PL161379B1 - S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL - Google Patents
S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PLInfo
- Publication number
- PL161379B1 PL161379B1 PL1989282410A PL28241089A PL161379B1 PL 161379 B1 PL161379 B1 PL 161379B1 PL 1989282410 A PL1989282410 A PL 1989282410A PL 28241089 A PL28241089 A PL 28241089A PL 161379 B1 PL161379 B1 PL 161379B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- formula
- piperazinyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4- [(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1-piperazy- nylo] etoksy]octowego i jego dichlorowo- dorku o wzorze 1, znamienny tym, ze 2-[2- [4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-pipera- zynylo]etoksy]acetonitr yl o wzorze 2 hydro- lizuje sie w srodowisku wodnym, alkoholo- wym lub wodno-alkoholowym, za pomoca zasady lub kwasu, a otrzymany kwas o wzo- rze 1 ewentualnie przeksztalca sie w dichlo- rowodorek. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy] octowego o wzorze 1, w którym gwiazdka oznacza centrum asymetrii cząsteczki, oraz jego dichlorowodorku.
Związek o wzorze 1 może występować w formie lewoskrętnej, w formie prawoskrętnej lub jako mieszanina form lewoskrętnej i prawoskrętnej.
Niniejszy wynalazek dotyczy syntezy różnych form związku o wzorze 1.
Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksyjoctowego, znany również pod nazwą rodzajową cetyryzyny, został ostatnio wprowadzony jako nowy lek do zwalczania syndromów alergicznych, takich jak alergiczny nieżyt nosa chroniczny i ostry, alergiczne zapalenie spojówek, świąd, pokrzywka, itp.
W patencie europejskim nr 58146 opisano syntezę kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego i jego dichlorowodorku. W syntezie tej produktem wyjściowym jest l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyna, którą poddaje się reakcji z (2chloroetoksyjoctanem metylu z utworzeniem 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylojetoksyjoctanu metylu z wydajnością 27,8%. Otrzymany ester metylowy poddaje się następnie hydrolizie za pomocą zasady nieorganicznej (wodorotlenek sodu lub potasu) z utworzeniem soli sodowej lub potasowej, którą łatwo przekształca się w wolny kwas, a potem w dichlorowodorek cetyryzyny.
Główna niedogodność tej syntezy polega na tym, że wydajność globalna dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego wynosi zaledwie 10,6% w stosunku do ilości l-L(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny użytej do reakcji.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób syntezy, pozwalający na wytworzenie kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-pipenzynylo]etoksy]octowego i jego dichlorowodorku z lepszymi wydajnościami.
Według niniejszego wynalazku, kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowy o wzorze 1 i jego dichlorowodorek otrzymuje się sposobem polegającym na hydrolizie 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo|-l-piperazynylo]etoksy]acetonitrylu o wzorze 2, w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym, za pomocą zasady
161 379 lub kwasu i, ewentualnie, na przekształceniu tak otrzymanego kwasu o wzorze 1 w jego dichlorowodorek.
Użyty jako surowiec 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]- l-piperazynylo]etoksy]acetonitryl o wzorze 2 jest związkiem nowym, który można łatwo otrzymać w reakcji l-[(4chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 3 z 2- chlorowcoetoksyacetonitrylem o wzorze X-/CH2/2-O-CH2CN, w którym X oznacza atom chlorowca, przedstawiony na schemacie 1.
Reakcję tę prowadzi się w obecności akceptora kwasu, takiego jak węglan metalu alkalicznego, i ewentualnie w obecności niewielkiej ilości jodku metalu alkalicznego dla przyspieszenia reakcji, w neutralnym rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol (na przykład n-butanol, itp.), korzystnie w temperaturze w pobliżu temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Jeśli w tej reakcji pożądane jest zastosowanie optycznie czynnej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny o wzorze 3 zamiast związku racemicznego, to wyjściowy enancjomer może być otrzymany przez rozdzielenie odpowiedniego związku racemicznego znanymi metodami.
Spośród kwasów optycznie czynnych nadających się do takiego rozdzielania korzystne jest stosowanie kwasu winowego.
2-Chlorowcoetoksyacetonitryle o powyższym wzorze, a zwłaszcza 2-chloroetoksyacetonitryl, mogą być otrzymane metodą opisaną przez E. J. Salmi i in., Suomen Kemistilehti, 17B, (1944), 17-19 (Chem. Abstr. 40, (1946), 6491).
Kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l- piperazynylo]etoksy]octowy o wzorze 1 otrzymuje się przez hydrolizę 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperaLzynylo]etoksyjacetonitrylu o wzorze 2, według schematu 2.
Hydrolizę tę można prowadzić dwoma sposobami, a mianowicie w środowisku zasadowym lub w środowisku kwaśnym.
1. Hydroliza nitrylu w środowisku zasadowym.
Nitryl o wzorze 2 ogrzewa się w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym (metanol, etanol, itp.) w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Utworzony kwas o wzorze 1 występuje w mieszaninie reakcyjnej w postaci soli metalu alkalicznego, z której uwalnia się go przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej kwasem mineralnym (takim jak kwas solny). Kwas o wzorze 1 ekstrahuje się następnie rozpuszczalnikiem organicznym (dichlorometan, toluen, itp.) i krystalizuje się w celu wydzielenia. Na koniec, kwas o wzorze 1 przekształca się znanym sposobem w dichlorowodorek.
2. Hydroliza nitrylu w środowisku kwaśnym.
Nitryl o wzorze 2 ogrzewa się w obecności kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, korzystnie w środowisku wodnym, w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Utworzony kwas o wzorze 1 ekstrahuje się z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnikiem organicznym (dichlorometan, toluen, itp.) i oczyszcza przez krystalizację. Wolny kwas o wzorze 1 przekształca się następnie znanym sposobem w dichlorowodorek.
Przy stosowaniu nowego sposobu syntezy według wynalazku otrzymuje się następujące wydajności dichlorowodorku cetyryzyny w stosunku do ilości l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny użytej do reakcji: ponad 60% przy hydrolizie kwaśnej i ponad 65% przy hydrolizie zasadowej. Ponadto, sposób według wynalazku pozwala również na otrzymanie form optycznie czynnych tego związku z bardzo wysokimi wydajnościami. Taki wzrost wydajności przy stosowaniu jako surowca l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny stanowi istotny postęp techniczny w stosunku do sposobu opisanego w patencie europejskim nr 58146.
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego racemicznego o wzorze 1.
1. 2-[2-[4-L(4-chlorrff nylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]acetonitryl racemiczny o wzorze 2.
Do kolby trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr, wprowadzono kolejno 200 ml n- butanolu, 43,05 g (0,15 mola) l-[(4-chlorofenylo)feny4
161 379 lometylojpiperazyny racemicznej, 24 g (0,174 mola) 2-chloroetoksyacetonitrylu, 26,1 g (0,246 mola) węglanu sodu i 0,78 g (0,0047 mola) jodku potasu. Mieszaninę ogrzewano przy mieszaniu w ciągu 11 godzin w temperaturze 110°C, oziębiono, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Oddzielono 60 g jasnobrązowego oleju, który chromatografowano na kolumnie zawierającej 1 kg krzemionki, za pomocą mieszaniny zawierającej objętościowo 98% dichlorometanu i 2% metanolu. Pożądany nitryl odebrano w dwóch frakcjach, które zatężono. Czystość produktu określono za pomocą chromatografii cieczowej o wysokiej sprawności. Otrzymano 2- [2- [4- [(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -piperazy nylojetoksy] acetonitryl racemiczn y w dwóch frakcjach, z których jedna (33,6 g) miała czystość 100%, a druga (14,4 g) miała czystość 97.4%. Wydajność: 86,4%. Otrzymany produkt mógł być scharakteryzowany w postaci dichlorowodorku sporządzonego przy użyciu etanolowego roztworu gazowego chlorowodoru.
Temperatura topnienia: 20ł-202°C.
Analiza dla wzoru C21H24CIN3O. 2HC1,% obliczono: C 56,96 H5,91 N9,48 Cl'16,01 Cl całk. 24,02 stwierdzono: C 57,21 H 6,00 N9,49 Cl'15,78 Cl całk. 23,76
2. Kwas 2-[2-[4-l(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l- piperazynylojetoksyjoctowyjracemiczny o wzorze l (przez hydrolizę w środowisku zasadowym).
Do kolby trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr, wprowadzono kolejno 250 ml etanolu, 23 g (0,062 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorofenylofenylometylol-l-piperazynylo]etoksy]acetonitrylu racemicznego i 31 ml etanolowego 4N roztworu wodorotlenku potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin, po czym oziębiono i doprowadzono pH do wartości 6 przez dodanie stężonego kwasu solnego (37%). Odparowano etanol a pozostałość rozcieńczono 100 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie 200 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano olej, który wykrystalizował po dodaniu na gorąco 100 ml 2-butanonu. Utworzony osad odsączono, przemyto i wysuszono. W ten sposób otrzymano 18,9 gkwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)f'enylometylo]-l-piperazynylo]etok.sy]octowego racemicznego. Kwas ten zawieszono w całości w 150 ml wody i doprowadzono pH do wartości 0,8 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Roztwór wodny zatężono w wyparce obrotowej, po czym rozcieńczono przez dodanie 75 ml 2-butanonu i ponownie zatężono. Dodanie do pozostałości 150 ml 2-butanonu spowodowało krystalizację dichlorowodorku kwasu 2-[2-|4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piper^azynylojetoksyloctowego racemicznego. Kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując 21,7g produktu.
Wydajność: 75,9%.
Temperatura topnienia: 220,15°, z rozkładem (różnicowy kalorymetr skanningowy czyli DSC).
Analiza dla wzoru C21H25CIN2O3. 2HC1, % obliczono :C 54,56 H5,84 N 6,06 Cl'15,37 Cl całk. 23,05 znaleziono : C 54,60 H5,86 N6,02 Cl'15,33 Cl całk. 23,26.
Globalna wydajność dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4- chlorofenylo)fenylometylo]-lpiperazynylojetoksyjoctowego w stosunku do użytej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylolpiperazyny wyniosła 65,6%.
3. Kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowy racemiczny o wzorze 1 (przez hydrolizę w środowisku kwaśnym).
Do reaktora wyposażonego w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i wkraplacz wprowadzono 45,3 g (0,123 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksyjacetonitrylu racemicznego i ogrzano go do temperatury 45°C przy mieszaniu. Następnie wkroplono 41 ml stężonego kwasu solnego (37%). Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 92°C. Zawartość reaktora utrzymywano następnie przy mieszaniu w temperaturze 95°C w ciągu 90 minut, po czym oziębiono i zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńczono 150 ml toluenu i ponownie zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody i otrzymany roztwór doprowadzono do pH 5 przez dodanie wodorotlenku sodu. Roztwór ekstrahowano trzykrotnie 300 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i odparowano rozpusz161 379 czalnik w wyparce obrotowej. Tak otrzymany olej pozostawiono do krystalizacacji po dyspergowaniu go na gorąco z 250 ml 2-butanonu. Mieszaninę oziębiono, przesączono i wysuszono osad. Otrzymano 34 g kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynyloletoksy] octowego racemicznego.
Kwas ten zawieszono w całości w 300 ml wody i doprowadzono pH do wartości 0,8 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Roztwór wodny zatężono w wyparce obrotowej, po czym rozcieńczono 150 ml 2- butanonu i ponownie zatężono. Dodanie do tak otrzymanej pozostałości 300 ml 2-butanonu spowodowało krystalizację dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego racemicznego. Kryształy odsączono i wysuszono, uzyskując 39,7 g produktu.
Wydajność: 70%.
Temperatura topnienia: 227,02°C, z rozkładem (DSC).
Analiza dla wzoru C21H25CIN2O3. 2HC1,% obliczono: C 54,56 H 5,84 N 6,06 Cl'15,37 Cl całk. 23,05 znaleziono: C 54,30 H 5,88 N6,83 Cl'15,56 Cl całk. 23,06.
Globalna wydajność dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego w stosunku do ilości użytej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny wyniosła 60,5%.
Przykład Π. Wytwarzanie dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylol-l-piperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego o wzorze 1.
1. l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyna lewoskrętną o wzorze 3.
Roztwór 300 g (2 moli) kwasu (2r, 3R)-winowego w 21 etanolu ogrzano do temperatury 72-74°C i dodano do niego, przy mieszaniu, roztwór 286,5 g (1 mol) l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny racemicznej w 11 etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 minut, po czym pozostawiono przy mieszaniu do osiągnięcia temperatury pokojowej (pożądana sól zaczęła krystalizować w temperaturze 57°C). Otrzymaną sól przesączono i przekrystalizowano trzykrotnie, kolejno z mieszaniny 2 1 etanolu i 0,8 1 metanolu, następnie z 11 etanolu i wreszcie z mieszaniny 0,5 1 etanolu, 65 ml metanolu i 5 ml wody. Po filtracji i wysuszeniu otrzymano 118 g (2R, 3R)-winianu l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny nieczystej diastereoizomerycznie. Temperatura topnienia : 170,4°C (DSC). [at]D5: + 7,8° (c = 1, metanol).
Następnie sól tę rozłożono przez dodanie do roztworu 22 g (0,55 mola) wodorotlenku sodu w 750 ml wody. Tak uwolnioną l-[(4-chlorofenylo]fenylometylo]piperazynę lewoskrętną ekstrahowano kilkakrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano 80 g l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lewoskrętnej optycznie nieczystej. Produkt ten oczyszczono przez kolejne krystalizacje z heksanu, uzyskując ostatecznie 18,2 g l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lewoskrętnej.
Temperatura topnienia: 90-92°C; 90,35° (DSC).
[α]ϋ5: -19,4° (c = 1, toluen). Wydajność: 12,7%.
2. 2-[2-[4-f(4-chlorofenylo)fenylometylol-l-piperazynylo]etoksy]acetonitryl lewoskrętny o wzorze 2.
Do kolby trójszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr, wprowadzono kolejno 100 ml n- butanolu, 20 g (0,07 mola) l.-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny lewoskrętnej, 11,2 g (0,0937 mola) 2-chloroetoksyacetonitrylu, 12,18 g (0,115 mola) węglanu sodu i 0,36 g (0,002 mola) jodku potasu. Mieszaninę ogrzewano przy mieszaniu w ciągu 7 godzin w 110°C, oziębiono, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Wydzielono 26 g żółto-brązowego oleju, który następnie chromatografowano na kolumnie z 1kg krzemionki, przy pomocy mieszaniny zawierającej objętościowo 98% dichlorometanu i 2% metanolu. Otrzymano 17,8 g 2-[2-['(4-chlorofeny]o)fenylometyloj-l-piperazynylo]etok.sy]acetonitrylu lewoskrętnego, w postaci oleju.
[oc|365 : - 31,8° (c = 1, metanol). Wydajność: 69%.
161 379
Produkt mógł być scharakteryzowany w formie dichlorowodorku sporządzonego przy użyciu etanolowego roztworu gazowego chlorowodoru. Temperatura topnienia: 211-212°C.
[ot]365: + 7,18° (c = 1, metanol).
Analiza dla wzoru C21H24CIN3O. 2HC1, % obliczono: C 56,96 H5,91 N9,49 Cl'16,01 Cl całk. 24,02 znaleziono : C 56,92 H 5,93 N 9,33 Cl'15,76 Cl całk. 23,65
3. Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego o wzorze 1.
Do reaktora wyposażonego w mieszadło mechaniczne, termometr i wkraplacz, wprowadzono 9,42 g (0,0255 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]acetonitrylu lewoskrętnego, który ogrzano przy mieszaniu do temperatury 45°C, po czym dodano 15 ml stężonego kwasu solnego (37%). Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 92°C. Mieszaninę tę ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 60°C w ciągu 60 minut, oziębiono i zatężono w wyparce obrotowej. Do pozostałości dodano 50 ml wody, doprowadzono pH mieszaniny do wartości 5 przez dodanie wodorotlenku sodu i ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Otrzymano 9,6 g wolnego kwasu o wzorze 1, w postaci beżowego proszku, który przekształcono w krystaliczny dichlorowodorek za pomocą roztworu chlorowodoru w acetonie. Po filtracji i wysuszeniu otrzymano 9,8 g dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego. Czystość tego produktu, oznaczona metodą chromatografii cieczowej o wysokiej sprawności, z fazą stacjonarną chiralną cti - AGP (firmy LKB), wyniosła 95% enancjomeru prawoskrętnego. Temperatura topnienia : 199-201°C; 224,4°C (DSC).
[at]365: + 9,4° (c = 1, woda).
Wydajność: 83%.
Analiza dla wzoru: C21H25CIN2O3. 2HC1, % obliczono :C 54,56 H5,84 N 6,06 Cl'15,37 Clcałk.23,05 znaleziono : C 54,00 H 5,88 N5,91 Cl'15,55 Cl całk. 23,13
Globalna wydajność dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-lpiperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego w stosunku do ilości użytej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lewoskrętnej wyniosła 57,3%.
Przykład III. Wytwarzanie dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy] octowego lewoskrętnego o wzorze 1.
Produkt ten otrzymano w taki sam sposób jak opisany w przykładzie Π, lecz przy stosowaniu l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny prawoskrętnej, którą otrzymano jak w przykładzie Π. 1. przez traktowanie mieszaniny racemicznej kwasem (2S, 3S)-winowym.
Otrzymano dichlorowodorek kwasu lewoskrętnego o wzorze 1 z wydajnością i czystością bardzo zbliżoną do uzyskanych dla dichlorowodorku kwasu prawoskrętnego: 95% oznaczone metodą chromatografii cieczowej o wysokiej sprawności, z fazą stacjonarną chiralną ai - AGP (firmy LKB). Temperatura topnienia: 198-200°C; 220,7°C (DSC), z rozkładem.
161 379
161 379
Cl
\\ / ch-Oh
K-CH^j-OCHkCN
Wzór 3
ClCH-N K-(OH^2C)C^H^g-CN
Wzór 2
Schemat 1
ClW //
W /
HdOCCH^-O-C-^CN
Cl
CH-N bKCH^-O-CHg- COOH
Wzór 1
Schemat 2
Zakład Wyda\nict\ UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo] etoksyloctowego i jego dichlorowodorku o wzorze 1, znamienny tym, że 2-[2-[4-[(4-chlorofenylojfenylometylo]- l-piperazynylojetoksy]acetonitryl o wzorze 2 hydrolizuje się w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym, za pomocą zasady lub kwasu, a otrzymany kwas o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w dichlorowodorek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w temperaturze zawartej pomiędzy 60°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
- 3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo) fenylometylo]-l -piperazynylo] etoksy] octowy o wzorze 1 w postaci mieszaniny form lewoskrętnej i prawoskrętnej przekształca się w formę lewoskrętną lub prawoskrętną.
- 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazymylo]etoksy]acetonitryl o wzorze 2 stosuje się w formie lewoskrętnej lub prawoskrętnej lub w postaci mieszaniny form lewoskrętnej i prawoskrętnej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827391A GB8827391D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL161379B1 true PL161379B1 (pl) | 1993-06-30 |
Family
ID=10647347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989282410A PL161379B1 (pl) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009728B1 (pl) |
| AT (1) | AT398971B (pl) |
| CA (1) | CA1317300C (pl) |
| CY (1) | CY1671A (pl) |
| DK (1) | DK174543B1 (pl) |
| ES (1) | ES2021907A6 (pl) |
| FI (1) | FI91862C (pl) |
| GB (2) | GB8827391D0 (pl) |
| GR (1) | GR1000553B (pl) |
| HK (1) | HK95892A (pl) |
| HU (1) | HU205094B (pl) |
| NO (1) | NO172342C (pl) |
| PH (1) | PH25982A (pl) |
| PL (1) | PL161379B1 (pl) |
| PT (1) | PT92364B (pl) |
| SG (1) | SG89492G (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10199031I2 (de) * | 1992-09-24 | 2004-09-23 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) Cetrizin zur Behandlung allergischer Rhinitis und Asthma. |
| ES2128556T3 (es) * | 1992-09-24 | 1999-05-16 | Sepracor Inc | Tratamiento transdermico de la urticaria usando (+)-cetirizina opticamente pura. |
| AU703690B2 (en) * | 1992-09-24 | 1999-04-01 | Sepracor, Inc. | Methods for treating allergic disorders using optically pure (+)cetirizine |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| US6469009B1 (en) | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| AU7455798A (en) | 1997-06-04 | 1998-12-21 | Nippon Shoji Kaisha, Ltd. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
| EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| JP2002249487A (ja) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。 |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US7381821B2 (en) | 2003-01-23 | 2008-06-03 | Ucb, S.A. | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
| KR100503443B1 (ko) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| MX2007010455A (es) * | 2005-03-03 | 2007-11-08 | Ucb Farchim Sa | Sales de piroglutamato y su uso en la resolucion optica de intermediarios para la sintesis de dextrocetirizina y levocetirizina. |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| EP2121643B1 (en) * | 2007-03-12 | 2013-10-23 | Krka, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| SI22489A (sl) * | 2007-03-12 | 2008-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov |
| US8084606B2 (en) | 2007-06-15 | 2011-12-27 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| ES2361343T3 (es) | 2007-11-21 | 2011-06-16 | Synthon B.V. | Procedimiento para obtener n-(difenilmetil)piperazinas. |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| CA2724887A1 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| EP2297122B1 (en) * | 2008-06-11 | 2014-05-21 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| KR100998067B1 (ko) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 |
| WO2010046908A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| CN103044355A (zh) * | 2011-10-13 | 2013-04-17 | 湖南九典制药有限公司 | 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法 |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN104045607B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种盐酸西替利嗪的纯化方法 |
| CN105924409B (zh) * | 2016-05-12 | 2019-01-08 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种(r)-1-((2-氯苯基)-(苯基)-甲基)-哌嗪的拆分方法 |
| CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827391A patent/GB8827391D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614709A patent/CA1317300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100770A patent/GR1000553B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92364A patent/PT92364B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926243A patent/GB2225321B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 PL PL1989282410A patent/PL161379B1/pl unknown
- 1989-11-22 AT AT0266589A patent/AT398971B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895564A patent/FI91862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 DK DK198905867A patent/DK174543B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 NO NO894651A patent/NO172342C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 HU HU896131A patent/HU205094B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903975A patent/ES2021907A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-23 PH PH39570A patent/PH25982A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017040A patent/KR970009728B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-05 SG SG894/92A patent/SG89492G/en unknown
- 1992-12-03 HK HK958/92A patent/HK95892A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1671A patent/CY1671A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8926243D0 (en) | 1990-01-10 |
| CY1671A (en) | 1993-05-14 |
| CA1317300C (en) | 1993-05-04 |
| PH25982A (en) | 1992-01-13 |
| GB2225321A (en) | 1990-05-30 |
| GB2225321B (en) | 1992-04-08 |
| FI91862C (fi) | 1994-08-25 |
| KR900007825A (ko) | 1990-06-02 |
| PT92364B (pt) | 1995-07-18 |
| SG89492G (en) | 1992-12-04 |
| AT398971B (de) | 1995-02-27 |
| HU205094B (en) | 1992-03-30 |
| HU896131D0 (en) | 1990-02-28 |
| GR890100770A (en) | 1990-12-31 |
| DK174543B1 (da) | 2003-05-19 |
| FI91862B (fi) | 1994-05-13 |
| PT92364A (pt) | 1990-05-31 |
| DK586789A (da) | 1990-05-24 |
| ATA266589A (de) | 1994-07-15 |
| NO172342B (no) | 1993-03-29 |
| NO894651L (no) | 1990-05-25 |
| ES2021907A6 (es) | 1991-11-16 |
| GR1000553B (el) | 1992-08-26 |
| NO894651D0 (no) | 1989-11-22 |
| FI895564A0 (fi) | 1989-11-22 |
| DK586789D0 (da) | 1989-11-22 |
| KR970009728B1 (ko) | 1997-06-17 |
| HUT53627A (en) | 1990-11-28 |
| GB8827391D0 (en) | 1988-12-29 |
| HK95892A (en) | 1992-12-11 |
| NO172342C (no) | 1993-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL161379B1 (pl) | S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL | |
| JPS6215546B2 (pl) | ||
| US4361565A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines | |
| US6140501A (en) | Substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| PL161374B1 (pl) | etoksy] octowego i jego dichlorowodorku PL PL | |
| SE452610B (sv) | Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat | |
| JPH03204877A (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| HU186539B (en) | Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine | |
| JP2931986B2 (ja) | アラルキルアミン誘導体 | |
| CA1209995A (fr) | Procede pour la preparation de composes de nicotinamide 1-oxyde n-substitue et de ses sels, et les composes et sels ainsi obtenus | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| JPH01156965A (ja) | チオヒダントイン化合物 | |
| SU694071A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей | |
| AU609068B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridlyoxy-3-indolyalkylamino-2-propanols | |
| SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
| JPH0625191B2 (ja) | １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物 | |
| US4080505A (en) | α-Chlorocarboxylic acids | |
| JPH05238998A (ja) | シクロブテン誘導体 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| JPH0481985B2 (pl) | ||
| JPWO2006083010A1 (ja) | ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶 | |
| FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| RU2041876C1 (ru) | Способ получения 1,2,3,9- тетрагидро-9-метил-3- [(2-метил-1н- имидазол-1-ил) метил]-4н- карбазол-4-она или его солей, или их гидратов, и промежуточные продукты для их синтеза | |
| JPS6155496B2 (pl) | ||
| HU195232B (en) | Process for production of derivatives of pirrol-2-acetyl-amin-acid and medical preparatives containing them |