CZ22693A3 - Medicament for prophylaxis and therapy of neurological and psychiatric disorders caused by alcohol indulgence - Google Patents

Description

Léčivo pro profylaxi a terapii neurologických a psychiatrických poruch, způsobených zneužíváním alkoholu

Oblast techniky

Vynález se tyká léčiva pro profylaxi a terapii neurologických a psychiatrických poruch, způsobených zneužíváním alkoholu.

Dosavadní stav techniky

Neurologické a psychiatrické poruchy při zneužívání alkoholu jsou následkem přímého působení alkoholu na centrální nervový systém. Důsledky akutního nebo chronického zneužíváni alkoholu se projevují různými neurologickými chorobami a symptomy. Příčinou jsou alkoholem podmíněné poruchy látkové výměny a toxické produkty odbourání alkoholu. Jednak z alkoholem podmíněné poruchy resorpce B-vitaminů v zažívacím traktu, jednak z alkoholem podmíněného narušeni látkové výměny a z toxického působeni metabolitů alkoholu vyplývají nakonec poruchy orgánů a enzymů, které se projevují charakteristickým obrazem alkoholické polyneuropathie, Wernickovv encefalopatie a v Kcrsakowě syndromu.

četnvch výzkumu posledních desetiletí vyplývá, že při chronickém alkoholismu dochází k nedostatku vitaminů 3- tedy thiaminu a také k nedostatku kyseliny folové:

Bachevaiier J., Joyal C., Botez M.I.

Blood Thiamine and biood folate ieveis. A comparative study in control aicoholic and folate deficient subject (Hladina thiaminu a ťolátu v krvi. Srovnávací studie kontrol alkoholiku a csob s ne dostatkem ťolátu) Int. Zschr. Vit.- und Ernahr.Forsch. 51 (1981) str. 205 až 210

S a k e r H .

A Vitamin profil of Aloohoiism íVitammovy profil alkoholismu) •i ž 2 j_ .j. _. o x .4 -..·«·· i ~ ji H-* p K.*4 -j. 2? ό 12·^{a v} ώ S ' ** o s. ” W *í ** n i 3 ' i ~ l· &

Berthier O. Earnaut J. . Bonneru—vcuchcuc.

Interet ds ia Vitamin 3- haute dise cour. Le traitment des

Leevy C.

Thiamin progress encephaiopathies aicooligues. A propcs de 3 observaxior.s. Le Journal de Medicine de Lyon 38 (1957), str. 421 až 424

M.

deficiency and alcoholism. Thiamin: Twenty years of (Nedostatek thiaminu a alkoholismus. Dvacetiletý pokrok) Vydavatel Sable, H.Z. Gubier, C.J., The New York Academy of Science, 1982, str. 316

Thomson A.D., Ryie P.R., Shaw G.K.

Ethanol, Thiamin and brain damage (Ethanol, thiamin a poškozeni mozku)

Alcohol & Alcoholism 18 (1983), str. 27 až 43

Monographie zu Thiamin (Monografie o thiaminu)

Bundesanzeiger Nr. 131 z 21. 7. 1987

Monographie zu Folsáure (Monografie o folové kyselině)

Bundesanzeiger Nr. 45 z 6.3.1987

Scott H.M., Dinn J.J., Wilson P., Weir D.G.

Pathogenesis of subacute combined degeneration: A result of methyl group deficienty (Pathogenese subakutni kombinované degenerace: Výsledek deficíence methylové skupiny)

Scott J.M., Weir D.G.

The methyi Foiate Trap (Methyifo iátová past)

Lancet 2 (1981), str. 337 až 340

Thiamin a/nebo jeho biologicky stejné pusobici analogy, které se souhrnně označují obecným pojmem vitamin Bj , a foiová kyselina, označovaná dřivé také jako vitamin B- nebo také jako vitamin M,jsou podstatnými účinnými látkami, na které je organismus odkázán pro neschopnost vlastní syntézy k řízenému průběhu různých procesu látkové výměny. I když při vyvážené výživě jsou vitaminy v dostatečné miře přijímaný a do jisté míry ukládány, muže docházet pří narušené resorpci nebo při zvýšené spotřebě k poruchám a nemocem, způsobeným nedostatkem vitaminů. Pro profylaxi a terapii neurologických a psychiatrických poruch, způsobených zneužíváním... ai koho i u , se proto navrhuje podávaní thiaminu, zvláště ve formě thiaminhydrochioridu (viz například Monografii o thiaminu).

Nyní se s překvapením zjistilo, že se kyselina f o i ova sice v lidském těle dobře a rychle resorbuje a v souvislosti s tim se v reie rychie rozděluje, že se však převážná část z přidávané kyseliny folové organismem biologicky nezhodnocuje. Kromě toho se zjistilo, že zvýšedným přijímáním kyseliny folové může docházet k poškození lidského těla (viz zvláště Monografii o kyselině fo1ové).

Je tudíž úkolem vynálezu vyvinout léčivo shora uvedeného rýpu, které by umožňovalo biologicky zhodnotíteiné dodáváni účinných látek k ošetřování poškození lidského těla způsobených zneužíváním alkoholu.

Podstata vynálezu

Podstatou léčiva pro profylaxi a terapii neurologických a psychiatrických poruch způsobených zneužíváním alkoholu podle vynálezu je, že jsou thiamin jakož také kyselina folová jakožto účinné látky a jejich biologickou zhodnotíteInost umožňujíc! množství kobalaminú a/nebo jejich farmakologicky stejně působící analogy obsaženy ve farmaceuticky vhodném nosiči.

Kobalaminy, které bývají také označovány.jakožto vitamin Bi-, vykazuji synergické působeni s kyselinou fclovou. To znamená, že je kyselina folová biologicky zhodnotíte1ná jen tehdy, když jsou k dispozici zároveň kobalaminy, jelikož obě látky se podílejí na enzymatické reakci systému methionin-synthetasa. Při tomto kroku látkové výměny docházi k přenosu methylové skupiny z methy1tetrahydrofolové kyseliny na homocystein za vytvoření methioninu. Při nedostatku kobalaminú při této reakci je tato reakce blokována v důsledku deficitu, čimž dochází k ochuzeni organismu o reaktivní fciatové sloučeniny. Následkem akumulace kyseliny N-5-methyitetrahydrofo 1ové dochází v případě nedostatku kobalaminú ke zvýšené koncentraci kyseliny triové v plasmě a ke snížené koncentraci foiatu v erythrocytecn, jelikož není k dispozici žádná kyseiina'ťe tr anydr oto Ϊ : vn c s-methy i-te trahydro f o .· t'-'e kyseliny pro syntézu uiožiteinych sloučenin folátu a po ivgiutamátu.

I když se zjistilo, že zneužíváním alkoholu není nedostatek těchto látek vyvoláván nebo ve skutečnosti existující nedostatek není příčinou neurologických a psychiatrických poruch, má nyní podle- vynálezu navrhované přidávání kobalaminů tu značnou přednost, že se k řolové kyselině pro profylaxi nebo ošetřování zároveň přidává její spolupůsobící partner , kterého je zapotřebí , aby se mohla kyselina folová biologicky zhodnotit. Přidáváním kobalaminů v takovém množství, aby se mohla kyselna folová biologicky zhodnotit je ošetřováni nezávislé na tom, zdali má nebo nemá ošetřovaný dostatečné množství kobalaminů. Kromě toho se zjistilo, že se podávané množství kyseliny folové, jak shora uvedeno, velmi rychle organismem resorbuje a velmi rychle se v organismu rozděluje, pokud je současně k dispozici její spolupůsobící partner. Proto se mohou vyloučit pozorované škody, ke kterým může docházet při zvýšeném podáváni kyseliny folové samotné. Tím se také mohou vyloučit poškozeni organismu způsobená předávkováním léčiva. To zohledňuje tu zvláštní skupinu pacientů poškozených alkoholem, kteří v rámci ošetřování jejich nemoci podmíněné alkoholem procházejí fázemi, které jejich schopnost jednáni silně omezuji, takže existuje nebezpečí, že se oproti předběžným dávkám léčiv postupuje bezstarostně. Na základě skutečnosti, že kyselina folová je k dispozici zároveň s odpovídajícím množstvím kobalaminu může s? kyselina folová odbourávat také při vysokých podávaných- dávkách aniž dochází k poškozeni organismu touto vyokou koncentraci kyseliny folové.

P-’lší předností přidáváni kobalaminů je, že pro resorpci kobaiaminú existuje aktivní mechanismus závislý na vlastním (intrinsic) faktoru a pasivní difúze. Jakožto tak zvaný nevlastní (sxtrinsic) faktor vytváří kobalamin s vlastním faktorem žaludeční siiznice komplex, který se resorbuje ve spodní části tenkého střeva (ileijii). Na základě tohoto zvláštního resorpčního mechanismu so přijímá jen tolik kobalaminů, kolik ho organismus potřebuje. Tim se op.·-třením podle vynálezu dosahuje toho, že jednak nepřímo pres no>gismus působení s foiovou kyselinou je k dispozici dosřatečré .-mívtst.vl kobalaminů /pro dosaženi biologické zhodnotí te 1 nos ti přiváděné kyseliny folové, přičemž však na druhé straně se rovněž současně resorbuje tělem jen k tomu potřebné množství kobalaminů.

Z toho vyplývá jaksi švejnásebné zajištěni, to jednak k dispozici svnsrcický partner pro res orbovanou kys? i inu zelovou, takže nemůže dojit k poškozeni vlivem nadbytečného množství kyseliny folové, jednak se resorbuje jen takové množství, které organismus potřebuje,

Druhá účinná látka thiamin přispívá v kombinaci se shora uvedenými účinnými látkami obzvláště účinně k ošetřování poivneuropatie, pozorované u alkoholiků.

Zjistilo se. že navržená kombinace thiaminu, kyseliny íoiove a kobaiaminu vykazuje velmi dobrou biologickou dostupnost, která je stejně dobrá v připadě různých aplikačních forem. Měřítkem je doba maximální koncentrace účinné látky v seru C_a3X. Nyní se s překvapením zjistilo, že i při různých formách aplikace je okamžik maximální koncentrace v seru, tedy okamžik maxima v séru prokázaných jednotlivých účinných látek, vždy stejný. Kombinace účinných látek je tak v těle časově stejně biologicky dostupná a může tedy být spo1upůsobivě použita pro profylaxi a terapii neurologických a psychiatrických poruch způsobeným zneužíváním alkoholu. Z výzkumů vyplynulo, že při podání léčiva ve vodném roztoku nebo ve formě vitaminové kapsle se dosahuje maximální urin i zru isne hicíOQické dos v ven k rychlé biologické dostupnosti, přičemž toliko afcsciutni doba je při různých aplikačních formách kombinace rozdílná. Tak je také možné v akutních případech prostřednictvím pro pacienta bezproble mevě použiteinéných aplikačních forem, jako je napoj, kapky nebo kapsle dosáhnout rychlého zmírněni. Tak se mohou v krátké době podáním kapsle odstranit také akutní jevy neuroiogiokeho poškozeni zneužíváním alkohole projevující 3^Ώ v extremních případech silným svěděním. Průzkumy ukazaiy. ze podávením komcinsce účinných látek pídi? vynálezu se mohou odstranit typické symptomy poá k o zeni z n e u ž i v á n i m e.. k; h o i u .

žívat látky, které jsou cnemiok.v hménén ktere se v??·: ~^r 'ora-snismu opět mohou přeměnit ns učinncu látku tniamin. kyselinu zelovou nebo ko oa i ami n v . J ako Z t o i armako 1 oci ekv stejne truscDi?·; th ?nalogu se používá také metabolitu iatkove výměny.jelikcž se účinné látky thiamin, kyselina rolová a kobaiaminy v samotné Látkové výměně (metabolismu.! měni pri procházení obměněnými formami (meta bolity). Tak je možno^- ve zvlášť akutních případech nabídnout, použití například místo kyseliny rolové již jejího metabolitu, což je kyselina tetrahydrofo iová, která se vytváří v prvním kroku látkové vyměny z kyseiinv ťoiové v těle. Přidaní kvseiinv tetrahydrofolové místo kyseliny foiové se pak múze uspořit doba, kterou tělo potřebuje pro přeměnu dodané kyseliny rolové na tetrahydrof o i ovou . To je možné také například také u thiamínu, to znamená ze se může používat již thiamintrifosfátu nebo thaiaminpyrofos fátu.

Používání chemicky obměněných účinných látek slouží k tomu, že se například zlepšuje skiadovateinost nebo trvanlivost účinných látek, nebo jejich vhodnost pro určité aplikační formy. Tak mohou například hydrofilní skupiny zlepšit rozpustnost ve vodě. Tyto skupiny se v organismu odštěpují a účinné látky se přeměňuji na své výchozí formy metabolismu, tedy v thiamin, kyselinu folovou a kobalamin.

Tím je úkol podle vynálezu dokonale vyřešen.

Při zvlášť výhodné formě provedeni vynálezu se k tomu vedle ťhiaminu používá jeho hydrochloridu nebo odpovídajících solí jakožto účinné látky benfotiaminu, acetíaminhydrochicridu, bentiamini auryi sul fátu, bisbenthiaminu, fursultiaminu, ťursulthiaminhydrochlori du, thi ami ndi hydrcgenfosfátchi oři du. thi ami ndihydrogenfosfátdihydrogenfosfátu, thiaminnitrátu, vitamínu B-. , oktotiaminu, thi ami ndi s ui f i du , thiamindisuifid—O—O'-dinikotinatu.

Jakožto thiaminovych metabolitu se používá thiaminmtrofosfátu (TTP) nebo thiaminpvrofos fátu iTPP).

Podle zviašt výhodného provedeni vynález”, se používá v lipoidech rozpustných thiamínu zvláště ze skupiny al i ithiaminů.

Jakožto metaboiity kyseiinv foiové jsou obzvláště vhodnými • k. V? * Ί Ί'”; ^a * ^Λ TL1* ^Λ il V Ω. t ^r· i'·'*> V ® p «=> X ΐ ί Ρ· V3.

Jakožto deriváty kobaiaminu isou obzvláště vhodné kyanokobaiamiη, hydrcxokobaiamin. methvikobaiamin nebo metabc 1 ižy methv: — kobaiaminu, 5-adenosyikobaiamin.

Obzvláště výhodným se jeví benfotiamin. který je lepe dostupný než thiaminhvdrochlorid a na rozdíl cd thiaminhydrochlori« du dokonce překračuje hranici krev—mozek a obohacuje se v mczko— mišním moku, což je důležité při ošetřování Wernickova a Korsa^k kowa syndromu.

Zjistilo se, že při orálním podání léčiv podle vynálezu s účinnou látkou benfotiamin je desetinásobně vyšší koncentrace v thiaminu v plasmě a 130 násobně vyšší vzestup thiaminu a thiamindifosfátového koenzymu v erythrocytech.

Obzvláště výhodná jsou léčiva, která jakožto účinnou látku obsahuji benfotiamin, kyselinu folcvou a kyanokobalamin.

Při tomto provedení je k dispozici pro první účinnou látku léčiva, totiž pro kyselinu foiovou, účinný partner kyanokobalaminu v příznivě resorpčni formě pro vytvořeni komplexu ve spodní části ilea a zároveň je k dispozici druhá účinná látka iéčiva v příznivě rosorbovate1 né formě rozpustné v lipoidech, totiž jakožto benfothiamin.

. Množství účinné látky na dávku je 1 mg až 500 mg thiaminu, zvláště benfothiaminu, 0,1 mg až 50 mg kyseliny fclové a 1 mcg až . 5 mg kobalaminu.

V těmto vzájemném množství se dosahuje optimální biolcgiok zhodnotíteinosti účinných látek iéčiva organizmem.

Jakožto dávkovači forma léčiva jsou obzvláště výhodnými orální dávkovači formy, například kapsle, dražé, tablety, tablety povlečené filmem, cucaci tablety, žvýkací tablety, šumivé tablety, nápoje nebo kapky. Je také možné podávat léčivo parenterálně, například jakožto injekční roztok nebe infuzní roztok nebo rektálně ve formě čípků nebo nasálně. Je také možné podávat léčiv' v inhalovatě 1 né formě.

Jsou tedy možné veškeré formy podání, takže se muže volit vždy nejpřijemnějši forma v případě problematických skupin alkoholem poškozených pacientu .

••'Je samozřejmé, .že v rámci vynálezu je možno používat rňznyoh kombinaci nebo používat kombinace podle vynálezu v dalších kombinacích.

Vynález blíže objasňuje přiložený výkres a připojené objasněni. Přiloženým výkresem je diagram, který znázorňuje časový průběh hodnot koncentrace jednotlivých účinných látek v seru. Vynález také objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad provedeni.

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad 1

Ve studii se stanoví u 12 osob (6 žen a 6 mužů) biologická dostupnost kyseliny folové, kobalaminu a benfotiaminu z různých farmaceutických prostředků (kapsle/vodný roztok).

Za dodrženi standardizovaných rámcových podmínek se podávají vždy prostředky chismotipického typu (cross-over-design).Pro stanovení se odebírá krevní zkouška bezprostředně před podáním jabkož také 13, 30, 45, 60 a 90 a 120 minut po podání a pak ve dvouhodinových intervalech až do 10 hodin po podání prostředku. Analytika se provádí radioimmunologicky (kyselina folová, kobalamin) popřípadě vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (thiamin). Zkoušený farmaceutický prostředek se podává ve formě vita-

minové kapsle nebo	ve formě	vodného roztoku.
Vitaminová kapsle
kyselina fo 1ová· .		10,0 mg/kapsle
kyanokobalamin		0,3 mg/kaps1e
benfoti ami n		50,0 mg/kapsle
Vodný roztok
kyselina folová		10.0 mg/kapsle
kyanokobalamin		0.3 mg/kapsi e
benfotiamin		50.0 mg/kapsle
Na připojeném	grafu jso	u .uvedeny koncentrace v plasmě. Jsou
zanášeny aritmetick	é «'třední	hodnoty od 12 zkušených osob. Na ose
e vyneseným časem	znamena	doba t = 0 okamžik prvního měřeni 15

minut po podáni kombinace účinných laxsk ve formě vodného roztoku Křivka A znázorňuje koncentrační průběh thiaminu v piasmě

Křivka Β Křivka v ng/mi. v ng/ml. v plasmě v pg/ml Z obr. je znázorňuje koncentrační průběh ťoiátu v plasmě C znázorňuje koncentrační průběh kobalaminu zřejmé, že .maximální koncentrace v plasmě jak thiaminu tak také folátu se dosahuje přibližně pul hodiny po podáni. Tak jsou obě účinné látky v maximální koncentrací k dispozici již krátkou dobu po podáni a mohou současně rozvinout sve působení. Tak jscu účinné látky velmi rychle a současně k biologické dispozici.

Při podání ve formě vitaminové kapsle je maximum křivek A a B časově posunuto o přibližně 15 až 30 minut. Ze křivky C koncentrace kobalaminu popřípadě vitaminu Bi; v plasmě vyplývá, že má řídicí funkci pro přijímáni a zhodnocení synergické složky, kterou je folová kyselina, to znamená, že se pozoruje jen určité množství avšak konstantně stoupající v plasmě. To poukazuje na vlastní faktorem řízený resorpcní mechanismus, to znamená, že se tělu přivádí dostatečné, řízené množství kyseliny foiové, která je však s překvapením současně biologicky dostupná s thiaminem a tak rychle a současně vytváří kombinované působení na organismus .

Zkoušené osoby s akutními symptomy alkoholem podmíněných nežádoucích stavu, například extremního svědění v extremitách vykazují j.iž za několik minut pc podáni kombinace účinných látek značné sníženi těchto symptomu.

Další zkoušky ukázaly, že jevy, jako nedostatek soustředění, chybějící pozornost a omezená vyjadřovací schopnost se mohou značně snížit.Prumvsiová využitelnost

Léčivo pro profylaxi a terapii neurologických a psychiatrických poruch, způsobených zneužíváním alkoholu obsahuje jako· účin/Rtb látku thiarain, kyselinu foiovou a jejich biologickou zhodnctitemcst umožňuj i o i množství kobaiaminu a/nebo jejich íarmsceuticky stejně hodnotné analogy spoiu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Claims (4)

1. Léčivo pro profylaxi a terapii neurologických a psychiatrických poruch, způsobených zneužíváním alkoholu, vyznačujíc

PATENTOVÉ co

Ο ο

'-ί'<

MAROKY tím, že jsou thiamin jakož také kyselina rolová jakožto účinné látky a jejich biologickou zhodnotí té 1 nos* umožňující množství kobaiaminu a/nebo jejich řarmakoiogicky stejně působící analogy obsaženy ve farmaceuticky vhodném nosiči.

.éčivo podle nároku 1, vyznačuj že se jako účinné látky používá thiaminu a/nebo jeho stejně farmakologicky účinných analogů ze souboru zahrnujícího thiaminchlorid, thiamihydrochlorid, benfotiamin, acetiaminhydrochlorid, bentiaminlaurylsulfát, bisbenthiamin, fursultiamin, fursulthiaminhydrochlorid, thiamindihydrogenfosfátchiorid - esterová sůl, thiaminhydrogenfosfátdihydrogenfosfát - esterová sůl, thiaminnitrát. vitamin Bi, oktotiamin, thiamindisulfid, thiamindisulfid-0-0‘-dinikotinát.

3, Léčivo podle nároku 1, v y z n a č u j i o i se tím že se jakožto farmakoiogicky stejné hodnotného analogu thiaminu používá metaboiitů thiaminu aktivních při látkové výměně.

4. Léčivo podle nároku 3, vyzná že se metaboiitů thiaminu používá thiaminpyrofos fátu (TPP).

čující se tím, thiamintrifosfátu (TTP) nebo

Léčivo podle nároku 1 až 3, vy

Ze obsahuje v iipoidech rozpustné thiaminy z? souboru al1 ithi amí nu.

O . Ζ_6* '2 1 V O DO Lu 1 ^Λ Π -Št*** ** 1c' 1 1 ? ’ tím , Ze jako tarmakoiogioky foiove obsahuoe metaboiíty soubo nahrnujícího kyselinu tetrahydroroicvou a-foiinovou.

stejne hodnotné anai o <xy kyše i i n v kys eii ny ťo i o ve z e

7. Léčivo podle nároku 1 áí ó, vyznačující se tím , že jako kobaiamín obsahuje látky ze souboru zahrnující ho kyanokobalamiη, hydroxokobaiamin, methylkobalamin a 5-adeno sylkobalamin.

3. Léčivo podle nároku 1 až 7, v v z n a č u η i c i se

t i Π) , Ží ? obsahuje na jednu dávku 1 , o mg až 500,0 mg thiaminu, 0, 1 mg až 50,0 mg kyseliny foiové a 1,0 mcg až 5,0 mg kobalaminu.