BG63244B1 - Състави за орално приложение с удължено освобождаване на цисаприд - Google Patents
Състави за орално приложение с удължено освобождаване на цисаприд Download PDFInfo
- Publication number
- BG63244B1 BG63244B1 BG101401A BG10140197A BG63244B1 BG 63244 B1 BG63244 B1 BG 63244B1 BG 101401 A BG101401 A BG 101401A BG 10140197 A BG10140197 A BG 10140197A BG 63244 B1 BG63244 B1 BG 63244B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- cisapride
- tartrate
- mixture
- weight
- hydroxypropyl methylcellulose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title claims abstract 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 28
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 20
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 claims description 20
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- -1 Hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 3
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 4-amino-5-chloro-N-[(3R,4S)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide Chemical group C([C@H]([C@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229920003127 hypromellose 2910 (5 MPa.s) Polymers 0.000 description 1
- 229960003535 hypromellose 2910 (5 mpa.s) Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до форми, съдържащи цисаприд-(L)-тартарат, по-специално за орално приложение, и до използването им в медицината при лечение на смущения в стомашно-чревната кинетика.
Description
Изобретението се отнася до състави с удължено освобождаване на цисаприд- (О-тартарат (cisapride), по-специално за орално при ложение, използването им в медицината при лечението на стомашно-чревни смущения.
В ЕР 0 076 530 е описано благоприятстващо стомашната кинетика средство цисап5 рид и класически състави на негова база. Цисапридът има следната структурна формула
Систематичното химическо наименование на цисаприд е цис-4-амино-5-хлоро-М- [1- [3-(4флуорофенокси) пропил] -З-метокси-4-пиперидинил] -2-метоксибензамид. Цисапридът е рацемична смес от два енантиомера. Той има отлични свойства да стимулира стомашно-чревния мотилитет и е докладвано, че е лишен от антидопаминергична активност. Има много съобщения за приложимостта му при различни стомашно-чревни смущения.
Добрата формулировка с удължено освобождаване на цисаприд за приложение през устата би трябвало да освобождава активното вещество, т.е. цисаприд, за продължителен период от 15 до 24 h, т.е. през целия стомашночревен път с неговите вариращи pH стойности. При това обаче разтворимостта на цисаприд зависи извънредно много от заобикалящото pH. Разтворимостта на цисаприд е най-голяма в силно кисела среда при pH 1 до 2, каквато е например тази на стомашния сок. Разтворимостта намалява бързо, когато pH на физиологичната среда се увеличи, например в червата. Ефективна поддържаща освобождаването на цисаприд формулировка трябва, поради това, да функционира не само в силно кисела среда, но и в по-малко кисела или неутрална. Нещо повече, формулировка с удължено освобождаване трябва да отдава активната съставка веднага след приемането на формулировката и да освобождава активната съставка равномерно, за предпочитане следвайки нулев или първи кинетичен порядък. Този профил е желан, поради това, че осигурява облекчаване на пациента много скоро след приемането и се избягва свръхдозиране, когато формулировката се прилага последователно.
Решението на този проблем бе намерено, като се използва (+)-цис-4-амино-5-хлороN- [ 1 - ]3- (4-флуорофенокси) пропил] -3-метокси4-пиперидинил] -2-метоксибензамид [R (R*,R*) ] -
2,3-дихидроксибутандикарбонат (1:1), означен по-нататък като “цисаприд- (L)-тартарат” в матрична формулировка, както е описано подолу. Цисаприд-(L)-тартарат е солта на рацемичния цисаприд с (+)-Ь-винена киселина и е описан в ЕР 0 076 530, като съединение под номер 241.
Допълнителен аспект на изобретението е фактът, че методът на получаване на формулировките с удължено действие от настоящото изобретение е много опростен, както е показано в примерите по-нататък. Това контрастира с известните методи на получаване на формулировки с удължено действие.
В сравнение с други соли на цисаприд солевата форма с [R(R*,R*)]-2,3-flHXHflpokcHбутандикарбонова киселина, т.е. (+)-Ь-винена киселина (природната форма на винената киселина) показва забележително добра разтворимост във вода. Цисапридът като рацемична смес и L-винената киселина, представляваща само един единствен енантиомер, дават сол, представляваща принципно смес от две диастереомерни соли: (+)-цисаприд-(L)-тартарат и (-) -цисаприд- (L) -тартарат.
Установено е, че солта цисаприд-(L)-тартарат е смес от диастереомерите [ (3R4S) (2R3R) ] и [(3S4R) (2R3R)], която изкристализира като двойна сол в съотношение 1:1. (Това се доказва рентгенографски). (3R4S) и (3S4R) се отнасят до съответните енантиомери на цисаприд и (2R3R) се отнася до оптично чистия Lтартарат.
Установено е, че формулировки, съдържащи цисаприд-Ь-тартарат, освобождават цисаприд в рацемична форма, т.е. еднакви количества от (+)-цисаприд и (-)-цисаприд или с други думи диастереомерните солеви форми (+) цисаприд-(Ь)-тартарати (-)-цисаприд-(Ъ)-тартарат имат установена еднаква скорост на разтваряне.
Нещо повече, установено е също така, че при получаването на цисаприд-(Ь)-тартарат не може да се проследи обогатяване на една от двете диастереомерни солеви форми.
Съставите съгласно настоящото изобретение съдържат фармацевтично приемливи носители и пълнители например лактоза, захароза, манитол, царевично нишесте, за предпочитане лактоза; смазващи вещества, например стеаринова киселина, магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид или смеси от тях; за предпочитане смес от магнезиев стеарат, талк и колоидален силициев диоксид (Аеросил®). Освен това могат да присъстват и други фармацевтично приемливи добавки като оцветители или ароматизатори и други подобни.
Ефектът на забавяне или на удължено освобождаване се дължи на факта, че цисаприд-(Ю-тартаратът е включен в смес от два вискозни полимера. Следователно формулировката съдържа смес от високо вискозен хидрофилен полимер и вискозен хидрофилен полимер, която смес освобождава активното вещество постепенно от формулировката. За настоящото активно вещество цисаприд-(L)-тартарата това удобно може да се постигне, като се използва смес от хидроксипропил метилцелулоза и друго вискозно целулозно производно, като хидроксипропилцелулоза, етилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксиетил метилцелулоза, метилцелулоза, за предпочитане хидроксипропилцелулоза.
Тези два хидрофилни полимера набъбват при контакт с вода, като по този начин образуват порьозна матрица, от която цисаприд може постепенно да се освобождава. Тези полимери също се разтварят бавно във водна среда. Следователно повърхността на формулировката също бавно се разтваря и така водната среда може да достигне до по-вътрешната смес от полимери, която от своя страна започва да набъбва и да освобождава активно вещество, като по този начин осигурява непрекъснато освобождаване на активно вещество, следвайки от нулев до първи кинетичен порядък.
Хидроксипропил метилцелулозата, използвана в посочената смес, трябва да има за предпочитане вискозитет от около 15 000 mPa.s, например Hypromellose 2208.
Хидроксипропилцелулозата, използвана в посочената смес, за предпочитане трябва да има вискозитет от порядъка на 150 до 700 mPa.s, по-добре от 200 до 600 mPa.s, например Klucel EF*.
Относителното количество от тази смес на вискозни хидрофилни целулозни полимери във формулировката е от порядъка на 15 до 35% от теглото на целия състав. Относителното количество на сместа от вискозни хидрофилни целулозни полимери е в зависимост от периода, през който се освобождава активната съставка. Най-долната граница, т.е. 15%, дава удължено освобождаване за период от около 900 min. Най-горната граница, т.е. 35%, води до по-дълъг период на освобождаване, но все още се освобождава цялото количество активна съставка, налична във формата. При относителни количества, по-високи от 35%, се очаква непълно освобождаване на активната съставка.
Съотношението на теглото от хидроксипропил метилцелулоза над теглото на другия целулозен полимер е от порядъка на 0,33 до 3. По-специално предпочитаното съотношение е
I, т.е. равни количества от хидроксипропил метилцелулоза и хидроксипропилцелулоза.
Предпочитаната формулировка за орално приложение съгласно настоящото изобретение е таблетата. Таблетите могат да имат различни форми - продълговати или правилно кръгли. Формата на таблетата повлиява периода на освобождаване, тъй като различните форми имат различно съотношение на повърхността към обема. Обемът на таблетата е функция от другите параметри - състава, формата, предвидения период за освобождаване и предвидената доза. Съставите от примерите са дадени за правилни кръгли таблети с диаметър около
II, 5 m и височина около 5,2 mm.
Тези таблети могат да имат линии или маркировка за разделяне, както и символи или други означения.
Таблетите могат евентуално да са покрити със състави използвани за такава цел. Покритите таблети са предпочитаните форму лировки съгласно изобретението. Съставките и съотношенията се отнасят до сърцевини на формулировката най-общо и по-специално до сърцевини на таблетите. Съставите на тези сърцевини на формата се наричат по-долу сърцевинни състави.
Подходящи покрития на формулировките включват филмообразуващи полимери, например хидроксипропил метилцелулоза, например hypromellose 2910 (5 mPa.s); пластификатор например гликол, като пропиленгликол; средство, придаващо непрозрачност, като титанов диоксид; средство, придаващо гладкост на филма, като талк. За разтворител се прибавя вода.
Подходящи състави за сърцевина съдържат в тегл.%:
Цисаприд- (D-тартарат от 2 до 15
Пълнител от 15 до 70
Хидрофилна полимерна смес от 15 до 35 Смазващи вещества от 0,5 до 10
Интересни състави за сърцевината съдържат в тегл.%:
Цисаприд-(D-тартарат от 5 до 15
Пълнител от 50 до 70
Хидрофилна полимерна смес от 15 до 35 Смазващи вещества от 0,5 до 10
По-интересни състави за сърцевината съдържат в тегл. %:
Цисаприд-(D-тартарат от 8 до 12
Пълнител от 55 до 65
Хидрофилна полимерна смес от 20 до 25 Смазващи вещества от 2,5 до 8
Особено интересни състави за сърцевината съдържат в тегл.%:
Цисаприд-(D-тартарат около 9
Пълнител около 61
Хидрофилна полимерна смес около 23,5 Смазващи вещества около 6,5
Предпочитани състави за сърцевината съдържат в тегл. %:
Цисаприд-(D-тартарат около 9
Лактоза около 61
Хидроксипропил метилцелулоза Хидроксипропил целулоза Смазващи вещества от 5,5 до 18 от 5,5 до 18 около 6,5.
(♦) общото количество на целулозните производни в тегл.% е около 23,5%.
С оглед на свойствата на цисаприд да стимулира стомашно-чревния мотилитет изобре15 тението осигурява използването на формата съгласно изобретението като лекарствено средство, по-специално при лечение на стомашночревни смущения.
Примерно изпълнение на изобретението
Пример 1. Към разтвор на цис-4-амино5-χπορο-Ν- [ 1 - [3- (4-флуорофенокси) пропил] -3метокси-4-пиперидинил] -2-метоксибензамид (4 25 g) в етанол (81 ml) се прибавя разтвор на [R(R*,R*) ] -2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина (1,4 g) в етанол (20 ml) и се оставя продуктът да изкристализира. Филтрува се и се суши, при което се получава 4,8 g (89%) 30 (+)-цис-4-амино-5-хлоро-14- [1- [3-(4-флуорофенокси) пропил] -З-метокси-4-пиперидинил] -2-метоксибензамид [R(R*,R*)] -2,3-дихидроксибутан-дикарбонат (1:1), т.е. цисаприд-(D-тартарат. Т.т. 197,1°С и [a]M D е 6,7 (с - 0,1% 35 метанол).
Пример 2. Съставки за получаване на 1000 таблети (570 mg) от форма 1:
| Съставка | Количество в g | % от тегл. на таблетата |
| Цисаприд- (D -тартарат | 52,92 | 9,3 |
| Лактоза | 346,08 | 60,7 |
| Хидроксипропил метилцелулоза 2208 | 66 | 11,6 |
| Klucel EF· | 67,95 | 11,9 |
| Вода (*) | 60 | |
| Изопропанол (*) | 140 | |
| Магнезиев стеарат | 2,85 | 0,5 |
| АеросилR | 5,7 | 1,0 |
| Талк | 28,5 | 5,0 |
(*) тези съставки не се съдържат в крайната таблета.
Приготвяне
Посочените количества от цисаприд-(Ь)тартарат, лактоза, хидроксипропилметилцелулоза, Klucel EF® се пресяват през сито с рамка от неръждаема стомана (отвори: 0,95 mm) и се смесват в планетарен смесител в продължение на 5 min. Сместа се навлажнява и отново се пресява през сито с рамка (отвори: 1,8 mm). Сместа се суши една нощ при температура 45°С. Сухият и пресят гранулат се смесва с пресят магнезиев стеарат, аеросил®, и талк в планетарен смесител в продължение на 5 min.
Получаване на таблетите
Като се използва посочената смес, се компримират 1000 таблети.
Пример 3. Съставки за получаване на 1000 таблети (570 mg) от форма 2.
| Съставка | Количество в g | % от тегл. на таблетата |
| Цисаприд- (L) -тартарат | 52,92 | 9,3 |
| Лактоза | 346,08 | 60,7 |
| Хипромелоза 2208 | 40 | 7,0 |
| Klucel EF® | 93,95 | 16,5 |
| Вода (♦) | 45 | |
| Изопропанол (*) | 105 | |
| Магнезиев стеарат | 2,85 | 0,5 |
| Аеросил® | 5,7 | 1,0 |
| Талк | 28,5 | 5,0 |
(*) тези съставки не се съдържат в крайната таблета.
Получаването е напълно аналогично на описания при форма 1 начин.
Пример 4. Съставки за получаване на 1000 таблетни форми в g:
Цисаприд-(Ь)-тартарат 52,92
Лактоза монохидрат 346,08
Хипромелоза 2208 15000 mPa.s. 66 Хидроксипропилцелулоза 67,95
Вода (*) 60
Изопропанол (·) 140
Магнезиев стеарат 2,85
Аеросил* 5,7
Талк 28,5
Състав за покритие в mg: Хипромелоза 2910 5 mPa.s. 12 Пропиленгликол 3
Титанов диоксид 3
Талк 2
Вода (♦) 120
Приготвяне
Цисаприд-(Ц-тартарат, лактоза, хипро30 мелоза и Klucel EF * се смесват във високооборотен смесващ гранулатор и се навлажняват с изопропанол и вода. Така образуваният гранулат се суши чрез нагряване във вакуум. След калибриране на сухия гранулат се прибавят аеросил, талк и магнезиев стеарат и се смесват до получаването на хомогенна смес. Компримират се биконвексни таблети с диаметър 11,5 mm и тегло от 570 mg.
Таблетите се покриват в подходящ съд за покриване със суспензия, състояща се от хипромелоза (5 mPa.s.), пропиленгликол, титанов диоксид, талк и вода.
Claims (6)
1. Форма с удължено освобождаване на цисаприд-(Ь)-тартарат, характеризираща се с това, че съдържа смес от хидроксипропил метилцелулоза и друг вискозен целулозен полимер.
2. Форма с удължено освобождаване съгласно претенция 1, характеризираща се с то ва, че съдържа смес от хидроксипропил метилцелулоза и хидроксипропил целулоза.
3. Форма с удължено освобождаване съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че сърцевината на формата съдържа от 15 до 35% смес на хидроксипропил метилцелулоза и друг вискозен целулозен полимер.
4. Форма с удължено освобождаване съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че съотношението на теглото на хидроксипропил метилцелулоза над теглото на хидроксипропилцелулоза е приблизително от 0,33 До 3.
5. Форма с удължено освобождаване съгласно претенция 4, характеризираща се с то ва, че съотношението на теглото на хидроксипропил метилцелулоза над теглото на хидроксипропилцелулоза е около 1.
6. Форма с удължено освобождаване съг-
5 ласно всяка от претенциите от 1 до 3, характеризираща се с това, че съдържа в тегл.%: Цисаприд-(Ь)-тартарат около 9
Лактоза около 61
лозните производни е около 23,5%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203184 | 1994-11-02 | ||
| PCT/EP1995/004198 WO1996014070A1 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Cisapride extended release oral compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101401A BG101401A (bg) | 1997-12-30 |
| BG63244B1 true BG63244B1 (bg) | 2001-07-31 |
Family
ID=8217338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101401A BG63244B1 (bg) | 1994-11-02 | 1997-04-10 | Състави за орално приложение с удължено освобождаване на цисаприд |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6153623A (bg) |
| EP (1) | EP0789572A1 (bg) |
| JP (1) | JP3182423B2 (bg) |
| KR (1) | KR100255521B1 (bg) |
| AP (1) | AP658A (bg) |
| AR (1) | AR001765A1 (bg) |
| AU (1) | AU704284B2 (bg) |
| BG (1) | BG63244B1 (bg) |
| BR (1) | BR9509565A (bg) |
| CA (1) | CA2203663C (bg) |
| CZ (1) | CZ287844B6 (bg) |
| EE (1) | EE03510B1 (bg) |
| FI (1) | FI971856A0 (bg) |
| HR (1) | HRP950539A2 (bg) |
| HU (1) | HUT77887A (bg) |
| IL (1) | IL115843A0 (bg) |
| MY (1) | MY113092A (bg) |
| NO (1) | NO312538B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ295166A (bg) |
| OA (1) | OA10419A (bg) |
| PL (1) | PL181470B1 (bg) |
| RO (1) | RO116042B1 (bg) |
| RU (1) | RU2143890C1 (bg) |
| SK (1) | SK54297A3 (bg) |
| TR (1) | TR199501351A2 (bg) |
| TW (1) | TW466114B (bg) |
| UA (1) | UA50721C2 (bg) |
| WO (1) | WO1996014070A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA959221B (bg) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
| WO1997020562A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cisapride sustained release |
| ATE220543T1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende ph-unabhängige feste dosisformen enthaltend cisaprid |
| CA2275604A1 (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-09 | Kenneth Iain Cumming | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
| WO1998056364A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | IMMEDIATE RELEASE pH-INDEPENDENT SOLID DOSAGE FORM OF (+)- OR (-)-CISAPRIDE |
| TW407058B (en) * | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| PL198797B1 (pl) * | 1999-03-31 | 2008-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie wstępnie żelowanej skrobi |
| EP1060743A1 (en) * | 1999-06-17 | 2000-12-20 | Development Center For Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| PT1345595E (pt) * | 2000-09-29 | 2007-08-13 | Solvay Pharm Bv | Formulação farmacêutica de libertação prolongada independente da força iónica |
| DE60228939D1 (de) * | 2002-05-21 | 2008-10-30 | Watson Lab Inc | Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung |
| WO2007123021A1 (ja) | 2006-04-12 | 2007-11-01 | Nippon Soda Co., Ltd. | 徐放性錠剤の製造方法 |
| RU2356532C2 (ru) * | 2007-06-01 | 2009-05-27 | Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" | Фармацевтическая композиция проксодолола с контролируемым высвобождением |
| US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| WO1993018755A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Depomed Systems, Incorporated | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| WO1994001112A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
-
1995
- 1995-10-13 ZA ZA959221A patent/ZA959221B/xx unknown
- 1995-10-24 TW TW084111217A patent/TW466114B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 HU HU9702100A patent/HUT77887A/hu unknown
- 1995-10-25 EE EE9700105A patent/EE03510B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 SK SK542-97A patent/SK54297A3/sk unknown
- 1995-10-25 AU AU38447/95A patent/AU704284B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 BR BR9509565A patent/BR9509565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 RU RU97108687/14A patent/RU2143890C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 RO RO97-00825A patent/RO116042B1/ro unknown
- 1995-10-25 AP APAP/P/1997/000969A patent/AP658A/en active
- 1995-10-25 NZ NZ295166A patent/NZ295166A/xx unknown
- 1995-10-25 CZ CZ19971244A patent/CZ287844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 CA CA002203663A patent/CA2203663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 UA UA97052122A patent/UA50721C2/uk unknown
- 1995-10-25 EP EP95936551A patent/EP0789572A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-25 JP JP51501196A patent/JP3182423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 US US08/817,739 patent/US6153623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 PL PL95319948A patent/PL181470B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 KR KR1019970702799A patent/KR100255521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004198 patent/WO1996014070A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-31 HR HR94.203.184.0A patent/HRP950539A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 AR AR33407595A patent/AR001765A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 IL IL11584395A patent/IL115843A0/xx unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003313A patent/MY113092A/en unknown
- 1995-11-02 TR TR95/01351A patent/TR199501351A2/xx unknown
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101401A patent/BG63244B1/bg unknown
- 1997-04-21 NO NO19971832A patent/NO312538B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 FI FI971856A patent/FI971856A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 OA OA70001A patent/OA10419A/en unknown
-
1999
- 1999-10-18 US US09/419,590 patent/US6274599B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1715856B1 (en) | Atomoxetine formulations | |
| JP4781489B2 (ja) | フェソテロジンを含む安定した医薬組成物 | |
| US20050163858A1 (en) | Ziprasidone formulations | |
| US20070244093A1 (en) | Quetiapine formulations | |
| EP0311582A1 (en) | Pharmaceutical preparation with extended release of a dihydropyridine and a beta-adrenoreceptor antagonist and a process for the preparation thereof | |
| PT2079446E (pt) | Formulação de libertação sustida de paliperidona | |
| BG63244B1 (bg) | Състави за орално приложение с удължено освобождаване на цисаприд | |
| KR20180127951A (ko) | 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법 | |
| BG107372A (bg) | Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им | |
| US6994871B2 (en) | Once a day antihistamine and decongestant formulation | |
| CA2683692A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU2003253198A1 (en) | Bicifadine formulation | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| GB2569616A (en) | Sustained release oral pharmaceutical compositions of dicycloverine | |
| MXPA97003249A (en) | Oral compositions of extended release of cisapr | |
| BG63287B1 (bg) | Състав и метод за получаване на лекарствена форма |