JPS5810387B2 - ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： 〔式中：Ｒ１はＣ原子数１〜４の低級アルキル基を表わ
し、Ｒ２は水素原子又はＣ原子数１〜４の低級アルキル
基を表わし、Ｒ３はＣ原子数１〜４の飽和、直鎖又は分
枝アルキル基を表わす〕の新規４・５・６・７−チトラ
ヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその
製法に関する。

ベルギー国特許明細書第８５０１３０号に胃潰瘍及び十
二指腸潰瘍の価値の高い治療剤として一般式： 〔式中：Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記のものを表わす〕の
４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕
ピリジンが記述されている。

同化合物は置換イミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン（ＩＶ
）を適当なイソチオシアン酸Ｎ−アルキル（Ｖ）と反応
させることにより得られる。

出発物質として使用される式（ＩＶ’）の３・４一置換
イミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジンは以下の反応工程図に
示す様に４−置換又は不置換４・５・６・７−チトラヒ
ドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン（ＶＩ）をアルキ
ル化することにより製造される： 上記の反応工程が示す様に、化合物（Ｖｌ）を先ずクロ
ル蟻酸ヘンシルと反応させて第ニアミノ窒素原子を保護
し、次いでその様に得られた式（■）の保護誘導体を強
有機塩基例えばｎ−ブチルリチウム又はカリウム−ｔｅ
ｒｔ、−ブチラードで処理した後で適当なハロゲン化ア
ルキル又は硫酸ジアルキルを使用してアルキル化する。

アルキル化生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理することにより精製化合物（■）を油状物として得
、これはシリカゲルプレート上での薄層クロマトグラフ
ィー分析において唯一つのスポットを示ス。

引続いてその様に得られた式（■）の３−アルキル化化
合物を触媒としてのパラジウム／カーボンを使用するか
又は酢酸中の２０％臭化水素酸で処理して水素添加分解
することにより式（ＩＶ）の所望の中間生成物を得る。

これを引続いて式（Ｖ）のイソチオシアン酸アルキルと
縮合することにより式（Ｉ［）の最終生成物が形成され
る。

粗化合物（■）をクロマトグラフィー処理した際に得ら
れる最初の留分を注意深く試験するとクロロホルム−メ
タノール（９：１）系中でより大きなＲｆ値を有する極
性のより少ない物質が存在することが示される。

これを単離すると異性ｌ−アルキル誘導体（■つである
ことが立証される。

これを水素添加分解するか又は酢酸中の２０％臭化水素
酸で処理することにより異性アミン（■′）が得られ、
この化合物（■）を種々のイソチオシアン酸アルキルと
縮合することにより式（Ｉ）の最終生成物が製造される
。

これは意想外にも式（ｎ）の異性生成物に比較してより
高い薬物学的効力を有し、その上毒性が非常に低い。

更に化合物（■）はクロロホルム−メタノール（９：１
）系中で式（ＩＩ）の異性体よりも常により大きなＲｆ
値を有するために同新規化合物（Ｉ）は薄層クロマトグ
ラフィー分析において異性３−アルキル同族体（ｎ）と
明確に区別されることが確認出来る。

又核磁気共鳴スペクトル分析においても化合物（Ｉ）と
化合物（ｎ）とははっきりと区別される。

事実一般式（Ｉ）の化合物のＣ−４におけるプロトン又
はメチレン（Ｒ２＝Ｈの場合）は一般式（ｎ）の相当す
る化合物に比較してより強い磁場において共鳴シグナル
を生じる。

式（Ｉ）の化合物がすぐれた薬物学的性質を有すること
が確認された後で、上記の方法で製造された４・５・６
・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン（
ＩＶ）ではなく、一般式：％式％ イミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジンを選択的に製造するた
めの新規方法が見出された。

同製法は本発明の更なる目的である。

出発物質として式（■）の化合物を使用し、新アルキル
化工程をベンゾ−ルー水酸化ナトリウムの１８規定水溶
液の二相系中で相移行触媒例えば臭化ｎ−テトラブチル
アンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム又
は他の種々の第四アルキルアンモニウム塩（シンテシス （５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７３年４４１頁）の存在
下で常用のアルキル化剤（ハロゲン化フルキル、ｐ−ド
ルオールスルホン酸アルキル、硫酸アルキル）を用いて
行う。

同条件下でアルキル化工程が高度に選択的に行われ、主
生成物として式（■′）の１−アルキル化中間生成物が
生成し、これを引続いて上記の反応工程図に従って式（
Ｉ）の新規化合物に変換する。

式（Ｉ）の最終生成物の収率は７０〜７５％にまで達す
る。

式（Ｉ）の新規生成物は遊離塩基としてか、又は薬物学
的に使用可能の酸の塩として単離することが出来、胃潰
瘍及び十二指腸潰瘍の治療において上記の式（ｎ）の化
合物よりも高い薬物学的効力とより僅少な毒性を示す。

同化合物の活性をラットを使用して行った抗潰瘍試験及
び抗分泌試験で確認した。

対照物質としては抗分泌作用で知られ（ライ’） （
Ｗｙｌｌｉｅ ）等：ブート（Ｇｕｔ） １９７３年第
１４巻４２４頁）、この分野における活性物質の１つと
見なされている（Ｓ、ダイ（Ｄａｉ）等：ヨーロピアン
ジャーナル オブ ファーマコラジー（Ｅｕｒ 、 Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、）１９７５年第３３巻２７７頁）メ
チアミド（Ｍｅｔｈｉａｍ ｉｄ ）を使用した。

（１）ラットにおける潰瘍抑制作用（ボンフィルス（Ｂ
ｏｎｆｉｌｓ ）等：テラピー（Ｔｈｅｒａｐｉｅ ）
１９６０年第１５巻１０９６頁） ２４時間絶食させた雄のスプラグ−ドウレイ（Ｓ ｐｒ
ａｇｕｅ −Ｄａｗ ｌｅいラット（１００〜１２０ｆ
）を各グループ用に６匹ずつ使用した。

非可動化のために平方形の柔軟な小メツシユワイヤーネ
ットを使用した。

非可動化４時間後にラットを殺し、その胃を取出し、傷
害を創見顕微鏡で数えた。

得られた結果を第１表に示す。

数値はＥＤ５゜（５０％に有効な量）として挙げられて
いる。

各化合物は非可動化の直前に皮下（ｓ、 ｃ、 ）投与
、又は１時間前に経口（ｏｓ）投与された。

（２）ラットにおける胃液分泌抑制作用（シエイ（５ｈ
ａｙ ） ：ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ） １９４５年第４３巻５頁） 抗胃液分泌作用をラットを用い幽門結紮技術により確認
した。

雄のスプラグ−ドウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラット（１１０〜１３０グ）を各グループ用に６
匹ずつ使用した。

試験の２４時間前から飼料を全然与えなかったが、その
保水量は保持した。

手術の日にエーテル麻酔をかげて幽門を結紮した。

結紮４時間後にラットを殺し、胃分泌物を集め、１０分
間３５００回転／分で遠心分離し、次いで容量−沈降物
を測定した。

胃液中の遊離塩酸の量をドブファー（Ｔｏｐｆｅｒ）−
指示薬を使用し０．０１規定の水酸化ナトリウムに対し
て滴定することにより測定した。

各化合物は結紮の時点で皮下注入された。

（３）ラットにおける抗コリン作働作用 多くの抗潰瘍剤、例えばアトロピンは望ましからざる抗
コリン作働作用を明白に示すことを考慮に置いて、ラッ
トにおいてカルバコリンにより誘発される血涙症に対す
るいくつかの誘導体の拮抗作用を試験した（ヴインブル
ク （Ｗ ｉｎｂｕｒｇ ） Ｍｌ等：ジャーナル オブ
７フーマコラシー アンド エクスペリメンタルテラピ
ュウテイツクス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒａｐ、） １９４９年第９５巻５３頁）。

体重２５０ｖの雄のスプラグ−ドウレイ （Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを各グループ
用に３〜５匹ずつ使用した。

第１表に得られた結果をＥＤ５ｏとして示す。

アセチルサリチル酸で誘発された潰瘍及びシスタミンで
誘発された潰瘍に対する４種の化合物の拮抗作用を試験
し、更にマウスにおけるその毒性を確めた。

（４）ラットにおけるアセチルサリチル酸で誘発された
胃潰瘍に対する抑制作用 雄のスプラグ−ドウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラット（２００〜２５０ｓｉ’）を各グループ用
に６匹ずつ使用した。

試験の２４時間前から飼料は全然与えなかったが、その
保水量は保持した。

５％のアラビヤゴム溶液中に懸濁させたアセチルサリチ
ル酸（１ｏＯダ／ｋｇ）をラットに経口投与した。

拮抗剤はアセチルサリチル酸処理の６０分前に３用量を
経口で、又３０分前に皮下注入で投与した。

拮抗剤投与４時間後に動物を殺し、胃を取出し、軽く吹
き膨らませ、１％のホルマリン溶液中に１０分間浸漬し
て固定した。

次いで胃を大湾曲に沿って切り込み、平方格子を有する
創見顕微鏡（ＩＯＸ）で傷害の長さを測定した。

一匹のラット当りの傷害の長さくｍｍ）の計を潰瘍指数
として使用した。

対照グループの潰瘍指数に対する抑制百分率を計算した
。

（５）ラットにおけるシステアミンにより誘発された十
二指腸の病変に対する抑制作用 雄のスプラグ−ドウレイ（ＳｐｒａｇＨｅ −Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラット（２００〜２２５Ｐ）を各グループ用に６
匹ずつ使用した。

試験の２４時間前から飼料は全然与えなかったが、水は
自由に飲ませた。

生理的食塩水に溶かしたシステアミン、ＨＣｌ （４
００ダ／ｋｇ）を皮下注入した。

拮抗剤はシステアミン処哩６０分前に経口で、又３０分
前に皮下注入した。

システアミン処理後１８〜２４時間は動物を完全に断食
させ、次いでエーテル過量投与により殺した。

各ラットの胃と十二指腸とを切り取り、胃−十二指腸路
の傷害の存在を測定した。

各ラットにおける傷害の表面積（−）の計を平方格子を
有する創見顕微鏡（１ＯＸ）で測定し、潰瘍指数として
使用した。

対照グループの潰瘍指数に対する抑制百分率を計算した
。

試験結果を第■表に示す。

第１表及び第■表のデータから、式（Ｉ）の化合物は対
照化合物よりもより高い抗潰瘍−及。

び拮分泌作用を有することが明らかである。

その上１−アルキル置換を有する化合物（式■）は相当
スる３−アルキル誘導体（式■）よりも抗潰瘍剤として
も又拮分泌剤としてもより高い効力を示す。

又不快な副作用を惹起させるために望ましくない抗コリ
ン作働作用もｌ−アルキル誘導体（式■）の場合には３
−アルキル誘導体（式■）の場合よりも少ないことが認
められる。

更にアセチルサリチル酸並びにシステアミンによりそれ
ぞれ誘発された潰瘍に対する１−アルキル誘導体及び３
−アルキル誘導体の抑制作用の比較（第■表）から、１
−アルキル誘導体（式■）が相当する３−アルキル誘導
体（式■）よりも明確にすぐれていることが認められる
。

更に１−アルキル誘導体は３−アルキル誘導体よりも毒
性が少なく、従ってその治療指数は著しく改善されてい
る。

以下の実施例は本発明を詳述するものである。

例１ １・４−ジエチル−５−（Ｎ−イソプロピルチオカルバ
モイル）−４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４
・５−ｃ〕ピリジン ４−エチル−４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔
４・５−ｃ）ピリジン（ファルマコ、エディチオン サ
イエンテイフイカ（Ｆａｒｍａｃｏ、Ｅｄ、Ｓｃｉ、）
１９６７年第２２巻８２１頁）３．０２４グ、炭酸カリ
ウム５．８０ｇ、水３０ｍ１及びクロロホルム２２ｍ１
からなる混合物を氷水で冷却し、強力に攪拌する。

クロロホルム３０ｍ１中のクロル蟻酸ベンジル７．１６
５ｆの溶液を約８時間の間に添加する。

次いで氷浴を除去し、混合物を室温において１晩攪拌す
る。

有機層を分離し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、油状残
渣をメタノール６０ｍ１中に溶。

かし、そこに２規定の水酸化ナトリウム２０ｍ１を攪拌
しながら添加する。

１時間後に同溶液を中和し、繰返しクロロホルムで抽出
する。

一緒に合せた抽出物を乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、残
渣を１規定の塩酸２０ｍ１中に溶かす。

次いで同塩酸溶液を蒸発乾個し、残渣をエチルエーテル
と酢酸エチル（９５：５ｖ／ｖ）との混合物３０ｒｎｌ
Ｑ処理すると４−エチル−５−ベンジルオキシカルボニ
ル−４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−
ｃ〕ピリジン塩酸塩が沈殿する。

それを濾過ニし、乾燥することにより融点１６２℃の生
成物５．３９１を得る。

同塩酸塩を水２５ｍ１中に溶かし、同溶液を中和し、繰
返しクロロホルムで抽出する。

一緒に合せた抽出物を乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、油
状残。

渣をペンゾール７２ｍ１中に溶かす。

同溶液に１８規定の水酸化ナトリウム１０．８ｍｌを攪
拌しながら添加し、得られた混合物に臭化ｎ−テトラブ
チルアンモニウム０．４６８Ｓ’と臭化エチル２．１８
ｆを順次強力に攪拌１−ながら添加する。

４時間後に臭。化エチルを更に１．０９ｆ添加する。

８時間後に有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、真空
中で蒸発濃縮する。

■・４−ジエチル−５−カルボベンジルオキシ−４・５
・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジ
ン（クロロホルム：メタノール（９：１）系中でのＲｆ
＝０．５４ ）と少量の３・４−ジエチル−５−カル
ボベンジルオキシ−４・５・６・７−チトラヒドロイミ
ダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン（同系中でのＲｆ＝０．４
５）とからなる油状残渣をシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィー処理することにより、■・４−ジエチル−
５−カルボベンジルオキシ−４・５・６・７−チトラヒ
ドロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジン（■′：Ｒ１−Ｒ
２−Ｃ２Ｈ３）４．８１を油状物として得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）： １．０５δ（
三重環、ＣＨ３−Ｃ（Ｈ２）−Ｃ）、１．４０δ（三重
環、ＣＨ３−Ｃ（Ｈ２） −Ｎ） 、３．８６δ（四重
環、Ｃ（Ｈ３） −ＣＨ，Ｎ）、５．１９δ（単項、Ｃ
００ＣＨ２）、 ７，３６δ（単項、芳香族及びイミダ
ゾールプロトン）。

この油状物（Ａ）を氷酢酸中のＨＢｒ の２０％溶液５
７ｒｎｌ中に溶かし、１時間室温で放置する。

引続いて同溶液を真空中で蒸発濃縮し、残渣を水に溶か
す。

それで得られた水溶液を２度エーテルで洗浄し、蒸発乾
個し、固体残渣を２規定の水酸化ナトリウム１８Ｉ７１
１中に溶かし、同溶液を蒸発乾個する。

残渣をクロロホルム中に入れ、分離した臭化ナトリウム
を濾別し、濾液を乾燥し・、真空中で蒸発濃縮すると油
状残渣が得られる。

又は上記油状物穴をエタノールに溶かし、圧力約２．１
バール及び温度５５〜６０℃において４〜５時間の間触
媒としての１０％のＰｄ／Ｃ上で水素添加する。

溶剤の蒸発除去後、■・４−ジエチル−４・５・６・７
−イミダソ゛〔４・５−Ｃ〕ピリジン（■仕Ｒ１＝Ｒ２
−Ｃ２Ｈ５）を油状物の形で得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１５）： １．０５δ（
三重環、ＣＨａ Ｃ（Ｈ２） Ｃ）、■、３８δ（
三重環、ＣＨ３−Ｃ（Ｈ２）−Ｎ）、１．９５δ（単項
、ＮＨ）、３．８６δ（四重環、Ｃ（Ｈ３）−ＣＨ２Ｎ
）、７．３５δ（単項、イミダゾールプロトン）。

この油状物を無水アセトニトリル２７ｒｎｌ中に溶かし
、イソチオシアン酸イソプロピル２．７１で処理し、７
時間還流下に保持し、１晩−１５℃で放置し、次いで濾
過することにより融点１９６℃の１・４−ジエチル−５
−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル）−４・５・６
・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン３
．８８Ｓ’を得る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３δ
（三重環、ＣＨ３−Ｃ（Ｈ２）−Ｃ−４）、■、０８δ
（三重環、イソプロピルＣＨ３）、■、２３δ（三重環
、ＣＨ３−Ｃ（Ｈ２）−Ｎ）、５．５２δ（三重環、Ｃ
−４−Ｈ）、７．４４δ（単項、Ｃ−２−Ｈ）。

比較として公知の３・４−ジエチル−５−（Ｎ−イソプ
ロピルチオカルバモイル）−４・５・６・７−チトラヒ
ドロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジンの核磁気共鳴スペ
クトルは以下の様である。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ０．８
９δ（三重環、ＣＨ３−Ｃ（Ｈ２）−Ｃ−４）、１．１
０δ（三重環、イソプロピルＣＨ３）、■、３０δ（三
重環、ＣＨ３−Ｃ（Ｈ２）−Ｎ）、６．１６δ（三重環
、Ｃ−４−Ｈ）、７，４５δ（単項、Ｃ−２−Ｈ’）。

例２ １−メチル−４−エチル−５−（Ｎ−イソプロピルチオ
カルバモイル）−４・５・６・７−チトラヒドロイミダ
ゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジン沃化メチルを使用し、その他
の条件は例１と同様に作業する。

上記の化合物を収率７６％で得る、融点１８６℃。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）：０．９３δ
（三重環、エチルＣＨ３）、１．１０δ（三重環、イソ
プロピルＣＨ３）、３．４６δ（単項、ＣＨ３−Ｎ）、
５，５５δ（三重環、Ｃ−４−Ｈ）、７．３９δ（単項
、Ｃ−２−Ｈ）。

比較として公知の３−メチル−４−エチル−５−（Ｎ−
イソプロピルチオカルバモイル）−４・５・６・７−チ
トラヒドロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ヒリジンの核磁気共
鳴スペクトルは以下の様である。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０δ
・（三重環、エチルＣＨ３）、１．１２δ（三重環、イ
ソプロピルＣＨ３）、３，５０δ（単項、ＣＨ３−Ｎ）
、６．０１δ（三重環、Ｃ−４−Ｈ）、７．２７δ（単
項、Ｃ−２−Ｈ）。

例３ １−メチル−５−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル
）−４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−
ｃ〕ピリジン ４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕
ピリジンを出発物質とし、沃化メチルを使用した他は例
１と同じ条件下で作業して上記の化合物を収率７５％で
得る、融点２００℃。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２） ： １．２７δ
（三重環、ＣＨ３インプロピル）、３．５７δ（単項、
ＣＨ３−Ｎ）、４．５５δ（単項、Ｃ−４−Ｈ２’）、
７．３８δ（単項、Ｃ−２−Ｈ）。

比較として公知の３−メチル−’５− （Ｎ−イソプロ
ピルチオカルバモイル）−４・５・６・７−チトラヒド
ロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジンの核磁気共鳴スペク
トルは以下の様である。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１２）：１．２５δ（三
重環、イソプロピルＣＨ３）、３．５８δ（単項、ＣＨ
３−Ｎ）、５．００δ（単項、Ｃ−４−Ｈ２）、７．３
８δ（単項、Ｃ−２−Ｈ）。

例４ １−メチル−５−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）−４
・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピ
リジン ４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕
ピリジンと沃化メチルとから出発した他は例１と同条件
下で作業し、中間生成物として１−メチル−４・５・６
・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジンを
得、引続いてこれをイソチオシアン酸メチルと反応させ
て上記の化合物を収率７８％で得る、融点２３．８℃。

塩酸塩の核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０中）：２．８１
δ（三重環、Ｃ−６−Ｈ２）、 ３．００δ（単項、Ｃ
Ｈ３−ＮＨ）、３．７８δ（単項、ＣＨ３−Ｎ−１）、
４．１２δ（三重環、Ｃ−７−Ｈ２）、 ４，６４δ（
単項、Ｃ−４−Ｈ２）、８．４６δ（単項、Ｃ−２−Ｈ
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中：Ｒ１はＣ原子数１〜４の低級アルキル基を表わ
   し、Ｒ２は水素原子又はＣ原子数１〜４の低級アルキル
   基を表わし、Ｒ３はＣ原子数１〜４の飽和、直鎖又は分
   枝アルキル基を表わす〕の４・５・６・７−チトラヒド
   ロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ピリジン誘導体。 ２１・４−ジエチル−５−（Ｎ−イソプロピルチオカル
   バモイル）−４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔
   ４・５−ｃ〕ピリジンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３１−メチル−４−エチル−５−（Ｎ−イソプロピルチ
   オカルバモイル）−４・５・６・７−チトラヒドロイミ
   ダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４１−メチル−５−（Ｎ−イソプロピルチオカルバモイ
   ル）−４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５
   −ｃ〕ピリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５１−＃ルー５−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）−４
   ・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピ
   リジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式： 〔式中：Ｒ１はＣ原子数１〜４の低級アルキル基を表わ
   し、Ｒ２は水素原子又はＣ原子数１〜４の低級アルキル
   基を表わし、Ｒ３はＣ原子数１〜４の飽和、直鎖又は分
   枝アルキル基を表わす〕の４・５・６・７−チトラヒド
   ロイミダゾ〔４・５−Ｃ〕ヒリジン誘導体を製造するに
   当り、一般式：〔式中：Ｒ２は上記のものを表わす〕の
   公知の４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５
   −ｃ〕ピリジンをショツテン−バウマン反応によりクロ
   ル蟻酸ベンジルと反応させ、その様に得られた５−Ｎ−
   カルボベンズオキシ誘導体をペンゾール−水酸化ナトリ
   ウムの１８規定水溶液の二相系中で相移行触媒例えば臭
   化ｎ−テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベン
   ジルアンモニウム又は別の種々のアンモニウム塩の存在
   下でアルキル化又はＲ，０−８ｏ２−ＯＲ１（式中：Ｒ
   １は上記のものを表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子又は
   沃素原子を表わす〕を用いてアルキル化し、その際選択
   的に得られた式： 〔式中：Ｒ１及びＲ２は上記のものを表わす〕の１−ア
   ルキル化中間生成物を氷酢酸中の無水ＨＢｒ の２０％
   溶液で室温において１時間処理してカルボベンズオキシ
   −Ｎ−保護基を除去することによるか又はエタノール溶
   液中で温度５５〜６０℃、圧力２．１バールにおいて触
   媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ上で４〜５時間水素添加分解
   することにより式： 〔式中：Ｒ１及びＲ２は上記のものを表わす〕の中間生
   成物４・５・６・７−チトラヒドロイミダゾ〔４・５−
   ｃ〕ピリジンを得、引続いてこれを無水アセトニ） Ｉ
   Ｊル中で式：Ｒ３ＮＣ８〔式中：Ｒ３は上記のものを表
   わす〕のイソチオシアン酸Ｎ−アルキルと還流温度にお
   いて数時間反応させることを特徴とする４・５・６・７
   −チトラヒドロイミダゾ〔４・５−ｃ〕ピリジン誘導体
   の製法。