-dg + calor) 0.97-1.27 (m, 7H), 1.39 (s, 9H), 1.53-1.83 (m, 1H), 1.95-2.17 (m, 1H), 2.17-2.43 (m, 1H), 3.40-3.83 (m, 4H), 3.83-4.13 (m, 2H), 6.98 (d,
J«9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J«13 Hz,A 1H),
123
8.56 (s, 1H), 15.45 (s)
Anal. / G23H29FN4°5 -^í (Cale, encontrado):
C, (59,99, 59.75); H, (6.35, 6.37); N, (12.17, 12.21); F, (4.12, 4.29).
Acido, 3S. lR-l-ci.clopropil-6-fIuorQ.-7.-Zl3- (l-amino-etil) -1-pirrolidinil ?-l, 4-di-bidro-4-oxo-l.8-naftiridina-3-carboxílico
Removeu-se o grupo de protecção recorrendo ao Método B para proporcionar o produto desejado (1.02 g. 74.1%), p.f. x* 300°C;
ΗΙΪΝ-1?! (DMSO-dg + calor) 5 0.93-1.17 (m, 2H), 1.17-.147
| (m, 5H), 1.63-1.95 (m, | 1H), | 2.00-2.37 |
| (m, 1H), 2.33-2. 63 (m, | 1H), | 3.20-3.47 |
| (m, 1H), 3.50-3.87 (m, | 3H), | 3.90-4.25 |
| (m, 2H), 8.00 (d, J=13 | Hz, | 1H), 8.30 |
| (s br., 1H), 8.58 (s, | 1H) ; | |
| Anal- Z'C18H21PN4O3. (Cale., encontrado): | 1.00 | HC1_7: |
| C, (54,48, 54,47); H, | (5,59 | , 5.44); |
N, (14.18, 13.88); Cl, (8.93, 8.72); F, (4,79, 5.09); £ΰ£/^ = +3.6° (c=1.00 NaOH IN.
EXEMPLO 6 acido 3S, .iar.l-cicloprQpil^6^flaçu:o-JZ=iz<^-Xl-Nr-.t-butil.-pxi-carbonil-amino-etil)-1-plrrolidinil 7-1.4—dl-hidro-4-oxo-L·. S-na£tlridina-3-,carboxílàco
Obteve-se o produto desejado (0,78 g,
53%) a partir da pirrolidina 22 e da quinolona A; p.f. 208-208, 5°C dec;
124 · * >« · -Liu.
RW-A-I (DMSO-âg t calor) 5 1.00-1.32 (m, 7H), 1.37 (s,
91-2), 1.63-1.91 (m, 1H), 1.93-2.15 (m, 1H), 2.18-2.43 (m, 1H), 3.38-3.80 (m, 4H), 3.80-4.12 (m, 2H), 6.95 (d, J-8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=13 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 15.4 (s) ?
Anal. £^23K29FN4°5* ^·*θ^
0.06 CH3CN__7í (Cale., encontrado):
C, (57.54, 57.57); H, (6, 56, 6.52);
N, (11.78, 11.68); F, (3,94,4.26).
ácido 35, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(l-amino-etil)-l—pirrolid in i1 7-1,4-di-h idro-4-oxo-1,8-na ft ir idlna-3-carboxilico
Removeu-se o grupo de protecção recorrendo ao Método B para proporcionar o produto desejado (0,65 g, 69,1%), p.f. ? 300°C?
REN-1!! (DESO-d6 + calor) 5 1.00-1.50 (m, 7H), 1.65-2.00
| (m. | 1Π), | 2.10-2. 35 | (m, | 1H), | 2.37-2.67 |
| (m, | 1H), | 3.17-3.87 | (m, | 4K), | 3.90-4.20 |
| (m, | 2H), | 8.00 (d. J | -13 | Hz, ; | LH), 8.23 |
| (s. | br.), | , 8.58 (s, | 1H), | ? |
Anal. / ClQH2lFN4O3, 1.00 HC1 m/: (Gale., encontrado):
C, (54,48, 54.42); H, (9,59, 5.41)? N, (14,18, 13.86); Cl, (8.93, 9.10); F, (4.79, 4.88); £ = +13.1° (c=1.00, NaOH IN).
ácido 3R, lS-l-ciclopropil-ó-fluoro-.?-/ 3-(l-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etiO-l-pirrolidinil 7-1/ 4-d.i-hid.ro·—4-oxo-1, 8-n a f t ir id. in a- 3 - carbox í 1 i co
125 -
EXEMPLO 7 ácido.,. 3R, _ lS-l-ciçlpprop.il-6-fluoro-7-/~3_- (l-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil) -l-pirrolidlnil,, Z-l, 4-dl-hidro-4-oxo-l, 8 -naftlridina-3-carboxi1ico
Obteve-se o produto desejado (0.76 g,
92%) a partir da pirrolidina 20 e da guinolona A; p.f.
216. 5-217.0°C?
ΗΚνΛ (DMSO-dg) 1.00-1.27 (m, 7H), 1.39 (s, 9H),
1.56-1.83 (m, 1H), 1.95-2.17 (m, 1H),
2,18-2.43 (m, 1H), 3.40-3.83 (rn, 4I-I),
3.83-4.10 (m, 2H), 6.98 (d, 7=8.6 Hz,
1H), 7.94 (d, 7=13 Hz, IH), 8.56 (s, 1H),
15.4 (s);
Anal. / C23H29N4°5 (Cale., encontrado);
C, (59, 99, 59.75); H, (6.30, 6.20);
N, (12.17, 12.03); F, (4.12, 3.85).
ácido 3R, IS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(l-amlno-etil)-l·-pirrolidinll, 7-1,4-di-hidrp~4-oxo-l.8-naftiridina-3-carboxilico
Removeu-se o grupo de protecção recorren do ao Método B para proporcionar o produto desejado (0.64 g, 88,7%), p.f. > 300°C;
ΕΙΤΤ-1!-! (DMS0-dr + calor) â 0.97-1.18 (m, 2H), 1.18-1.50
Ό
| (m, | 5H), 1.65-1.95 (m, 1H), 2.02-2.27 |
| (m, | 1H), 2.33-2. 63 (rn, 1H), 3.20-3.40 |
| (rn, | 1H), 3.47-3.87 (m, 3H), 3.88-4.25 |
| (m, | 2H), 8.00 (d, 7=13 Hz, 1H), 8.26 |
| (s. | br.), 8.58 (s, 1H); |
| Anal | · Z~ci sH21FN£°3' 1,00 HC1· 0,22 h2° -/*' |
126
(C^lc., encontrado):
C, (53,94, 53.95); H, (5,64, 5,51); N, (13.98, 13,95); Cl, (8,44, 8,66); F, (4.73, 4.62); £ a7D = -4.8° (c=1.03, NaOH 1 N.
EXEMPLO 8 ácido 3R, lR-l-ciclopropil-6-£luoro-7-/r~3- (1-N-t-butil-oxi-carbonil-amino-etil)-l-pirrolidinll /-1, 4-di-hidro-4-oxo-1,8-ng.ftlrldina-3-carboxilico
Obteve-se o produto desejado (0.56 g,
%) a partir da pirrolidina 21 e da quinolona A? p.f. 210.0 -210.5°C?
RPT1-1H (DMSO) 5 1.00-1.28 (m, 7H), 1.38 (s, 9H),
1.63-1.90 (tn, IH), 1.93-2.15 (m, IH),
2.17-2.45 (m, IH), 3.33-3.83 (m, 4H),
3.83-4.10 (tn, 2H), 6.95 (d, J=8,6 Hz,
IH), 7.95 (d, J=13 Hz, IH), 8.56 (s, IH)
15.4 (s);
Anal. Z_c23H29PW4°5/ 0,78 H2°z °*10 CH N
O
Cale., encontrado):
C, (58, 22, 58.12); H, (6,50, 6.39);
N, (12.00, 11.68); F, (3.97, 4.21).
ácido 3R, lR-l-oiclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-amino-etil)-1“Pirrolidinil_/-1, 4-di-bidro-4-oxo-l.8-naftiridina-3-carboxílico
Removeu-se o grupo dd protecção recorrendo ao Método B para proporcionar o produto desejado (0,67 g, 77.1%), p.f. > 300°C;
ΗΜΝ-^Η (DMSO-dg + calor) $ 1.00-1.47 (m, 7H), 1.68-2.00 (m, Hl), 2.11-2.35 (m, IH), 2.35-2.67 (m, IH), 3.17-3.87 (m, 4K), 3.90-4.17
127
(m, 2H), 8.00 (d, J=13 Hz, 1H), 8.30 (s. br.,) 8.58 (s, 1H);
Anal. £C18H21FN4O3, 1.00 HC1 Cale., encontrado):
C, (54,48, 54,31); H, (5.59, 5.68); N, (14,18, 14.08)? Cl, (8.93, 8.58): F, (4.79, 4.44); £ = -13.9° (c=1.09%, NaOH IN; CLER = 99.7%.
EXEMPLO 9 ácido 3R. lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-etil-amino-etil) -l-pirrolidinil 7”8-trifluoro-metil-1.4-di-hidro-4—
- oxo-3-quino1 in a.......carbox í 1 i co
Dissolveu-se conj untamente a quinolona (D, 0.90 g, 2.7 mmol), a pirrolidina (45) (0,43 g, 3.0 mmol) e trietil-amina (0.42 mL) em acetonitrilo (25 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 5°C e recolheu-se um produto sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com acetonitrilo frio e secou-se no vácuo à temperatura de 5o°C durante 60 horas. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0.83 g do composto em epígrafe.
Cale, para C22H25F4N3°3' 0,5 H20í
C, 56.89? H, 5.64? N, 9.05
Encontrado C, 56,98; H, 5.69? N, 9.12.
RI-ÍN-:LC f(CD OD) è> 3.63 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=14.5 Hz), 4.00-3.55 (m largo, 6H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.40-1.10 (m,
8H), 1.00-1.85 (m, 1H), 0.80-0.70 (m,
1H) .
- 128 -
EXEMPLO 10 ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7~/~3- (l-N-etil-.amino.-etil) -1-pirrolidinil /-8-trifluoro-.mef il-1, 4-di-hldro-4-oxo-3-o;uinolina carboxílico
Dissolveu-se conjuntamente a quinolona (D, 0.90 g, 2.7 mmol), a pirrolidina (44) (0,43 g, 3.0 mmol) e trietil-amina (0.42 mL) em acetonitrila (25 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 5°C e recolbeu-se um produto sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com acetonitrilo frio e secou-se no vácuo á temperatura de 50°C durante 60 horas. Obteve-se deste modo'uma quantidade de 0.27 g do composto em epígrafe. Evaporou-se o filtrado da mistura de reacção para proporcionar um sólido e triturou-se com água. Recolheu-se o sólido e secou-se à temperatura de 50°C durante 24 horas para proporcionar mais 0.62 g do composto em epígrafe.
k \p-*
RMN· (cd3od)
Cale, para C22H25F4N3°3 ’ 1,14 H2°
| C, 55.51 | t H, 5. | 78; N, 8.83 | |
| Enco | ntrado C, 55.13 | ; H, 5. | 37? N, 8.47 |
| 8.58 | (s, 1H), 7.74 | (d, 1H, | J=14.7 |
| Hz), | 3.95-3.45 (m, | 5H), 3. | 30-3.15 (m, |
| 2H), | 3.10-2.95 (m, | IHjE, 2. | 50-2.30 (m, |
| 1H), | 2.20- 2.05 (m, | 1H), 1. | 80-1.60 |
| (m, | 1H), 1.45-1.30 | (m, 6H) | , 1.25- |
-1.05 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 1H), 0.75-0 . 60 (m, 1H).
EXEMPLO 11 ácido 3S, IR-l-ciclooropil-e-fluoro-7-/ 3-(l-N-etil-amino-etil.)-l-nirrolidini.l· Z-8-trifluoro-metil-1.4-di-hidro-4-oxo-.3-CLUinp.lina carboxílico
129
Dissolveu-se conjuntamente a guinolona (D, 0.90 g, 2.7 mmol), a pirrolidina (47) (0.43 g, 3.0 mmol) e trietil-amina (0.42 mL) em acetonitrilo (25 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 5°C e recolheu-se um produto sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com acetonitrilo frio e secou-se no vácuo è temperatura de 50°C durante 60 horas. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0.33 g do composto em epígrafe. Evaporou-se o filtrado da mistura de reacção para proporcionar um sólido e triturou-se com agua. Recolheu-se o sólido e secou-se à temperatura de 50°G durante 24 horas para proporcionar mais 0.73 g do composto em epígrafe.
Cale, para C22H25F4N3°3/ 0,95 H2°!
C, 55.92; H, 5.74; N, 8.89
Encontrado C, 55.91; H, 5.70; N, 9.06.
RtiN-:LH (CD OD) á 8.55 (s, 3.95-3.45 3.05-2.90 2. 20-2.05 1.50-1.30 1.30-1.05 O.75-0.60
| 1H), | 7.73 | (d, 1H, iT= | 14 Hz), |
| (m, | 5H), | 3.30-3.10 | (m, 2H) |
| (m, | 1H), | 2.50-2.30 | (m, 1H) |
| (m, | 1H), | 1.80-1.60 | (m, 1H) |
(pico largo indefinido, 6H), (m, 2H), 0.95-0.80 (m, ll-l), (m, 1H).
EXEMPLO 12 ácido 3S, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-etll-amino-etil) -.l-pirrolidinil 7-8-trifluoro-metil-l.4-di-hidro-4-οχο-3-cruinolina carboxiIcp'
Dissolveu-se conjuriamente a guinolona (D, 0.90 g, 2.7 mmol), a pirrolidina (46) (0.43 g, 3.0 mmol) e trietil-amina (0.42 mL) em acetonitrilo (25 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 5°C e recolheu-se um produto sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com acetrnitrilo frio e secou-se no vácuo à temperatura de 50°C durante
130
horas. Obteve-se dêste modo uma quantidade de 0.92 q do composto em epígrafe.
| Cale, para C22H25P4N3O3/ 1,34 H2°S | |||
| c, | 55.10; H, 5.82; | N, 8.7 | |
| Encontrado | c, | 54.84; H, 5.55; | M, 9.1 |
| 8.67 (s, 1H), | 7.79 (d, 1H, 14 | .5 Hz), | |
| 4.00-3.55 | (m, | 6H), 3.20-3.10 | (m, 1H) |
| 3.10-2.90 | (m, | 1H), 2. 65-2. 50 | (m, 1H) |
| 2.30-2.15 | (m, | 1H), 1.90-1.70 | (m, 1H) |
| 1.40-1.10 | (m, | 8H), 1.00-0.90 | (m, 1H) |
| 0.85-0.70 | (m, | lã) · |
EXEMPLO 13 ácido 3.R.lR-l-e-i.clopropil-6-fluoro-7-/ 3- (1-N-etil-amino-etil)
-l-pirrolidinil /-1.4-di-hidrp-4-oxo-3-guinolina carboxílico
Dissolveu-se conjuntamente a quinolona (B, 0.50 g, 1.9 mmol), a pirrolidina (45) (0.3o g, 2.1 mmol) e trietil-amina (30 mL) em acetonitrilo (7 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. A mistura de reacção tornou-se muito viscosa ao ser aquecida e adicionou-se-lhe mais 5 mL de acetonitrilo. Arrefeu-se a mistura de reacção para a temperatura de 5°C e recolheu-se um produto sólido por filtraçãp. Lavou-se esse sólido com acetonitrilo frio e secou-se no vácuo à temperatura de 50°c durante 18 horas. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0.70 g do composto em epígrafe.
RMN-^H (TF A.)
Cale, para C21H26?N
C, 64.01; Encontrado C,63.73;
„0-, 0.33 HFϊ 3 3
H, 6.73; N, 1O.66;F H, 6.70; N, 1O.55;F, /
6.
.41
17.
| 9.18 (s, 3 | LH), | 8.13 (d, 1H), u | —13 · 5 | |
| Hz), 7.33 | (dz | 1H, <1=6.7 Hz), | 7.20-6. | 90 |
| (rn largo. | 1H), | , 4.30-4.15 (m, | 1H), 4. | 10 |
| -3.30 (m, | 7H), | , 3.00-2.80 (m, | III), | |
| 2.70-2.55 | (m, | 1H), 2. 20-2.05 | (m, 1K) | / |
131 1.75-1.60 (m, 5E), 1.53 (t, 3H), J=7.1 Hz), 1.50-1.30 (m, 2H) .
EXEMPLO 14 ácido 3R,lS-l-ciclopropil-6-fluopo-7-/ 3-(1-N-etil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina car.boxílico
Dissolveu-se conjuntamente a quinolona (3, 0.50 g, 1.9 mmol), a pirrolidina (44) (0.30 g, 2.1 mmol) e trietil-amina (0.30 mL) em acetonitrilo (7 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. A mistura de reacção tornou-se muito viscosa ao ser aquecida e adiciono u-se-Ihe mais 5 mL de acetonitrilo. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 5°G e recolheu-se um produto sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com acetonitrilo frio e secou-se no vácuo à temperatura de 50°C durante 18 horas. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0.63 g do composto em epígrafe.
Calc. para G21H26FN3O3' 0,6 H iF
| C, 63,14; | H, | 6.71í | ϊ N, 10.52; | F, | 7. 61 | |
| Encontrado | i C, 62.80; | ii, | 6. 66j | r N, 10.73; | F, | 7.63. |
| RMN-1H (CD3OD) | 8.45 (s, 1 | H), | 7.51 | (d, 1H), J; | =14. | 4 Hz) |
| 3.85-3.75 | (m, | 1H), | 3.70-3.40 | (m, | 411), | |
| 3.25-2.85 | (m, | 3H), | 3.55-3.45 | (tn, | lri) / | |
| 2. 25-2.10 | (m, | XH), | 1.95-1.80 | (m, | 1H), | |
| 1.40-1.25 | (m, | 8H), | 1. 20-1.10 | (m, | 2E) . | |
| EXEMPLO 15 | ||||||
| ácido 3S-lR-l-ciclopropil-6-fluoro-‘ | ΖζζΩί | -(1-N-etil- | amino- |
-etilj-l-pirrolidinil /-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carbox ili.co
2 Dissolveu-se conjuntamente a quinolona (B, 0.50 g, 1.9 mmol), a pirrolidina (47) (0.30 g, 2.1 mmol)
e trietil-arnina (o, 30 mL) em acetonitrilo (7 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. A mistura de reaeção tornou-se muito viscosa ao ser agueciâa e adicionou-se-lhe mais 5 raL de acetonitrilo. Arrefeceu-se a mistura de reaeção para a temperatura de 5°C e recolheu-se um produto sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com acetonitrilo frio e secou-se no vácuo à temperatura secou-se no vácuo à temperatura de 50°C durante 18 horas. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0.63 g do composto em epígrafe.
| Cale | iulado | para ^21^26^^ 3θ3ζ | HF: | |
| C, 62.67? H, 6.70? | H, 10.44? F, 8. | 26 | ||
| Enco | ntrado | C, 62,74? H, 6.72? | N, 10.71? F,8, | 20 |
| (TFA) | % | 9.18 (s, 1H), 8.13 (d, | 1H, J—13.5 Hz) | / |
| 7.34 (d, 1H, 7.1 Hz), | 7.1O-6.SO (m | |||
| largo, 1H), 4.45-4.30 | (m, 1H), 4.05-3 | .60 | ||
| (m, 5H), 3.60-3.50 (m, | 1H), 3.50-3.30 | |||
| (m, 1H), 3.00-2.75 (m, | 1H), 2.55-2.40 | |||
| (m, 1H), 2.20-1.85 (m, | 1Π), 1.70-1.55 | |||
| (m, 5H), 1.51 (t, 3H), | J=7.2 Hz), | |||
| 1.45-1.30 (m, 2H) . |
EXEMPLO 16 ácido 38, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(l-N-etll-amlno-etil)-l-pirrolidinil 7-1, 4-di-hldro-4-oxo-3-quinolina carboxílico , Dissoõveu-se conjuntamente a quinolona (Ξ, 0.50 g, 1.9 mmol), a pirrolidina (46) (0.30 g, 2.1 mmol) e trietil-arnina (o. 30 mL) em acetonitrilo (7 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. A mistura de reaeção tornou-se muito viscosa ao ser aquecida e adicionou-se-lhe mais 5 mL de acetonitrilo. Arrefeceu-se a mistura de reaeção para a temperatura de 5°C e recolheu-se um produto sólido por filtração. Lavou-se esse sólido com acetonitrilo frio e secou-se no vácuo à temperatura de 50°C durante 18 horas.
133
Obteve-se deste modo uma quantidade de 0.69 g do composto em epígrafe.
Cale, para G21H26FW3°3'
C, 63.14? H, Encontrado G, 63.07; H,
0.6 HF:
6.71? N, 10.52; F, 7.61 6.73; N, 10.72; F, 7.85.
EXEMPLO 17 ácido 3R,lR-l-çiçlopropil-6-fluoro-7-/~3- (1-N-etil-amino-etil
-1-plrrolldinil 7-8-metoxl-l.4-dl-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Dissolveu-se o complexo constituído por ácido l-ciclopropil-6,8-difluoro-:-metoxi-1,4—di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico (Ξ) e por difluoreto de boro (1,20 g, 3.5 mmol) e ainda uma quantidade de pirrolidina (45) (1.00 g, 7.0 mmol) em acetonitrilo (20 mL) e agitou-se durante 4 horas e depois deixou-se em repouso durante 96 horas. Evaporou-se a mistura de reacção para proporcionar um óleo e dissolveu-se em etanolaa 95% (25 mL) contendo 5 mL de trietil-amina e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas e depois deixou-se em repouso durante 24 horas. Diluiu-se a mistura com 300 mL de etanol e evaporou-se e dissolveu-se novamente em água (50 mL) e de seguida evaporou-se novamente para proporcionar um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente sobre gel de sílica fazendo a eluição com cloreto de metileno (1900 mL), com uma mistura de 2.6% de 1IH_ em metanol (95 mL) e com água (5 mL) . Proce□ deu-se à combinação das fraeções adequadas e evaporou-se para proporcionar o composto era epígrafe (0.96 g).
Calc. para C H FN 0 . 0.84 CI-I Cl_ ώ ώ ώο ο 4 ώ Δ
0,56.12; Η, 6.12; Ν, 8. 60 Encontrado C, 56.80; Η, 6.29; Ν, 8.86.
ΗΜΝ-Πΐ (CD3OD) ê 8.67 (s, 1Η), 7.59 (d, 1HZ J=14 Hz),
4.10-3.95 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H),
134
3.70-3.55 (m, 2Π), 3.4-2-3.25 (m, 2$, i pleto e pico de CD IH), 3.15-2.95 (m, 1Ι-Σ). 2. 25-2.10 (m, (m, 1H)Z 1.40-1.30 (m, 3ϊϊ), 0.90-0.70
3.42 (s, 33), ubjacente ao âm-
| ,0D), 3. | 20-3.05 | (m, |
| 1Π), 2. | 65-2.45 | (m, |
| 1H), 1. | 90-1.70 | |
| (m, 6H) | , 1.30-0 | .95 |
| (m, 1H) | • |
EXEKPLO 18 ácido 3R,lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-etil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-gxo-3-cruinolina carboxílico
Utilizando a pirrolidina 44 e recorrendo ao procedimento descrito antes preparou-se uma quantidade de 0.78 g do composto em epígrafe.
Cale, para Go0H FN 0„ . 1.22 CH„Cln 2^ 2o 3 4 2 2
C, 53.52? H, 5.89? N, 8.06;
Encontrado C, 53.50? 3, 6.04? N, 8.27.
ΧΜΝ-Ηί (CD„OD) & 8.70 (s, 13) . 7.55 (d, 1H, J=13.9
Hz), 4.15-4.05 (m, ÍH), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.55-3.40 (me s, 4H, singleto a 3.50), 3.40-3.35 (m, IH, sobreposto com o pico de CD^OD),
| 3.35-3.20 | (m, | ih) , | 3.20-3.05 | (m, | 11-í), |
| 2.55-2.40 | (m, | IH), | 2. 25-2.10 | (m. | IH), |
| 1.90-1.70 | (m, | 1Π), | 1.45-1.30 | (m, | 6H), |
| 1.30-1. 20 | (m, | ÍH), | 1. 20-1.00 | (m, | 2K) , |
| 0.95-0.80 | (m, | ih) . |
EXEMPLO 19 ácido 38,lR-l-ciclopropil-6-£luoro-7-/ 3-(l-N-etil-amino-etil)-1-pirrolidinil /-8-metoxi-l.4-di-hidro-4-oxo-3-qulnolina carboxílico
135
Utilizando a pirrolidina 47 e recorrendc ao procedimento descrito antes preparaou-se uma quantidade de 1.14 g do composto em epígrafe.
Calculaâo para C^H^FN^ . 0.21 CI-^CI^
C. 6.28? H. 6.58? N. 9.58.
Encontrados C, 61.24;
(CD3OD) 5 8.57 (s,
4.04-3.90 3.60-3.45 3.20-3.05
2.40-2.10 1.45-1.30 1.10-0.95
EXEMPLO 20
| H, ê | 5.70; | N, 9.71. | ||
| H), | 7.59 | (d, IH, <7= | 13.! | 5 Hz |
| (m, | IH), | 3.85-3.65 | (m, | 2H) |
| (m. | IH), | 3.25 (s, 3 | H), | |
| (m, | 3H) , | 3.05-2.95 | (m, | IH) |
| (m, | 2K), | 1.80-1.60 | (m. | IH) |
| (m, | 6H), | 1. 25-1.10 | (m, | 2H) |
| (m, | IH), | 0.80-0.65 | (m, | IH) |
ácido 3S, 13-1-ο1ο1ορΓορϋ-6-ί1ιιοΓθ-7-/ 3- (1-H-etll-amino-etil)-1-pirrolid inil /-3-metoxi-l, 4-di-h.idro-4-oxo-3-_quinolina carboxílico
Utilizando a pirrolidina do ao procedimento descrito antes preparou-se e recorrenuma quantidade de 0.93 g do composto em epígrafe.
Calculaâo para C22d28FI'si3°4 G, 61.56; H,
Encontrados C, 61.55; H,
o.i8 ch2ci :
6.61; N, 9.71. 6,69; N, 9.79
EM (13) (cd3od)
| 417 | (M+), 372, | 357 | , 313, | , 287, 72 (base). |
| 8.60 (s, | IH), | 7.58 | (d, IH, <7=13,7 Hz), | |
| 4.10-3.95 | (m, | IH), | 3.85-3.70 (m, IH), | |
| 3.70-3.50 | (m, | 2K), | 3.31 (s, 3H), | |
| 3.30-3.20 | (m, | 2H), | 3.20-3.10 (m, IH), | |
| 3.05-2.90 | (m, | IH), | 2.65-2.45 (m, IH), | |
| 2. 20-2.05 | (m, | IH), | 1.85-1.65 (m, IH), | |
| 1.35 (t, | 3H, | <7=7.1 | Hz), 1.30 (t, 3Π, |
<7=6.7 liz), 1.25-1.05 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, IH), 0.85-0.70 (m, IH).
136 -
ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3- (1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-1,4-di-hidr0-4-οκο-1, 8-naf t ir id ina-3-carbox í li co
A partir de uma quantidade de 0.85 g (3 mmol) de 7-cloro-l,8-naftiridina A, de 0.70 g (3.1 mmol) da mirrolidina 60 e de 0.46 g (4.5 mmol) de trietil-amina obteve-se 0.84 g (59%) do composto em epígrafe após cromatografia em coluna (gel de sílica; dicloro-metano/metanol 20:1); p.f. 233-234°C £ cc££ ~ -48° (c=0.56, clorofórmio).
ΓΟί-Λ-ί (250 MHz, GDG1 ) £> 0.99-1.10 (m, 2Ll), 1.18-1.26 (m, 5H), 1.43 e 1.46 (2xs, 9H), 1.68-1.87 (m, 1H), 2.07-2. 23 (m, 1H), 2.38-2.60 (m, 1H), 2.78 (s br., 3K),
3.40-3.68 (m, 2E), 3.72-4.34 (m, 4H), 7.89 (d, 1H, 1=12.5 Hz), 3.61 (s, 1H),
15.12-15.25 (m, 1H) .
Analise calculada para C^H^FN^O :
C, 6Ω.Ί5; H, 6.58; N, 11.81. Encontradoí G, 60.67; H, 6.87; N, 11.50.
ácido 3R, lS-l-ciclopropil-õ-fluoro-?-/''^- (l-N-metll-amino-etil.)-l-pirrolidinil 7-1/ 4-di-bidro-4-oxo-l/ 8-naftiridina-3-carboxiii co
A partir de uma quantidade de 0.75 g (1.6 mmol) do derivado protegido referido antes obteve-se o composto em epígrafe (0.44 g) recorrendo ao Método C, no estado sólido e de cor branco sujo. p.f. 280°C.
137
W4S
Rí-3N-1H (TFA) & 1.20-1.35 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 2H),
1.65 (cl dist, 3H, <7=5.8 Hz),
1.90- 2 . 20 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.60-3.79 (m, 1H), 3.82-4.20 (m, 3H), 4.26-4.48 (m, 1H), 4.51-4.78 (m, 1H),
7. 20-7.55 (m, 1H), 8.11 (d, 1H, <7=11.6 Hz), 9.16 (s, 1H).
Analise calculada para C^gH^FN^O^. 1.0 HC1.0.2 B^O:
C, 55.06; H, 5.93; N, 13.52; Cl. 8.55
Encontrado: C. 54.74; H, 5.79? N,12.89? Cl.9.24.
EXEMPLO 22 ácido 3R,..lR--l~ciclopro_pil-6-fluoro-7-/~3- (l-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1, 4—di-hidro-4-pxo-l.8-naftiridina-3-carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.73 g (2,6 mmol) de 7-cloro-l,8-naftiridina A, de 0.60 g (2,6 mmol) da pirrolidina 61 e de 0.38 g (3.8 mmol) de trietil-amina obteve-se 1.03 g (84%) do composto em epígrafe após eromatografia em coluna (gel de sílica? dicloro-metano/metanol 10rl); p.f. 212-213°C.
z Vd =-13° (CDC13) (c 1.00, EtOH).
0.90-1.10 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.70-1.92 (m, 1H), 1.94— 2.15 (m, 1H), 2.30—2.55 (m, ll-l), 2.78 e 2.81 (2xs, 3H), 3.35-3.55 (m, l'H), 3.55-3.67 (m, 1H), 3.67-3.88 (m, 1H),
3.88-4.15 e 4.17-4.30 (m, 3H), 7.90 (d, líi), <7=12.6 Hz), 8.62 (s, 1H), 14.55-14.62 (m, 1H).
Análise calculada para C24H ^FIS^O .0.40 H20í
C, 59.84; H, 6.65; N, 11.63 Encontrado: C, 59,96; H, 6.48? N, 11.54.
138 -
ácido 3R, lR-l-ciclopropll-6-fluoro-7-/~3- (1-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxíli co
Recorrendo ao Método B e utilizando o derivado protegido referido antes (l.oo g, 2.1. mmol), obteve-se o composto em epígrafe (0,85 g) no estado sólido e de cor branco sujo; p.f. 7 28O°C.
ΜΦΤ-^Ή (TFA) ê> 1.20-1.40 (m, 2H), 1.45-1.75 (m, 5H),
1.97-2.30 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H),
2.80-3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 3H),
3.53-4.23 (m, 4Ι-ϊ), 4.30-4.60 (m, 2H) ,
7. 20-7.50 (m, 1H), 8.12 (d, 1H,
7=11.6 Hz), 9.18 (s, 1H)
Análise, calculado para C^íí^FN^Os . 1.0
C, 53.77; H, 6.06; F, 4.48
Encontrado: C, 53.70; H, 5,82;
F, 4.48.
HC1 . 0.75 H20:
N, 13.20; 01,8.35;
N, 13.O9;C1, 8, 68;
ΒΧΞΜΡΙ0 23 flci-dn-35·, lR-.L^i.clQp.mpilr6-fLuorO-Hr/ .3- (l-M-terc-butoxi-çarbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1,.4-di-bidro-4-oxo-l.8-naftiridina-3-carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.76 g (2,7 mmol) de 7-cloro-l, 8-naftiridina A, de 0.75 g (3,3 mmol) da pirrolidina 63 e de 0.41 g (4.1 mmol) de trietil-amina obteve-se 0.77 g (60%) do composto em epígrafe.
k concentração do filtrado e dos líquidos de lavagem proporcionou mais produto (0.40 g, 31%); p.f. 232-233°C.
139
/ α= 43° (c=0.50, clorofórmio).
RW-1!·! (CDC1 ) 5 0.99-1.08 (m, 2H) , 1.19-1.27 (m, 5H), 1.42 e 1.46 (2xs, 9H), 1.65-1.80 (m, IH), 2.07-2. 20 (m, IH), 2.36-2.50 (m, IH), 2.77 e 2.80 (2xs, 3H), 3.75-4.13 (m, 4H),
7.92 (d, IH, J=12.4 Hz), 8.64 (s, IH), 15.20 e 15.24 (2xs, IH).
Anal. Calculado para G24^31N3°5 . 2/3 H^Oí
C, 59, 26? H, 6.70? N, 11.51
Encontrado: C, 59.24? H, 6.41? N, 11.44.
ácido 3S. lR-l-cidopropil-6-fluoro.-7-/ 3- (1-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1, 4-di-hidro-4—oxo-1,8-naftiridiua-3-carboxí 1 i co
Recorrendo ao Método C e utilizaneo de 1.20 g (2,5 mmol) do derivado protegido referido antes, obteve-se o composto em epígrafe (1.07 g)? p.f. > 28O°C
ΗΜΝ-1-; (250 MHz, dg-DMSO + TFA) : 0.97-1.30 (m, 7H),
1.70-1.86 (m, IH), 2.05-2.19 (m, IH),
2.40-2.70 (m, IH), 2.67 e 2.76 (2xs, 3H), 3.24-3.39 (m, IH), 3.43-3.78 (m, 3H), 3.90-4.01 IH), 4.04—4.20 (m, IH), 8.11 (d, IH, 0=13.0 Hz), 8.72 (s, IH).
Anal. Calculado para ^3.9^23^4° 3 ’
C, 54.12? H, Encontrado: C, 53.94? H,
1.0 HC1 . 0.6 H20;
6.02; N, 13.29? F, 4.51 6.39? N, 12.90? F, 4.19
EXEMPLO 24 ácido 3S,lS-l-clclopropil-6-fluoro-7-/ 3-(1-N-terc-butoxi-oarbonil-KT-metil-amino-etil) -1-pirrolidinil /-1, 4-di-hidro-4—oxo-1,3-naftiridina-3-carboxílico
140
A partir de uma quantidade de 0.71 g (2,5 mmol) de 7-cloro-l-naftiridina A, de 0.70 g (3.1 mmol) da pirrolidina 62 e de 0.40 g (4.0 mmol) de trietil-amina obteve-se 0.98 g (83%) do composto em epígrafe, p.f. 218.0-219.5°C.
£ a__7^ = 28° (c=1.04, clorofórmio).
RMN-Sl (CDC1 ) S 1.02-1.07 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.75-1.93 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 1H), 2.36-2.56 (m, 1H), 2.77 e 2 81 (2Xs, 3H), 3.41-3.56 (m, 1H), 3.58-3.67 (tn, 1H), 3.70-3.84 (m, 1H), 3.93-4.34 (m, 3ii),
7.95 (d, 1H, »7=12.5 I-Iz), 8.66 (s, 1H),
15.15-15.23 (m, 1H).
Anal. Cale, para C94H3lFN405 . 0.2 H20s
C. 60.29; H, 6.62; N, 11.72 Encontradoi C, 59.91; H, 6.74; N, 11.67.
ácido, 3S, lS-l-ciclopropil~6-fluoro-7-/~3- (l-N-metil-amino-etil)rI-pirrolidinil 7-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico
Recorrendo ao Método B e utilizando 1.20 g (2.5 mmol) do derivado protegido referido antes obteve-se o composto em epígrafe (0.75 g). A concentração do licor mãe proporcionou mais produto (0.28 g); p.f. > 28O°C.
£ β 2o° (c=1.08, NaOH 1 N) .
RMN-Sí (CDC13) S 1.01-1.10 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H),
1.29 (d, 3H), .7=6.4 Hz), 1.78-1.99 (m, 1H), 2. 22-2.37 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 2.58 (S/ 3H), 3.30-3.60 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 2H), 3.92-4.10 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, 0=12.7
Hz), 8.53 (s, 1H), 8.98-9.16 (m, 1H),
9.17-9.30 (m, 1H), 15.37 s br, 1H).
141
Anal. Calculado para Gj_9^23^4°3 * ^•θ · °·^ H20í
C, 54.35? H, 6.00? N, 13.34? Cl.8.44
Encontrado: C, 54.46? H, 5.97? N, 13.28? Cl,8.48.
EXEMPLO 25 ácido ,3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/ 3-(1-N-terc-butoxí-carbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-cloro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quÍCTolina carboxílico
IMN- H (CDClg)
Anal. Calculado
Encontrado:
A partir de uma quantidade de 0.90 g (3.0 mmol) da guinolona C, de 0.70 g (3.1 mmol) da pirrolid na 60 e de 0.61 g (6.0 mmol) de trietil-amina obteve-se 1.22 g (80%) c!o composto em epígrafe após recristalização a partir de dicloro-metano/heptano.
$_7-q — -180° (c=1.05, cloroformio).
0.84-0.95 (m, 1H), 0.96-1.09 (m, Irl),
1.23 (d dist, 3H. <J=5.0 Hz), 1.30-1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.62-1.81 (m. 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, ll-í), 2.76 e 2.78 (2xs, 3H), 3.35-3.85 (m, 3íi), 3.93-4.17 (m, 2K),
4. 22-4.39 (m, 1H), 7.81 e 7.83 (2xd, 1
J=13.4 Hz), 8.83 (s, 1H), 14.67 e
14.71 (2x s br, 1H). para C^H^ClFNgOgS
C, 59.11? Π, 6.15? N, 8.27? Cl, 6.98
C, 59.03? H, 6.21? N,8.22? Cl,7.17.
ácido.......3R,.15-1.-01 clopr.opil-.6- f 1 uoro- 7- / 3- (1-N-meti1-amino-etil)-l-pirro-lidinil /-8-cloro-l, 4-dl-hidro-4—oxo-S-guinolina carboxílico
Utilizando uma quantidade de 1.15 g (2.3 mmol) da quinolona anterior e efectuando a hidrólise do grupo terc-butoxi-carbonilo em conformidade com o Método
142
C geral obteve-se o composto em epígrafe (0.10 g) na forma do seu sal cloridrato.
1...
1.30-1.47 (m, 2H), 1.56-1.84 (m, 2.01-2.22 (m, 1H), 2.40-2.59
H (TFA)
| (m, | 1H), | 2.83-3.15 | (m, 4H) | ,, 3.57-3.77 |
| (m, | 1K), | 3.80-4.10 | (m, 4H) | >, 4.23-4.50 |
| (m, | 1H), | 7.20-7.60 | (m br, | 1K), 8.16 |
| (br, | d, : | LH, -J~13 Hz | , 9.18 | (s, 13), |
11.62 (m, 1H),
EXEMPLO 26 ácido 3R, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-.(l-N-terc-.b.ut.oxi-carbonil-N-metll-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-cloro-l, 4-b.l-h.idro-4-oxo-3-Q-uino.lina. carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.99 g (3.3 mmol) da guinolona C, de 0.75 g (3.3 mmol) da pirrolidi na 61 e de 0.51 g (5.0 mmol) de trietil-amina obteve-se 1.6 g (99%) do composto em epígrafe após cromatografia em coluna (gel de sílica? dicloro-metano/metanol 10:1).
/“ α 7 = -146° (c=O.50. StOH) :
RMN-Hi (CDG13) S 0.80-1.08 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 2K),
1.16 (d, 3K, J=6.7 Σ-Σζ), 1.48 (s, 9,1),
1.67-1.85 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 1H),
230-2.50 (m, 1H), 2.70-2.83 (m, 33),
3.42-3.60 (m, 33), 3.75-4.16 (m, 2E),
4.18-4.37 (m, 1K), 7.91 (d, 1H,
J-13.3 Hz), 8,86 (s, 1H), 14.60-14,30 (m, 1H) .
Anal. Calculado para C25H jClFNgO . 0.20 HO:
C, 58,69; H, 6.19? H, 8.21 Encontrado: C, 58,66; K, 5,98? N, 8.03.
143
ácido. 3R,iR-l-ciclopropll-õ-fluoro-?-/3- (l-N-metil-amino-stil) -1-pirrolidinil 7-8-gloro-l, 4-dâ-hidro-4-pxo-3-quinolina carboxílico
Recorrendo ao Método B e utilizando uma quantidade de 1.58 g (3.1 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.85 g) no estado sólido? p.f. > 280°C.
Z ci _7q = -109° (c=0.93, metanol).
ΚΚΠ-Ηχ (CD.OD) 5 0.89-1.10 (m, 2H), 1.16-1.45 (m, 2K), o
| 1.40 (d/ 3H, J=6.6 Hz), | 1.83—2.00 | ||
| (m, | 1H), 2. 26-2.40 (m, | 1H), 2.55-2.70 | |
| (ra, | 1H), 2.77 (s, 3H), | 3.28-3.44 | |
| (m, | 2H), 3.60-3.69 (m, | 3K), 3.91-4.02 | |
| (m, | 1K), 4.39-4.48 (m, | 1H), 7.84 (d# | |
| 1K, | J=13.3 Hz), 8.91 (s | , 1H). | |
| Anal. Calculado | para C2Q | H„_ClFN_On . 1.0 HC1 28 8 8 | . 1.0 HgOí |
| c, | 51,96? H, 5.67? N, 9 | .O9?C1,15.34 | |
| Encontrado: | c, | 52.05? H, 5.73; N, 9 | . 22;Cl, 15.42 |
EXEMPLO 27 ácido 3P,, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-A3- (1-N-terc-butoxi-carbonil-K-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-trifluoro-metil-1,4-di-hidro-4—oxo-3-quinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 1.00 g (3.0 mmol) da quinolona D. de 0.71 g (3.1 mmol) da pirrolidi na 60 e de 0.61 g (6.0 mmol) de trietil-amina obteve-se 1.31 g (81%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de dicloro-metano/beptano; p.f. 175-177°C.
Z = -332° (c=0.13, clorofórmio).
RMN-Hí (cdci3) &
| 0.70-0.83 | (m, | 1H) |
| 1.17-1.38 | (m. | 2H) |
| Hz), 1.46 | (s. | 9H) |
| 2.05-2.19 | (m, | 1H) |
0.85-1.02 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J=6.7 1.65-1.80 (m, 1H) 2.37-2.50 (m, 1K),
144 -
2.75 e 2.76 (2xs, 3H), 3.50-4.32 (m, 6H), 7.90 e 7,93 (2xd, 1H(, J=14.6 Hz), 8.77 (s, 1H) ,14.76-14.82 (m, 1H).
Anal, calculada para ^26^3lF4N3°5 ’ °·^° ^20í
G, 56.72; H, 5.86; N, 7.63 Encontrado: C, 56.63; H, 5.64; N, 7.56.
ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6- fluoro-7-/~3- (l-N-metil~amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-trifluoro-metil-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Recorrendo ao Método B utilizou-se 1.10 g (2.0 mmol) da guinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.94 g); p.f. 21O-212°C / κ 7 - -234° (c=o.03, metanol):
D s (CD30D) s 0.88-1.10 (m, 2H), 1. 22-1.37 (m, 2H),
1.43 (d, 3H), J=6.3 Hz), 1.81-2.00 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.60-2.90 (tn, 1H), 2.77 (s, 3h) , 3.35-3.50 (m,
1H), 3.63-4.20 (m, 5H), 7.71 (d, 1H, «7=14.3 Hz), 8.85 (s, 1H) .
Análise calculada para C2iH23F4N3°3 * H20í
| c, F, | 49.96; 15.05 | H, | 5.39; | N, | 8.32; | Cl 7.0 2; | |
| Encontrado: | c. | 49,84; | H, | 5.12; | N, | 8. 56; | Cl, 7.81; |
| F, | 14.67. |
EXEMPLO 28 ácido 3r,lR-l-ciclopropil-6-fluorp-7-/ 3-(1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-trifluoro-metil-1,4-di-hidro-4-oxo-3-cruinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 1.03 g (3.1 mmol) da quinolona D, de 0.74 g (3,2 mmol) da pirrolidina 61 e de 0.61 g (6.0 mmol) de trietil-amina obteve-se
1.15 g (69%) do composto em epígrafe após sucessivas cromato145 grafias em coluna (gel âe sílica; dicloro-metano/metanol 40:1) e recristalização a partir de dicloro-metano/heptano. /” = -238° (c=0.10, clorofórmio).
RMBlÀ (CDCip £ 0.75-1.10 (m, 2Eí), 1.12-1.40 (m, 2H),
1.19 (a, 3H), J=6.5 Hz), 1.49 (s, 9H),
1.70-1.94 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 1H), 2.77 e 2.80 (2Xs, 3H), 3.55-4.30 (m, 6H), 7.89 (d, 1H, J=14.3 Hz), 8.78 (s, 1H), 14.73-14.78 (m, 1H).
| Analise calculada | para C26H31F4N3°5 * 0,30 | h2o? | ||
| C, 57.10; H, 5.82? N, | 7.68? | F, | 13.89 | |
| Encontrado: | C, 57.14? H, 5.61; N, | 7.42? | F, | 13.71. |
ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/ 3-(1-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-8-trifluoro-metil-l,4-di-hidro-4-oxo-3-guino1ina carboxílico
Recorrendo ao Método B e utilizando 1.05 g (1.93 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.93 g) no estado sólido e de cor amarelo claro; p.f. 261-262°C.
/ <Z= -259° (c=O.72, metanol).
| RMN-^H | (CD30D) 5 0.80-0.95 | (m, 1H), | 0.96-1.09 (m, 1H), | |
| 1.20-1.45 | (m, 2H), | 1.39 (d, 3H), | ||
| J-6.6 Hz), | 1.80-2.00 (m, 1H), 2.26-2. | 40 | ||
| (m, 1H), 2 | :.56-2.70 | (m, 1H), 2.77 (s, | 3H) | |
| 3.33-3,46 | (m, 1H), | 3.70-3.93 (tn, 3H), | ||
| 3.97-4.14 | (m, 2H), | 7.84 (d, 1H, J=14. | 4 | |
| Hz), 8.86 | (s, 1H). | |||
| Analise | calculado para C21H23F4 | N3°3 ‘ Χ | . 0 HCl · 1.1 H 20: | |
| C, 50. 68 ? | H, 5.31? | N, 8.44? Cl, 7.12? | ||
| F, 15.27 | ||||
| Encontr | ado: C, 50.35? | H, 5.25? | N, 8.52? Cl, 7.53? | |
| P, 15.43. |
146 -
EXEMPLO 29 g, 29%); p.f. 188-189°C. Z a_7D » +224° RMN-^H (CDC1-)
O ácido 3S, lR-l-ciclopropil-õ-fluoro-?-/^- (1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil) -l-pirrolidinil 7-8-triflu.oro-metil-1,4-di-hiciro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.99 g (2.7 mmol) da quinolona D, de 0.75 g (3.3 mmol) da pirrolidina 63 e de 0.41 g (4.1 mmol) de trietil-amina obteve-se 0.88 g (60%) do composto em epígrafe. A concentração do filtrado e dos líquidos de lavagem proporcionou mais produto (0 (c=0.43, clorofórmio).
£ 0.70-0.82 (m, 1H), 0.83-1.01 (m, 1H),
1.18-1.35 (m, 2H), 1.22 (d, 3H),
J=6.7 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.64-1:,:84 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.50-4.3 2 (m,
6H), 7.91 e 7.93 (2xd, 1H, J=14.2 e
14.7 Kz), 8.76 (s, 1H), 14.70-14.82 (m, 1H).
Analise calculada para . 0.30 HgOi
C, 57.10; H, 5.82; N, 7.68; F, 13.89 Encontrado; C, 57.38; H, 5.67; N, 7.70; F, 13.54.
ácido, 35^ lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3- (1-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-8-tpifluoro-metil-1.4-dl-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Recorrendo ao Método B e utilizando 1. 20 g (2,2 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.86 g); p.f. 218-219°C. RMN-1!* (d -DMSO) S 0.80-0.91 (m, 1H), 0.92-1.07 (m, 1H),
1.09-1.32 (m, 2H), 1.28 (d, 3H, J=6.3
Hz), 1.65-1.73 (m, 1H), 2.02-2.21 (m,
1H), 2.42-2.69 (m, 1H), 2.51 e 2.57
147 -
2xs, 3H), 3.20-3.40 (m, 1H), 3.62-4.04 (m, 5H), 6.77 (d, 1H, J=14.4 Hz), 8.77 (s, 1H), 8.80-9.10 (m, 2H), 14.90 (s.br, 1H).
Analise calculada para C2lH23F4N3°4 * * 1,0 H2°S
C, 50.86; H, 5.28; N, 8.47 Encontrado: C, 50,51; H, 5.27; N, 8.52.
EXEMPLO 30 · O O Çf f Z / /o) f
L aJD = 177' RKN-^H (CDC1 ) ácido 3S,lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(l-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-trifluoro-metil-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.83 g (2,5 mmol) da quinolona D, de 0.70 g (3.1 mmol) da pirrolidina 62 e de 0.40 g (4.0 mmol) de trietil-amina obteve-se 0.39 g (26%) do composto em epígrafe. A concentração do filtrado e dos líquidos de lavagem proporcionou mais produto (c=0.44 CHC1 ).
<5 0.70-0.85 (m, 1H), 0.86-1.02 (m, 1H),
1.18 (d, 3K), J=6.7 Hz), 1.23-1.37 (m,
2H), 1.48 (s, 9H), 1.70-1.91 (m, 1H),
1.93-2.10 (m, 1H), 2.32-2.51 (tn, 1H),
2.76 e 2.79 (2xs, 3H), 3.51-4.34 (m,
6H), 7.94 (d, 1H, J=14.6 Hz), 8.79 (s, 1H), 14.70-14.80 (m, 1H).
para
C, 57.67: H, 5.77; N, 7.76
C, 57.78; H, 5.92? N, 7.81.
ácido .3S, lS-l-oiclopropil-6- £1 uorp-_7-/23-„(l-N-metil^amino-_
-etil)-1-pirrolidinil. 7-8-trifluoro-metil-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Anal, calculada
Encontrado:
148 Recorrendo ao Método B e utilizando
0.77 g (1.4 mmol) da quinolona protegida referida antes, ob· teve-se o composto em epígrafe (0.66 g); p.f. 252-253°C.
RMN-^H (d6-DMS0) g 0.82-0.94 (m, 1H), 0.95-1.08 (m, 1H),
1.11-1.35 (m, 2H), 1.28 (d, 3H, J=6.7
Hz), 1.72-2.00 (m, 1H), 2.23-2.40 (m,
1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.62 (s, 3H),
3.25-3.42 (m, 1H), 3.63-4.10 (m, 5H),
7.86 (d, 1K, J=14.4 Hz), 8.78 (s, 1H)
14.02 (s. br., 1H).
Analise calculada para ^2ΐ^23^4^3θ3 * H20í
C, 49.08; H, 5.49; N, 8.18 Encontrado: C, 48.75;H, 5.60; N, 8.55.
EXEMPLO 31 ácido 3R.lR^l=ciclopr-Pp±l---6-.fl.uo.ro.-.7·^/ 3-(l-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil /-!> 4-di-hidro
-4-oxo-3-guinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.64 g (2.4 mmol) da quinolona B, de 0.71 g (3.1 mmol) da pirroli lidina 61 e de 0.35 g (3.5 mmol) de trietil-amina obteve-se 0.99 g (87%) do composto em epígrafe; p.f. 233-234°C.
α- -65° (c=0.20, clorofórmio).
RMN-1H (CDCip 1.13-1.22 (m, 5H), 1.27-1.37 (m, 2H),
1.49 (s, 9H), 1.75-1.94 (m, 1H), 1.96-2.14 (m, 1H), 2.39-2.56 (m, 1H),
2.77 e 2.81 (2xs, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.45-3.82 (m, 4H), 3.97-4.30 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J=7.4 Hz),
7.79 (d, 1H, JXL4.1 Hz), 8.57 (s, 1H)
15.28-15.39 (m, 1H) .
Anal. Calculado para ^25^32^3^5: c, 63.41; H, 6.81; N, 8.87; F, 4.01.
Encontrado: C, 63.30; H, 6.86; N, 9.03; F, 4.10.
- 149 ácido 3R, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-7~3- (1-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1,4-di-hidro-4-oxo-3-Q~uinolina carbo xílico
Recorrendo ao Método B e utilizando 1.15 g (2.4 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.35 g). A concentração do
| licor mãe proporcionou mais produto | i (0.57 g); p.f. | > | 28O°C | |
| z” α_7d = -64° (c=1.04, NaOH | IN. | |||
| RMN-^H (TFA) g, 1.30-1.48 | (m, | 2H), 1.55-1..8O | (m, | 5H) |
| 2.03-2.27 | (m, | IH), 2.52-2.70 | (m, | IH), |
| 2.86-3.16 | (m, | 4H), 3.57-4.38 | (m, | 6H), |
| 7. 20-7.53 | (m, | 2H), 8.13 (d, 1 | H, |
J-13.4 Hz), 9.18 (s, IH), 11.51-11.69
| (m, | IH). | ||
| Anal. Calculada | para | H24FN3O3 . 1.0 HCl | . O.5H2O: |
| c, | 57.35; H, 6.26; N, | 10.03. | |
| Encontrado: | c, | 57.04; H, 6.02; N, | 9.91. |
EXEMPLO 32 ácido 3S,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(l-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil·)-1-pirrolidinil- 7-1/4-diKidro-4
-oxo-3-guinolina carboxilico
A partir de uma quantidade de 0.75 g (2.8 mmol) da quinolona B, de 0.75 g (3.3 mmol) da pirrolidina 63 e de 0.44 g (4.3 mmol) de trietil-amina obteve-se 1.01 g (76%) do composto em epígrafe; p.f. 225-226°C.
Z &-7-q = +93° (c=0.36, clorofórmio).
RMN-(CDC1 ) $ 1.11-1.32 (m, 7H), 1.45 e 1.48 (2xs, 9H), 1.66-1.87 (m, IH), 2.06-2.20 (m, IH), 2.41-2.59 (m, IH),
2.79 e 2.81 (2xs, 3H), 3.28-3.82 (m,
5H), 3.99-4.32 (tn, IH), 6.77 (d, IH,
J-7.0 Hz), 7.77 (d, IH, J=14.1 Hz),
150 -
8.55 (s, 1H), 15.32-15.38 (m, 1H). Analise Calculada para C25HE32FN3°5 . 0.20 H2o:
C, 62.93; H, 6.84; N, 8.81 Encontrado: C, 62.99? H, 6.81; N, 8.59, ácido 3S. lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-metil-amino-etil)-l-pirroliáinil 7-1«4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Recorrendo ao Método C e utilizando 1.09 g (2.3 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.83 g); p.f. > 28O°c.
/“ ct_7d = 55° (c=1.03, NaOH 1 N.
RidN-1!·! (dg-DMSO + TFA) 5 1.42-1.51 (m, 2H), 1.53-1.79 (m, 5H), 2.05-2.25 (m, 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.60-3.74 (m, 1H), 3.76-4.29 (m, 5H), 7.38 (d, 1H, J=7.3 Hz),
8.11 (d, 1H, J=14.0 Hz), 8.90 (s, 1H).
Analise calculada para ^20^24^3^3 ’ °’θ ^2°:
C, 56.62,- H, 6.32? N, 9.90,- Cl 8.36
Encontrado: C, 56.92; H, 6.22? N, 9.89; Cl, 8.39.
EXEMPLO 33 ácido 38, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-terc-butoxi-carbonil-N-amino-metil-etil)-l-pirrolidinil 7-1.4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxíllco
A partir de uma quantidade de 0.66 g (2.5 mmol) da quinolona B, de 0.70 g (3.1 mmol) da pirrolidina 62 e de 0.40 g (4.0 mmol) de trietil-amina obteve-se 1.08 g (91%) do composto em epígrafe? p.f. 223,5-224.5°C / α_7d ” 69° (c=0,81, clorofórmio).
RMN-Si (CDC13) á 1.12-1.24 (m, 5H), 1.29-1.37 (m, 2H),
1.49 (s, 9H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.97151
-2.15 (m, 1H), 2.39-2.56 (m, 1H),
2.77 e 2.81 (2Xs, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H),
3.42-3.80 (m, 4H), 3.96-4.31 (m, 1H),
6.83 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.83 (d, 1H,
J=14.1 Hz), 8.60 (s, 1H), 15.30-15.38 (m, 1H).
Analise calculada para C25H32FN3°5Í
C, 63.41? H, 6.81? N, 8.87 Encontrado? C, 63.60? H, 7.12? N, 8.92.
ácido 3S, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/ 3-(1-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
Recorrendo ao Método B e utilizando 1.10 g (2.3 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.61 g). A concentração do licor mãe proporcionou mais produto (0.22 g) í p.f. > 280 C.
£ 0C_7 = 72° (c=0,52, NaOC 1 N).
RFJN-1H (dg-DMSO + TFA) â 1.12-1.20 (m, 2H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), J=6.6 Hz), 1.79-1.96 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 1K), 2.50-2.68 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.27-3.52 (m, 2H), 3.58-3.85 (m, 4H), 7.11 (d,
1H, J=7.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J=14.2 Hz), 8.61 (s, 1H), 15.50 (s, 1H).
| Anal, calculada | para C2oS24PN3°3 | . 1.0 | HC1 . 0.4 | HO 2 | • « |
| C, 57,59? H, | 6, 23? | N, 10.07; | Cl, | 8.50 | |
| Encontrado: | C, 57.68? H, | 6.10; | N, 10.07? | Cl, | 8.54. |
EXEMPLO 34 ácido 3S,lR-l-ciclopropil-5-amino-6,8-difluoro-7-/~3-(1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-1,4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
152 RMN- H (CDC13)
A partir âe uma quantidade de 0.81 g (2.7 mmol) da quinolona B, de 0.75 g (3.3 mmol) da pirrolidina 63 e de 0.44 g (4.3 mmol) de trietil-amina obteve-se 0.62 g (45%) do composto em epígrafe. A concentração do filtrado e dos líquidos de lavagem proporcionou mais produto (0.50 g, 37%); p.f. 198-199°C.
cc_7d = +230° (c=0.45, clorofórmio).
£ 0.98-1.25 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H),
2.27-2.44 (m, 1B), 2.76 (d, 3H), = 7.1 Hz), 3.48-3.79 (m, 5'd), 3.82-4.30 (m, 1H), 6.30-6.45 (m, 2H),
8.57 (s, 1H), 14.92 e 14.95 (hxs, 1H). para C^F^O,. .0.4^0;
C, 58.45; H, 6.44; N, 10.91
C, 58,46; H, 6.17; N, 10.88.
ácido 3S, lR-5-amino-l-ciclopropil-6, 8-difluoro-7-Z~3- (1-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1.4-di-hidro-4-oxo-3-guinolina-carboxílico
Anal, calculada
Encontrado:
Utilizando 1.58 g (3.1 mmol) da quinolona anterior e efectuando a hidrólise do grupo terc-butoxi-carbonilo com ácido clorídrico em cloreto de metileno e utilizando depois HC1 6N, obteve-se o composto em epígrafe (0,14 g) sob a forma do seu sal cloridrato.
Rm-1H (TFA) â
| 1.25-1.55 | (m, | 4H), | 1.57-1.70 | (m, | 3H) |
| 1.92-2.11 | (m, | 1H), | 2.30-2.51 | (m, | 1H) |
| 2.70-2.88 | (m, | 1H), | 2.93-3.10 | (m, | 3H) |
| 3.58-3.72 | (m, | 1H), | 3.80-4.20 | (m, | 5H) |
| 7.10-7.60 | (m, | 2H), | 9.14 (s, | 1H), |
EXEMPLO 35 ácido 3_S._lS-5-amino-l-cicloprooil-6. 8-difluoro-7-/ 3- (1-N-terc-butoxi-çarbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1.4-di-hidro-4-oxo-3-guinolina carboxílico
153 e adicionando depois (0,58 g) sob a forma RMN-Si (TFA) S
A partir de uma quantidade de 0.78 g (2.6 mmol) da quinolona L. de 0.71 g (3.1 mmol) da pirrolidina 62 e de 0.51 g (5.0 mmol) de trietil-amina obteve-se 1.06 g (80%) do composto em epígrafe. A concentração do filtrei do e dos líquidos de lavagem proporcionou mais produto (0.21 g, 16%)?
p.f. 207.5 - 208.5°C.
£ cq_7 = 198° (c=0.42, chci3).
RMN-XH (CDClJ S 0.98-1.25 (m, 7H), 1.48 (s, 9H),
1.62-1.82 (tn, IH), 1.84-2.04 (m, IH),
2.27-2.41 (m, IH), 2.76 e 2.79 (2xs,
3H), 3.45-3.60 (m, IH), 3.61-3.95 (m,
4H), 3.96-4.31 (m, IH), 6.30-6.48 (m, 2H)
8.58 (s, lH) z 14.90 e 14.93 (2xs, IH). Anal, calculada para ^25^32^2^4^51
C, 59,28; H, 6.37; N, 11.06; F, 7.50 Encontrado: C, 59.46; H, 6.54; N, 11.08? F, 6.99.
ácido. 3S, lS-5-amino-l-ciclopropil-6, 8-difluoro-7-/~3- (l-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil.7-1.4-di-hidro-4-oxo-3-guinolina carboxílico
Utilizando 1.58 g (3.1 mmol) da quinolona referida antes e efectuando a hidrólise do grupo terc-butoxi-carbonilo com ácido clorídrico em cloreto de metileno
HC1 6N, obteve-se o composto em epígrafe do seu sal cloridrato? p.f. y 250°C. 1.26-1,60 (m, 4H), 1.61 (d, 3H,
J=6.2 Hz), 1.96-2.12 (m, IH), 2.45-2.60 (m, IH), 2.72-2.89 (m, IH), 3.04 (s,
3H), 3.53-3.69 (m, IH), 3.91-4.40 (tn,
5H), 7.20-7.40 (m, IH), 9.16 (s, IH), C20H24F2N4°3* 2.°HC1.0.6OH2° ·
C, 49.01; H, 5.59; N, 11.43.
C. 49,09; H, 5.55; N, 1.07.
Anal, calculada para
Encontrado:
Processo Geral para a Ρτ-eparação dos Ácidos 8-metoxi-qu.inolina carboxílicos
Estes derivados foram obtidos fazendo reagir a pirrolidina de cadeia lateral adequada (2 equivalentes) com o ester borato do ácido 7-£luoro-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico em conformidade com o pro cedimento geral, com a excepção de não se ter adicionado nenhuma trietil-amina à mistura de reacção. O éster resultante foi depois submetido a hidrólise com trietil-amina em solução aquosa de etanol a 80%.
EXEMPLO 36
á.gter borato do ácido 3R, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.90 g (2,6 mmol) do ester borato de 8-metoxi-quinolóna e de 0.65 g (2.6 mmol) da pirrolidina 60, obteve-se 1.00 g (70%) do composto em epígrafe.
rmN-Ah (CDC13) S 0.80-0.92 (m, 1H), 0.93-1.08 (m, 1H),
1.10-1.29 (m, 5H), 1.46 (s. 9H),
1.61-1.80 (m, 1H), 2.05- 2.20 (m, 1H),
2.32-2.49 (m, 1H), 2.75 e 2.78 (2Xs,
3H), 3.62 (s, 3H), 3.65-3.81 (m, 2H),
3.82-4.14 (m, 2M), 4.20-4.38 (m, 2H),
7.82 (d, br, 1H, J=13.8 Hz), 8.93 (s, 1H)
Ácido 3R, 15-1-οίο1ορΓορϋ-6-ί1ηοΓθ-7-/~3- (l-N-terc-butòjçi-carbonil-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.80 g (1.5 mmol) do ester borato referido antes e de (3.6 mmol) de trietil-amina em 20 mL de uma solução aquosa de etanol a
80%, obteve-se 0,56 g (74%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de dicloro-metano/beptano.
Rm-1** (CDC13) 3 0.80-0.98 (m, IH), 1.03-1.40 (m, 6H),
1.44 (s, 9H), 1.52-1.88 (m, IH), 1.98-2.20 (m, IH), 2.31-2.50 (m, IH), 2.73 e 2.75 (2Xs, 3H), 3.30-3.60 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.62-4.40 (m, 4H),
7.80 (d, br, IH), 8,74 (s, IH), 15.02-15.10 (m, IH),
Ácido 3R. lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/**3- (1-N-metil-amino-etil) -1-pirrolidinil 7-3-metoxi-l. 4-di-hidro-4-oxo-3-cruinolina carboxílico
Recorrendo ao Método A e utilizando
0.75 g (1.5 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.40 g) no estado sólido e de cor amarela?
p.f. 166-167°C.
/ α_/D « -105° (c=1.08, metanol).
Rm-Si (dg-DMSO + CDgOD) S 0.87-0.99 (m, IH), 1.01-1.27 (m, 3H), 1.3 2 (d, 3H. J=6.0 Hz),
1.70-1.90 (m, IH), 2.08-2.11 (m, IH), 2.49-2.73 (m, 4H), 3.48-3.69 (m, 3H),
3.57 (s, 3H), 3.71-3.82 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, IH), 7.65 (d, IH), J=13.8 Hz), 8.66 (s, IH), 8.09-9.29 (m, IH), 9.31-9.55 (m, IH), 15.10-15.20 (s br, IH).
Anal, calculada para C21 H26PN3O4 . 1.0 HCl . 1.4 H20í
C, 54.23; H, 6.46: N, 9.03; Cl, 7.62
Encontrado: C, 54.04; H, 6.30; N, 8,99; Cl, 8.11.
EXEMPLO 37
Éster borato do ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/3-(1-N-terc-b utoxi-carboni1-N-met il-amino-eti1)-1-pirro1id inil 7- 156 metano/eter rmn-1h (CDC13)
Anal, calculada
Encontrado:
-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxo-3-guinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.90 g (2,6 mmol) de ester borato de 8-metoxi-quinolona e de 1.16 g (5.1 mmol) da pirrolidina 61, obteve-se 1.41 g (98%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de dicloro£ 0.98-1.08 (m, 1H), 1.12-1.30 (m, 6H),
1.48 (s. 9H), 1.70-1.87 (m, 1H),
1.92-2.13 (m, 1H), 2.32-2.52 (m, 1H),
2.79 e 2.82 (2xs, 3H), 3.55-4.20 (m,
6H), 3.64 (s, 3H), 7.77 (d, 1H, 7=13.7
Hz), 8.90 (s, 1H). para C^H^BF^Ogí
C, 56.64; H, 6.03; N, 7.62
G, 56.68; H, 6.16; N, 7.55.
Ácido 3R,1R-1-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxo-3-guinolina carboxílico
A partir de 1.35 g (2,5 mmol) do ester borato e 2.50 g (25 mmol) de trietil-amina em 60 mL de uma solução aquosa de etanol a 80%, obteve-se 0.63 g (50%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de dicloro-metano/hexano. A concentração do licor mãe proporcionou mais produto (0.50 g, 40%);
p.f. 140-145°C.
α_7d - -116° (c=1.06, clorofórmio),
RÍ4N-1H (CDC13) 0.85-0.97 (m, 1H), 1.02-1.30 (m, 3H),
1.18 (d, 3H), 7=6.6 Hz), 1.49 (s, 9H),
1.65-1.88 (m, 1H), 1.91-2.10 (m, 1H),
2.29-2.43 (m, 1H), 2.78 e 2.81 (2xs,
3H), 3.45-3.65 (m, 3H), 3.57 (s, 3H),
3.72-3.83 (m, 1H), 3.94-4.36 (m, 2H),
7.76 (d, 1H), 7=13.8 Hz), 8.77 (s, 1H),
14.95-15.20 (m, 1H).
- 157 “
Anal, calculada para C26H34FN3°6 ’ 1,6 H20í
C, 58,66? H, 7.04? N, 7.89
Encontrado: C, 58,62? H, 7,02; n, 8.09,
Ácido 3R. lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-metoxi-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinoU na carboxílico
Recorrendo ao Método A e utilizando uma quantidade de 1.20 g (2.4 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.46 g); p.f. 212-213°C.
/“ α 7 = -165° (c=1.01, NaOH 1 N.
D
RMN-Sl (dg-DMSO) â 0.86-1.25 (m, 4H), 1.27 (d, 3H,
J=6.5 Hz), 1.71-1.92 (m, 1H), 2.20-2.23 (ra, 1H), 2.47-2.62 (m, 1H),
2.57 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4J.0-4.19 (ra, 1H), 7.66 (d, 1H, J=13.9 Hz),
8.66 (s, 1H), 8.90- 9.20 (m, 2H),
15.00-15.15 (m, 1H).
Anal, calculada para HC1·2·0 H20í
C, 53.00; H, 6.57? N, 8.83; Cl, 7.45 Encontrado: C, 52.69; H, 6.47; N, 8.72; Cl, 7.44.
EXEMPLO 38
Ester, .borato do ácido 3S, lR-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3- (1-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-8-metoxi-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-cruinollna carboxílico
A partir de uma quantidade de 0.86 g (2,5 mmol) do ester borato de 8-metoxi-quinolona e de 1.14 g (5.0 mmol) da pirrolidina 63, obteve-se 1.34 g (97%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de dicloro-metano/éter:
p.f. 185-186°C.
- 15 8,Z VD - +87
Rm-1!* (CDCl )
Anal, calculada
Encontrado:
(c-0.56, clorofórmio).
0.94-1.07 (fo, 1H). 1.16-1,29 (m, 2H),
1.24 (d, 3H), J=6.8 Hz), 1.31-1.50 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.60-1.82 (m,
1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 2.32-2.51 (m,
1H), 2.75 e 2.78 (2xs, 3H), 3.43-3.85 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.87-4.38 (m,
3H), 7.82 (d, br, 1H, J=13.8 Hz), 8.92 (s, 1H).
para ^Β^Οθ:
C, 56.64; H, 6.03; N, 7.62
C, 56.61; H, 6.00? N, 7.28.
Ácido 3.S.._lR-l-ciclopropil-6-.fluoro-7-/~3- (1-N-t-bu.toxi-carbonil-N-metil-amino-etil·)-l-pirrolidinil 7-8-metoxi-1,4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
A partir de uma quantidade de 1.35 g (2,5 mmol) do ester borato e de 2.50 g (25 mmol) de trietil-amina em 50 mL de uma solução aquosa de etanol a 80%, obteve-se 1.17 g (93%) do composto em epígrafe.
1H-RMN (CDClg) S 0.82-0.95 (tn, 1H), 1.01-1.12 (m, 2H),
1.17-1.29 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.77 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H),
2.29-2.48 (m, 1H), 2.74 e 2.77 (2Xs, 3H)
3.38-3.70 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.79-3.90 (m, 1H), 3.91-4.33 (m, 2H),
7.78 (d, 1H, J=13.9 Hz), 8.77 (s, 1H) .
Ácido......3S-lR-l-ciclopr.opil-6-fl_uoro-7-/23- (l-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-8-metoxi-l,4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina carboxilico
Recorrendo ao Método A e utilizando
1.10 g (2.2 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0.57 g). A concentração do.
licor mãe proporcionou mais produto (0.22 g) ? p.f. 190-195°C.
RMN-^H (â,-DMSO) £ 1.06-1.23 (m, 4H), 1.31 (d, 3H,
Ο
7=6.3 Hz), 1.69-1.87 (m, IH), 2.04-2.10 (m, IH), 2.48-2.64 (m, IH),
2.55 (s, 3H), 3.00-3.12 (m, IH), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H),
3.66-3.80 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, IH),
7.66 (d, IH, 7=13.8 Hz), 8,66 (s, IH), 8.91-9.10 (ra, IH), 9.13-9.31 (m, IH), 15.10—15.20 (m, IH).
Anal. calculada para G21H265'N3°4 . 1.0 HC1 . 2.0 H^O:
C, 53.00? H, 6.57? N, 8.83 Encontrado: C, 52.76; H, 6.43; N, 8.71.
EXEMPLO 39
Ssfce.t__bor.át.o......dd MgXffr 7~Z~
-,Nr<b.erg^kQXArB;a£b9.ailrN-mgtj.,l-,amiÍL,9l-ie^li) -Is.p.icXLdXidiR.ií, 2-8-metoxi~1.4-dί-hidro-4-oxo-3-quino1ina carbox í 1 ico
A partir de uma quantidade de 0.86 g (2,5 mmol) do ester borato de 8-metoxi-quinolona e de 1.15 g (5.0 mmol) da pirrolidina 62, obteve-se 1.04 g (75%) do composto em epígrafe após recristalização a partir de dicloro -metano/éter?
p.f. 189-19O°C.
p.f. 189-190°C /” α_/Q » 105° (c=0.34, clorofórmio).
ΗΜΝ-^ (CDC1 ) β 0.98-1.06 (m, IH), 1.10-1.32 (m, 6H),
1.49 (s, 9H), 1.72-1.90 (m, IH),
1.83-2.14 (m, IH), 2.30-2.48 (ra. IH),
2.78 e 2.82 (2xs? 3H), 3.56-4.37 (m,
6H), 3.62 (s. 3H), 7.85 (d, IH, 7=13.7
Hz), 8.94 (s, IH).
Anal. calculado para G26ÍÍ33BF3N3°6 * H20í
C, 55.73; H, 6.12; N, 7.50 Encontrado: C, 55.61; H, 6.24? N, 7.49.
Ácido 3S,lS-l-clclopropil-6-fluoro-7-/~3- (l-N-terc-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-8-metoxi-l,4-di-hidro-4-oxo-3-çfuinolina carboxilico
A partir de uma quantidade de 1.00 g (1.8 mmol) de ester borato e de 2.50 g (25 mmol) de trietil-amina em 50 mL de uma solução aquosa de etanol a 80%, obteve-se 0.85 g (93%) do composto em epígrafe.
RMN-1H (CDC13) £ 0.85-0.95 (m, 1H), 1.03-1.30 (m, 3H),
1.18 (d, 3H), J=6.8 Hz), 1.49 (s, 9H),
1.66-1.89 (m, 1H), 1.91-2.10 (m, 1H),
2.28-2.44 (m, 1H), 2.77 e 2.81 (2xs,
3H), 3.45-3.64 (m, 3H), 3.57 (s, 3H),
3.70-3.87 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H),
4.16-4.36 (m, 1H), 7.77 (d/ 1H, J=13.8
Hz), 8.77 (s, 1H).
Ácido 3S, lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3- (1-N-metil-amino-etil)l-pirrolidinil 7-8-metoxi-l.4-di-bidro-4-oxo-3-quinolina carboxilico
Recorrendo ao Método A e utilizando 1, 24 g (2,5 mmol) da quinolona protegida referida antes, obteve-se o composto em epígrafe (0,18 g). A concentração do licor mãe proporcionou mais produto (0.03 g) :
p.f. 173-174°C (dec).
ΗΜΝ-1** (d -DMSO + TFA) S 0.85-1.25 (m, 4H), 1.26 (d, 3H), o
J=6.2 Hz), 1.72-1.90 (m, 1H), 2.15-2.31 (m, 1H), 2.42-2.60 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.25-3.43 (1, 1H), 3.45-3.68 (m, 6H), 3.70-3.88 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J-13.8 Hz),
8.52-8.80 (m, 2H), 12.10-12.60 (m, 1H).
EXEMPLO 40
Ácido, 3R,lS-l-ciclopropil-6-fluoro-7-/~3-(1-N-metil-amino-etil)-i-pirrolidinil 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carbox £l ico
Preparou-se este composto fazendo reagir uma suspensão da quinolona B (0.80 g, 3.0 mmol) e de trie til-amina (0.33 g, 3.3 mmol) em acetonitrilo (15 mL) com o composto 64 de cadeia lateral não protegida (0.42 g, 3.3 mmol) em conformidade com o procedimento geral de acoplamento. Obteve-se deste modo o composto em epígrafe (0.60 g). A concentração do filtrado e dos líquidos de lavagem proporcionou mais produto p.f. 229-230°C. RMN-1H (TFA) (0.43 g);
| 1.35 | -1.42 | : (m, 2H), | 1.55-1.70 (m, 2H), |
| 1.64 | (d, | 3H, J=6.4 | Hz), 2.05-2.19 |
| (m, | 1H), | 2.41-2.58 | (m, 1H), 2.82-3.18 |
| (m, | 1H), | 3.04 (br, | s, 3H), 3.59-3.77 |
| (m, | 1H), | 3.81-4.06 | (tn. 4H), 4.32-4.42 |
| (m, | 1H), | 7.10-7.40 | (m, 1H), 7.35d, 1H, |
| J=6. | 8 Hz) | , 8.13 (d, | . 1H, J=13.5 Hz), |
Anal, calculada para
Encontrados
9.18 (s, 1H),
CjoWs ·
C, 56.86; H, C, 56.68; H,
11.63 (br, s, 1H). 2.0 HF .0.5 H20s
6.44; N, 9.95 6.11; N, 9.98.
EXEMPLO 41 ácido. 3R,lR-5-amino-l-cicloprodil-6, 8-difluoro-7-Z~ 3- (1-N-metil-amino-etil) -1-pirrolidinil /-!, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
Preparou-se este composto fazendo reagir uma suspensão da quinolona L (1.19 g, 4.0 mmol) e de trietil-amina (0.71 g, 5.5 mmol) em acetonitrilo (50 mL) com o composto 65 de cadeia lateral não protegida (0.70 g, 5.5 mmol) em conformidade com o procedimento geral de acoplamento
- 162 WeniÕlBBSIS1
Obteve-se deste modo o composto em epígrafe (1.62 g); p.f. 198-199°C.
ΚΜΝ-^Ϊ (TFA) 5 1.25-1.70 (m, 4H), 1.61 (d, 3H),
J=6.6 Hz), 1.93-2.10 (tn, 1H), 2.43-2.60 (m, 1H), 2.70-2.88 (m, 1H),
3.06 e 3.07 (2xs. 3H), 3.53-3.70 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 4.01-4.40 (m, 4H), 7.05-7.35 (m, 1H), 9.14 (s, 1H).
Anal. calculada para ¢30^24^21^° 3 * 1,5 H20:
C. 55.4 2? H, 6.28; N, 12.93
Encontrado: C, 55.70; H, 6.14; N, 12.86
EXEMPLO 42 ácido 3R,lS-5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-7-/ 3-(1-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil /-1,4-di-hidro-4-oxo-3-guinolina carboxilico
Preparou-se este composto fazendo reagir uma suspensão da quinolona L (0,89 g, 3.0 mmol) e de trietil-amina (0.46 g, 4.5 mmol) em acetonitrilo (30 mL) com o composto 64 de cadeia lateral não protegida (0.57 g, 4.4 mmol) em conformidade com o procedimento geral de acoplamento. Obteve-se deste modo o composto em epígrafe (0.59 g): a_7D = -210° (c=0.46, HaOH 1 N.
RMN-XH (TFA) 5 1.22-1.39 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 2H),
1.64 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.85-2.07 (m,
1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.68-2.86 (m,
1H), 3.01 e 3.03 (2xs, 3H), 3.55-3.70 (tn, 1H), 3.96-4.20 (m, 5H), 7.03-7.42 (m
9.13 (s, 1H), 11.58 (s, 1H),
Apal. calculada para ^20^24^2^4^^3 · ^·5 HP . 0.7 H^O:
C, 53.50; H, 6.04; N, 12.48; F, 14.81 Encontrado: C, 53.56; H, 5.77; N, 12.51; P, 14.96
163
EXEMPLO 43 ácido 3R, lS-7-/~3-(l-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo~l, 8-naftiridina- 3-carboxili co
Preparou-se uma mistura de ácido 7-cloro-1- (2,4-difluoro-fenil) -6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico G (0.05 g, 1.52 mmol), de pirrolidina 20 (0, 32 g. 152 mmol) e de Et^N (1 mL,
1.18 mmol) em CH^CN (20 mL) e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a solução e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em CH2C12 (50 mL), arrefeceu-se para a temperatura de 0°C e tratou-se com HCl, gasoso.
Deixou-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas e depois concentrou-se.
Com o resíduo preparou-se uma suspensão em água (10 mL) e adicionou-se-lhe NaOH IN até se obter uma solução com um valor de pH12. Filtrou-se a mistura de reacção e acidificou-se o filtrado utilizando HCl até se obter o valor de ph 7.1.
Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 74%?
p.f. 14O-145°C.
'164 -
áoido 5R, 18-7-/~3-( 1-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1-oiolopropil-6-fluoro-1.4-di-hidro-8-met oxi-4~oxo--5-quinolina-oarboxílioo
Preparou-se uma solução de 0,55 g (1.55 mmol) de complexo do ácido l-oiolopropil-6,7-dif luoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4--oxo-3-quinolina oarboxílioo/ /difluoreto de boro, de 0,40 g (1.87 mmol) de pirrolidina 20, de 0.60 g (4,6 mmol) de di-isopropil-etil-amina e de 25 mL de acetonitrilo e agitou-se durante 3 dias à temperatura ambientê. Concentrou-se a solução até se obter um óleo oor de laranja o qual foi dissolvido em etanol a 95$ (20 mL) e depois tratou-se com 5 mL de trietil-amina. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 2 horas, arrefeoeu-se para a temperatura ambiente e depois concentrou-se. 0 sólido obtido foi submetido a cromatografia (gel de sílica, malha 230-400), fazendo a eluição com CHCl^/MeOH (9/1), para proporcionar 0.69 g de áoido 3R, lS-7~/5-(l-t-butoxi-carbonil-amino-etil) -1-pirrolidinil __7-l-ciolopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina carboxílico como aspeoto de uma espuma;
p.f. 145-147°0.
Dissolveu-se o composto anterior (0.69 g, 1.4 mmol) em 30 mL de clorofórmio, arrefeoeu-se para a temperatura de 5°0 e tratou-se oomo uma corrente estacionária de HC1 gasoso durante 15 minutos. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e oonoentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo com uma mistura de 2-propanol/acetato de etilo (1:10), procedeu-se à filtração dos produtos sólidos, lavou-se com eter e secou-se para proporcionar 0,54 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato;
p.f. 236-238°C.
165
Anal. Calculado para Ο20Η2^ΕΝ^Ο^.1.25 HCl.HgO;
C, 50.04; H, 6.55; N, 8.75; Cl, 9.25.
Enc. C, 50,09; H, 5,97; N, 8.82; Cl, 9.44.
CLER: 99.5$
RMN-1!! (TEA) 5 9.41 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 5.95 (bs, 4H), 2.57 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 2.21 (ta, 1H), 1,69 (d, J= = 5.5 Hz, 5H), 1.61 (tn, 1H), 1,50 (tn, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,21 (tn, 1H).
EXEMPLO 45 ácido 5R, lR-7-/~‘5-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-1-oiclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-5-quinolina-oarboxílioo
Recorreu-se ao procedimento anterior para a preparação do composto etn epígrafe (0,54 g) a partir de 0.58 g (1.7 mmol) do complexo de ácido 1-ciolopropil-6,7-dif luoro-1,4-di-hidro-8-tnetoxi-4-oxo-5-quinolina carboxílico/difluoreto dè boro e de 0.45 g (2.0 mmol) do composto 21. Isolou-se o composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato;
p.f. 215-218°C.
Anal. Calculado para 020Η2^ΕΝ^0^.1.15 HC1.2.1 HgO:
C, 51.20; H, 6.50; N, 8.95; Cl, 8,69
Encontrado: £ C, 51.20; H, 6.00; N, 8.68; Cl, 8.56.
RMN-1H (EMSO-dg). 8.66 (s, 1H), 8.50 (sb, 2H), 7.66 (d J=14 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.56 (sb, 6H), 5.26 (tn, 1H)
2.45 (m, 1H), 2,21 (tn, 1H), 1.78 (tn, 1H), 1.26 (d, J=6 Hz, 5H), 1.17-0.98 (m, 4H).
166 EXEMPLO 46 ácido 5R, lR-7-/~5-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil /-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-5-quinolina carboxílico
Preparou-se uma solução de 0.40 g (1.4 mmol·) de ácido l-(2,4-difluoro-fenil)-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-5-quinolina carboxílico J, de 0.50 g (1,4 mmol) de pirrolidina 21, de 0,56 g (5,6 mmol) de trietil-amina e de 20 mL de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura de 5°C e prooedeu-se à filtração das substâncias sólidas. Lavou-se o produto obtido oom água e com eter, secou-se e dissolveu-se em 50 mL de clorofórmio. Arrefeceu-se esta solução para a temperatura de 5°0 e tratou-se com uma corrente estacionária de H01 gasoso durante 10 minutos. Deixou-se a mistura aqueoer até à temperatura ambientè, agitou-se durante 18 horas e filtrou-se. Reoolheu-se os sólidos por filtração, lavou-se oom éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0,46 g do oomposto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato; p.f. ) 500°C.
Anal. Oaloulada para -^2°*
C, 52.42; H, 5,56; N, 7,97; 01, 6.72. Encontrado: 0, 52.24; H, 4,99; N, 7,80; 01, 6.68.
RMN-1H (DMS0-d6) $ 8.67 (s, 1H), 8.15 (sb. 2R), 7-9 (m, 1H), 7-7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H),
5.7 (d, 1H), 5,6-5,15 (m, 5H), 2,78 (d, 5H), 2.4 (m, 1H), 2,15 (m, 1H),
1.7 (fli, 1H), 1,17 (d, 5H).
EXEMPLO 47 áoido 5R» lS-7-/~*5-(l-amino-etil)-L-pirrolidinil 7-1-oiclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-5-quinolina oarboxílloo
167 -
Preparou-se uma solução de 0.38 g (1.4 mmol) de áoido l-ciolopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina carboxílico I, de 0.32 g (1.5 mmol) da pirrolidina 20, de 0.42 g (4.2 mmol) de trietil-amina e de 25 mL de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas e depois arrefeoeu-se para a temperatura de 5°0. Diluiu-se a mistura oom éter, procedeu-se à filtração das substâncias sólidas, lavou-se oom éter e secou-se para proporcionar 0 ácido 3E,lS-7-/3-(l-t-butoxi-oarbonil-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina carboxíli00, p.f. 188-191°0.
Dissolveu-se 0 composto anterior em 30 mD de clorofórmio, arrefeoeu-se para a temperatura de 5°0 e tratou-se com uma corrente estacionária de HC1 gasoso durante 1° minutos. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se-lhe eter e procedeu-se à filtração d as substâncias ólidas, lagou-se com éter e seoou-se para proporcionar 0.45 g do oots posto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato; p.f. 266-268°0.
Anal. Oaloulada para ^20^4^3%*1,1 H01.1.2 H20í
0, 55.20; H, 6.37; N. 9.66; 01, 8.96. Encontrado: 0, 55.14; H, 6,08; N, 9·-·54; 01, 8.91.
EMN-^H (DMSO-dg + TFA) 8.55 (s, IH), 7.02 (d, J=7 Hz,
IH), 3.72 (m, 4H), 3,48 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2,74 (d, 3H), 2,47 (ta, IH)
2,15 (m, IH), 1,79 (tn, IH), 1.37 (m,
2H), 1.30 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.11 (m. 2H).
EXEMPLO 48 áoido 5E,lR-7-/~~5-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-5-oarboxílioo
168 Preparou-se uma solução de 0.40 g (1.1 mmol) de ácido 7-cloro-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-oarboxílico G, de 0.30 g (1,4 mmol) da pirrolidina 21, de 0.36 g (3,6 mmol) de trietil-amina e de 15 mL de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se esta suspensão para a temperatura de 5°0 e procedeu-se à filtração dos sólidos, lavou-se com água e com eter e depois secou-se para proporcionar 0.48 g do ácido 3R,lR-7-/“3-(l--N-t-butoxi-carbonil-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-carboxílico.
Dissolveu-se o composto anterior em 20 mL de clorofórmio, arrefeceu-se para a temperatura de 5°C e tratou-se com uma corrente estacionária de HC1 gasoso durante 10 minutos. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se até metade do volume. Adicionou-se-lhe eter e procedeu-se à filtração das substâncias sólidas formadas, lavou-se com éter e secou-se para proporcionar 0.38 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato;
p.f. 265-268°G.
Anal. Calculado para 02^^2^^0^.1.1 HC1 . 1.2 HgO:
0, 51.04; H, 4.595 N, 11.34; 01, 7.89 Encontrado: C, 50.95; H. 4.45; N. 11.22; Cl, 7.62.
RMN-Hl (DMSO-dg) 15.16 (s.b.. 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s.b.) 2H), 8.05 (d, J=12 Hz, 1H),
7.80 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.34 (m,
1H), 3.35 (m, 5H), 2.33 (m, 1H),
2.12 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1,15 (sb,
3H).
EXEMPLO 49 áoido 3R.lS-7-/5-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil Z-l-ciolopropil-S-etoxi-S-fluoro-l^-di-hidro^-oxo-^-quinolina-carboxílioo
169
Preparou-se uma solução de 0.55 g (1.55 mrnole) do complexo do ácido l-8-etoxi-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-earboxílioo/difluoreto de boro, de 0.40 g (1,9 mmol) da pirrolidina 20, de 0,60 g (4.6 mmol) de di-isopropil-etil-amina e de 25 mL de acetonitrilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias. Concentrou -se a solução até se obter uma espuma amarela que se dissolveu em 20 mL de etanol e depois tratou-se com 5 mL de trietil-amina e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Concentrou-se a mistura até se obter um sólido dourado que foi submetido a cromatografía (gel de sílica, eluição com 90:10 CH01^:Me0H) para proporcionar 0.76 g do ácido 3R.,lS-7“Z~3-(l-U-t-butoxi-carbonil-amiflo-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, p.f. 161-163°0.
Dissolveu-se 0 composto anterior (O.74 g, 1.5 mmol) em 30 mL de cloroférmio, arrefeceu-se para a temperatura de 5°0 e tratou-se com uma corrente estacionária de H01 gasoso durante 10 minutos. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente, e agitou-se durante 90 minutos. Concentrou-se a suspensão e triturou-se 0 resíduo com acetato de etilo. Procedeu-se à filtração dos produtos sólidos, lavou-se com acetato de etilo e secou-se para proporcionar 0.56 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato;
p.f. 222 - 224°C.
Anal. Calculado para . 1.25 H01.2.5 H20:
Sncontrado:
RMN- H (DMS0-d6)
0, 51.05; H, 6.58; H, 8.50; Cl, 8,97. C, 51.14; H, 6.35? N, 8.49; 01, 8.42.
15.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s.b.) 3H), 7.66 (d, J=14.0 Hz, 1H),
4,14 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,41 (m, 1H),
2.10 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,30 (m,
7H), 1,06 (m, 2H), 0.90 (m. 1H).
- 170 EXEMPLO 50
ácido 3R,lR-7-/~5-( 1-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1-(2,4-difluoro-fenil)-õ-fluoro-l,4-di-hidro-l,8-naftiridina-3-oarboxílioo
Preparou-se uma solução de 0,71 g (2.0 mmol) de áoido 7-oloro-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílÍGo G, de 0.31 g(2.2 mmol) da pirrolidina 44, de 0,61 g (6.0 mmol) de trietil-amina e de 15 mL de acetonitrilo e aqueoeu-se ao refluxo durante 3 horas e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em água e depois aloalinizou-se para pH 11 utilizando uma solução de NaOH a 10$, filtrou-se através de uma almofada de fihra de vidro e neutralizou-se para o valor de pH 7*2. Procedeu-se à filtração dos produtos sólidos formados, lavou-se com éter e seoou-se no váouo para proporcionar 0.65 g do composto em epígrafe; p.f. 136-138°0.
Anal. Calculado para θ 2 3¾ 3P3^4°3 · 2Η2θ ·
0, 55.64; H, 5.48; N, 11.28.
Encontrado 0, 55,42; H, 5.22; N, 11.31.
RMN-^H (DMSO-dg) ê> 8.78 (s, IH), 8.00 (d, J=13 Hz, IH),
7,80 (q, IH), 7.56 (5, IH), 7.32 (m, 13), 4.0-3.3 (m, 4H), 2.61 (m,
IH), 2.39 (m, 2H), 2.02 (m, 2H),
1,55 (m, IH), 0.98 (m, 6H).
EXEMPLO 51 ácido 3R, lR-7-/‘“5-(l-N-etil-amino-etil)-l-oxo-l,8-naftiridina-3-oarboxílioo-pirrolidinil 7-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidr0-4-oxo-l.8
Recorreu-se ao procedimento descrito no Exemplo 50 para a preparação do oomposto em epígrafe
-171 -
(0.71 g) a partir de 0.71 g (2.0 mmol) de ácido 7-cloro-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico G, de 0.31 g (2,2 mmol) da pirrolidina 45 c de 0.61 g (6.0 mmol) de trietil-amina. Isolou-se o composto em epígrafe por precipitação isoeléctrioa para o valor de pH 7.2;
p.f. 2O3-2O5°C.
EXEMPLO 52 áoido 3R«lS-l-ciçlopropil-7-(l-N-etiI-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-6-fluoro-1,4-di-h.idro-5-metil-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Preparou-se uma solução de 0.56 g (2.0 mmole) de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico I, de 0.31 g (2.2 mmol)/da pirrolidina 44» de 0.61 g (6.0 mmol) de trietil-amina e de 15 ml· de aeetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a solução e concentrou-se para proporcionar um sólido cor de laranja. Dissolveu-se 0 resíduo em água, filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro, acidificou-se para o valor de pH 2.0 e liofilizou-se. Dissolveu-se 0 pó amarelo em ácido olorídri00 concentrado e filtrou-se. Coioentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo dourado que foi triturado com uma mistura de 2-propanol/éter (1:1). Procedeu-se à filtração dos produtos sólidos, lavou-se com 2-propanol e com éter e secou-se no váouo para proporcionar 0.41 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato,
p.f. 300°C.
Anal. Calculado para 022^28^3θ3 · ϊϊθ1·1·®2θ:
C, 56.16; H, 6.73; 8.93; Cl. 10.55.
Encontrado: C, 56.19; H, 6.45; K, 8.99; Cl, 10.38.
172 -
50-¼ (BMSO-dg) 8.55 (s, 1H), 7,06 (d, J=2 Hz, 1H),
3,87 (m, 1H), 3,67 (ta, 3H), 3,4-5 (ta,
1H), 3,04 (m, 2H), 2,73 (d, J=Q,Hz,
3H), 2.55 (ta. 2H), 2,16 (m, 1H),
1,82 (m, 1H), 1.40 (ta, 2H), 1.28 (ta, 6H), 1.09 (ta, 2H).
EXEMPLO 53 ácido 55«18-5-3ΐηίηο-1-ο0ιο1ορΓορί1-7-/~'5-(1-Η-βϋ1-3{αίηο-etil)-l-pirrolidinil 7-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Preparou-se utaa solução de 0.60 g (2.0 mmol) de ácido 5-amino-l-oiclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico L, de 0.31 g (2,2 mmol) da pirrolidina 44, de 0.61 g (6.0 mmol) de trietilamina e de 20 mL de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e concentrou-se. Removeu-se o resíduo com água, alcalinizou-se para o valor de pH 11, filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro e neutralizou-se para o valor de pH 7.8. Procedeu-se à filtração das substâncias sólidas formadas, lavou-se com água e com éter e secou-se para proporcionar 0.61 g do composto em epígrafe; p.f. 148-150°C.
| Anal. Calculada | para | C21^26^2^4°3 * | 0.5H, | >0: | |
| C, 58,73; H, | 6.34; | H, 13.05. | » | ||
| Encontrado: | 0, 58,59; H, | 6.41; | N, 13.45. | 1 | |
| 50-¼ (LMSO-dg) | ê | 8.41 (s, 1H), | 7,10 | (bs, 2H). | , 3.95 (m |
| 1H), 3.66 (m, | 3H), | 3.33 (m, | 1H), | ||
| 2,67 (m, 1H), | 2,48 | (m, 2H), | 2.00 (m, | ||
| 2H), 1.58 (m, | 1H), | 1.04 (m, | 10H). |
173
EXEMPLO 54
ácido 3R.lS-7-/“’5-(l-H-etil-amino-etil )-l-pirrolidinil 7-1-(2,4-dif luoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-guinolinaKcarboxÍlioo
Preparou-se uma solução de 0.70 g (2.0 mmol) de ácido l-(2,4-difluoro-fenil)-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina carboxílico, J, de 0.31 g (2.2 mmol) da pirrolidina 44, de 0.61 g (6.0 mmol) de trietil-amina e de 20 mL de acetonitrilo e equeoeu-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e concentrou-se. Removeu-se o resíduo oom água, alcalinizou-se a mistura para o valor pH 11.0, filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro, neutralizou-se para o valor de pH 7,9 e arrefeoeu-se. Procedeu-se à filtração dos produtos sólidos formados, lavou-se com água e com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0.51 g do composto em epígrafe, p.f. 187 - 189°C.
Anal. Calculado para θ25·®26^23^3θ3 3 6H 0·
0, 55.77: H, 6.20; N, 7.80. Encontrado: C, 55.50; H, 6.23; N, 7.72.
RMN-^ (DMSO-dg) £ 8.67 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7.72 (m,
IH), 7.45 (m, 1H), 5.65 (d, J=7.7 Hz,
1H), 3.55 (m, 3H), 3,2 (m, IH), 2.75 (d, J=3.3 Hz, 3H), 2.63 (m, IH), 2,43 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 1,90 (m, IH),
1,57 (m, IH), 0.98 (m, 6H).
EXEMPLO 55 ácido 3Κ,15-5-&κιίηο-7·-/~5-(1-Η-6ΐ11-5αϊ1ηο-Θΐ11)-1-ρΐΓΓθ11dinil 7-l-oiolop^opil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-5-quinolina carboxílico
174
Preparou-se uma solução de 0.56 g (2.0 mmol) de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3--quinolina carboxílico M, de 0.31 g (2,2 mmol) da pirrolidina 44, de 0,61 g (6.0 mmol) de trietil-amina e de 20 mL de piridina e aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em água, acidificou-se para o valor de pH 2.0, filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro e liofilizou-se. Oom os sólidos obtidos preparou-se uma suspensão em ácido clorídrico concentrado e filtrou-se e depois concentrou-se o fil trado, ^riturou-se o resíduo com uma mistura de 2-propanol/éter (1:1). Piltrou-se os sólidos obtidos, lavou-se oom Glorofórmio e com éter e depois secou-se para proporcionar 0.68 g do composto em epígrafe sob a forma de seu sal cloridrato; p.f. 7 300°0.
Anal. Calculado para C21H2^PN40^,1.5H20:
C, 50.94; H, 6,47; N,11.31; 01,12.91 Encontrado; C, 50.71; H,6,19; N,11.25; 01,12.63
EMN-^H (DMSO-dg) 5 8.42 (s, 1H), 6.38 (d, J=8 Hz, 1H)
3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m,
2H), 3,33 (m, 1H), 2,99 (m, 2H),
2.62 (m, LH), 2,13 (m, ΙΗ), 1,81 (m, 1H), 1,30 (m, 8H), 1,04 (m, 2H).
EXEMPLO 56
EXEMPLO 56 ácido 5R,lS-5-“amino-l-ciolopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-7-/~3-(1-N-metil-amino-etil)-1-pirroidinil 7-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Preparou-se uma solução de 0.71 g (2.3 mmol) de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6.7-difluoro-1.4-di-hidro-8-metoxi-4~oxo-3-quinolina carboxílico K, de
- 175
0.80 g (3.0 mmol) da pirrolidina 60, de 0,93 g (9.2 mmol·) de trietil-amina, de 15 mL de ocetonitrilo e de 15 mL de DMSO e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e evaporou-se o acetonitrilo no vácuo. Verteu-se a solução em água, prooedeu-se à filtração das substâncias sólidas formadas, lavou-se com água e com éter e depois secou-se. Dissolveu-se o composto anterior (1,07 g, 2.1 mmol) em 30 mL de clorofórmio, arrefeceu-se para a temperatura de 5°C e tratou-se com uma oorrente estacionária de HCl gasoso durante 5 minutos. Agitou -se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Ooncentrou-se a solução para proporcionar uma pasta que foi removida com uma pequena quantidade de clorofórmio, diluiu-se com acetato de etilo, arrefeoeu-se para a têmperatura de 5°C e depois filtrou-se. Lavou-se os produtos sólidos com acetato de setilo e depois secou-se para proporcionar 0,95 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato;
p.f. 258-260°0.
Anal, Calculado para 0
Encontradoϊ
RMN-^H (DMSO-dg) X 21H27EH404.2HC1.2H20 ϊ
0, 47.82; H, 6,31; ET, 10,62;
01, 13.44.
C, 47,81; H, 5,99? N. 10,78;
01, 13,77.
8,52 (s, IH), 4,02 (m, IH), 3,74 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,3C (m, IH), 2,5 (m, 4H), 2,08 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,30 (d, J=6.5 Hz, 3H),
1,14 (m. IH), 0,96 (m, 2H), 0,76 (m, IH).
EXEMPLO 57 ácido 5R.lS-l-oiQlopropll-8-etoxi-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/~3-(l-N-metll-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-4-oxo-3-quinolina oarboxilico
176 Preparou-se uma solução de 0.35 g (1.0 mmol) do complexo de áoido l-cielopropil-8-etoxi-6,7-ddf luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílioo/difluoreto de boro, de 0.27 g (1.2 mmol/ da pirrolidina 60, de 0.46 g (3.6 mmol) de di-isopropil-etil-amina e de 15 ml de acetonitrilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a solução para proporcionar um óleo que foi submetido a cromatografia (gel de sílica, malha 230-400, eluição com uma mistura 90:10 CHCl^jmEOH). Depois de isolado 0 produto dissolveu-se em 20 ml de etanol, tratou-se oom 5 ml de trietil-amina e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura de 5°C e diluiu-se oom éter. Filtrou-se os produtos sólidos, lavou-se com eter e secou-se para proporcionar 0.47 g de ácido 33, lS-7-Z”3-(l-N-t-butoxi-carbonil-N-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-1,4“ -di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico.
ΕΜϊΛ (CDC15) § 15.0 S.br.) 13), 3,77 (s. 1H), 7,76 (d, J=14 Hz), 1H), 4,25 (m, 1H),
4,00 (m. 1H), 3,80 (m, 233), 3,63 (m,
3H), 3,40 (m, 1H), 2,75 (d, J=10 Hz,
3H), 2,35 (m, 13), 2,10 (m, 1H), 1,7 (m. 13), 1,46 (s, 93), 1,33 (m, 43),
1,22 (d, (j=6,7 Hz, 3H), 1.05 (m,
2H), 0.85 (m, 1H).
Preparou-se uma solução do composto ante rior em 30 ml de clorofórmio e arrefeoeu-se para a temperatu ra de 5°θ e depois tratou-se com uma corrente estacionária de HC1 gasoso durante 10 minutos. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e conoentrou-se, '^riturou-se 0 resíduo com uma mistura de isopropanol/éter 1:10 e depois procedeu-se à filtração dos produtos sólidos e à lavagem com ét para proporcionar 0,37 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato;
177
| p.f. 210-212°C. | |||||
| Anal, calculado | para | g22h28ee5o4.i. | 2301. | 1.15H20í | |
| 0, 54,83; H, | 6,59! | 3, 8,72; Cl, | 8,83 | ||
| Encontrado: | 0, 54,93; H, | 6,995 | 3, 9,09; Cl. | 8,90 | |
| 1343-¼ (LMSO-dg) | 6 | 15.1 S.br, 13 | :), 9. | 0 (s.br, 13), | |
| 8.67 (s, 1H), | 7.66 | (d, J=13.8 Hz | |||
| 13), 4,14 (m, | 1H), | 3,74-3,4 (m, | 43), | ||
| 3,07 (m, 3H), | 2,56 | (s.br, 3H), 2 | :,12 | ||
| (m, 13), 1,75 | (m, | 13), 1,28 (m, | 43), | ||
| 1,20 (m, 43), | 1,17 | (m, 23), 0,90 | |||
| (m, 13). |
EXEMPLO 58 ácido 3R,lS-5-amino-7-/‘‘3--(l-3-amlno-etil)-l-pirolidinil 7-1-οίσ3.ορΓορί1-6,8-ά1ί luoro-3.,4-di-hidro-4-oxo-5-quinolina carboxílico
Preparou-se uma solução de 0,32 g (1,1 mmol) de ácido 5-amino-l-ciolopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico L, de 0.26 g (3.2 mmol) da pirrolidina 20, de 0,32 g (3.2 mmol) de trietil-ami na e de 15 mL de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Leixou-se a suspensão arrefecer para a temperatura ambiente e filtrou-se. Os sólidos obtidos foram lavados com água e com éter e depois secou-se e a seguir dissolveu-se em 20 mL de clorofórmio. Arrefeceu-se a solução com banho de gelo e tetrou-se com uma corrente estacionária de H01 gasoso durante 10 minutos. Leixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e trituro -se o resíduo com 30 mL de acetato de etilo. Procedeu-se à filtração dos sólidos, lavou-se oom éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0,33 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato; p.f. 251-254°0.
178
EXEMPLO 59 ácido 5Κ<13-5~9ϋΐΐΑο-7-/~,5-(1-·Ν-&ιιιίηο-ΘΪί1)-1-ρΐΓΓθϋάίη11 7
-l-oiolopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-5-quino lina oarboxílioo
Preparou.-se uma solução de 0.34 g (1.1 mmol) de ácido 5“amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-8-m toxi-4-oxo-3-quinolina carboxílico K, de 0.26 g (1.2 mmol) da pirrolidina 20, de 0.32 g (3.2 mmol) e dg trietilamina, de 10 mL de DMSO e de 10 mL de acetonitrilo e aqueceu-’se ao refluxo durante 18 horas. Evaporou-se o acetonitrilo no vácuo e verteu-se a solução em água e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica e ooncentrou-se. SuLmeteu-se o resíduo a cromatografia (gel de sílica, malha 230-400, eluição com uma mistura de 90:10 CH01^:Me0H) para proporcionar 0.37 g de ácido 5‘s’amino‘r7t/(3R. l’S)-3-(l’-N-t-butoxi-carbonil-amino-etil)-l-pirrolidinil>_/-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina carboxílico.
ΕΜΝ-1^ (0D013) S 15.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.39 (s.br, 2h), 4.44 (m. 1H), 3.90-3.70 (m. 3H), 3.64 (ffl. 3H), 3,43 (s. 3H),
2.19 (m. 1H), 2.03 (m. 1H), 1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (d,
J=6.8 Hz. 3H), 1.20 (m. 1H), 0.97 (m, 2H), 0.74 (m, 1H).
Dissolveu-se 0 composto anterior em 20 mL de clorofórmio, arrefeceu-se para a temperatura de 5°0 e tratou-se com H01 gasoso durante 10 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se a essa temperatura durante 3 horas. Ooncentrou-se a solução para proporcionar uma pasta que foi triturada com acetato de etilo e depois filtrou-se. Lavou-se os sólidos com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0.27 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato;
179 -
p.f.234-237°C.
EOT-1H (DMSO-dg) 5 8.51 (s, 1H), 8.23 (s.br, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,70 (tn, 2H), 3.58 (tn, 2H ),
3,42 (s, 3H), 3,25 (tn, 1H), 2,40 (tn, 1H), 2,10 (tn, 1H), 1.70 (tn, 1H),
1,30 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (tn, 1H)
0,96 (m, 2H). 0,86 (tn, 1H).
EXEMPLO 60 ácido 35.,13-7-/^5-( l-H-amino-etllj-l-pirrolidinil 7-1-oiolopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-guinolina carboxílico
Preparou-se uma solução de 0.36 g ( l.lmmol) de ácido l-ciolopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro -4-oxo-8-trifluoro-metil-3-q.uinolina carboxílico D, de 0,25 g (1,2 mmol) da pirrolidina 20, de 0,32 g (3.2 mmol) de trie til-amina e de 15 mL âe acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatograf ia (gel de sílica, malha 230-400, eluição com uma mistura 90:10 CHCljíMeOH) para proporcionar 0,53 g de ácido 35,lS-7-/3-(l-N-t-butoxi-carbonil-H’-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil_y-l-ciolopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxc-8-trifluoro-metil-3-quinolina carboxílico.
ΕΜΗ-^Ή (CDC13) é 8.78 (s, 1H), 7,94 (d, J=14.3 Hz,
1H), 4,40 ('db, 1H). 3,98 (tn, 2H),
3,76 (tn, 4H), 2,30 (tn, 1H), 2,10 (m 1H), ly75 (m, 1H), 1,45 sb, 9H),
1,24 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1,21 (tn, 2H, 1,05 (m, 1H), 0.8 (m, 1H).
Dissolveu-se o composto anterior em mL de clorofórmio e arrefeceu-se para a temperatura de
0 e depois tratou-se com uma corrente estacionária de H01 gasoso durante 10 minutos. Deixou^se a mistura aquecer até
180
à temperatura ambiente e ooncentrou-se até metade do volume. Diluiu-se a suspensão com eter e filtrou-se. Os sólidos obtidos foram lavados oom éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0.42 g do composto em epígrafe sob a forma do seu sal cloridrato? p.f. > 500°C.
Analise calculada para ^20^21^ 4N3O3*'L’8HC1’1*5'H2Oí
Encontrado; RMN-^H (DMSO)-dg €>
| 0, 46.51 | ; h, | 4,95; | N, 8.14; | Hl, 12,3 |
| 0, 46.48 | ; h, | 4,79; | N, 8,15; | 01, 12.4 |
| 8.76 (s, | IH), | 8.32 | (bs, 3H) | , |
| 7.86 (d, | J=14 | .6 Hz. | IH), 3.93 (m. 3H | |
| 3.73 (m, | 2Ξ), | 3,27 | (m, IH), | 2,50 |
| (m, IH), | 2,11 | (m, 1 | H), 1,75 | (m, IH), |
| 1,27 (d, | 3H), | 1,20 | (m, 2H), | 1,02 (m |
| IH), 0,87 (m, | IH). |
EXEMPLO 61 ácido 3R, lS-l-oiclopropil-6-fluoro-7-/~5-(l-N-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-5-metil-8-metoxi-l,4-di-h.idro-4-oxo-3-quinolina oarboxilioo
A partir de uma quantidade de 1,0 g (2.8 mmol) do ester borato de 7-fluoro-5-metil-8-metoxi-quinolina (provenientê da quinolona N), de 0.84 g (5.2 mmol) da pirrolidina 60 e de di-isopropil-etil-amina (11.2 mmol) em acetonitrilo obteve-se 1,58 g (87$) do produto desejado.
M-Sí (DMSO-d6) S 0.9-1.28 (m. 10H), 1.38 (s, 9H),
1.60-1.68 (m. IH). 2,1-2,8 (m, IH), 2.40-2,58 (m, IH), 2.60-2.70 (d, 6H), 3.48 (s,
5H), 3.5-4.2 (m, 5H), 4.23-4.58 (m, IH),
8.9 (s, IH). M+l 566.
A partir de uma quantidade de o,3 g (2.3 mmol) do ester borato anteriormente obtido, de 2.6 mmol de trietil-amina e de 6o mL de etanol a 80$ obteve-se uma quantidade de 0.92 g (78$) de ester que foi purificado por
- 181 -
cromatografia (gel de sílica, 10$ de CH^OK/CHCl^).
100-¼ (DMSO-dg) £ 0.65-0.99 (m, 3H), 1,05-1,30 (m, 4H),
1,37 (s, 9H), 1,46-1,55 (m, 1H),
1,98-2,10 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 1H),
2,66 (ά, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,38-3,62 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 1H),
3,9,4.2 (m, 2H), 8w62 (s, 1H),
15,61 (s, 1H).
Anal, calculado para ^27^36¼¼¼
0, 61.56; H, 7,08; N, 7,98. Encontrado: 0, 61.51; H, 6,80; N, 8,12.
A partir de uma quantidade de 0,90 g (1.74 mmol) do éster anterior, recorrendo ao Método 0 e fazendo a recristalizaçâo a partir de etanol obteve-se o oomposto em epígrafe (0.51 g, 70$);
p.f. 238-241°C (dec).
50-¼ (TEA) g> 1,02-1,38 (dm, 2H), 1.39-1,76 (m, 2H), 1.68 (d, J=6.57 Hz, 3H),
2.22-2,42 (m, 1H), 2,48-2,70 (m, 1H),
2.94 (sw 3H), 3,05 (s, 3H), 3,18-3,38 (m, 1H), 3,62-3,82 (m, 1H),
3.94 (s, 3H), 4,10-4,6u (m, 5H),
9,46 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
Anal, calculada para CgpHggN^E-^O^.HCl;
0, 58.21; H, 6,44; N, 9.26 Encontrado: 0, 58.08; H, 6,41; N, 9.39.
EXEMPLO 62 ácido 35, lS-l-difluoro-fenil-6-fluoro-7-/~‘3-(l-N-metiI-amino-etil)-l-pirrolidinil 7-l,4-di-h.idro-4-oxo-3-quinolina carboxilico
A partir de uma quantidade de 0.46 g (1.07 mmol) de ester borato de l-(2,4-difluoro-fenil)-6,7- 182
» -úi*.
dif luoro-5-tnetil-8-metoxi-quinolina (proveniente da quinolona N), de 0.29 g (1,12 mmol) da pirrolidina 60 e de 4.28 mmol de di-isopropil-etil-amino obteve-se o produto acoplado. 0 ester borato resultante foi processado conforme descrito antes para proporcionar 0.17 g (61%/ do derivado de H-t-butoxi-carbonilo após cromatografia (10% de CH^OH/ /ohoi3).
RMH-1H (0D013) g 1.12-1.70 (m. 3H), 1,42 (d, 3H),
I, 59 (s, 9H), 2.69. 2,73 (2d, ?H),
2.81 (d, J=3.19 Hz, 3H), 3.02. 3,14 (2s, 3H), 3.20-4.30 (m, 7H), 6.8-7.5 (m. 3H), 8.40-8.45 (m. 1H).
A partir de uma quantidade de 0.16 g (0.27 mmol) do composto anterior removeu-se o grupo de protecção recorrendo ao Método 0. Após a recristalização a partir de isopropanol;..jobteve-se 0.09 g (70%) do composto em epígrafe no estado sólido e de ser oor branco-sujo; p.f. 233-238°0 (dec).
Anal, calculada para °25H26Í'31Í3O4,HG‘L,O,^H2O:
0, 56,13; H, 5,28; I, 7.85.
Encontrado: 0, 56.21; H, 0.18; N, 7.89.
ΪΜ-·*Ή (TEA) 5 1.62 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.09 (m. 1H)
2.4 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.97 (s,
3H) 3.01 (s, 3H), 3,28. 3,39 (2s, 3H),
3.65 (m, 1H), 4,09 (m, 5H), 7,18 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 8,99 (s, 1H),
II, 63 (s, 1H).
EXEMPLO 63 áoido 3R, 1Ε-1-(2,4-άίί1ηοη?-ί6ηϋ)-5-πιθΐίΙ.-7-/~5-(1-·Η-tero-butoxi-oarbonil-H-metil-amino-etil·)-l-pirrolidinil /-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolanaoarboxílioo
183
A partir de uma quantidade de 0.70 g (2.0 mmol) de áoido l-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico J, de 0.57 g (2,5 mmol) da pirrolidina 61 e de 1,03 g (8.0 mmol) de di-isopropil-etil-amina obteve-se o composto em epígrafe (0.95 g) áo ido 3R,1R-1- (2,4-dif luoro-f en il) -5-met il-7-/~~5- (1-3-metil-amino-etil)-1-pirrolidinil 7-1,4-di-hidro-4-oxo-5-quinolina carboxílioo
A partir de uma quantidade de 0.80 g (1.4 mmol) de áoido 3R.lR-l-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-7-Ζ” 3-(3-terc-butoxi-oarbonil-3-metil-amino-etil)-l-pirrolidinil__7-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina oarboxílico e efeotuando a hidrólise do grupo terc-butoxi-carbonilo com ácido trifluoro-acético em dicloro-metano obteve-se o composto em epígrafe (0.72 g).
p.f. 140-143°0.
ROT-1!! (LMSO-dg) g 1.16 (d, 33, J=6.1Hz), 1.63-1.78 (m, 1H), 2.02-2.18 (m. 1H), 2.32-2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (d, 33),
J=4.1 Hz), 3.14-5.40 (m. 4H), 3-50-3x65 (m, 13), 5.71 (d, 13, J=7.9 Hz);
7.37-7.49 (m, 13), 7.65-7.79 (m, 13),
7.82-7.95 (m, 13), 8.20-8.70 (m, 2H),
8.69 (s, 13).
Anal, calculada para c24H24^3^3°3,1,0c-t?3C02H,0,6H20:
0, 53.45; 3, 4.52; 3, 7,19.
Encontrado: 0, 53.47; 3, 4,32; 3, 7.45.
EXEMPLO 64
Monooloridrato do ácido 3R,lS-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/~'5-/~'l-(metil-amino)etil 7-1-pirrolidinil 7-4-oxo-l,8-naftiridina-5-carboxílioo
184 -
Preparou-se uma mistura de ácido 7-cloro-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo -l,8-naftiridina-3-carboxílioo & (0.50 g, 1.41 mmol), de composto 60 (0.38 g, 1.66 mmol) e de Et^N (1 ml, 7.18 mmol) em CH^CN (20 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura e ooncentrou-se. Dissolveu -se o resíduo em 0H2012 (50 ml), arrefeoeu-se para a temperatura de 0 G e fez-se borbulhar HC1 gasoso na solução durante 2 minutos. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 18 horas e depois ooncentrou-se. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de Et0H/H20 para proporoionar 0.56 g (82$) do produto desejado; p.f. 278-280°G (dec).
m-1!! (DMSO-dg) 6 1.21 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 2.01 (m,
1H), 5.22 (m, 2H), 5.54 (s, 5H),
7.34 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.82 (q, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.81 (s, 1H),
8.98 (sb, 2H).
EXEMPLO 65
Monooloridrato do áoido 5R,lS-7-/~3-(l-amlno-etil)-l-pirrolidinil 7-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-5-quinolina oarboxílioo
Preparou-se uma mistura do ácido 6,7-difluoro-1-(2,4-difluoro-fenil)-1,4-di-hidrο-5-metil-4-oxo-3-quinolina oarboxílioo J, (0,41 g, 1.20 mmol) de composto 20 (0,36 g, 1.44 mmol) e de Et^N (1 mL, 7.18 mmol) em OH^ON (25 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Efectuou-se o processamento de reacção conforme descrito antes para proporoionar 0.51 g (87$) do produto desejado; p.f. / 250°C.
RMN (DMSO-dg) 5 1.22 (<X, 3H), 1.75 (, 1H). 2.03 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.77 (m, 3H),
3.78 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 7.43 (t,
1H), 7.73 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.1 (sb, 2H), 8.66 (s. 1H).
- 185
EXEMPLO 66
Monooloridrato do doido 3R,lS-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-7-/3-(metil-amino) etil 7-1-pirrolidinil 7-4-óxo-5-quinolina oarboxílioo
Preparou-se uma mistura de ácido 6,7-difluoro-1-(2,4-dif luoro-fenil) -1,4-di~hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina carboxílico J (0.50 g, 1.47 mmol). de oomposto 60 (0,38 g, 1,66 mmol) e de Et^N (1 ml·, 7,18 mmol) em CH^Cn (20 ml·) e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Depois arrefeoeu-se a mistura e oonoentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em OHgClg (50 ml·), arrefeoeu-se para a temperatura de 0°C e fez-se borbulhar na solução HCl gasoso durante 2 minutos. A seguir deixou-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas e depois oonoentrou-se. 0 resíduo reoristalizou a partir de uma mistura de EtOH/HgO para proporcionar 0.58 g (78%) do produto desejado.
p.f. 300°0 (dec.). RMN (DMSO-dg) ê
| 1.24 | (d, | 3H), | 1.69 | (m, | 1H), | 2.01 |
| (m, | 1H), | 2.77 | (d, ' | 5H), | 3.33 | (m, |
| 6H). | 3.67 | ' (m, | 1H), | 5.73 | (d, | 1H), |
| 7.42 | (t, | 1H), | 7.70 | (t, | 1H), | |
| 7.89 | (q., | 1H), | 8.66 | (s, | 1H). |
EXEMPLO 67
Monooloridrato do áoido 3R>lS-l-oiolopropil-õ-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-7-/~3-/~l-(metil-amino)etil 7-1-pirrolidinil 7-4-oxo-5-quinolina oarboxílioo
Preparou-se uma mistura de ácido 1-Giolopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina carboxílico I (0.41 g, 1.47 mmol), de composto (0.41 g, 1.55 mmol). de Et^N (1 ml·. 7,13 mmol) e de
CH^ON (20 ml·) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas.
186
Efectuou-se o processamento conforme descrito antes para proporcionar 0.49 g (79%) do produto desejado; p.f. > 25O°O.
EME (DMSO-dg-TPA) è 1.11 (rn. 2H), 1.31 (d, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.52 (s,
2H), 2.71 (d, 3H), 3.34 (t, 1H),
3.48 (t, 1H), 3.67 (Μ 3H), 3.86 (m. 1H), 7.01 (d, 1H), 8.53 (s, 1H).
EXEMPLO 68
Monooloridrato do ácido 5R.lS-5-afflino-l-oiolopropil-6-fluo· γο-7-/~5-/~1-(metil-amijBo) etil 7-1-pirrolidinil 7-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Preparou-se uma mistura de ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-3-quinolina oarboxílico M (0.40 g, 1.42 mmol), de composto 60 e (0,42 g, 1.68 mmol) e de Et^E (1 mL. 7,18 mmol) em piridina (20 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 7 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Conoentrou-se a mistura e submeteu-se a cromatografia (gel de sílica, 5% de Me0H/0H01^) para proporcionar 0.60 g de produto;
1.07 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 1.45 (m, 9H), 2.15 (m, 1H), 2,56 (m, 1H) 2,78 (m, 3H), 3.28-3.85 (m, 6H), 6. l)4 (d, 1H), 6.46 (sb, 2H), 8.52 (s,
1H).
EME (CPC15)
Dissolveu-se este produto em 0Η012 (25 mL), arrefeceu-se para a temperatura de 0°0 e na solução obtida fez-se borbulhar H01 gasoso durante 2 minutos. Leixou-se a mistura aqueoer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 18 horas e concentrou-se. 0 resíduo reorisUalizou a partir de uma mistura de EtOH/H2O para proporcionar 0.28 g (45%) do produto desejado;
p.f. > 25O°C.
187 RMN (DMSO-dg) â 1.05 (6s, 2H), 1.30 (tn, 6H), 1.73 (tn, IH), 2.15 (tn, IH), 2.56 (s, 3H),
3,28-3.85 (tn, 6H), 6.37 (d, IH), 7,18 (sb, lH), 8.41 (s, IH), 9.11 (sb, 2H)
EXEMPLO 69 ácido 3S.lR-l-oiclopropil-7-/‘~3-/'~l-(dimetil-amino)etil· /-1-pirrolidinil 7-$-£luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-oarboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 35 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50; p.f. 231-234°0.
EXEMPLO 70 áoido 3S,lS-l-oiolopropil-7-/~3-/~l-(di[netil-amino)etil· 7-1-pirrolidinll 7-6-fluoro-l,4-di-h.idro-4-oxo-l, 8-naf tiridi na-3-carboxilico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 34 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50; p.f. 226-228°0.
EXEMPLO 71 ácido 3Ε,18-1--ο1ο1ορτορΐ1-7-/'5-/,~1-(άίρΐ6ΐ11-η[ηΐηο)-6ΐΐ1 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-1,4-di-hidrο-4-oxo-l,4-naftiridi na-5-oarboxiliop
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 32 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50;
p.f. 231-233°0.
188 EXEMPLO 72 áoido 5Ρ,1Ε-1-οΐο1ο·ρΓορΐ1-7-/~3-/,“1-(<ϋΡΐ6ΐί1-&ίΰϊηο)-6ΐΐ1 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-1,4-di~h.idro-4-oxo-l,8-naftiridina-5-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 33 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50; p.f. 228-230°C.
EXEMPLO 75 áoido 5R>lS-l-oiolopropil-7-/5-/~’l-(diffletil-amino)-etil 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-5-quinolina oarboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de quinolona B, pirrolidina 32 e trietil-amina utilie zando o procedimento descrito no Exemplo 14;
p.f. 273-275°G.
EXEMPLO 74 ácido 5R,lE‘-l-oiolopvopil-7-/'‘5“/~l-(dimetil-amino)etil 7-1-pirrolidinll 7-6-íluoTO“l,4-dí-h.idro-4-oxo-5-quinollna carboxílioo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de quinolona B, pirrolidina 35 e trietil-amina utilizando o procedimento desorito no Exemplo 14;
p.f. 265-265°O.
EXEMPLO 75 ácido 3S,lR-l-oiolopropil-7-/~>5-/~l-’dimetil-amíno)etil 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-5-quinolina carboxílioo
189 -
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de quinolona B, pirrolidina 35 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 14; p.f. 262-264°C.
EXEMPLO 76 ácido 3S,lS-l-ciclopropil-7-/~3-/~'l-(dimetil-amino)-etil 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-1t4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina carboxílico
Preparou-se o oomposto em epígrafe a partir de quinolona B, pirrolidina 34 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 14; p.f. 271-274°C.
EXEMPLO 77 áoido 3R, lB.-l-oiolopropil-7-/~5-/~l-(etil-amino)-etil 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-1.4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-oarboxÍlioo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 45 © trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50.
Analise calculada para ^20H25F^4°3 .0.05 HF:
0, 59.75; H, 6.63; 13.94; P, 4.96.
Encontrado: 0, 59.72; H, 6.75; H. 14.23; P, 5.18.
EXEMPLO 78 áoido 3R,lS-l-oiolopropil-7-/~5-/~l-(etil-amino)-etil 7-1pirrolidiníl 7-6-fluoro-1,4-di-bidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-oarboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 44 e trietil-amina
190
utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50.
Anal, calculada para 02οΗ2^ΡΚ^0^.0.1 HP.0.4 Hg0*
0, 60.41; H, 6.57; N,14,09; P, 5.26 Encontrado: 0, 60.75; H, 6.52; N,13.61;P, 5,19
EXEMPLO 79 ácido 58,1Β.-1-ο1ο1ορ^ρϋ-7-/5-/~1-(β1ί1-3θΐίηο)-βΐϋ 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-car~boxilioo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 47 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50.
Anal, calculada para ^20H25^4°3*0·^^ Hg0*
- 0, 60.58; H, 6.58: N, 14,15; P, 4,79
Encontrado:
0, 60.57; H, 6.47; N, 14,29; I, 5.01.
EXEMPLO 80 ácido 5S,lS-l-oiclopropil-7-/~3-/~l-(etilamino)-etil 7-1-pirrolidinil 7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina·
-5-oarboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de naftiridina A, pirrolidina 46 e trietil-amina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 50.
Anal, calculada para 0
Encontrado:
2οΗ25ΡΗ4°3·° 0, 60.44; H, 0, 60.83; H,
H20:
6.59; N, 14.10; P, 4,78. 6,40; N, 14.15; P, 4.86.
191 -
- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula geral
em que * representa um átomo de oarbono assimétrico;
X representa C-H, C-F, C-Cl, C-OR, C-CF5 ou N;
R^ representa um grupo etilo, ciolopropilo ou 2,4-difluoro-fenilo;
R2 representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um catião;
R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou metilo;
R e R' representam individual e independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, ou de um seu sal por adição de ácido farmaoeutioamente aceitável, com o condição de no caso de X represen tar C-F, Rj representâr o grupo amino ou R^ represen- 192 tar o grupo 2,4-difluoro-fenilo, caraoterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula
em que o simbolo 1 representa o átomo de fluor ou de oloro, com uma amina estereoisomérica individual de fórmula
em que * representa um átomo de carbono assimétrico;
R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; e
R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono ou um grupo de protecção amino e, se desejado, se remover o grupo de protecção amino em conformidade oom métodos conhecidos.
Claims (1)
- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-7-/~3-(l’-amino-etil)-l-pirrolidinil_-7-8-cloro-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3~quinolina-oarboxílico.- 8ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-7-/~3-(l'-amino-etil)-l-pirrolidinil__7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-h.idro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico._ ga _Processo de aoordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,18-5-amino-73-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-hidrΟ-4-ΟΧΟ-3-quinolina-c arboxílico.- 10ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o fcido 5R,lS-7-j/3-(l-amino-etil)-l-pirrolidimil/Z-l-ciclopropil-ô-fluoro-1,4- di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- llã Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-5-amino-73”(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro -l,4-di-h.idro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxi lico,- 195 -- 2ãProcesso de acordo com a reivindica· ção 1 caracterizado pelo faoto de X representar C-H,C-Cl, C-OR, O-OPj ou N e R^ representar o grupo ciolopropilo.- 3§ Processo de aoordo oom a reivindicação 1 caracterizado pelo faoto de X representar C-P, C-H, e S e Ej representar o grupo 2,4-difluorofenilo.- 4â Processo de aoordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo faoto de X representar C-P e R^ representar o grupo amino._ —Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo faoto de X representar CH e R^ representar o grupo metilo.- _Prooesso de acordo oom a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o áoido 3R,lS-7-/~3-(l-amino-etilo)-l-pirrolidinil_7-l-ciolopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-oarboxílioo.194 -- 12ãProcesso de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3B.,lS-7--/”3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-oiclo-propil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-8-trif lu.oro-metil-3-quinolina-carboxílico.- lgs Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3B.,lS-7-Z-3“(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_/-l-(2,4-difiuoro-fenil)-6-fluoro-l,4“di-h.idro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílioo,- 14S Processo de aoordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter 0 ácido 3R,lS-7-Z~3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico.- 153 Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter 0 ácido 3R»lS-7-Z~3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_J7-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-pxo-3-quinolina-carboxílico.- 16a Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se obter 0 ácido 3R,lS-l-cicloproppil-6-fluor o-l, 4-di-hidro-7-</3-(l-metil-amino) etil _J7-1- 196 -pirrolidinil _/“l> 8-naftiridina-3-carboxílic o.- 17& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R}lS-8~cloro-l-ciolopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-Z”3-£l-(metil-amino)etil-J7'-l-pirrolidinil_7,-4-oxo-3-q.uinolina-oarboxílioo.- 18^ Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o ácido 3B.,lS-5-amino-l-oiclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-liidro-7-Z3-Z-l-(Dietil-amino)etil__/-l-pirrolidinilii_Z“4-oxo-3-q.uinolina-carboxílioo.- 19- Processo de acordo oom a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-h.idro-7-/3-( 1-metil-amino) et il_J7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-qu.inolina-carboxílico.- 20a Processo de aoordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-h.idro-8-metoxi-7-/”3-Zl-(metil- amino) et il_7-l-pirrolidinil_/4-oxo-3-q.uinolina-carbox£ln.o o ·- 197 -21ãProcesso de acordo oom a reivindi cação 1 caracterizado por se obter o áoido 5E-,lS“5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-b.i dro-8-metoxi-7-/”3-/~l-(metil-amino)-etil ,_/-l-pirrolidinil_/-4-oxo-3-quinolina-carboxílioo.- 22ã Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3ít,lS-l-oiclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-7-/“3-/l-( metil-amino )etil_7~ -l-pirrolidinil_7-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico.- 23a Processo de acordo com a reivindicação 1 oaraoterizado por se obter 0 ácido 3R,lS-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4-di-h.idro-5-metil-7-z/’3“/~l-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 24& Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 5R,lS-l-(2,4-dif luoro-f enil) -6-fluoro-1,4-di-hidr o-7-/”3“/l-( metil-amino) -etil^-l-pirrolidinilJZ^-oxo-ljS-naftiridina-J-carboxílico„- 198 -Processo de aoordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-(2,4-difluoro-f enil)-6-f luoro-1,4-di-hidro-7-/~3-/l-( metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-ç|uinolina-carboxílico.- 263 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-oiclopropil-7-/- 3-/l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinili_7-6-fluoro-l,4-dih.idro-4-oxol,8-naftiridina-3-carboxílico.- 27§ _Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3B.,lS-8-oloro-l-οΐο1ορΓορί1-7-/-3-/1-(θ1ϋ-&[η1ηο)θΐϋ_^7-1-ρΐΓΓθϋάΐΜ,ΐ1_7-6-f luoro-1,4-di-h.idro-4-oxo-3-quinolina-c ar boxílic o.- 283 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-oiolopropil-7-/ 3-/“l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil__7-6-f luoro-1,4-di-h.idro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxí lico- 293 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-5-amino-l-οίο1ορ^ρί1-7-/-3-/1-(©^1-βΗΐίηο)βΐί1__7-1-ρί^ο1ίά1ηί1_7-6,8-dif luoro-1,4-di-h.idro-4-oxo-3-quinolina-c ar boxílico.- 199 - 30§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R»1S-1-ciclopropil-7-Z”3-Zl-( etil-amino) etil_y-l-pirrolidinil 7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico.- 31§ Prooesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3RjlS-5-amino-l-cielopropil-7-/3-/_l-(etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil/ -6-fluoro-1,4-úi-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 32a _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-(2,4-difluoro-fenil)-7-/73-/-1-(etil-amino)etil_/-l-pirrolidinil__7-6-f luoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-oarboxílioo.- 33^ Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3R,lS-l-cielopropil-7- Z3-/l-( etil-amino ) etilj^-l-pirrolidinil^-õ-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-8-trif luoro-tne ti 1-3-quino lina-carboxílico,- 34â - 200 -Prooesso de acordo cota a reivindicação 1 caraeterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-(2,4-dif luoro-fienil)-7-Z*3-Zl- (etil-amino) etilJZ-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico ,- 35& Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-(2,4-difluoro-fenil)-7-Z”3-/”l-(etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7~6-fluoro-1,4-di-bidro-4-oxo-l-8-naftiridina-3-carboxílico.- 36ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeterizado por se obter o ácido 3R,lS-oiclopropil-7-Z~3-/l- (dimetil-amino)etilJ7-l-pirrolidinil-/-6-fluoro-1,4-di-hidr0-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico.- 37â Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeterizado por se obter o ácido 3E,lS-l-ciolopro pil-7-Z_3-/_l-(dimetil?amino )etil__7-l-pirrolidini l_7-6-fluor o-l, 4-di-h.idro-8-metoxi-4-oxo-3-quino lina-car boxílico- 38§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeterizado por se obter o ácido 3R,lS-5-amino-1-οΐο1ορΓορϋ-7-/-3-Ζ·1-(ά.ϊαΐθ111-3[ηΐηο) etil__/-l-pirrolidinil_7-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 201 - 39^ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-ciclo propil-7-/“3-/l(dinietilaiiiino)etil_7-l-pirrolidinil_J7-6-f luoro-1,4-di-h.idro-4-oxo-3-q.uino lina-carhoxílic o.- 404 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 35,lS-8-cloro-l-ciclopropil-7-/3-/~l-(dimetil-amino) etil_7-l-pirrolidi nil _7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-oarboxíl.ico.- 4lã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3H,lS-l-oiclopropil-7-/”3-/”l-(dimetil-amino)etil )-l-pirrolidinil_/-6-fluro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico- 424 _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 35,lS-l-ciclopropil-7-/”3-/”l-(dimetil-amino)etilJ7'-l-pirrolidinil__7-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-trifluoro-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 43 a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 35,lS-l-(2,4202-difluoro-fenil)-7 <3-P -(dimetil-amino)etilj_7-l-pirrolidinil/7-6-f luoro-1,4-â.i-hidro-4-oxo-3-quino lina-carboxílico.- 44a Processo de acordo com a reivindicação 1 caraoterizado por se obter 0 ácido 3R,lS-l-(2,4-di— “1 fluoro-fenil)-7-//3-/ -(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico .- 45a .Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter 0 ácido 3R,lS-l-(2,4-diΐ1^Γο-ίθηϋ)-7-/~3-ι/-1-(<ϋκι©ΐί1-&ηιίηο)βΐϋ__7-1-ρίνϊο1ίdinil„7-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 4ô& Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter 0 ácido 3S,lB.-7-/3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil/7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico.- 47â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter 0 ácido 3S.lR-7-/~3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil/7-8-oloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico.- 203 Prooesso de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-7-/,~3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinilJ7-l-ciolopropll-6-fluoro-l,4-di-h.idro-4-oxo-3-qu.inolino-carboxílioo.- 49§ Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-7l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-oiclopropil-6,8-fluoro-l,4-di-hidro—4-oxo-qu.inolina-3-carbox£lioo.- 50§ Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR.-7-/3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7,-l-ciclopropil-6-flttoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 51^ Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-73-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_/-l-ciolopropil-6-fluo ro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 52® Prooesso de acordo com a reivindicação 1 oaraoterizado por se obtèr 0 áoido 3S,lR-7-/”3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinilJZ-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4di-h.idro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-oarboxílico.- 55- Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 5S,lE-7-/~5-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílioo- 54§ Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 5S,lR-7-/5-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-(2,4-difluoro-£enil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílioo.- 553 Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 5S,lR-7-/”5-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-Qxo-5-quinolina-carboxílic o.- 56ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-oiolopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/~5-/”l-(metil-amino)etil_/-l-pirrolidinil_-7-l, 8-naf t ir idina-5-carboxílico.Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S ,ΙΒ.-8-oloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7- Γ3-Ζ71 -(metil-amino) etil/-l-pirrolidinil /-4-oxo-5-quinolina-carboxílico.- 205 -- 58§ Processo de acordo com a reivindicação 1caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-l-oiclopropii-6,8-difluoro-1,4-di-h.idro-7- metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_/-4-oxo-3-quinolina-earboxílico.- 59'ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-h.idro-7-/~3“/l“(tnetil-amino)etil_/-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico.- 602 _Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-h.idro-8-metoxi-7-/- 3-/”l-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 612 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-l-oiclopropil-6-fluoro-1,4-di-bidro-8-metoxi-7-/3-/ l-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-oarboxílioo.- 624 _- 206Prooesso de aoordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3S,lR-l-oiclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7- Ζ'3-ΓΙ -(metil-amino)etil_7 -1-pirrolidinil_7-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carTooxílioo.- 63& Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-7-/”3-/“l(metil-amino) et im __7-l-pirrolidini l__7-4-oxo-3-quino lina-carboxílico.- 64- Processo de aoordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3S,lR-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-Z~3-/_l-(metil- amino) etilJ^-l-pirrolidinilJZ-4-oxo-l, 8-naf tiridina-3-carboxílico.- 65^ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-(2,4-dif luoro-f enil) -6-fluoro-1,4-di-hidr o-7-Z~3-Zl- (metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_y-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 66 Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-oiolopro- 207 - propil-7-/3-/~l-(etil-amino)etil_/-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico.- 67- Processo de acordo eom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lE-8-cloro-l-oiclopropil-7-/’3-/-l-(e'til“amino)etil_7-l-pirrolidinil7 -6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3--q.uinolina-oarboxílioo.- 68ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lE-l-ciclopropil-7-/~3-/”l-(etil-amino )etil__7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 69^ Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obtter o ácido 3S,lR-5-amino-l-ciolopropil-7-Z’3-/'l-(etil-amino)etilw-_7-l-pirrolidinil_y -6,8-diflu.oro-l, 4-di-b.idr o-4-oxo-3-quino lina-carboxí lio o.- 703 Processo de aoordo oom a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lE-l-ciclopropil-7-Z3-i/-l“ (átil-amino )etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.208 - 71ã Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-l-oiolopropil-7-/’’3-/l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_/-6-fluoro-l,4-di-}iidro-8-Gietoxi-4-oxo-3-q.uiholina-carboxí lico·- 72ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3S,lR-l-(2,4-difluoro-fenil)-7-/~3-/~l-( etil-amino) etil 7-1-pirrolidinilj -6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílioo.- 73^ Prooesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-ciclopropil-7-/~3-/”l- (etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico.Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lE-l-(2,4-difluoro-fenil)-7-/~3-/”l-(etil-amino )etil 7“1-Pir^oli<iinil7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 75- - 209 75ãProcesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S, 1R-1-(2,4-difluoro-£enil)-7-/“3-/~l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-8-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l.8-naftiridina-3-carboxílico.- 76s Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-ciclopropil-7-//3-/^1-(dimetil-amino)etilJ7-l-pirrolidinil_7~6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-na£tiridina-3-carboxílico.- 77â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-ciclopropil-7-/”3_Z”(dimetil-amino) etil_/-l-pirrolidinil__/-6-fluoro-1,4-d i-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quino1ina-carbox í1i co.- 78S _Processo de acordo com a reivindicarão 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/ 3-/“1-(dimetil-amino)etil_/-l-pirrolidinil_/-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 79a Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-ciclopropil-7-7 3-/ 1“ (dimetil-amino) etil_/-l-pirrolidinil_/-6-fluoro-l,4-di-h idro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.210- 80 a Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-8-cloro-l- ciclopropil-7-/“3-/’1-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6- fluoro-l,4-di-hiâro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 81® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-ciclopropil-7-7 3-7 1-(dimetil-amino)etilT^-l-pirrolidinilJ?-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 82§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-ciclopropil-7-/ 3-7 1-(dimetil-amino) etil^Z-l-pirrolidinil_/-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-trifluoro-metil-3-quinolino-carboxílico.- 83§ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S, 1R-1-(2,4-difluoro-fenil)-7-7 3“7~1-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina~carboxílico.- 84 δ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,1R-1-(2,4-difluoro-fenil)-7-7”3-/l-(dimetil-amino)etil_7-l-pi^rolidinilJ7-6211 --fluoro-1#4-di-hidro-4-oxo-l# 8-naftiridina-3-carboxílico.Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S, 1R-1-(2#4-difluoro-fenil)-?-/- 3-/~l- (dimetil-amino)etil__7-l-pirrolidinil__7“6-fluoro-1# 4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxxlico.Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3RrlR-7-/ 3-(l-amino-etil)-l-pírrolidinilJ7-l-ciclopropil-6-fluoro-1#4-di-hidro -4-oxo-l# 8-naftiridina-3-carboxílico.- 87S Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R#lR-7-/“3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1#4-di-h idro-4-oxo-3-quino1ina-carboxí1ico.- 88S Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-7-/-3-(1-amino-etil)~l-pirrQlidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-1# 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.212 89SProcesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-5-amino-7-/3- (l-amino-etil) -l-pirrolidinil 7-l-ciclopropil-6, 8-difluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 90 â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-7-2f3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 91â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-5-amino-7-/3- (l-amino-etil)-l-pirrolidinil__7“lCÍclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-8metoxi-4-oxo-3-quinolina-carbox£lico.- 92ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-7-7”3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-bidro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico.- 93â Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R, 1R-7-/”3- (l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-(2,4-di f luoro-fenil)-6-f luoro-1,4-di~hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.213Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-7-/~3-(l_amino-etil)-l-pirrolidinil<_7'-l- (2,4-difluoro-fenil) -6-f luoro-1,4 -di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico.- 952 _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-7-/“3-(1-amino-etil)-1-pirrolidinil/Z-l-(2, 4-difluoro-fenil)-6-fluoro-l,4 -di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 962 _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/“3-/~1-(metil-amino)etil^Z-l-pirroliâinil_/-l,8-naftiridina-3-carboxílico._ 972 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-8-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/~ 3-/ 1-(metil-amino)etil_7-l-pirrolidinil<_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 98S Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R, lR-5-amino-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-/“3-/“l-(metil-aminp) etil_7“l-pir:COll<âinil/-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 214 99SProcesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hiâro-7-/_3-/-1- (metil-amino) etil_7-l-pirro1 id in il_7- 1-oxo- 3 -quino 1 ina- carbox £ 1 i co ·- 100S Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-7-/- 3-/”l- (metil-amino) -etil_7 -1-pirro1idin il_7-4-oxo-3-quino1ina-carbox£li co.- 101® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-5-amino-l-cicIopropil-6-fluoro-1,4-di-bidro-8-metoxi-7-/-3-/“ 1(metil-amino)etil-.7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 102® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-eiclopropil-6-£luoro-l, 4-di-bidro-7-/3-/“ 1- (metil-amino) etil__7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico.- 103® Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1R-1-(2,4-difluoro- fenil)-6-f luoro-1,4-di-hidro-5-metil-7-,/ 3-/ 1-(metil-amino)215 etil__7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 104δ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1R-1-(2,4-difluoro -fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/~3-/~ 1- (metil-amino)-1-pirrolidinil_7-4-oxo-l, 8-naftiridina-3-carboxílico.- 105® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1R-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-7~/~ 3-/“l-(metil-amino)-etil__7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 106® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7 -Z3-/l- (etil-amino)etil^7-l-pirrolidinil_JZ-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico.- 107® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-8-cloro-l-ciclo propil-7-/ 3-/ 1- (etil-amino)etil__7-l-pirrolidinil_7-6- fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.216 108SProcesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R, lR-l-ciclopropil-7(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 109s Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R, lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/“3-/”l- (etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- lios Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-73-Z_ 1- (il-amino) eti 1_7-1 -pirro 1 idini 1__7- 6- f 1 uoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxálico,- llis Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R, lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/ 3-/ 1-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 112â Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R, 1R-1-(2,4-difluoro- f enil)- 7-/“31-(et il-amino)et il_7-1-pirrolidin il_7-6-f1uorc ι-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.217 113® processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-/ 3~Z l-(etil-amino)etil__/-l-pirrolidinil__7~6”flu.oro-l,4-di-hidro-4-oxo-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico.- 114® _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1R-1-(2,4-di-fluoro- fenil)-7-/~3-/71-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil 7-6- flu.oro-1,4-di—hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 115® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1R-1-(2,4-difluoro- fenil) -7-/_3-7~l- (etil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_7-6Λ Λ-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiriâina-3-carboxilico.- H6S Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-Z 3~Z”l-(dlmetil-amino)etilw_/-l-pirrolid±nil__/-6-£luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico.- 117® Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7~Z~ 3-/71“(dimetil-amino)etiletil_7-l“PÍrrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-bidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.218 - 118âProcesso âe acorâo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-5-amino-l-ciclopropil-7-Z3-/“1-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6,8-difurano-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 119a _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-Z~ 3-/-1-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-flaoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 1203 Processo âe acorâo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-8-cloro-l-ciclopropil-7-/“3-/-l-(dimetil-amino)etilJ7-l-pirrolidinil 7-6- fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- I21â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-Z~3-/”l- (dimetil-amino) etil__,7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4 -di-bidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 122§ Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-Z 3Z i-(dimetil-aminp)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-bidro-8-trifluoro-metil-3-quinolina-carboxílico.219 -Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-(2#4-difluoro- fenil )-7-/~3-/-1- (dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_J7- 6- f 1 uor o-1 # 4 -d i-h idr o- 4 - oxo- 3 -q uino 1 ina-carboxílico.- 124S _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1R-1-(2,4-difluoro-fenil)-7-/-3-/-1-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1.4-di-hidro-4-oxo~l,8-naftiridina-3-carboxílico.- 125® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1R-1-(2,4-difluoro-fenil) etil__7-7-/-3-/-1- (dimetil-amino) etil_7-l-pirrolidinil7 -6-fluoro-1#4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílicoo- 126S Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3r,lS-5-amino-7-/“3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-i_ciclopropil-6-fluoro-1,4-d i-h idrο-4-οχο-3-quinolina-carbox ílico.- 127â Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-7-)3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil__7-l-ciclopropil-6-fluoro-1# 4-di-hidro220-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.1283 Processo de acordo cora a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,1S-7-/-3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carbox i1ico.- 1292Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-5-amino-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hiâro-7-/’3-/l- (metil-amino)etil_7~ -l-pirrolidinil„7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 130â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-7-/-3-/~l- (metil-amino)-et il__7~ -1-pirro1idinil_7-4-oxo-3-quino1ina-carboxílico.- 131â Processo de acordo com a reivindicação1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-l, 4-di-hidro-7-/~3-/ 1- (metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil_y-4-Dxo-3-quinolina-carboxílico.221SE®»!?!,- 132® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-5-amino-l-ciclopropil-7-/-3-/_l- (etil-amino)etil_7-l-pi^olidinil__7-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-3-quino1ina-carboxi1ico.- 133ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R, lS-l-ciclopropil-7-£ 3-Z~l- (etil-amino) etil__7-l-pirrolidinil_7- 6- f 1 uoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 1343 _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-ciclopropil-8-etoxi-7-/“l-/“l- (etil-amino) etil_7-1-pirrolidinil __7-6-fluoro -1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 135ã _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-5-amino-l-ciclopropi l-7-/“3-7_l- (dimetil-amino)etil__7-l-pi3-rolidinil__7-6-£luoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 136â _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lS-l-ciclopropil-7-Z3-Z”(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1.4-di-hidro-5-metÊl-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.222 - , -AÍ>S^uu-«^£^àn κ»3ϊ?5Γ- 137- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R.lS-l-ciclopropil-7-/ 3-/ l-(dimetil-amino)etilT^-l-pirrolidinil^-S-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro~4-oxo-3-quinolina-earboxíliGO.- 138â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-7“Z 3-(l-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-cicloprppil-6-fluoro -1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 139â Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,1R-7~Z”5-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7-l-oiclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3“quinolina-carboxílico.- 140ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-7-Z”3-(l-amino-metil)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carbox£lioo.- 141ã Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-l-ciolopropil-6-fluoro-l,4-di-h.idro-7-Z-3-Z~l-(ÍIie‘tll-amino) etil-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxilico.- 223 Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3S,lR-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-7- /-3-/- 'l-(metil-amino) etil _J7-l-pirrolidinil>_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 143a _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter 0 ácèdo 3S,lR.-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/3-/~l-(tnetil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico.- 144ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR.-5-amino-l-ciclopropil-7-/~3-/~l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil -6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico.- 145a _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3S,ΙΕ.-1-ciolopropil-7-/3-/~l-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidlnil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico.- 1462 Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter 0 ácido 3S,lR-l-ciolopropil-8-etoxi-7-/3-/l-(etil-amino)etil_/-1-pirrolidinil/-β-f luàro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 147- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-5-amino-l-ciclopropil-7-/” 3-//1-(dimetil-amino )etil_/-l-pirrolidinil7 -6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-earboxílico.- 148* Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3S.lR-l-oiclopropil-7-/3-/”l-(dimetil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-f luoro-1,4-di-h.idro-5-metil-4-oxo-3-q.uinolina-carboxílico .- 149^ Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se obter o ácido 3S,lR-l-oiclopro)dimetil-amino) etil_J7-l-pirrolidinil_7-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 150& Processo de acordo com a reivindicação 1 caraoterizado por se obter o ácido 3R,lR-5-amino-7-/ 3-(l-amino-etii)-l-pirrolidinil_7-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-oarboxí lio o .- 225 -- 151ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caraoterizado por se obter o ácido 3R,lR-7-/~3-(1-amino-etil)-l-pirrolidinil_7_l-oiolopropil-6-fluoro-1,4-di-b.idro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-oarboxílioo.- 152ã Processo de aoordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-7-/~3-(l-amino-etil)-1-pirrolidinil_7-l-ciolopropil-8-etoxi-6-f luoro-1,4-di-b.idro-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico.- 153â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-5-amino-l-oiclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7- Z’3-Z'l -(metil-amino) etil_7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quinolina-carboxílioo- 154â Processo de aoordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3R,lR-l-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-bidro-5-metil-7-/~3-Z~’l-( metil-amino) etil-7-l-pirrolidinil_7-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 155- Prooesso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R.,lR-l-ciclopropil-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/~3-/”!-(metil-amino) et il_7-l-pirrolidinil__7-4-oxo-3-quino lina-earboxílic o.- 226 - 156^ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-5-amino-l·-ciclopropil-7-/3-/*!-( etil-amino) et il__/-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-oarboxílioo.- 157^ Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3S.,lR-l-ciclopropil-7-/-3-£1-(etil-amino)etil_7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-l,4-di-b.idro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílioo.- 158ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lB.-l-ciclopropil-8-etoxo-7-/3--/-l-( etil-amino )etil_7-l-pirrolidinil_7 -6-fluoro-l, 4-di-h.idro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico.- 159ã _Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o áoido 3R,lR-5-amino-l-oiclopropil-7-/~3-/l-(dimetil-amino)etil __7-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 160ã Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R,lR-l-ciclopropil-7-^“3-/~'l--(diiiietil-amino)etil_7'-l-pirrolidinil_7-6-f luoro-1,4-di-h.idro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-oarboxílico.- 227 -- 1613Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido 3R.lR-l-ciclopropil-7-/~3~/”l-(dimetil-amino) etil_J7-l-pirrolidinil_7-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.- 162& Processo para a preparação de um composto de fórmula geral em que os símbolos its representam átomos de carbono assimétricos e o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de oarbono, caracterizado pelo facto de:(a) se converter um ácido pirrolidin-5-ona-3-oarboxílico fixado quiralmente de fórmula- 228 - em que o simbolo x* representa R ou S, por métodos conhecidos para proporcionar um par diastereomérico de óximas de fórmula em que o simbolo & representa um átomo de carbono assimétrico:(b) se fazer a separação dos diastereómeros por cromatografia em coluna;(c) se fazer a redução de cada óxima diastereomérioa por métodos conhecidos para proporcionar um par dias tereomérico de aminas de fórmula (d) se fazer a separação de cada par diastereomérico de aminas para proporcionar os diastereómeros individuais por eromatografia em coluna;- 229 (e) se fazer a redução da 5-pirrolidinona por métodos conhecidos e se proteger o grupo amino livre com um grupo de protecção adequado por métodos conhecidos e, se desejado, (f) se remover o grupo ^-metil-henzilo quiral fixo, por hidrogenolise e se converter, se desejado, recorrendo a métodos conhecidos, o oomposto resultante em que R representa o átomo de hidrogénio, num composto em que R representa independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono.- 163â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada pelo facto de se inoor porar oomo ingrediente activo uma quantidade eficaz anti-baoteriana de um composto quando preparado de acordo oom qualquer das reivindicações 1-161 em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável,A requerente reivindica as priorida des dos pedidos norte-americanos apresentados em 30 de Novembro de 1990, e em 15 de Julho de 1991, sob os números de série 621,201 e 731,825, respectivamente.
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| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920814 |
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19990208 |
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| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20060808 |