DE69617995T2

DE69617995T2 - Indolalkylderivate von benzodioxanmenthylamin als 5-ht1a rezeptor liganden

Info

Publication number: DE69617995T2
Application number: DE69617995T
Authority: DE
Inventors: Hee Kang; Paul Stack
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1995-11-06
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2016-10-30
Also published as: KR19990067303A; MX9803455A; HUP9902091A2; CN1074414C; BR9611406A; DE69617995D1; ATE210659T1; WO1997017343A1; IL124095A; US5750724A; HUP9902091A3; TW498075B; AR004229A1; HK1015366A1; CA2236678A1; EP0861248B1; ZA969221B; EP0861248A1; NZ321821A; JP2000500136A

Description

Hintergrund der Erfindung

Das belgische Patent 635,203 offenbart Verbindungen der folgenden Formel, worin R¹ für H oder Methyl steht, R² für H oder OH steht, n 0 oder 1 ist und Y Mono- oder Dihydroxy, Methoxy oder Methylendioxy darstellt, als CNS-Dämpfer, Tranquilizer und Sedativa von langer Dauer und niedriger Neurotoxizität.
Jpn. Kokai Tokyo Koho 58,219,114 offenbart Verbindungen der folgenden Formel, worin X für OCH&sub2;, COCH&sub2;, NHCO, S(O)pCH&sub2; (p ist 0, 1 oder 2), NRCH&sub2; (R steht für H, Alkyl, Alkanoyl), CH&sub2;, CH(OH)CH&sub2;, OCH&sub2;CH(OH) steht und n und m 1, 2 oder 3 sind, als Antihypertensiva.
US-Patent Nr. 4,711,893 offenbart Hydroxyindolderivate der folgenden Formel, worin Ind einen 4-, 5-, 6- oder 7-Hydroxyindol-3-yl-Rest kennzeichnet, welcher zusätzlich an der 2- Position durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder in dem Benzolring durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br und/oder CN substituiert sein kann, als Mittel zum Senken von Blutdruck.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 91110376.0 beschreibt eine Serie von Indolalkylderivaten von Alkoxypyrimidinen der folgenden Formel, welche für die Behandlung von Migräne brauchbar sind. In der Formel steht R¹ für Wasserstoff, Halogen oder CH&sub3;SO&sub2;N(R&sup5;)-, R², R³ und R&sup5; werden unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und nied.-Alkyl und R&sup4; steht für nied.-Alkyl.
Das European Journal of Pharmacology, 173 (1989), 189 beschreibt das Indolethylamin der folgenden Formel als teilweise Agonistwirksamkeit an 5-HT1A-Rezeptoren aufweisend.
US-4910302 offenbart psychotrope polycyclische Imide der Formel
WO-95/01965 offenbart die folgenden 3,5-Dioxo-(2H,4H)- 1,2,4-triazinderivate als 5HT1A-Liganden:
worin A für
steht.
EP-0736525 offenbart die folgenden Verbindungen als 5HT- Agonisten und Antagonisten.
EP-0496222 offenbart Indolderivate der Formel
Gemäß dieser Erfindung wird eine Gruppe von neuartigen Indolpropyl- und Indolbutylderivaten von Benzodioxanmethylamin vorgesehen, welche als antidepressive und antipsychotische Mittel brauchbar sind, der Formel I:
worin
R¹, R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; oder
R¹ wie oben definiert ist und R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen ortho-substituiertes Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy darstellen;
R² und R³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;
n 3 oder 4 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Von diesen Verbindungen sind die bevorzugten Mitglieder jene, worin R¹, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; oder R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen Methylendioxy darstellen; und R² und R³ Wasserstoff darstellen und n wie oben definiert ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Am meisten bevorzugt sind jene Mitglieder, worin R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Fluor darstellt, R2, R3 und R5 Wasserstoff darstellen; R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Halogen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und n wie oben definiert ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Beispiele für Alkyl als Gruppe oder Teil der folgenden Gruppen: Arylalkyl, Alkoxy, Mono- oder Dialkylamino oder Alkansulfonamido sind grade oder verzweigte Ketten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und n-Butyl. Beispiele für Alkyl als Teil der folgenden Gruppen: Alkanoyloxy oder Alkanamido sind grade oder verzweigte Ketten mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und n-Butyl. Ein Beispiel für Arylalkyl ist Benzyl.
Diese Erfindung betrifft sowohl die R-, und S-Stereoisomere des Benzodioxanmethanamins, als auch Gemische aus den R- und S- Stereoisomeren. Durchgängig durch diese Anmeldung ist der Name des Produkts dieser Erfindung, wo die absolute Konfiguration des Benzodioxanmethanamins nicht angezeigt ist, so gemeint, daß er sowohl das R- und S-Enantiomer, als auch Gemische aus den beiden umfaßt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche aus solchen organischen und anorganischen Säuren wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Mallin-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Toluolsulfon- und ähnlichen bekannten, annehmbaren Säuren hergeleitet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird das passend substituierte Benzodioxanmethanamin mit einem geeigneten Indolalkylhalogenid oder Tosylat in Gegenwart eines Säurefängers wie Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid vereinigt und bei 80-100ºC für 24 Stunden erhitzt (1). Alternativ kann ein Benzodioxanmethylhalogenid oder Tosylat mit dem passenden Indolalkylamin und ähnlichen Bedingungen vereinigt werden und für einen ausgedehnten Zeitraum erhitzt werden (2). Der Aminbestandteil kann auch mit einer geeignet substituierten, aktivierten Carbonsäure vereinigt werden, gefolgt von Reduktion durch einen Wirkstoff wie Boran/THF oder Lithiumaluminiumhydrid (3). Bevorzugte Verfahren zum Aktivieren der Indolalkansäuren und Benzodioxancarbonsäuren der Erfindung schließen Umsetzung mit Hydroxybenzotriazol (HOBT) in Gegenwart von Diisopropylcarbodiimid (DIV) oder Umwandlung in ein Säurechlorid mit Thionylchlorid in Dichlormethan ein.
Die Indolalkylhalogenide und Tosylate, welche für die obigen Verfahren passend sind, sind bekannte Verbindungen; die Indolalkylamine können leicht daraus wie oben gezeigt hergestellt werden. Die Indolalkansäuren und Benzodioxancarbonsäuren passend zu (3) sind bekannte Verbindungen oder können leicht durch einen Fachmann hergestellt werden. Die Benzodioxanmethanamine und Methylhalogenide selbst sind bekannte Verbindungen oder sie können leicht aus dem passenden Salicylaldehyd durch das unten veranschaulichte Verfahren hergestellt werden. Die Benzodioxanmethanamine können durch herkömmliche Verfahren in ihre Enantiomere aufgespalten werden, oder sie können vorzugsweise durch Substitution von (2R)-(-)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das S-Benzodioxanmethanamin) oder (2S)-)+ )-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das R-Enantiomer) anstelle von Epichlorhydrin in dem Verfahren unten direkt hergestellt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ein ungewöhnliches Profil, welche wirksame Affinität für Serotonin-5-HT1A- Rezeptoren mit der Fähigkeit kombiniert, Wiederaufnahme von Serotonin zu hemmen, und sind somit für die Behandlung von Depression äußerst brauchbar. Bestimmte Verbindungen dieser Erfindung besitzen auch hohe Affinität für Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren und sind somit für die Behandlung von Psychosen und psychotischen Depressionen brauchbar. Da diese Liganden mit Serotonin-5-HT1A- Rezeptoren interagieren, sind sie auch für die Behandlung von verschiedenen CNS-Störungen, wie Angstzuständen, Eßstörungen, sexuellen Störungen, Suchtstörungen, die durch Ethanol- oder Kokainmißbrauch verursacht werden und verwandte Krankheiten brauchbar.
Die hohe Affinität für den Serotonin-5-HT1A-Rezeptor wurde durch Testen der beanspruchten Fähigkeit der Verbindungen, [³H] 8-OHDPAT (Dipropylaminotetralin) aus dem 5-HT1A-Serotoninrezeptor zu ersetzen, nach dem Verfahren von Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985) begründet. Dieses Verfahren wird eingesetzt, um. diese Eigenschaft der beanspruchten Verbindungen mit jenen von Buspirone, Gepirone und Ipsapirone zu analogisieren, Wirkstoffe, welche sowohl anxiolytische, als auch antidepressive Wirksamkeit in klinischen Versuchen gezeigt haben, und welche wirksame Affinität für den 5-HT1A-Serotoninrezeptor-Subtyp zeigen. Es wird geglaubt, daß die anxiolytische und antidepressive Wirksamkeit dieser Wirkstoffe zumindest teilweise eine Folge ihrer 5-HT1A- Rezeptoraffinität sind (Vander Maclen et al., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129 (1-2) 133-130 und Lucki, J. Clin. Psychiat. 1992, 52, 24-31).
Die Affinität für den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor wurde durch eine Modifikation des experimentellen Standardtestverfahrens von Seemen und Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109, 1991 begründet, worin homogenisiertes striatales Gehirngewebe von Ratten mit ³H-Chinpirol und verschiedenen Konzentrationen an Testverbindung inkubiert, filtriert und gewaschen, und in einem Betaplate Szintillationszähler gezählt wird. Die Ergebnisse dieser Tests mit Verbindungen, welche für diese Erfindung repräsentativ sind, werden unten angegeben.
Hemmung von ³H-5-Hydroxytryptaminaufnahme wurde unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens von Wood und Willie, J. Neurochem. 37: 795, 1981 begründet. Rohe Synaptosome, hergestellt aus frontaler Cortex von Ratten, wurden verwendet und unspezifische Aufnahme wurde als das definiert, was in Gegenwart von überschüssigem (10 uM) Fluoxetin stattfand. So bestimmte IC&sub5;&sub0; für klinische Standardantidepressiva sind 71 nM für Fluoxetin, 120 nM für Imipramine und 240 nM für Zimelidine.
Die Ergebnisse dieser drei experimentellen Standardtestverfahren, die in den vorhergehenden drei Absätzen beschrieben wurden, sind wie folgt:
Somit zeigten die Verbindungen dieser Erfindung hohe Affinität für den Serotonin-5-HT1A-Subtyp ebenso, wie die Fähigkeit, die Wiederaufnahme von Serotonin zu blockieren, und sind daher bei der Behandlung von Depression und verwandten CNS-Störungen wie Angstzuständen, sexuellen Störungen, Eßstörungen, Suchtstörungen, verursacht durch Ethanol- oder Kokainmißbrauch und verwandten Krankheiten brauchbar. Bestimmte Mitglieder der Erfindung zeigten auch hohe Affinität für Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren und sind somit bei der Behandlung von Schizophrenie und psychotischer Depression brauchbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Verbindung mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Aufschlußmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlußmittel oder als ein Einkapselungsmaterial fungieren. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welche sich in Beimischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlußmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiel für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Carboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glykole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosnußöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form für parenterale Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können für zum Beispiel intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform sein.
Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen an Wirkstoff enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder es kann die passende Anzahl jeder solcher Zusammensetzungen in Packungsform sein.
Die bei der Behandlung eines bestimmten Stadiums der Depression oder Psychose verwendete Dosierung muß subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die einbezogenen Variablen schließen das bestimmte Stadium der Depression oder Psychose, und die Größe, das Alter und das Response-Muster des Patienten ein. Wie bei allen antidepressiven/antipsychotischen Wirkstoffen wird der wünschenswerteste Dosierungsplan für einen gegebenen Patienten durch Beginnen der Behandlung bei einer niedrigen Dosis und dann Erhöhen der Dosis, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, bestimmt. Basierend auf der Wirkkraft von Buspirone an dem 5HTA-Rezeptor bei etwa einem IC&sub5;&sub0; von 3Q nH und einer täglichen menschlichen Dosierungsbandbreite von etwa 15 bis etwa 65 mg/Tag würden die Verbindungen dieser Erfindung anfänglich bei etwa 0,05 mg/Tag dosiert werden und langsam auf eine maximale Dosierung von etwa 50 mg/Tag für die am wenigsten wirkkräftige Verbindung erhöht, angezeigt, supra.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung.

Beispiel 1.

[(6,7-Dihydro-1,3-dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-yl)methyl]-[4- (1H-indol-3-yl)-butyl]-amin

Zu 2,0 g (10 mMol) Indolbuttersäure in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 1,5 g (10 mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat und 1,3 g (10 mMol) Diisopropylcarbodiimid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. (S)-6,7- Methylendioxybenzodioxan-2-methanamin (2,1 g, 10 mMol) wurden dann zugegeben und Rühren bei Raumtemperatur für 15 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und durch 250 ml Methylenchlorid ersetzt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Portionen von 2 N HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Nätriumsulfat getrocknet. Filtration, Konzentration in Vakuum und Säulenchromatographie an 100 g Silica-Gel mit Methylenchlorid als Eluent ergab 3,0 g des gewünschten Amids.
Lithiumaluminiumhydrid (0,86 g, 22,8 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (3,0 g, 7,6 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 48 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die freie Base des gewünschten Produkts als einen öligen weißen Feststoff zu ergeben (1,4 g, 3,7 mMol, 48%). Die freie Base des Produkts wurde in Ethanol-Diethylether (1 : 1) gelöst und mit 4 N isopropanolischer HCl (0,9 ml, 3,6 mMol) behandelt, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Hydrochloridsalz, Fp. 185-186ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;·HCl
Berechnet: C, 63,38; H, 6,04; N, 6,72
Gefunden: C, 63,42; H, 6,09; N, 6,63.

Beispiel 2

[4-(1H-Indol-3-yl)butyl]-(7-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin- 2-ylmethy)-amin

3-Indolbuttersäure (1,3 g, 6,5 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,1 g, 7,8 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,4 ml, 15,6 mMol) wurden in 100 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise (S)-7-Methoxy-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,5 g, 6,5 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch Dichlormethan ersetzt. Das Gemisch wurden dann mit H&sub2;O gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurden an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Eindampfen von Produktfraktionen ergab 1,5 g (61%) des gewünschten Produkts, (S)-(7-Methoxy- 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)- butanamid als einen Schaum.
Lithiumaluminiumhydrid (0,74 g, 19,5 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,5 g, 3,9 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 48 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)- Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an einem Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Ethylacetat/Hexan (9/1) und dann Ethylacetat als Eluenten chromatographiert, um 0,8 g (56%, 2,2 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als ein Öl zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethanol gelöst, mit 4 N isopropanolischer HCl (1,1 ml, 4,4 mMol) behandelt und mit Diethylether ausgefällt, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Monohydrochloridsalz, Fp. 157-158ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;·HCl
Berechnet: C, 65,58; H, 6,75; N, 6,95
Gefunden: C, 65,28; H, 6,65; N, 6,75.

Beispiel 3

3-{[4-(1H-Indol-3-yl)-butylamino]-methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]- dioxin-6

3-Indolbuttersäure (1,0 g, 5,0 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,8 g, 6,0 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (1,9 ml, 12,0 mMol) wurden in 100 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Hydroxy-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,1 g, 5,0 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch würde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch Dichlormethan ersetzt. Das Gemisch wurden dann mit H&sub2;O gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Chromatographie an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Dichlormethan und dann 2,5% Methanol in Dichlormethan als Eluenten ergab 0,3 g (16%) des gewünschten Produkts, (7-Hydroxy-2,3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-2-methyl)-4-(1H-indol-3-yl)-butanamid als ein Öl.
Lithiumaluminiumhydrid (0,30 g, 8,0 mMol) in trockenem (THF) (50 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (0,3 g, 0,8 mMol) in 20 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 3 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 10 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)- Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst 2,5% und dann 5% Methanol in Dichlormethan als Eluenten chromatographiert, um 0,1 g (38%, 0,3 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts zu ergeben. Die freie Base wurde in Methanol gelöst, mit 4 N isopropanolischer HCl (0,14 ml, 0,56 mMol) behandelt und mit Diethylether ausgefällt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Hydrochlorid, Viertelhydrat, Fp. 205-207ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;·HCl·1/4 H&sub2;O
Berechnet: C, 64,11; H, 6,53; N, 7,12
Gefunden: C, 64,38; H, 6,52; N, 7,12.

Beispiel 4

[3-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-propyl]-(2,3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amin

5-Benzyloxyindol-3-propionsäure (2,7 g, 9,1 mMol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (1,5 g, 10,9 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (3,4 ml, 21,8 mMol) wurden in 200 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 2,3- Dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,8 g, 9,1 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch Dichlormethan ersetzt. Das Gemisch wurden dann mit H&sub2;O gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Dichlormethan und dann 2,5% Methanol in Dichlormethan als Eluenten chromatographiert, um 3,2 g (79%) des gewünschten Produkts, (2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(5-benzyloxy- 1H-indol-3yl)-propanamid als einen leicht gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (2,7 g, 72 mMol) in trockenem (THF) (200 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (3,2 g, 7,2 mMol) in 75 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Methylenchlorid/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das gummiartige Produkt (2,7 g), welches ohne weitere Reinigung rein genug war, wurde in Diethylether aufgenommen und durch Zugabe einer minimalen Menge an Ethanol vollständig gelöst. Die Lösung wurde mit 4 N isopropanolischer HCl bis pH < 3 behandelt, um die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff, Mono-hydrochlorid (0,7 g) mit Fp. 212-214ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;·HCl
Berechnet: C, 69,74; H, 6,07; N, 6,03
Gefunden: C, 69,60; H, 6,39; N, 5,92.

Beispiel 5

3-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amino]propyl}-1H- indol-5-ol

Die Benzyloxyverbindung (2,0 g, 4,7 mMol), gewonnen aus der Stammflüssigkeit oben in Beispiel 4, wurde für 24 Stunden in Methanol (200 ml) mit 0,5 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert, um einen Schaum zu ergeben. Das Rohprodukt wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um die freie Base (0,83 g, 2,5 mMol, 52%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Die freie Base wurde mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (11,0 ml, 2,75 mMol) behandelt und mit 20 ml Ethanol verdünnt, um die Titelverbindung als einen leicht gelbbraunen Feststoff zu ergeben, (2 : 1) Fumarat, Viertelhydrat, Fp. 222-223ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/4 H&sub2;O
Berechnet: C, 65,90; H, 6,16; N, 6,99
Gefunden: C, 65,97; H, 6,05; N, 7,05.

Beispiel 6

3-{3-[(7-Methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amino]- propyl}-1H-indol-5-ol;

5-Benzyloxyindol-3-propionsäure (1,8 g, 6,0 mMol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (0,97 g, 7,2 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,3 ml, 14,4 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Methoxy- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,4 g, 6,0 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 48 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch Dichlormethan ersetzt. Das Gemisch wurden dann mit H&sub2;O gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einem Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Dichlormethan und dann 2,5% Methanol in Dichlormethan als Eluenten chromatographiert, um 2,6 g (90%) des gewünschten Produkts, (7-Methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3- (5-benzyloxy-1H-indol-3yl)-propanamid als einen leicht gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g, 54 mMol) in trockenem (THF) (200 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (2,6 g, 5,4 mMol) in 75 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Diethylether aufgenommen und filtriert, um nicht lösliches Material zu entfernen. Die Etherlösung wurde mit 4 N isopropanolischer HCl bis pH < 3 behandelt, um einen Feststoff ausfällen zu lassen, welcher dann aus Ethanol umkristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff [3-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-propyl]-(7- methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-aminhydrochlorid, Fp. 212-214ºC, zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;·HCl
Berechnet: C, 67, 94; H, 6,31; N, 5,66
Gefunden: C, 68,14; H, 6,24; N, 5,66.
Die oben hergestellte Benzyloxyverbindung (1,3 g, 2,6 mMol) wurde für 24 Stunden in Methanol (150 ml) mit 0,3 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Ethylacetat und dann 2,5% Methanol in Ethylacetat als Eluenten chromatographiert, um die freie Base (0,3 g, 0,8 mMol, 31%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Die freie Base wurde mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (3,6 ml, 0,90 mMol) behandelt und mit zusätzlichen 10 ml Ethanol verdünnt. Eine kleine Menge an Hexan wurde zugegeben, um die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff ausfällen zu lassen, (2 : 1) Fumarat, Fp. 159-160ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 64,78; H, 6,14; N 6,57
Gefunden: C, 64,54; H, 6,22; N, 6,55.

Beispiel 7

(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(5- methoxy-1H-indol-3-yl)-propyl]-methyl-amin

7-Methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-(N-methyl)- methanamin-hydrochlorid (0,84 g, 7,5 mMol) in DMF (50 ml) wurde langsam zu dem Gemisch aus 5-Methoxy-3-(3-brompropyl)indol (2,0 g, 7,5 mMol) und Diisopropylethylamin (6,5 ml, 38 mMol) in 100 ml DMF unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde bei 80ºC für 24stunden erhitzt. Das Meiste vom DMF wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen der freien Base des gewünschten Produkts (0,76 g, 1,9 mMol, 26%) wurden konzentriert, mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (8,4 ml, 21 mMol) behandelt, zuerst mit 20 ml Isopropanol verdünnt und dann mit einer minimalen Menge an Hexan, um die Titelverbindung als einen leicht gelbbraunen Feststoff, (2 : 1) Fumarat, Fp. 133-134ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 66,06; H, 6,65; N, 6,16
Gefunden: C, 65, 66; H, 6,58; N, 6,13.

Beispiel 8

3-{3-[(7-Hydroxy-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amino]- propyl)-1H-indol-5-ol

5-Benzyloxyindol-3-propionsäure (1,5 g, 5,0 mMol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (0,8 g, 6,0 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (1,9 ml, 12,0 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Hydroxy- 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,1 g, 5,0 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 48 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch Dichlormethan ersetzt. Das Gemisch wurden dann mit H&sub2;O gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden konzentriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, um 1,6 g (68%) des gewünschten Produkts, (7- Hydroxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-3-(5-hydroxy-1H- indol-3yl)-propanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,3 g, 34 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,6 g, 3,4 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß gerührt und aufgrund der Bildung von klebriger Ablagerung an der Kolbenwand wurde das Erhitzen nach 4 Stunden Rückfluß nicht mehr fortgesetzt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst 2,5% und dann 5% Methanol in Dichlormethan als Eluenten chromatographiert, um die freie Base des erwarteten Produkts (0,2 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Die oben hergestellte Benzyloxyverbindung (0,2 g, 4,7 mMol) wurde für 24 Stunden in Ethanol (100 ml) mit 0,02 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (1,9 ml, 0,48 mMol) behandelt, um 0,2 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, (2 : 1) Fumarat, Dreiviertelhydrat, Fp. 140-144ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·2/4 H&sub2;O
Berechnet: C, 62,03; H, 6,03; N, 6,58
Gefunden: C, 62,28; H, 6,04; N, 6,50.

Beispiel 9

(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[4-(5- methoxy-1H-indol-3-yl)-butyl]-amin

5-Methoxyindol-3-buttersäure (1,0 g, 4,3 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,7 g, 5,2 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (1,6 ml, 10,3 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Methoxy-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,0 g, 4,3 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und durch Dichlormethan ersetzt. Das Gemisch wurden dann mit H&sub2;O gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Eindampfen der Produktenthaltenden Fraktionen ergab 1,3 g (74%) des gewünschten Produkts, (7- Methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(5-methoxy-1H- indol-3-yl)-butanamid als einen von weiß abweichenden Feststoff.
Lithiumaluminiumhydrid (1,2 g, 32 mMol) in trockenem (THF) (150 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,3 g, 3,2 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Ethylacetat und dann 2,5% Methanol in Ethylacetat als Eluenten chromatographiert, um 0,55 g (43%, 1,4 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als ein farbloses Öl zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethanol- Diethylether (1 : 1) gelöst und mit 0,25 M Maleinsäure in Ethanol (6 ml, 0,28 mMol) behandelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, (1 : 1) Maleatsalz, Fp. 133-134ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub3;H&sub2;SN&sub2;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 63,25; H, 6,29; N, 5,47
Gefunden: C, 63,25; H, 6,21; N, 5,42.

Beispiel 10

3-{[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-butylamino]-methyl}-2,3- dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ol

5-Methoxyindol-3-buttersäure (1,5 g, 6,4 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,0 g, 7,7 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,4 ml, 15,4 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Hydroxy-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,4 g, 6,4 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von zuerst Ethylacetat und dann 5% Methanol in Ethylacetat als Eluenten chromatographiert. Eindampfen der Produktenthaltenden Fraktionen ergab 1,6 g (63%) des gewünschten Produkts, (7-Hydroxy-2,3- dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)- butanamid als einen öligen Feststoff.
Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g, 40 mMol) in trockenem (THF) (150 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,6 g, 4,0 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von 2,5% Methanol in Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 0,6 g (39%, 1,6 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (7,0 ml, 1,8 mMol) behandelt, zuerst mit 20 ml Isopropanol und dann mit einer minimalen Menge an Hexan verdünnt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, (2 : 1) Fumarat, Viertelhydrat, Fp. 110-113ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;·¹/&sub4; C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/9 H&sub2;O
Berechnet: C, 64,77; H, 6,45; N, 6,30
Gefunden: C, 64,80; H, 6,35; N, 6,16.

Beispiel 11

N-(3-{[4-(1H-indol-3-yl)-butylamino]-methyl}-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-methansulfonanid

3-Indolbuttersäure (1,7 g, 8,2 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,3 g, 9,8 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (1,5 ml, 9,8 mMol) wurden in 200 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Methylsulfonylamino-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaznin (2,0 g, 8,2 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 48 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Produktfraktionen wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entferne und 3,0 g (82%) des gewünschten Produkts, (7-Methylsulfonylamin-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)-butanamid als einen öligen weiße Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (2,6 g, 68 mMol) in trockenem (THF) (200 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (3,0 g, 6,8 mMol) in 75 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß Stunden gerührt und das Erhitzen wurde nach 5 Stunden aufgrund der Bildung einer klebrigen Ablagerung an der Kolbenwand eingestellt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von 2,5% Methanol in Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 1,2 g (41%, 3,0 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (6,6 ml, 1,6 mMol) behandelt und mit Ethanol verdünnt, bis es sich gelöst hatte. Zu diesem wurde zuerst ein gleiches Volumen an Diethylether und dann eine Minimale Menge an Hexan zugegeben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ausfällen zu lassen, (2 : 1) Fumarat, Viertelhydrat, Fp. 128-113ºC zu ergeben 131
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;S·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·H&sub2;O
Berechnet: C, 58, 58; H, 6,04; N, 8,54
Gefunden: C, 58,23; H, 5,94; N, 8,39.

Beispiel 12

(2,3-Dihydro-benxo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(5-methoxy-1H-indol- 3-yl)-propyl]-amin

2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlroid (2,3 g, 11,0 mMol) in DMF (100 ml) wurde langsam zu einem Gemisch aus 5-Methoxy-3-(3-brompropyl)indol (3,0 g, 11,0 mMol) und Diisopropylamin (9,7 ml, 55 mMol) in 100 ml DMF unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde bei 80ºC für 24 Stunden erhitzt. Das meiste DMF wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, in Vakuum konzentriert und an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen von freier Base des erwarteten Produkts (1,3 g, 3,7 mMol, 34%) wurden konzentriert, mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (8,1 ml, 2,0 mMol) behandelt und zuerst mit 50 ml Ethanol-Diethylether (1 : 1) und dann mit einer minimalen Menge an Hexan verdünnt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ausfällen zu lassen (2 : 2), Fumaratsalz, Fp. 135-136ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;O&sub3;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 67,30; H, 6,38; N, 6,82
Gefunden: C, 66,94; H, 6,31; N, 6,66.

Beispiel 13

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(5-fluor-1H-indol-3- yl)-propyl]-amin

2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (2,0 g, 10,0 mMol) in DMF (100 ml) wurden langsam zu dem Gemisch aus 5-Fluor-3-(3-brompropyl)indol (2,6 g, 10,0 mMol) und Diisopropylethylamin (8,7 ml, 50 mMol) in 100 ml DMF unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde bei 80ºC für 24 Stunden erhitzt. Das meiste DMF wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, in Vakuum konzentriert und an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent Säulenchromatographiert. Die vereinigten Fraktionen von freier Base des erwarteten Produkts (0,5 g, 1,6 mMol, 15%) wurden konzentriert, in 50 ml Ethanol-Diethylether (1 : 1) gelöst. Zu diesem wurde 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (3,4 ml, 0,85 mMol) und dann eine minimale Menge an Hexan zugegeben, um die Titelverbindung als einen leicht gelbbraunen Feststoff ausfällen zu lassen, (2 : 1) Fumaratsalz, Fp. 186-188ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;FN&sub2;O&sub2;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 66,32; H, 5,82; N, 7,03
Gefunden: C, 66,02; H, 5,95; N, 6,85.

Beispiel 14

N-(3-{[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-butylamino}-methyl-2,3- dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-methansulfonamid

4-Methoxyindol-3-buttersäure (0,75 g, 3,2 mMol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (0,52 g, 3,8 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,2 ml, 7,6 mMol) wurden in 100 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Methylsulfonylamino-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-methanamin-hydrochlorid (0,9 g, 3,2 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 48 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von zuerst Ethylacetat und dann 2,5% Methanol in Ethylacetat als Eluenten chromatographiert. Die Fraktionen wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entferne und 1,2 g (79%) des gewünschten Produkts, (7- Methylsulfonylamino-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4- (5-methoxy-1H-indol-3-yl)-butanamid als einen öligen weißen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (0,96 g, 25 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,2 g, 2,5 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Ethylacetat und dann 2,5% Methanol in Ethylacetat chromatographiert, um 0,4 g (35%, 0,9 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als ein farbloses Öl zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethanol gelöst, mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (1,9 ml, 0,48 mMol) behandelt und mit mehreren Tropfen Hexan ausgefällt, um die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden, flockigen Feststoff zu ergeben, (2 : 1) Fumarat, Hemihydrat, welches in einem Exsikkator gleich nach der Filtration gelagert wurde, Fp. 115-118ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;S·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/2 H&sub2;O
Berechnet: C, 57,02; H, 6,13; N, 7,98
Gefunden: C, 57,07; H, 6,09; N, 7,91:

Beispiel 15

3-{[4-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ol

3-Indolpropionsäure (1,1 g, 6,0 mMol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (0,97 g, 7,2 mMol) und 1,3- Diisapropylcarbodiimid (2,3 ml, 14,4 mMol) wurden in 100 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7- Hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,3 g, 6,0 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,3 g (61%) des gewünschten Produkts, (7-Hydroxy-2,3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)-propananid als einen von weiß abweichenden, öligen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,4 g, 37 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,3 g, 3,7 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Ethylacetat und dann 2,5% Methanol in Ethylacetat als Eluenten chromatographiert, um 0,65 g (51%, 1,9 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als ein Öl zu ergeben. Die freie Base wurde in 40 ml Ethanol- Diethylether (1 : 1) gelöst, mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (4,2 ml, 1,05 mMol) behandelt und mit einer minimalen Menge an Hexan ausgefällt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, (2 : 1) Fumaratsalz, Fp. 205-206ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 66,65; H, 6,10; N, 7,07
Gefunden: C, 66,55; H, 6,14; N, 6,97.

Beispiel 16

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[4-(1H-indol-3-yl)- butyl]-amin

3-Indolbuttersäure (1,2 g, 6,0 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,97 g, 7,2 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,3 ml, 14,4 mMol) wurden in 100. ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin- 2-methanaminhydrochlorid (1,2 g, 6,0 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,2 g (57%) des gewünschten Produkts, (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)-butanamid als ein Öl zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,3 g, 34 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,2 g, 3,4 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat chromatographiert, um 0,8 g (71%, 2,4 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde in 50 ml Ethanol-Diethylether (1 : 1) gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (5,3 ml, 1,32 mMol) behandelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, (2 : 1) Fumaratsalz, Viertelhydrat, Fp. 200-201ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/4 H&sub2;O
Berechnet: C, 69,24; H, 6,70; N, 7,02
Gefunden: C, 69,55; H, 6,53; N, 6,89.

Beispiel 17

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(1H-indol-3-yl)- propyl]-amin

3-Indolpropionsäure (1,1 g, 6,0 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,97 g, 7,2 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,3 ml, 14,4 mMol) wurden in 100 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,2 g, 6,0 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,2 g (60%) des gewünschten Produkts, (2,3- Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)-propanamid als einen öligen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,4 g, 36 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,2 g, 3,6 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an. Silica-Gel unter Verwendung von zuerst Ethylacetat und dann 2,5% Methanol in Ethylacetat als Eluenten chromatographiert, um 0,8 g (69%, 2,5 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethanol-Diethylether (1 : 1) gelöst, mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (5,5 ml, 1,38 mMol) behandelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, (2 : 1) Fumaratsalz, Viertelhydrat, Fp. 174-175ºC zu ergeben.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/4 H&sub2;O
Berechnet: C, 68,64; H, 6,42; N, 7,28
Gefunden: C, 69,00; H, 6,19; N, 7,17.

Beispiel 18

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[4-(5-fluor-1H-indol-3- yl)-butyl]-amin

5-Fluorindol-3-buttersäure (1,5 g, 6,8 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,1 g, 8,2 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,6 ml, 16,3 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 2,3-Dihydro-1,4- benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,4 g, 6,8 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen der Produkte wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,5 g (60%) des gewünschten Produkts, (2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(5-fluor- 1H-indol-3-yl)-butanamid als ein Öl zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g, 41 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,5 g, 4,1 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat chromatographiert, um 1,1 g (76%, 3,1 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als ein Öl zu ergeben. Die freie Base wurde in 30 ml Ethanol- Diethylether (1 : 1) gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (6,8 ml, 1,7 mMol) behandelt. Zu diesem wurden mehrere Tropfen Hexan zugegeben, um die Titelverbindung als einen schneeweißen Feststoff ausfällen zu lassen, (2 : 1) Fumarat, Fp. 195ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;FN&sub2;O&sub2;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 66,98; H, 6,11; N, 6,79
Gefunden: C, 66,80; H, 6,17; N, 6,59.

Beispiel 19

[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-butyl]-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amin

5-Fluorindol-3-buttersäure (1,2 g, 5,4 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,88 g, 6,5 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,0 ml, 13,0 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise T-Methoxy-2,3-dihydro- 1,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,3 g, 5,4 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,2 g (56%) des gewünschten Produkts, (7-Methoxy-2,3-dihydro-benzol[1,4]- dioxin-2-ylmethyl)-4-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-butanamid als ein Öl zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,1 g, 30 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,2 g, 3,0 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde; wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat chromatographiert, um 0,75 g (65%, 2,0 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als ein farbloses Öl zu ergeben. Die freie Base wurde in 50 ml Ethanol-Diethylether (1 : 1) gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (4,3 ml, 1,08 mMol) behandelt. Zu diesem wurden mehrere Tropfen n-Hexan zugegeben, um die Titelverbindung als einen schneeweißen Feststoff ausfällen zu lassen, (2 : 1) Fumarat, Fp. 185ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O&sub3;·1/2 CaH&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 65,15; H, 6,15; N, 6,33
Gefunden: C, 64,91; H, 6,08; N, 6,02.

Beispiel 20

3-{[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ol

3-Indolpropionsäure (1,4 g, 7,4 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,2 g, 8,9 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,8 ml, 17,8 mMol) wurden in 100 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise (S)-7-Hydroxy-2,3-Dihydro-1,4- benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,6 g, 7,4 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,5 g (60%) des gewünschten Produkts, (S)-(7-Hydroxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]- dioxin-2-ylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)-propanamid als einen weißen, flockigen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1, 7 g, 45 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,5 g, 4,5 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 48 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat chromatographiert, um 0,6 g (39%, 1,8 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde in 20 ml Ethanol gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (3,9 ml, 0,98 mMol) behandelt. Zu diesem wurden mehrere Tropfen n- Hexan zugegeben, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als einen gelblichen, weißen Feststoff ausfällen zu lassen, (2 : 1) Fumaratsalz, Viertelhydrat, Fp. 189-190ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/4 H&sub2;O
Berechnet: C, 65, 90; H, 6,16; N, 6,99
Gefunden: C, 66,03; H, 6,01; N, 7,02.

Beispiel 21

N-(3-{[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-2,3-dihydrobenzo[2,4]dioxin-6-yl)-methansulfonamid

3-Indolpropionsäure (0,77 g, 4,1 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,66 g, 4,9 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (0,77 ml, 4,9 mMol) wurden in 75 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Methylsulfonylamino-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanamin (1,0 g, 4,1 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von 10% Hexan in Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,1 g (61%) des gewünschten Produkts, (S)-(7-Methylsulfonyl- 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(1H-indol-3-yl)- propanamid als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g, 25 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,1 g, 2,5 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 48 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat chromatographiert, um 0,5 g (50%, 1,3 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde in 20 ml Ethanol gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (2,7 ml, 0,68 mMol) behandelt. Zu diesem wurden mehrere Tropfen Hexan zugegeben, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als einen leicht gelbbraunen Feststoff zu ergeben, (2 : 1) Fumarat, Viertelhydrat, Fp. 141-142ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·H&sub2;O
Berechnet: C, 57,79; H, 5,80; N, 8,79
Gefunden: C, 57,60; H, 5,80; N, 8,52.

Beispiel 22

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-{4-[5-flor-1-methyl-1H- (indol-3-yl)]butyl}-amin

5-Fluor-1-methylindol-3-buttersäure (1,4 g, 6,0 mMol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (1,0 g, 7,2 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,3 ml, 14,4 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 2,3-Dihydro-1,4- benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,2 g, 6,0 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,0 g (44%) des gewünschten Produkts, (2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylmethyl)-4-(5-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-butanamid als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 26 mMol) in trockenem (THF) (75 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,0 g, 2,6 mMol) in 30 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 4 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu Tassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat Chromatographiert, um 0,8 g (84%, 2,3 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als ein farbloses Öl zu ergeben. Die freie Base wurde in 40 ml Ethanol-Diethylether (1 : 1) gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (5,0 ml, 1,25 mMol) behandelt. Zu diesem wurden mehrere Tropfen Hexan zugegeben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, (2 : 1) Fumaratsalz, Fp. 160ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O&sub2;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 67,59; H, 6,38; N, 6,57
Gefunden: C, 67,53; H, 6,40; N, 6,56.

Beispiel 23

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[4-(5-methoxy-1H-indol- 3-yl)-butyl]-amin

5-Methoxyindol-3-buttersäure (1,5 g, 6,4 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,0 g, 7,7 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (2,4 ml, 15,4 mMol) wurden in 150 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 2,3-Dihydro-1,4- benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid (1,3 g, 6,4 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 1,8 g (74%) des gewünschten Produkts, (2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylmethyl)-4-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-butanamid als ein Öl zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,8 g, 47 mMol) in trockenem (THF) (100 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (1,8 g, 4,7 mMol) in 50 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Die rohe freie Base (1,6 g, 4,4 mMol) wurde in 25 ml Ethanol-Diethylether (1 : 1) gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (9,7 ml, 2,4 mMol) behandelt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher aus Ethanol umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen elfenbeinfarbenen Feststoff zu ergeben, (2 : 1) Fumaratsalz, Viertelhydrat, Fp. 182-183ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/4 H&sub2;O
Berechnet: C, 67,19; H, 6,70; N, 6,53
Gefunden: C, 67,21; H, 6,83; N, 6,43.

Beispiel 24

N-(3-{[3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-2,3- dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)methansulfonaiuid
1-Methylindol-3-propionsäure (1,2 g, 6,0 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,97 g, 7,2 mMol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (1,1 ml, 7,2 mMol) wurden in 100 ml DMF vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu diesem wurde tropfenweise 7-Methylsulonylamino-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanamin (1,9 g, 7,2 mMol) in 50 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent chromatographiert. Fraktionen, welche Produkt enthielten, wurden konzentriert und mit einer minimalen Menge an THF gewaschen, um ein Nebenprodukt zu entfernen und 2,1 g (79%) des gewünschten Produkts, (7-Methylsulfonyl-2,3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-2-ylmethyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-propanamid als einen flockigen weißen Feststoff zu ergeben.
Lithiumaluminiumhydrid (1,8 g, 47 mMol) in trockenem (THF) (150 ml) wurde in einen Dreihalskolben plaziert, welcher mit Stickstoff gespült wurde. Das oben hergestellte Amid (2,1 g, 4,7 mMol) in 75 ml trockenem THF wurde langsam durch eine Spritze zu der LAH-Suspension in einem Eisbad eingeführt. Das Gemisch wurde dann bei sanftem Rückfluß für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurde das Hydrid vorsichtig mit 5 ml eines 1 : 1 Gemisches aus THF und Wasser in einem Eisbad zerstört. Rühren wurde fortgesetzt, als 15 ml von 2,5 N NaOH Lösung zugegeben wurden, um den Niederschlag aus Aluminiumhydroxid koagulieren zu lassen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan/Isopropanol (3/1)-Lösung gewaschen. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Silica-Gel unter Verwendung von Ethylacetat chromatographiert, um 0,6 g (30%, 1,4 mMol) der freien Base des erwarteten Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die freie Base wurde in Ethanol (15 ml) gelöst und mit 0,25 M Fumarsäure in Ethanol (3,0 ml, 0,75 mMol) behandelt. Zu diesem wurden mehrere Tropfen Hexan zugegeben, um die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben, (2 : 1) Fumaratsalz, Hemihydrat, Fp. 125-128ºC.
Elementaranalyse für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;S·1/2 C&sub4;H&sub4;O&sub4;·1/2 H&sub2;O
Berechnet: C, 58,05; H, 6,09; N, 8,46
Gefunden: C, 58,08; H, 5,99; N, 8,17.

Claims

1. Verbindung der Formel I:

worin

R¹, R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; oder R¹ wie oben definiert ist und Rº und R&sup5; zusammengenommen ortho-substituiertes Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy darstellen;

R² und R³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen;

n 3 oder 4 ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; oder R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen Methylendioxy darstellen; und R² und R³ Wasserstoff darstellen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Fluor darstellt; R², R³ und R&sup5; Wasserstoff darstellen; R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Halogen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche:

[(6,7-Dihydro-1,3-dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-yl)- methyl]-[4-(1H-indol-3-yl)-butyl]-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

[4-(1H-Indol-3-yl)butyl]-(7-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]- dioxin-2-ylmethyl)-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

3-{[4-(1H-Indol-3-yl)-butylamino]-methyl-2,3-dihydrobenzo[1, 4]dioxin-6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

[3-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-propyl]-(2,3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

3-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amino]- propyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

3-{3-[(7-Methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)- amino]-propyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(5- methoxy-1H-indol-3-yl)-propyl]-methyl-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

3-{3-[(7-Hydroxy-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-2-ylmethyl)- amino]-propyl}-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-(4-(5- methoxy-1H-indol-3-yl)-butyl]-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

3-{[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-butylamino)-methyl}-2,3- dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

N-(3-{[4-(1H-indol-3-yl)-butylamino]-methyl}-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-methansulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(5-methoxy-1H- indol-3-yl)-propyl]-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(5-fluor-1H- indol-3-yl)-propyl)-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

N-(3-{[4-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-butylamino]-methyl}-2,3- dihydrobenzo[1,4)dioxin-6-yl)-methansulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

3-{[4-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-methyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[4-(1H-indol-3- yl)-butyl]-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[3-(1H-indol-3- yl)-propyl]-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[4-(5-fluor-1H- indol-3-yl)-butyl]-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-butyl]-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

3-{[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

N-(3-{[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-methyl}-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-methansulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-{4-[5-flor-1- methyl-1H-(indol-3-yl)]butyl}-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist;

(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-[4-(5-methoxy-1H- indol-3-yl)-butyl]-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist; oder

N-(3-{[3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-propylamino]-methyl-2,3- dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)methansulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

5. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, zur Verwendung als Arzneimittel.

6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression, Psychosen oder einer CNS-Störung.

7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischer Depression, Angstzuständen, Essstörungen, sexueller Störung oder Suchtstörungen.