[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL116119B1 - Process for preparing novel amine derivatives of glycerol or propylene glycols - Google Patents

Process for preparing novel amine derivatives of glycerol or propylene glycols Download PDF

Info

Publication number
PL116119B1
PL116119B1 PL1978219781A PL21978178A PL116119B1 PL 116119 B1 PL116119 B1 PL 116119B1 PL 1978219781 A PL1978219781 A PL 1978219781A PL 21978178 A PL21978178 A PL 21978178A PL 116119 B1 PL116119 B1 PL 116119B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
compound
denotes
Prior art date
Application number
PL1978219781A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL116119B1 publication Critical patent/PL116119B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminowych glicerolu lub propanodioli, majacych wlasciwosci antywirusowe.Zakazenia wirusowe u ssaków, w tym równiez u ludzi, sa schorzeniami zakaznymi sprawiajacy¬ mi wiele cierpien i strat ekonomicznych. Nieste¬ ty, odkrywanie zwiazków antywirusowych jest znacznie.bardziej skomplikowane i trudniejsze niz odkrywanie srodków bakteriobójczych i grzybobój¬ czych. Powodem tego jest czesciowo fakt, ze istnie¬ je scisle podobienstwo strukturalne wirusów i pewnych zasadniczych skladników komórki, takich iak kwasy rybonukleinowe i dezoksyrybonuklei¬ nowe. Nie mniej jednak w literaturze opisano licz¬ ne nieWirusowe „srodki antywirusowe", to jest sub¬ stancje, które moga wywierac dzialanie zabezpie¬ czajace lub lecznicze, z wyrazna korzyscia dla osob¬ nika zakazonego, albo tez zwiekszajace wytwarza¬ nie przeciwciala, poprawiajace jego aktywnosc po¬ lepszajace niespecyficzna odpornosc, przyspiesza¬ jace powrót do zdrowia lub tlumiace objawy /Her- rman i wspólpracownicy, Proc. Soc. Expll, Biol.Med., 103* 625 /1960//. Znane sa np. takie srodki antywirusowe jak interferon oraz produkty syn¬ tetyczne, takie jak chlorowodorek amantadyny, pi¬ rymidyny, dwuguanidy, guanidyna, pterydyny i metisazon. Znane srodki antywirusowe maja dosc waski zakres dzialania w przypadku zakazen wi¬ rusowych, przeto pozadane sa nowe srodki, któ¬ re moglyby skutecznie pomagac w lecznictwie. u 15 20 W przypadku zakazenia wirusem komórki ssa¬ ków wytwarzaja substancje, która iin^gjjtwia ko¬ mórkom opieranie sie- rozmnazaniu róznych wi¬ rusów. Substancje opierajace sie wirusom i za¬ klócajace ich dzialanie znane sa pod nazwa „in¬ terferonów". Interferony sa glikoproteinami, które moga róznic sie wlasciwosciami fizykochemiczny¬ mi, ale wszystkie maja jednakowe wlasciwosci bio¬ logiczne, a mianowicie dzialaja hamujaco na licz¬ ne nie spokrewnione wirusy, nie sa toksyczne dla komórek ani nie wywieraja na nie innego szkcdli- wego wplywu i sa gatunkowo specyficzne /Lockart, Frontiers of Biology, tom 2, „Interferons", wyd, Finter, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 196% str. 19—20/.Dotychczas nie opracowano zadnej ekonomicznej metody wytwarzania poza organizmami interfero¬ nu nadajacego sie do klinicznego stosowania prze¬ ciwko zakazeniom wirusowym. Stosowano przeto metode posrednia, a mianowicie polegajaca na po¬ dawaniu zwierzeciu, które ma byc chronione przed zakazeniem lub juz zakazonemu wirusem, niewiru- sowej substancji, która pobudza lub nasila wytwa¬ rzanie interferonu w komórkach. Wytworzony w ten sposób interferon okresla sie *jafcb „pndoge- niczny".Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 2 738 351 znane sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym Rj i R2 oznaczaja rodniki alkilo¬ we, aralkilowe, arylowe, cykloalkilowe lub rodni- 116 119116 119 3 ki arylowe podstawione grupa nitrowa, alkilowa lub alkoksylowa albo atomami chlorowca, X, Y i Z oznaczaja atomy tlenu lub siarki albo grupy sulfonylowe, ALK oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny rodnik alkilenowy o! 1—6 atomach wegla i B b oznacza nizsza grupe Hdwualkiloaminowa, grupe piperydynowa, morfolinb^ya, pirolidynowa, nizsza grupe alkilopirolidynowa, grupe N'-alkilopiperazy- nowa albo pipekolinowa, majace wlasciwosci miej¬ scowo znieczulajace. W omówieniu ewentualnych 10 dróg syntezy (patrz kol. 1, 11, 57—70 powolanego opisu patentowego) ujawniono produkty posrednie o wyzej podanym wzorze, w którym B oznacza grupe aminowa albo nizsza grupe alkiloaminowa.Jednakze zaden ze zwiazków wymienionych szcze- 15 gólowo w tym opisie nie zawiera rodników alki¬ lowych R2 albo R2 wyzszych niz rodnik n-penty- lowy. Poza tym, w zadnym z tych zwiazków oba podstawniki Ri i R2 nie oznaczaja rodników alki¬ lowych, gdy oba symbole X i Y oznaczaja atomy 20 tlenu. Znane sa, owadobójcze i roztoczobójcze zwiazki o wzorze 7, w którym Rx i R2 oznaczaja miedzy innymi nizsze grupy alkilotio, q oznacza liczbe 0—5 i A oznacza miedzy innymi grupe 1-pi¬ perydynowa albo nizsza grupe dwualkiloaminowa. 20 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne nowe po¬ chodne aminowe dwu-0-/ri-alkilo- i n-alkenylo-/- -glicerolu albo propanodioli, w których rodniki al¬ kilowe i alkenylowe sa wyzszymi^ rodnikami, ma¬ ja zdolnosc zwalczania wirusowych, zakazen u ssa- J§ ków. Te nowe zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku maja ogólny wzór 1, w którym jeden z podstawników Q* lub Q2 oznacza grupe o wzorze -O-Y-NHR3, a drugi oznacza grupe o wzo¬ rze -ORx, Rx i R2 oznaczaja rodniki n-alkilowe o 35 12—20 atomach wegla lub rodniki n-alkenylowe nie majace podwójnego wiazania w pozycji 1 i zawie¬ rajace 12—20 atomów wegla, Y oznacza rodnik alkilenowy o 2—4 atomach wegla, majacy wolne wartosciowosci przy róznych atomach wegla, grupe ^ o-, m- lub p-fenylenodwumetylenowa, grupe o wzorze 2, w którym q oznacza liczbe calkowita 1—3 i wolna wartosciowosc po lewej stronie wzo¬ ru jest zwiazana z atomem tlenu, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 2—4 atomach we- |5 gla.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym jeden z podstawników Q5 lub Q6 oznacza grupe o wzorze -OR^ a drugi oznacza ^ grupe o wzorze -OY'-CHO, R2 i R2 maja wyzej podane znaczenie i Y' oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla lub grupe o wzorze 4, zwia¬ zana z lewej strony z atomem tlenu, albo grupe o wzorze 5, w którym q oznacza liczbe calkowita R 1—3, zwiazana z lewej strony z atomem tlenu, pod¬ daje sie w srodowisku redukujacym reakcji ze zwiazkiem o wzorze NH2R8, w którym R8 ma wy¬ zej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez ^ wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami. Zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sta¬ nowia czynne substancje w preparatach leczni¬ czych, zawierajacych równiez farmakologicznie & 4 dopuszczalny nosnik. Preparaty te podawane ssa¬ kom dzialaja profilaktycznie antywirusowo i wy¬ woluja wytwarzanie interferonu w organizmie ssaka. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku przejawiaja dzialanie antywirusowe w stosunku do bardzo licznych wirusów in vivo u ssaków i in vitro w kulturach tkanek ssaków. Co najmniej czesciowo aktywnosc ta jest wynikiem wytwarzania interferonu w komórkach, powodo¬ wanego przez te zwiazki, a wiec interferonu endo- genicznego.Jako farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami stosuje sie sole nietoksyczne w podawanych dawkach. Moga to byc sole rozpu¬ szczalne lub nierozpuszczalne w wodzie, np. sole kwasów takich jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, szesciófluo- rofosforowy, cytrynowy, glikonowy, benzoesowy, propionowy, maslowy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, emsonowy, to jest 4,4'-dwu- aminostylbeno-2,2'-dwusulfonowy, pamoesowy, to jest l,l'-metyleno-dwu-2-hydroksy-3-naftoesowy, stearynowy, 3Thydroksy-2-naftoesowy, p-toluenosul- fonowy, metanosulfonowy, mlekowy i suraminowy.Korzystne wlasciwosci maja addycyjne sole zwiazków o wzorze 1 z kwasem solnym. Grupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stanowia te, w których Rj i R2 oznaczaja rodniki n-alkilo¬ we. o 14—18 atomach wegla, zwlaszcza gdy rod¬ niki te sa jednakowe. Korzystne wlasciwosci ma¬ ja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1 w których oba podstawniki Rx i R2 oznaczaja rodniki n-heksade- cylowe. Dobre wlasciwosci maja zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, a Y oznacza prosty rodnik alkilenowy o 2—4 atomach wegla albo rodnik o-, m- lub p-fenylenodwume- tylenowy.Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami: l,3-dwu-O-/n-heksadecylo/-2-0-/3-aminopropylo/- -glicerol, l,2-dwu-0-/n-heksadecylo/-3-0-/3-amino- propylo/-glicerol, l,3-dwu-0-/n-heksadecylo/-2-0-/m- -aminometylobenzylo/-glicerol, ly2-dwu-0-/n-heksa- decylo/-3-0-/m-aminometylobenzylo/-glicerol, 1,2- -dwu-0-/n-tetradecylo/-3-0-/m-aminometylobenzylo/- -glicerol, 1,3-dwu-0-/n-heksadecylo/-2-0-/m-amino- metylbfenylo/-glicerol, 1,3-dwu-0-/n-heksadecylo/-2- -0-/p-aminometylofenylo/-glicerol, l,2-dwu-0-/n-he- ksadecylo/-3-0-/p-aminometylofenylo/-glicerol.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z odpowiednich l,2-dwu-0-/n-alkilo-, albo n-alkenylo/-gliceroli albo l,3-dwu-0-/n-alkilo- albo n-alkenylo/-gliceroli, w których rodniki alkilowe albo alkenylowe sa rod¬ nikami wyzszymi. Stosuje sie w tym celu metody analogiczne do znanych, np. zwiazki o wzorze 1, w którym R3 ma znaczenie podane na wstepie, lecz za wyjatkiem atomu wodoru i Y oznacza rod¬ nik 2-etylenowy, wytwarza sie utleniajac allilowa pochodna wyjsciowego dwu-0-/n-alkilo- lub n-al- kenylo-/glicerolu, zawierajacego wyzszy rodnik al¬ kilowy lub alkenylowy, przez kolejne traktowanie w obecnosci wody czterotlenkiem osmu (lub nad¬ manganianem potasu) i nadjodanem sodowym, po116 119 5 6 czym otrzymana pochodna formylometylowa pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze R3NH2 w kwas¬ nym srodowisku i nastepnie uwodornia sie otrzy¬ mana pochodna N-alkilidenowa lub N-hydroksy- alkilidenowa.Sole addycyjne zasad o wzorze 1 z kwasami wy¬ twarza sie zwyklymi sposobami, np. mieszajac zwiazek aminowy w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku z wlasciwym kwasem, po czym sól wyosobnia sie przez odparowanie lub wytracenie za pomoca rozpuszczalnika, w którym sól ta nie rozpuszcza sie. Sole w postaci chlorowodorków mo|na latwo wytwarzac przepuszczajac chlorowodór przez roz¬ twór zwiazku aminowego w organicznym rozpu¬ szczalniku. Jak podano w przykladach, liczne chlo¬ rowodorki i dwuchlorowodorki zwiazków o wzorze 1 zawieraja duze ilosci wody, przy czym nie stwier¬ dzono, czy woda ta jest tylko przypadkowo wchlo¬ nieta podczas krystalizacji, czy tez stanowi wlas¬ ciwa wode krystalizacyjna w wodzianach, czy tez jest wynikiem innego zjawiska. Nie mniej jednak ta woda nie przeszkadza przy wytwarzaniu pre¬ paratów z omawianych zwiazków i nie trzeba jej usuwac.Pochodne l,2-dwu-0-/n-alkilo/-glicerolu z , wyz¬ szym rodnikiem alkilowym, stosowane jako pro¬ dukty wyjsciowe, mozna wytwarzac metoda M.Kates i wspólpracowników, Biochemistry, 2, 394 /1963/. Pochodne l,3-dwu-0-/n-alkilo/-glicerolu z wyzszym rodnikiem alkilowym, wytwarza sie me¬ toda R. Domenico i wspólpracowników, J. Lipid Res., 8, 63 /1967/. Produkty wyjsciowe w postaci wyzszych pochodnych 1,2- i l,3-dwu-0-/n-alkenylo/- -glicerolu mozna wytwarzac metoda W. J. Bauman i H. K. Mangold, J. Org. Chem. 31, 498 /1966/.Antywirusowe dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oznacza sie dwiema odrebnymi metodami. W pierwszej z nich badany zwiazek podaje sie dootrzewnowo myszy, na 24 godziny przed podaniem jej smiertelnej dawki wi¬ rusa EMC powodujacego zapalenie mózgu i mies¬ nia sercowego. Po uplywie 10 dni liczbe zwie¬ rzat, które przezyly porównuje sie z odpowiednia liczba myszy tak samo zakazonych, ale którym nie podano badanego zwiazku. Badany zwiazek po¬ daje sie myszy na 18—24 godzin przed zakazeniem jej wirusa i w sposób inny niz wstrzykiwanie wi¬ rusa, w celu unikniecia miejscowego dzialania tego zwiazku na wirusa i w celu ustalenia, które z ba¬ danych zwiazków wywoluja reakcje antywirusowa organizmu.Wedlug drugiej metody jednowarstwowe komór¬ ki ludzkiego polipa nosowego wyhodowano na mi- kroplytkach _ do miareczkowania traktuje sie ba¬ danym zwiazkiem na okolo 18 godzin przed po¬ traktowaniem smiertelna dawka wirusa pecherzy¬ kowatego zapalenia jamy ustnej VSV. Badany zwiazek zmywa sie z warstwy przed potraktowa¬ niem wirusem. Ciecz hodowlana ekstrahuje sie z plytek po uplywie okresu hodowlanego i miarecz¬ kuje ilosc zarazliwego wirusa L-929 fibroblastów u myszy obecnego w plytkach. Wyniki te porów¬ nuje sie z odpowiednimi danymi uzyskanymi w próbie prowadzacej z komórkami polipa nie po¬ danymi dzialaniu badanego zwiazku.Poza tym, wiele zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku badano ustalajac ich zdol¬ nosc wzmagania znanej dzialalnosci antywirusowej kwasu poliinozynowego i ,policytydylowego. Nie¬ które wreszcie zwiazki badano w celu oznaczenia ich zdolnosci do wywolywania obiegu interferonu u myszy. W tym celu podawano badane zwiazki myszom pozajelitowo i stosowano metode W. W. / Hoffmana i wspólpracowników, Antimicrobiol Agents and Chemotherapy, 3, str. 498—301 /I973E Przeprowadzono nastepujace badania; W celu oznaczenia aktywnosci chlorowodorku l,3-dwu-0-/n-heksadecylo/-2-0-/3-aminopropylo/-gli- cerolu in vivo przeciwko wirusowi EMC sporza¬ dzono preparat w postaci emulsji, stapiajac i mie¬ szajac rózne czesci wagowe podanego wyzej zwiaz¬ ku, polisorbinianu 80 i gliceryny i nastepnie dys¬ pergujac mieszanine w goracej wodzie przy sil¬ nym mieszaniu; Stezenie substancji czynnej w pre¬ paracie doprowadzono nastepnie do wartosci kon¬ cowych dodajac 0,14 m roztwór chlorku sodowe¬ go i 0,01 m roztwór fosforanu sodowego o war¬ tosci pH 7. Dalsze rozcienczanie prowadzono przez dodawanie takich samych roztworów. Trzem gru¬ pom po 10 samic myszy bielaka o wadze ciala 20^25 g podawano przez wstrzykiwanie sródo- trzewnowo dawki zwiazku podanego w tytule w ilosci 1,5, 5 i 15 mg na 1 kg masy ciala. Czwartej grupie 10 myszy substancji tej nie podawano. Na¬ stepnie, po uplywie 18—24 godzin wszystkim my¬ szom z 4 grup wstrzyknieto podskórnie po 0,2 ml preparatu wirusa EMC, to jest wirusa powoduja¬ cego zapalenie mózgu i miesnia sercowego. Dawki te odpowiadaly 20 dawkom LD50, to jest takim, które u nie chronionych,myszy powoduja smier¬ telnosc 50% w ciagu 10 dni. W ciagu nastepnych 10 dni po zabiegu liczono myszy zywe i ustalano srednia wartosc /Sr/, to jest srednia liczbe my¬ szy z 7 prób pozostalych przy zyciu. Wyniki pró¬ by byly nastepujace Dawka badanego zwiazku # mg/kg 15 5 1 1,5 .Sr /srednia z 7 prób/ Liczba myszy pozostalych przy zyciu 61 45 24 Aktywnosc antywirusowa wyrazona jako stosunek liczby myszy, które przezyly w trzech grupach pod¬ dawanych dzialaniu badanego zwiazku do odpo¬ wiedniej liczby w próbie kontrolnej w 10 dniu próby, to jest wartosc Sr obliczono z wzoru 8, po¬ danego na rysunku. We wzorze tym Sr oznacza wzgledna liczbe myszy przy zyciu. Sr oznacza pro¬ cent myszy z 3 grup, które zyly po 10 dniach, Xi oznacza liczbe myszy zywych w dniu „i" w 3 grupach, przy czym i oznacza liczbe 1—10, zas ej oznacza licbe myszy zywych w dniu „i" w gru¬ pie kontrolnej.Okreslanie zmniejszania wydajnosci wirusa na komórkach ludzkiego polipa in vitro pod . wply¬ wem chlorowodorku l,3-dwu-0-/n-heksadecylo/-2-0- lt 15 20 25 50 35 40 45 50 55 607 " . -/3-aminopropyIoglicerolu przeprowadzono nastepu¬ jaco: Pozywke przygotowano uzupelniajac 100 ml mi¬ nimalnej pozywki zasadniczej Eagle'a przez doda¬ nie 2 m stokrotnie stezonego roztworu antybio- tycznego — przeciwgrzybiczego, 1 ml roztworu glu¬ taminy o stezeniu 0,2 m, 1 inl stokrotnie stezo¬ nego roztworu niepodstawowych aminokwasów, 1 ml roztworu pirogronianu sodowego o stezeniu 0,1 m i 10% dezaktywowanej przez ogrzewanie plo¬ dowej surowicy cielecej. W kazdym gniazdku ply¬ tek do mikromiareczkowania o 96 gniazdkach umieszczono po okolo 50 000 komórek ludzkiego polipa nosowego w postaci zawiesiny w 0,2 ml pozywki. Plytki nastepnie utrzymywano w ciagu £—10 dni, w temperaturze 37°C w atmosferze za¬ wierajacej 5% C02, w celu wyhodowania pojedyn¬ czych komórek. Po uplywie 8—10 dni zlewajace sie pojedyncze warstwy na plytkach splukano czterokrotnie solanka z dodatkiem fosforanowej substancji buforowej i niezwlocznie po tym do kazdego gniazdka dodawano 0,2 ml pozywki z za¬ wartoscia odpowiednio 10, 5,0, 1,0, 0,5, 0,1 i 0 mi- krogramów zwiazku podanego wyzej w tytule na 1 ml pozywki hodowanej. Pozywka ta byla iden¬ tyczna z podana wyze} pozywka wzrostowa, ale zawierala nie 10%, lecz 2% plodowej surowicy cie¬ lacej. Plytki poddawano hodowli w ciagu dal¬ szych 18 godzin w temperaturze 37°C, po czym pojedyncze warstwy plukano czterokrotnie solanka buforowana fosforanem, w celu usuniecia bada¬ nego zwiazku i nastepnie traktowano preparatem wirusa pecherzykowatege zapalenia jamy ustnej ffl&Vfi w dawkach wiekszych 1000 razy od dawki TCIDu, to jest dawki, która w niechronionyeh kulturach powoduje 50% wzrost predkosci roz¬ szerzania sie zakazenia. Po zakazeniu' plytki utrzy¬ mywano w ciagu 2 godzin w temperaturze 37°C, po czym splukano czterokrotnie solanka buforo¬ wana fosforanem, w celu usuniecia czastek wiru¬ sa nie zaadsorbowanego, a nastepnie dostarczono ponownie do kazdego gniazdka 0,2" ml pozywki ho¬ dowlane} o wyze} podanym skladzie. Plytki pod¬ dawano nastepnie hodowli w ciagu 7 godzin w temperaturze 37°C i zbierano ciecz hodowlana z 5-t* powtarzajacych sie komórek z kazdej plytki, przechowywano zamrozona w probówkach i nas¬ tepnie miareczkowano, w celu okreslenia ilosci za¬ kaznego wirusa L-929 fibroblastów u myszy w plytkach do mikromiareczkowania. Kultury L-929 myszy notowano pod mikroskopem i analizowano po uplywie 3—4 dni, otrzymujac nastepujace wy¬ niki: Procentowe zmniejszenie wydajnosci wirusa przy stezeniu badanego zwiazku w i*g/ml 10 5,0 1,0 0,5 0,1 94% 90% 84% 75% . < 68% W sposób opisany powyzej badano zmnie}szehie wydajnosci wirusa na komórkach ludzkiego polipa in vitro pod wplywem zwiazku opisanego w przy¬ kladzie I. Znak + oznacza zmniejszenie wieksze niz 68%, znak — oznacza zmniejszenie mniejsze niz *f8%, a ND oznacza, ze ósmej próby nie wy¬ konano. .- *¦' 119 8 Procentowe zmniejszenie wydajnosci wirusa przy stezeniu badanego zwiazku \i$/m\ wynoszacym 10 1 + 5,0 + 1,0 0,5 — | ND ^ 0,1 1 ND | Zdolnosc chlorowodorku l,3-dwu-0-/n-heksadecy- lo/-2-0-/3-aminopropyIp/-gUcerQlu do pobudzania ig wytwarzania krazeniowego interferonu badano na- ' y.ostepujaco: Mieszanine jednakowych wagowo ilosci badane¬ go zwiazku, polisorbinianu 80 i gliceryny stopnio¬ wo zmieszano homogenicznie w goracym roztworze *• wodnym chlorku sodowego o stezeniu 0,14 m, za¬ wierajacym roztwór wodny fosforanu sodowego /PBS/ o stezeniu 0;01 m i wartosci pH 7. Otrzy¬ mana emulsje typu olej w wodzie mozna bylo la¬ two rozcienczac PBS przed podawaniem./ Po 0,5 ml ** tef emulsji wstrzykiwano sródotrzewnowo sami¬ com myszy szwajcarskiej o wadze ciala 20—25 gr stosujac emulsje tak rozcienczona, aby podana dawka zawierala 9o6c .badanego zwiazku odpo¬ wiadajaca 25 mg na 1 kg masy ciala. Po uplywie ** 8, 12, 16 i 30 godzin od wstrzykniecia pobierano próbki plazmy 4 myszy i po szeregowym rozcien¬ czeniu pozywka L-I5 Leiboritza, zawierajaca 5% cielecej surowicy plodowej poddawano hodowli w plytkach do mikromiareczkowania w ternperatu- 3* rze 37°G na rozplywajacych sie pojedynczych war¬ stwach fibroblastów myszy L-929. Warstwy te splukiwano nastepnie pozywka nie zawierajaca pro¬ tein i zarazano wirusem pecherzykowatego zapa¬ lenia jamy ustnej VSV w dfawce 10 razy wiekszej » od dawki TCIDM, to jest od tej, która w nie¬ chronionych kulturach powoduje 50% zakazenia.Po zakazeniu plytki utrzymywano w temperatu¬ rze 3T°C w ciagu 1 godziny, po czym plukano, ponownie traktowano wyzej wymieniona pozywka 4* L-15 i hodowano w temperaturze 37°C w ciagu 48 godzin. Kultury L-929 badano nastepnie pod mikroskopem w celu stwierdzenia wirusowej- cyto- patologii i analizowano oznaczajac zawartosc in¬ terferonu w plazmie, bedaca odwrotnoscia roz- 45 cienczenia plazmy przy którym uzyskuje sie 50% ochrony warstw L-929. ¦ * ¦ Drugi szereg prób wykonano stosujac wyzej podana metode, ale myszom wstrzykiwano po 10 mg podanego wyzej zwiazku na 1 kg masy *• ciala i próbki otrzewnowych popluczyn pobiera¬ no z 4 myszy po uplywie 6, 9, 12, 15 i 18 godzin od wstrzykniecia. Próbki te pobierano w ten spo¬ sób, ze do jamy otrzewnowej po obnazeniu prze¬ pony wstrzykiwano 1 ml zrównowazonego roztwo^ 5& ru soli Henk*a, zawierajacego 100 jednostek pe¬ nicyliny na 1 ml i 100 mikrogramów streptomycy¬ ny na 1 ml, po czym krótko masowano brzucha a nastepnie zasysano ciecz otrzewnowa.W obu wyzej opisanych próbach otrzymano na- It stepujace wyniki.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki podaje sie pozajelitowa, miejscowo lub dono- sowo przed narazeniem ssaka na daialanie wiru— 66 sa. Zwiazki najdogodniej podaje sie w postact116 119 9 10 Zródlo interferonu Plazma Ciecz otrzewnowa Zawartosc interferonu jednostek/ml po uplywie czasu /gocjziny/ od wstrzykniecia 6 <16 8 34 9 768 12 67 320 15 448 16 52 18 448 20 40 zdyspergowanej w dopuszczalnym, zazwyczaj sto¬ sowanym nosniku.Okreslenie „zdyspergowane" oznacza stan, w którym czastki sa zmieszane dokladnie ze stalym nosnikiem, tworzac mieszanine w postaci proszku lub pylu. Moga one tez stanowic mieszaniny na¬ dajace sie elo rozpylania, a wiec roztwory, zawie¬ siny czy emulsje.Przy podawaniu pozajelitowym (podskórnie, do- mesniowo, dootrzewnowo) zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w ilosci od okolo X mg do okolo 250 mg, korzystnie od oko¬ lo 100 mg, a zwlaszcza od okolo 5 do okolo 50 mg na 1 kg masy ciala. Preparaty do podawania do- nosowego zwykle zawieraja 1,0—100 mg substancji czynnej na 1 ml nosnika, a preparaty o stezeniu 30—50 mg/ml umozliwiaja podawanie odpowiedniej objetosci srodka.Przy podawaniu miejscowym substancje antywi¬ rusowe korzystnie stosuje sie w nosniku ulatwia¬ jacym dawkowanie i dobra absorpcje. Zwykle od¬ powiednie sa preparaty o stazeniu czynnej sub¬ stancji od okolo 1,0 do okolo 250 mg na 1 ml.Ogólnie biorac, w obu wyzej omówionych sposo¬ bach podawania stosuje sie czynne substancje w ilosci od okolo 1,0 mg do okolo 250 mg, a korzyst¬ nie od okolo 5,0 do okolo 50 mg na 1 kg masy ciala.Przyklad I. Chlorowodorek l,2-dwu-0-/n-he» ksadecylo/-3-0-/2-izopropyloaminoetylo/-glicerolu.A. l,2-dwu-0-/n-heksadecylo/-3-0-alliloglicerol. 1,78 g 50% dyspersji wodorku sodowego /37 mi- limoli/ w oleju mineralnym dodaje sie w tem¬ peraturze 60°C "clo roztworu 10 g /18,5 milimole/ l,2-dwu-0-/n-heksadecylo/-glicerolu w 100 ml N'N- -dwumetyloformamidu i otrzymany roztwór mie¬ sza w temperaturze 60°C w ciagu 20 minut, po czym wkrapla sie 4,47 g (37 milimoli) bromku alli- lu, miesza w temperaturze 90°C w ciagu 3 go¬ dzin, chlodzi, rozciencza ostroznie 200 ml wody i ekstrahuje 3 porcjami eteru po 150 ml. Polaczone wyciagi plucze sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy /MgS04/, przesacza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na ze¬ lu krzemionkowym, eluujac benzenem. Otrzymuje sie 10 g /93°/o wydajnosci teoretycznej/ zadanego produktu o konsystencji oleju, N.M.R. /CDCl3/8 5,66—6,16 /m, 1, —OCH_2—CHCH_2/, 5,25 /d du¬ bletów, 2, —OCH2CH=CH_2/ i 4,03 /d, 2, —OCHACH =CH2/.B. 1,2-dwu-0-/n-heksadecylo/-3-0-formylometylo- glicerol. 90 mg /354 milimola/ czterotlenku osmu doda¬ je sie do roztworu 4,5 g (7,75 milimola) l,2-dwu-0- -/n-heksadecylo/-3-0-alliloglicerolu w 120 ml mie- 10 15 30 35 40 45 50 55 65. szaniny czterowodorofuranu z woda /3 : 1/ i miesza, otrzymany roztwór w ciagu 5 minut w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 9 g /42 milimole/ nadjodanu sodowego 'i miesza w atmo¬ sferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym roztwór rozciencza sie 150 ml wody i ekstrahuje 2 porcjami po 150 ml eteru.Polaczone wyciagi plucze sie 150 ml wody, suszy /MgS04/ i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista pozostalosc oczyszcza sie chroma¬ tograficznie na zelu krzemionkowym, eluujac mie¬ szanina benzenu z octanem etylu. Otrzymuje sie 2,6 g /57°/o wydajnosci teoretycznej/ woskowatego produktu, IR /CHC1/ 1736 cm-1, N.NLR. /CDCl8/6 9,38 /t, J = l Hz, 1, —OCH_2CHO/ i 4,07 /d, J=l Hz, 2, —OCH_2CHO/.C. Zwiazek podany w tytule przykladu. ; 0,1 g /1,6 milimola/ cyjanoborowodorku sodowego dodaje sie do roztworu 1,5 g /2,6 milimola/ 1,2-dwu- -0-/n-heksadecylo/-3-0-formylometyloglicerolu i 0,89 g /15 milimoli/ izopropyloaminy w 50 ml mie¬ szaniny metanolu z czterowodorofuranem,/l : 1/, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w pokojowej temperaturze. Nastepnie mieszanine zakwasza sie do wartosci pH 6 za pomoca 5n metanolowego roz¬ tworu kwasu solnego i miesza w ciagu dalszych 60 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesacza, dodaje do przesaczu 10 rpl 3n wodoro¬ tlenku sodowego, dodaje 200 ml nasyconego wod¬ nego roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje 2 porcjami eteru po 150 ml. Polaczone wyciagi su¬ szy sie INLgSOJ, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc, nieco oleista, oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, eluujac benzenem z etanolem.Produkt rozpuszcza sie w metanolu, .nasyca roz¬ twór gazowym chlorowodorem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc prze- krystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 400 mg /23% wydajnosci teoretycznej/ stalego pro¬ duktu, zawierajacego na 1 mol okolo 0,25 mola H20, topniejacego w tempe N.M.R. /CDCI3/8 1,42 /d, —NHCH/CH_3/2/.Analiza elementarna %C obliczono 72,02 znaleziono 71,89 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe otrzymuje sie: Przykla-d II. Chlorowodorek l,3-dwu-0-/n- -heksadecylo/-2-0-/3-etyloaminopropylo/-glicerolu o temperaturze topnienia 61—62°C, N.M.R. /CDCl8/5 1,47 /t, 3, —NHCH2CH_8/.Analiza elementarna %C %H %N obliczono 72,51 12,78 2,11 znaleziono 72,47 12,56 2,03 aturze J=6 12,76 12,34 71—72°C, Hz, 6, %N 2,10 2,09%H 12,79 12,46 patent owe %N 2,04 1,94 Przyklad III. Chlorowodorek l,3-dwu-0-/n- -heksadecylo/-2-0-/3-izopropyloaminopropylo/-glice- rolu o temperaturze topnienia 72—73°C, N.M.R./CDcyd 1,42 /d, e, —nhch/ch3/2/.• Analiza elementarna °/oC obliczono 71,82 znaleziono 71,92 Zastrzezenia 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami¬ nowych glicerolu' lub pfopanodioli o wzorze 1, w którym jeden z podstawników Q1 lub Q2 ozna¬ cza grupe o wzorze -0-Y-NHR8, a drugi oznacza grupe o wzorze -ORi, Ri i R2 oznaczaja rodniki n-alkilowe o 12—20 atomach wegla albo rodniki n-alkenylowe o 12—20 atomach wegla, nie majace podwójnego wiazania w pozycji 1, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 2—4 atomach wegla i Y oznacza rodnik alkilenowy o 2—4 ato¬ mach wegla, majacy obie wolne wartosciowosci przy róznych atomach wegla, albo rodniki o-, m- lub p-fenylenodwumetylenowy, grupe o worze 2, w którym q oznacza liczbe calkowita 1—3 i grupa ta jest z lewej strony zwiazana z atomem tlenu, 116 119 12 10 15 20 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w któ^ rym jeden z podstawników Q5 lub Q6 oznacza grupe o wzorze -OR1} a drugi oznacza grupe o wzorze -OY'-CHO, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie i Y' oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla lub grupe o wzorze 4, zwiazana z lewej strony z atomem tlenu, albo grupe o wzo¬ rze 5, w którym q oznacza liczbe calkowita 1—3, zwiazana z lewej strony z atomem tlenu, poddaje sie w srodowisku redukujacym reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze NH2R3, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym Rj i R2 oznaczaja rodniki n-heksadecylowe, a pozostale podstawniki maja znaczenia, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji podaje sie zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym Q5 i Q6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym grupa o wzorze -OY'CHO znajduje sie w pozycji 2, Rj i R2 oznaczaja rodniki n-heksade¬ cylowe, a Y' oznacza rodnik etylenowy.CW9 — Q1 1 2 CM — CP I CH2 — 0R2 Ri—X-CH2 R9-Y-CH, CH-Z-ALK-B WZCfR 1 WZCfR 4 WZ0R 6 WZ0R 2 CH9 — Q5 i CU —Q6 I CH2 —0R2 WZ0R 3 F*!— CH2 ^2)^ — CM-(CH2)q—A R2— CH2 WZÓR. 5 WZ0R 7 Sr = sx + 100 ZZ i="1 do + 100 - Xj — 10 ¦IZZ i = 1 do 10 i=1 do 10 x100 WZ0R 8 Bltk 497/82 95 egz. A4 . Cena 100 zl PL PL PL

Claims (4)

1.Zastrzezenia 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami¬ nowych glicerolu' lub pfopanodioli o wzorze 1, w którym jeden z podstawników Q1 lub Q2 ozna¬ cza grupe o wzorze -0-Y-NHR8, a drugi oznacza grupe o wzorze -ORi, Ri i R2 oznaczaja rodniki n-alkilowe o 12—20 atomach wegla albo rodniki n-alkenylowe o 12—20 atomach wegla, nie majace podwójnego wiazania w pozycji 1, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 2—4 atomach wegla i Y oznacza rodnik alkilenowy o 2—4 ato¬ mach wegla, majacy obie wolne wartosciowosci przy róznych atomach wegla, albo rodniki o-, m- lub p-fenylenodwumetylenowy, grupe o worze 2, w którym q oznacza liczbe calkowita 1—3 i grupa ta jest z lewej strony zwiazana z atomem tlenu, 116 119 12 10 15 20 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w któ^ rym jeden z podstawników Q5 lub Q6 oznacza grupe o wzorze -OR1} a drugi oznacza grupe o wzorze -OY'-CHO, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie i Y' oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla lub grupe o wzorze 4, zwiazana z lewej strony z atomem tlenu, albo grupe o wzo¬ rze 5, w którym q oznacza liczbe calkowita 1—3, zwiazana z lewej strony z atomem tlenu, poddaje sie w srodowisku redukujacym reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze NH2R3, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym Rj i R2 oznaczaja rodniki n-heksadecylowe, a pozostale podstawniki maja znaczenia, podane w zastrz. 1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji podaje sie zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym Q5 i Q6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym grupa o wzorze -OY'CHO znajduje sie w pozycji 2, Rj i R2 oznaczaja rodniki n-heksade¬ cylowe, a Y' oznacza rodnik etylenowy. CW9 — Q1 1 2 CM — CP I CH2 — 0R2 Ri—X-CH2 R9-Y-CH, CH-Z-ALK-B WZCfR 1 WZCfR 4 WZ0R 6 WZ0R 2 CH9 — Q5 i CU —Q6 I CH2 —0R2 WZ0R 3 F*!— CH2 ^2)^ — CM-(CH2)q—A R2— CH2 WZÓR. 5 WZ0R 7 Sr = sx + 100 ZZ i="1 do + 100 - Xj — 10 ¦IZZ i = 1 do 10 i=1 do 10 x100 WZ0R 8 Bltk 497/82 95 egz. A
4. . Cena 100 zl PL PL PL
PL1978219781A 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amine derivatives of glycerol or propylene glycols PL116119B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL116119B1 true PL116119B1 (en) 1981-05-30

Family

ID=25244254

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978219782A PL116434B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel piperidine derivatives
PL1978219781A PL116119B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amine derivatives of glycerol or propylene glycols
PL1978209092A PL115777B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amino derivatives of glycerol or propylene glycols

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978219782A PL116434B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel piperidine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978209092A PL115777B1 (en) 1977-08-18 1978-08-17 Process for preparing novel amino derivatives of glycerol or propylene glycols

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (pl)
JP (3) JPS5829939B2 (pl)
AR (2) AR219543A1 (pl)
AT (1) AT363922B (pl)
AU (1) AU503079B1 (pl)
BE (1) BE869793A (pl)
CA (1) CA1102354A (pl)
CH (1) CH634544A5 (pl)
CS (1) CS208155B2 (pl)
DD (2) DD148951A5 (pl)
DE (3) DE2857416C2 (pl)
DK (1) DK149022C (pl)
EG (1) EG13438A (pl)
ES (3) ES472659A1 (pl)
FI (1) FI67687C (pl)
FR (2) FR2421871A1 (pl)
GB (1) GB2005248B (pl)
GR (1) GR73154B (pl)
HU (2) HU181238B (pl)
IE (1) IE47151B1 (pl)
IL (1) IL55370A (pl)
IN (1) IN148386B (pl)
IT (1) IT1098280B (pl)
LU (1) LU80114A1 (pl)
MX (1) MX6091E (pl)
NL (1) NL176670C (pl)
NO (3) NO147300C (pl)
NZ (1) NZ188174A (pl)
PH (4) PH16469A (pl)
PL (3) PL116434B1 (pl)
PT (1) PT68426A (pl)
SE (3) SE447823B (pl)
SU (3) SU893128A3 (pl)
YU (3) YU41115B (pl)
ZA (1) ZA783855B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
JPS6194657A (ja) * 1984-10-16 1986-05-13 武田薬品工業株式会社 バイアル用ゴム栓
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (pl) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
JPH0244750Y2 (pl) * 1988-03-18 1990-11-28
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
EP2348864A4 (en) 2008-10-08 2013-07-31 Vascular Biogenics Ltd OXIDIZED THIOPHOSPHOLIPID COMPOUNDS AND USES THEREOF
RU2532546C2 (ru) * 2008-11-06 2014-11-10 Васкьюлар Байодженикс Лтд. Окисленные соединения липидов и их применение
EP3721943A1 (en) 2009-12-23 2020-10-14 Novartis AG Lipids, lipid compositions and methods of using them
ES2949172T3 (es) 2014-07-16 2023-09-26 Novartis Ag Método de encapsulamiento de un ácido nucleico en un hospedante de nanopartículas lipídicas
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids
WO2016084023A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369248A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amides the preparation thereof and their use in pharmacjeutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
DD143902A5 (de) 1980-09-17
EG13438A (en) 1981-12-31
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
AT363922B (de) 1981-09-10
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
NO154344B (no) 1986-05-26
YU263082A (en) 1983-04-30
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
NO147300C (no) 1983-03-16
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
NO782791L (no) 1979-02-20
SE447823B (sv) 1986-12-15
NL7808565A (nl) 1979-02-20
YU41277B (en) 1986-12-31
ES479616A1 (es) 1979-08-01
FR2414038B1 (pl) 1982-07-02
NZ188174A (en) 1984-07-31
NL176670B (nl) 1984-12-17
JPS57167913A (en) 1982-10-16
BE869793A (fr) 1979-02-19
FR2421871B1 (pl) 1982-07-02
GR73154B (pl) 1984-02-13
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
PH17789A (en) 1984-12-13
FI67687C (fi) 1985-05-10
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
ATA600278A (de) 1981-02-15
SE463456B (sv) 1990-11-26
SE7808701L (sv) 1979-02-19
YU197478A (en) 1983-02-28
IT1098280B (it) 1985-09-07
NL176670C (nl) 1985-05-17
NO147670C (no) 1983-05-25
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
NO813325L (no) 1979-02-20
AR219543A1 (es) 1980-08-29
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
GB2005248A (en) 1979-04-19
NO147300B (no) 1982-12-06
US4166132A (en) 1979-08-28
YU41115B (en) 1986-12-31
PH16469A (en) 1983-10-21
IE47151B1 (en) 1983-12-28
DK149022B (da) 1985-12-23
CS208155B2 (en) 1981-08-31
PL116434B1 (en) 1981-06-30
YU41276B (en) 1986-12-31
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
CA1102354A (en) 1981-06-02
NO154344C (no) 1986-09-03
MX6091E (es) 1984-11-12
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
ES479615A1 (es) 1979-08-01
NO813324L (no) 1979-02-20
IL55370A (en) 1981-11-30
IN148386B (pl) 1981-02-07
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
PT68426A (en) 1978-09-01
DK321478A (da) 1979-02-19
DD148951A5 (de) 1981-06-17
SE8401850L (sv) 1984-04-03
JPS5441807A (en) 1979-04-03
IE781658L (en) 1979-02-18
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
ES472659A1 (es) 1979-10-16
IL55370A0 (en) 1978-10-31
DK149022C (da) 1986-10-13
PH18067A (en) 1985-03-18
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
AR218733A1 (es) 1980-06-30
AU503079B1 (en) 1979-08-23
JPS57167966A (en) 1982-10-16
HU181238B (en) 1983-06-28
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
HU177884B (en) 1982-01-28
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
PL115777B1 (en) 1981-04-30
PH18111A (en) 1985-03-22
GB2005248B (en) 1982-03-24
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
YU262982A (en) 1983-04-30
ZA783855B (en) 1979-07-25
FI782518A (fi) 1979-02-19
FI67687B (fi) 1985-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL116119B1 (en) Process for preparing novel amine derivatives of glycerol or propylene glycols
EP0792275B1 (en) Improved antiviral prodrugs
US5770584A (en) Method of treating hepatitis virus infections
RU2181357C2 (ru) Композиция селективных ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз (варианты), соединение и способ лечения или профилактики заболевания гриппом
US6020317A (en) Glycerol derivative, device and pharmaceutical composition
CN114437159B (zh) 一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用
NO327812B1 (no) Dimere forbindelser, slike forbindelser som farmasoytiske midler, farmasoytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom samt en in vitro metode for pavisning av influensavirus
MXPA04010995A (es) Compuestos heterociclicos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por integrinas (4.
PL129383B1 (en) Method of manufacture of novel xanthogenates
JP2924179B2 (ja) グリセロール誘導体，デバイス及び医薬組成物
PT94128A (pt) Processo para a preparacao de derivados de purina contendo fosforo
EP1617843B1 (en) Colchicine derivatives
FI67556C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat
EP0130829A2 (en) Rooperol and its derivatives
US4318925A (en) 4-Homoisotwistane derivatives
US6720323B2 (en) Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CA1121358A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
US4262021A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
FI80440C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
CN111423483A (zh) 环二核苷酸前药分子及其制备方法和应用
US4215146A (en) Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols
EP0080305A1 (en) Antiviral 2&#39;-deoxyuridines, their preparation and use
US4193999A (en) Antiviral amine derivatives of propanediols
CA1114400A (en) Antiviral amine and amidine derivatives of glycerol and propanediols
EP0127389A2 (en) N,N-diethyl-5-methyl-2H-1-benzothiopyrano-(4,3,2-cd)-indazole-2-ethanamine, compositions comprising the same and uses therefor