CN103044355A - 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的化合物，即式(Ⅳ)的化合物，以及其在左西替利嗪的合成中的应用，包括其在制备(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成中的应用，以及可用于左西替利嗪的合成中的中间体。本发明还提供了化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，其可用于化合物(Ⅳ)的合成工艺中。
Description
发明领域
本发明属化学药品领域，涉及一种制备合成左西替利嗪或其盐所需要的中间体(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的新的制备方法、合成左西替利嗪的关键中间体的制备方法，以及用于所述方法中的新中间体。
背景技术
左西替利嗪于2001年2月上市，为第三代抗过敏药物，由于是西替利嗪的左旋体，所以药理作用与西替利嗪相似，主要用于治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病，如过敏性鼻结膜炎、过敏性皮肤病、过敏性哮喘等，具有作用起效快、效应强而持久，但避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。
(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪是合成左西替利嗪的重要中间体，美国专利US5478941公开了合成(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的方法，其包括在4-羟基苯甲酸的存在下用氢溴酸水解1-[(4-氯苯基)-苯甲基]哌嗪-4-(4-甲基苯基)磺酰基哌嗪。但按该方法在产业化过程中左西替利嗪的纯度及收率并不尽人意。本发明人经过产业化过程中不断地摸索，并成功开发出一种合成左西替利嗪及其中间体的新工艺，该方法不仅纯度高且收率大大提高，节约成本，减低能耗，能带来巨大的经济效益与社会效益。
发明内容
本发明的一个目的是提供制备用于合成左西替利嗪或其盐的关键的中间体即(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的方法。
本发明的另一个目的是提供可用于左西替利嗪的合成中的新中间体。
本发明的另一个目的是提供可用于左西替利嗪合成中的新中间体制备方法。根据本发明的第一个目的，其提供式(Ⅳ)的化合物：
(Ⅳ)
根据本发明的另一目的，其提供式(Ⅳ)化合物的制备方法，所述方法包括在溶剂的存在下，使化合物(Ⅲ)与R-4-氯二苯甲胺反应：
(Ⅲ) (Ⅳ)
用于所述反应的溶剂可以是二异丙基乙胺、甲苯、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲醇和它们的混合物；较优选是二异丙基乙胺和甲苯的混合物，最优选的是以1：2混合的二异丙基乙胺和甲苯的混合物。
所述方法可以进一步包括纯化化合物(Ⅳ)，纯化可以包括：在溶剂例如甲苯存在的情况下，通过用盐如氢氯酸处理而将化合物(Ⅳ)转化为盐，使所述盐与碱溶液反应，并分离化合物(Ⅳ)。
如上制备的化合物(Ⅳ)可用于下述用于制备化合物(Ⅰ)的任一方法。
根据本发明的另一目的，其提供用于制备左西替利嗪或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将化合物(Ⅳ)转化为左西替利嗪。该转化可以根据下面描述的任一方法进行。
根据本发明的另一目的，其提供式(Ⅲ)的化合物：
(Ⅲ)
用于上述方法中的化合物(Ⅲ)可以根据下述方法制备。
本发明的另一个目的是提供化合物(Ⅲ)的制备方法，其包括在碱和溶剂的存在下，使化合物(Ⅱ)与二氯亚砜反应而制备的：
(Ⅱ) (Ⅲ)
所用的碱可以是有机碱或无机碱。无机碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠；有机碱可以是甲醇钠、甲醇钾、三乙胺或吡啶；最优选氢氧化钠。
所用的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。最优选为氯仿。
如上制备的化合物(Ⅲ)可以用于上述制备化合物(Ⅳ)的任一方法。
根据本发明的另一个目的，其提供用于制备左西替利嗪或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将化合物(Ⅲ)转化为左西替利嗪。所述转化可以根据下述任一方法进行。
用于上述方法中的化合物(Ⅱ)可以提供下述方法来制备。
根据本发明的另一个目的，其提供式(Ⅱ)的化合物：
(Ⅱ)
根据本发明的另一个目的，其提供用于制备式 (Ⅱ)的化合物的方法，其包括在碱或溶剂存在的条件下，三乙醇胺与式(Ⅴ)反应制备而得：
所用的碱可以是选自有机碱或无机碱，无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠，有机碱可以选自甲醇钠、甲醇钾、吡啶或三乙胺，最优选的是氢氧化钠。
所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇和它们的混合物。最优选的是甲苯。
如上制备的化合物(Ⅱ)可以用于制备化合物(Ⅲ)的任一方法。
式(Ⅴ)的化合物是通过在碱和溶剂的存在下使氯乙酰苯胺与苄胺制备的：
(Ⅴ)
所用的碱可以是选自有机碱或无机碱，无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠，有机碱可以选自甲醇钠、甲醇钾、吡啶或三乙胺，最优选的是碳酸钠。
根据本发明的另一个目的，其提供用于制备左西替利嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将化合物(Ⅳ)转化为左西替利嗪。所述转化可以根据下述任一方法进行。
根据本发明的另一目的，其提供用于制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其包括将式(Ⅳ)的化合物转化为化合物(Ⅰ)。
(Ⅰ)
化合物(Ⅳ) 转化为化合物(Ⅰ)可以包括：使化合物(Ⅳ)在碱和溶剂的存在下水解而制备。
所述碱可以是有机碱或无机碱，无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾；有机碱可以选自吡啶和三乙胺。最优的是氢氧化钾。
所述溶剂选自正已烷、正丁醇。
其中使用甲醇进行水解。
根据本发明的另一目的，其提供用于制备左西替利嗪或其盐的方法，其包括：将化合物(Ⅳ)转化为左西替利嗪，以及任选地将左西替利嗪转化为其盐。
其中包括在碱和溶剂存在下，使化合物(Ⅰ)与2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯反应，并将反应物用氢氧化钠水解以得到左西替利嗪。
优选的用于制备左西替利嗪的方法，包括：
A、在水与碳酸钠的存在下，苄胺与氯乙酰氨反应，得到式(Ⅴ) 的化合物即氯乙酰苄胺；
B、在甲苯与氢氧化钠存在下，使化合物(Ⅴ)与三乙醇胺反应，得到式(Ⅱ)的化合物；
C、在氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氢氧化钠存在下，使化合物(Ⅱ)与二氯亚砜反应，以得到式(Ⅲ)的化合物；
D、在二异丙基乙基胺和甲苯的存在下，使化合物(Ⅲ)与R-4-氯二苯甲胺反应，以得到式(Ⅳ)的化合物；
E、使化合物(Ⅳ)在氢氧化钾和正已烷存在的情况下，使用甲醇进行水解，得到式(Ⅰ)的化合物；
F、在碳酸钾和碘化钠存在下，将化合物(Ⅰ)用2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯处理，反应物用氢氧化钠进行水解，最终得到左西替利嗪。
本发明中式(Ⅱ) 、(Ⅲ) 和(Ⅳ)的新的化合物作为中间体可用于制备左西替利嗪的新方法中，所述新中间体使用方便、安全，最终得到的左西替利嗪纯度高，且大生产的收率也很高，具有实用性。
以下，用下面的实施例对本发明进行解释。
具体实施方式
实施例1、氯乙酰苄胺的制备
在反应容器中一次性加入纯净水5000g，苄胺300g和碳酸钠900g，搅拌，控温0-5℃，滴入氯乙酰氯350g,保温反应2小时，抽滤，40-45℃，烘干得到氯乙酰苄胺。
实施例2、中间体Ⅱ的制备
在反应容器中一次性加入甲苯1750g和氢氧化钠50g，控温20-25℃，逐次加入实施例1所得的氯乙酰苄胺100g，将温度升至80-85℃，反应2小时后进行降温处理，降至20-25℃后, 加入纯净水50g，用稀盐酸调pH为2-3，40-45℃抽滤、烘干后，得本发明中间体Ⅱ。
实施例3、中间体Ⅲ的制备
向反应容器中一次性加入氯仿1500ml和实施例2所得的中间体II300g, 控温20-25℃，滴入5ml二甲基甲酰胺后再逐滴加入二氯亚砜350g, 保温反应1小时，减压，控温为30-35℃，浓缩氯仿和未反应完全的二氯亚砜，至无馏分出，再加入冰水2000kg和氢氧化钠，后用二氯甲烷萃取两次，每次用量为450g，浓缩二氯甲烷，至无馏分出，得到本发明中间体Ⅲ。
实施例4、本发明中间体Ⅳ的制备
向反应容器中一次性加入甲苯200g、二丙基乙基胺100g和中间体Ⅲ产品70g，搅拌,控温105-110℃，缓慢滴加R-4-氯二苯甲胺35.2g，回流反应8小时，减压浓缩甲苯，至无馏分出，加入100g甲醇，回流1h，减压控温T=40-45℃，浓缩出甲醇和二丙基乙基胺，再控100-105℃，减压蒸馏得到本发明中间体Ⅳ。
实施例5、 (-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的制备
在反应容器中加入水150g，氢氧化钾8g，甲醇65g，实施例4所得产物20g，搅拌下升温至70℃左右，保温反应3小时，控制温度在40℃减压浓缩回收甲醇，再分别加入正已烷5g萃取2次，再分别用正丁醇40g萃取2次，合并正丁醇，加入活性炭脱色后减压浓缩正丁醇，降温至0—5℃，加入正已烷10g，搅拌下冷却结晶，过滤，0—5℃，烘干即得标题化合物。
实施例5、左西替利嗪的制备
将实施例4所得的产物10g置于反应容器中，加入50g乙醇、碳酸钾12g、碘化钠1g，随后升温至80℃搅拌反应2小时，保温滴加保温滴加2-（2-氯乙氧基）乙酸乙酯6g，搅拌反应2小时，减压浓缩干，加水100g, 用乙酸乙酯进行萃取3次，每次用量为20g，分液，有机层减压浓缩干，加2%氢氧化钠溶液50g回流反应4小时，用盐酸调pH5-6，用二氯甲烷萃取2次，每次用量为30g，合并有机层，减压蒸干，加6N盐酸20kg在50~60℃搅拌反应1小时，减压蒸干，残余物加丁酮30kg加热溶解，降温析晶，过滤，50℃干燥，得盐酸左西替利嗪12g。
Claims (13)
1.式(Ⅳ)的化合物：
2.制备式(Ⅳ)的化合物的方法，其包括在溶剂的存在下，使式(Ⅲ)的化合物与R-4-氯二苯甲胺反应：
(Ⅲ) (Ⅳ) 。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的溶剂选自二异丙基乙胺、甲苯、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲醇和它们的混合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中式(Ⅲ)的化合物是通过在碱和溶剂的存在下使式(Ⅱ)的化合物与二氯亚砜反应而制备的：
(Ⅱ) (Ⅲ)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的碱选自有机碱或无机碱，其中无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠，有机碱为甲醇钠、甲醇钾、吡啶或三乙胺；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
6.根据权利要求4所述的方法，其中式(Ⅱ)的化合物是通过在碱和溶剂的存在下使三乙醇胺与式(Ⅴ)制备的：
。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱选自有机碱或无机碱，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠；有机碱为甲醇钠、甲醇钾、吡啶或三乙胺；所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇和它们的混合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中式(Ⅴ)的化合物是通过在碱的存在下使氯乙酰苯胺与苄胺制备的：
所述碱为有机碱或无机碱，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠；有机碱为甲醇钠、甲醇钾、吡啶或三乙胺。
9.制备式(Ⅰ)的化合物的方法，其包括使式(Ⅳ)的化合物通过在碱和溶剂的存在下水解而制备的：
(Ⅳ) (Ⅰ)。
10.根据权利要求9所述，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶和三乙胺；所述溶剂选自正已烷、正丁醇；其中使用甲醇进行水解。
11.制备左西替利嗪或其盐的方法，其包括将式(Ⅳ)的化合物转化为左西替利嗪，并且任选地将左西替利嗪转化为其盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述转化包括：根据权利要求15由式(Ⅳ)的化合物制备式(Ⅰ)的化合物，以及将化合物(Ⅰ)转化为左西替利嗪。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物(Ⅰ)至左西替利嗪转化包括：在碱和溶剂存在下，使化合物(Ⅰ)与2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯反应，以及将反应物氢氧化钠水解以得到左西替利嗪。
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