PL161374B1 - etoksy] octowego i jego dichlorowodorku PL PL - Google Patents
etoksy] octowego i jego dichlorowodorku PL PLInfo
- Publication number
- PL161374B1 PL161374B1 PL1989282411A PL28241189A PL161374B1 PL 161374 B1 PL161374 B1 PL 161374B1 PL 1989282411 A PL1989282411 A PL 1989282411A PL 28241189 A PL28241189 A PL 28241189A PL 161374 B1 PL161374 B1 PL 161374B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- piperazinyl
- alkali metal
- phenylmethyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-1-piperazynylo]- etoksy]octowego i jego dichlorowodorku, znamienny tym, ze 2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylo- metylo]-1-piperazynylo]etanol poddaje sie reakcji z chlorowcooctanem metalu alkalicznego, w obecnosci alkoholu metalu alkalicznego tak otrzymana sól metalu alkalicznego przeksztalca sie w odpowiedni kwas i ewentualnie w jego dichlorowodorek. RZECZPOSPOLITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4--/4-chlorofenylo/fenylometylo]-1 -piperazynylojetoksyjoctowego oraz jego dichlorowodorku.
Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4--/4-chlorofenylo/fenyIometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego, znany także pod nazwą rodzajową centryzyny, został ostatnio wprowadzony jako nowy lek do zwalczania syndromów alergicznych, takich jak chroniczny i ostry nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, świąd, pokrzywka, itp. Przy stosowaniu w lecznictwie produkt ten okazał się zupełnie pozbawiony działania ubocznego na centralny układ nerwowy, takiego jak senność, osłabienie pamięci, itp. (D. P. Tashkin i in., Annals of Allergy, cz. II, 59, /1987/, 49-52 oraz F. M. Gengo i in., Annals of Allergy, cz. II, 59, /1987/, 53-57).
W patencie europejskim nr 58 146 opisano syntezę kwasu 2-[2-[4--/4-chlorofenylo/fenylometyloj-l-piperazynylo^toksyfcctowego i jego dichlorowodorku. W syntezie tej produktem wyjściowym jest 1 -[/4-chiorofenyio/fenylometylo]piperazyna, którą poddaje się reakcji z (2-chloroetoksy)octanem metylu z wytworzeniem 2-[2-[/4-chlorofenylo/fenyiometylo]-l-pipeΓazynylo]etoksy]octanu metylu z wydajnością 27,8%. Ester ten poddaje się następnie hydrolizie za pomocą zasady nieorganicznej (wodorotlenek potasu lub sodu) z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej, którą przekształca się łatwo w wolny kwas, a następnie w dichlorowodorek cetyryzyny.
Główna niedogodność tej syntezy polega na tym, że globalna wydajność dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4--/4-chlorofenylo/fenylometyio]-l-pipeΓazynylo]etoksy]octowego wynosi zaledwie 10,6% w stosunku do ilości l-[/4-chlorofenylo/fenylometylo]piperazyny użytej do reakcji.
Niniejszy wynalazek podaje nowy sposób syntezy pozwalający na wytworzenie kwasu 2-[2-[4[/4-chiorofenyiometylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etok.sy]octowego i jego dichlorowodorku z lepszymi wydajnościami.
Według niniejszego wynalazku, kwas 2-[2--4--/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksyjoctowy i jego dichlorowodorek wytwarza się sposobem polegającym na reakcji 2-[4-[/4chlorofenylo/fenylometylopl-piperazynylo^tanolu z chlorowooctanem metalu alkalicznego, w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie na przelształceniu tak otrzymanej soli metalu alkalicznego w odpowiedni kwas i, ewentualnie w jego dichlorowodorek.
2-[4-[/4-chlorofenyIo/fenyIometylo]-l-piperazynyio]etanol, użyty jako surowiec w sposobie według wynalazku, jest produktem znanym. Jego synteza przez reakcję 1-piperazynoetanolu z chlorkiem (4-chlorofenylo)fenylometylu opisana jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2899436. Produkt ten może być również otrzymany z wyższą wydajnością (90%) w reakcji l-[/4-chloro>fenylo/eenylometylo]piperazyny z 2-chlorwocoetanolem w obecności akceptora kwasu takiego jak zasada nieorganiczna (na przykład, węglan sodu lub potasu) lub organiczna trzeciorzędowa (na przykład, trietyloamina) w naturalnym rozpuszczalniku takim jak toluen, ksylen lub inny rozpuszczalnik aromatyczny.
Według wynalazku, kwas 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometyio]-l-piperazynylo]etoksy]octowy otrzymuje się w reakcji 2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo] etanolu z chlorowcooctanem metalu alkalicznego, takim jak chlorooctan sodu. Reakcję tę prowadzi się zazawyczaj przez ogrzewanie, w temperaturze 60-100°C w ciągu kilku godzin, w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, na przykład tert-butylanu potasu, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu alifatycznym słabo reaktywnym, na przykład w tert-butanolu.
Dla uzyskania optymalnych wydajności pożądane jest użycie tert-butylanu potasu i tertbutanolu i zasilanie środowiska reakcji regularnie oboma odczynnikami (alkoholanem metalu alkalicznego i chlorowcooctanem metalu alkalicznego) w ilościach zmniejszających się i w regularnych odstępach czasu, do momentu aż reakcja zajdzie możliwe do końca.
Na przykład, dodatek każdego reagenta do mieszaniny reakcyjnej może odbywać się co pół godziny w ciągu łącznie czterech godzin. Każda z łącznych ilości molowych alkoholanu i chlorowcooctanu użytych do reakcji wynosi korzystnie powyżej 25-75% w stosunku do ilości molowej wyjściowego 2-[4-[/4-chIorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etanolu.
Ze względów ekonomicznych korzystne jest odzyskiwanie i zawracanie wyjściowego alkoholu. W tym celu usuwa się rozpuszczalnik ze środowiska reakcji, przemywa się zakwaszoną wodą (dla doprowadzenia pH do wartości słabo zasadowej) i ekstrahuje wyjściowy alkohol eterem dietylowym. Utworzony w trakcie reakcji kwas 2-[2-[4-[/4-chIorofenylo//enylometyIo]-l-piperazynylo]etoksyjoctowy znajduje się w środowisku reakcji w postaci soli metalu alkalicznego. Odpowiedni kwas może być wydzielony ze środowiska reakcji zakwaszonego do pH 5 kwasem mineralnym (takim jak kwas solny) przez ekstrakcję rozuszczalnikicm organicznym (dichlorometan, toluen, itp.). Pożądany kwas może być także wydzielony w postaci soli krystalicznych. Kwas taki może być przekształcony zwykłym sposobem w odpowiedni dichlorowodorek.
Wydajności dichlorowodorku cetryzyny, uzyskiwane przy stosowaniu nowego sposobu według wynalazku, wynoszą 44% i więcej w stosunku do użytej l-D-chlorofenylo/fenylometyloj-lpiperazyny. Przy zawróceniu do reakcji 2-[4-[/4-chloro/enyIo//enyIometylo]-l-piperazynylo][ etanolu wydajność globalna może nawet osiągnąć około 50%. Taka podwyższona wydajność przy stosowaniu l[[/4-chIoiofenylo/fenylometyIo][l[plperazyny stanowi znaczny postęp techniczny w stosunku do sposobu opisanego w patencie europejskim nr 58 146.
Poniższy przykład ilustruje sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład. Wytwarzanie kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorof'enylo/fenylometyIo][l[piperazynyIo][ etoksyjoctowego.
1. 2-(4--/4-ChIorofenylo/fenyIometylo]-1 -piperazynylojetanol.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 21, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr, wprowadzono kolejno 325 ml suchego toluenu, 131,2g (0,458 mola) l-[/4chlorofenylo/fenylometylojpiperazyny i 125 ml (0,9 mola) trietyloaminy. Do otrzymanego roztworu dodano 41,5g (0,516 mola) 2-chloroetanolu i ogrzewano mieszaninę przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po sześciu godzinach ogrzewania dodano jeszcze 20 g (0,248 mola) 2-chloroctanolu i utrzymywano wrzenie w ciągu dalszych sześciu godzin.
Mieszaninę reakcyjną oziębiono, przesączono i zatęzono w wyparce obrotowej pod próżnią. Oddzielono 146,5 g ^-^-^-chlorofenylo/fenylometyloj-l-piperazynylojetanolu w postaci żółtego oleju, z wydajnością 96,8%. 50 g otrzymanego alkoholu przedestylowano w 220°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,0065 mola) i zebrano dwie oddzielne frakcje. Czystość każdej frakcji określono metodą chromatografii cieczowej pod wysokim ciśnieniem. Jedna frakcja 24,5 g charakteryzowała się czystością 96,6%, podczas gdy druga frakcja (22,2 g) czystością 99,6%. W ten sposób wydajność czystego produktu wyniosła 90,4%.
Otrzymany alkohol charakteryzowano w postaci dichlorowodorku otrzymanego przy użyciu etanolowego roztworu gazowego chlorowodoru. Temperatura topnienia: 222°C.
161 374
Analiza dla wzoru C19H23CIN2O · 2HC1, % obliczono: C 56,50 H 6,19 N 6,94 Cl 17,59 Cl całk. 26,39 stwierdzono: C 56,33 H 6,28 N 6,86 Cl 17,48 Cl całk. 26,32
2. Kwas 2-[2-|/4-/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowy.
Do kolby trójszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, doprowadzenie azotu i chłodnicę zwrotną, wprowadzono 50g (0,15 mola) 2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-lpiperazynylojetanolu i 225 ml tert-butanolu. Mieszaninę mieszano łagodnie i ogrzano do temperatury 45°C w atmosferze azotu, po czym dodano 21 g tert-butylanu potasu. Ogrzano do temperatury 75-80°C i utrzymywano mieszaninę w tej temperaturze. Następnie do mieszaniny dodano 11 g chlorooctanu sodu, uznając ten moment za czas zerowy. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono kolejno chlorooctan sodu i tert-butylan potasu, utrzymując temperaturę 75-80°C oraz mieszanie w atmosferze azotu, postępując w następujący sposób: po 45 minutach dodano 11 g chlorooctanu sodu; po 1,5 godzinie dodano 5,2 g tert-butylanu potasu; po 2 godzinach dodano 5,64 g chlorooctanu sodu; po 2,5 godzinach dodano 1,9 g tert-butylanu potasu; po 3 godzinach dodano 1,9 g chlorooctanu sodu; po 3,5 godzinach dodano 0,8 g tert-butylanu potasu; po 4 godzinach operację zakończono przez dodanie 1,13 g chlorooctanu sodu. W ten sposób wprowadzono łącznie 28,92 g (0,25 mola) tert-butylanu potasu (o czystości 97%) i 30,65 g (0,25 mola) chlorooctanu sodu (o czystości 95%). Reaktor przekształcono następnie w aparat do destylacji i oddestylowano około 150 ml tert-butanolu; do mieszaniny reakcyjnej dodano 190 ml wody i kontynuowano oddestylowywanie tert-butanolanu w postaci azeotropu z wodą, do uzyskania w parach temperatury 100°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, rozcieńczono 60 ml wody i doprowadzono pH do 8 przez dodanie około 8 ml stężonego kwasu solnego.
Następnie wyekstrahowano starannie eterem dietylowym wyjściowy nieprzereagowany 2-[4[/4-chlorofcnylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etanol, co pozwoliło na odzyskanie 7,3 g tego reagenta po odparowaniu rozpuszczalnika. Warstwę wodną, zawierającą sól sodową pożądanego kwasu, zakwaszoną do pH 5 przez dodanie kwasu solnego, wyekstrahowano trzy razy 200 ml dichlorometanu. Warstwy organiczne z ekstrakcji połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano olej, który zaczął krystalizować po dodaniu na gorąco 150 ml 2-butanonu. Utworzony osad odsączono i wysuszono. W ten sposób wydzielono 32,7g kwasu 2-[2-[4--/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego. Wydajność: 56,5%. temperatura topnienia: 146-148°C.
Analiza dla wzoru C2iH25ClN2O3,.% obliczono: C 64,86 H 6,48 N 7,20 Cl 9,12 stwierdzono: C 64,67 H 6,46 N 7,19 Cl 9,29
Drugi rzut produktu otrzymano przez zatęzenie odcieków (7,4 g).
3. Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4--/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego.
32,7 g kwasu 2-[2--4--/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego zawieszono w mieszaninie 125 ml wody i 13,8 ml kwasu solnego o stężeniu 37%. Mieszaninę tę zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano olej, który wykrystalizował po dodaniu 245 ml 2-butanonu. Utworzone kryształy odsączono, odciśnięto i wysuszono. Otrzymano 34,2 g dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego. Wydajność: 88%. Temperatura topnienia: 228,22°C (różnicowy kalorymetr skaningowy lub DSC).
Analiza dla wzoru C21H25CIN2O3 · 2HC1, % obliczono: C 54,56 H 5,84 N 6,06 Cl 15,37 Cl całk. 23,05 stwierdzono: C 54.28 H 5,86 N 6,15 Cl 15,24 Cll całk. 23,22
W taki sam sposób otrzymano drugi rzut dichlorowodorku wychodząc z drugiego rzutu produktu otrzymanego powyżej w punkcie 2 (4,5 g).
Przy uwzględnieniu, ze 2-[4-[/4-chlorofenylo/fcnylometylo]-l[piρerazynyIo]etanol otrzymano z wydajnością 90,4% z ©[/4-chloroienylo/fcnylomctyloFl-piperazyny, dichlorowodorek
161 374 kwasu 2-[2--4-[/4-chlorofenylo/fenylometyIo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego otrzymano w trzech etapach z wydajnością globalną 44,1% (lub powyżej 48% jeśli weźmie się pod uwagę możliwe zawracanie nieprzereagowanego 2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynylo]etanolu), co stanowi wyraźne polepszenie w stosunku do patentu europejskiego nr 58 146.
Zakład Wydawnictw UP RP. Naklad90 egz Cena 10 000 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[<4-/4-chlorofenylo/fenylometylo]-l-piperazynyio]etoksy]octowego i jego dichlorowodorku, znamienny tym, że 2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylometylo]-lpiperazynylojetanol poddaje się reakcji z chlorowcooctanem metalu alkalicznego, w obecności alkoholu metalu alkalicznego tak otrzymaną sól metalu alkalicznego przekształca się w odpowiedni kwas i ewentualnie w jego dichlorowodorek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkoholan metalu alkalicznego stosuje się tert-butylan potasu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że środowisko reakcji zasila się regularnie dwoma reagentami, alkoholanem metalu alkalicznego i chlorowcooctanem metalu alkalicznego, w malejących ilościach i w regularnych odstępach czasu, do momentu aż reakcja zajdzie możliwie do końca.
- 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 60-100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827390A GB8827390D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL161374B1 true PL161374B1 (pl) | 1993-06-30 |
Family
ID=10647346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989282411A PL161374B1 (pl) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | etoksy] octowego i jego dichlorowodorku PL PL |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009727B1 (pl) |
| AT (1) | AT398970B (pl) |
| CA (1) | CA1320732C (pl) |
| CY (1) | CY1696A (pl) |
| DK (1) | DK174289B1 (pl) |
| ES (1) | ES2018967A6 (pl) |
| FI (1) | FI91861C (pl) |
| GB (2) | GB8827390D0 (pl) |
| GR (1) | GR1000576B (pl) |
| HK (1) | HK45493A (pl) |
| HU (1) | HU208002B (pl) |
| NO (1) | NO172287C (pl) |
| PH (1) | PH26334A (pl) |
| PL (1) | PL161374B1 (pl) |
| PT (1) | PT92363B (pl) |
| RU (1) | RU1838306C (pl) |
| SG (1) | SG12793G (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10199031I2 (de) * | 1992-09-24 | 2004-09-23 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) Cetrizin zur Behandlung allergischer Rhinitis und Asthma. |
| ES2128556T3 (es) * | 1992-09-24 | 1999-05-16 | Sepracor Inc | Tratamiento transdermico de la urticaria usando (+)-cetirizina opticamente pura. |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| BE1010094A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| AU2003238883A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | A novel amorphous form of (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1- piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride) |
| US7381821B2 (en) | 2003-01-23 | 2008-06-03 | Ucb, S.A. | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
| WO2004103982A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Wockhardt Limited | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| WO2010046908A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB817231A (en) * | 1956-01-27 | 1959-07-29 | Henri Morren | New derivatives of n-mono-benzhydryl-piperazine and process for the preparation thereof |
| US3090725A (en) * | 1960-02-29 | 1963-05-21 | Burroughs Wellcome Co | Phosphorylated quaternary ammonium compounds of improved oral absorption |
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827390A patent/GB8827390D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614708A patent/CA1320732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100771A patent/GR1000576B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926242A patent/GB2225320B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 PT PT92363A patent/PT92363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895563A patent/FI91861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 DK DK198905865A patent/DK174289B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AT AT0266489A patent/AT398970B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 HU HU896130A patent/HU208002B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903974A patent/ES2018967A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 RU SU894742406A patent/RU1838306C/ru active
- 1989-11-22 NO NO894650A patent/NO172287C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 PL PL1989282411A patent/PL161374B1/pl unknown
- 1989-11-23 PH PH39569A patent/PH26334A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017039A patent/KR970009727B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-06 SG SG127/93A patent/SG12793G/en unknown
- 1993-05-13 HK HK454/93A patent/HK45493A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY160694A patent/CY1696A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI91861B (fi) | 1994-05-13 |
| HK45493A (en) | 1993-05-21 |
| KR970009727B1 (ko) | 1997-06-17 |
| AT398970B (de) | 1995-02-27 |
| NO172287C (no) | 1993-06-30 |
| GB2225320B (en) | 1992-09-02 |
| HUT53626A (en) | 1990-11-28 |
| PH26334A (en) | 1992-04-29 |
| GB8827390D0 (en) | 1988-12-29 |
| CY1696A (en) | 1994-01-14 |
| GR890100771A (en) | 1990-12-31 |
| HU208002B (en) | 1993-07-28 |
| SG12793G (en) | 1993-04-16 |
| GB8926242D0 (en) | 1990-01-10 |
| PT92363A (pt) | 1990-05-31 |
| FI91861C (fi) | 1994-08-25 |
| ES2018967A6 (es) | 1991-05-16 |
| DK586589D0 (da) | 1989-11-22 |
| GB2225320A (en) | 1990-05-30 |
| NO894650D0 (no) | 1989-11-22 |
| GR1000576B (el) | 1992-08-26 |
| DK586589A (da) | 1990-05-24 |
| KR900007824A (ko) | 1990-06-02 |
| ATA266489A (de) | 1994-07-15 |
| HU896130D0 (en) | 1990-02-28 |
| NO894650L (no) | 1990-05-25 |
| DK174289B1 (da) | 2002-11-18 |
| FI895563A0 (fi) | 1989-11-22 |
| RU1838306C (ru) | 1993-08-30 |
| CA1320732C (en) | 1993-07-27 |
| NO172287B (no) | 1993-03-22 |
| PT92363B (pt) | 1995-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL161374B1 (pl) | etoksy] octowego i jego dichlorowodorku PL PL | |
| PL161379B1 (pl) | S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL | |
| CA1244426A (en) | 2-¬4-¬(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1- yl)butyl|-1-piperazinyl| pyrimidines | |
| NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
| JPS6215546B2 (pl) | ||
| US6140501A (en) | Substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| PL89037B1 (pl) | ||
| KR100864799B1 (ko) | 11-(4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 | |
| SU694071A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей | |
| EP0115506B1 (en) | Acid salts of 1-(cyanoalkyl)-4-guanylpiperazines and methods for their preparation and use | |
| SU640661A3 (ru) | Способ получени арилалкиламинов или их солей | |
| JPH05238998A (ja) | シクロブテン誘導体 | |
| US4729995A (en) | Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions | |
| JPWO2006083010A1 (ja) | ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶 | |
| PL163415B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -plperazynylo] etoksyjoctowego I jego dlchlorowodorku | |
| KR890005202B1 (ko) | 4,4-디메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘 디온의 제조방법 | |
| JPH0429987A (ja) | １，３―オキサチオラン化合物の製造方法 | |
| KR890000705B1 (ko) | N-(2-피리미디닐)피페라지닐부틸 아자스피로 데칸디온의 제조방법 | |
| US5200520A (en) | Process for the production of piperazinylpyrimidine derivatives | |
| EP0112637A2 (en) | Chemical process for preparing H2-antagonists | |
| JPH0625158B2 (ja) | １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法 | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| HU212301B (en) | Process for producing buspirone |