PL175999B1 - Omeprazol magnezowy i sposób wytwarzania omeprazolu magnezowego oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca - Google Patents
Omeprazol magnezowy i sposób wytwarzania omeprazolu magnezowego oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierającaInfo
- Publication number
- PL175999B1 PL175999B1 PL94312440A PL31244094A PL175999B1 PL 175999 B1 PL175999 B1 PL 175999B1 PL 94312440 A PL94312440 A PL 94312440A PL 31244094 A PL31244094 A PL 31244094A PL 175999 B1 PL175999 B1 PL 175999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- magnesium
- omeprazole
- determined
- crystals
- crystallinity
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 claims description 33
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- -1 magnesium alkoxide Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 claims description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical group [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Contacts (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Conductive Materials (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
Abstract
1 . Omeprazol magnezowy, którego stopien krystalicznosci jest wyzszy niz 70% wedlug oznaczenia metoda proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej. 9. Sposób wytwarzania omeprazolu magnezowego, którego stopien krystalicznosci jest wyzszy niz 70% wedlug oznaczenia metoda proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, znamien- ny tym, ze w kolejnych etapach: (a) poddaje sie omeprazol lub jego sól w roztworze reakcji z alkoholanem magnezu; (b) wydziela sie sole nieorganiczne z mieszaniny reakcyjnej; (c) krystalizuje sie omeprazol magnezowy; (d) izoluje sie otrzymany omeprazol magnezowy; i ewentualnie (e) oczyszcza sie i suszy krystaliczny omeprazol magnezowy stosujac standardowe sposoby. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania soli magnezowej omeprazolu; sól magnezowa omeprazolu w nowej postaci fizycznej, w szczególności sól magnezowa jako produkt nowego procesu, oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową postać soli magnezowej omeprazolu.
Omeprazol jest użyteczny w hamowaniu wydzielania soku żołądkowego i wykazuje aktywność chroniącą śluzówkę żołądka u ssaków i ludzi. W bardziej ogólnym sensie, omeprazol może być stosowany do zapobiegania i leczenia chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego i chorób zapalnych przewodu żołądkowo-jelitowego u ssaków i ludzi, takich jak nieżyt żałądka, owrzodzenie żołądka i owrzodzenie dwunastnicy.
Związek znany pod nazwą rodzajową omeprazol został opisany w europejskim opisie patentowym 0005129.
Określenie omeprazol oznacza w niniejszym opisie obojętną postać związku, to znaczy postać bez kationu tworzącego sól.
Niektóre sole omeprazolu zostały opisane w europejskim opisie patentowym 0124495. W tym opisie podkreślono wymagania i wagę stabilności preparatów farmaceutycznych podczas ich przechowywania. Sole o lepszym właściwościach odnoszących się między innymi do stabilności podczas przetrzymywania zostały opisane w tym europejskim opisie patentowym. W europejskim opisie patentowym 0124495, w przykładach 5 i 6, ujawniono syntezę soli magnezowej omeprazolu.
Wyodrębnianie i oczyszczanie w skali produkcyjnej opisywanej soli magnezowej omeprazolu stanowi główny problem, gdyż kryształy tej soli są bardzo kruche, co czymi proces ich wykorzystywania mniej atrakcyjnym dla produkcji w powyższej skali. Prowadzenie procesu bez krystalizacji omeprazolu magnezowego daje produkt mniej przydatny jako substancja farmaceutyczna.
W celu zastosowania soli magnezowej omeprazolu w skali produkcyjnej do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do podawania doustnego, takich jak tabletki, konieczne jest aby omawiany omeprazol magnezowy posiadał kombinację właściwości umożliwiających produkcję w tej skali. Przedmiotem wynalazku jest w jednym aspekcie proces wytwarzania omeprazolu magnezowego w skali produkcyjnej. W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy nowej postaci soli magnezowej omeprazolu, którą można stosować do wytwarzania w dużej skali preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki.
Przedmiotem wynalazku jest omeprazol magnezowy, którego stopień krystaliczności jest wyższy niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, korzystnie jego stopień krystaliczności jest wyższy niż 75%.
Omeprazol magnezowy według wynalazku ma średnią średnicę cząstek oznaczoną techniką dyfrakcji laserowej mniejszą niż 30 pm, korzystnie mniejszą niż 20 pm.
Ciężar właściwy omeprazolu magnezowego według wynalazku, oznaczany za pomocą piknometru proszkowego wynosi od 1,33 g/cm3 do 1,35 g/cm3.
Higroskopijność omeprazolu magnezowego według wynalazku, oznaczana grawimetrycznie jest mniejsza niż 2% przyrostu masy po przetrzymywaniu w ciągu jednego miesiąca w do 94% względnej wilgotności atmosferycznej.
Zawartość wody w omeprazolu magnezowym według wynalazku, oznaczana za pomocą miareczkowania metodą Karla Fischera wynosi od 5 do 10% wagowych.
Omeprazol magnezowy według wynalazku zawiera mniej niż 0,1% wagowego rozpuszczalnika według oznaczenia metodą chromatografii gazowej, korzystnie zawiera mniej niż 0,05% wagowego rozpuszczalnika według oznaczenia metodą chromatografii gazowej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania omeprazolu magnezowego, którego stopień krystaliczności jest wyższy niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, charakteryzujący się tym, że w kolejnych etapach:
(a) poddaje się omeprazol lub jego sól w roztworze reakcji z alkoholanem magnezu;
175 999 (b) wydziela się sole nieorganiczne z mieszaniny reakcyjnej;
(c) krystalizuje się omeprazol magnezowy;
(d) izoluje się otrzymany omeprazol magnezowy: i ewentualnie (e) oczyszcza się i suszy krystaliczny omeprazol magnezowy stosując standardowe sposoby.
W sposobie według wynalazku jako alkoholan magnezu stosuje się metylan magnezu, a jako rozpuszczalnik stosuje się metanol.
Korzystnie krystalizację przeprowadza się dodając wodę.
W sposobie według wynalazku omerazol magnezowy izoluje się za pomocą odwirowania kryształów, korzystnie omeprazol magnezowy izoluje się za pomocą krystalizacji i odsączenia kryształów.
W sposobie według wynalazku oczyszczanie krystalicznego omeprazolu magnezowego prowadzi się przemywając kryształy polarnymi rozpuszczalnikami.
Kryształy omeprazolu magnezowego suszy się, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, odparowując resztki rozpuszczalnika w podwyższonej temperaturze.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera omeprazol magnezowy, którego stopień krystaliczności jest wyższy niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, oraz nośnik dopuszczalny w farmacji.
Kombinacja właściwości fizycznych nowego omeprazolu magnezowego według wynalazku, takich jak stopień krystaliczności, średnica cząstek, higroskopijność, zawartość wody i zawartość innych rozpuszczalników jest korzystna i umożliwia wytwarzanie omeprazolu magnezowego w postaci posiadającej pożądane właściwości.
Nowa postać omeprazolu magnezowego może być także formułowana w inne postaci do podawania doustnego i innych rodzajów podawania, np. doodbytniczego. Przykładem preparatów są tabletki, pastylki, granulki, kapsułki, zawiesiny i czopki.
Otrzymano nową postać soli magnezowej omeprazolu wykazującą pożądaną kombinację właściwości fizycznych. Umożliwia to wytwarzanie omeprazolu magnezowego, a także wytwarzanie preparatów farmaceutycznych w skali produkcyjnej.
Sposób wytwarzania nowej postaci omeprazolu magnezowego został bardziej szczegółowo opisany poniżej.
Proces wytwarzania nowej postaci omeprazolu magnezowego charakteryzuje się następującymi, kolejnymi etapami:
(1) działanie na omeprazol lub jego sól roztworem alkoholanu magnezu;
(2) wydzielenie soli nieorganicznych z mieszaniny reakcyjnej;
(3) krystalizowanie omeprazolu magnezowego;
(4) izolowanie otrzymanego krystalicznego omeprazolu magnezowego, oraz ewentualnie (5) oczyszczanie i suszenie krystalicznego omeprazolu magnezowego za pomocą standardowych sposobów.
Proces wytwarzania nowego produktu można opisać w następujący sposób.
Do niższego alkoholu, takiego jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol dodaje się roztwór rozpuszczalników organicznych z odważoną ilością magnezu, w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia, korzystnie w zakresie 10-30°C. Po dodaniu magnezu do roztworu temperatura może być w drugim etapie podwyższona do temperatury od 0°C do temperatury wrzenia, korzystnie 20-50°C. Po zakończeniu reakcji obniża się temperaturę do 0-40°C, korzystnie 10-25°C. Do roztworu dodaje się omeprazol lub sól omeprazolu i po zakończeniu reakcji mieszaninę ochładza się do temperatury od -10°C do 20°C, korzystnie od -5°C do 5°C. Rozpuszczalnik odparowuje się do 40-60% pierwotnej objętości, wytrącając w ten sposób sole nieorganiczne, które oddziela się za pomocą odwirowania lub odsączenia. Roztwór ogrzewa się do temperatury 5-30°C, zaszczepia kryształami omeprazolu magnezowego i dodaje wodę w ilości równej w' przybliżeniu objętości roztworu, dla zapoczątkowania krystalizacji. Roztwór oziębia się do temperatury w granicach -10°C-20°C, korzystnie 0-10°C w celu zakończenia krystalizacji. Kryształy wyodrębnia się z ługów macierzystych stosując np’. odwirowywanie lub sączenie, i przemywa polarnymi rozpuszczalnikami, korzystnie wodnym roztworem niższego
175 999 alkoholu, takiego jak wodny roztwór metanolu. W końcu, krystaliczny produkt suszy się, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze.
Sposób wytwarzania nowej postaci omeprazolu magnezowego różni się od znanych wcześniej procesów tym, że produkt jest wyodrębniany po kontrolowanej krystalizacji w wodnym roztworze alkoholu, korzystnie metanolu, po uprzednim wydzieleniu soli nieorganicznych z ługu macierzystego. Uzyskany w ten sposób stopień krystaliczności jest nieoczekiwanie wyższy, produkt jest bardziej czysty i jest bardziej odporny na rozkład po wchłonięciu wilgoci. Suszenie może być prowadzone bez zbrylania się. Nowy proces jest możliwy do przeprowadzenia w standardowych urządzeniach stosowanych w procesach chemicznych i daje produkt z wyższą wydajnością niż w znanych dotychczas procesach.
Nowe sposoby wytwarzania omeprazolu magnezowego pozwalają także na ominięcie problemów i umożliwiają odzyskiwanie i przerabianie omeprazolu magnezowego w tradycyjnych urządzeniach chemicznych.
Stwierdzono, że następująca właściwość ma znaczenie dla otrzymywania takiego produktu:
(a) Stopień krystaliczności krystalicznej postaci nie mniejszy niż 70%, korzystnie wyższy niż 75%, według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
Jest pożądane, aby produkt także wykazywał następujące właściwości:
(b) Wielkość cząstek oznaczana jako średnia średnica (MMD) mniejsza niż 30 μηι, korzystnie mniejsza niż 20 μm, według oznaczenia techniką dyfrakcji laserowej.
(c) Ciężar właściwy od 1,33 g/cm3 do 1,35 g/cm3, oznaczany za pomocą piknometru proszkowego.
(d) Higroskopijność nie przekraczająca 2% wzrostu masy po przetrzymywaniu w ciągu jednego miesiąca przy względnej wilgotności atmosferycznej do 94%, oznaczana grawimetrycznie.
(e) Zawartość wody od 5% do 1Q%o wagowych, oznaczana za pomocą miareczkowania metodą Karla Fischera.
(f) Zawartość metanolu mniejsza niż 0,1%, korzystnie mniejsza niż 0,05% wagowego, według oznaczenia za pomocą chromatografii gazowej, w przypadku gdy metanol jest stosowany jako rozpuszczalnik.
Porównanie dwóch różnych próbek nowej postaci omeprazolu magnezowego według wynalazku otrzymanych z dwóch prób laboratoryjnych znanymi metodami i omeprazolu magnezowego przedstawiono na wykresach 1 i 2. Napowyższych wykresach A oznacza nową postać według wynalazku otrzymaną w skali produkcyjnej. Próbka B reprezentuje produkt . syntezy polegającej na reakcji omeprazolu z Mg(OCH3>2. Próbka C jest produktem otrzymanym w reakcji omeprazolu sodowego z MgCh.
Na rysunku 1 przedstawiono wykres 1 pokazujący, że wielkość cząstek mierzona jako średnia średnica produktu z metody A wynosi 19 μm i jest mniejsza niż odpowiednia wielkość cząstek produktów wytwarzanych metodą B (25 (tm) i metodą C (większa niż 600 μm).
Na rysunku 2 przedstawiono wykres 2 pokazujący, że stopień krystaliczności cząstek produktu wytwarzanego metodą A wynosi 76% i jest wyższy niż stopień krystaliczności dla produktu z metody B wynoszący 0% i także wyższy niż dla produktu z metody C wynoszący 67%.
Z wykresu 2 wynika, że sposobem według wynalazku (sposób A) otrzymuje się produkt o krystaliczności większej niż 70%, natomiast produkt otrzymany sposobem według przykładu 6 z EP 124 495 (sposób B) nie jest krystaliczny, jest substancją stałą to znaczy substancją amorficzną, a otrzymany sposobem z przykładu 5 z EP 124 495 (sposób C) charakteryzuje się krystalicznością 67%.
W przykładzie 6 podano, że produkt jest odparowywany, a taki etap nie występuje podczas otrzymywania produktu krystalicznego, co dowodzi, że w sposobie według przykładu 6 otrzymuje się substancję stałą, ale nie krystaliczną.
Wykres 1 przedstawia rozmiary cząstek produktów otrzymanych różnymi sposobami: z EP 124 495 i obecnego,wynalazku.
175 999
W wyniku połączenia wyników pokazanych na wykresach 1 i 2, zastrzeżenia obecne zredagowano tak, że definiują nowe substancje chemiczne, które są różne od soli magnezowych opisanych w EP 124 495.
Sole opisane w EP 124 495 są mniej korzystne w pełnej skali produkcyjnej kompozycji farmaceutycznych. Obecny wynalazek dotyczy soli magnezowej omeprazolu . o krystaliczności większej niż 70%, która to substancja nie jest ujawniona ani zaproponowana w EP 124 495.
Zastrzegany sposób nie był ujawniony w stanie techniki. Sposobem według wynalazku otrzymujemy produkt o opisanych właściwościach i który z łatwością poddawany jest filtracji.
Nowy sposób różni się od wcześniej opisywanych sposobów tym, że produkt jest odzyskiwany po etapie kontrolowanej krystalizacji w roztworze wodnym alkoholu, poprzez początkowe oddzielenie soli nieorganicznych od roztworu macierzystego. Krystaliczność uzyskana w tym etapie jest nieoczekiwana, i wyższa, a produkt ma wyższy stopień czystości i jest bardziej odporny na rozkład pod wpływem wilgoci.
P rzykład 1
Przeprowadzono badania eksperymentalne, polegające na przechowywaniu na otwartym powietrzu obojętnego omeprazolu i soli magazynowej omeprazolu o krystaliczności większej niż 70%. Te dwie substancje przechowywano w ciągu 3 tygodni w temperaturze 50°C i przy względnej wilgotności powietrza 75%. Za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami analizowano integralność strukturalną obojętnego omeprazolu i krystalicznej soli magnezowej omeprazolu zarówno przed jak i po wystawieniu na otwarte powietrze.
Oznaczono również zawartość omeprazolu i soli magnezowej omeprazolu. Poniższa tabela przedstawia wyniki dotyczące powyższego eksperymentu - przechowywania substancji na otwartym powietrzu w temperaturze 50°C i przy wilgotności względnej powietrza 75%.
| Czas (tygodnie) | Mg-OME %* | Produkty rozkładu % | OME % | Produkty rozkładu % |
| 0 | 90,7 | 0,10 | 100,4 | 0,06 |
| 3 | 90,4 | 0,16 | 79,4 | 18,94 |
* obliczono jako procent Mg-omeprazol
Ilość produktów rozkładu soli magnezowej omeprazolu jest bliska zeru zarówno na początku eksperymentu jak i po 3 tygodniach. Przeciwnie, obojętny omeprazol ulega rozkładowi, a ilość produktów rozkładu wynosi od 0% na początku eksperymentu do ponad 18% po trzech tygodniach.
Przedstawiony poniżej szczegółowy przykład 2 służy do pełniejszego zilustrowania procesu wytwarzania omeprazolu magnezowego w dużej skali według wynalazku. Na rysunkach 1 i 2 próbka A jest wytwarzana według tego przykładu.
Przykład 2
Do reaktora załadowano 2026 litrów metanolu, uruchomiono mieszanie, ustalono temperaturę na poziomie 20°C, dodano 3,90 kg magnezu i natychmiast po tym 1,0 litr chlorku metylenu. Zawartość ogrzano do temperatury 40°C i przetrzymywano w tej temperaturze w ciągu 60 minut, a następnie ochłodzono do temperatury 15°C i dodano 99,9 kg omeprazolu. Reaktor utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 60 minut, po czym ochłodzono do temperatury 0°C. Po upływie 30 minut odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem 110)0 litrów metanolu i wytrąconą sól nieorganiczną oddzielono od cieczy najpierw za pomocą odwirowania, a następnie odsączenia. Roztwór ogrzano do temperatury 10°C, zaszczepiono krystalicznym omeprazolem magnezowym i wytrącono sól magnezową omeprazolu dodając 900 litrów wody. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C, po czym po zakończeniu krystalizacji odwirowano krystaliczny omeprazol magnezowy i następnie przemyto mieszaniną 50 litrów metanolu i 150 litrów wody. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 92,5 kg (81,4%) krystalicznego omeprazolu magnezowego.
175 999
Nowa postać soli magnezowej omeprazolu według przykładu ma następujące właściwości:
(a) Stopień krystaliczności postaci krystalicznej 76%, oznaczony metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
(b) Wielkość cząstek oznaczana jako średnia średnica (MMD) 19 tm, oznaczona techniką dyfrakcji laserowej.
(c) Ciężar właściwy 1,342 g/cm3, oznaczony za pomocą piknometru proszkowego.
(d) Higroskopijność wynosząca 1,62% wzrostu masy po przetrzymywaniu w ciągu jednego miesiąca przy względnej wilgotności atmosferycznej 94%, oznaczana grawimetrycznie.
(e) Zawartość wody od 7,6% wagowych, oznaczana za pomocą miareczkowania metodą Karla Fischera.
(f) Zawartość metanolu 0,006%, oznaczana za pomocą chromatografii gazowej.
175 999
OMEPRAZOL MAGNEZOWY - średnia średnica masowa
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 2,00 zł
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Omeprazol magnezowy, którego stopień krystaliczności jest wyższy niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
- 2. Omeprazol magnezowy według zastrz. 1, którego stopień krystaliczności jest wyższy niż 75%.
- 3. Omeprazol magnezowy według zastrz. 1, którego średnia średnica cząstek oznaczana techniką dyfrakcji laserowej jest mniejsza niż 30 um, korzystnie mniejsza niż 20 pm.
- 4. Omeprazol magnezowy według zastrz. 1, którego ciężar właściwy oznaczany za pomocą piknometru proszkowego wynosi od 1,33 g/cm3 do 1,35 g/cm3.
- 5. Omeprazol magnezowy według zastrz. 1, którego higroskopijność oznaczana grawimetrycznie jest mniejsza niż 2% przyrostu masy po przetrzymywaniu w ciągu jednego, miesiąca w do 94% względnej wilgotności atmosferycznej.
- 6. Omeprazol magnezowy według zastrz. 1, w którym zawartość wody oznaczana za pomocą miareczkowania metodą Karla Fischera wynosi od 5 do 10% wagowych.
- 7. Omeprazol magnezowy według zastrz. 1, który zawiera mniej niż 0,1% wagowego rozpuszczalnika według oznaczenia metodą chromatografii gazowej.
- 8. Omeprazol magnezowy według zastrz. 1, który zawiera mniej niż 0,05% wagowego rozpuszczalnika według oznaczenia metodą chromatografii gazowej.
- 9. Sposób wytwarzania omeprazolu magnezowego, którego stopień krystaliczności jest wyższy niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, znamienny tym, że w kolejnych etapach:(a) poddaje się omeprazol lub jego sól w roztworze reakcji z alkoholanem magnezu;(b) wydziela się sole nieorganiczne z mieszaniny reakcyjnej;(c) krystalizuje się omeprazol magnezowy;(d) izoluje się otrzymany omeprazol magnezowy; i ewentualnie (e) oczyszcza się i suszy krystaliczny omeprazol magnezowy stosując standardowe sposoby.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako alkoholan magnezu stosuje się metylan magnezu. '
- 11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się metanol.
- 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że krystalizację przeprowadza się dodając wodę.
- 13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że omeprazol magnezowy izoluje się za pomocą odwirowania kryształów.
- 14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że omeprazol magnezowy izoluje się za pomocą krystalizacji i odsączenia kryształów.
- 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że oczyszczanie krystalicznego omeprazolu magnezowego prowadzi się przemywając kryształy polarnymi rozpuszczalnikami.
- 16. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że kryształy omeprazolu magnezowego suszy się, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem.
- 17. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że suszenie kryształów omeprazolu magnezowego prowadzi się odparowując resztki rozpuszczalnika w podwyższonej temperaturze.
- 18. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera omeprazol magnezowy, którego stopień krystaliczności jest wyższy niż 70% według oznaczenia metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, oraz nośnik dopuszczalny w farmacji.175 999
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302396A SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | A novel compound form |
| PCT/SE1994/000680 WO1995001977A1 (en) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | Magnesium omeprazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312440A1 PL312440A1 (en) | 1996-04-29 |
| PL175999B1 true PL175999B1 (pl) | 1999-03-31 |
Family
ID=20390588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312440A PL175999B1 (pl) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | Omeprazol magnezowy i sposób wytwarzania omeprazolu magnezowego oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5900424A (pl) |
| EP (2) | EP1164132A3 (pl) |
| JP (2) | JP3635432B2 (pl) |
| KR (1) | KR100353783B1 (pl) |
| CN (1) | CN1064680C (pl) |
| AT (1) | ATE212628T1 (pl) |
| AU (1) | AU679766B2 (pl) |
| BR (1) | BR9406940A (pl) |
| CA (1) | CA2166794C (pl) |
| CZ (1) | CZ288933B6 (pl) |
| DE (2) | DE69429774T2 (pl) |
| DK (1) | DK0707580T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ1792A1 (pl) |
| EE (1) | EE03127B1 (pl) |
| EG (1) | EG21437A (pl) |
| ES (1) | ES2100136T3 (pl) |
| FI (1) | FI114154B (pl) |
| GR (1) | GR970300015T1 (pl) |
| HK (1) | HK1008329A1 (pl) |
| HR (1) | HRP940385B1 (pl) |
| HU (1) | HU226861B1 (pl) |
| IL (1) | IL110190A (pl) |
| IS (1) | IS2075B (pl) |
| MA (1) | MA23257A1 (pl) |
| MX (1) | MX9405217A (pl) |
| MY (1) | MY113274A (pl) |
| NO (1) | NO308702B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ268693A (pl) |
| PL (1) | PL175999B1 (pl) |
| PT (1) | PT707580E (pl) |
| RU (1) | RU2139868C1 (pl) |
| SA (1) | SA94150058B1 (pl) |
| SE (1) | SE9302396D0 (pl) |
| SG (1) | SG52464A1 (pl) |
| SI (1) | SI0707580T1 (pl) |
| SK (1) | SK281230B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN94079A1 (pl) |
| TW (1) | TW504509B (pl) |
| UA (1) | UA43343C2 (pl) |
| WO (1) | WO1995001977A1 (pl) |
| YU (1) | YU49193B (pl) |
| ZA (1) | ZA944933B (pl) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| BR9508261A (pt) * | 1994-07-08 | 1997-12-23 | Astra Ab | Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal |
| DE69522921T2 (de) * | 1994-07-08 | 2002-04-11 | Astrazeneca Ab | Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i) |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| US6048981A (en) * | 1998-04-22 | 2000-04-11 | Torcan Chemical Ltd. | Magnesium omeprazole and process for its preparation |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| CN100503598C (zh) | 1998-11-18 | 2009-06-24 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 改进的化学方法和药物制剂 |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| CA2290893C (en) * | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| US20030212274A1 (en) * | 2000-05-15 | 2003-11-13 | Bakthavathsalan Vijayaraghavan | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| CA2775616C (en) | 2000-08-04 | 2013-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Salts of benzimidazole compound and application thereof |
| CA2386716C (en) * | 2002-05-17 | 2012-07-24 | Bernard Charles Sherman | Magnesium salt of s-omeprazole |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| FR2836228B1 (fr) * | 2002-02-21 | 2005-08-19 | Inst Francais Du Petrole | Methode et dispositif pour evaluer des parametres physiques d'un gisement souterrain a partir de debris de roche qui y sont preleves |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| TWI367759B (en) * | 2003-02-20 | 2012-07-11 | Santarus Inc | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| CN1842525A (zh) * | 2003-05-05 | 2006-10-04 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 苯并咪唑衍生物的钡盐 |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI398273B (zh) * | 2003-07-18 | 2013-06-11 | Santarus Inc | 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法 |
| CA2531566C (en) * | 2003-07-18 | 2013-05-07 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8246986B2 (en) | 2003-09-26 | 2012-08-21 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US8658216B2 (en) | 2004-12-23 | 2014-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| US20060160783A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| EP1845982A2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-10-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| EP1934201A1 (en) * | 2005-10-06 | 2008-06-25 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| WO2008012621A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Vecta, Ltd. | Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| WO2009132980A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk. |
| US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
| US9220698B2 (en) | 2008-09-09 | 2015-12-29 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| WO2010151697A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Pozen Inc. | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
| WO2010151216A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| CA2860231A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| CN102993184A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-03-27 | 湖南方盛制药股份有限公司 | 一种埃索美拉唑及其镁盐三水合物的制备方法 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
-
1993
- 1993-07-09 SE SE19939302396A patent/SE9302396D0/xx unknown
-
1994
- 1994-06-23 TW TW083105710A patent/TW504509B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 HR HR940385A patent/HRP940385B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 IL IL11019094A patent/IL110190A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-04 SA SA94150058A patent/SA94150058B1/ar unknown
- 1994-07-05 IS IS4186A patent/IS2075B/is unknown
- 1994-07-07 MA MA23567A patent/MA23257A1/fr unknown
- 1994-07-07 MY MYPI94001774A patent/MY113274A/en unknown
- 1994-07-07 EG EG40794A patent/EG21437A/xx active
- 1994-07-07 ZA ZA944933A patent/ZA944933B/xx unknown
- 1994-07-08 EP EP01117362A patent/EP1164132A3/en not_active Withdrawn
- 1994-07-08 RU RU96102079A patent/RU2139868C1/ru active
- 1994-07-08 DE DE69429774T patent/DE69429774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 EP EP94921154A patent/EP0707580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DK DK94921154T patent/DK0707580T3/da active
- 1994-07-08 UA UA96010059A patent/UA43343C2/uk unknown
- 1994-07-08 SK SK22-96A patent/SK281230B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 SG SG1996004887A patent/SG52464A1/en unknown
- 1994-07-08 AU AU71981/94A patent/AU679766B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 PL PL94312440A patent/PL175999B1/pl unknown
- 1994-07-08 CN CN94192733A patent/CN1064680C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 TN TNTNSN94079A patent/TNSN94079A1/fr unknown
- 1994-07-08 NZ NZ268693A patent/NZ268693A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 YU YU43694A patent/YU49193B/sh unknown
- 1994-07-08 CZ CZ199669A patent/CZ288933B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 DE DE0707580T patent/DE707580T1/de active Pending
- 1994-07-08 US US08/313,342 patent/US5900424A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 KR KR1019960700051A patent/KR100353783B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 MX MX9405217A patent/MX9405217A/es unknown
- 1994-07-08 PT PT94921154T patent/PT707580E/pt unknown
- 1994-07-08 CA CA002166794A patent/CA2166794C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 JP JP50400595A patent/JP3635432B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 AT AT94921154T patent/ATE212628T1/de active
- 1994-07-08 WO PCT/SE1994/000680 patent/WO1995001977A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-08 HU HU9503873A patent/HU226861B1/hu unknown
- 1994-07-08 BR BR9406940A patent/BR9406940A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-08 SI SI9430414T patent/SI0707580T1/xx unknown
- 1994-07-08 ES ES94921154T patent/ES2100136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-17 EE EE9400405A patent/EE03127B1/xx unknown
- 1994-11-27 DZ DZ940071A patent/DZ1792A1/fr active
-
1996
- 1996-01-05 NO NO960068A patent/NO308702B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-09 FI FI960101A patent/FI114154B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970300015T patent/GR970300015T1/el unknown
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109227A patent/HK1008329A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-26 JP JP2001293480A patent/JP3878826B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL175999B1 (pl) | Omeprazol magnezowy i sposób wytwarzania omeprazolu magnezowego oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca | |
| WO1995001977A9 (en) | Magnesium omeprazole | |
| EP0897386B1 (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| JPH07509499A (ja) | 新規な化合物 | |
| US7642353B2 (en) | Process of making crystalline aripiprazole | |
| DE3783105T2 (de) | Chinolinylaether tetrazole als mittel zur behandlung von hyperempfindlichen krankheiten. | |
| US6703410B1 (en) | Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
| US4812560A (en) | Process for producing 1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| ITMI20011727A1 (it) | Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi | |
| WO2017167949A1 (en) | Crystalline forms of bilastine | |
| WO2005082888A1 (en) | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole | |
| CA2122584A1 (en) | A process for the resolution of (+-)-.alpha.-[2-[acetyl(1-methylethyl)amino]ethyl]-.alpha.-(2-chlorophenyl)-1-piperidinebutanamide | |
| US4246259A (en) | Higher alkyl diaryl sulfonium salts | |
| JPH0359063B2 (pl) | ||
| JPH08239381A (ja) | 安定なベンズイミダゾール誘導体金属塩の溶媒和物及びその製造法並びにそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| AU711345C (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| JPS58172381A (ja) | テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法 | |
| MXPA01004794A (en) | Crystalline forms of 3-(2, 4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
| TW200827357A (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine |