PL117572B1

PL117572B1 - Process for preparing novel derivatives of trans-4a-phenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindine3,4,4a,5,6,7,7a-oktagidro-1h-2-piridina

Info

Publication number: PL117572B1
Application number: PL1978211919A
Authority: PL
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-19
Publication date: 1981-08-31
Also published as: ES476385A1; PL211919A1; NZ189230A; RO75805A; IT1101682B; BE872990A; GB2010806A; ZA787156B; CA1105026A; GR70349B; AR221352A1; CS203940B2; PT68934A; EP0002937A1; LU80719A1; DD141156A5; AU4286678A; IT7831268A0; IL56268A0; SU841586A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych trans-4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -oktahydro-lH-2-piryndyny, uzytecznych jako srod¬ ki przeciwbólowe. iW ostatnich latach prowadzono wiele badan nad synteza srodków przeciwbólowych zdolnych do la¬ godzenia uczucia bólu. Stosownie pewnej liczby z dostepnych obecnie srodków tego typu jest ograni¬ czone ze wzgledu na rózne niepozadane dzialania uboczne towarzyszace stalemu zazywaniu takich le¬ ków, np. wystepowanie nalogów i uczulen.Przykladem odkrytych niedawno srodków prze¬ ciwbólowych sa ujawnione w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 8025i5I7 dekahydroizochinoliny, a zwla¬ szcza 4a-aryilo-trans-dekahydroizochinoliny. Proste niepodstawiione analogi pirydyny znane sa z litera¬ tury, np. Volodina i in. opisali wytwarzanie pew¬ nych niepodstawionych przy atomie wegla w pozy¬ cji 4a oktahydro-z^pirydyn (DokL Akad. Nauk ZSRR, 173 (2), 342^5 i(l©6!7), patrz C.A.Vol. 07, ©034 (1967).Prochazka i in. otrzymali transnoktahydro-^Tpirydy- ny nie majace podstawnika przy atomie wegla w pozycji 4a (Coli. Czech. Chem. Gommun., (9), 38124^- 8 (1966), patrz CA., Vol. 65, 13651 (1966).Z belgijskiego opisu patentowego nr 860314 znane jest wytwarzanie cis-4a-aryllo-oktahydro-lH-2-pi- ryndyn podstawionych przy atomie azotu, wykazu¬ jacych dzialanie przeciwbólowe.Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarzania nowych pochodnych trans-4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- 2 -oktahydro-lH-2^piryndyny, to jest zwiazków z grupy oktahydro-lH-2-piryndyn, zwanych równiez heksahydro-lH-cyklopenta (c) pirydynami, majacych budowe zblizona do wspomnianych wyzej pochod- 5 nych izochinoliny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa a Rg oznacza atom wodoru, grupe hy¬ droksylowa lub metoksylowa, a takze oddycyjnych io soli tych zwiazków z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny w srodowisku etanolu i w 15 temperaturze pokojowej, przy czym jesli w zwiazku o wzorze 1 R2 oznacza sie grupe metoksylowa, to zwiazek ten ewentualnie poddaje sie odeteryfiko- waniu za pomoca lodowatego kwasu octowego i kwa¬ su bronowodorowego w temperaturze wrzenia pod 20 chlodnica zwrotna, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza gruipe hydroksylowa, po czym ewentualnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie znanym sposobem w sól addycyjna farmakologicz¬ nie dopuszczalnego kwasu. 25 Zwiazki o wzorze 1 zawieraja dwa atomy wegla bedace centrami asymetrii, a mianowicie w pozycji 4a i w pozycji 7a. Przedmotem wynalazku jest spo¬ sób wytwarzania obu izomerów optycznych i ich mieszaniny racemicznej, bedacych lekami przeciw- 30 bólowymi o dzialaniu agonistycznym lub antagoni- 117 572}3 stycznym, przy czym dotyczy to jedynie izomerów trans, to jest zwiazków 0 wzorze 1, w których pod¬ stawnik przy atomie wegla wpozycji 4a Tatom" wodoru przy atomie wegla w pozycji 7a znajduja sie po przeciwnych stronach plaszczyzny czasteczki.Takwiec przedmiotem wynalazku jest sposób wy¬ twarzania wykazujacych dzialanie farmakologicz¬ nie optycznie czynnych ikomarów trans oraz miesza¬ niny, racemicznej izomerów trans. Mieszanine taka mozna rozdzielic na ster60^0^01^ znanymi me¬ todami. « ; ^ ; W przypadku gdy tylko jeden ze stereoizomerów ma dzialanie przeciwbólowe, mieszanina racemicz- na równiez wykazuje tikie dzialania, gdyz farma¬ kologicznie czynny sterfeoizomer stanowi jeden ze skladników tej mieszaniny.Tak wiec_ zgodny jz_ wynalazkiem sposób wytwa¬ rzania 4a, 7a-trans-izomerów o wzorze 1 polega na katalitycznym uwodornieniu zwiazku o wzorze 2, to jest pochodnej pirydyny o wiazaniu podwójnym miedzy atomami wegla w pozycjach 1 i 7a.Uwodornienie prowadzi sie na ogól w obecnosci takiego katalizatora jak tlenek platyny, w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, np. metanolu lub etanolu.Reakcja przebiega do konca zazwyczaj w ciagu 1— —8 godzin, gdy prowadzi sie ja w temperaturze okolo 25°C i pod cisnieniem wodoru. W wyniku uwodornienia powstaje na ogól mieszanina izome¬ rów 4a, 7ia-trans i 4a, 71a-cis, przy czym zazwyczaj izomer 4a, 7a-trans powstaje w wiekszej ilosci.Wyodrebnienie izomerów prowadzi sie latwo dro¬ ga przeprowadzania w sól i krystalizacji. Przykla¬ dowo, racemiczna mieszanine pochodnych oktahy- dropiryndyny mozna przeprowadzic w sól, np. sól kwasu pikrynowego lub maleinowego, przy czym racemat izomerów cis krystalizuje jako pierwszy z takich rozpuszczalników jak eter etylowy lub eter izopropylowy, a zatem mozna go oddzielic od racematu izomerów cis droga odsaczania. Racemat trans mozna nastepnie wyodrebnic z przesaczu i oczyscic droga rekrystalizacji.Pochodne 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH- -2-piryndyny o wzorze 1 podstawione w pozycji 2 mozna poddawac takze innym modyfikacjom. Przy¬ kladowo zwiazek o wzorze 1 podstawiony w pozy¬ cji 4a grupa 3-hydroksyfenylowa mozna otrzymac poddajac pochodna 4a-(3^meitoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-okta/hydro-.lH-2-piryndyny podstawiona w po¬ zycji 2, reakcji odetyryfikowania, to jest przepro¬ wadzajac grupe metoksylowa w pozycji 3 pierscie¬ nia fenylowego w grupe hydroksylowa.Przemiane grupy metoksylowej w grupe hydro¬ ksylowa prowadzi sie latwo dzialajac na pochodna 4a-i(3^metoksyfenylowa) kwasem bromowodorowym w kwasie octowym. Reakcja ta jest dosc czesto sto- . sowana dla uzyskania przemiany grupy metoksyfe- nylowej w grupe hydroksyfenylowa.Grupe hydroksylowa mozna nastepnie poddac acy- lowaniu stosujac srodek acylujacy zawierajacy gru¬ pe alkanoilowa o 1—3 atomach wegla, np. chlorek acetylu lub bezwodnik propionowy, otrzymujac od¬ powiedni zwiazek o wzorze 1 podstawiony w pozy¬ cji. 4a grupa 3-alkanoiloksyfenyIowa.Podstawione w pozycji 2 zwiazki o wzorze 1 moz¬ na poddawac reakcji z kwasami organicznymi lub 4 " . .¦ * '¦ * • -' nieorganicznymi dla otrzymania krystalicznej soli, która mozna oczyszczac droga krystalizacji i prze¬ prowadzic znowu"w wolna zasade pirydynowa dzia¬ laniem, odipowiedniej zasady, np. wpdofotlenku so- 5 dowego.Pewne addycyjne sole kwasów objete sa wzorem 1, a mianowicie sole addycyjne nietoksycznych, far¬ makologicznie dopuszczalnych kwasów^ Sole takie wytwarza sie poddajac pochodne 4a-feny,lo-2,3,4,4a, 10 5,6,7,7a-oktahydro-lHHpiryndyny o wzorze 1 podsta¬ wione w pozycji 2 reakcji z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym, przy czym kwasami nieorga¬ nicznymi stosowanymi zwykle w; procesach wytwa¬ rzania nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczal- 15 nych soli addycyjnych o wzorze 1 sa kwasy chlo- rowcowodorowe, np. chlorowodór, bromowodór i jo- dowodór oraz takie kwasy jak kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, kwas fosforawy, kwas azotawy, itd., a kwasami origanicz- 20 nymi sa kwas octowy, kwas propionowy, kwas ip-to- luenosulfonowy, kwas chlorooctowy, kwas maleino¬ wy, 'kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas szcza¬ wiowy, kwas cytrynowy, kwas milekowy, kwas pal¬ mitynowy, kwas stearynowy, kwas benzoesowy itd. 25 Sole addycyjne farmakologicznie dopuszczalnych kwasów o wzorze 1 mozna latwo otrzymywac roz¬ puszczajac zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, np. eterze etylowym, acetonie lub etanolu, a nastepnie doda- 30 jac do powstalego roztworu równomolowa lub nad¬ miarowa ilosc odpowiedniego kwasu. Tak otrzyma¬ na sól krystalizuje zazwyczaj z roztworu i mozna ja odsaczyc. Jest ona gotowa do uzycia jako srodek farmakologiczny lub mozna ja oczyszczac droga re- 35 krystalizacji ze stosowanych zwykle rozpuszczalni¬ ków, takich jak aceton lub metanol.W iprocesie wytwarzania zwiazków o wzorze 1 stosuje sie substancje wyjsciowe, wsród których wystepuje wiele zwiazków nieznanych lub trud- 40 nych do otrzymania. Przykladowo w opisanym po¬ wyzej korzystnym sposobie wytwarzania podstawio¬ nych w pozycji 2 zwiazków o wzorze 1 jako sub¬ stancje wyjsciowa stosuje sie odpowiednia pochod¬ na 3,4,4a,5,6,7-heksahydropiryndyny, to jest A1'73- 45 -heksahydropiryndyny. Zwiazki tego typu mozna wytwarzac nastepujaca metoda. Fenylolit lub feny- lolit podstawiony w pozycji 3 pierscienia fenylowe¬ go poddaje sie kondensacja z l-alkilopiiperydonem-4.Tak otrzymana l-alkilo-4-fenylo-4-hydroksypipe- 50 rydyne, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fe- nylówym, poddaje sie odwodnieniu otrzymujac 1- -alkilo-4-arylo-l,2,3,6-teranydropirydyne, która pod¬ daje sie reakcji z dwuhalogenkiem propylenu, np, z bromkiem 3-chloropropylu. Otrzymana 1-alkilo- 55 -4-arylo-4-i(3-chlorowcopropylo)-l,2,3,4-tetrahydropi- rydyne cyklizuje sie droga reakcji z jodkiem sodo¬ wym w acetonitrylu, uzyskujac odpowiednia 4a- -arylo-2-alkilo-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2-piryndyne.Podstawione w pozycji 2 zwiazki o wzorze 1 zna- 60 lazly zastosowanie w leczeniu bólu, zatem mozna je stosowac dla wywolania znieczulenia u pacjenta odczuwajacego ból i wymagajacego leczenia. Stwier¬ dzono, ze. zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie zarówno agonistyczne, jak antagonistyczne, a wiec 65 jako takie maja zdolnosc wywolywania znieczule-5 117 572 6 nia u ssaków przy znacznie obnizonej sklonnosci do wystepowania nalogu, co zwiazane jest z dzia¬ laniem antagonistycznym.Zjawisko dzialania agonistycznego i antagonisty- cznego wystepuje w przypadku zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku ma wiec wplyw oslabiajacy wszelkie wlasciwosci danego le¬ ku sprzyjajace powstawaniu nalogu, a zwiazane z jego dzialaniem przeciwbólowym zblizonym do dzia¬ lania ojpium. Zwiazki te sa zatem szczególnie ko¬ rzystne jako srodki przeciwbólowe powodujace je¬ dynie minimalna sklonnosc do uzaleznienia fizycz¬ nego. Niektóre z tych zwiazków sa ponadto uzytecz¬ ne w zwalczaniu efektów ubocznych powodowa¬ nych przez leki opiumowe, np. morfine.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie lub pozajelitowo. W przypadku podawania doustnego ko¬ rzystne jest stosowanie soli addycyjnych farmako¬ logicznie dopuszczalnych kwasów, gdyz z soli ta¬ kich latwo jest wytworzyc odpowiednie preparaty.Przykladowo, jeden lub wiecej farmakologicznie czynnych zwiazków o wzorze 1 w postaci wol¬ nych zasad lub soli addycyjnych przetwarza sie w preparaty do podawania doustnego mieszajac je z dowolna liczba znanych rozcienczalników, zarobek i nosników.Przykladami rozcienczalników i zarobek stosowa¬ nych powszechnie w farmacji sa krochmal, sacha¬ roza, celuloza, stearynian magnezu, laktoza, siar¬ czan wapniowy, benzoesan sodu itp.Dla ulatwienia podawania, z mieszanin takich formuje sie tabletki lub umieszcza je w nasuwa¬ nych teleskopowo kapslukach zelatynowych.Jesli jest to pozadane, zwiazki o wzorze 1 mozna laczyc z innymi srodkami przeciwbólowymi, np. z kofeina, acetaminofenem lub propoksyfenem.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna równiez sporza¬ dzac wyjalowione wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny lub emulsje do podawania pozajelitowe¬ go. Niewodnymi zarobkami stosowanymi zazwy¬ czaj w przypadku takich preparatów sa glikol pro¬ pylenowy, oleje roslinne, np. olej z oliwek oraz rózne estry organiczne, np. oleinian etylu. Uzyte¬ cznym roztworem nadajacym sie do podawania do¬ ustnego lub pozajelitowego jest izotoniczny roztwór w soli fizjologicznej.Dawka substancji czynnej, to jest ilosc farma¬ kologicznie aktywnego zwiazku o wzorze 1, podawa¬ na ssakom, np. ludziom, moze zmieniac sie w sto¬ sunkowo szerokim zakresie, przy czym ilosc zwiazku lub zwiazków o wzorze 1 obecna w preparacie mu¬ si byc taka, by dawka ta byla zachowana. Wielkosc dawki zalezy od zadanego efektu, sposobu podawa^ nia, czasu trwania kuracji oraz rodzaju schorzenia.Na ogól wielkosc dawki zwiazku o wzorze 1 wy¬ nosi okolo 1,0—'25 mgflcg ciala zwierzecia dziennie, przy czym dawke te podaje sie jednorazowo lub dzieli na 2—4 czesci. Korzystna dawka przy poda¬ waniu doustnym wynosi okolo 2—50 mg/kg.Fizjologiczne dzialanie zwiazków o wzorze 1 po¬ twierdzono w nastepujacych próbach.Próflba A. Dzialanie przeciwbólowe zwiazków o wzorze -stwierdzono przeprowadzajac standardowe próby na zwierzetach, to jest próbe konwulsji u myszy oraz próbe szarpniec ogona szczura.Próbe konwulsji u myszy przeprowadzono w na¬ stepujacy sposób. Samce myszy albinosów standar¬ dowego szczepu Cox o wadze 20—22 g poddano glo^ dówce w ciagu nocy. Przez dootrzewnowe podanie 5 0,55% kwasu octowego w ilosci 56 mg/kg wagi cia¬ la wywoluje sie konwulsje myszy, przejawiajace sie skurczem miesni brzusznych, rozciagnieciem tyl¬ nych lapek i skretami tulowia. Próbie poddawano grupy skladajace sie z 5 myszy. Calkowita liczbe odruchów konwulsji dla kazdej z grup okreslono na podstawie obserwacji trwajacej 10 minut i rozpo¬ czetej po uplywie 5 minut od podania kwasu octo¬ wego.W przypadku grup kontrolnych ogólna liczba od¬ ruchów konwulsji w okresie obserwacyjnym wyno¬ sila 200—350. Przeprowadzono porównanie grup kontrolnych i poddanych zabiegowi i obliczono pro¬ centowe zahamowanie Stosujac nastepujace rów¬ nanie: Calkowita ilosc odruchów w grupie poddanej zabie- Procentowe za- g^ XlQ0 hamowanie = 100 Calkowita ilosc odruchów w grupie kontrolnej Badane zwiazki podawano doustnie 30, 90 i 180 minut przed dootrzewnowym podaniem kwasu octowego oraz podskórnie 30 minut przed dootrze¬ wnowym podaniem kwasu, stosujac ilosc 100 mg/kg wagi ciala.Próba B. Próbe szarpniec ogona szczura prze¬ prowadzono w nastepujacy sposób Samice szczurów Spragne-Dawley o wadze 70—80 g poddano glodówce w ciagu nocy. Po podaniu zwierzeciu nosnika lub badanego zwiazku umiesz¬ czono je w uchwycie z polimetakrylanu metylu. Po¬ miedzy dwoma miedzianymi rurkami o ksztalcie li¬ tery V, sluzacymi jako podpora ogona, umieszczono oporowy drut z niehromu. Po ulozeniu ogona szczu¬ ra na podporze drut nichromowy ogrzano przepu¬ szczajac przezen prad zmienny. Promieniowanie cieplne drutu staje sie nieznosne dla przecietnego szczura po uplywie 6—7 sekund i szczur stara sie „wyszarpnac" sie z pola dzialania ciepla. Okres czasu od chwili wlaczenia pradu do chwili szarpnie¬ cia cialem przez szczura byl rejestrowany jako czas reakcji szarpniecia ogona. Srednia wartosc tego czasu w przypadku grupy zwierzat poddanej zabie¬ gowi porównano ze srednia wartoscia w przypadku grupy zwierzat, którym podano nosnik (grupa kon¬ trolowana), przy czym dla okreslenia poziomu isto¬ tnosci zastosowano test t-Studenta.Sredni czas reakcji ± blad standardowy wynosil w przypadku typowej grupy kontrolnej 6,85±0,3 se¬ kund.W tabeli podano wartosci EDM (dawka w mg/kg wagi ciala powodujaca po uplywie 30 minut od za¬ biegu zmniejszenie liczby odruchów wicia o 50% w porównaniu z grupa kontrolna) uzyskane w przy¬ padku zwiazków o wzorze 1 w próbie wicia sie my¬ szy.W tabeli podano równiez wartosc ED (dawka sku¬ teczna w mg/kg wagi ciala powodujaca wydluzenie o 2 sekundy czasu reakcji okreslonego po uplywie 30 minut) uzysfcaae w przypadku zwiazków w wzo¬ rze 1 w próbie szarpniec ogona szczura. 15 20 25 30 35 40 45 50 «»5 607 117 572 8 T a b e 1 a Nu¬ mer . przy¬ kladu V VII VIII Próba konwulsji u myszy ED50 (mg/kg) Podanie pod¬ skórne 12,1 2,32 0,94 Podanie doustne 25,5 4,8 4,8 Próba szarpniec ogona szczura ED (sekundy) Podanie podskórne 2,52*) — 2,80**) Podanie doustne 2,88*) — 2,20**) *) Róznica czasu reakcji w stosunku do grupy kontrolnej po uplwie 30 minut przy dawce 109 mg/kg wagi ciala.•**) Róznica czasu reakcji w stosunku do grupy kontrolnej po uplywie 30 minut przy dawce 0,5 mg/kg wagi ciala.Sposób wedlug wynalazku ilustruja pelniej naste¬ pujace przyklady.Przyklad I. Roztwór 159 ml n-butylolitu w 100 ml heksanu zawierajacego 47,7 g 3-metoiksy- bromobenzenu miesza sie w temperaturze — 25°C w ciagu 20 minut, a nastepnie ogrzewa do tempe¬ ratury pokojowej i miesza w ciagu 1 godziny w celu otrzymania 3-metoksyfenylolitu. Mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie do temperatury 10°C i miesza, wkraplajac w ciagu 30 minut roztwór 50 g 1-mety- lopiperydonu-4 w 10'0 ml eteru etylowego.Po zakonczeniu wkraplania mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie rozciencza 50 ml na¬ syconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Roz¬ twór ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem etylowym, a eterowe ekstrakty laczy i odparowuje do sucha, otrzymujac 38 g l-metylo~4-hydroksy-4-a-(3-meto- ksyfenylo)piperydyny.Przyklad II. Do 200 ml roztworu 50 g pie¬ ciotlenku fosforu w kwasie metanosulfonowym do¬ daje sie porcjami 59 g l-metylo-4-hydroksy-(3-hy- droksyfenylo)piperydyny, przy czym dodawanie pro¬ wadzi sie w ciagu 4 minut stosujac mieszanie. Re¬ akcja jest egzotermiczna i temperatura wzrasta do 70°C. Po zakonczeniu dodawania pochodnej pipery- ny mieszanine reakcyjna wylewa sie na 200 g lodu i powstala wodna mieszanine alkalizuje dodajac wo¬ dorotlenek amonowy.Zasadowa mieszamne ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem etylowym, a ekstrakty eterowe laczy, prze¬ mywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 44,7 g produktu w postaci oleju. Po destylacji otrzy¬ muje sie 1-metylo-4-(3-metoksyfenyl o)-il,2,3,6-tetra- hydropiperydyne o temperaturze wrzenia 123 — —138°C pod cisnieniem 133,3 Pa.Analiza elementarna dla C13H17NO Obliczono: C 76,81; H 8,43; N 6,89 Stwierdzono: C 76,52; H 8,15; N 6,67.Przyklad III. Mieszajac w temperaturze od -5°C do -10°C roztwór 25 g l-metylo-4-fenylo-l, 2,3,6-tetrahydroipirydyny w 450 ml tetrahydrófura¬ nu wkrapia sie do niego w ciagu 30 minut 90 ml 1,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie. Po zakon¬ czeniu dodawania roztwór miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze — 10°C, chlodzi do tempera¬ tury —30°C i stosujac mieszanie wkrapia w cia¬ gu 20 minut do roztworu 73,3 g bromku 3-chloro- propylu w 300 ml eteru etylowego ochlodzonego do 5 temperatury — 50°C.Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury — 20°C, rozciencza 500 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowe¬ go ochlodzonego do temepratury 0O|C. Warstwe or¬ ganiczna oddziela sie, przemywa woda i ekstrahu¬ je z niej produkt za pomoca 1200 ml In kwasu sol¬ nego. Warstwe wodna przemywa sie eterem etylo¬ wym i alkalizuje wkraplajac stezony wodny roz¬ twór wodorotlenku sodowego.Zasadowy roztwór ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem etylowym, a eterowe ekstrakty laczy, prze¬ mywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika w temperaturze 10°C otrzymuje sie olej, któ¬ ry rozpuszcza sie 25'0l0 ml acetonitrylu zawierajace¬ go 52,5 g jodku sodowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu 24 godzin, a nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik.Surowy produkt rozpuszcza sie w mieszaninie 800 ml 1 n wodorotlenku sodowego i 1000 ml eteru etylowego, po czym mieszanine miesza intensywnie w ciagu 45 minut. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie olej, z którego po destylacji otrzymuje sie 21,5 g 4a-feny- lo-2-metylo-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2-piryndyny o temperaturze wrzenia 110—112°C pod cisnieniem 10 Pa Analiza elementarna dla C15H19N Obliczono: C 84,66; H 8,98; N 6,57 Stwierdzono: C 84,74; H 8,72; N 6,28.Przyklad IV. Stosujac tok postepowania z przykladu III, l-metylo-4-(3-metoksyfenylo)-l,2,3,6- -tetryhydiropirydyne poddaje sie reakcji z bromkiem 3-chloroiproipylu i jodkiem sodowym otrzymujac 4a-(3-meto!ksyfenylo)-2-metylo-3,4,4a,5,6,7-heksahy- dro-2-pdrydyme o temperaturze wrzenia 132—134°C pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna dla CkjH^NO Obliczono: C 78,97; H 8,70; N 5,76 Stwierdzono: 76,5«; H 8,28; N 5,36.Widmo masowe: obliczono m/e 243, stwierdzono m/e 243.Przyklad V. Roztwór 5,0 g 4a-fenylo-2-mety- lo-3,4,4a,5,6,7-he!ksahydro-2-pirydyny w 50 ml eta¬ nolu zawierajacego 500 mg tlenku platyny miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 4,13-106 Pa2.Mieszanine przesacza sie i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac olej. Zgodnie z wynika¬ mi analizy NMR i wysokocisnieniowej chromatogra¬ fii cieczowej olej ten sklada sie z okolo 40% cis-4a- -fenylo-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pi- rydyny i okolo 60% izomeru trans tego zwiazku.Olej rozpuszcza sie w 50 ml eteru etylowego i za¬ kwasza za pomoca nasyconego roztworu bromowo- doru w eterze etylowym. Stezenie roztworu etero¬ wego powoduje krystalizacje. Mieszanine odsacza 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 609 117 572 10 sie i krysztaly poddaje rekrystalizacji z 30 ml izo- propanolu i 70 ml eteru izopropylowego, otrzymu¬ jac 2,6 g bromku cis-4a-fenylo-2-metylo-2,3,4,4a,5, 6,7,7a-oktahydro-lH-pirydyniowego.Przesacz odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór alkalizuje sie dodajac In wodorotlenek sodowy i zasadowy roz¬ twór ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakty ete¬ rowe laczy sie, przemywa i suszy.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,57 g trans-4a-fenylo-2-me- tylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-piryndyny. Izo¬ mer trans rozpuszcza sie w 120 ml etanolu i pod¬ daje reakcji z 2,76 g kwasu pikrynowego, otrzymu¬ jac 2,7 g pikrynianu trans-4a-fenylo-2-metyloS2^3,4, i 4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-piryndyniowegQ o tempe- 1 raturze topnienia 167—168°C.Analiza elementarna dla C21H24N4O7 j Obliczono: C 56,75; H 5,44; N 12,61 Stwierdzono: C 56,99; H 5,05; N 12,46.Przyklad VI. Powtarza sie tok postepowania z przykladu IV z tym wyjatkiem, ze izotrier trans poddaje sie reakcji z kwasem maleinowym, otrzy¬ mujac maleinian trans-4a^fenylo-2-metylo-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro~lH-2-pi'rydyniowy o temperaturze topnienia 113^1I4°C.Analiza elementarna dla C19H25NO4 Obliczono: C 68,86; H 7,60; N 4,23 Stwierdzono: C 68,66; H 7,82; N 3,98.Przyklad VII. Stosujac tók postepowania z przykladu V uwodarnia sie w obecnosci tlenku pla¬ tyny 4a-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-3,4,4a,5,6,7-he- ksahydro-2-pirydyne, otrzymujac mieszanine (60 : :40) izomeru trans i cis 4a-(3-metaksyfenylo)-2-me- tylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pirydyny. Izo¬ mer cis poddaje sie krystalizacji w postaci pikry¬ nianu, a izomer trans wyodrebnia w postaci wolnej zasady, to jest trans-4a^(3^metoksyfenylo)-2-mety- lo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro^lH-2-piryndyny o tem¬ peraturze topnienia 40—43°C.Analiza elementarna dla C16H23NO Obliczono: C 78,32; H 9,45; N 5,71 Stwierdzono: C 78,26; H 9,31; N 5,61.Przyklad VIII. Roztwór 3,5 g trans-4a-(3-me- toksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH- -2-piryndyny w 35 ml lodowatego kwasu octowego zawierajacego 35 ml 50% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego utrzymuje sie mieszajac w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury pokojowej, rozciencza 100 ml mieszaniny wo¬ dy z lodem, odczyn roztworu doprowadza do war¬ tosci pH 9,8 za pomoca stezonego wodorotlenku so¬ dowego i zasadowy roztwór ekstrahuje kilkakrotnie eterem etylowym. Ekstrakty eterowe laczy sie, prze¬ mywa woda i suszy.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie 1,8 g stalej substan¬ cji. Po poddaniu jej rekrystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie 1,65 g trans-4a-(3-hydroksyfenylo)-2- -metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pirydyny o temperaturze topnienia 192—194°C.Analiza elementarna dla Ci5H2iNO Obliczono: C 77,88; H 9,15; N 6,05 5 Stwierdzono: C 77,48; H 8,71; N 5,6.Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trans- -4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-piryndy- ny o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylo¬ wa, a Rg oznacza atom wodoru, grupe hydroksylo¬ wa lub grupa metoksylowa, a takze oddacyjnych 15 soli tych zwiazków z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri i Rg maja wyzej po- ! dane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny, w srodowisku etanolu i 20 w temperaturze pokojowej, po czym ewentualnie ^powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie zna- ¦' nym sposobem w sól addycyjna farmakologicznie dopuszczalnego kwasu. 2, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 trans-4a-fenylo-2-metylo-2,3,4,4ia^,6,7,7a-Okta'hydro- -lH-2-piryndyne wytwarza sie poddajac 4,^fenylo-2- -metylo-3,4,4a^,6,7-heksahydro-2-piryndyne reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 trans-4a-(3-metoksyfenylo)-2metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -oktahydro-lH-2-piryndyne wytwarza sie poddajac 4a-(3^metoksyfenyl.o)-2-metyao-3,4,4a,5,6,7-heksahy- dro-;2Hpiryndyne reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny. 35 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trans- -4a-fenylo-2,3,4,4ay5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-piryndy- ny o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe metylo¬ wa, a Rj oznacza grupe hydroksylowa, a takze od- dycyjnych soli tych zwiazków z farmakologicznie 40 dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza gru¬ pe metoksylowa, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddajecie reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny w srodowisku etanolu i w temperaturze 45 pokojowej a nastepnie powstaly zwiazek poddaje sie odeteryfikowaniu za pomoca kwasu bromowo- dorowego i lodowatego kwasu octowego w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i ewentual¬ nie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie znanym 50 sposobem w sól addycyjna farmakologicznie dopu¬ szczalnego kwasu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze trans-4a-(3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-okJtahydro-lH-2-piryndyne wytwarza sie podda- 55 jac 4a-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-3,4,4a,5^,7-heksa- hydro-2-piryndyne reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny, a nastepnie poddajac tak otrzyma¬ ny zwiazek odeteryfikowaniu droga reakcji z lo¬ dowatym kwasem octowym i wodnym roztworem. 60 kwasu bromowodorowego.117 572 ZGK 1255/1100/82 90 egz.Cena 100,— zl PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trans- -4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-piryndy- ny o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylo¬ wa, a Rg oznacza atom wodoru, grupe hydroksylo¬ wa lub grupa metoksylowa, a takze oddacyjnych 15 soli tych zwiazków z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Ri i Rg maja wyzej po- ! dane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny, w srodowisku etanolu i 20 w temperaturze pokojowej, po czym ewentualnie ^powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie zna- ¦' nym sposobem w sól addycyjna farmakologicznie dopuszczalnego kwasu.

2. , Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 trans-4a-fenylo-2-metylo-2,3,4,4ia^,6,7,7a-Okta'hydro- -lH-2-piryndyne wytwarza sie poddajac 4,^fenylo-2- -metylo-3,4,4a^,6,7-heksahydro-2-piryndyne reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 trans-4a-(3-metoksyfenylo)-2metylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -oktahydro-lH-2-piryndyne wytwarza sie poddajac 4a-(3^metoksyfenyl.o)-2-metyao-3,4,4a,5,6,7-heksahy- dro-;2Hpiryndyne reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny. 354.

4.Sposób wytwarzania nowych pochodnych trans- -4a-fenylo-2,3,4,4ay5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-piryndy- ny o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe metylo¬ wa, a Rj oznacza grupe hydroksylowa, a takze od- dycyjnych soli tych zwiazków z farmakologicznie 40 dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza gru¬ pe metoksylowa, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddajecie reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny w srodowisku etanolu i w temperaturze 45 pokojowej a nastepnie powstaly zwiazek poddaje sie odeteryfikowaniu za pomoca kwasu bromowo- dorowego i lodowatego kwasu octowego w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i ewentual¬ nie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie znanym 50 sposobem w sól addycyjna farmakologicznie dopu¬ szczalnego kwasu.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze trans-4a-(3-hydroksyfenylo)-2-metylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-okJtahydro-lH-2-piryndyne wytwarza sie podda- 55 jac 4a-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-3,4,4a,5^,7-heksa- hydro-2-piryndyne reakcji z wodorem w obecnosci tlenku platyny, a nastepnie poddajac tak otrzyma¬ ny zwiazek odeteryfikowaniu droga reakcji z lo¬ dowatym kwasem octowym i wodnym roztworem. 60 kwasu bromowodorowego.117 572 ZGK 1255/1100/82 90 egz. Cena 100,— zl PL PL PL