PT1054672E - Microgrânulos de sulfato de morfina, processo de fabrico e preparações farmacêuticas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
MICROGRÂNULOS DE SULFATO DE MORFINA, PROCESSO DE FABRICO E PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS A presente invenção refere-se a uma nova formulação de sulfato de morfina de libertação imediata, para administração oral, segundo a reivindicação 1. A presente invenção estende-se entre outros ao processo de fabrico desta formulação e às preparações farmacêuticas que a contêm.
No presente pedido, entende-se por "sulfato de morfina" o sal de sulfato, eventualmente hidratado, do (5 alfa, 6 alfa)-7,8-dideidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol.
No presente pedido, entende-se por "libertação imediata" a colocação à disposição no organismo de um principio activo, neste caso do sulfato de morfina, a uma velocidade tal que a concentração plasmática de principio activo é terapeuticamente eficaz e inferior à concentração tóxica durante um periodo de tempo inferior a cerca de 4 horas. A administração de morfina por via oral é considerada como o tratamento de eleição para as dores crónicas. 0 documento EP 655 240 descreve um comprimido de libertação controlada compreendendo um núcleo de libertação imediata incluindo o acetaminofeno e morfina que provoca a libertação de mais de 75% do acetaminofeno em 45 minutos quando é colocado em 900 mL de uma solução de ácido clorídrico a 0,1 N. 1 0 documento US 5 445 829 descreve uma formulação contendo uma mistura de partículas de libertação imediata e de partículas de libertação retardada. As partículas de libertação imediata são obtidas através da pulverização de uma solução do agente ligante numa mistura do principio activo e de grãos inertes. As partículas de libertação imediata contêm um ligante, que representa entre 4 e 8% da mistura de sulfato de morfina/ligante. 0 documento US 5 026 560 descreve grânulos obtidos por pulverização de pó. Estes grânulos são constituídos por um núcleo neutro revestido por uma mistura de princípio activo e de hidroxipropilcelulose fracamente substituída. O ligante utilizado é uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose. O documento WO 95/31972 descreve uma formulação oral multi-partícula de libertação imediata compreendendo microgrânulos constituídos por um núcleo neutro revestido por uma mistura de princípio activo, em particular o sulfato de morfina, e de um diluente, como a lactose hidratada que apresenta uma densidade aparente compreendida entre 0,4 e 0,9 g/mL. O documento WO 95/31972 mostra que a fixação do sulfato de morfina em núcleos neutros requer a adição de um diluente para obter bons resultados. O documento WO 96/00066 descreve comprimidos de morfina, para administração oral, de libertação controlada. Estes comprimidos são obtidos por compressão sucessiva de duas composições: uma primeira composição dita "terapêutica" obtida por granulação húmida de uma mistura contendo sulfato de morfina, um ou vários polióxidos de alquileno e polivinilpirrolidona, e uma segunda composição obtida por 2 granulação húmida de uma mistura contendo um polióxido de alquileno, cloreto de sódio e hidroxipropilmetilcelulose. 0 comprimido assim obtido compreende uma composição de principio activo revestido por uma membrana semipermeável porosa que controla a velocidade de libertação do referido principio activo. 0 objecto da presente invenção é fornecer uma formulação oral de sulfato de morfina sob a forma de microgrânulos de libertação imediata segundo a reivindicação.
Os microgrânulos segundo a invenção apresentam a vantagem: - de optimizar a distribuição do efeito terapêutico graças a uma larga distribuição dos grânulos no tubo digestivo que contribui para uma melhor absorção do principio activo, - de evitar o aparecimento de zonas de concentração elevada de principio activo no tubo digestivo, - de constituir uma formulação estável, - de constituir um suporte para uma formulação de libertação prolongada com a mesma apresentação galénica, - de poder ser fabricada por um processo não utilizando qualquer solvente orgânico.
Os microgrânulos de libertação imediata segundo a invenção são caracterizados por cada microgrânulo compreender um grânulo suporte neutro revestido por uma mistura de sulfato de morfina e um ligante farmaceuticamente aceitável, como a hidroxipropilmetilcelulose, representando o referido ligante de 15 a 40% em peso da mistura de sulfato de morfina/ligante. O grânulo suporte neutro é constituído por sacarose ou por uma mistura de sacarose e de amido, por exemplo nas 3 proporções mássicas 3/1. 0 diâmetro do grânulo neutro é, de preferência entre 200 e 900 micron, de preferência ainda entre 400 e 750 micron.
Os microgrânulos são revestidos por uma protecção externa contendo um agente filmogénico, de preferência a hidroxipropilmetilcelulose, e um agente lubrificante escolhido entre os lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente o talco. Utiliza-se com vantagem o agente lubrificante numa proporção tal que representa de 10 a 60% em peso da mistura ligante/agente lubrificante. A camada externa representa com vantagem 1 a 5% em peso da massa total dos microgrânulos antes do revestimento. O teor em sulfato de morfina dos microgrânulos segundo a invenção é de preferência compreendido entre 50 e 200 mg/g. A presente invenção fornece microgrânulos de sulfato de morfina de libertação imediata caracterizados por um perfil de dissolução em água, tamponificada a um pH de cerca de 7 e a uma temperatura de 37°C pelo método de dissolução com pá a 100 rotações/min, tal que: - mais de 70% em peso de principio activo são dissolvidos ao fim de 30 minutos, - mais de 90% em peso de principio activo são dissolvidos ao fim de 60 minutos. A granulometria média dos microgrânulos da invenção está compreendida entre 0,5 e 2 mm. 4 A presente invenção refere-se igualmente a um processo de preparação dos microgrânulos de sulfato de morfina de libertação imediata segundo a invenção, inteiramente realizada em meio aquoso. 0 processo segundo a invenção utiliza com vantagem o método de montagem em grânulos suporte neutros, em turbina perfurada ou em leito fluidizado de ar, ou por qualquer outra tecnologia correntemente utilizada na indústria farmacêutica para a obtenção de microgrânulos. 0 referido processo compreende uma etapa de montagem de uma suspensão aquosa de sulfato de morfina e de um ligante em grânulos suportes neutros. Esta etapa consiste na preparação da suspensão de montagem por dissolução em água do ligante, e depois por se colocar em suspensão sulfato de morfina na solução obtida, e depois em pulverizar a suspensão de montagem sobre os grânulos neutros. 0 ligante é escolhido entre os ligantes farmaceuticamente aceitáveis, em particular a hidroxipropilmetilcelulose.
Os microgrânulos são eventualmente peneirados e com vantagem revestidos com uma suspensão aquosa de um agente filmogénico. A suspensão é obtida por dissolução em água de um agente filmogénico escolhido entre os agentes filmógenos farmaceuticamente aceitáveis e preferencialmente a hidroxipropilmetilcelulose.
Será colocado em suspensão, nesta solução de revestimento protector, um lubrificante escolhido entre os lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, e utilizar-se-á com vantagem 5 talco numa proporção de 15 a 70% em peso de verniz seco do agente filmógeno utilizado.
Os microgrânulos protegidos podem ser lubrificados com talco e/ou de novo peneirados antes de serem acondicionados em cápsulas, em blister ou em estojos. A presente invenção tem igualmente como objecto as preparações farmacêuticas contendo os microgrânulos segundo a invenção, eventualmente obtidos segundo o processo descrito acima, numa quantidade equivalente a uma dose unitária compreendida entre 1 e 100 mg, de preferência entre 5 e 60 mg, de preferência ainda entre 10 e 30 mg de sulfato de morfina.
As preparações segundo a invenção apresentam-se com vantagem sob a forma de cápsulas e/ou de saquetas que o paciente pode ou engolir directamente, ou misturar durante a sua refeição.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem limitar o seu âmbito. A figura única representa a evolução ao longo do tempo, de média geométrica da concentração plasmática em morfina medida em: - 30 pacientes aos quais se administrou a formulação de microgrânulos segundo a invenção sob a forma de cápsulas (curva A); 30 pacientes aos quais se administrou uma formulação bebivel de cloridrato de morfina de técnica anterior (curva B) . 6 EXEMPLO 1: Montagem em turbina * Preparação da suspensão activa de montagem
Proporção mássica das matérias primas processadas SULFATO DE MORFINA 18,7 % PHARMACOAT 603® 6,5 % ÁGUA PURIFICADA 74,8 % A suspensão é preparada num recipiente inox. A água purificada é vertida no recipiente e depois colocada sob agitação. 0 PHARMACOAT 603® (fabricado pela sociedade SHIN-ETSU) é incorporado em pequenas quantidades. A agitação é mantida até a dissolução completa do PHARMACOAT 603®. O sulfato de morfina é incorporado por pequenas quantidades. A agitação é mantida até à completa homogeneidade da suspensão activa, e depois durante toda a etapa de montagem. * Montagem da suspensão activa de sulfato de morfina nos grânulos suportes neutros.
Colocam-se grânulos suporte NEUTRES 26® (fabricados pela sociedade NP-PHARM) numa turbina perfurada em rotação. Durante toda a etapa de montagem, é mantida uma circulação através do leito de microgrânulos. A montagem do sulfato de morfina é efectuada nos NEUTRES 26® por pulverização continua da suspensão descrita acima. 7 A massa de microgrânulos é eventualmente peneirada de modo a garantir a homogeneidade granulométrica do lote. No final da montagem, é mantida uma circulação de ar não aquecido através do leito de microgrânulos de modo aos retornar à temperatura ambiente. * Preparação da suspensão de revestimento protector Proporção mássica dos excipientes processados: PHARMACOAT 603® 9,6 % TALCO 4,7 % ÁGUA PURIFICADA 85,7 % A suspensão é preparada num recipiente inox. A água purificada é vertida no recipiente e depois colocada sob agitação. 0 PHARMACOAT 603® é incorporado por pequenas quantidades. A agitação é mantida até à dissolução completa do PHARMACOAT 603®. O TALCO é incorporado por pequenas quantidades. A agitação é mantida até à completa homogeneidade da suspensão e depois durante toda a etapa de revestimento protector.
Revestimento protector dos microgrânulos de sulfato de morfina.
Os microgrânulos a proteger são colocados numa turbina perfurada em rotação. Durante toda a etapa de revestimento protector, é mantida uma circulação de ar quente através do leito de microgrânulos. 0 revestimento protector é efectuado nos microgrânulos de sulfato de morfina, por pulverização continua da suspensão descrita acima. No final do revestimento protector, é mantida uma circulação de ar não aquecido através do leito de microgrânulos de modo aos retornar à temperatura ambiente. A massa de microgrânulos é eventualmente peneirada de modo a garantir a homogeneidade granulométrica do lote. Fórmula final
Quantidade em % Quantidade em g SULFATO DE MORFINA 15, 0 157,5 NEUTRES 26® 75, 3 787,1 PHARMACOAT 603® 8,2 85,5 TALCO 1,4 15,2 Teor teórico 150 mg/g
Dissolução dos grânulos em água.
Os grânulos são dissolvidos em 500 mL de água purificada a 37°C, num aparelho de pás a 100 rotações/min. A leitura das absorvâncias U.V. é efectuada a 285 e 310 nm.
Tempo (em min) % libertada em função do tempo 5' 61,2 10' 88,4 15' 91,8 9 20' 93,0 25' 93,5 O PO 93,5 35' 93,5 40' 93, 6 45' 93,8 50' 93,7 55' 93,5 60' 93,4 EXEMPLO 2: Montagem em leito fluidizado de ar * A preparação da suspensão activa de montagem é efectuada como no exemplo 1. * Montagem da suspensão activa de sulfato de morfina nos grânulos suporte neutros.
Colocam-se grânulos suporte NEUTRES 26® num equipamento com leito fulidizado de ar. A montagem do sulfato de morfina é efectuada por pulverização continua da suspensão preparada anteriormente nos NEUTRES 26® fludizados por uma corrente de ar quente. A massa de microgrânulos é eventualmente peneirada de modo a garantir a homogeneidade granulométrica do lote. * A preparação da suspensão de revestimento protector é efectuada como no exemplo 1. * Revestimento dos microgrânulos de sulfato de morfina 10
Os microgrânulos a proteger são colocados num equipamento com leito fluidizado de ar. 0 revestimento protector é efectuado por pulverização continua da suspensão preparada anteriormente nos grânulos de sulfato de morfina fluidizados por uma corrente de ar quente.
No final do revestimento protector, menter-se-ão os grânulos no fluxo de ar quente de modo a secá-los. A massa de microgrânulos é eventualmente peneirada de modo a garantir a homogeneidade granulométrica do lote. Fórmula final
Quantidade em % Quantidade em g SULFATO DE MORFINA 'ví1 I—1 138,3 NEUTRES 26® 75, 8 713,3 PHARMACOAT 603® 00 O 75,8 TALCO 1,4 13,6 Teor teórico 147 mg/g
Dissolução dos grânulos em água.
Procede-se como no exemplo 1
Tempo (em min) % libertada em função do tempo 5' 65, 60 O \—1 83,83 15' 90, 71 20' 93,71 11 25' 94,69 30' 94,87 35' 94, 95 40' 94, 95 45' 94, 99 O LO 95, 04 55' 94, 99 60' 94, 99 EXEMPLO 3: Montagem em leito fluidizado de ar
Procede-se como no exemplo no exemplo 2 através da diminuição da quantidade de revestimento. Fórmula final
Quantidade em % Quantidade em g SULFATO DE MORFINA 15, 3 138,3 NEUTRES 26® 77,52 713, 3 PHARMACOAT 603® 6,73 61,9 TALCO 0,73 6,7 Teor teórico 150 mg/g
Dissolução dos grânulos em 30 mg de água.
Procede-se como no exemplo 2
Tempo (em min) % libertada em função do tempo 5' 87, 84 10' 97, 83 12 LO I—1 102,55 20' 104,77 25' 105,44 30' 105,48 35' 105,28 40' 105,33 45' 105,38 50' 105,38 LO LO 105,43 60' 105,38 EXEMPLO 4: Montagem em turbina A preparação da suspensão activa de montagem e a montagem nos grânulos suporte neutros são realizadas como no exemplo 1. A preparação da suspensão de revestimento protector e o revestimento protector dos microgrânulos de sulfato de morfina são realizados como no exemplol mas diminuindo a quantidade de revestimento protector. Fórmula final
Quantidade em % Quantidade em kg SULFATO DE MORFINA 15, 5 7,6 NEUTRES 26® 76, 2 37,2 PHARMACOAT 603® 6, 9 3,4 TALCO 1,2 0,6 Teor teórico 155,7 mg/g
Dissolução dos grânulos e das cápsulas em água. 13
Procede-se como no exemplo 1
Grânulos Cápsulas Peso total de 30 mg Peso total de 20 mg Peso total de 10 mg 5' 72,89 % 87,68 % 90,44 % 90, 99 % 10 ' 82,66 % 93,64 % 96, 65 % 95,88 % 15' 88, 90 % 96,14 % 99, 06 % 97, 66 % 20' 91,93 % 96, 96 % 99,87 % 98,27 % 25' 93,18 % 97,15 % 100,06 % 98, 53 % 30' 93,48 % 97,24 % 100,04 % 98,51 % 35' 93, 65 % 97,12 % 100,02 % 98,51 % 40 ' 93, 67 % 97,12 % 100,04 % 98, 36 % 45' 93,71 % 97,24 % 100,02 % 98,40 % 50 ' 93,87 % 97,12 % 100,06 % 98, 38 % 55' 93,71 % 97,14 % 99, 94 % 98,44 % 60' 93,80 % 97,07 % 100,06 % 98,42 %
ENSAIOS CLÍNICOS
Um estudo de bioequivalência é realizado com cápsulas de 30 mg anotadas (A) em relação a uma formulação oral de cloridrato de morfina bebível sob a forma de ampolas a 0,1 %, anotadas (B) contendo cada ampola 10 mL de solução, ou seja cerca de 7,6 mg de morfina, enquanto que cada cápsula contém 30 mg de microgrânulos, ou seja cerca de 22,5 mg de morfina. O estudo é realizado aleatoriamente, com ocultação simples, em 30 pacientes aos quais se administra A e em 30 pacientes aos quais se administra B. 14
As concentrações plasmáticas em morfina e em 6-glucoronida-morfina (o metabolito activo) são medidos por cromatografia liquida de elevada eficiência acoplada a espectrometria de massa.
Observa-se que os parâmetros farmacocinéticos obtidos com as cápsulas contendo os micogrânulos segundo a invenção (A) são comparáveis àqueles obtidos com ampolas contendo cloridrato de morfina em solução (B).
Os resultados que se referem à concentração plasmática em morfina são resumidos nas tabelas seguintes:
Parâmetros Tratamento Média geométrica Mínimo / máximo Intervalo de confiança a 90% da razão entre as médias geométricas de A / B Ponto óptimo neste intervalo Cmax A 50 27 / 98 100 - 121 110 (ng.mL"1) B 45 20 / 80 AUCo-o. A 101 57 / 161 102 - 114 108 (ng.mL"1.h) B 94 56 / 172
Parâmetro Tratamento Média dos Mínimo / Intervalo Ponto valores a máximo de óptimo r ^-max confiança a neste 90% da intervalo razão entre as médias geométricas de A / B 15
Tmax (h) A 0,75 0,5 / 1 0,125 - 0,125 B LO O 0,25 / 1 0,250
Constata-se que os pontos óptimos da razão A/B para os parâmetros Cmax e AUCo-», assim como os seus intervalos de confiança recíprocos estão situados na gama de bioequivalência 80-125 %.
As cápsulas de microgrânulos da presente invenção são então bio-equivalentes -em termos de Cmax, AUCo— e TMX- à formulação oral de cloridrato de morfina bebível de técnica anterior.
As curvas que representam a evolução da média geométrica da concentração plasmática em morfina em função do tempo, para A e B, são representadas na figura única. São obtidos resultados análogos com a 6-glucuronide-morfina.
As tolerâncias das formulações A e B são comparáveis, e não foi observado qualquer efeito secundário incomodativo. 28-03-2007 16
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1. Microgrânulos de sulfato de morfina de libertação imediata caracterizados por: cada microgrânulo: - compreende um grânulo suporte neutro revestido por uma mistura homogénea de sulfato de morfina e de um ligante farmaceuticamente aceitável, representando o referido ligante de 15 a 40 % em peso da mistura de sulfato de morfina/ligante, e - é revestido por uma camada de protecção externa contendo um agente filmógeno e um agente lubrificante.
- 2. Microgrânulos segundo a reivindicação 1, caracterizados pelo agente lubrificante representar 10 a 60% em peso da mistura ligante/agente lubrificante.
- 3. Microgrânulos segundo a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo agente lubrificante ser o talco.
- 4. Microgrânulos segundo uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pela camada externa representar 1 a 5 % em peso da massa total dos microgrânulos antes do revestimento.
- 5. Microgrânulos segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo ligante e/ou o agente filmógeno é a hidroxipropilmetilcelulose.
- 6. Microgrânulos segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizados pelo teor em sulfato de morfina estar compreendido entre 50 e 200 mg/g. 1
- 7. Microgrânulos segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizados pela sua granulometria média estar compreendida entre 0,5 e 2 mm.
- 8. Processo de preparação de microgrânulos segundo uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser inteiramente realizado em meio aquoso.
- 9. Processo segundo a reivindicação 8, caracterizado por compreender uma etapa de montagem de uma suspensão aquosa contendo sulfato de morfina e de um ligante, em grânulos suportes neutros, em turbina ou em leito fluidizado de ar.
- 10. Processo segundo a reivindicação 9, caracterizado pelos microgrânulos obtidos no final da etapa de montagem, serem revestidos com uma suspensão aquosa de um agente filmógeno, como a hidroxipropilcelulose.
- 11. Preparações farmacêuticas, caracterizadas por conterem microgrânulos segundo uma das reivindicações 1 a 7 ou obtidas pelo processo segundo uma das reivindicações 8 a 10, e uma quantidade equivalente a uma dose unitária compreendida entre 1 e 100 mg de sulfato de morfina. 28-03-2007 2
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