JPS5946943B2 - ピペラジノピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピペラジノピリミジン誘導体の製造方法Info
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- JPS5946943B2 JPS5946943B2 JP58017292A JP1729283A JPS5946943B2 JP S5946943 B2 JPS5946943 B2 JP S5946943B2 JP 58017292 A JP58017292 A JP 58017292A JP 1729283 A JP1729283 A JP 1729283A JP S5946943 B2 JPS5946943 B2 JP S5946943B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピベラジノーピリミジンの製造方法に関する。
本出願人の係属中の１９７３年特許出願第４２８６６号
に卦いて、ビベラジノーピリミジンが記載され、一般式
：（式中、Ｒはメチル基もしくはメチルチオ基を表わし
、ｘはハロゲン原子もしくは１〜５炭素原子を含むアル
コキシ基を表わし、Ｙはアシルアミノ基もしくは置換も
しくは未置換アミノ基、ｚは水素原子もしくはメチル基
、エチル基、ヒドロキシエチル基もしくはフエニル基を
表わす但し、２一メチルアミノ一４−Ｎ−メチルピベラ
ジノ一５ーメチルチオ−６−クロロ−ピリミジンを除く
）を請求事項としている。
に卦いて、ビベラジノーピリミジンが記載され、一般式
：（式中、Ｒはメチル基もしくはメチルチオ基を表わし
、ｘはハロゲン原子もしくは１〜５炭素原子を含むアル
コキシ基を表わし、Ｙはアシルアミノ基もしくは置換も
しくは未置換アミノ基、ｚは水素原子もしくはメチル基
、エチル基、ヒドロキシエチル基もしくはフエニル基を
表わす但し、２一メチルアミノ一４−Ｎ−メチルピベラ
ジノ一５ーメチルチオ−６−クロロ−ピリミジンを除く
）を請求事項としている。
上記出願もこれらの化合物の製造方法および使用方法を
記載し特許請求の範囲としている。本発明によれば、一
般式： （式中、Ｚはメチル基を表わし、Ｒ１は水素原子を表わ
し、Ｒ２は３〜６炭素原子を有する直鎖アルキル基、ア
１ｊル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を表わし、
そして−ＮＲｌＲ２残基はモルホリノ基を表わすことが
できる）を有する化合物が供される。
記載し特許請求の範囲としている。本発明によれば、一
般式： （式中、Ｚはメチル基を表わし、Ｒ１は水素原子を表わ
し、Ｒ２は３〜６炭素原子を有する直鎖アルキル基、ア
１ｊル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を表わし、
そして−ＮＲｌＲ２残基はモルホリノ基を表わすことが
できる）を有する化合物が供される。
興味のある薬理作用を有する式（Ｉ［）の化合物は、例
えば相当するＲ，アミンを使用して、／特願昭４８−１
００７２８号（特開昭５０一２５５７８号公報参照）に
記載され、請求事項とされた方法により製造することが
できる。
えば相当するＲ，アミンを使用して、／特願昭４８−１
００７２８号（特開昭５０一２５５７８号公報参照）に
記載され、請求事項とされた方法により製造することが
できる。
，次の例に記載された化合物は１９７３年同時係属出願
第４２８６６号の例１記載の如く製造されたが、エチル
アミンは等モル量の相当するＨ−Ｎアミンで置換され、
Ｎ−メチルピベラジンは必要の場合には等モル量の相当
するＮ−アルキルーピベラジンで置換された。
第４２８６６号の例１記載の如く製造されたが、エチル
アミンは等モル量の相当するＨ−Ｎアミンで置換され、
Ｎ−メチルピベラジンは必要の場合には等モル量の相当
するＮ−アルキルーピベラジンで置換された。
便宜上１９７３年出願第４２８６６号記載の例１につい
て以下に述べる。２−エチルアミノ−４−Ｎ−メチルー
ピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオ−ピリミジン
塩酸塩ＧｌＬ） ２−エチルアミノ−４，６−ジクロロ
−５ーメチルチオービリミジン：２３０部の２，４，６
−ト１１クロロ−５−メチルチオ−ピリミジンを７４０
部のメチルエチルケトンに溶解し、６５０部の氷を加え
、エチルアミン３８％水溶液１２０部を温度が５℃を超
えぬように冷却しながら、３０分かけて流し込む。
て以下に述べる。２−エチルアミノ−４−Ｎ−メチルー
ピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオ−ピリミジン
塩酸塩ＧｌＬ） ２−エチルアミノ−４，６−ジクロロ
−５ーメチルチオービリミジン：２３０部の２，４，６
−ト１１クロロ−５−メチルチオ−ピリミジンを７４０
部のメチルエチルケトンに溶解し、６５０部の氷を加え
、エチルアミン３８％水溶液１２０部を温度が５℃を超
えぬように冷却しながら、３０分かけて流し込む。
次に１２９．５部の３１％苛性ソーダ水溶液を２０℃で
１時間かけて添加し、混合物を６時間攪拌する。こうす
ると目的の異性体が沈澱し、４−エチルアミノ−２，６
−ジクロロ−５−メチルチオ−ピリミジンが溶液中に残
留する。１５時間冷却後、生成物を淵別し、メチルエチ
ルケトンで洗滌する。
１時間かけて添加し、混合物を６時間攪拌する。こうす
ると目的の異性体が沈澱し、４−エチルアミノ−２，６
−ジクロロ−５−メチルチオ−ピリミジンが溶液中に残
留する。１５時間冷却後、生成物を淵別し、メチルエチ
ルケトンで洗滌する。
７３部の目的生成物を得、エタノールから再結晶する。
Ｍ．ｐ．ｌ４７℃。（ｂ） ２−エチルアミノ−４−Ｎ
−メチルピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオービ
１１ミシン：（ａ）で製造した生成物３１．４部を６５
０容量部のエタノールに７０℃に加温しながら溶解する
。
−メチルピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオービ
１１ミシン：（ａ）で製造した生成物３１．４部を６５
０容量部のエタノールに７０℃に加温しながら溶解する
。
４０部のＮ−メチルビベラジンを１０分間で注加する。
混合物を３時間還流させ、次いで−４０℃に冷却する。
生成物を淵別し水で洗滌する。２９部の目的生成物を得
、エタノールから再結晶する。
生成物を淵別し水で洗滌する。２９部の目的生成物を得
、エタノールから再結晶する。
Ｍ．ｐ．ｌＯｌ℃。塩酸塩は計算量の塩酸をエタノール
媒体中で作用させると得られる。分析値： ′１ＴＴ１Ｔ１１Ａ 例１ ２−アリルアミノ−４−Ｎ−メチルピベラジノ一６−ク
ロロ−５−メチルチオ−ピリミジンこの水不溶性生成物
は無色の結晶性粉末で、アルコールおよび稀塩酸に溶解
する。
媒体中で作用させると得られる。分析値： ′１ＴＴ１Ｔ１１Ａ 例１ ２−アリルアミノ−４−Ｎ−メチルピベラジノ一６−ク
ロロ−５−メチルチオ−ピリミジンこの水不溶性生成物
は無色の結晶性粉末で、アルコールおよび稀塩酸に溶解
する。
Ｍ．ｐ．８９〜９０ーＣ（マクエンネ）。例２
２−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−４− Ｎ−
メチルピベラジノ一６−クロロ− ５ −メチ；ルチオ
ピリミジン無色結晶、水に不溶で、エタノールおよび稀
塩酸に可溶。
メチルピベラジノ一６−クロロ− ５ −メチ；ルチオ
ピリミジン無色結晶、水に不溶で、エタノールおよび稀
塩酸に可溶。
Ｍ．ｐ．ｌ４２℃（マクエンネ）例３２−シクロヘキシ
ルアミノ−４−Ｎ−メチルピベラジノ一６−クロロ−５
−メチルチオピリミ内，ン無色結晶性粉末、水に不溶で
、エタノールおよび稀塩酸に可溶。
ルアミノ−４−Ｎ−メチルピベラジノ一６−クロロ−５
−メチルチオピリミ内，ン無色結晶性粉末、水に不溶で
、エタノールおよび稀塩酸に可溶。
Ｍ．ｐ．ｌ２９℃（コフラ一）例４２−ｎ−ベンチルア
ミノ一４−Ｎ−メチルビベラジノ一６−クロロ−５−メ
チルチオピリミジン無色結晶性粉末、エタノールに易溶
、水に不溶、稀塩酸に可溶。
ミノ一４−Ｎ−メチルビベラジノ一６−クロロ−５−メ
チルチオピリミジン無色結晶性粉末、エタノールに易溶
、水に不溶、稀塩酸に可溶。
Ｍ．ｐ．６Ｏ℃（コフラ一）例５２−ｎ−ヘキシルアミ
ノ一 ４ −Ｎ −メチルピベラジノ一６−クロロ−５
−メチルチオビリミジン無色結晶性粉末、溶媒特にエタ
ノールに易溶、水に不溶、稀塩酸に可溶、Ｍｐ．６７℃
（コフラ一）例６２−ベンジルアミノ−４−Ｎ−メチル
ピベラジノ一５−メチルチオ−６−クロロプロミシン白
色結晶、水に可溶、稀塩酸に難溶、稀メタンスルフオン
酸に可溶。
ノ一 ４ −Ｎ −メチルピベラジノ一６−クロロ−５
−メチルチオビリミジン無色結晶性粉末、溶媒特にエタ
ノールに易溶、水に不溶、稀塩酸に可溶、Ｍｐ．６７℃
（コフラ一）例６２−ベンジルアミノ−４−Ｎ−メチル
ピベラジノ一５−メチルチオ−６−クロロプロミシン白
色結晶、水に可溶、稀塩酸に難溶、稀メタンスルフオン
酸に可溶。
Ｍ．ｐ．ｌ２３℃（コフラ一）例 ７（参考例）２ −
（ Ｎ −メチルＮ−ベンジル）アミノ−４−Ｎ−ブチ
ルピベラジノ一５−メチルチオ−６−クロロピリミジン
塩酸塩白色結晶、水に不溶、ジメチルスルフオキサイド
に可溶。
（ Ｎ −メチルＮ−ベンジル）アミノ−４−Ｎ−ブチ
ルピベラジノ一５−メチルチオ−６−クロロピリミジン
塩酸塩白色結晶、水に不溶、ジメチルスルフオキサイド
に可溶。
Ｍ．ｐ．ｌ８Ｏ℃（コフラ一）例８
２−モルホリノ− ４ −Ｎ −メチルピベラジノ一６
−クロロ−５−メチルチオピ１１ミシン無色結晶、水に
不溶、エタノールおよび稀塩酸に可溶。
−クロロ−５−メチルチオピ１１ミシン無色結晶、水に
不溶、エタノールおよび稀塩酸に可溶。
Ｍ．ｐ．ｌＯ２℃例 ９（参考例）
２−モルホリノ−４−Ｎ−ｎ−ブチルピベラジノ一 ５
−メチルチオ−６−クロロピリミジン白色結晶、水に
不溶、エタノールおよび稀メタンスルフオン酸溶液に可
溶。
−メチルチオ−６−クロロピリミジン白色結晶、水に
不溶、エタノールおよび稀メタンスルフオン酸溶液に可
溶。
Ｍ．ｐ．７Ｏ℃？１値・・・５２．９５７．３６１８．
３９例１０２− ｎ −プロピルアミノ−４ −Ｎ−メ
チルピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオピリミジ
ン無色結晶性粉末、エタノールに可溶、水に不溶、稀塩
酸に可溶。
３９例１０２− ｎ −プロピルアミノ−４ −Ｎ−メ
チルピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオピリミジ
ン無色結晶性粉末、エタノールに可溶、水に不溶、稀塩
酸に可溶。
Ｍ．ｐ．ｌ２Ｏ℃（コフラ一）計算値・・・４９．４４
６．９７２２．１８１１．２５実測値・・・４９．５１
６．７７２２．４５１１．２２例１１２−ｎ−ブチルア
ミノ−４−Ｎ−メチルピベラジノ一６−クロロ−５−メ
チルチオピリミジン結晶性粉末、エタノールおよび稀塩
酸に可溶、水に不溶。
６．９７２２．１８１１．２５実測値・・・４９．５１
６．７７２２．４５１１．２２例１１２−ｎ−ブチルア
ミノ−４−Ｎ−メチルピベラジノ一６−クロロ−５−メ
チルチオピリミジン結晶性粉末、エタノールおよび稀塩
酸に可溶、水に不溶。
Ｍ．ｐ．８７℃（コフラ一）例１２
１−メトキシ−２−フエニルアミノ一４−Ｎーメチルビ
ベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオピリミジン結晶
性粉末、水に不溶、稀塩酸に可溶。
ベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオピリミジン結晶
性粉末、水に不溶、稀塩酸に可溶。
Ｍ．ｐ．毒性本発明による化合物の急性毒性はＣＤｌ
（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）マウスについて経口｝よ
び静脈注射により測定した。
び静脈注射により測定した。
各化合物のＬＤ５ＯはＪ．Ｊ．ＲｅｅｄおよびＨ．Ｍｕ
ｅｎｃｈ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｇ．，ｌ９３８，２７，４９
３）の累加法により計算した。得られたＬＤ５Ｏを次表
に挙げる。
ｅｎｃｈ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｇ．，ｌ９３８，２７，４９
３）の累加法により計算した。得られたＬＤ５Ｏを次表
に挙げる。
本発明による生成物はマウスに対し非常に毒性少なく、
ＬＤ５Ｏ値は静脈投与では４６〜１１０ワ／Ｋｆ！の間
に、経口投与では２００〜９００Ｔｆ１ｆ１／Ｋｇの間
にある。
ＬＤ５Ｏ値は静脈投与では４６〜１１０ワ／Ｋｆ！の間
に、経口投与では２００〜９００Ｔｆ１ｆ１／Ｋｇの間
にある。
薬理活性
１ 抗嘔吐活性
本発明による化合物の抗嘔吐性はＧ．ＣｈｅｎおよびＣ
．ＥｎｓＯｒ（Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒａｐ．，ｌ９５Ｏ，９８，２４．）による嘔吐試験
により、犬に経口的にアポモルフインを投与して試験し
た。
．ＥｎｓＯｒ（Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒａｐ．，ｌ９５Ｏ，９８，２４．）による嘔吐試験
により、犬に経口的にアポモルフインを投与して試験し
た。
得た結果を次表に挙げる。例１０の化合物は最高の抗嘔
吐作用を有することが判る。
吐作用を有することが判る。
２鎮静作用
本発明による化合物の鎮静効果はＳ．Ｇａｒａｔｔｉ−
一ＮｉおよびＶ．Ｇｈｅｔｔｉ編輯（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｐｕｂｌ．ＣＯ．，アムステルダム、ロンドン、ニユー
ヨーク、プリンストン１９５７年刊）のＰｓｙｃｈＯｔ
ｒＯｐｉｃＤｒｕｇｓ３７３頁のＳ．ＣＯｕｒｖＯｉｓ
ｉｅｒ，Ｒ．ＤｕｃｒＯｔおよびＬ．ＪｕｌＯｕの記載
した強直試験によりＣＤ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）
ラツトについて経口投与により、又一方では牽引試験（
ＴｒａｃｔｊＯｎｔｅｓｔ）（Ｓ．ＣＯｕｒｖＯｉｓｉ
ｅＬＱｕａｒｔ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｎｅｕｒ
Ｏｌ．ｌ９５６，ｌ７，２５）により、同様に自然運動
性試験（ＳｐＯｎｔａｎｅＯｕｓｍＯｔｉｌｉｔｙｔｅ
ｓｔ）、によりＣＤｌ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）マ
ウスについて経口投与により試験した。
一ＮｉおよびＶ．Ｇｈｅｔｔｉ編輯（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｐｕｂｌ．ＣＯ．，アムステルダム、ロンドン、ニユー
ヨーク、プリンストン１９５７年刊）のＰｓｙｃｈＯｔ
ｒＯｐｉｃＤｒｕｇｓ３７３頁のＳ．ＣＯｕｒｖＯｉｓ
ｉｅｒ，Ｒ．ＤｕｃｒＯｔおよびＬ．ＪｕｌＯｕの記載
した強直試験によりＣＤ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）
ラツトについて経口投与により、又一方では牽引試験（
ＴｒａｃｔｊＯｎｔｅｓｔ）（Ｓ．ＣＯｕｒｖＯｉｓｉ
ｅＬＱｕａｒｔ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｎｅｕｒ
Ｏｌ．ｌ９５６，ｌ７，２５）により、同様に自然運動
性試験（ＳｐＯｎｔａｎｅＯｕｓｍＯｔｉｌｉｔｙｔｅ
ｓｔ）、によりＣＤｌ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）マ
ウスについて経口投与により試験した。
後者の手法は測定室に動物が誘導された後、初めの５分
間動物の自然の活動を記録できる細長い金属片の床によ
つてマウスの移動を記録することより成る。
間動物の自然の活動を記録できる細長い金属片の床によ
つてマウスの移動を記録することより成る。
試験の行われる６０分前に生成物が投与され一投薬量に
つき１０匹のマウスが使用される。結果はＥＤ５Ｏで表
わし、、それは単に薬剤のキャリヤーのみを供与した試
験群に比し、処理動物の平均運動性を５０％まで減少し
うる物質の投与量を表わす。得た鎮静効果を以下の表に
挙げる。
つき１０匹のマウスが使用される。結果はＥＤ５Ｏで表
わし、、それは単に薬剤のキャリヤーのみを供与した試
験群に比し、処理動物の平均運動性を５０％まで減少し
うる物質の投与量を表わす。得た鎮静効果を以下の表に
挙げる。
例６の化合物がもつとも活性を有することがわ力）る３
鎮痛作用 本発明による生成物の鎮痛性は、Ｅ．Ｓｉｅｇｍ−ーＵ
ｎｄ，Ｒ，ＣａｄｍｕｓおよびＧ．Ｌｕ（ＰｒＯｃ．Ｓ
Ｏｃ．Ｅｘｐ．ＢｌＯｌ．Ｍｅｄ．，ｌ９５７．９５，
７２９）の記載したフエニルベンゾキノンによる腹部捻
転痛み試験においてＣＤｌ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ
）マウスについて試験した。
鎮痛作用 本発明による生成物の鎮痛性は、Ｅ．Ｓｉｅｇｍ−ーＵ
ｎｄ，Ｒ，ＣａｄｍｕｓおよびＧ．Ｌｕ（ＰｒＯｃ．Ｓ
Ｏｃ．Ｅｘｐ．ＢｌＯｌ．Ｍｅｄ．，ｌ９５７．９５，
７２９）の記載したフエニルベンゾキノンによる腹部捻
転痛み試験においてＣＤｌ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ
）マウスについて試験した。
以下の表に得られたＡＤ５Ｏを挙げる。
例６の化合物がもつとも作用が強い。４抗セロトニン活
性 本発明による化合物の抗セロトニン活性はＷ．ＴｈｅＯ
ｂａｌｄおよびＲ．ＤＯｍｅｎｊＯｚ（Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔ−一ＴｅｌＦＯｒｓｃｈ．，ｌ９５８，８，ｌ８）
の記載したセロトニンによる足裏浮腫試験（ＳｅｒＯｔ
ＯｎｉｎｅＰｌａｎｔａｒｅｄｅｍａｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅ）を用い、ＣＤ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）ラツト
について経口投与およびＳ．Ｊ．ＣＯｒｎｅＲ．Ｗ．Ｐ
ｉＣｌＯｌｌ−Ｒｉｎｇ，卦よびＢ．Ｔ．Ｗａｒｎｅｒ
（Ｂｒｉｔ．Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．，ｌ９６３，２
Ｏ，ｌＯ６）の記載した“頭けいれん”（Ｈｅａｄｔｗ
ｉｔｃｈ）試験を用いＣＤｌ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ）マウスについて経口投与によつて試験した。
性 本発明による化合物の抗セロトニン活性はＷ．ＴｈｅＯ
ｂａｌｄおよびＲ．ＤＯｍｅｎｊＯｚ（Ａｒｚｎｅｉｍ
ｉｔ−一ＴｅｌＦＯｒｓｃｈ．，ｌ９５８，８，ｌ８）
の記載したセロトニンによる足裏浮腫試験（ＳｅｒＯｔ
ＯｎｉｎｅＰｌａｎｔａｒｅｄｅｍａｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅ）を用い、ＣＤ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）ラツト
について経口投与およびＳ．Ｊ．ＣＯｒｎｅＲ．Ｗ．Ｐ
ｉＣｌＯｌｌ−Ｒｉｎｇ，卦よびＢ．Ｔ．Ｗａｒｎｅｒ
（Ｂｒｉｔ．Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．，ｌ９６３，２
Ｏ，ｌＯ６）の記載した“頭けいれん”（Ｈｅａｄｔｗ
ｉｔｃｈ）試験を用いＣＤｌ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ）マウスについて経口投与によつて試験した。
更に抗セロトニン効果をセロトニンにより誘発される気
管支けいれんに関するＨ．ＫＯｎｚｅｔ訃よびＲ．ＲＯ
ｓｓｌｅｒ（Ａｒｃｈ：Ｅｘｐ．ＰａｔｈＯｌ，Ｐｈａ
ｒｍａｋＯｌ，ｌ９４Ｏ，ｌ９５，７ｌ）による方法か
ら誘導された方法によりモルモツトについて静脈内試験
で行つた。最後にＡ．Ｆａｎｃｈａｍｐｓ，Ｗ．ＤＯｅ
ｐｆｆｎｅｒ，Ｈ．Ｗｅｉｄｍａｎ｝よびＡ．Ｃｅｒｌ
ｅｔｔｉ（Ｓｃｈｗ．Ｍｅｄ．ＷＯｖｓｃｈ．，ｌ９６
Ｏ，ｌＯ４Ｏ）の記載した雌ラツトの摘出子宮について
セロトニンけいれんに関する反対効果を発見するために
試験管内で試験を行つた。
管支けいれんに関するＨ．ＫＯｎｚｅｔ訃よびＲ．ＲＯ
ｓｓｌｅｒ（Ａｒｃｈ：Ｅｘｐ．ＰａｔｈＯｌ，Ｐｈａ
ｒｍａｋＯｌ，ｌ９４Ｏ，ｌ９５，７ｌ）による方法か
ら誘導された方法によりモルモツトについて静脈内試験
で行つた。最後にＡ．Ｆａｎｃｈａｍｐｓ，Ｗ．ＤＯｅ
ｐｆｆｎｅｒ，Ｈ．Ｗｅｉｄｍａｎ｝よびＡ．Ｃｅｒｌ
ｅｔｔｉ（Ｓｃｈｗ．Ｍｅｄ．ＷＯｖｓｃｈ．，ｌ９６
Ｏ，ｌＯ４Ｏ）の記載した雌ラツトの摘出子宮について
セロトニンけいれんに関する反対効果を発見するために
試験管内で試験を行つた。
次表に得た結果を挙げる。例１０，１１，１，４および
６の化合物は概して最高の抗セロトニン性を示す。
６の化合物は概して最高の抗セロトニン性を示す。
５ けいれん緩解活性
本発明による化合物のけいれん緩解活性は、ラツトの摘
出十二指腸にアセチルコリンで惹き起こした向神経性け
いれんおよび塩化バリウムによる向筋肉性けいれんの緩
解作用についてＲ．Ｍａｇｎｕｓ（Ａｒｅｈ．ｇｅｓ．
ｐｈｙｓｌＯｌ．，ｌ９Ｏ４，ｌＯ２，ｌ２３）の方法
により試験した。
出十二指腸にアセチルコリンで惹き起こした向神経性け
いれんおよび塩化バリウムによる向筋肉性けいれんの緩
解作用についてＲ．Ｍａｇｎｕｓ（Ａｒｅｈ．ｇｅｓ．
ｐｈｙｓｌＯｌ．，ｌ９Ｏ４，ｌＯ２，ｌ２３）の方法
により試験した。
得た結果を次表に挙げる。
本発明による生成物は本質的に向筋肉型のけいれん緩解
活性を呈する。
活性を呈する。
もつとも有効なものは、例４，６，５，３訃よび１０な
どである。治療上の用途 本発明による化合物およびそれらの医薬的に許容しうる
塩類は人間の治療にたとえば圧縮剤（Ｔａｂｌｅｔｓ）
、カブセル（ＬＯｚｅｎｇｅｓ）、ゼラチン被覆丸薬、
座薬、経口又は注射用溶液として次の諸病：嘔吐、あら
ゆる原因の偏頭痛、消化器けいれんおよび他のけいれん
に使用できる。
どである。治療上の用途 本発明による化合物およびそれらの医薬的に許容しうる
塩類は人間の治療にたとえば圧縮剤（Ｔａｂｌｅｔｓ）
、カブセル（ＬＯｚｅｎｇｅｓ）、ゼラチン被覆丸薬、
座薬、経口又は注射用溶液として次の諸病：嘔吐、あら
ゆる原因の偏頭痛、消化器けいれんおよび他のけいれん
に使用できる。
更に又向神経薬、鎮痛剤、抗セロトニン剤訃よびけいれ
ん緩解剤として使用することもできる。これらは型およ
び化合物により１０ｍク乃至５００ｍ（ｌの１回投与量
で、｝よび５０ｍ７乃至２５００ワの１日投与量で使用
することができる。
ん緩解剤として使用することもできる。これらは型およ
び化合物により１０ｍク乃至５００ｍ（ｌの１回投与量
で、｝よび５０ｍ７乃至２５００ワの１日投与量で使用
することができる。
例 １３比較例本発明化合物と西独国特許出願公開第
２３０７５３６号明細書に記載の２−メチルアミノ−４
−Ｎ−メチルピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオ
−ピリミジン（化合物Ａ）とを比較した結果は次の通り
である。
−Ｎ−メチルピベラジノ一６−クロロ−５−メチルチオ
−ピリミジン（化合物Ａ）とを比較した結果は次の通り
である。
ａ）毒性
化合物Ａ（７）ＬＤ５Ｏは３０ｍｖ／Ｋｇに対し、本発
明化合物は４６ｍ７／Ｋ（ｇ以上であり、明らかに毒性
の低いことが分る。
明化合物は４６ｍ７／Ｋ（ｇ以上であり、明らかに毒性
の低いことが分る。
ｂ）鎮痙活性
マグナス試験（アセチルコリン又は塩化バリウムによつ
て卦きるラツトの摘出十二指腸のケイレンに対する化合
物の作用により評価する試験）では、本発明化合物の向
神経型の鎮痙活性について、ＥＣ５Ｏは０．２０〜９．
００ｍ７／１１向筋肉性型の鎮痙活性について０．１２
〜１．７ワ／！であるのに対し、化合物Ａでは両型活性
について１０ｍ７／ｌ以上であり、本発明化合物の鎮痙
活性が明らかに高いことが分る。
て卦きるラツトの摘出十二指腸のケイレンに対する化合
物の作用により評価する試験）では、本発明化合物の向
神経型の鎮痙活性について、ＥＣ５Ｏは０．２０〜９．
００ｍ７／１１向筋肉性型の鎮痙活性について０．１２
〜１．７ワ／！であるのに対し、化合物Ａでは両型活性
について１０ｍ７／ｌ以上であり、本発明化合物の鎮痙
活性が明らかに高いことが分る。
以上の点を表にまとめると次の通りになる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｚは
メチル基を表わし、Ｒ＿１は水素原子を表わし、Ｒ＿２
は３から６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、アリ
ル基、シクロヘキシル基もしくはベンジル基を表わし、
−ＮＲ＿１Ｒ＿２残基はモルホリノ基を表わし得る）を
有する化合物の製造方法において、２，４，６−トリク
ロロ−５−メチルチオ−ピリミジンと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は上記定義と同じである）を有
するアミンとを反応させ、生成する一般式：▲数式、化
学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１とＲ＿２は上記
定義と同じである）を有する４，６−ジクロロ−５−メ
チルチオ−ピリミジンと一般式：▲数式、化学式、表等
があります▼ （式中、Ｚは上記定義と同じである） を有するピペラジンとを反応させることを特徴とする、
上記一般式（II）の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7427671A FR2281117A2 (fr) | 1974-08-09 | 1974-08-09 | Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments |
| FR7427671 | 1974-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58150571A JPS58150571A (ja) | 1983-09-07 |
| JPS5946943B2 true JPS5946943B2 (ja) | 1984-11-15 |
Family
ID=9142279
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50096602A Pending JPS51125089A (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Preparation method of piperazinopyrimidine derivatives |
| JP58017292A Expired JPS5946943B2 (ja) | 1974-08-09 | 1983-02-04 | ピペラジノピリミジン誘導体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50096602A Pending JPS51125089A (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Preparation method of piperazinopyrimidine derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS51125089A (ja) |
| AR (1) | AR205579A1 (ja) |
| BE (1) | BE832277R (ja) |
| CA (1) | CA1036598A (ja) |
| CH (1) | CH609692A5 (ja) |
| DE (1) | DE2534963A1 (ja) |
| ES (1) | ES440153A2 (ja) |
| FR (1) | FR2281117A2 (ja) |
| GB (1) | GB1512101A (ja) |
| LU (1) | LU73175A1 (ja) |
| NL (1) | NL7509184A (ja) |
| NO (1) | NO752586L (ja) |
| ZA (1) | ZA755118B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2417507A2 (fr) * | 1977-07-28 | 1979-09-14 | Ugine Kuhlmann | Diamino-2,4 (ou -4,6) methylthio-5 pyrimidines herbicides |
| FR2503162A1 (fr) * | 1981-04-07 | 1982-10-08 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments |
| JPS5973573A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-04-25 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | ジアミノピリミジン化合物 |
| US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| US7816529B2 (en) | 2003-07-02 | 2010-10-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidines useful as modulators of voltage-gated ion channels |
| US7880008B2 (en) | 2005-05-31 | 2011-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocycles useful as modulators of ion channels |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2119234A5 (en) * | 1970-12-24 | 1972-08-04 | Ugine Kuhlmann | 5-alkylthio amino halopyrimidines - fungicides herbicides insecticides and bactericides |
| FR2173746B1 (ja) * | 1972-03-01 | 1975-04-25 | Ugine Kuhlmann |
-
1974
- 1974-08-09 FR FR7427671A patent/FR2281117A2/fr active Granted
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259942A patent/AR205579A1/es active
- 1975-07-21 NO NO752586A patent/NO752586L/no unknown
- 1975-08-01 NL NL7509184A patent/NL7509184A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-05 DE DE19752534963 patent/DE2534963A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-07 LU LU73175A patent/LU73175A1/xx unknown
- 1975-08-08 ZA ZA00755118A patent/ZA755118B/xx unknown
- 1975-08-08 GB GB33132/75A patent/GB1512101A/en not_active Expired
- 1975-08-08 CA CA233,149A patent/CA1036598A/fr not_active Expired
- 1975-08-08 JP JP50096602A patent/JPS51125089A/ja active Pending
- 1975-08-08 BE BE159072A patent/BE832277R/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-08 ES ES440153A patent/ES440153A2/es not_active Expired
- 1975-08-11 CH CH1044275A patent/CH609692A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-04 JP JP58017292A patent/JPS5946943B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2281117A2 (fr) | 1976-03-05 |
| NO752586L (ja) | 1976-02-10 |
| ZA755118B (en) | 1976-07-28 |
| JPS58150571A (ja) | 1983-09-07 |
| LU73175A1 (ja) | 1976-03-02 |
| NL7509184A (nl) | 1976-02-11 |
| ES440153A2 (es) | 1977-07-01 |
| AR205579A1 (es) | 1976-05-14 |
| FR2281117B2 (ja) | 1978-07-28 |
| GB1512101A (en) | 1978-05-24 |
| JPS51125089A (en) | 1976-11-01 |
| BE832277R (fr) | 1976-02-09 |
| DE2534963A1 (de) | 1976-02-19 |
| CA1036598A (fr) | 1978-08-15 |
| CH609692A5 (en) | 1979-03-15 |
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