CS203940B2

CS203940B2 - Process for preparing aryloktahydropyridines

Info

Publication number: CS203940B2
Application number: CS788854A
Authority: CS
Inventors: Dennis M Zimmerman
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1981-03-31
Also published as: ES476385A1; PL211919A1; NZ189230A; RO75805A; IT1101682B; BE872990A; GB2010806A; ZA787156B; CA1105026A; PL117572B1; GR70349B; AR221352A1; PT68934A; EP0002937A1; LU80719A1; DD141156A5; AU4286678A; IT7831268A0; IL56268A0; SU841586A3

Description

Vynález se týká způsobu výroby aryloktahydropyridinů.

V poslední době byly vyvíjeny snahy syntetizovat nová analgetika, tj. látky, které zmírňují pocity bolesti. Některá běžná analgetika jsou totiž omezena ve svém použití pro nežádoucí vedlejší účinky, které běžně doprovázejí jejich dlouhodobé podávání. Těmito účinky jsou například návyk na lék a alergie. Příkladem nových analgetik, která byla objevená v poslední době, jsou dekahydroisochinoliny, zejména 4a-aryl-trans-dekahydroisochinoliny, popsané v belgickém patentu č. 802 557.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin ze skupiny trans-4a-aryl-2-substituovaných oktahydro-lH-2-pyrindinů. Tyto sloučeniny jsou strukturně poněkud příbuzné se svrchu uvedenými isochinolinovými deriváty. Sloučeniny obecného vzorce I však dosud nebyly syntetizovány. Jednoduché nesubstituované pyrindiny jsou známé z literatury. Volodína a další připravili například některé oktahydro-2-pyrindiny, žádný z nich však nebyl substituován v poloze 4a, jak je zřejmé z publikace Dokl. Akad. Nauk USSR 173 (2), 342 až 345 (1967) cf. C. A. sv. 67, 6034 (1967). Podobně Procházka a další připravili trans-oktahydro-2-pyrindin bez substituentu v poloze 4a, jak je zřejmé z publi kace Coll. Czech. Chem. Commun., 31 (9), 3824 až 3828 (1966), Cf. C. A. sv. 65, 13 651 (1966). V poslední době Zimmerman připravil cis-4a-aryl-2-substituované oktahydro-lH-2-pyrindiny, které mají analgetický účinek a jsou popsány v belgickém patentu číslo 860 314.

Vynález se týká trans-4a-fenyl-( popřípadě substituovaný )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinů, které až dosud nebyly známy, a meziproduktů užívaných k jejích výrobě.

Vynález se tedy týká způsobu výroby nových dicyklických sloučenin, které jsou nazývány oktahydro-lH-2-pyrindiny nebo hexahydro-lH-cyklopenta [ c ] pyrindiny.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

N-R'f (I) v konfiguraci trans kde znamená

R1‘ alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,

Rz atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II,

(.II) kde znamená

Ri atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,

Rz atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s vodíkem a kysličníkem . platiny s následnou alkylací v případě, že Ri znamená atom vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri‘ má svrchu uvedený význam, popřípadě s následnou deetherifikací v případě, že Rz znamená alkoxyskupinu o 1 až .. 3 atomech uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v ' níž Rz znamená hydroxyskupinu, načež se popřípadě takto získaná výsledná látka převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou. .....

. Termín': „alkyl o 1.. ' až 8 ' atomech uhlíku“ znamená ' v. průběhu popisu i . v definici předmětu .vynálezu alkylové zbytky s přímým nebo . .rozvětveným . řetězcem až . o 8 atomech uhlíku. . . Příkladem typických alkylových zbytků o 1 až 8 atomech uhlíku mohou být methyl·, 'ethyl,· ' propyl, butyl, . isopropyl, . isobutyl, pentyl, ':3:-methylpentyl, 1-,2-dimethylpéntyl, ' .'2-methylbutyl, 3-ethylpentyl, n-oktyl, .2-methylheptyl,' . isoheptyl·, 3-ethylhexyi, .. ' 1,3,3-irimethylpenlyl ' a příbuzné skupiny.

Jak·, již ' bylo .. ..svrchu 'uvedeno, velmi . . důležitými' ' sloučeninami pro ' přípravu všech pyrindinových .derivátů ' obecného vzorce I jsou ty pnrindinové deriváty, které' ' nejsou substituovány··' ' v.'· poloze . 2, a které tedy obsahují atom vodíku . ve. významu Ri v obecném vzorci II. Tyto sloučeniny je . možno v poloze 2 snadno podrobit alkylaci . za vzniku farmakologicky účinných. oktahydropyrindinů obecného vzorce I.

Vhodným alkylačním činidlem jsou například sloučeniny obecného vzorce

R1‘—Z kde

R1‘ má svrchu uvedený význam a

Z znamená některou z běžných snadno odštěpitelnýce skupin.

Jako skupiny, které je možno snadno odštěpit, je možno užít například atomu' halogenu, zejména atomu chloru, bromu' a jodu, paratoluensulfonylové skupiny (tosylové . skupiny), ftnnlsulfonnlové skupiny, methansulfonylové skupiny (mesylové skupiny), p-bromfeny lsulfony love skupiny (brosylové skupiny) a azidoskupiny. Je zřejmé, že v případě, že alkylační činidlo má ' obecný vzorec Ri*—Z, může být alkylová část tohoto alkylačního činidla ' odvozena například od substituentů nenasycených, ' arylových a cykloalkylových. Pod pojmem „alkylační činidlo obecného vzorce Ri‘—Z“ tedy spadají následující sloučeniny:

methylchlorid, ethylbromid, 5-methelhenlyltnsylát, allylbromid,

4-hexenyljodid, t-ethyl-У-penteny-brnlálát, cykloyropnlmetenlcelorid, cnklobutylmttenljodidi cnkloeexnlmeťhylmesylát, 3ltrtrahydro-ш’rlmethy-0rrmid, 2-fuгmmethalazid,

2- fennletenlcelorid,

3- benzoylyropylbromid,

2- (3-chlorf enylthio) ethylazid, fenoxnmethylbromid.,

3- isoproyyl..fenylthiomtteylbromid a příbuzné sloučeniny.

Je tedy možno uvést v reakci 4a-arnl-2i3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-yyrindin s alkylačním činidlem za vzniku odpovídajícího 4a-aryl-2-substi.tuovaného-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktaeydro-l.H-2-pnrindmu· Alkylační reakce tohoto. typu je 'zcela běžná a je možno- ji provést 'tak, . že se uvede ' v reakci příslušný 4a-arnloktahndro-lH-2-pnrindin s ' ' příslušným alkylačním činidlem·, s' výhodou v nereaktivním organickém rozpouštědle. Alkylační ' činidlo .' ' se obvykle užívá ' v přebytku, . například v 0,5 až 2,0m.olárním přebytku' v poměru . k . užitému pyrindinovému derivátu. Jako, nereaktivní organické .rozpouštědlo ' se může . v průběhu reakce ' užít ether, jako ' dieteyleteer, dioxan, tetrahydrofuran, stejně jako další rozpouštědla, například benzen, di.celormetean, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, nitromethan a hexamethylfosfortriamid. V alkylační reakci se obvykle užije . zásada jako látka, která váže kyselinu, ' protože . reakce ynrindinovéeo derivátu . a . . alkylačního činidla je obvykle provázena tvorbou kyseliny, například kyseliny . chlorovodíkové nebo paratoluensulfonové, které by mohly tvořit s nezreagovaným 2нpyn-ndinovým derivátem sůl. Zásady, . které se v této souvislosti . užívají ' jako látky vážící kyselinu, jsou ' například hydrogenueИčitan sodný, uhličitan draselný, ' hydroxid sodný, triethylamin a pyridin. . Typicky . se užívá jeden ekvivalent zásady, je však ' možno ' v případě. potřeby: užít i . přebytku zášady.. Běžně. . se . alky203940 lační reakce provádí při zvýšené teplotě v rozmezí 50 až 200 °C, při teplotě v tomto rozmezí je reakce obvykle v podstatě dokončena v průběhu 1 až 10 hodin. Je však možno užít i delší reakční doby, protože prodloužení této doby nesnižuje výtěžek ani čistotu výsledného produktu. Produkt se obvykle izoluje jednoduchým přidáním vody к reakční směsi s následnou extrakcí výsledného produktu do organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou, extrakce se tedy provádí například benzenem, ethylacetátem, dichlormethanem, diethyletherem, chloroformem a příbuznými rozpouštědly. Rozpouštědlo se z takto získaných extraktů odstraňuje například odpařováním za sníženého tlaku, čímž se získá jako výsledný produkt

4-aryl-2-substituovaný-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin; tato látka je při teplotě místnosti v pevném stavu nebo v olejovité formě. Takto získaný výsledný produkt je možno v případě potřeby podrobit dalšímu čištění například chromatografií, krystalizací, destilací, nebo je také možno takto získaný výsledný pyrindin převést na adiční sůl s kyselinou reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou. Získané soli jsou obvykle vysoce krystalické a je možno je snadno překrystalovat na pevnou sůl s vysokým stupněm čistoty. Je-li to žádoucí, je možno na takto získanou sůl působit zásadou, například hydroxidem sodným nebo uhličitanem draselným, čímž se sůl rozštěpí a získá se ve volné formě čištěný 4a-aryl-2-substituovaný-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindin.

Jak již bylo uvedeno, je možno 4a-aryl-2-substituované-oktahydro-lH-2-pyrindinové deriváty obecného vzorce I uvést v reakci s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku krystalické soli, kterou je možno čistit krystalizací, a kterou je možno převést zpět na volný pyrindin působením vhod' né zásady, například hydroxidu sodného. Některé z adičních solí s kyselinami spadají do obecného vzorce I. Jde o netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, které budou dále popsány. Tyto netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami se připravují tak, že se uvede v reakci 4a-aryl-2-substituovaný-oktahydrolH-2-pyrindin obecného vzorce I s organickou nebo anorganickou kyselinou. Z kyselin, jichž se běžně užívá pro výrobu farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je nutno uvést kyseliny halogenvodíkové, například bromovodík, chlorovodík, jodovodík, kyselinu sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fosforitou, dusitou a příbuzné kyseliny. Z organických kyselin je možno к přípravě z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí pyrindinů obecného vzorce I s kyselinami uvést například kyselinu octovou, propionovou, paratoluensulfonovou, chloroctovou, maleinovou, vinnou, jantarovou, šťavelovou, citróno6 vou, mléčnou, palmitovou, stearovou, benzoovou, jakož i příbuzné kyseliny. Z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno snadno připravit tak, že se rozpustí 4a-aryl-2-substituovaný-oktahydro-lH-2-pyrindin ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, ethylacetát, aceton nebo ethanol, a ke vzniklému roztoku se přidá ekvivalentní množství nebo přebytek vhodné kyseliny. Takto vzniklá sůl obvykle vykrystalizuje z roztoku a je možno ji oddělit filtrací a je již připravena к použití ve farmakologii, nebo je možno ji dále čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel, jako jsou aceton a methanol.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají dvě centra asymetrie, a to v polohách 4a a 7a. Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu obou oddělených isomerů i racemických směsí těchto isomerů, které jsou účinné jako analgetika. Jde však převážně o trans-isomery obecného vzorce I, což znamená, že 4a-arylová skupina je orientována na opačnou stranu roviny molekuly než atom vodíku v poloze 7a. Způsob podle vynálezu tedy zahrnuje výrobu farmakologicky účinných opticky aktivních trans-isomerů a mimoto racemických směsí s obsahem trans-isomerů. Racemické páry trans-oktahydropyrindinu je možno rozdělit na stereoisomery známými způsoby. V případě, že farmakologickou účinnost má pouze jeden stereoisomer, je d,l-racemát použitelný, protože obsahuje jako jednu ze svých složek farmakologicky účinný isomer.

Způsob výroby 4a,7a-trans-isomerů obecného vzorce I spočívá v katalytické hydrogenaci 4a-arylhexahydropyrindinu obecného vzorce II, zvláště těch látek, které obsahují dvojnou vazbu v poloze 1,7a. Tato hydrogenace se obvykle provádí tak, že se uvede v reakci 4a-aryl-2-alkyl-3,4,4a-5,6,7-hexahydro-2-pyrindin s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například kysličníku platiny. Tato hydrogenace se obvykle provádí v rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu, a je ukončena v průběhu 1 až 8 hodin v případě, že se provádí při teplotě 25 °C při tlaku vodíku 2,74.10² až 5,48.10² kPa. Výsledkem hydrogenace je obvykle směs l,7a-trans-isomeru a l,7a-cis-isomeru. V této směsi však obvykle převažuje trans-isomer. Oddělení těchto isomerů je možno snadno provést tvorbou soli a krystalizací. Je například možno racemickou směs oktahydropyrindinů převést na vhodnou sůl, například pikrát nebo maleát, přičemž cis-racemát obvykle krystalizuje jako první z rozpouštědel, jako jsou diethylether a diisopropylether, a tímto způsobem je možno jej oddělit následnou filtrací od trans-isomeru. Trans-racemát je pak možno izolovat z filtrátu a čistit překrystalováním.

Při výrobě 4a-aryloktahydropyrindinů obecného vzorce I je nutno užít různých výchozích látek, z nichž některé jsou dosud neznámé nebo dosud nebyly připraveny. Například při svrchu uvedeném výhodném způsobu pro výrobu trans-4a-aryl-2-substituovaných-oktahydro-lH-2-pyrindinů je zapotřebí užít odpovídající 4a-aryl-2-substituované-3,4,4a,5_>6,7-hexahydro-2-pyrindiny, to jest Δ^17a-hexahydropyrindiny. Tyto sloučeniny je možno připravit tak, že se kondenzuje fenyllithium nebo 3-substituované fenyllithlum s l-alkyl-4-piperidonem za vzniku odpovídajícího l-alkyl-4-fenyl-nebo substituovaného-fenyl-4-hydroxypiperidinu. Dehydrogenací

4-hydroxypiperidinu se szíká l-alkyl-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Tento tetrahydropyridinový derivát se uvede v reakci s propylendíhalogenidem, například s 3-chlorpropylbromidem za vzniku l-alkyl-4-aryl-4-(3-halogenpropyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridinu, který je pak možno snadno cyklizovat reakcí s jodidem sodným v acetonitrilu za vzniku odpovídajícího 4a-aryl-2 aikyl-3,4,4a,5,6,-

7-hexahydro-2-pyrindinu.

Některé 4a-aryl-2-substituované oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce I je možno užít při léčbě bolestivých onemocnění, a tedy к dosažení analgetického účinku při bolesti. Mimoto mají pyrindinové deriváty obecného vzorce I účinky, které jsou společné analgetikům, a na druhé straně účinky snižující některé nežádoucí vlivy analgetik, například je možno vyvolat u savců analgetický účinek a současně potlačit možnost návyku na analgetlcké léky. Vedlejší účinky analgetických léků jsou totiž zodpovědné za vznik návyku na tyto léky, zejména v případě, že jde o účinky typu opiátů. Sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou tedy zvláště cenné. Některé ze sloučenin podle vynálezu je možno užít i pouze к odstranění návyku na některé léky, například na opiáty, jako morfin.

Analgetickou účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit pokusy, které jsou běžně к tomuto účelu užívány, například testu na křeče u myší a testu na křeče krysího ocasu.

Test na křeče u myší se provádí následujícím způsobem:

К pokusu se užijí samci bílých myší kmene Сох o hmotnosti 20 až 22 g, tyto myší se nechají přes noc hladovět. Křeče, které jsou charakterizovány smrštěním břišních svalů, extenzí zadních končetin a rotací trupu, se vyvolají intrapéritoneálním podáním 0,55% kyseliny octové v dávce 55 mg/kg. Každá skupina se skládá z 5 myší. V průběhu lOminutového pozorování se stanoví celkový počet křečí, přičemž pozorování začíná 5 minut po podání roztoku kyseliny octové. Kontrolní skupiny za tuto dobu mají obvykle 200 až 350 křečí. Kontrolní a pokusné skupiny se srovnávají a o/q inhibice se vypočítá následujícím způsobem:

% inhibice -

[celkový počet křečí u pokusných zvířat)__ celkový počet křečí u kontrolních zvířat x 100

Zkoumané látky se podávají v dávce 100 mg/kg perorálně 30, 90 a 180 minut po podání kyseliny octové a 30 minut před intraperitoneálním podáním kyseliny octové podkožně.

Druhou standardní zkouškou na analgetíckou účinnost jsou křeče krysího ocasu. Tento pokus se provádí následujícím způsobem:

Krysí samice kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 70 až 80 g se užijí tak, že se jim přes noc nepodává potrava. Pak se podá zkoumaná látka v roztoku nebo pouze roztok v případě kontrolních zvířat, načež se zvířata uloží do držáku z plexiskla. Ocas krysy se uloží na odporový drát, který se napne mezi dvě měděné svorky. Při průchodu elektrického proudu se drát zahřívá a zahřátím drátu se podráždí krysí ocas v průběhu 6 a 7 s, čímž dojde ke křeči, kterou se ocas odtahuje od drátu. Doba, kte rá uběhla od zapnutí proudu do křeče krysího ocasu, se zaznamenává jako reakční doba. Průměrná reakční doba u pokusné skupiny se srovnává s průměrnou reakční dobou u kontrolní skupiny, přičemž jako metody pro vyhodnocení statistické významnosti se užije Studentovo ,,t“. Užívá se obvykle 5 zvířat v jedné pokusné skupině. Průměrná reakční doba ± standardní chyba u typické kontrolní skupiny je 6,85 ± 0,3 s.

Při testu na křeče u myší se stanoví dávka EDso v mg/kg, která sníží počet křečí na 50 % 30 minut po podání, ve srovnání s kontrolní skupinou. Tyto dávky jsou pro sloučeniny obecného vzorce I uvedeny v tabulce I. Při testu na křeč krysího ocasu jsou účinné dávky EDso v mg/kg, které způsobí přírůstek reakční doby o 2 s po 30 minutách, rovněž uvedeny pro sloučeninu obecného vzorce I v následující tabulce I.

TABULKA I

Příklad Křeče (mg/kg) Křeče krysího ocasu (s)

číslo	podkožně	perorálně	podkožně	perorálně
1	12,1	25,5	2,52*	2,88*
3	2,32	4,8	—	—
4	0,94	4,8	2,8ΟΔ	2,20A

* vzestup reakční doby 10 mg/kg (30 min) vzestup reakční doby 0,5 mg/kg (30 min) oproti kontrole oproti kontrole

4a-Aryl-2-substituované-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce I je tedy možno užít к vyvolání analgetického účinku u savců, například u lidí. Sloučeniny se podávají perorálně nebo parenterálně. Obvykle je výhodné užít z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou v případě, že sloučenina má být podána perorálně; tyto soli se lépe zpracovávají na perorální přípravky. Je například možno jednu nebo větší množství farmakologických sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou zpracovat na přípravek pro perorální podání tak, že se tyto látky smísí s běžně užívanými ředidly nebo nosiči. Příkladem těchto ředidel nebo nosičů mohou být škrob, sacharóza, celulóza, stearan hořečnatý, laktóza, síran vápenatý, benzoát sodný a příbuzné látky. Směs je pak možno lisovat na tablety nebo ukládat do teleskopických želatinových kapslí. V případě potřeby je možno smísit účinné látky obecného vzorce I s dalšími účinnými látkami, jako jsou kofein, acetaminofen nebo propoxyfen.

Účinné látky obecného vzorce I je možno zpracovávat také na sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze a emulze pro parenterální podání. Rozpouštědla nevodné povahy, běžně užívaná pro zpracování do uvedených přípravků, jsou propylenglykol, rostlinné oleje, například olivový olej a různé organické estery, například ethyloleáť. Vhodnými vodnými roztoky pro perorální a parenterální podání jsou také roztoky v izotonickém roztoku chloridu sodného.

Množství účinné látky pro jednotlivou dávku, to jest množství farmakologicky účinného 4a-aryl-2-substituovaného-oktahydro-lH-2-pyrindinu obecného vzorce I při podání savcům, například člověku, se může pohybovat v poměrně širokém rozmezí. Vhodná dávka závisí na žádaném léčebném účinku, na cestě podání, na trvání léčby a na onemocnění, které má být léčeno. Dávky účinných látek obecného vzorce I se obvykle pohybují v rozmezí 1,0 až 25 mg/kg a den, tuto dávku je možno rozdělit na 1 až 4 jednotlivé dávky. Při perorálním podání je výhodná dávka 2 až 50 mg/kg.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Výchozí látky

Příklad A

Roztok 159 ml n-butyllithia ve 100 ml hexanu s obsahem 47,7 g 3-methoxybrombenzenu se míchá při teplotě —25 °C po dobu 20 minut a pak se nechá zteplat za stálého míchání na teplotu místnosti, čímž se získá 3-methoxyfenyllithium. Reakční směs se zchladí na 10 °C a míchá, přičemž se přidává roztok 50 g l-methyl-4-piperidonu ve 100 mililitrech diethyletheru po kapkách v průběhu 30 minut. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 2 hodiny a pak se zředí 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Roztok se několikrát extrahuje diethyletherem a etherové extrakty se slijí a odpaří dosucha, čímž se získá 38 g l-methyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyf enyl) piperidinu.

Příklad В

К roztoku 200 ml kysličníku fosforečného v kyselině methansulfonové s obsahem 50 g tohoto kysličníku se za stálého míchání v průběhu 4 minut po částech přidá 59 g 1-methy 1-4-hydr oxy-4- (3-hydroxy fenyl) piperidinu. Reakce je exotermní a teplota stoupne na 70 °C. Po skončeném přidávání plperidinového derivátu se reakční směs vlije do 200 g ledu a vodná směs se alkalizuje přidáním hydroxidu amonného. Alkalická směs se několikrát extrahuje diethyletherem, etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá

44,7 g olejovitého produktu. Tato olejovitá kapalina se destiluje, čímž se získá 1-methyl-4- (3-methoxyf enyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin o teplotě varu 123 až 138 °C při tlaku 13,3 Pa.

Analýza pro C13H17NO vypočteno:

C 76,81, H 8,43, 6,89 ®/o;

nalezeno:

C 76,52, H 8,15, N 6,67 %.

Příklad С

К roztoku 25 g l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu ve 450 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —5 až —10 °C za stálého míchání po kapkách v průběhu 30 minut přidá 90 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po skončeném přidávání se roztok míchá 10 minut při teplotě —10 °C a pak se zchladí na —30 °C. Chladný roztok se pak po kapkách přidá v průběhu 20 minut к míchanému roztoku 73,3 g 3-chlorpropylbromidu ve 300 ml diethyletheru, zchlazeného na —50 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje na —20 °C a zředí se 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, zchlazeného na 0°C. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a produkt se z ní extrahuje 1200 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Vodná kyselá vrstva se promyje diethyletherem a pak se zalkaližuje tak, že se po kapkách přidává koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného. Alkalický roztok se několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla při teplotě 10 °C se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 2500 ml acetonitrilu s obsahem 52,5 g jodidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá 24 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi 800 ml 1 N hydroxidu sodného a 1000 ml diethyletheru a směs se energicky míchá 45 minut. Etherická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, z níž se po destilaci jako výsledný produkt získá 21,5 g 4a-fenyl-2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyrindinu o teplotě varu 110 až 112 °C pří tlaku 9,9 Pa.

Analýza pro C15H19N vypočteno:

C 84,46, H 8,98, N 6,57 %; nalezeno:

C 84,74, H 8,72, N 6,28 0/₀.

Příklad D

Postupuje se stejně jako v příkladu C, přičemž se uvádí v reakci l-methyl-4-(3-methoxyfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin s 3-chlorpropylbromidem a jodidem sodným, čímž se získá 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyridin o teplotě varu 132 až 134 °C při tlaku 13,3 Pa.

Analýza pro C16H22NO vypočteno:

C 78,97, H 8,70, N 5,76 %;

nalezeno:

C 76,58, H 8,28, N 5,36 %.

m/e: vypočteno 243, nalezeno 243.

Výsledné produkty

Příklad 1

Roztok 5,0 g 4a-fenyl-l-methyl-3,4,4a,5,6>7-hexahydro-2-pyrindinu v 50 ml ethanolu s obsahem 500 mg kysličníku platiny se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny ve vodíkové atmosféře při tlaku 4,13 10² kPa. Reakční směs se pak zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na olejovitou kapalinu, která se analyzuje NMR a vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž je možno prokázat, že se skládá přibližně ze 40 % cis-4a-fenyl-l-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu a přibližně ze 60 % odpovídajícího trans-isomeru. Směs se rozpustí v 50 ml diethyletheru a okyselí se přidáním nasyceného roztoku bromovodíku v diethyletheru. Etherický roztok se zahustí, čímž dojde ke krystalizaci. Směs se zfiltruje a sraženina se nechá překrystalovat ze směsi 30 ml isopropanolu á 70 ml diisopropyletheru, čímž se získá 2,6 g cis-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyridiniumbromídu.

Filtrát se odpaří do sucha a odparek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se alkalizuje přidáním 1N hydroxidu sodného a vodný alkalický roztok se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získá 2,57 g trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoktahydro-lH-2-pyrindinu.

Trans-pyrindinový derivát se rozpustí ve 120 ml ethanolu a uvede se v reakci s 2,76 g kyseliny pikrové, čímž se získá 2,7 g trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumpikrátu o teplotě tání 167 až 168 °C.

Analýza pro C21H24N4O7 vypočteno:

C 56,75, H 5,44, N 12,61 %, nalezeno:

C 56,99, H 5,65, N 12,46 %.

Příklad 2

Opakuje se postup z příkladu 1 s tím rozdílem, že se trans-pyrindinový derivát uvede v reakci s kyselinou maleinovou, čímž se získá trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniummaleát o teplotě tání 113 až 114 °C.

Analýza pro C19H25NO4 vypočteno:

C 68,86, H 7,60, N 4,23 %, nalezeno:

C 68,66, H 7,82, . N 3,98 %.

P ř í k 1 a d 3

Způsobem uvedeným v příkladu 1 se hydr ogenuje 4a- (3-methoxyf enyl ] -2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyrindin za přítomnosti kysličníku platiny, čímž se získá v poměru 60:40 směs trans-4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindinu a odpovídajícího cis-isomeru. Trans-isomer se nechá vykrystalizovat ve formě pikrátu a pak se izoluje ve volné formě trans-4a- (3-methoxyf enyl) -2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin o teplotě tání 40 až 43 °C.

Analýza pro C16H23NO vypočteno:

C 78,32, H 9,45, N 5,71 %, nalezeno:

C 78,26, H 9,31, N 5,61 %.

Příklad 4

Roztok 3,5 g trans-4a-(3-methoxyfenylj-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve 35 ml ledové kyseliny octové s obsahem 35 ml 50% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové se za stálého míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 15 hodin. Pak se reakční směszchladí na teplotu místnosti a zředí se 100 ml směsi vody a ledu. Vodný kyselý roztok se alkalizuje přidáváním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH 9,8 a alkalický vodný roztok se extrahuje několikrát diethyletherem. Etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá 1,8 g pevného produktu. Tento produkt se nechá překrystalovat ze 150 ml ethylacetátu, čímž se získá 1,65 g tr ans-4a- (3-hy dr oxyf eny 1 j -2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu o tání 192 až 194 °C.

Analýza pro C15H21NO vypočteno:

C 77,88, H 9,15, N 6,05 %, nalezeno:

C 77,48, H 8,71, N 5,67 %.

Claims

1. Způsob výroby aryloktahydropyrindinů obecného vzorce I

Cr*<Xi (I) v konfiguraci trans kde znamená

Ri‘ alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,

VYNALEZU

Ri atom vodíku nebo alkyl o 1 až· 8 atomech uhlíku,

Rz atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, s vodíkem a kysličníkem platiny s následnou alkylací v případě, že Ri znamená atom vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce

I, v nichž Ri‘ má svrchu uvedený význam, popřípadě s následnou dee-therifikací v případě, že R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž R2 znamená hydroxyskupinu, načež se popřípadě takto získaná výsledná látka převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce

II, v němž Ri znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku a Rz má výše uvedený význam.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce II, v němž Rz znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a Ri má v bodě 2 uvedený význam.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce II, v němž Rz znamená methoxyskupinu a Ri má význam uvedený v bodě 2.

5. Způsob ’ podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce ^N-Ri (II) kde znamená

II, v němž R2 znamená hydroxyskupinu a Ri má · význam uvedený v bodě 2.

6. Způsob ' podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije sloučeniny obecného vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku a R2 má výše uvedený · význam.

7. Způsob podle bodu 1 pro výrobu trans-4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 4a-fenyl-2-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyridln s vodíkem a kysličníkem· platiny.

8. Způsob podle bodu 1 pro výrobu trans-4a-('3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,-

6,7,7a-o·ktahydrOllHl2lpyrlndmu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 4a-(3-methoxyf enyl) -2-<methyl-3,4,4a5,6,7-hexahy(lr 0-2^11^^ s vodíkem a kysličníkem platiny.

9. Způsob podle bodu 1 pro výrobu trans-4a- (3-hydroxyfenyl) l2lmethyll2,3,4,4a,5,l 6,7,7a-okta'hydrOllHl2lpyrlndinu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 4a-(3-m&thoxyl f enyl) l2lmethyll3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyrindin s vodíkem a kysličníkem platiny s následnou deetherifikací ledovou kyselinou octovou a vodným roztokem kyseliny bromovodíkové.