PL181470B1 - Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu i sposób wytwarzania kompozycji o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu i sposób wytwarzania kompozycji o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL181470B1 PL181470B1 PL95319948A PL31994895A PL181470B1 PL 181470 B1 PL181470 B1 PL 181470B1 PL 95319948 A PL95319948 A PL 95319948A PL 31994895 A PL31994895 A PL 31994895A PL 181470 B1 PL181470 B1 PL 181470B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cisapride
- mixture
- composition
- tartrate
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 92
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 title claims description 58
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 title claims description 51
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 51
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 abstract 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 cisapride L-tartrate salt Chemical class 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 3
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229920003127 hypromellose 2910 (5 MPa.s) Polymers 0.000 description 1
- 229960003535 hypromellose 2910 (5 mpa.s) Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
1. Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiednia do podawania do- ustnego zawierajaca mieszanine polimerów oraz jako skladnik czynny sól cyzaprydu, zna- mienna tym, ze jako sól cyzaprydu zawiera L-winian cyzaprydu, a jako mieszanine polimerów zawiera mieszanine hydroksypropylometylocelulozy oraz innego lepkiego polimeru celulozowego. 7. Sposób wytwarzania kompozycji o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu odpowied- niej do podawania doustnego polegajacy na mieszaniu substancji czynnej z mieszanina poli- merów, znamienny tym, ze L-winian cyzaprydu miesza sie dokladnie z mieszanina hydroksypropylometylocelulozy i innego lepkiego polimeru. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu i sposób wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu. Kompozycja według wynalazku zawiera sól cyzaprydu i mieszaninę polimerów. Kompozycje te znajdują zastosowanie jako leki, zwłaszcza w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.
W europejskim opisie patentowym nr 0076530 ujawniono środek gastro-prokinetyczny, cyzapryd, i jego klasyczne kompozycje. Cyzapryd ma następujący wzór strukturalny:
Systematyczną nazwą, chemiczną cyzaprydu jest ęis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4piperydynylo]-2-metoksybenzamid. Cyzapryd jest mieszaniną racemiczną dwu enacjomerów. Cyzapryd ma doskonałe właściwości ruchliwości
181 470 żołądkowo-jelitowej i podaje się, że nie ma on aktywności antydopaminergicznej. Istnieją obecnie liczne doniesienia o jego przydatności w różnych zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-93/18755 ujawniono preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający eyzapryd. W przykładzie 27 tego zgłoszenia przedstawiono czterostopniową procedurę wytwarzania peletek, które następnie ewentualnie sprasowuje się w tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Otrzymana według tego rozwiązania tabletka rozpada się w ciągu 20 minut i uwalnianych jest 10 peletek, o których twierdzi się, że uwalniają eyzapryd. Preparaty te są utrzymywane w żołądku, a sam eyzapryd wykazuje bardzo małą rozpuszczalność, co powoduje, że jego uwalnianie będzie minimalne.
Różnice między rozwiązaniem według WO-93/18755, a rozwiązaniem według wynalazku polegają na tym, że jako substancję czynną zastosowano sól cyzaprydu wykazująca dobrą rozpuszczalność, przy czym rozpuszczalność ta jest mniej zależna od pH niż rozpuszczalność samego cyzaprydu. Kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do przechodzenia przez jelito, przez cały czas uwalniając eyzapryd w bardziej obojętnym środowisku jelita.
Użyteczne doustne kompozycje cyzaprydu o przedłużonym uwalnianiu powinny uwalniać aktywny składnik, to jest eyzapryd, w ciągu długiego czasu od 15 do 24 h, to znaczy w czasie przechodzenia przez cały przewód żołądkowo-jelitowy o jego zmiennych wartościach pH. Jednakże rozpuszczalność cyzaprydu bardzo silnie zależy od wartości pH środowiska. Rozpuszczalność cyzaprydu jest najwyższa w środowisku silnie kwaśnym przy pH od 1 do 2, takim jak na przykład pH w soku żołądkowym. Rozpuszczalność szybko maleje za wzrostem pH środowiska (fizjologicznego), na przykład w jelitach.
Skuteczna kompozycja cyzaprydu o przedłużonym uwalnianiu powinna zatem działać nie tylko w środowiskach silnie kwaśnych, ale także w środowiskach mniej kwaśnych lub obojętnych. Ponadto, kompozycja o przedłużonym uwalnianiu powinna uwalniać składnik aktywny zaraz po podaniu tej kompozycji i powinna uwalniać go w sposób ciągły, korzystnie według kinetyki rzędu zerowego lub pierwszego. Taki profil uwalniania jest pożądany, ponieważ daje ulgę pacjentowi bardzo szybko po podaniu i ponieważ unika się przedawkowania podczas następnego podawania kompozycji.
Kompozycja o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiednia do podawania doustnego zawierająca mieszaninę polimerów oraz jako składnik czynny sól cyzaprydu, według wynalazku jako sól cyzaprydu zawiera L-winian cyzaprydu, a jako mieszaninę polimerów zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy oraz innego polimeru celulozowego.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy, przy czym rdzeń kompozycji zawiera od 15% do 35% hydroksypropylometylocelulozy, w przeliczeniu na całą mieszaninę oraz inny lepki polimer celulozowy.
Szczególnie korzystnie, w kompozycji według wynalazku stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy wynosi 0,33 - 3, a zwłaszcza wynosi 1.
Szczególnie korzystną kompozycją według wynalazku jest kompozycja, która zawiera:
L-winian cyzaprydu: 9% wagowych
Laktozę: 61% wagowych hydroksypropylometylocelulozę: 55 - 18% wagowych hydroksypropylocelulozę: 5,5 -18% wagowych środki poślizgowe: 6,5 % wagowych.
przy czym łączna zawartość pochodnych celulozowych wynosi 23,5% wagowych.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiedniej do podawania doustnego polegający na mieszaniu substancji czynnej z mieszaniną polimerów, który według wynalazku polega na tym, że L-winian cyzaprydu miesza się dokładnie z mieszaniną hydroksypropylometylocelulozy i innego lepkiego polimeru.
181 470
A zatem rozwiązanie problemu związanego z trudną rozpuszczalnością cyzaprydu znaleziono przez zastosowanie [R(R°,R’)]-2,3-dihydroksybutanodiolanu (+]-cis-4-amino-5-chloro-N-[1.-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2-metoksybenzamidu (1:1]
- nazywanego dalej „L-winianem cyzaprydu - w opisanej poniżej kompozycji matrycowej. L-winian cyzaprydu jest solą racemicznego cyzaprydu z kwasem (+]-L-winowym i jest on podany przykładowo w opisie Patentowym Europejskim nr 0,076,530, jako związek o numerze 241.
Dodatkowym aspektem niniejszego wynalazku jest to, że sposób produkcji niniejszych kompozycji o przedłużonym uwalnianiu jest bardzo prosty, co pokazano w poniższych przykładach. Tym różni się on od znanych w technice sposobów wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu.
W porównaniu z innymi solami cyzaprydu, postać jego soli z kwasem [R(R*,R*))-2,3-dihydrolk;ybutanodiowym, to jest z kwasem (+]-L-winowym ( z naturalną postacią kwasu winowego] wykazuje dobrą rozpuszczalność w wodzie. Ponieważ cyzapryd jest mieszaniną racemiczną, a kwas L-winowy jest pojedynczym enencjomerem, to otrzymana postać soli jest w zasadzie mieszaniną dwóch diastereomerycznych soli: L-winianu (+]cyzaprydu i L-winianu (-)cyzaprydu.
Wykazano nieoczekiwanie, że sól, L-winian cyzaprydu, jest mieszaniną diastomerów: [(3R4S) (2R3R)] i [(3S4R] (2R-R)], które krystalizują jako podwójna sól w stosunku 1:1. Potwierdzono to rentgenograficznie. (3R4S] i (3S4R] dotyczą odpowiednich enancjomerów cyzaprydu, a (2R3R] dotyczy optycznie czystego L-winianu.
Znaleziono nieoczekiwanie, że kompozycje zawierające L-winian cyzapiydu uwalniają cyzapryd z postaci racemicznej, to jest w równych ilościach (+]-cyzaprydu i (-]cyzaprydu, czyli innymi słowami, diastereomeryczne postaci L-winianu (+]-cyzaprydu i L-winianu (-]-cyzaprydu nieoczekiwanie mająjednakowe szybkości rozpuszczania.
Stwierdzono ponadto, że podczas wytwarzania L-winianu cyzaprydu nie można wykryć wzbogacenia w jedną z dwóch diastereomerycznych postaci soli.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i zarobki, takie jak napełniacze, jak na przykład laktoza, sacharoza, mannit, skrobia kukurydziana, korzystnie laktoza: środki smarne, jak na przykład kwas stearynowy, stearynian magnezu, talk lub krzemionka, lub ich mieszaniny; korzystnie mieszanina stearynianu magnezu, talku i koloidalnego dwutlenku krzemu (Aerosil®]. Mogą być także obecne inne dopuszczalne farmaceutycznie dodatki, takie jak barwniki lub substancje zapachowe i tym podobne.
Efekt „opóźniania” lub „przedłużonego uwalniania” wynika z faktu, że L-winian cyzaprydu jest zatopiony w mieszaninie dwóch lepkich polimerów. Tak więc, kompozycja zawiera mieszaninę bardzo lepkiego polimeru hydrofilowego i lepkiego polimeru hydrofitowego, które uwalniają stopniowo składnik aktywny z kompozycji. W przypadku niniejszego składnika aktywnego, L-winianu cyzaprydu, można to korzystnie uzyskać przez zastosowanie mieszaniny hydroksypropylometylocelulozy z inną lepką pochodną celulozy, taka jak hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksyetylometyloceluloza, metyloceluloza, korzystnie hydroksypropyloceluloza.
Te dwa polimery hydrofitowe pęcznieją w zetknięciu z wodą i wytwarzaj ą porowatą matrycę, z której cyzapryd może być stopniowo uwalniany. Wymienione polimery same także rozpuszczają się powoli w środowisku wodnym. Z tego powodu powierzchnia kompozycji także ciągle się rozpuszcza i dzięki temu środowisko wodne może dostawać się aż do środka mieszaniny polimerów która z kolei zaczyna pęcznieć i uwalniać składnik aktywny, dzięki czemu uzyskuje się ciągłe uwalnianie składnika aktywnego według kinetyki rzędu zerowego lub pierwszego.
Hydroksypropylometyloceluloza stosowana w wyżej wymienionej mieszaninie powinna mieć korzystnie lepkość około 15000 mPa.s, jak na przykład Hypromellose 2208.
Hydroksypropyloceluloza stosowana w wyżej wymienionej mieszaninie powinna mieć korzystnie lepkość około od 170 do 700 mPa.s, korzystnie od 200 do 600 mPa.s, jak na przykład Klucel EF®.
181 470
Względna ilość wyżej wymienionej mieszaniny lepkich hydrofitowych polimerów celulozowych w kompozycji jest korzystnie w zakresie od 15 do 35% wagowych, w przeliczeniu na całą wagę kompozycji. Względna ilość mieszaniny lepkich hydrofitowych polimerów celulozowych jest związana z okresem, podczas którego składnik aktywny jest uwalniany. Dolna granica, to jest 15%o, daje dość długi okres uwalniania wynoszący około 900 minut. Górna granica, to jest 35%, prowadzi do dłuższych okresów uwalniania, ale nadal uwalniana jest cała ilość składnika aktywnego w kompozycji. W przypadku względnych ilości powyżej 35% można się spodziewać niecałkowitego uwolnienia składnika aktywnego.
Stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do innych polimerów celulozowych jest w zakresie od 0,33 do 3. W szczególności, stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy jest w zakresie od 0,33 do 3. Korzystny stosunek jest równy 1, to znaczy, że są obecne równe ilości hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
Korzystną doustną kompozycją według niniejszego wynalazku jest tabletka.
Wymienione tabletki mają różne kształty, na przykład są podłużne lub okrągłe. Kształt tabletki wpływa na czas uwalniania, ponieważ różne kształty mają różny stosunek powierzchni do objętości.
Fachowiec wie, że objętość tabletki jest funkcja szeregu innych parametrów, takich jak skład kompozycji, kształt tabletki, przewidywany okres uwalniania i przewidywana dawka. Podane przykładowo kompozycje dotyczą okrągłych tabletek o średnicy około 11,5 mm i wysokości 5,2 mm.
Wymienione tabletki mają na sobie linie lub znaki przełamywania i mogą zawierać także symbol lub inne oznakowania.
Wymienione tabletki mogą być ewentualnie powlekane kompozycjami powłokowymi znanymi w technice. Powlekane tabletki są korzystną kompozycją według niniejszego wynalazku. Powyższe składniki i ich stosunki dotyczą ogólnie „rdzenia kompozycji”, zwłaszcza „rdzenia tabletki”, przy czym kompozycje tych „rdzeni kompozycji” będą nazywane poniżej kompozycjami rdzenia.
Odpowiednie kompozycje powłokowe zawierają polimer błonotwórczy, taki jak na przykład hydroksypropylometyloceluloza, na przykład Hypromellose 2910 (5 mPa.s); zmiękczacz, taki jak na przykład glikol, na przykład glikol propylenowy; środek kryjący, taki jak dwutelenek tytanu; środek wygładzający, taki jak talk. Jako rozpuszczalnik dodaje się wodę.
Odpowiednimi kompozycjami rdzenia są:
L-winian cyzaprydu: od 2do 15 % %agogycy napełniacz: od 50 do 70% wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: od 15 do 35%> wagowych środki smarne: od0,5 do 10% wagowych
Interesującymi kompozycjami rdzenia są:
L-winian cyzaprydu: od 5 do i 5 1 wagowy napełniacz: od 50 do 70%> wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: od 15 do 35% wagowych środki smarne: od0,5 do 10% wago węch
Bardziej interesującymi kompozycjami rdzenia są:
L-winian cyzaprydu: od 8 do 12 1 wagog5gy napełniacz: od 55 do 65% wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: od 20 do 25% wagowych środki smarne: od2,5 do o a/o
Szczególnymi kompozycjami rdzenia są:
L-winian cyzaprydu: około 9%, wagowych napełniacz: około 61% wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: około 23,5% wagowych środki smarne: około 6,5%ο wagowych
181 470
Korzystnymi kompozycjami rdzenia są:
L-winian cyzaprydu: około 9% wagowyych laktoza: około 6^ 1 % wagow/ch hydroksypropylometyloceluloza: od 5,5 do 18% wagowych (*) hydroksypropyloceluloza: od 5,5 do 18% wagowy/ch (*) środki smarne: okoto 6,5% wagowych *
() - całkowita ilość pochodnych celulozowych wynosi około 23,5% wagowych.
Ze względu na właściwości cyzaprydu stymulujące żołądkowo-jelitową ruchliwość, kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie jako lek, zwłaszcza do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
Przykład I
Do mieszanego roztworu 4 g ęis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2-metoksybenzamidu w 81 ml etanolu dodano roztwór 1,4 g kwasu [R(R*,R*()-2,3-dihydroksybutanodiowego w 20 ml etanolu i produkt pozostawiono do krystalizacji. Odsączono go i wysuszono, otrzymując 4,8 g (89%) [R(R(.R*()-2,3-dihydroksybutanodiolanu (+)-ęcis-4-£anino-5-chloro --^--1 --[^-(zł-ffu¢^ł^(^łf2r^c^(l^s^))^r¢^ł^^^l¢^ł]-^-τ^e^toł^^s^^-^^ piperydynylo]-2-metoksybenzamidu (1:1), to jest L-winian cyzaprydu. Temperatura topnienia wynosi 197,1°C [a]D 20 wynosi 6,7 (c = 0,1% w metanolu).
Przykład II
Składniki do wytwarzania 1000 tabletek po 570 mg kompozycji 1:
| Składnik | Ilość | % wagowych w przeliczeniu na tabletkę |
| L-winian cyzaprydu | 52,92 g | 9,3% |
| Laktoza | 346,08 g | 60,7% |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 66 g | 11,6% |
| Klucel EF® | 67,95 g | 11,9% |
| Woda (*) | 60 g | |
| Izopropanol (*) | 140 g | |
| Stearynian magnezu | 2,85 g | 0,5 g |
| Aerosil® | 5,7 g | 1,0% |
| Talk | 28,5 g | 5,0% |
(*) - te składniki nie są zawarte w końcowej kompozycji tabletki.
Wytwarzanie: Wymienione powyżej ilości L-winianu cyzaprydu, laktozy, hydroksypropylometylocelulozy i Klucelu EF® przesiano na ramowym sicie ze stali nierdzewnej (wymiar oczek 0,95 mm) i mieszano w planetarnym mieszalniku proszkowym w ciągu 5 minut. Mieszaninę zwilżono izopropanolem i wodą. Zwilżoną mieszaninę przesiano ponownie na ramowym sicie (wymiar oczek 1,8 mm). Mieszaninę wysuszono w ciągu nocy w temperaturze 45 °C. Wysuszony granulat przesiano na ramowym sicie (wymiar oczek 0,95 mm). Wysuszony i przesiany granulat mieszano z przesianym stearynianem magnezu, Aerosilem® i talkiem w planetarnym mieszalniku proszkowym w ciągu 5 minut.
Wytwarzanie tabletek:
Z powyższej mieszaniny wyprasowano pod ciśnieniem 1000 tabletek.
181 470
Przykład III
Składniki do wytwarzania 1000 tabletek po 570 mg kompozycji 2:
| Składnik | Ilość | % wagowych w przeliczeniu na tabletkę |
| L-winian cyzaprydu | 52,92 g | 9,3% |
| Laktoza | 346,08 g | 60,7% |
| Hypromellose 2208 | 40 g | 7,0% |
| Klucel EF® | 93,95 g | 16,5% |
| Woda (*) | 45 g | |
| • Izopropanol () | 105 g | |
| Stearynian magnezu | 2,85 g | 0,5% |
| Aerosil® | 5,7 g | 1,0% |
| Talk | 28,5 g | 5,0% |
( ) - te składniki nie są zawarte w końcowej kompozycji tabletki.
Wytwarzanie jest całkowicie analogiczne do wytwarzania opisanego w odniesieniu do kompozycji 1.
Przykład IV
Składniki do wytwarzania 1000 tabletek kompozycji:
L-winian cyzaprydu 52,92 mg
Monohydrat laktozy 346,08 mg
Hypromellose 2208 15000 mPa.s 40 mg
Hydroksypropyloceluloza ,77955 mg
Woda (*)
Izopropanol (*)
Stearynian magnezu 2,85 mg
Aerosil® 5,1 mg
Talk 28,5 mg
Kompozycja powłokowa:
Hypromellose 2910 5 mPa.s 12 mg
Glikol propylenowy 3 mg
Dwutlenek tytanu 3 mg
Talk 2 im
Woda(’) HO mg
Wytwarzanie: L-winian cyzaprydu, laktozę, Hypromellose i Klucel® zmieszano w szybkoobrotowym mieszalniku-granulatorze i zwilżono mieszaniną izopropanolu i wody. Otrzymany granulat wysuszono przez ogrzewanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po kalibrowaniu dodano wysuszony granulat aerosilu, talku i stearynian magnezu i mieszano do otrzymania jednorodnej mieszaniny. Prasowano pod ciśnieniem dwustronnie wypukłe tabletki o średnicy 11,5 mm i o wadze około 570 mg.
Tabletki powlekano w odpowiednim urządzeniu powlekającym zawiesinę powłokową zawierającą Hypromellose ( 5 mPa.s), glikol propylenowy, dwutlenek tytanu, talk i wodę.
181 470
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiednia do podawania doustnego zawierająca mieszaninę polimerów oraz jako składnik czynny sól cyzaprydu, znamienna tym, że jako sól cyzaprydu zawiera L-winian cyzaprydu, a jako mieszaninę polimerów zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy oraz innego lepkiego polimeru celulozowego.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń kompozycji zawiera od 15% do 35% hydroksypropylometylocelulozy, w przeliczeniu na całą mieszaninę oraz inny lepki polimer celulozowy.
- 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy wynosi 0,33-3.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy wynosi 1.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:L-winian cyzaprydu: laktozę:hydroksypropylornetylocelulozę: hydroksypropylocelulozę: środki poślizgowe:9% wagowych 61 % wagowych 5,5- 18% wagowych5,5 -18% wagowych 6,5% wagowych, przy czym łączna zawartość pochodnych celulozowych wynosi 23,5% wagowych.
- 7. Sposób wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiedniej do podawania doustnego polegający na mieszaniu substancji czynnej z mieszaniną polimerów, znamienny tym, że L-winian cyzaprydu miesza się dokładnie z mieszaniną hydroksypropylometylocelulozy i innego lepkiego polimeru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203184 | 1994-11-02 | ||
| PCT/EP1995/004198 WO1996014070A1 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Cisapride extended release oral compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319948A1 PL319948A1 (en) | 1997-09-01 |
| PL181470B1 true PL181470B1 (pl) | 2001-07-31 |
Family
ID=8217338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319948A PL181470B1 (pl) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu i sposób wytwarzania kompozycji o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6153623A (pl) |
| EP (1) | EP0789572A1 (pl) |
| JP (1) | JP3182423B2 (pl) |
| KR (1) | KR100255521B1 (pl) |
| AP (1) | AP658A (pl) |
| AR (1) | AR001765A1 (pl) |
| AU (1) | AU704284B2 (pl) |
| BG (1) | BG63244B1 (pl) |
| BR (1) | BR9509565A (pl) |
| CA (1) | CA2203663C (pl) |
| CZ (1) | CZ287844B6 (pl) |
| EE (1) | EE03510B1 (pl) |
| FI (1) | FI971856A0 (pl) |
| HR (1) | HRP950539A2 (pl) |
| HU (1) | HUT77887A (pl) |
| IL (1) | IL115843A0 (pl) |
| MY (1) | MY113092A (pl) |
| NO (1) | NO312538B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ295166A (pl) |
| OA (1) | OA10419A (pl) |
| PL (1) | PL181470B1 (pl) |
| RO (1) | RO116042B1 (pl) |
| RU (1) | RU2143890C1 (pl) |
| SK (1) | SK54297A3 (pl) |
| TR (1) | TR199501351A2 (pl) |
| TW (1) | TW466114B (pl) |
| UA (1) | UA50721C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996014070A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA959221B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
| WO1997020562A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cisapride sustained release |
| ATE220543T1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende ph-unabhängige feste dosisformen enthaltend cisaprid |
| CA2275604A1 (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-09 | Kenneth Iain Cumming | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
| WO1998056364A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IMMEDIATE RELEASE pH-INDEPENDENT SOLID DOSAGE FORM OF (+)- OR (-)-CISAPRIDE |
| TW407058B (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| PL198797B1 (pl) * | 1999-03-31 | 2008-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi |
| EP1060743A1 (en) * | 1999-06-17 | 2000-12-20 | Development Center For Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| PT1345595E (pt) * | 2000-09-29 | 2007-08-13 | Solvay Pharm Bv | Formulação farmacêutica de libertação prolongada independente da força iónica |
| DE60228939D1 (de) * | 2002-05-21 | 2008-10-30 | Watson Lab Inc | Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung |
| WO2007123021A1 (ja) | 2006-04-12 | 2007-11-01 | Nippon Soda Co., Ltd. | 徐放性錠剤の製造方法 |
| RU2356532C2 (ru) * | 2007-06-01 | 2009-05-27 | Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" | Фармацевтическая композиция проксодолола с контролируемым высвобождением |
| US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| WO1993018755A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Depomed Systems, Incorporated | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| WO1994001112A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
-
1995
- 1995-10-13 ZA ZA959221A patent/ZA959221B/xx unknown
- 1995-10-24 TW TW084111217A patent/TW466114B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 HU HU9702100A patent/HUT77887A/hu unknown
- 1995-10-25 EE EE9700105A patent/EE03510B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 SK SK542-97A patent/SK54297A3/sk unknown
- 1995-10-25 AU AU38447/95A patent/AU704284B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 BR BR9509565A patent/BR9509565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 RU RU97108687/14A patent/RU2143890C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 RO RO97-00825A patent/RO116042B1/ro unknown
- 1995-10-25 AP APAP/P/1997/000969A patent/AP658A/en active
- 1995-10-25 NZ NZ295166A patent/NZ295166A/xx unknown
- 1995-10-25 CZ CZ19971244A patent/CZ287844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 CA CA002203663A patent/CA2203663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 UA UA97052122A patent/UA50721C2/uk unknown
- 1995-10-25 EP EP95936551A patent/EP0789572A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-25 JP JP51501196A patent/JP3182423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 US US08/817,739 patent/US6153623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 PL PL95319948A patent/PL181470B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 KR KR1019970702799A patent/KR100255521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004198 patent/WO1996014070A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-31 HR HR94.203.184.0A patent/HRP950539A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 AR AR33407595A patent/AR001765A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 IL IL11584395A patent/IL115843A0/xx unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003313A patent/MY113092A/en unknown
- 1995-11-02 TR TR95/01351A patent/TR199501351A2/xx unknown
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101401A patent/BG63244B1/bg unknown
- 1997-04-21 NO NO19971832A patent/NO312538B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 FI FI971856A patent/FI971856A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 OA OA70001A patent/OA10419A/en unknown
-
1999
- 1999-10-18 US US09/419,590 patent/US6274599B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101518143B1 (ko) | 저장 안정성 제제를 제조하기 위한 결합제의 용도 | |
| RU2376988C2 (ru) | Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные | |
| US6168805B1 (en) | Aqueous process for manufacturing paroxetine solid dispersions | |
| EP0311582A1 (en) | Pharmaceutical preparation with extended release of a dihydropyridine and a beta-adrenoreceptor antagonist and a process for the preparation thereof | |
| WO2007141298A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine | |
| PL181470B1 (pl) | Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu i sposób wytwarzania kompozycji o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| KR101984892B1 (ko) | 신규한 용출 파라미터를 사용한 모사프리드 함유 서방제제 | |
| KR100780553B1 (ko) | 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법 | |
| KR20190000657A (ko) | 분자량분포 특성을 조절한 모사프리드 함유 서방제제 | |
| SK286865B6 (sk) | Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie | |
| EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
| KR20190000661A (ko) | 1일 1회 경구투여하는 모사프리드 함유 서방제제 | |
| JP2009507875A (ja) | ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノールの徐放性製剤 | |
| EP2367536B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions comprising o-desmethyl-venlafaxine | |
| EP2471519B1 (en) | Controlled release formulation of carvedilol | |
| EP3378478B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof | |
| KR20200078146A (ko) | 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2003084510A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions for antihistaminic-decongestant combination and method of making such compositions | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| MXPA97003249A (en) | Oral compositions of extended release of cisapr | |
| WO2008038106A1 (en) | Venlafaxine extended release formulations | |
| GB2569616A (en) | Sustained release oral pharmaceutical compositions of dicycloverine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051025 |