PL171450B1 - dzen wskutek naduzycia alkoholu PL - Google Patents

Abstract

1 Srodek leczniczy do profilaktyki i leczenia neurologicz- nych i psychiatrycznych uszkodzen wskutek naduzycia alkoholu, zawierajacy tiam ine, kwas foliowy i kobalamine, znam ienny tym, ze zawiera rozpuszczalne w lipoidach tiaminy, obejmujace korzyst- ny podzbiór naturalnych allitiamin o ogólnym wzorze, przedstawio- nym na rysunku, w którym R 1 oznacza grupe alkilotio, korzystnie grupe metylotio, propylotio lub allilotio, a R2 oznacza H, lub zwla- szcza podzbiór syntetycznych allitiamin o ogólnym wzorze, przed- stawionym na rysunku, w którym R 1 oznacza grupe benzoilowa, a R2 oznacza grupe fosfonowa, albo kazdy z symboli R1 i R2 oznacza grupe acetylowa lub benzoilowa, albo R 1 oznacza grupe 2-[N-(4- amino-2-metylopirymidynylo-5-metylo)-N-formyloamino]-5-ben zoilopenten-2-ylo-3-tio, a R2 oznacza grupe benzoilowa, albo R 1 oznacza grupe tetrahydrofurfurylotio, a R2 oznacza H, albo R 1 oznacza grupe 3-acetylotio-7-metoksykarbonyloheptylotio, a R2 oz- nacza H, albo R 1 oznacza grupe 2-[N-(4-amino-2-metylopirymi- dynylo-5-metylo)-N-formyloamino]-5-hydroksypenten-2-ylo-3-ti o, a R2 oznacza H, albo R 1 oznacza grupe 2-[N-(4-amino-2-mety- lopirymidynylo-5-metylo)-N-formyloamino]-5-nikotynoilopenten -2-ylo-3-tio, a R2 oznacza grupe nikotynoilowa, oraz ilosc kobala miny umozliwiajaca biologiczne wykorzystanie kwasu foliowego i/lub zawiera farmakologicznie tak samo dzialajace analogi poprze- dnio wyszczególnionych substancji, przy czym molowy stosunek ilosciowy rozpuszczalnych w lipoidach tiamin i kwasu foliowego miesci sie w zakresie od 1 : 50 do 500: 1, a molowy stosunek iloscio- wy kwasu foliowego i kobalaminy miesci sie w zakresie od 5: 1 do 2 0 0 : 1 W zór PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy do profilaktyki i leczenia neurologicznych i psychiatrycznych uszkodzeń wskutek nadużycia alkoholu, zawierający tiaminę, kwas foliowy i kobalaminę.

Neurologiczne i psychiatryczne uszkodzenia w przypadku nadużycia alkoholu są konsekwencją bezpośredniego działania alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy. Jako następstwo ostrego lub przewlekłego nadużycia alkoholu pojawiają się rozmaite neurologiczne schorzenia i objawy. Przyczynami są uwarunkowane alkoholem zaburzenia przemiany materii i toksyczne produkty rozkładu alkoholu. Z uwarunkowanego alkoholem zaburzenia resorpcji witamin B w przewodzie żołądkowo-jelitowym po pierwsze, i z uwarunkowanych alkoholem zaburzeń przemiany materii oraz z toksycznego działania jego metabolitów po drugie, wynikają wreszcie zaburzenia narządów i enzymów, wyrażające się charakterystycznym obrazem alkoholowej polineuropatii, encefalopatii Wernicke’go i syndromu Korsakow’a.

Z licznych badań ostatniego dziesięciolecia wynika, że w przypadku przewlekłego alkoholizmu istnieje niedobór witaminy Bi, czyli tiaminy a także kwasu foliowego: Bachevalier, J., Joyal, C., Botez, M. 1. Blood Thiamine and blood folate levels. A comparative study in control, alcoholic and folate-deficient subject, 1nt. Zschr. Vit.-und Ernahr. Forsch. 51 (1981), 205-210; Baker, H. A Vitamin profile of Alcoholism. w: Vitamins in Medicin (Ed. A. Hank), Huber, Berno-Stutgart-Wiedeń, 1983,179-184; Berthier, C., Barnaud, J., Bonneru-Gouchoud Interetde la Vitamin B1 haute dose pour. Le traitement des encephalopathies alcooliques. A propos de 3 abservations, Le Journal de Mediciene de Lyon 38 (1957), 421-424; Leevy, C. M. Thiamin deficiency and alcoholism. w: Thiamin: Twenty years of progress. Eds. Sable, H. Z. Gubler,

C. J.. The New York Academy of Sciences, 1982, 316; Thomson, A. D., Ryle, P. R., Shaw, G. K. Ethanol, Thiamine and brain damage. Alcohol & Alcoholism 18 (1983), 27-43; Monographie zu Thiamin, Bundesanzeiger Nr. 131 z dnia 21 lipca 1987r ; Monographie zu Folsaure, Bundesanzeiger Nr 45 z dnia 6 marca 1987r; Scott, H. M., Dinn J. J. Wilson, P., Weir.

D. G. Pathogenesis of subacute combined degeneration: A result of methyl group deficiency; Scott, J. M., Weir, D. G. The Methyl Folate Trap, Lancet 2 (1981), 337-340.

Tiamina i/lub jej biologicznie tak samo działające analogi, które także obejmuje się ogólnym określeniem witamina B1, i kwas foliowy, wcześniej zwany również witaminą B9 lub też witaminą M, są istotnymi substancjami czynnymi, które z powodu brakującej syntezy ich w organizmie muszą być dla regulowania przebiegu rozmaitych procesów przemiany materii, wprowadzane do organizmu z zewnątrz. Chociaż w przypadku wyważonego odżywiania są w wystarczającym stopniu wchłaniane, to jednak w przypadku zaburzonej resorpcji lub podwyższonego stopnia przemiany mogą wystąpić zaburzenia i schorzenia uwarunkowane ilością witaminy. W celu profilaktyki i w celu leczenia neurologicznych i psychiatrycznych uszkodzeń wskutek nadużycia alkoholu zaproponowano przeto podawanie tiaminy, zwłaszcza w postaci chlorowodorku tiaminy (patrz Monographie zu Thiamin, odsyłacz jak wyżej).

Obecnie stwierdzono, ze choć kwas foliowy dobrze i szybko resorbuje się z ludzkiego ustroju i odpowiednio szybko rozprowadza się w tym ustroju, to jednak przeważająca ilość dodanego kwasu foliowego nie zostaje przez ustrój zużytkowana biologicznie. Poza tym stwierdzono, że wskutek podwyższonego przyjmowania kwasu foliowego mogą wystąpić uszkodzenia ustroju ludzkiego (patrz w szczególności Monographie zu Folsaure, odsyłacz jak wyżej).

Celem wynalazku jest zatem opracowanie środka leczniczego o we wstępie wspomnianym charakterze, umożliwiającego biologicznie dające się wykorzystać doprowadzenie substancji czynnych w celu leczenia uszkodzeń wskutek nadużycia alkoholu w ustroju ludzkim.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie niżej określonej, specjalnej grupy tiamin w odróżnieniu od stanu techniki powoduje ich lepszą resorpcję przez organizm.

171 450

I tak podany cel osiąga się za pomocą środka leczniczego, do profilaktyki i leczenia neurologicznych i psychiatrycznych uszkodzeń wskutek nadużycia alkoholu, zawierającego tiaminę, kwas foliowy i kobalaminę, a Wyróżniającego się według Wynalazku tym, żC zawiera rozpuszczalne w lipoidach tiaminy, obejmujące korzystny podzbiór naturalnych allitiamm o ogólnym wzorze, przedstawionym na rysunku, w którym R2 oznacza H, a R1 oznacza grupę alkilotio, korzystnie grupę metylotio, propylotio lub allilotio (we właściwej allitiaminie), i zwłaszcza podzbiór syntetycznych allitiamin o ogólnym wzorze, przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę benzoilową, a R2 oznacza grupę fosfonową (w benfotiaminie), albo każdy z symboli Rn R2 oznacza grupę acetylową (w acetiaminie lub benzoilową (w bentiaminie), albo R1 oznacza grupę 2-rN-(4-arnino-2-metylopirymidynylo-5-metylo)-N-formyloamino]-5benzoilopenten-2-ylo-3-tio, a R2 oznacza grupę benzoilową (w bisbentiaminie), albo Ri oznacza grupę tetrahydrofurfurylotio, a R2 oznacza H (w fursultiaminie), albo Ri oznacza grupę 3-acetylotio-7-metoksykarbonyloheptylotio, aRo oznacza H (w oktotiaminie), albo Ri oznacza grupę 2^-[N^-(^4-amⁱn^o-²-met^ylo^pirym^idyn^ylo-5-met^ylo)-^N-^form^yloamino]-5-^hydroks^ypen· ten-2-ylo-3-tio, a R2 oznacza H (w dwusiarczku tiaminy), albo Ri oznacza grupę 2-[N-(4-amino-2-metylopirymidynylo-5-metylo)-N-formyloamino]-5-nikotynoilopenten-2-ylo-3-tio, a R2 oznacza grupę nikotynoilową (w O,O-dwunikotynianie dwusiarczku tiaminy), oraz ilość kobalaminy umożliwiającą biologiczne wykorzystanie kwasu foliowego i/lub zawiera farmakologicznie tak samo działające analogi poprzednio wyszczególnionych substancji, przy czym molowy stosunek ilościowy rozpuszczalnych w lipoidach tiamin i kwasu foliowego mieści się w zakresie od 150 do 500:1, a molowy stosunek ilościowy kwasu foliowego i kobalaminy mieści się w zakresie od 5:1 do 200· 1

Kobalaminy, które nazywa się też witaminą B12, są w stanie działania synergicznego z kwasem foliowym. Oznacza to, że kwas foliowy daje się biologicznie zużytkować tylko wtedy, gdy równocześnie są do dyspozycji kobalaminy, gdyż obie te substancje uczestniczą w enzymatycznej reakcji metionina-syntetaza. W tym etapie przemiany materii następuje przeniesienie grupy metylowej z kwasu metylotetrahydrofoliowego na homocysteinę z utworzeniem metioniny. W przypadku braku kobalaminy reakcja ta jest z powodu niedoboru kofaktora blokowana, z czego wynika zubożenie organizmu w reaktywne pochodne kwasu foliowego. W następstwie nagromadzania się kwasu N-5-metylotetrahydrofoliowego wynikają w przypadku braku kobalaminy podwyższone stężenia kwasu foliowego w osoczu i obniżone stężenia pochodnych kwasu foliowego w erytrocytach, gdyż żadnego kwasu tetrahydrofoliowego z kwasu 5-metylotetrahydrofoliowego nie ma do dyspozycji dla syntezy związków folian-poliglutaminian zdolnych do nagromadzania się w organizmie.

Zaproponowane według wynalazku dodawanie kobalamin, chociaż stwierdzono, że nadużywanie alkoholu nie wywołuje braku tych substancji oraz że rzeczywiście występujący ich niedobór nie jest przyczyną neurologicznych i psychicznych uszkodzeń, stanowi poważną zaletę leku, bowiem jednocześnie z kwasem foliowym, aplikowanym w celu profilaktyki lub leczenia, wprowadza się partnera jego działania, czyli kobalaminy, niezbędne dla uczynienia kwasu foliowego zdolnym do biologicznego zużytkowania. Dzięki dodaniu takiej ilości kobalamin, która zapewnia zdolność biologicznego zużytkowania kwasu foliowego, jest leczenia niezależne od tego, czy u leczonego pacjenta obecna jest wystarczająca ilość kobalamin, czy nie. Nadto zagwarantowano, ze wraz z podawaniem kwasu foliowego, który, jak poprzednio wspomniano, bardzo szybko resorbuje się z ustroju i rozprowadza się, jestjednocześnie obecny partner jego działania. Można przeto obserwowane uszkodzenia, które same występują w przypadku podwyższonego aplikowania kwasu foliowego, z góry wykluczyć. Dzięki temu można też wykluczyć uszkodzenia wskutek przedawkowania środka leczniczego. Uwzględnia to specjalną grupę pacjentów spośród poszkodowanych przez alkohol, którzy w ramach leczenia swej choroby przekraczają fazy uzależnienia od alkoholu, silnie ograniczające zdolność ich leczenia, toteż istnieje niebezpieczeństwo, ze beztrosko obchodzi się zalecony zakres dawkowania środka leczniczego. Z uwagi na fakt, ze kwas foliowy jest jednocześnie obecny z odpowiednią ilością kobalaminy, może kwas foliowy ulegać rozkładowi nawet w przypadku podawania wysokich

171 450 dawek, nie powodując tego, by w ustroju mogły wystąpić jakiekolwiek uszkodzenia wskutek wysokiego stężenia kwasu foliowego.

Dalszą zaletą dodawania kobalaminy jest to, że dla resorpcji kobalamin istnieją aktywny mechanizm zależny od czynnika zewnętrznego i dyfuzja pasywna. Jako Lak zwany czynnik zewnętrzny tworzy kobalamina kompleks z wewnętrznym czynnikiem utworzonym z błoną śluzową żołądka, który to kompleks resorbuje się w dolnej części jelita cienkiego (jelito kręte). Ze względu na ten specjalny mechanizm resorpcji wchłania się tylko tyle kobalaminy, ile potrzebuje organizm. Tym samym dzięki teraz zaproponowanym środkom osiąga się to, że bezpośrednio przez synergizm działania z kwasem foliowym po pierwsze obecna jest ilość kobalaminy wystarczająca, by zapewnić możliwość biologicznego wykorzystania doprowadzonego kwasu foliowego, i po drugie, że właśnie z ustroju jednocześnie resorbuje się również tylko potrzebna do tego ilość kobalaminy.

Z tego wynika prawie podwójna pewność, tzn. iż po pierwsze zapewniono, że zresorbowany kwas foliowy ma do dyspozycji partnera synergizmu działania, przeto nie mogą powstać żadne szkodliwe nadmierne stężenia kwasu foliowego, a po drugie też, że resorbują się właśnie tylko te ilości, które potrzebuje ustrój

Dalsza substancja czynna, czyli tiamina, przyczynia się w mieszaninie z poprzednio wspomnianymi substancjami czynnymi szczególnie skutecznie do usunięcia polineuropatii obserwowanych u alkoholików.

Stwierdzono, że w zaproponowanej mieszaninie substancje: tiamina, kwas foliowy i kobalaminy wykazują bardzo dobrą biodyspozycyjność, która każdorazowo w przypadku różnych postaci aplikacyjnych jest równie dobra. Miarą tego jest moment czasu osiągania maksymalnego stężenia C_inax tych substancji czynnych w osoczu. Nadto stwierdzono też nieoczekiwanie, że nawet w przypadku różnych postaci aplikacyjnych moment czasu osiągania maksymalnego stężenia w osoczu, czyli maksimum wykrytych w osoczu poszczególnych substancji czynnych, każdorazowo jest jednakowy. Ta kompozycja substancji czynnych jest zatem w ustroju pod względem czasowym jednakowo biodyspozycyjna, a przeto może współdziałając, być stosowana do profilaktyki i leczenia neurologicznych i psychiatrycznych uszkodzeń wskutek nadużycia alkoholu. Badania dowiodły, że w przypadku aplikowania tego środka leczniczego w postaci roztworu wodnego lub w postaci kapsułki witaminowej osiąga się maksimum stężenia tych trzech substancji w osoczu już po upływie zaledwie 1-1,5 godziny, tak więc oprócz równoczesnej biodyspozycyjności tych trzech poszczególnych substancji jest to też bardzo szybka biodyspozycyjność, przy czym w przypadku różnych postaci aplikacyjnych, takich jak roztwór wodny, który się wypija, albo kapsułka lub tabletka, które się połyka, różni się moment wystąpienia maksimum stężenia w osoczu tylko o kilkanaście minut (porównaj przesunięcie maksimów krzywych A i B w fig. przedstawionej na rysunku). Tym samym można również zapewnić szybkie łagodzenie ostrych przypadków w warunkach bezproblemowo nawet przez trudnych pacjentów przyjmowanych postaci użytkowych leku, takich jak roztwory napojowe, kropelki lub kapsułki. I tak ostre objawy uszkodzeń neurologicznych wskutek nadużycia alkoholu, wyrażające się w silnym mrowieniu w kończynach, mogą być po upływie krótkiego czasu usunięte. Badania wykazały, ża za pomocą podawania obecnie zaproponowanej mieszaniny substancji czynnych można z powodzeniem usuwać typowe objawy uszkodzeń wywołanych nadużyciem alkoholu.

Jako farmakologicznie tak samo działające analogi tych substancji czynnych można stosować substancje, które są chemicznie przekształcone i które jednak ponownie ulegają przemianie przez ustrój w te substancje czynne, a mianowicie w tiaminę, kwas foliowy lub kobalaminy. Jako farmakologicznie tak samo działająca analogi należy stosować też otrzymane v wyniku przzmiany mnaeall metataolliy tych substaanjj ccyynych, gdyż te sutistancje ccznne , tiamina, kwas foliowy i kob^aminy, same w procesie przemiany materii (metabolizmie) dlegają reakcji z przejściem poprzez przekształcone postaci (metabolity). I tak w szczególnie tych przypadkach można oferować np. zamiast kwasu foliowego stosowanie już jego met^ itu - kwasu eetrnhndrofollowego, który w pierszym etapie przemiany materii tworzy się w ...oju z kwasu foliowego W przypadku dodania kwasu tatrnhndrofohowego zamiast kwasu

171 450 foliowego można wówczas zaoszczędzić okres czasu, który ustrój wymaga dla przekształcenia doprowadzonego kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy. Przykładowo jest to również możliwe w przypadku tiamin, tzn. można juz stosować trój fosforan tiaminy lub pirofosforan tiaminy.

Stosowanie chemicznie przekształconych substancji czynnych służy przykładowo zwiększaniu zdolności do składowania lub trwałości substancji czynnych, albo polepszaniu ich przydatności dla określonych postaci aplikacyjnych. 1 tak dla przykładu mogą hydrofitowe ugrupowania polepszać rozpuszczalność w wodzie. Ugrupowania te odszczepiają się w organizmie, a substancje czynne przekształcają się w swe postacie wyjściowe metabolizmu, czyli w tiaminę, kwas foliowy lub kobalaminę. Tym samym w zupełności osiąga się cel.

W szczególnie korzystnych postaciach środek według wynalazku jako rozpuszczalne w lipoidach tiaminy i/lub ich farmakologicznie tak samo działające analogi zawiera substancje czynne wybrane ze zbioru obejmującego dwuwodorofosforan 6-(4-amino-2-metylopirymidynylo-5-)-3-benzoilotio-5-formylo-4-metylo-5-azaheksen-3-ylowy (benfotiaminę), chlorowodorek octanu (Z)-3-acetylotio-4-[N-(4-amino-2-metylopirymidynylo-5-metylo)-formyloamino]-penten-3ylowego (chlorowodorek acetiaminy), laurylosiarczan benzoesanu 6-(4-amino-2-metylopirymidynylo-5)-3-benzoilotio-5-formylo-4-metylo-5-azaheksen-3-ylowego (laurylosiarczan bentiaminy), 1,8-dwubenzoesan 3,6-bis-{1-[N-(4-amino-2-metylopirymidynylo-5-metylo)-N-formyloamino]etylideno}-4,5-ditiaoktylenowy (bisbentiaminę), N-[(4-amino-2-metylopirymidynylo-5)-metylo]-N[4-h y d rok sy -1 -metylo-2-(tetrahydrofurylo)-ditiobuten-1 -ylo--for ma mi d (fursultiaminę), chlorowodorek N-[(4-ammf-2-metylopirymidynyto -5)-metylo]-N-r4-hydroksy-1-metyto2-(tetrahydro-uryto)-ditiobuten-1-ylo]-ffrmamldu (chlorowodorek -ursultiaminy), (7Z)-5-acetytotio-1et[N-(4tamιna-2-motyla-pirymidynylo-5-metylo)t-brmamido]-10-(2-hydroksyotylo^:) 8,99- ditiadodccenf-10-karbd0sylaa~1 metylowy (oktotiaminę), N,N^,-[4,‘^'Ldwuiumiai -2,2--dwumetylobis (forymidynykl-O-nKtylo) |-N.N'-[4. 4'-dwuhydroksy-1,1^/-dwua^etylo-2.2^/-diiκldwu(blJteIl-1 -ylo)] bis (formamid) (dwusiarczek tiaminy), O,O ^wunikotynian N,N'- [dA-dwuarninc) --©--dwiimctylobi s (pirymidynylo -5- metylo]] -NJ- -[4,4' wkvty^;^^/onsysy-1 ,' '-Uwomely]o-2,2'-ditiodwu (enten1-ylo)] bis (formamidu) (O,O'-dwunikotynian dwusiarczku tiaminy).

Jako metabolity tiaminy stosuje się trójfosforan tiaminy (TTP) lub plrofos-orantlaminy (TPP).

Jako metabolity kwasu foliowego są odpowiednie w szczególności kwas tetra hydrofobowy lub kwas folinowy.

Jako pochodne kobalaminy odpowiednie są zwłaszcza cyjanakobalamina, hydro ksykobalamina, motylokaUalamlna lub metabolity* metylokobalamina, 5'adonoz.ylokabalamlna.

Szczególnie korzystną okazał się dwuwodorofosforan 6-(4tamino-2-metyfopirymidynylas 5-)t3tbonzailatlOt5tformylo-4tmotylo-5-azaheksen-3-ytowy (czyli bon-otlamlna), który jest lepiej dyspozycyjny niż chlorowodorek tiaminy i w przeciwieństwie do chlorku tiaminy nawet przechodzi przegrodę krew-mózg i nagromadza się w płynie mózgowo-rdzeniowym, co jest ważne z punktu widzenia leczenia syndromu W^nicke^o i Korsakow’a.

I tak stwierdzono, że w przypadku doustnego podawania środka leczniczego według wynalazku, zawierającego benfotiaminę jako substancję czynną, występuje 10-krotnie wyższy poziom tiaminy w osoczu i około 130-krotnie wyższe przyrosty tiaminy i koenzymów dwufosforanu tiaminy w erytrocytach.

Szczególnie korzystnym jest środek leczniczy, który jako substancję czynną zawiera Uenfatiaminę, kwas foliowy i cyjanakabalammę.

W tym wykonaniu dla pierwszej substancji czynnej środka leczniczego, mianowicie dla kwasu foliowego, jego partner działania - cyjanokobalamina występuje w najkorzystniejszej postaci rosorbcyjneJ do tworzenia kompleksu w dolnej części jelita krętego, i wreszcie druga substancja czynna środka leczniczego występuje w korzystnie rosorbawalneJ postaci rozpuszczalnej w lipidach, mianowicie jako benfotiamina.

W korzystnej postaci wykonania środek według wynalazku w dawce zawiera substancje czynne w ilości 1-500 mg N-[4-aminOt2-metylapirymidynylOt5-metylo]-Nt[2-(alli.loditio)t4t hydioksy-1-metylobuten-1-ylo]-formamidu (allitiaminy), 0,1-50 mg kwasu foliowego i 1 u,g 5 mg kobalaminy.

W tych stosunkach ilościowych możliwa jest optymalna biologiczna zdolność wykorzystania przez ustrój substancji czynnych środka leczniczego.

Postacie podawania tego środka leczniczego obejmują szczególnie korzystnie doustne postacie aplikacyjne, przykładowo kapsułki, drażetki, tabletki, tabletki powlekane, tabletki do ssania, tabletki do żucia, tabletki musujące, roztwory do picia lub kropelki. Również możliwe jest podawanie tego środka leczniczego w pozajelitowych postaciach aplikacyjnych, np. w postaci roztworów do wstrzykiwań lub roztworów infuzyjnych, albo w doodbytniczych postaciach aplikacyjnych, takich jak czopki, albo w postaciach aplikowanych do nosa. Możliwe tez jest aplikowanie środka leczniczego w postaci inhalacji.

Możliwe są zatem wszystkie rozpowszechnione postacie aplikacyjne, tak więc w przypadku stwarzających problemy grup poszkodowanych przez alkohol można każdorazowo pacjentowi wybrać najprzyjemniejszą bądź dającą się zastosować postać aplikacyjną.

Na podstawie fig. przedstawionej na rysunku bliżej omawia i objaśnia się wynalazek w niżej podanej części opisu. Wspomniana fig. jest wykresem, który przedstawia w czasie przebieg wartości stężenia poszczególnych substancji czynnych w osoczu.

W próbie z 12 osobnikami badanymi (6 kobiet i 6 mężczyzn) określano biodyspozycyjność kwasu foliowego, kobalaminy i benfotiaminy z różnych preparatów (kapsułki/roztwór wodny).

Zachowując znormalizowano warunki ramowe aplikowano dane preparaty według wzoru cross-over. W celu oznaczenia każdorazowo pobierano próbki krwi bezpośrednio przed, oraz po upływie 15. 30,45, 60, 90 i 120 minut i następnie w dwugodzinnych odstępach aż do 10 godziny od przyjęcia preparatu. Analityka następowała radioimmunologicznie (kwas foliowy, kobalamina) bądź na drodze ciśnieniowej chromatografii cieczowej (tiamina). Testowane preparaty podawano w postaci kapsułek witaminowych lub w postaci roztworu wodnego o składach podanych niżej w przykładach 1 i 11.

Przykład 1. Kapsułka witaminowa:

kwas foliowy cyjanokobalamina benfotiamina

Przykład 11. Roztwór wodny: kwas foliowy cyjanokobalamina benfotiamina

10,0 mg/kapsułkę

0,,3 mg/kapsu ł ktę

50,0 mg/kapsułkę.

10,0 mg 0,:3 mg

50,0 mg.

Na wspomnianym wykresie zestawiono stężenia w osoczu. Naniesiono przy tym arytmetyczne wartości średnie z pomiarowych wyników, uzyskanych na 12 osobnikach badanych. Na osi czasu punkt czasowy t=0 oznacza moment czasu pierwszego pomiaru po upływie 15 minut od podania kompozycji substancji czynnych w postaci roztworu wodnego.

Krzywa A przedstawia przebieg stężenia tiaminy w osoczu i to w ng/ml.

Krzywa B przedstawia przebieg stężenia pochodnych kwasu foliowego w osoczu i to w ng/ml.

Krzywa C przedstawia przebieg stężenia kobalaminy w osoczu i to w pg/ml.

Z figury wynika, że maksymalne stężenie w osoczu zarówno tiaminy jak i pochodnej kwasu foliowego osiąga się po upływie około pół godziny od zaaplikowania. Tym samym obie substancje czynne już po krótkim okresie czasu są do dyspozycji w swym maksymalnym stopniu stężeniowym, mogą więc równocześnie rozwijać swe działanie. Występuje zatem bardzo szybka i równoczesna biodyspozycyjność tych substancji czynnych.

W przypadku aplikowania w postaci kapsułek witaminowych można maksimum krzywych A i B względem czasu zaobserwować później o około 15-30 minut. Z krzywej C - stężenia kobalaminy bądź witaminy B12 w osoczu, należy wnosić, że kobalamina ta wykonuje funkcję sterującą przyjmowaniem i wykorzystaniem synergicznego partnera - kwasu foliowego, tj. obserwuje się tylko określoną ilość w osoczu, jednak prawie stale rosnącą. Pozwala to sądzić o mechanizmie resorpcji, sterowanym przez czynnik wewnątrzpochodny, tzn. do ustroju dopro8

171 450 wadzona zostaje wystarczająca, regulowana ilość kwasu foliowego, która nieoczekiwaniejednak jest biodyspozycyjna równocześnie z tiaminą, toteż w organizmie szybko i równocześnie realizuje się działanie kompozycji.

cnhniou nchn/r *

hjawar iiu/aninVnu/iinvph aUOhnUm nm/Wo

U V* Ul «' Uilj VII Uj XV V<IV1VI11, ekstremalnym mrowieniem w kończynach, już po upływie kilku minut od zaaplikowania kompozycji substancji czynnych wykazywali poważne złagodzenie tych objawów.

Dalsze badania dowiodły, że takie objawy, jak brak zdolności koncentracji, brakująca zdolność spostrzegania i ograniczona zdolność artykulacji, mogły zostać istotnie złagodzone

171 450

ET

Nch₃ h₃c

CH ©^^ch2°-^R2 O ¹

Wzór

171 450

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Środek leczniczy do profilaktyki i leczenia neurologicznych i psychiatrycznych uszkodzeń wskutek nadużycia alkoholu, zawierający tiaminę, kwas foliowy i kobalaminę, znamienny tym, że zawiera rozpuszczalne w lipoidach tiaminy, obejmujące korzystny podzbiór naturalnych allitiamin- o ogólnym wzorze, przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupę alkilotio, korzystnie grupę metylotio, propylotio lub allilotio, a R2 oznacza H, lub zwłaszcza podzbiór syntetycznych allitiamin o ogólnym wzorze, przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupę benzoiiową, a Rą oznacza grupę fosfonową, albo każdy z symboli R ii R 2 oznacza grupę acetylową lub benzoilową, albo Ri oznacza grupę 2-[N-(4-amino-2-metylopirymidynylo-5-metylo)-N-formyloamino]-5-benzoilopenten-2-ylo-3-tio, a R2 oznacza grupę benzoilową, albo Ri oznacza grupę tetrahydrofurfurylotio, a R2 oznacza H, albo Ri oznacza grupę 3-acetylotio-7-metoksykarbonyloheptylotio, a R2 oznacza H, albo Ri oznacza grupę 2-[N-(4-amino-2-metylopirymidynylo-5-metylo)-N-formyloamino]-5-hydroksypenten2-ylo-3-tio , a R2 oznacza H , albo Ri oznacza grupę 2[[NM4-aninw-2mrietylopii\Yinidyn\ lo-ó-metyoy-N-iimnykmminofó-nikotnooilopenten-ż-YloO-Lii), aR2 oznacza grupę nikotynoilową, oraz ilość kobalaminy umożliwiającą biologiczne wykorzystanie kwasu foliowego i/lub zawiera farmakologicznie tak samo działające analogi poprzednio wyszczególnionych substancji, przy czym molowy stosunek ilościowy rozpuszczalnych w lipoidach tiamin i kwasu foliowego mieści się w zakresie od i:50 do 500:i, a molowy stosunek ilościowy kwasu foliowego i kobalaminy mieści się w zakresie od 5:i do 200:i.
2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalne w lipoidac tiaminy i/lub ich farmakologicznie tak samo działające analogi zawiera substancje czynne wybrane ze zbioru obejmującego dwuwodorofosforan 6-(4-amino-2-metylypirymldynyly-5-)-3-benzollytiy-5-formyly-4-metyly-5-azaheksen-3-ylywy (benfotiaminę), chlorowodorek octanu (Z)- 3-acetylotio-4-[N-(4-amino- 2-metylopirymidynylo -5-metylo) -ham^;yh^amino]penten-3-ylowego (chlorowodorek acetiaminy), laurylosiarczan benzoesanu 6-(4-amino2-metylopirymidynylo-y)-3-Snnyoi-o-io-5-fotmylo-4-metylo-5-zz;hteksen-3-nlowego (laurylosiarczan bentiaminy), i^-dwubenzoesan 3,6-biS-{1-[N-(4-amlno-2-metyloplrymidynylo-5-mety|y)N-fyrmyk-amino-] etylideno} -4,5 -di-iaoktylynowy (bisbeatiaminę), N-[(4-amino-2tme-ylopirnmidynylo-5y-metylo]-N-[4-hydroksy-i-metnlo-2-((eSrahynro-urfuryto- -dltlobuten-1-yly]formamid (fursultiaminę), chlorowodorek N-[(4-amino -2-mety-opln/rnidyny-o-5--πκ:tyly]- N-[4hydryksy-1-mstylo-2- (tetr<h^ydrofurfurylo) -diiiobuten-1-yly]-fyrmamldu (chlorowodorek fursultiaminy), (7Z)-5-acstylytlo - i 1 -)N--4-amiyo- 2-mntylopiImmicłnny-C5 5-mntylo--formam-yo1-10(2-fiydtriksye.tylo)-<S,9-ditiaclocleceno-10-karboksylnn-i metylowy (oktotiaminę), N, N'-[4,4'’-ywnamino-2,2^/-dwumstyloblS (pirymidynyto-5-meSyto-]-N,N )-[4,4'-dwuhynro0ky -i,i'- dwu^etylo-2, 2^/-yltlodwr (buten- i-ylo) bisformamid 2 -dwusiarcskk tianiiny), CkCy-dwuniootynian N,N' [4,4 -y^d^ru^nl^ι^(^·2;2l-dwumetylbb(((pl-yttiidynylo-5-metyly)]-N, N^/[-4,4'dwuyydrkk-y - i ,d '-dwumstnlo-2_;2-ditioydιr(buten-i-nly)] bis (formamidu) (O,O^,-ywunlkytynlan dwusiarczku tiaminy
3. 3. Środek według zastrz. i, znamienny tym, że jako farmakologicznie tak samo działające analogi kwasu foliowego zawiera pychodae kwasu follywsgy lub metabolity kwasu foliowego wybrane ze zbioru obejmującego kwas tstrahydrofoliown, kwas folinown.
4. 4. Środek według zastrz. i, znamienny tym, ze jako kobalaminy zawiera substancje wybrane ze zbioru obejmującego cnjauykobalaminę, hydroksykobalaminę, mstnlokybalamiaę, 5-adenyznlykybalaminę
5. 5. Środek według zastrz. i, znamienny tym, że w dawce zawiera substancje czynne w ilości i-500 mg N-[4-amlay-2-metnlyplrymldynyly-5-mstnly]-N-[2-(alliloditio)-4-hndroksy-i171 450 metylkbuti^'n-1-ylo)-formamidu (allitiaminy), 0,1-50 mg kwasu foliowego i 1 pg - 5 mg kobalaminy.