PL139590B1 - Process for preparing novel derivatives of piperidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wlas¬ ciwosciach farmaceutycznych* Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie w leczeniu schorzen serca i krazenia.Nowe pochodne piperydyny mozna przedstawic wzorem 1, w którym R,| i P^, które moga miec Jednakowe lub rózne znaczenie, oznaczaja atomy wodoru, rodniki C^_g-aIkilowe lub arylornetylowe, albo R^ i R2 razem oznaczaja grupe -/CI^/\~ luD -/CH2^5*f R3 i R4f k"t°re moga miec jednakowe lub rózne znaczenie, oznaczaja atomy wodoru, rodniki C^^-alkilowe lub arylometylowe, albo R-, i R, razem oznaczaja grupe -CHp- lub -Cl^-CI^-i Podstawniki R- i R2 korzystnie oznaczaja atomy wodoru lub rodniki C^-C^-alkilowe, a R, i R. korzystnie oznaczaja rodniki metylowe. Rodniki alkilowe moga byc proste lub rozgalezione. Grupa arylometylowa korzystnie stanowi grupe benzylowa lub podstawiona gru¬ pe benzylowa* Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci wolnej lub w postaci soli z kwasami, przy czym w zaleznosci od podstawników (R,. i R2 jednakowe lub rózne) moga ewentualnie wy¬ stepowac w postaci racemató* wzglednie mieszanin stereoizomerów albo w postaci czystych enancjomerów» Wedlug wynalazku nowe pochodne piperydyny c wzorze 1 otrzymuje sie w zen sposób, ze 4-aminochinoksaline o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu albo grupe Oj-C^-alkilotio, a R* i R^ maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z pochodna piperydyny o wzorze 3, w którym PL i P^ maja znaczenie wyzej podane.Reakcje prowadzi sie w obecnosci srodków wiazacych kwas, takich jak wszlan sodu, weglan potasu lub aminy, np. trójpropyloamina, albo tez stosuje sie 2 równe .azniki wzgled¬ nie nadmiar zwiazku o wzorze 3.2 139 590 Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej temperaturze zwlaszcza w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 sa znane albo tez mozna je otrzymywac znanymi meto¬ dami. Substancje wyjsciowe o wzorze 3 mozna wytwarzac np* wedlug schematu 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane* 0 ile R1 i Rp w zwiazkach o wzorze 1 maja rozne znaczenie, to mozna otrzymane mie¬ szaniny enancjomerów rozdzielac znanymi metodami* Nozna jednak tez stosowac optycznie czynne zwiazki o wzorze 3 jako substancje wyjsciowe.Nowe zwiazki mozna stosowac jako srodki lecznicze. Ifykazuja one doskonale dziala¬ nie rozszerzajace naczynia i w zwiazku z tym stanowia cenne srodki do leczenia schorzen serca i krazenia. Szczególnie nadaja sie one do leczenia nadcisnienia.Niespodziewanie silne i dlugo utrzymujace sie dzialanie obnizajace cisnienie krwi mozna wykazac np. w doswiadczeniach ze zwierzetami na nieuspionych szczurach po podaniu per os albo na królikach pod narkoza po podaniu dozylnym. Doskonale dzialanie oL-adre- nolityczne mozna wykazac na pecherzyku nasiennym szczura. Nowe zwiazki wykazuja lepsza aktywnosc w porównaniu ze znanymi srodkami ^ -adrenolitycznymi. takimi jak Regitin i Prazosin.Dlugo utrzymujace sie dzialanie obnizajace cisnienie krwi zbadano np. na szczu¬ rach. Przy podaniu per os 10 mg/kg zwiazków nr 3, 4, 6 i 7 z tablicy 1 stwierdzono w ciagu 5 kolejnych dni, ze kazdorazowo po uplywie 6 godzin jeszcze utrzymywalo sie cis¬ nienie krwi obnizone o wiecej niz 20 mm Hg.Do celów leczniczych zwiazki o wzorze 1 albo ich odpowiednie sole wraz z odpowied¬ nimi dodatkami i/lub nosnikami przerabia sie na zwykle preparaty galenowe, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, roztwory, czopki. Jako odpowiednie sole wymienia sie np. chlorki, metanosulfoniany, bromki, siarczany, mrówczany, octany, bursztyniany, glikolany, cytryniany, maleiniany, nikotyniany, fenylooctany, benzoesany, cykloheksylosulfominlany i tozylany. Tabletki, drazetki i kapsulki zawieraja kazdorazowo 0,1-50 mg, korzystnie 0,5-10 mg substancji czynnej.Nowe zwiazki nadaja sie tez do stosowania w zestawieniu z jednym lub kilkoma innymi srodkami leczniczymi. W szczególnosci bierze sie pod uwage zestawienie z substancjami dzialajacymi na serce i krazenie wzglednie z substancjami obnizajacymi cisnienie krwi.Wymienia sie tu zwlaszcza substancje diuretyczne, £-blokujace, rozszerzajace, naczynia, sympatykolityczne i blokujace dzialanie enzymowi Jako przyklady substancji czynnych tych kategorii wymienia sie: Acebutolol, Allopurinol,°c-Methyldopa, Alprenolol, Atenolol, Bu- metanid, Capopril, Chlorthalidon, Clonidin, Debrisoauin, Dihydralizin, kwas etakrynowy, Purosemid, Guanfacin, Hydrochlorothiazid, Indapamid, Labetalol, Metolazon, Metoprolol, Minoxidll, Nadolol. Natriumnitroprussid, Oxprenolol, Phentolamin, Pindolol, Prazosin, Propanolol, Reserpin, Ro 12-4713 Larovasin, Sotalol, kwas tienilowy, Timolol, Verapamil* Nastepujacy przyklad blizej wyjasnia wynalazek* Przyklad* N-/1-/4-ajnlno-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo/-4*piperydylo^-oksa- zolidyn-2,4-dion o wzorze 4 2,4 g 2-chloro-4-amino-6,7-dwumetoksychinazollny i 2,32 g chlorowodorku N-/4-pipe- rydylo/-oksazolidyno-2,4-dionu wraz z 3 g trój-n-propyloaminy w 50 ml glikolu etylenowego utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, wytracony po ochlo¬ dzeniu produkt po dodaniu 50 ml eteru mozna wyodrebnic w postaci chlorowodorku w ilosci 4 g. V celu przeprowadzenia w zasade chlorowodorek zawiesza sie w 25 ml wody 1 zadaje 15 ml wodnego roztworu amoniaku* Zasada wyodrebniona z wydajnoscia 95f5# wykazuje po przekry- stalizowaniu z metanolu temperature topnienia 230°Ci139 590 3 Po rozpuszczeniu zasady na goraco w metanolu i dodaniu obliczonej ilosci kwasu metariosulfonowego otrzymuje sie krystaliczny metanosulfonian o temperaturze topnienia 307°C* Stosowany jako material wyjsciowy N-/4-piperydylo/-oksazolidyno-2,4-dion wytwarza sie droga uwodorniania 12 g N-^4-/l-benzylo-piperydylo^/-oksazolidyiio-2f4-dionu w 400 ml metanolu po dodaniu 12 ml 13,6# metanolowego roztworu kwasu solnego w obecnosci palla¬ du osadzonego na weglu jako katalizatora* Wydajnosc substancji wyodrebnionej w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 287°C wynosi 72%* Stosowany jako material wyjsciowy N-^4-/l -benzylo-piperydylo/£oksazolidyno-2,4-dion otrzymuje sie przez dodanie 30 g 4-metanosulfonyloksy-1-benzylopiperydyny do roztworu 10f1 g oksazolidyno-2,4-dionu i 4,2 g wodorku sodu w 120 ml Hexametapolu* Po uplywie 3 godzin produkt wyodrebnia sie w postaci maleinianu o temperaturze topnienia 206°C z wydajnoscia 45#* Analogicznie do powyzszego przykladu otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 zebrane w nizej podanej tablicy* Tablica I Nr I 1 I 2 3 4 5 6 7 I 8 I 9 I ^~ | CR-.CH3 CH3 »^C4hg -(CP CH(CH3)2| CA n-C^Hy I C6H5~CH2 l ^ I CH3 I H c2«5 1 H 2V H H ] H 1 H 1 1 ** 1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 rV CH3 ! 1 R4 ! CH3 CH3 ! ch3 CH^ CH3 CH3 CH3 i CH3 1 CH3 j 1 Temperatura topnienia(°C) zasada 223 135 ! 80 140 sól I 293 (CH3S03-H) I | 280 (KC1) I 288 (CH^dO^H) I ! 230 (CHjSOjH) I 295 (CH3S03H) 272 (CH3S03H) I 298 (CH3S03H) I 243 (CH3S03H) I 284 (HCL) I Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze 1f w którym R,. i R^, które niaga tyc* jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, rodniki Cj-Cg-alkilowe albo arylo* metylowe, albo R^ i Rg razem oznaczaja grupe -(CHg)^- lub -(CJ^)c-t FU i ^41 które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, rodniki £¦-C»-alkilowe lub arylometylo- we, albo R3 i R^ razem oznaczaja grupe -CP^- lub -CHg-CHg-, ewentualnie w postaci race- matów lub mieszanin stereoizomerów albo czystych enancjomerów, w postaci wolnych zasad4 139 590 i soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 4-aminochinaksaline o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu albo grupe C^-C^-alkilotio, a R, i R^ maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z pochodna piperydyny o wzorze 3, w którym R*. i FU maja znaczenie wyzej podane * i otrzymane zwiazki wyodrebnia sie w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami* co—o WZÓR 1 WZÓR 2 HN N /' CO —0 \Co—c— R< WZÓR 3139 590 CH30- CH3O- .N.NH2 -N N co-o ^ C0-CH2 WZÓR A HO-CR-jR^COOC^Hg + H2N-C0-NH2 CO—0 -* HN XC0-C-Ri l ' R2 C6H5CH2-N^0S02CH3 alkalia -* C6H5CH2-N ~N CO—O ^CO—C—Ri I ' R2 H2/ katalizator uwodorniania / - HN \-N CO—O CO-C-Ri I ' R2 WZdR 3 SCHEMAT 1 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze 1f w którym R,. i R^, które niaga tyc* jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, rodniki Cj-Cg-alkilowe albo arylo* metylowe, albo R^ i Rg razem oznaczaja grupe -(CHg)^- lub -(CJ^)c-t FU i ^41 które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru, rodniki £¦-C»-alkilowe lub arylometylo- we, albo R3 i R^ razem oznaczaja grupe -CP^- lub -CHg-CHg-, ewentualnie w postaci race- matów lub mieszanin stereoizomerów albo czystych enancjomerów, w postaci wolnych zasad4 139 590 i soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 4-aminochinaksaline o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu albo grupe C^-C^-alkilotio, a R, i R^ maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z pochodna piperydyny o wzorze 3, w którym R*. i FU maja znaczenie wyzej podane * i otrzymane zwiazki wyodrebnia sie w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami* co—o WZÓR 1 WZÓR 2 HN N /' CO —0 \Co—c— R< WZÓR 3139 590 CH30- CH3O- .N. NH2 -N N co-o ^ C0-CH2 WZÓR A HO-CR-jR^COOC^Hg + H2N-C0-NH2 CO—0 -* HN XC0-C-Ri l ' R2 C6H5CH2-N^0S02CH3 alkalia -* C6H5CH2-N ~N CO—O ^CO—C—Ri I ' R2 H2/ katalizator uwodorniania / - HN \-N CO—O CO-C-Ri I ' R2 WZdR 3 SCHEMAT 1 PL PL PL