PT2464333T - Microgrânulos flutuantes - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MICROGRÂNULOS FLUTUANTES" 0 objecto da presente invenção são microgrânulos flutuantes, assim como o seu processo de preparação.

De todas as vias de administração, a via eleita continua a ser a via oral e, portanto, a mais utilizada no domínio terapêutico. A este título, a fisiologia do tracto gastrintestinal foi largamente estudada a fim de optimizar os fenómenos de absorção e de eliminação que regulam a farmacocinética de um medicamento. 0 tracto gastrintestinal foi assim modelizado e estudado de acordo com diferentes parâmetros (trânsito, pH, superfície, presença de receptores ou de transportadores específicos). Em função das suas características físico-químicas intrínsecas, os princípios activos contidos nas formas medicamentosas são absorvidos a níveis bem exactos do tubo digestivo.

Dispomos, assim, de diferentes formas orais em função do efeito pretendido: forma de libertação prolongada, forma de libertação retardada, formas bio-adesivas que permitem controlar a duração e a localização da libertação do principio activo. Há um parâmetro que continua a ser difícil dominar: trata-se do escoamento gástrico; este é, com efeito, submetido a uma forte variabilidade, o que é prejudicial à boa reprodutibilidade do efeito terapêutico pretendido. Este problema é da maior importância para as substâncias medicamentosas que são absorvidas a nível superior no tubo digestivo e segue-se uma perda de biodisponibilidade.

Para o remediar, trouxeram-se soluções galénicas, visando aumentar o tempo de residência no estômago: diferentes formas flutuantes foram assim desenvolvidas. 0 pedido internacional WO 01/10417 descreve uma composição farmacêutica que se apresenta sob forma de um comprimido flutuante no estômago, constituído por uma fase activa compreendendo um princípio activo em associação com um ou vários excipientes e uma fase não activa compreendendo um sistema gerador de gás (CO2) e um polímero hidrófilo ou um composto mineral poroso. De preferência, o referido sistema gerador compreende, em mistura íntima, um carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso ou um bicarbonato de metal alcalino, em associação com um ácido escolhido nomeadamente entre os ácidos mono- e policarboxílicos. Esta mistura íntima forma um binário efervescente. 0 pedido internacional WO 01/80822 visa grânulos efervescentes e o seu processo de preparação. Estes grânulos são constituídos por um binário efervescente e por um ligante extrudível termofusível. O binário efervescente é uma combinação de um agente ácido e de um agente alcalino, sendo que este provoca a formação de um gás na presença de água. Assim, as formulações descritas no pedido WO 01/80822 compreendem uma combinação de agente ácido/agente básico. O pedido internacional WO 02/085336 visa comprimidos orodispersíveis compreendendo pelo menos um princípio activo, uma mistura de excipientes, grânulos efervescentes constituídos por uma mistura de um agente ácido, de um agente alcalino e de um ligante extrudível a quente. Estes comprimidos desagregam-se na cavidade bucal em contacto com a saliva em menos de 60 segundos.

Os trabalhos de Goole (International Journal of Pharmaceuticsr 334, 2007, 35-41) descrevem mini-comprimidos flutuantes, de natureza matricial ou revestida, de libertação prolongada. Estes mini-comprimidos contêm sistematicamente no mínimo um agente activo, um agente ligante e uma mistura efervescente (ácido tartárico, bicarbonato de sódio e carbonato de cálcio).

Sheth e Tossounian (US 4 424 235) descrevem uma cápsula flutuante de libertação prolongada baseada no aumento de volume de um derivado celulósico em presença de líquido. A patente US 4 101 650 (UMEZAWA HAMAO) descreve um produto activo localmente no estômago com acção prolongada, sendo o tempo de residência do referido produto no estômago de 3-5 horas com uma toma depois da refeição; não se trata, portanto, de uma forma de libertação imediata, especifica-mente visada pela Requerente. O pedido WO 2005/101983 (SUN PHARMACEUTICAL) refere-se a formas matriciais de uma composição farmacêutica, a saber um comprimido ou uma cápsula, onde o princípio activo pode situar-se indiferentemente no núcleo da formulação, ou à sua superfície, ou em ambas, mas não descreve nem sugere uma formulação onde o princípio activo e o agente gerador de gás são misturados na camada superficial que rodeia o núcleo. Uma tal estrutura difere da da Requerente. O artigo REDDY L Η V ET AL "Floating dosage systems in drug delivery", CRITICAL REVIEWS IN THERAPEUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS, BEGELL HOUSE PUBLISHING INC. vol. 19 n° 6, 1 de Janeiro de 2002, páginas 553-585, descreve um Sistema de libertação prolongada e não uma formulação onde o elemento alcalino que gera a efervescência está situado exteriormente no núcleo da referida formulação no qual está presente o princípio activo. Uma estrutura desse tipo difere da da Requerente. 0 pedido europeu EP 0 235 718 (EISAI CO LTD) descreve uma formulação onde o elemento alcalino que gera a efervescência está situado exteriormente no núcleo da referida formulação na qual está presente o principio activo. Uma estrutura desse tipo difere da da Requerente.

Assim, até hoje, a grande maioria das composições atrás indicadas visa comprimidos que compreendem uma mistura de ácido/base para a efervescência.

Todavia, a escolha da forma de comprimido no desenvolvimento de uma forma flutuante não é óptima porque se trata de uma forma monolítica que está, portanto, sujeita a um fenómeno de tudo ou nada na altura do escoamento gástrico o que ainda acresce à forte variabilidade. 0 escoamento gástrico depende, com efeito, da natureza, do volume, do tamanho e da digestibilidade dos elementos sólidos presentes no estômago. Os líquidos, mas igualmente as partículas sólidas de diâmetro inferior a 3-5 mm ultrapassam facilmente o piloro e serão portanto escoadas rapidamente na altura da fase digestiva. Este tipo de partículas é, portanto, penalizante a priori para os princípios activos absorvidos numa porção muito superior do tubo digestivo. Para as partículas de tamanho maior, como as formas monolíticas, são retidas pela barreira pilórica e não serão escoadas senão nos períodos inter-digestivos.

Finalmente, em função do momento do dia (em jejum ou no período pós-prandial), o trânsito gástrico para estas formas monolíticas será muito mais consequente e poderá variar desde algumas dezenas de minutos até várias horas.

Igualmente, pela sua forma e pelo seu peso intrínsecos, o comprimido pode ser problemático para obter uma boa flutuação da forma medicamentosa. Neste caso, torna-se necessário utilizar uma quantidade importante de agente efervescente para obter a flutuação pretendida.

Os sistemas atrás mencionados devem então utilizar um binário de agente ácido/agente básico capaz de provocar esta efervescência o que aumenta ainda o peso e as dimensões do comprimido e, portanto, acaba por impedir a flutuação pretendida. Assim, os trabalhos de Goole atrás referidos consistem em desenvolver mini-comprimidos com um diâmetro de três milímetros mas utilizando um binário ácido/base para a efervescência. A proximidade de um agente ácido com um agente básico no seio de uma mesma forma medicamentosa é problemática em termos de estabilidade e, nomeadamente, nas condições de humidade relativa elevada. Isso supõe que se utilizem acondicionamentos adaptados (alumínio ou PVCD, ou mesmo frascos com desidratante). A presente invenção tem por objecto solucionar todos os inconvenientes atrás referidos.

Tem, portanto, por objecto fornecer uma forma oral que permita melhorar a biodisponibilidade e a reprodutibi-lidade do efeito terapêutico para os princípios activos com uma estreita janela de absorção ou que sejam absorvidos num nível superior do tubo digestivo.

Outro objecto da invenção consiste em fornecer uma forma multiparticular flutuante de libertação prolongada, particularmente útil para diminuir a variabilidade e, portanto, a reprodutibilidade e que permita evitar os inconvenientes observados com as formas monolíticas que são as cápsulas ou os comprimidos.

Outro objecto da presente invenção consiste em fornecer uma forma multiparticular flutuante que preserve a parede do estômago ao mesmo tempo que diminui os riscos de intolerância local. A presente invenção consiste, portanto, em fornecer uma composição especificamente elaborada para obter uma forma medicamentosa suficientemente carregada de princípio activo ao mesmo tempo que mantém um tamanho suficientemente restrito para obter uma flutuação satisfatória e, mais particularmente, para os princípios activos cuja absorção se faz num nível superior do tracto digestivo. A presente invenção visa portanto os grânulos flutuantes que compreendem um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio activo, sendo os referidos grânulos caracterizados por compreenderem igualmente um composto susceptível de gerar uma libertação gasosa constituída por um agente alcalino. A presente invenção visa, portanto, grânulos como estão definidos nas reivindicações.

Os grânulos flutuantes de acordo com a invenção não utilizam, portanto, nenhuma mistura de agente ácido/agente alcalino como é habitual no estado da técnica. No âmbito da presente invenção a flutuação é obtida por reacção do liquido estomacal ácido quando se difunde no seio da forma medicamentosa.

Os grânulos flutuantes de acordo com a invenção são capazes de flutuar por um tempo suficientemente longo no estômago e a formulação multicamadas assegura ainda uma difusão prolongada do princípio activo.

De acordo com a presente invenção, o agente alcalino atrás referido pode também ser suportado sobre o referido suporte sólido. Assim, esses grânulos flutuantes de acordo com a invenção compreendem, suportados sobre o referido núcleo sólido, pelo menos um princípio activo e um agente alcalino que é susceptível de gerar uma libertação gasosa.

De acordo com a presente invenção, o agente alcalino atrás referido pode também ser utilizado directamente como suporte. Assim, esses grânulos flutuantes de acordo com a invenção compreendem, suportado sobre um núcleo sólido constituído por um agente alcalino, pelo menos um princípio activo.

De acordo com a presente invenção, o agente alcalino é utilizado como núcleo sólido sobre o qual são suportados os princípios activos ou é incorporado nas camadas constitutivas do grânulo, a saber, depositado sobre um suporte sólido com o(s) princípio(s) activo(s). Está também descrito um grânulo onde o agente alcalino está presente numa camada depositada por cima da que foi formada pelo(s) princípio(s) activo(s).

Os grânulos flutuantes da invenção são, portanto, caracterizados por não compreenderem agente ácido susceptível de gerar uma libertação gasosa. Por "agente ácido" é designado qualquer ácido mineral ou orgânico, sob forma de ácido livre, de anidrido de ácido ou de sal de ácido susceptível de gerar uma libertação gasosa. Os grânulos flutuantes da invenção não compreendem, portanto, ácido carboxílico susceptível de gerar uma libertação gasosa (ou seja, sem ácido mono- ou policarboxílico).

De preferência, os grânulos flutuantes da invenção não compreendem agente ácido numa quantidade suficiente para permitir uma libertação gasosa.

De preferência, os grânulos flutuantes da invenção são, portanto, caracterizados pelo facto de não compreenderem ácido que apresente um pH inferior ou igual a 4,5 a temperatura ambiente.

De preferência, os grânulos flutuantes da invenção não compreendem ácido tartárico, nem ácido tártrico, nem ácido cítrico, nem ácido maleico, nem ácido fumárico, nem ácido málico, nem ácido adípico, nem ácido sucínico, nem ácido láctico, nem ácido glicólico, nem ácido alfa-hidroxi, nem ácido ascórbico, nem ácidos aminados, nem os sais e derivados destes ácidos.

Os grânulos flutuantes de acordo com a presente invenção apresentam uma estrutura multicamadas onde o princípio activo está colocado sobre um suporte e os outros excipientes estão, por sua vez, colocados em redor desse núcleo.

Os grânulos flutuantes de acordo com a presente invenção são caracterizados pelo facto de o agente alcalino, utilizado a título de composto susceptível de gerar uma libertação gasosa, não estar em contacto directo com um composto ácido.

Assim, quando os grânulos flutuantes de acordo com a invenção compreendem um composto ácido, o agente alcalino e o referido composto ácido são separados por uma camada intermediária.

Os grânulos flutuantes de acordo com a presente invenção são grânulos nos guais não há nenhum contacto directo entre um composto de carácter ácido e o agente alcalino utilizado a título de composto susceptível de gerar uma libertação gasosa, ou gualguer outro composto alcalino. Com efeito, se os grânulos da presente invenção compreendem um composto de carácter ácido como excipiente, compreendem então películas (ou camadas) intermediárias entre o referido ácido e o referido agente alcalino para evitar gualguer contacto entre eles e, portanto, gualguer reacção entre os mesmos. A presença dessas películas intermediárias permite, portanto, gue se obtenham grânulos estáveis. Estas películas (ou camadas intermediárias) desempenham o papel de películas protectoras para melhorar a estabilidade.

Os grânulos da invenção são, portanto, caracte-rizados pela presença de camadas "barreiras" que aumentam a estabilidade dos referidos grânulos. Estas camadas são utilizadas para impedir qualquer reacção entre os diferentes constituintes dos referidos grânulos. Permitem, assim, evitar o aparecimento do fenómeno de efervescência antes de os grânulos entrarem em contacto com o ambiente estomacal.

De acordo com um modelo de realização dos grânulos flutuantes de acordo com a presente invenção, o agente alcalino é depositado sobre o suporte sólido: nesse caso, as partículas de princípio activo e do agente alcalino são divididas indiferentemente sobre o suporte. De acordo com outro modelo de realização dos grânulos flutuantes, o agente alcalino forma outra camada independente da camada formada pelo princípio activo. 0 agente alcalino pode, portanto, ser incorporado a diferentes níveis dos grânulos. Pode, igualmente, ser directamente utilizado como suporte do grânulo. A expressão "grânulo" designa uma preparação constituída por grãos sólidos secos que formam, cada, um agregado de partículas de pó com uma solidez suficiente para permitir diversas manipulações.

Do ponto de vista físico, os grânulos são agregados de partículas de pós diversos cristalizados ou amorfos.

Os grânulos da presente invenção destinam-se, nomeadamente, a uma administração por via oral e, mais particularmente, a serem engolidos tal e qual.

Os grânulos da presente invenção apresentam uma estrutura característica de tipo núcleo-casca, não sendo o núcleo da mesma natureza que os compostos que formam a casca.

Assim, estes grânulos apresentam uma estrutura multicamadas. Com efeito, o princípio activo é depositado sobre o núcleo e, portanto, forma uma camada (ou casca) depositada em redor deste núcleo (ou suporte). 0 núcleo dos grânulos pode igualmente ser considerado como sendo um suporte sobre o qual vão fixar-se as partículas do princípio activo. 0 núcleo é constituído por partículas sólidas e o princípio activo suportado pelo referido núcleo está igualmente sob forma sólida. A presente invenção baseia-se, portanto, na elaboração de uma nova forma oral multiparticular.

Os grânulos da invenção apresentam uma camada de princípio activo.

Em função dos parâmetros farmacológicos finais pretendidos, esta primeira camada pode estar coberta por outras camadas polimérica que utilizam diferentes polímeros de revestimento assim como os diferentes adjuvantes comummente utilizados (plastificantes, solubilizantes, lubrificantes, antiaderentes, etc.). Estas camadas podem, portanto, como anteriormente se descreveu, desempenhar o papel de camadas de protecção, evitando o contacto entre os compostos ácidos e alcalinos.

Os grânulos flutuantes da invenção compreendem um núcleo sólido escolhido de preferência entre os suportes insolúveis e, mais particularmente, escolhido no grupo que é constituído por polióis, gomas, derivados de silício, derivados de cálcio ou de potássio, compostos minerais tais como fosfatos dicálcicos e fosfatos tricálcicos, sacarose, derivados de celulose, nomeadamente celulose microcrista-lina, etilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, amido, gluconatos, silicatos, cristais de açúcar e misturas dos mesmos.

De acordo com um modelo de realização particular, como atrás indicámos, o núcleo sólido pode ser constituído pelo agente alcalino. Uma família particular de grânulos de acordo com a invenção é portanto constituída por grânulos flutuantes tais como atrás definidos, nos quais o(s) princípio(s) activo(s) são depositados sobre bicarbonato de sódio (que, simultaneamente, constitui o núcleo dos grânulos e o agente alcalino susceptível de gerar uma libertação gasosa). 0 núcleo sólido dos grânulos pode igualmente ser constituído por uma mistura de compostos, nomeadamente por uma mistura de suportes insolúveis. Assim, podemos nomeadamente citar a mistura formada por sacarose e amido ou por compostos minerais derivados de silício ou de cálcio. 0 núcleo sólido pode igualmente ser constituído por suportes solúveis entre os quais podem citar-se certos graus sólidos de PEG (nomeadamente PEG 4000 ou PEG 6000). A expressão "derivados de silício" designa silício assim como os silícios precipitados obtidos a partir de silicatos alcalinos, noeadamente Aerosil®, ou então talco, bentonite ou caulino. A expressão "derivados de cálcio" designa exci-pientes cristalinos derivados do hidróxido de cálcio, produtos insolúveis em água utilizados em medicina como diluentes, ou agentes de carga e igualmente abrasivos. A expressão "derivados de potássio" designa, nomeadamente, o bicarbonato de potássio e o cloreto de potássio.

Entre os suportes insolúveis que formam o núcleo dos grânulos da invenção, podemos também citar os derivados de magnésio (nomeadamente carbonatos ou óxidos).

De preferência, nos grânulos flutuantes de acordo com a invenção, o agente alcalino é escolhido no grupo constituído por carbonatos e bicarbonatos e é nomeadamente escolhido no grupo constituído por bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de glicina de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e suas misturas.

Os grânulos da invenção podem igualmente compreender um ligante. 0 papel do ligante é ligar as partículas entre as mesmas, ou seja, perfazer a coesão do grânulo. Assim, os ligantes permitem assegurar uma boa coesão do princípio activo e do núcleo nos grânulos.

Assim, os ligantes encontram-se, como o princípio activo, depositados em redor do núcleo dos grânulos.

Como ligantes, podemos citar a maioria dos excipientes hidrófilos que produzem soluções viscosas: gomas arábica e adragante, metilcelulose e carboximetil-celulose, gelatina, amidos, maltodextrinas, PEG 4000 e 6000 em solução alcoólica, polividona em solução aquosa ou alcoólica e também soluções de sacarose, de glicose ou de sorbitol.

Os ligantes dos grânulos da invenção são, de preferência, escolhidos no grupo constituído por amido, sacarose, goma-arábica, polivinilpirrolidona (PVP ou polividona), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), goma-laca, hidroxipropilcelulose (HPC), celulose, polióis, glicéridos poliglicolisados (Gelucire®) ou macrogolglicéridos, nomeadamente macrogolglicéridos de estearilo e também derivados acrílicos assim como misturas destes.

Entre os polióis podemos citar, nomeadamente, o manitol, o sorbitol, o malitol ou o xilitol.

De acordo com um modelo de realização particular, os ligantes são, de preferência, escolhidos no grupo constituído por polivinilpirrolidona, goma-laca, polióis, glicéridos poliglicolisados (Gelucire®) ou macrogolglicéri-dos, nomeadamente macrogolglicéridos de estearilo, assim como misturas dos mesmos.

Pode, igualmente, utilizar-se um ligante escolhido nos grupos atrás citados por propriedades particulares; por exemplo, pode ser útil utilizar como ligante excipientes dependentes do pH tais como EUDRAGIT® L100 ou goma-laca. Pode, igualmente, escolher-se utilizar preferencialmente glicéridos poliglicolisados (Gelucire®) pelo seu carácter hidrófobo.

Os grânulos revestidos são constituídos por grãos revestidos com uma ou várias camadas de misturas de excipientes diversos.

Assim, os grânulos revestidos preferidos de acordo com a presente invenção compreendem uma camada suplementar constituída pelo agente de revestimento.

De preferência, os agentes de revestimento presentes nos grânulos da invenção não são ácidos.

Os grânulos da invenção podem igualmente compreender um revestimento constituído por um agente de revestimento escolhido no grupo constituídos por derivados de cera, plastificantes (agentes filmogénicos) , goma-laca, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, derivados celulósicos tais como HPMC ou HPC, sacarose, glicéridos de ácidos gordos e polímeros metacrílicos. A expressão "derivados de cera" designa produtos naturais ou sintéticos constituídos por ésteres de ácidos gordos e álcoois, em geral sólidos a temperatura ambiente, utilizados a diferentes títulos nas preparações medicamentosas .

Os grânulos flutuantes da invenção podem, igualmente, ser revestidos por uma película de revestimento na qual são adicionados um ou vários excipientes tais como lubrificantes, corantes, edulcorantes, plastificantes ou agentes antiaderentes.

Os grânulos da invenção podem também compreender um revestimento entérico, nomeadamente constituído por polímeros metacrílicos, nomeadamente Eudragit® L, goma-laca ou HPMCP (hidroxipropilmetil-celuloseftalato-hipromelose ftalato). Esses grânulos são, portanto, gastro-resistentes. A presença deste revestimento entérico pode influenciar a biodisponibilidade do princípio activo, nomeadamente ao evitar a sua degradação em meio ácido.

Os grânulos flutuantes da invenção podem também compreender um revestimento para libertação prolongada.

Grânulos desse tipo permitem uma libertação modificada ou retardada dos princípios activos (grânulos de libertação modificada).

Um revestimento desse tipo é obtido com agentes de revestimento constituídos, nomeadamente, por copolímeros de metacrilatos e de acrilatos Eudragit® S100, Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® 30D, Eudragit® RL30D, goma-laca, derivados de celulose, nomeadamente etilcelu-lose, ceras (nomeadamente Gelucire®) e derivados acrílicos. A presença deste revestimento para libertação modificada influencia, nomeadamente, a semivida aparente do princípio activo.

Os grânulos flutuantes de acordo com a presente invenção podem compreender igualmente um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante.

Entre os lubrificantes utilizados no âmbito da presente invenção, podemos, nomeadamente, citar o talco, o estearato de magnésio, derivados de silício (nomeadamente Aerosil®) ou as ceras.

Entre os aromas utilizados no âmbito da presente invenção podemos citar os aromas classicamente utilizados nos aditivos alimentares.

Os edulcorantes utilizados no âmbito da presente invenção são, nomeadamente, os que foram enunciados na directiva 94/35/CE de 30 de Junho de 1994 relativos aos edulcorantes destinados a ser utilizados nos produtos alimentares (modificada pela directiva 2006/25/CE de 5 de Julho de 2006). Assim, podemos, nomeadamente, citar o aspartame E951, o sorbitol E 420, o manitol E421, o acessulfame-K E950, a sacarina E 954, a estévia ou a taumatina.

Os corantes utilizados no âmbito da presente invenção são, nomeadamente, os que foram enunciados na directiva 95/45/CE de 26 de Julho de 1995 relativa aos corantes que podem ser utilizados nos produtos alimentares (modificada pela directiva 2006/33/CE de 20 de Março de 2006) . Assim, podemos citar, nomeadamente, os corantes E 100 a E 180.

Os princípios activos utilizados para a preparação dos qrânulos flutuantes da invenção são princípios activos com estreita janela de absorção ou absorvidos na zona superior do tubo digestivo, tais como reivindicados.

De preferência, os princípios activos não são compostos ácidos.

Entre os princípios activos utilizados para a preparação dos grânulos flutuantes de acordo com a invenção podemos citar, nomeadamente: furosemida, tiaprida, alfuzo-sina, captopril, GNB, metformina, nifedipina, buprenorfina, modafinil, metadona, nalbufina ou tetra-hidrocanabinol. De preferência, o principio activo não é atenolol.

Igualmente, podem citar-se os princípios activos que apresentam uma absorção menos específica e, de maneira não exaustiva, as substâncias antivirais, os agentes antidepressores, os agentes citostáticos, os agentes hipo-colesterolémico, os antálgicos, os analgésicos anti-inflamatórios, os diuréticos e qualquer outra classe terapêutica. A forma galénica aqui descrita apresenta igualmente um interesse nos domínios veterinários, nutracêuti-cos, cosméticos e da agricultura.

Entre os princípios activos, podem citar-se os antálgicos e os analgésicos. Os analgésicos permitem eliminar a dor do paciente. Entre as classes de analgésicos podem citar-se, nomeadamente, os analgésicos centrais morfínicos (derivados de morfina), os analgésicos centrais não morfínicos, os analgésicos periféricos e outros como as benzodiazepinas. 0 sulfato de morfina, a oxicodona, o ácido gama-hidroxibutírico ou um dos seus sais, o dextropropoxifeno, o tramadol e as benzodiazepinas são igualmente citados.

De acordo com um modelo de realização preferido, os grânulos flutuantes de acordo com a invenção compreendem de 0,5% até 60%, de preferência de 15% a 50%, em peso, de princípio activo em relação ao peso total do grânulo.

De preferência, os grânulos flutuantes da invenção compreendem de 15% a 70%, de preferência de 25% a 50%, em peso, de agente alcalino em relação ao peso total do grânulo.

De preferência, os grânulos flutuantes da invenção são caracterizados pelo facto de o núcleo sólido representar de 20% até 80% em peso relativamente ao peso total do grânulo.

De acordo com um modelo de realização particularmente preferido, os grânulos flutuantes de acordo com a invenção apresentam um diâmetro inferior a 3 mm.

Este tamanho inferior a três milímetros permite garantir uma boa flutuação no líquido estomacal.

Devido ao pequeno diâmetro dos grânulos da invenção, e a fortiori â sua reduzida massa, estes podem flutuar muito facilmente no líquido estomacal e isto sem necessitar a presença de uma quantidade demasiado importante de composto susceptível de gerar uma libertação gasosa (agente alcalino). Todavia, é sabido que formas farmacêuticas de pequeno tamanho apresentam o inconveniente de terem um tempo de residência muito curto no estômago. É portanto inesperado que os grânulos da invenção não apresentem este inconveniente. Com efeito, estes apresentam um tempo de residência no estômago satisfatório devido à sua estrutura especifica e às modificações químicas efectuadas (presença de camadas "isoladoras" entre os ácidos e as bases).

Assim, os grânulos flutuantes da invenção podem igualmente ser denominados "microgrânulos flutuantes". A presente invenção visa também um processo de preparação de grânulos flutuantes tal como atrás foi definido, caracterizado por compreender uma etapa de aplicação por polvilhamento do princípio activo sobre um suporte particular sólido. 0 processo compreende também uma etapa que consiste em adicionar o agente alcalino.

De acordo com um modelo de realização particular, o agente alcalino é adicionado directamente em mistura com o princípio activo e polvilhado sobre o suporte. Um processo desse tipo consiste portanto em aplicar, por polvilhamento, o princípio activo e o agente alcalino sobre um suporte particular sólido.

De acordo com um modelo de realização particular, o agente alcalino é utilizado como suporte sólido. Assim, um processo desse tipo consiste, portanto, em aplicar o principio activo por polvilhamento sobre o agente alcalino que constitui um suporte particular sólido. 0 processo da invenção pode também compreender, depois da etapa de polvilhamento, uma etapa de revestimento do grânulo, nomeadamente depositando, por aplicação de pelicula, o agente de revestimento sob a forma de pelicula sobre o grânulo, seguindo-se, se for necessária, uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante. A estrutura dos grânulos da invenção está ligada à utilização deste processo particular que permite a obtenção de grânulos de estrutura núcleo-casca. A etapa de polvilhamento atrás referida do processo para a preparação dos grânulos da invenção pode também compreender uma etapa de pulverização de uma solução alcoólica ou hidroalcoólica ou aquosa de um ligante.

Esta etapa de pulverização e a etapa de polvilhamento são, de preferência, efectuadas de maneira simultânea ou alternada.

De preferência, a etapa de polvilhamento atrás referida é efectuada de maneira concomitante com uma etapa de pulverização de um ligante sob forma de solução. A combinação destas etapas permite assegurar uma boa coesão do principio activo sobre o núcleo dos grânulos.

Uma utilização vantajosa do processo da invenção consiste assim em aplicar o principio activo, misturado ou não com o agente alcalino, sob forma de pó sobre o suporte particular atrás referido (ou núcleo dos grânulos) alternando sequências de pulverização do ligante sob forma de solução. 0 processo da invenção pode compreender também, depois da etapa de polvilhamento, uma ou várias etapas de revestimento do grânulo, nomeadamente depositando, por aplicação de película, o(s) agente(s) de revestimento sob forma de películas sobre o grânulo.

Um modelo de realização preferido do processo da invenção consiste num processo que compreende, depois da etapa de revestimento, uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante, podendo estes ser preparados sob forma de grânulos a fim de serem finalmente misturados com os grânulos activos.

Todavia, os lubrificantes, aromas, edulcorantes e corantes podem, igualmente, ser adicionados antes da atrás referida etapa de polvilhamento.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem são citados como simples referências e não estão cobertos pelas reivindicações.

Exemplo 1

Grânulos flutuantes à base de furosemida

Os grânulos atrás referidos são obtidos seguindo o modelo de realização gue se segue:

Num primeiro tempo, efectuou-se uma etapa de montagem por polvilhamento do princípio activo furosemida sobre os suportes neutros com uma pulverização intermitente de uma solução alcoólica do ligante PVP.

Seguidamente efectuou-se um primeiro revestimento dos grânulos obtidos anteriormente adicionando os agentes alcalinos (carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio) assim como um composto de tipo cera (Gelucire®) .

Por fim, efectuou-se um segundo revestimento dos grânulos com uma suspensão aguosa compreendendo um plastificante (sebacato de dibutilo) e o agente de revestimento Aguacoat® EC30D.

Exemplo 2

Grânulos flutuantes à base de nifedipina

(continuação)

Os grânulos atrás referidos são obtidos seguindo o modelo de realização gue se segue:

Num primeiro tempo, preparou-se uma suspensão aquosa contendo o principio activo (MOR 920) e o ligante (HPMC). A referida suspensão foi em seguida pulverizada sobre o suporte constituído por bicarbonato de sódio (agente alcalino) e os grânulos foram, seguidamente, secos num leito de ar fluidificado.

Seguidamente efectuou-se um revestimento LP dos grânulos obtidos anteriormente com uma suspensão aquosa compreendendo um plastificante (trietilcitrato), talco, agente de revestimento Eudragit® FS30D e o corante.

Exemplo 3

Grânulos flutuantes à base de metformina

Os grânulos atrás referidos são obtidos seguindo o modelo de realização que se segue:

Num primeiro tempo, efectuou-se uma etapa de montagem por polvilhamento do princípio activo furosemida sobre o suporte manitol (Pearlitol 400 DC, Roquette) com uma pulverização intermitente de uma solução alcoólica do ligante (goma-laca - GLDB).

Os grânulos foram seguidamente secos num leito de ar fluidificado.

Efectuou-se então um revestimento dos grânulos obtidos anteriormente depositando o agente alcalino (bicarbonato de sódio) e pulverizando uma suspensão alcoólica compreendendo o agente de revestimento Eudragit® E100 com etilcelulose e, finalmente, o composto Précirol® ATO 5 (Gattefossé).

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Grânulo do tipo núcleo-casca com um tamanho máximo de 3 mm e adaptado a flutuar à superfície do líquido estomacal, compreendendo: a) um núcleo neutro sólido, b) uma camada interna aplicada sobre o referido núcleo neutro e contendo um princípio activo cujo ponto de absorção está situado a nível muito superior no tubo digestivo, escolhido no grupo constituído por furosemida, tiaprida, alfuzosina, captopril, GHB, metformina, nifedi-pina, buprenorfina, modafinil, metadona, nalbufina, tetra-hidrocanabinol e um agente alcalino susceptível de gerar uma libertação gasosa em presença do referido líquido estomacal, c) uma camada externa de revestimento.
2. 2. Grânulo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente alcalino ser escolhido no grupo constituído por carbonatos e bicarbonatos e ser, nomeadamente, escolhido no grupo constituído por bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de glicina de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio.
3. 3. Grânulo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o referido núcleo sólido ser escolhido entre os suportes insolúveis e, mais particularmente, no grupo constituído por polióis, gomas, silício, silícios precipitados obtidos a partir de sili-catos alcalinos, talco, bentonite, caulino, carbonato de cálcio, bicarbonato de potássio, cloreto de potássio, fosfatos dicálcicos ou tricálcicos, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sacarose, celulose microcristalina, etilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose, amido, glucona-tos, silicatos, cristais de açúcar ou misturas dos mesmos.
4. 4. Grânulo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por de o referido núcleo sólido que suporta o referido princípio activo ser igualmente constituído pelo referido agente alcalino.
5. 5. Grânulo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por compreender ainda um ligante escolhido no grupo constituído por maltodextrinas, amido, sacarose, polióis, goma-arábica, polivinilpirro-lidona, celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipro-pilcelulose, goma-laca ou suas misturas.
6. 6. Grânulo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a referida camada externa ser escolhida nomeadamente no grupo constituído por goma-laca, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, sacarose, glicé-ridos gordos ou suas misturas.
7. 7. Grânulo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 6, caracterizado por compreender de 0,5% a 60% em peso de princípio activo em relação ao peso total do grânulo.
8. 8. Grânulo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 7, caracterizado por compreender 15% a 70% em peso de agente alcalino em relação ao peso total do grânulo.
9. 9. Grânulo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 a 7, caracterizado por o núcleo sólido representar 20% a 80% em peso relativamente ao peso total do grânulo.
10. 10. Composição farmacêutica que se apresenta sob a forma de grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citados na Descrição

    .·Κ· ♦. ♦: ;+ Literatura que não é de patentes citada na Descrição. * «0'3t£, tMfSfftsKxm o? * Ftoaiiíig ís> sSrujj í-stesy, REDDY t íW,WWΗV«**. C^TICAL RÊVigWS !N DRíJ«> SYSTEMS B3?Gf?U. HOUSE wi n SSS-SSS