Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia sulfotlenków 3-metylenocefamu, które sa cen¬ nymi pólproduktami w syntezie antybiotyków ce- famowych.Penicyliny, a ostatnio takze cefaiosporyny budza zainteresowanie z uwagi na znaczny stopien ich dzialania bakteriobójczego i sa szeroka stosowane w leczeniu chorób zakaznych u czlowieka. Podjeto równiez szereg badan w kierunku modyfikacji tych zwiazków poszukujac jeszcze bardziej aktywnych antybiotyków |3-laktamowych.Ostatnio R. R. Chauvette i P. A. Pennington za¬ stosowali 3-metylenocefamy do wytwarzania za¬ równo kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowe- go oraz jego biologicznie aktywnych pochodnych Jbruna! of Organie Chemistry, 3S, 2994 /19737, a takze nowych 3-metoksy oraz^ 3-chlorowco-cefe- mów /Journal of the American Chemical Society, 96, 4986 /1974A W kazdym z tych przypadków wy¬ twarza sie posrednie 3-metylenocefamy z kwasu cefalosporairowego, najpierw* przez- dzialanie na kwas cefalosporanowy nukleofilowymi pochodnymi siarkowymi, takimi jak tiomocznik, kwas tiobenzo- esowy, ksantogenian potasowy lub tiosiarczan sodu, a nastepnie redukcje odpowiednich pochodnych 3- -tiometylocefemu za pomoca niklu Raney'a w roz¬ tworze etanolu, lub cynku w mieszaninie kwasu mrówkowego i dwumetylofermamidu. Ze wzgledu na uniwersalnosc' 3-metylenocefamow jako pólpro¬ duktów do wytwarzania nowych antybiotyków ce¬ lo 15 20 25 30 Z femowych szukano alternatywnych metod wytwa¬ rzania takich zwiazków z latwodbstepnych i ta¬ nich substancji wyjsciowych.Sposób wedlug wynalazku Jest nowym procesem* w którym sulfotlenki 3-metylenocefamu o zdefi¬ niowanym nizej ogólnym wzorze I wytwarza sie przez wewnatrzczasteczkowe zamkniecie pierscie¬ nia w pochodzacych od sulfotlenku penicyliny jed- nopierscieniowych chlorkach azetydynono-2-sulfi- nylu oraz pochodhych kwasu sulfinowego, estrów sulfinianowych, tiosuKinianowych, sulfinamidów i sulfinmridów za pomoca katalizatorów Frie defa- -Craftsa lub srodków tworzacych kation w reakcji podwójnej wymiany. Niektóre z pochodnych kwa¬ su azetydynonosulfinowego, stanowiacych zwiazki wyjsciowe, sa zwiazkami nowymi.Sposób wytwarzania sulfotlenków 3-metylenoce¬ famu o ogólnym wzorze 1, polega wedlug wyna¬ lazku na reakcji cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 2 prowadzonej za pomoca katalizatora Frte- dela-Craftsa typu kwasu Lewisa, tyoy protonowego kwasu Bronsteda, lub srodka tworzacego kation w reakcji podwójnej wymiany w obojetnym bez¬ wodnym rozpuszczalniku* organicznym lub przez rozpuszczenie zwiazku o wzorze 2* w organicznym kwasic Bronsteda. W podwyzszonych wzoracn* H oznacza^ grupe;zabezpieczajaca @rupe/ karboksylowa, R/ ma takie samo znaczenie jak R lub oznacza* atom wodoru, Rt oznacza grupe imidbwa o wao rze 3, w którym Ri oznacza grupe alkenylenowa 114 521114 521 3 o 2—4 atomach wegla, grupe alkilenowa o 2—4 atomach wegla, grupe 1,2-fenylenowa lub grupe 1,2-cyklobeksenylenowa, albo RA oznacza grupe amidowa o wzorze R8G/0/NH-, w którym RS ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorewoametylowa, grupe 3-/2-chlo- rofenylo/-5-inetyloi«o£sLzolilowa-4/ albo R8 oznacza grupe benzyloksylowa, fi-nitrobenzyloksylowa, 2,2,2- -trójchloroetoksylowa? J Ill-rzed.-butoksylowa lub grupe 4-metoksyben^yioksylowa, albo R8 oznacza grupe R", stanowiaca grupe 1,4-cykloheksadieny- lowa, grupe fenyIowa, ewentualnie podstawiona je¬ dnym lub dwoma podstawnikami oznaczajacymi niezaleznie atom chlorowca, zabezpieczona grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluoro- metylowa, alkilowa o 1—3 atomach wegla i alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, albo R8 oznacza gru¬ pe aryloalkilowa o wzorze R"-/0/m-CH2-, w któ¬ rym R" ma wyzej podane znaczenie, zas m wy¬ nosi 0 lub 1, albo tez R8 oznacza podstawiona gru¬ pe aryloalkilowa o wzorze 4, w którym R'" ma znaczenie podane wyzej dla R", zas W oznacza zabezpieczona grupe hydroksylowa lub zabezpie¬ czona grupe aminowa, R4 moze równiez oznaczac grupe imidowa o wzorze 5, w którym R" i m maja wyzej podane znaczenie, zas R'2 oznacza gru¬ pe alkilowa, o 1—3 atomach wegla, grupe chlorow- coalkilowa, o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylo- wa o 1—3 atomach wegla lub grupe trójchloroeto- ksylowa, albo RA oznacza grupe imidazolidynylowa o wzorze 6, w którym R" ma wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza grupe acetylowa lub nitrozo- wa, X oznacza atom chloru atom bromu, grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alki¬ lowej grupe chlorpwcoalkilowa o 1—6 atomach wegla, badz tez X oznacza grupe o wzorze -SR5, w którym R« oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe arylowa lub aryloalkilowa o 1-3 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, lub X oznacza grupe o wzorze -Ni/Re/R7, w którym R6 oznacza atom wodoru a R7 oznacza atom wodoru, grupe R" o wyzej podanym znaczeniu lub tez grupe o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza grupe amino- karbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, alkoksykarbony- lowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkoksylowej, alkiiokarbonylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej lub tosylowa, lub w którym R6 oznacza grupe o wzorze -COOR9 lub o wzorze -CORfl, zas R7 oznacza grupe o wzorze -NHCOOR9 lub o wzo¬ rze -NHCORg, w których to wzorach R9 oznacza grupe alkilowa C±—C6 lub grupe fenylowa, badz tez w którym R«, R7 oraz atom azotu, do którego sa przylaczone tworza razem grupe imidowa o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, przy czym jezeli R8 oznacza grupe -COOR9 lub -COR9 a R7 oznacza grupe -NHCOOR9 lub -NHCORg wówczas Rf oznacza dodatkowo grupe heteroarylometylowa o wzorze B.""CHt-, w któ¬ rym R"" oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tiazolilowa lub grupe 5- 4zoksazolilowE, z takimi ograniczeniami, ze jezeli X oznacza atom bromu, wówczas R4 oznacza jedy- 4 nie grupe imidowa o wzorze 3; zas gdy stosuje sie srodek tworzacy kation w reakcji podwójnej wy¬ miany lub kwas Lewisa, wówczas X oznacza tylko atom chloru lub bromu; a jezeli R oznacza dajaca 5 sie usunac dzialaniem kwasów grupe zabezpiecza¬ jaca grupe karboksylowa, wówczas jako produkt otrzymuje sie sulfotlenek kwasu 3-metylenocefa- mokarboksylowego-4.Okreslenie „grupa alkilowa o 1—3 atomach we- 10 gla" oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylo- wa lub izopropylowa. Termin „grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla" obejmuje grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, cykloheksylo- wa, Il-rzed.-butylowa, heptylowa, oktylowa, izo- 15 oktylowa, decylowa lub mentylowa. Termin „grupa chlorowcoalkilowa o 1—6 atomach wegla" obej¬ muje takie grupy jak chlorometylowa, broniome- tylowa, jodoetylowa, 2-chloropropylowa, 2-chloro- cykloheksylowa lub 2-chlorobutylowa. Termin „gru- 20 pa aryloalkilowa" o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej obejmuje grupy benzylowa, 2-fenylóety- lowa, 2-fenylopropylowa, 4-chlorobenzylowa, nafty- lometylowa lub 3-/2-nitrofenylo/-propyolwa. Przy¬ kladami grup „alkoksykarbonylowych o 1—3 ato- 25 mach wegla w czesci alkoksylowej" sa grupy takie jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa i izopropoksykarbonylowa. Przykladami grup „chlo- rowcometylowych" sa takie grupy, jak chloromety¬ lowa, bromometylowa lub jodometylowa. Grupami 30 imidowymi w przypadku, gdy R2 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 atomach wegla sa grupy ta¬ kie jak maleimidowa, 3-etylomaleimidowa lub 3,4- -dwumetylomaleimidowa. Grupami imidowymi w przypadku, gdy R jest grupa 1,2-cykloheksylenowa 35 lub 1,2-fenylenowa sa odpowiednio grupy 3,4,5,6- czterowodoroftalimidowa lub ftalimidowa. Jezeli R" oznacza podstawiona grupe fenylowa, wówczas moze to byc jedno- lub dwupodstawiona grupa chlorowcofenylowa, taka jak 4-chlorofenylowa, 2,6- 40 -dwuchlorofenylowa, 2,5-dwuchlorofenylowa, 3,4- dwuchlorofenylowa, 3-chlorofenylowa, 3-bromofe- nylowa, 4-bromofenylowa, 3,4-dwubromofenylowa, 3-chloro-4-fluorofenylowa lub 2-fluorofenylowa, badz grupa fenylowa z zabezpieczonym podstaw- 45 nikiem hydroksylowym, taka jak 4-benzyloksylo- wa, 3-benzyloksyfenylowa, 4-III-rzed.-butoksyfeny- lowa, 4-czterowodoropiranyloksyfenylowa, 4-/4-nit- robenzyloksy/fenylowa, 2-fenacyloksyfenylowa, 4- -benzhydroksyfenyIowa lub 4-trójfenylometoksyfe- 50 nylowa; albo grupa nitrofenylowa, taka jak grupa 3-nitrofenylowa lub 4-nitrofenylowa, a takze grupa cyjanofenylowa, na przyklad 4-cyjanofenylowa oraz grupa fenylowa zawierajaca jeden lub dwa pod¬ stawniki alkilowe, taka jak 4-metylofenylowa, 2,4- 55 -dwumetylofenylowa, 2-etylofenylowa, 4-izopropy- lofenylowa, 4-etylofenylowa lub 3-n-propylofeny- lowa, badz tez grupa fenylowa zawierajaca jeden lub dwa podstawniki alkoksylowe i na przyklad grupa 2,6-dwumetoksyfenylowa, 4-metoksyfenylo- 6o wa,' 3-etoksyfenylowa, 4-izopropoksyfenylowa, 4- -Ill-rzed.-butoksyfenylowa lub grupa 3-etoksy-4- -metoksyfenylowa. Podstawnik R" oznacza rów¬ niez dwupodstawione grupy fenylowe, w których podstawniki moga byc rózne, na przyklad grupe 65 3-metylo-4-metoksyfenylpwa, 3-chloro-4-benzylo-114 521 5 ksyfenylowa, 2-metoksy-4-bromofenylowa, 4-etylo- -2-metoksyfenylowa, 3-chloro-4-nitrofenylowa, 2- -metylo-4-chlorofenylowa i podobne dwupodstawio- ne grupy fenylowe o róznych podstawnikach.Okreslenie „zabezpieczona grupa aminowa" od- j nosi sie do grup aminowych podstawionych jedna z powszechnie stosowanych grup blokujacych funk-* cje aminowa, takich jak grupa Ill-rzed.-butoksy- karbonylowa /t-BOC/, grupa benzyloksykarbonylo- •wa, grupa 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, lub 4- u -nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowa lub l-karbometoksy-2-propenylowa wytworzona z acetooctanu metylu. Odpowiednie sa takze grupy ochraniajace grupy aminowe opisane 15 w publikacji I. W. Bertona „Protective Groups in Organie Chemistry", J.F.W. McOmie, Wyd. Ple¬ num Press, New York, 1973, rozdzial 3; Okreslenie „zabezpieczona grupa hydroksylowa" odnosi sie do latwo rozszczepiajacych sie grup utworzonych z grupy hydroksylowej, takich jak 20 grupa formyloksylowa, chloroacetoksylowa, benzy- loksylowa, benzhydryloksylowa, trityloksylowa, 4- -nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililoksylowa, fena- cyloksylowa, Ill-rzed.-butoksylowa, metoksymeto- ksylowa lub czterowodoropiranyioksylowa. Okres- u leniem tym objete sa równiez inne grupy zabezpie¬ czajace funkcje hydroksylowa, wymienione w pu¬ blikacji C.B. Reese we wspomnianej wyzej pracy „protective Groups in Organie Chemistry" roz¬ dzial3. 30 Okreslenie „grupa zabezpieczajaca grupe karbo¬ ksylowa" odnosi sie do grup stosowanych zwykle do blokowania lub ochrony grupy funkcyjnej kwasu karboksylowego w reakcjach^ obejmujacych inne grupy funkcyjne zwiazku. Takie grupy zabezpie- 35 czajace funkcje karboksylowa sa znane z uwagi na latwosc rozkladu metodami hydrolizy lub uwo¬ dornienia do odpowiednich kwasów karboksylo- wych. Przykladami estrowych grup zabezpieczaja¬ cych grupe karboksylowa sa grupy takie jak me- 40 tylowa, Ill-rzed.-butylowa, benzylowa, 4-metoksy- benzylowa, C2—Ce alkanoiloksymetylowa, 2-jodo- etylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylometylowa /benzhydrylowa/, fenacylowa, 4-chlorowcofenacylc- wa, dwumetyloallilowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, 45 trójalkilosililowa o 1—3 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej lub grupa sukcynimidometylowa.Inne grupy zabezpieczajace funkcje karboksylowa, takie jak opisane przez E. Haslama w „protective Groups in Organie Chemistry", rozdzial 5, równiez 50 okazaly sie odpowiednie. Charakter takiej tworza¬ cej ester grupy nie ma istotnego znaczenia.Jesli w wyjsciowej pochodnej kwasu azetydyno- nósuKinowego o wzorze 2 grupa karboksylowa jest zabezpieczona grupa nietrwala w obecnosci kwa- 55 sów, taka jak grupa 4-metoksybenzylowa, benzhy- drylowa, III-rzed.-butylowa lub trójalkilosililowa, wówczas produkt cykttzacji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w postaci sulfo- tfehku kwasu 3-egzometylenoeefa*nowego. Jesli 60 zwi$z£k wyjsciowy zawiera podobne, nietrwale w cfcfecntóci kwasów grupy zabezpieczajace grupy h^droltsylowfc tatr antenowe, wówczas grupy takie s$ zwykle tsstrwane w kwasowych wasunkach pro- feestf cyklizacji. Usuniecie w warunkach procesu u 6 wedlug wynalazku nietrwalych w obecnosci kwa¬ sów grup ochronnych nie jest istotna cecha spo¬ sobu wedlug wynalazku. Grupy ochronne sa obec¬ ne w czasteczce azetydynonowej pochodnej stano¬ wiacej zwiazek wyjsciowy w sposobie wedlug wy¬ nalazku ze wzgledu na koniecznosc ochrony jej prekursorów, którymi sa sulfotlenki penicyliny, w czasie wytwarzania posrednich halogenków azety- dynonosulfinylowych. Tak wiec, zasadniczym ce¬ lem grup zabezpieczajacych jest ochrona reaktyw¬ nych grup funkcyjnych w czasie wytwarzania zwiazków wyjsciowych. Charakter grup zabezpie¬ czajacych nie ma istotnego znaczenia w procesie wedlug wynalazku. Nie stwierdza sie istotnego zmniejszenia wydajnosci sulfotlenku. egzometyleno- cefamowego o wzorze 1 przy zastosowaniu dajacych sie usunac dzialaniem kwasów grup ochronnych.W takim przypadku jedyna róznica Jest to, ze produkty otrzymuje sie zwykle w postaci kwasów zamiast ich estrów. Ze wzgledu na dalsza konwer¬ sje sulfotlenków egzometylenocefamowych o wzo¬ rze 1 korzystnie jest, aby reakcyjne grupy funk¬ cyjne tych produktów pozostaly zabezpieczone podczas calego procesu cyklizacji sposobem we¬ dlug wynalazku. Dlatego tez korzystne sa grupy ochronne nie ulegajace odszczepieniu dzialaniem kwasów.Korzystnymi estrowymi grupami zabezpieczaja¬ cymi kwasowa funkcje karboksylowa sa, wiec gru¬ py takie jak metylowa, 2-jodoetylowa, 4-nitroben¬ zylowa, 4-chlorowcofenacylowa i 2,2,2-trójchloro¬ etylowa.W powyzszych okresleniach grupy zabezpiecza¬ jace funkcje hydroksylowa, aminowa i karboksy¬ lowa nie sa wyczerpujaco zdefiniowane. Przezna¬ czeniem takich grup jest zabezpieczenie grup funk¬ cyjnych w czasie wytwarzania zwiazków wyjscio¬ wych. Grupy te nastepnie usuwa sie w dalszym etapie syntezy bez naruszenia reszty czasteczki.Wiele takich grup zabezpieczajacych jest dobrze znanych i mozna je stosowac w sposobie wedlug wynalazku. Dlatego tez omówione grupy zabezpie¬ czajace nie stanowia elementu nowosci.Przykladami grup acyloaminowych o wzorze R8C/0/NH-, sa takie grupy Jak formamidowa, ace- tamidowa, propionamidowa, butyramidowa, 2-pen- tenoiloaminowa, chloroacetamidowa, bromoaceta- midowa lub 5-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-5- -Illrzed.-butoksykarbonylowaleriamidowa.Przykladami szczególnych grup acyloaminowych o wzorze R^C/O/NH- sa grupy: benzamidowa, 2,6- -dwumetoksybenzamidowa, 4-chlorobenzamidowa, 4-metylobenzamidowa, 3,4-dwuchlorobenzamidowa, 4-cyjanobenzamidowa, 3-bromobenzamidowa lub 3- -nitrobenzamidowa.Przykladami grup acyloaminowych o wzorze RsC/0/NH-, w którym R* oznacza grupe o wzorze R"/0/mCH|-, zas m wynosi O sa grupy: cyklohek- sadien-l,4-ylo-acetamidowa, fenyloacetamidowa, 4* chlorofenyloacetamidowa, 3-metoksyfenyloaicetami- dowa, 3-cyjanofenyloacetamidowa, 3-metylofenylo¬ acetamidowa, 4-bromofenyloacetamidowa, 4-etoksy- fenyloacetamidowa, 4-nitrofenyloacetamidowa lub grupa 3,4^dwumetofesyfenyloacetamidowa. W przy-* padku gdy m wynosi 1, odpowiednimi przykladami114 521 8 grup acyloaminowych sa grupy: fenoksyacetami- dowa, 4-cyjanofenoksyacetamidowa, 4-chlorofeno- ksyacetamidowa, 3,4-dwuchlorofenoksyacetamidowa, 2-cWorofenoksyacetamidowa, 4-metoksyfenoksyace- tamidowa, 2-etoksyfenoksyacetamidowa, 3,4-dwu- metylofenoksyacetamidowa, 4-izopropylofenoksy- acetamidowa^3-cyjanofenoksyacetamidowa lub gru¬ pa 3-nitrofenoksyacetamidowa.Przykladami grup acyloaminowych, gdy Rs ozna¬ cza podstawiona grupe aryloalkilowa o wzorze 4, w którym W oznacza zabezpieczona grupe hydro¬ ksylowa sa grupy: 2-formyloksy-2-fenyloacetami- dowa, 2-benzyloksy-2-/4-metoksyfenylo^-acetami- dowa, 2-/4-nitrobenzyloksy-2-/3-chlorofenylo/-aceta- midowa, 2-chloroacetoksy-2-/4-metoksyfenylo/-ace- tamidowa, 2-benzyloksy-2-fenyloacetamidowa, 2- trójmetylosililoksy-2-/4-chlorofenylo/-acetamidowa lub 2-benzhydryloksy-2-fenyloacetamido. Przykla¬ dami takich grup, gdy W oznacza zabezpieczona grupe aminowa sa grupy: 2-/4-nitrobenzyloksykar- bonyloamino/-2-fenyloacetamidowa, 2V2,2,2-trój- chloroetoksykarbonyloamino/-2-fenyloacetamidowa, 2-chloroacetamido-2-/cykloheksadien-l,4-ylo-l/ace- tamidowa, 2-/4-metoksybenzyloksykarbonyloamino/- -2-/4-metoksyfenylo/-acetamidowa, 2-benzhydrylo- ksykarbonyloamino-2-fenyloacetamidowa lub 2-/1- -karbometoksy-2-propenylo/-amino-2-fenyloaceta- midowa.Przykladami grup oznaczonych symbolem Rt sta¬ nowiacych grupy imidowe o wzorze 5 sa grupy: N-acetylo-N-fenyloacetyloaminowa, N-trójchloro- etoksykarbonylo-N-fenoksyacetyloaminowa, N-pro- poksykarbonylo-N-/4-chlorofenoksy/-acetyloamino- wa lub N-/2-bromoacetylo/-N-fenoksyacetyloami- nowa.Przykladami grup acyloaminowych o wzorze R8C/0/NH-, w których R8 oznacza grupe hetero- arylometylowa o wzorze R""-CH2- sa grupy: 2-tie- nyloacetamidowa, 3-tienyloacetamidowa, 2-furylo- acetamidowa, 2-tiazoliloacetamidowa o wzorze 8 lub grupa 3-/2-chlorofenylo/-5-metyloizoksalolilo- -4-amidowa o wzorze 9.Przykladami grup oznaczonych symbolem RA sta¬ nowiacych grupy imidazolidynylowe o wzorze 6 sa grupy: 2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5-keto-4-fenylo- imidazolidynylowa-1, 2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5- -keto-4-/4-benzyloksyfenylo/-imidazolidynylowa-l, 2,2-dwumetylo-3-acetylo-5-keto-4-/cykloheksadien- -l,4-ylo-l-/l-imidazolidynylowa-l lub 2,2-dwumety- lo-3-nitrozo-5-keto-4-i/2-tienylo/-imidazolidynylowa- -1.; Ogólnie, sposób wedlug wynalazku polega na cy- klizacji otrzymanych z sulfotlenku penicyliny po¬ chodnych kwasu azetydynonostilfinowego o wzo¬ rze 2, przy uzyciu katalizatora Friedela-Craftsa po¬ wodujacego wewnatrzczasteczkowa reakcje grupy sulfinylowej i olefinowej w pierscieniu azetydy- nonu. ^Reakcje wewnetrznego alkilosulfinylowania mozna uwazac za analogiczna do reakcji acylowa- nia Friedela-Craftsa, "w której grupa sulfinylowa -S/O/- zastepuje grupifc karbonylowa -C/O/- a pro¬ dukt jest sulfotlenkiem zamiast ketonem. W lite¬ raturze opisano co najmniej trzy przypadki reakcji sulfinylowania typu Friedela-Craftsa. Zwlaszcza, miedzyczasteezkowe arylenosulfinylbwanie weglo¬ wodorów aromatycznych dajace sulfotlenki dwu- arylowe zostalo opisane w szeregu prac i J. Frenkiel, CR. Acad. Sci., 199, 557 /1934/; Geor- ge A. Olch i Jun Nishimura, J. Org. Chem. 39, 5 1203 /1973/; Irwin B. Douglass i Basil Said Farah, J. Org. Chem., 23, 805 /1958). W podobnej reakcji chlorki alkilo- lub arylosulfenylu reagujac z we¬ glowodorami aromatycznymi w obecnosci chlorku glinu jako katalizatora daja z dobra wydajnoscia io tioetery. (H. Britzinger i M. Langheck, Ber., 86, 557 /1953i/). Dokladniej badano reakcje chlorków kwasów alkilo- lub arylosulfonowych ze zwiazka¬ mi aromatycznymi dajaca sulfony, patrz na przy¬ klad George A. Olch, „Friedela-Craftsa Chemistry,, 15 John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1973, str. 122—123, 146, 507. Nie ma dotychczas wzmian¬ ki o reakcji wewnatrzczasteczkowego alkilosulfiny¬ lowania opisanego ponizej typu. Wewnatrzczastecz¬ kowa cyklizacja kwasów karboksylowych i ich po- 20 chodnych za pomoca katalizatorów Friedela-Craft¬ sa prowadzaca do wytworzenia cyklicznych keto¬ nów jest natomiast dokladnie opisana w literatu¬ rze chemicznej, patrz na przyklad William S. John¬ son „Organie Reactions" Roger Adams i inni., Wyd. 25 John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., 1944, rozdzial 4, str. 130—177 i wspomniana wyzej „Frie- del-Craftsa Chemistry".Obecnie stwierdzono, ze konwencjonalne meto¬ dy acylowania typu Friedela-Craftsa, w tym rów- 30 niez warunki reakcji, rozpuszczalniki i katalizato¬ ry mozna z powodzeniem zastosowac ogólnie do reakcji wewnatrzczasteczkowej cyklizacji chlorków azetydynonosulfinylu i ich pochodnych.Wyjsciowe halogenki azetydynonosulfinylu obje- 35 te ogólnym wzorem 2 sa przedstawione bardziej szczególowo wzorem 7, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu a R i RA maja wyzej podane zna¬ czenie.Chlorki azetydynonosulfinylu o wzorze 7 otrzy- 40 muje sie z odpowiednich znanych estrów sulfo- tlenków penicyliny w wyniku reakcji tych estrów w podwyzszonych temperaturach z reagentami sta¬ nowiacymi zródlo dodatniego chlorowca, korzyst¬ nie z N-chlorowcoimidem, takim jak N-chlorosuk- 45 cynimidem /NCSA Przeksztalcenie estrów sulfotlen¬ ku 6-imidopenicyliny do odpowiednich chlorków sulfinylu za pomoca chlorku sulfurylu opisano w literaturze /S. Kukolja i S.R. Lammert, Angew.Chem. 12, 67—68 /1973//. -Zwykle, wyjsciowe po- 50 chodne chlorku sulfinylu o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarza sie na drodze reakcji estru sulfotlenku pe¬ nicyliny z okolo 1,1 równowaznika N-chlorosukcy- nimidu w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie 1,1,2-trójchloroetanie lub 55 toluenie, w temperaturze od okolo 70 do 120°C, przy czym korzystna temperatura zalezy przede wszystkim od charakteru podstawnika w polozeniu 6. Przeksztalcenie sulfotlenku 6-imidopenicyliny .-asa? chodzi zwykle w temperaturze 70—100oC*.na$Or 60 miast korzystne sa nieco wyzsze temperatury XW9 —120°C) w procesie wytwarzania chlorku sulfiUfcr lu z sulfotlenków 6-acyloaminopenicylinow3^|.^8% akcja w korzystnej temperaturze zachodti -fwan^ calkowicie w ciagu 45—90 minut SulioUeflki-e^fer w rów penicyliny stanowiace zwiazki wyjsciowe #114 521 9 10 wytwarzania pochodnych chlorku sulfinylu sa zna¬ ne lub latwo dostepne, wiele z nich stosuje sie do wytwarzania zwiazków cefemowych. Otrzymuje sie je ze znanych kwasów 6-acyloamino- i 6-imidope- nicylinowych na drodze estryfikacji i nastepnego utleniania, zwykle za pomoca kwasu metachloro- nadbenzoesowego lub nadjodanu sodu.Przykladem wytwarzania wyjsciowego chlorku azetydynonosulfinylu o ogólnym wzorze 2 jest opi¬ sany nizej proces otrzymywania estru 4-nitroben- zylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-ke- to-3-acetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksy- lowego.Roztwór 5 mmoli 1-tlenku estru 4-nitrobenzylo- wego kwasu 6-acetamidopenicylanowego w 200 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i osusza azeotropowo przez oddestylowanie z mieszaniny okolo 20 ml toluenu. Po krótkim ochlodzeniu mieszaniny dodaje sie okolo 5,5 mmoli N-chlorosukcynimidu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut, a nastepnie roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury pokojowej i saczy. Po odparowaniu przesa¬ czu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie es¬ ter 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-acetamidoazetydynylo-l/-2-prope- nokarboksylowego w postaci klaczkowatego osadu.Tak otrzymane chlorki azotydynonosulfinylu moz¬ na stosowac w procesie cyklizacji wedlug wynalaz¬ ku bezposrednio bez oczyszczania. Czesto reagent bedacy katalizatorem Friedela-Craftsa dodaje sie bezposrednio do koncowej mieszaniny reakcyjnej z syntezy chlorku azetydynonosulfinowego.Analogicznie do reakcji sulfotlenków estrów pe¬ nicyliny* z N-chlorosukcynimidem, w której wy¬ twarza sie chlorki azetydynonosulfinylu, sulfotlen- ki estrów penicyliny zawierajace grupe imidowa w polozeniu 6 mozna poddac reakcji z N-bromo- sukcynimidem /NBSi/ w celu uzyskania odpowied¬ nich bromków azetydynonosulfinylu. Warunki re¬ akcji dla tej przemiany sa identyczne ze stosowa¬ nymi w opisanym wyzej procesie wytwarzania chlorków sulfinylu przy uzyciu NCS. Opisane wy¬ zej chlorki azetydynonosulfinylu i odpowiednie bromki wykazuja podobna reaktywnosc chemicz¬ na wzgledem srodków cyklizujacych opisanych szczególowo nizej.Wyjsciowe kwasy azetydynonosulfinowe o wzo¬ rze 10, w którym R i Rt maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie zwykle z odpowiednich chlor¬ ków sulfinylu przez wytworzenie zawiesiny roz¬ tworu chlorku sulfinylu w octanie etylu z wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu, w tempera¬ turze pokojpwej, w czasie okolo jednej godziny.Warstwe wodna zawierajaca sól kwasu sulfino- wego oddziela sie, przemywa octanem etylu, mie¬ sza ponownie z dalsza porcja octanu etylu, a na¬ stepnie zakwasza. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa solanka, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu, a nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Tak wyodrebnione kwasy sulfinowe uzyskuje sie zwykle w postaci bezbarwnych i bezpostaciowych cial stalych.Przykladami wyjsciowych kwasów sulfinowych sa nastepujace zwiazki: ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/3-sul- fino-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydynylo-l/-2- -propenokarboksylowego, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -sulfino-4-keto-3-acetamidoazetydynylo-l/-2-prope- nokarboksylowego, ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-W2-sulfino- -4-keto-3-chloroacetamidóazetydynylo-l/-2-propeno- karboksylowego, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-W2- -sulfino-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-prope- nokarboksylowego, ester Ill-rzed.-butylowy kwasu 2-metylo-H-2- -sulfino-4-keto-3-/2-bromoacetamido/-azetydynylo- -l/]-2-propenokarboksylowego, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-{-2-sulfi- no-4-keto-3-/4-chlorofenoksyacetamido/azetydy- nylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-i[-2-sul- finylo-4-keto-3-/4-nitrobenzyloksykarbonyloaminoy /azetydynylo-l-]-2-propenokarboksylowego, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- H[2-sulfino-4-keto-3-/2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5-ke- to-4-fenyloimidazolidynylo-1/azetydynylo-l]-2-pfo- penokarboksylowego, ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l-[-2-sulfino- -4-keto-3-acetamidoazetydynylo-l]-2-propenokarbo- ksylowego, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[-2-sul- fino-4-keto-3-/4-chlorobenzamido/acetydynylo-l}-2- -propenokarboksylowego.Stwierdzono, ze inne pochodne chlorków azety¬ dynonosulfinylu, wlaczajac w to estry sulfinianonu, estry tiosulfinianowe, mieszane bezwodniki karbo- ksylowo-sulfonowe oraz pochodne sulfinamidowe i sulfinimidowe, mozna wytworzyc z odpowiednich kwasów sulfinowych oraz z chlorków sulfinylu sta¬ nowiacych ich prekursory. Pochodne takie wytwo¬ rzyc mozna konwencjonalnymi metodami, stosowa¬ nymi do wytwarzania pochodnych kwasów karbo- ksylowych, na przyklad estrów, tioestrów, bezwod¬ ników, amidów i imidów z kwasów karboksylo- wych i chlorków kwasów karboksylowych. Nie¬ które pochodne azetydynonosulfinamidowe wytwo¬ rzono bezposrednio z sulfotlenków penicyliny (S.Terao, T. Matsuc, S. Tsushima, N. Matsumoto, T.Miyanaki i M. Miyamoto, J. Chem. Soc. /C/, 1304 /1972/). Stwierdzono ponadto, ze pochodne takie mozna poddawac reakcji cyklizacji do pochodnych sulfotlenku 3-metylenocefamowego sposobem i w warunkach opisanych nizej.Estry kwasu azetydynonosulfinowego /sulfiniany/ o wzorze 11, w którym R i B^ maja wyzej podane znaczenie, zas R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 1—10 atomach wegla w czesci alkilowej lub chlorowcoalkilowa, o 1—6 atomach wegla wytwarza sie z wyzej opi¬ sanych pochodnych chlorków azetydynonosulfinylu, otrzymanych z sulfotlenku penicyliny, na drodze reakcji chlorku sulfinylu z odpoweidnim alkano- iem, o 1—10 atomach wegla, aryloalkanolem o 1—3 atomach wegla w ugrupowaniu alkanolu lub chlo- rowcoalkanolem o 1—6 atomach wegla. Zwykle estry kwasów sulfinowych wytwarza sie przez do¬ danie odpowiedniego alkoholu bezposrednio do mie- 10 15 20 XI at 35 45 50 5511 114 521 12 szaniny reakcyjnej, w której z sulfotlenku penicy¬ liny wytworzono chlorek azetydynonosulfinylu.Stanowiacy produkt ester kwasu sulfinowego wy¬ odrebnia sie nastepnie znanymi metodami, takimi jak odparowanie, krystalizacja lub rozdzial chro¬ matograficzny.Przykladami alkoholi, które mozna zastosowac do wytwarzania estrów kwasów sulfinowych, sa metanol, etanol, izopropanol, cykloheksanol, 4-chlo- rocyjloheksanol, izobutanol, n-heptanol, mentol, al¬ kohol benzylowy, 2-fenyloetanol ,3-fenylopropanol, alkohol 2-chlorobenzylowy, alkohol 4-metoksyben- zylowy, 2-/4-nitrofenylo/etanol, 2-chloroetanol, 2- -bromoetanol, 3-bromocykloheksanol, 4-chlorobuta- nol lub 3-chlóropropanol.Przykladami estrów kwasów azetydynonosulfino- wych sa nastepujace zwiazki: ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-izo- butoksysulfinylo-4-keto-3-acetamidoazetydynylo-l/- -2-propenokarboksylowego, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-i[2-/2-chlo- ropropoksysulfinylo-4-keto-3-acetamidoazetydyny- lo-l]-2-propenokarboksylowego, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- H[2^2-bromoetoksysulfinylo/-4-keto-3-/2-formylo- ksy-2-fenyloacetamido/azetydynylo-l]-2-propeno- karboksylowego, ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l-[2-/4-bro- mobenzyloksysulfinyio/-4-keto-8-ftalimidoazetydy- nylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester III-rzed.butylowy kwasu 2-metylo-l-/2-me- toksysulfinylo-4-keto-3-benzyloksykarbonyloamino- azetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego, ester 4-chlorofenacylowy kwasu 2-metylo-l^[2-/2- -fenyloizopropoksysulfinylo/-4-keto-3-/2-chloroben- zamido/-azetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-[-2- -cykloheksyloksysulfinylo^4-keto-3-/2,2-dwumetylo- -3-nitrozo-5-keto-4-fenyloimidazolidynylo-l/azety- dynylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester metylowy kwasu 2-metylo-l-|[2-/3-fenylo- propoksysulfinylo/-4-keto-3-/4-chlorofenoksyaceta- Tnido/azetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego.Estry azetydynonotiosulfinianowe o wzorze 12, w którym Ri Rj maja wyzej podane znaczenie, zas R5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe arylowa lub grupe aryloalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej wytwarza sie z wy¬ zej omówionych chlorków azetydynonosulfinylu na drodze ich reakcji z odpowiednim alkilotiolem o 1—6 atomach wegla, arylotiolem lub aryloalkilo- tiolem o 1^-3 atomach wegla w czesci alkilowej.I2stry tiosulfinianowe wytwarza sie i wyodrebnia standardowymi metodami. Ich wytwarzanie jest analogiczne do wytwarzania tioestrów kwasów karboksylowych z chlorków kwasów karboksylo¬ wych.Przykladami tioli czyli meriraptanów, które moz* na stosowac do wytwarzania estrów azetydynono- tiosulfinianowych sa metanotiol, etanotiol, propa- tiotiof-2, 2-meiylópropanotiól-2, cykloheksanotiol, pentanotiol-2, butariotio£l? tiofenol, 4-chlórotiofe- nol, 2-fenyloetanbtiol i merkaptan benzylowy.Przjrkladami efittrów^ azetydynonotiosulfiniano- wych sa nastepujace zwiazki: 10 15 25 35 40 45 50 ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-W2-me- tylotiosulfinylo-4-keto-3-formamidoazetydynylo-l/- -2-propenokarboksylowego. ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l-[-2-/2-me- tylo-l-propanotiosulfinylo/-4-keto-3-/4-metoksyben- zyloksykarbonyloamino/azetydynylo-l]-2-propeno- karboksylowego, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- H[2-i/l-heksanotiosulfinylo/-4-ketoi3-/4-trójfluoro- metylobenzamido/azetydynylo-l]-2-propenokarbo- ksylowego, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-f-2-ben- zylotiosulfinylo-4-keto-3-/4-metylofenoksyacetami- do/azetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego, i ester Ill-rzed.-butylowy kwasu 2-metylo-l-([2-fe- nylotiosulfinylo-4-keto-3-/4-nitrobenzyloksykarbo- nyloamino/azelydynylo-l]-2-propenokarboksylowe- go.Sulfinamidowe i sulfinimidowe pochodne chlor¬ ków azetydynonosulfinylu wytworzonych z sulfo- tlenków penicyliny, sa objete ogólnym wzorze 13, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza atom wo¬ doru, wyzej zdefiniowana grupa o symbolu R" lub grupe o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza gru¬ pe aminokarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, alkoksy- karbonylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alko- ksylowej grupe alkilokarbonylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej lub grupe tosylowa, albo R8, R7 oraz atom azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe imidowa o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Na ogól azetydynonosulfinamidy i sulfinimidy wytwarza sie z odpowiednich chlorków sulfinylu w ten sam sposób jak karboksamidy i karboksimi- dy wytwarza sie z chlorków kwasów karboksylo- wych, to jest na drodze reakcji chlorku kwasowego z od okolo 1 do okolo 2 równowaznikami odpo¬ wiedniej zasady aminowej. Zwykle reakcje te, po¬ dobnie jak wczesniej opisany sposób wytwarzania estrów i tioestrów kwasów sulfinowych, prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak benzen, toluen, chlorek metylenu, chloro¬ form lub octan etylu. Podana ponizej tablica ilu¬ struje poszczególne zasady stosowane do wytwa¬ rzania róznych sulfinamidów i sulfinimidów o wzorze 14. 1 x -S/0/NH2 -S/Ó/NHR" -S/O/NHNHC/O/NH, -S/O/NHNHC/O/NH/Cj Csalkil/ -S/O/NHNHCtfO/O/C!- -Csalkil/ | -S/O/NHNHC/O/C^ 1 -C8alkil/ wzór 15 1 wzór 17 Zasada animowa NH4C1 1 R"-NH2 H,NNHC/0/NH2 H^NNHC/O/NH/Ci- -C,alk}!/ H2NNHC/0/0/C!- -C8alkil/ ANNHC/O/^-Cs alkiD i wzór 16 fj wzór 18 A Sukcynimidosulfinyloazetydyny mozna rSw^Jez wytworzyc zgodnie ze'schematem 1.114 521 13 14 Sulfotlenek estru penicyliny o wzorze 19 ogrzewa sie w dwumetyloformamidzie do temperatury okolo 105°C z nadmiarem N-trójmetylosililosukcynimidu o wzorze 20 w obecnosci kwasu octowego. Tak wy¬ tworzony azetydynonosulfenimid o wzorze 21 utle¬ nia sie nastepnie kwasem-chloronadbenzoesowym otrzymujac odpowiednia pochodna sulfinimidowa o wzorze 22.Przykladami azetydynosulfinamidów i sulfinimi- dów sa nastepujace zwiazki: ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-fta- limidosulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydyny- lo-l/-2-propenokarboksylowego, ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l-i[2-/4-chlo- roanilinosulfinylo/-4-keto-3-fenoksyacetamidoazety- dynylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-ln[-3-karba- mylohydrazosulfinylo-4-keto-3-/4-nitrobenzyloksy- karbonyloamino/azetydynylo-l]-2-propenokarboksy- lowego, ester 4-chlorofenacylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -etylokarbanylohydrazosulfinylo-4-keto-3-formami- doazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego, ester III rzed.-butylowy kwasu 2-metylo-l-[-2- -karboksyhydrazosulfinylo-4-keto-3-/2-formyloksy- -2-fenyloacetamido/azetydynylo-l]-2-propenokarbo- ksylowego, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- -/2-propionylohydrazosulfinylo/4-keto-3-ftalimido- azetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego-3, ester metylowy kwasu 2-metylo-l-|[-2-/4-tolilo- sulfonylohydrazosulfinylo/-4-keto-3-/2-chlorobenza- mido/-azetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -sukcynimidosulfinylo-4-keto-3-propinonoamidoaze- tydynylo-l/-2-propenokarboksylowego, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[-2-/4- -metoksyanilinosulfinylo/-4-keto-3-fenoksyacetami- doazetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l-/2-karbo- metoksyhydrazosulfinylo-4-keto-3-chloroacetamido- azetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego, i ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- -[-2-acetylohydrazosulfinylo-4-keto-3-/2-III-rzed. butoksykarbonyloamino-2-fenyloacetamido/azety- dynylo-l]-2-propenokarboksylowego.Oprócz opisanych wyzej sulfinamidów, jako sub¬ stancje wyjsciowe w reakcji cyklizacji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac rów¬ niez inne sulfinamidy. W szczególnosci azetydyno- nosulfinamidy o wzorze 23 lub 24, gdzie R i Ri maja podane wyzej znaczenie, zas R9 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe feny- lowa, mozna poddac reakcji cyklizacji w warun¬ kach kwasowych otrzymujac odpowiednie sulfo- tlenki 3-metylenocefamowe. Takie azetydynonosul- finamidy sa zwiazkami znanymi [S. Terdo i inni, /jak wyzej/]. Zwiazki te wytwarza sie bezposred¬ nio z sulfotlenków penicyliny w reakcji z azodwu- karboksylanami lub dwuacylodwiiimidami. Przez stosowanie nieco lagodniejszych warunków reakcji /w porównaniu z reakcja wytwarzania Jialogenków sulfinylu/ do wytwarzania tych azetydynonosulfi- namidów, jako substancje wyjsciowe stosowac moz¬ na szerszy zakres sulfotlenków penicyliny. I tak, Ri we wzorze 23 lub 24 moze oznaczac, oprócz wy¬ mienionych wczesniej grup, takze grupe amidowa o wzorze R""CH2C/0/NH, w którym R"" oznacza grupe heterocykliczna, taka jak na przyklad gru- 5 py 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylo- wa, 2-tiazoilowa lub izoksazolilowa.Przykladami wyjsciowych sulfinamidów bezpo¬ srednio wytwarzanych z sulfotlenków penicyliny i azodwukarboksylanów lub dwuacylodwuimidów sa nastepujace zwiazki: ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[-2-/N, N'-dwukarbo-III-rzed.-butoksyhydrazasulfinylo/-4- -keto-3-/2-tienyloacetamido/azetydynylo-1 ]-2-prope- nokarboksylowego, ester 2-jodoetylowy kwasu 2-metylo-l-|[-2-/N,N'- -dwubenzoilohydrazosulfinylo/-4-keto-3-fenoksyace- tamidoazetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l- -[2-N,N'-dwukarboetoksyhydrazosulfinylo/-4-keto- -3-fenyloacetamidoazetydynylo-l]-2-propenokarbo- ksylowego, ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-|[2-/N,N'- -dwukarbometoksyhydrazosulfinylo/-4-keto-3/-2- -formyloksy-2-fenyloacetamido/-azetydynylo-l]-2- -propenokarboksylowego, i ester 4-chlorofenacylowy kwasu 2-metylo-l-[2-/ /N,N'-dwukarbopropoksyhydrazosulfinylo/-4-keto-3- acetamidoazetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego, Zakres reagentów odpowiednich do wywolania wewnatrzczasteczkowej reakcji sulfinylowania spo¬ sobem wedlug wynalazku pokrywa sie zasadniczo z reagentami, które sa zdolne do wywolywania re¬ akcji acylowania typu Friedela-Craftsa. Dokladny opis reakcji acylowania Friedela-Craftsa, reakcji pokrewnych oraz stosowanych katalizatorów przed¬ stawiony zostal przez George A. Olcha w publika¬ cji „Friedel-Crafts Chemistry", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1973.Odpowiednimi reagentami, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku do wywolania we¬ wnatrzczasteczkowej cyklizacji chlorków i brom¬ ków azytydynonosulfinylu sa konwencjonalne rea¬ genty typu katalizatorów Friedela-Craftsa, takie jak katalizatory o charakterze kwasów Lewisa, ka¬ talizatory typu protonowych kwasów Bronsteda oraz srodki tworzace kation w reakcji podwójnej wymiany. Korzystnymi katalizatorami Friedela- -Craftsa o charakterze kwasów Lewisa sa halogen¬ ki metali.Katalizatory typu protonowych kwasów Bron- steda obejmuja kwasowe zwiazki tlenowców /zwla¬ szcza tlenki kwasowe/ nazywane kwasowymi „chalcydami" analogicznie do „halogenków", które sa zwiazkami fluorowców.Do katalizatorów typu protonowych kwasów Bronsteda naleza takze omówione dokladnie ni¬ zej sprzezone katalizatory Friedela-Craftsa o wzo¬ rze HMA4j6 oraz organiczne i nieorganiczne kwasy Bronsteda jako takie.Cy^li^acje opranych wygej kwasów azetydyno- nosulfinowych, ich estrów, tioestrów, amHjów i imidów przeprowadza sie za pomoca katalizator rów typu protonowych kwasów Bronsteda.Katalizatory typu kwasu Lewisa charakteryzuja sie obecnoscia wolnego ort)itaJu? który mpze ©rzj- 15 20 25 30 S5 40 48 50 95 60114 521 15 16 jac wolna para elektronów pochodzaca na przy¬ klad od atomu tlenu, siarki lub chlorowca lub tez pare elektronów znajdujacych sie w orbitalu n zwiazku typu zasady Lewisa, tworzac wiazanie ko- walentne. Przykladami odpowiednich halogenków 5 metali stanowiacych katalizatory typu kwasu Le¬ wisa sa chlorek glinowy, chlorek cynowy, bromek cynowy, chlorek cynkowy, bromek cynkowy, pie- ciochlorek antymonu, czterochlorek tytanu, chlorek zelazowy, trójchlorek galu, czterochlorek cyrkonu, 10 chlorek rteciowy, trójchlorek chromu i podobne halogenki metali, wykazujace aktywnosc katality¬ czna w reakcji Friedela-Craftsa. Korzystnymi spo¬ sród tych katalizatorów sa chlorek cynowy, chlo¬ rek cynku, bromek cynku, czterochlorek cyrkonu 15 i czterochlorek tytanu, przy czym najkorzystniej¬ szy jest chlorek cynowy.Katalizatory typu protonowych kwasów Bronste- da, róznia sie od katalizatorów typu halogenków stanowiacych kwas Lewisa tym, ze w przypadku 20 kwasu protonowego zdolnosc do przyjecia elektro¬ nów wynika z obecnosci czastki o ladunku dodat¬ nim, mianowicie protonu. Przykladami odpowied¬ nich organicznych protonowych kwasów Bronsteda stanowiacych katalizatory sa kwas metanosulfo- 25 nowy, etanosulfonowy ,trójfluorooctowy, trójchloro- octówy, dwuchlorooctowy i podobne zwiazki orga¬ niczne o charakterze kwasów. Nieorganicznymi ka¬ talizatorami typu protonowych kwasów Bronste¬ da, odpowiednimi do stosowania w sposobie wedlug 30 wynalazku, sa kwas siarkowy, fosforowy, polifo- sforowy, nadchlorowy, chlorosuifonowy, fluorosul- fonowy i podobne protonowe kwasy stanowiace ka¬ talizatory. Korzystnymi katalizatorami typu pro¬ tonowych kwasów Bronsteda sa kwasy metanosul- 35 fonowy, trójfluorooctowy, fosforowy, siarkowy i po- lifosforowy.Katalizatorami typu „chalcydu" sa stale tlenki i siarczki. Olah we wspomnianej wyzej pracy „Friedel-Crafts Chemistry" stwierdzil, ze w reakcji acylowania typu Friedela-Craftsa, stale kataliza¬ tory typu chalcydów kwasowych sa najkorzyst¬ niejsze z punktu widzenia przyszlych zastosowan.W przypadku kwasowych chalcydów szczególnie korzystne w sposobie wedlug wynalazku sa tlenki 45 kwasowe lub mieszane tlenki kwasowe. Przykla¬ dami tlenków kwasowych sa tlenek glinu, tlenek krzemu, CrfOs, Pf05, TiO* Al2Os. CoO i A1208.MnO. Najkorzystniejszy jest pieciotlenek fosforu.Ogólnie biorac, odwodnione chalcydy sa nieaktyw- w rie jako katalizatory w reakcji acylowania Friede¬ la-Craftsa, jednak dodatek niewielkich ilosci /okolo 1—5^/p wagowych/ wody aktywuje te katalizatory.Pochloniete protony wydaja sie istotne dla aktyw¬ nosci katalistycznej katalizatorów typu chalcydów 53 kwasowych. Wplyw wody sugeruje, ze kwasowosc Bronsteda powoduje aktywnosc katalityczna kwa¬ sowych chalcydów. /F.E. Condon, „Catalyts", Vol.VI, wyd. P.H. Emmet, Reinhold Publ. Corp., New York, N.Y. /1953/, str. 43/. Z punktu widzenia spo- ™ sobu wedlug wynalazku kwasowe chalcydy klasy¬ fikuje sie jako katalizatory protonowe typu Bron¬ steda.Jako katalizatory mozna równiez stosowac halo¬ genki metalu typu kwasu Lewisa w polaczeniu z as katalizatorem typu protonowego kwasu Bronsteda, podobnie jak czasami stosuje sie w reakcji acylo¬ wania Friedela-Craftsa, przy czym skutecznym ka¬ talizatorem jest sprzezony katalizator kwasowy Friedela-Craftsa typu HMA4,6. Aktywnosc kwasu Bronsteda uwaza sie za odpowiedzialna za dziala¬ nie tego typu katalizatorów. Tak wiec stosowane w sposobie wedlug wynalazku katalizatory sprze¬ zone klasyfikuje sie jako katalizatory typu Bron¬ steda. Przykladami katalizatorów sprzezonych sa HBF4, HAICI4, HAsF6 i HAlBr4.Reagenty tworzace reaktywny kation, w wyniku reakcji podwójnej wymiany nie dzialaja w sci¬ slym sensie katalitycznie, poniewaz zwykle zuzy¬ waja sie one w procesie wytwarzania kationu.Szczególnie bezwodne sole srebra, takie jak para- toluenosulfonian srebra, nadchloran srebra, fosfo¬ ran srebra, czterofluoroboran srebra, trójfluorooc- tan srebra i podobne zwiazki sa aktywnymi „ka¬ talizatorami" w reakcji cyklizacji typu Friedela- -Craftsa, halogenków azetydynónosulfinylu, prowa¬ dzonej sposobem wedlug wynalazku. Sole srebro¬ we dzialaja jako substancje kationotwórcze w re¬ akcji ze zwiazkami halogenkowymi, a nie dziala¬ ja jako kwasy. Tak wiec, prawdopodobnie posredni kation typu sulfiniowego powstaje z chlorku sul- finylu wskutek oderwania jonu chlorkowego przez kation srebrowy, a nie przez reakcje typu kwas- -zasada, jak ma to miejsce w przypiadku wczes¬ niej omawianych katalizatorów. W wyniku reakcji wytraca sie nierozpuszczalny uboczny produkt — chlorek srebra. Najkorzystniejszym srodkiem ka- tionotwórczym w sposobie wedlug wynalazku jest p-toluenosulfonian srebra.Srodki kationotwórcze maja efektywne dzialanie jedynie w przypadku kiedy jako substancje wyj¬ sciowe stosuje sie halogenki azetydynosulfinylowe.Reagenty te nie sa odpowiednie do reakcji cykli¬ zacji zadnej z innych pochodnych kwasu sulfino- wego- Zamkniecie pierscienia w przypadku innych pochodnych uzyskuje sie przy zastosowaniu kata¬ lizatorów typu protonowego kwasu Bronsteda.Tak wiec, sposobem wedlug wynalazku, cykli- zacje wyjsciowych halogenków azetydynonosulfi- nylowych mozna prowadzic na drodze ich reakcji ze stanowiacym katalizator halogenkiem metalu typu kwasu Lewisa, katalizatorem typu protono¬ wego kwasu Bronsteda lub srodkiem tworzacym kation w reakcji podwójnej wymiany. Najlepsza wydajnosc sulfotlenków 3-metylenocefamu z chlor¬ ków azetydynónosulfinylu, Stanowiacych najkorzy¬ stniejsza substancje wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku, uzyskuje sie przy zastosowaniu jako katalizatorów kwasów Lewisa typu halogenków metalu. Dobra wydajnosc sulfotlenku, wychodzac z halogenku sulfinylu, mozna jednakze równiez osiagnac przy zastosowaniu katalizatora typu pro¬ tonowego kwasu Bronsteda lub srodków kationo- twórczych. Katalizatory stanowiace halogenki me¬ tali typu kwasów Lewisa sa w sposobie wedlug wynalazku, najkorzystniejsze, jesli jako substancje wyjsciowe stosuje sie chlorki i bromki azetydynó¬ nosulfinylu. Katalizatory typu protonowego^ kwasu Bronsteda sa najkorzystniejsze przy zastoiOWB^^. jako substancji wyjsciowych, kwasów azetydynoi114 521 17 nosulfinowych oraz odpowiednich estrów sulfinia- nowych, estrów tiosulfinianowych, sulfinamidów i sulfinimidów.Reakcje cyklizacji sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w srodowisku suchych, obojetnych\ 5 rozpuszczalników organicznych. Termin „obojetny rozpuszczalnik organiczny" oznacza rozpuszczalnik organiczny, który w warunkach prowadzenia reak¬ cji nie wchodzi w zadna istotna reakcje ani z re¬ agentami, ani z powstajacymi produktami. Ponie- 10 waz stosowany jako substancja wyjsciowa chlorek sulfinylu lub inne substraty typu halogenku kwa¬ sowego latwo ulegaja hydrolizie i wchodza w re¬ akcje z innymi zwiazkami protycznymi, na przy¬ klad alkoholami i aminami, przeto wilgoc i obec- 15 nosc innych zwiazków protycznych w srodowisku reakcyjnym jest wykluczona. Dlatego tez najko¬ rzystniejszy jest suchy aprotyczny rozpuszczalnik organiczny. Tolerowac mozna sladowe wody, jakie znajduja sie w przemyslowo osuszonych rozpusz- 20 czalnikach, jednak ogólnie najkorzystniej jest pro¬ wadzic proces sposobem wedlug wynalazku w wa¬ runkach calkowicie bezwodnych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa na przyklad weglowodory aromatyczne, jak benzen, toluen, ksylen, chloro- 25 benzen, nitrobenzen lub nitromezytylen, haloge¬ nowe pochodne weglowodorów alifatycznych, takie jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, 1,2-dwuchloroetan /chlorek etylenu/, 1,1,2- -trójchloroetan, l,l-dwubromo-2-chloroetan, oraz 30 inne znane rozpuszczalniki odpowiednie dla reakcji typu Friedela-Craftsa, wlaczajac w to dwusiarczek wegla i nitrometan. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa weglowodory aromatyczne i halogenowe pochod¬ ne weglowodorów alifatycznych. Najkorzystniej- 35 szymi weglowodorami aromatycznymi stosowanymi jako rozpuszczalniki sa benzen i toluen. Najkorzy¬ stniejszymi rozpuszczalnikami sposród halogeno¬ wych pochodnych weglowodorów alifatycznych sa chlorek metylenu, chlorek etylenu i 1,1,2-trójchlo- 40 jroetan.Temperatura, w której prowadzi sie proces spo¬ sobem wedlug wynalazku zalezy od charakteru uzytego katalizatora lub srodka kationotwórczego.Temperatura musi byc odpowiednia do wywolania 45 zamkniecia pierscienia w substancji wyjsciowej.Dobrze znany jest fakt, ze rózne reagenty Friede¬ la-Craftsa sa efektywne z punktu widzenia wywo¬ lania danego typu acylowania w róznych tempera¬ turach. Ponadto, «jak wiadomo, dotyczy to nawet 50 reagentów Friedla-Craftsa nalezacych do jednej szczególnej klasy. Sposób wedlug wynalazku moz¬ na zasadniczo prowadzic w temperaturze 5—150°C.Cyklizacje zarówno pochodnych kwasu azetydy- nonosulfinowego, jak i halogenków sulfinylu moz- 55 na przeprowadzic przy uzyciu katalizatora typu protonowego kwasu Bronsteda w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, w temperaturze okolo 70—115°C, zazwyczaj w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna srodowiska reakcyjnego, w któ- eo rym wykonuje sie zamkniecie pierscienia.Alternatywnie, kazda z opisanych wyzej pochod¬ nych azetydynonosulfinylu mozna poddac cykliza¬ cji do odpowiedniego sulfotlenku egzometylenoce- fam uprzez rozpuszczenie zwiazku w czystym pro- ^ 18 tonowym kwasie Bronsteda, takim jak kwas me- tanosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy, trójflu- orooctowy, trójchlorooctowy, lub dwuchlorooctowy.Czas wymagany do zamkniecia pierscienia w ta¬ kich warunkach zalezy od charakteru pochodnej sulfinylowej, charakteru zastosowanego kwasu oraz temperatury reakcji. Cyklizacja pochodnych azety- dynonosulfinamidowych i sulfinimidowych wymaga 5 do 10 min. w temperaturze pokojowej, w kwa¬ sie metanosulfonowym, natomiast cyklizacja kwa¬ sów sulfinowych, ich estrów i tioestrów zachodzi zwykle po okolo 30 min. w temperaturze pokojo¬ wej.Zamkniecie pierscienia w halogenkach azetydy¬ nonosulfinylu korzystnie jest prowadzic w tempe¬ raturze okolo 10 — okolo 115°C. Korzystniej re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20 — okolo 85°C, przy czym najkorzystniejsza tempera¬ tura zalezy przede wszystkim od rozpuszczalnosci i aktywnosci katalitycznej zastosowanego srodka powodujacego cyklizacje. W przypadku stosowania katalizatorów typu protonowego kwasu Bronsteda /wlaczajac w to kwasowe chalcydy oraz sprezone kwasowe katalizatory Friedla-Craftsa/, jako kata¬ lizatorów reakcji cyklizacji pochodnej halogenku sulfinylu, prowadzonej w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, korzystna temperatura reakcji wynosi okolo 70 — okolo 115°C. Najkorzystniej reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia sro¬ dowiska reakcyjnego pod chlodnica zwrotna. Jed¬ nak cyklizacje estru metylowego kwasu 2-metylo- -l/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo- -iy-2-propenokarboksylanu prowadzono w czystym kwasie polifosforowym w temperaturze pokojowej.Wewnatrzczasteczkowa reakcje sulfinylowania przy uzyciu srodka kationotwórczego najkorzystniej pro¬ wadzi sie w temperaturze okolo 20 — okolo 80°C, a najkorzystniej w temperaturze pokojowej. Przy zastosowaniu korzystnego katalizatora reakcji cy¬ klizacji halogenków sulfinylowych, którym jest ha¬ logenek metalu o charakterze kwasu Lewisa, ko¬ rzystna temperatura reakcji zalezy przede wszyst¬ kim od charakteru zastosowanego halogenku me¬ talu.I tak, przy zastosowaniu chlorku cynowego, bromku cynowego lub pieciochlorku antymonu, któ¬ re to zwiazki sa zwykle rozpuszczalne w stosowa¬ nych w procesie rozpuszczalnikach, reakcje cykli-* zacji korzystnie prowadzi sie w temperaturze oko¬ lo 10 do okolo 40°C, przy czym najkorzystniejsza temperatura dla tych katalizatorów jest tempera¬ tura pokojowa. Natomiast przy zastosowaniu czte¬ rochlorku tytanu — cieczy która jest równiez roz¬ puszczalna w wiekszosci stosowanych w reakcji rozpuszzcalników — korzystna dla przemiany jest podwyzszona temperatura, wynoszaca okolo 4ti — okolo 100°C. W przypadku stosowania jako kata¬ lizatora innych halogenków metali typu kwasu Le¬ wisa korzystnie stosuje sie podwyzszona tempera¬ ture wynoszaca okolo 40 — okolo 115°C, przy Czym najkorzystniejsza temperatura wynosi okolo 40 — okolo 85°C.W przypadku zastosowania chlorku cynowego, jako srodka cyklizujacego, w srodowisku toluenu, mozna wyodrebnic posredni zwiazek kompleksowy114 521 1§ 20 chlorku cynowego z halogenkiem sulfinylu na dro¬ dze filtracji mieszaniny reakcyjnej. Ten zwiazek kompleksowy mozna wysuszyc i przechowywac lub tez mozna go rozpuscic w octanie etylu i wymy¬ wac kolejno kwasem solnym, woda i solanka w celu uzyskania odpowiedniego sulfótlenku egzome- tylenocefamu.Dla zapewnienia pelnego przebiegu reakcji cy- klizacji halogenku sulfinylu nalezy stosowac co najmniej stechiometryczha /mol na mol/ ilosc ka¬ talizatora Friedela-Craftsa typu kwasu Lewisa lub tez srodka tworzacego kation w reakcji podwój¬ nej wymiany. Uzycie mniejszej ilosci molowej tych reagentów powoduje zmniejszenie wydajnosci sul¬ fótlenku 3-metylenocefamu, stanowiacego produkt reakcji i pozostawia czesc chlorku sulfinylu w po¬ staci nieprzereagowanej. Na ogól stosowana ilosc katalizatora zawiera sie od nieco wiecej niz 1 równowaznik do okolo 2 równowazników molo¬ wych na 1 mol chlorku sulfinylu. Korzystnie jest stosowac okolo 1,1 równowaznik halogenku meta¬ lu typu kwasu Lewisa lub srodka kationotwórcze- go na kazdy mol wyjsciowego halogenku azetydy- nonosulfinylu. Chociaz do wywolania calkowitej cyklizacji zastosowac mozna mniej niz stechiome- tryczna ilosc katalizatora Friedela-Craftsa typu pro- tenowego kwasu Bronsteda na mol chlorku sulfi¬ nylu lub innej pochodnej kwasu sulfinowego, to jednak zwykle stosuje sie równowazna molowo lub wieksza ilosc takiego kwasowego katalizatora. Jak stwierdzono wczesniej, reakcje cyklizacji prowa¬ dzic mozna równiez w czystym kwasie protycz- nym; taka metoda jest korzystniejsza.Czas reakcji w opisanych wczesniej warunkach zawiera sie zwykle od okolo 5 min. do okolo 5 godz. przy czym zalezy on w pewnej mierze od charakteru uzytych reagentów, zastosowanego roz¬ puszczalnika oraz do temperatury reakcji. Zwykle reakcja zachodzi calkowicie przy kontaktowaniu reagentów w korzystnej temperaturze przez okres od okolo 45 do okolo 90 min. Jednak — jak to stwierdzono wczesniej — krótsze czasy reakcji mozna stosowac w niektórych warunkach. Miesza¬ nine reakcyjna latwo mozna kontrolowac na dro¬ dze porównawczej chromatografii cienkowarstwo¬ wej celem okreslenia postepu reakcji zamkniecia • pierscienia.Mechanizm, reakcji prowadzonej sposobem we¬ dlug wynalazku, nie zostal z cala pewnoscia usta¬ lony, jednakze wysoce prawdopodobne jest wy¬ stepowanie stadium posredniego jonu sulfiniowego o wzorze 25, lub jego kompleksu, w którym pod¬ stawnik w polozeniu 2, w pierscieniu azetydynonu jest grupa o wzorze 26 lub 27 /M=H+ lub halo¬ genek metalu o charakterze kwasu Lewisa/. Prze¬ ksztalcenie posredniego jonu ó wzorze 25 W pro¬ dukt o wzorze la ilustruje schemat 2- Zamkniecie pierscienia deuterowanego chlorku sulfinylu o wzorze 2S otrzymanego z 1-tlehku estru metylo¬ wego kwasu 6-ftalimido-3 0-metylo-3 a-trójdeute- rometylopenamokarbóksylówego-3 metoda opisana przez R. D. G. Colpera, Journal of the American Chemical Society, 92, 5010 /1970/ w obecnosci chlor¬ ku cynowego, a wiec dokonywane sposobem we¬ dlug wynalazku, daje 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-2,2-dwudeutero-3-metylenocefa- mokarboksylowego-4 o wzorze 29, zgodnie ze sche¬ matem 3.Wydajnosc produktów zalezec bedzie od cha- 5 rakteru uzytych reagentów, wzglednych ich ilosci oraz omówionych wczesniej warunków prowadze¬ nia reakcji.Produkty wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna wyodrebnic i oczyscic przy zasto- io sowaniu konwencjonalnych metod preparatywnych.Metody te obejmuja rozdzial chromatograficzny, saczenie krystalizacje i rekrystalizacje.Najkorzystniejszymi lancuchami bocznymi ozna¬ czonymi symbolem Rt w podanych wyzej wzorach, sa w sposobie wedlug wynalazku lancuchy boczne wystepujace w penicylinach wytwarzanych bezpo¬ srednio na drodze fermentacji, przede wszystkim lancuchy boczne fenyloacetamidowy i fenoksyace"- tamidowy. Takie penicyliny mozna estryfikowac i utleniac /niekoniecznie w tej kolejnosci/ do od¬ powiednich sulfotlenków estrów penicyliny, z któ¬ rych wytworzyc mozna posrednie chlorki sulfinylu lub inne substancje wyjsciowe stosowane w spo¬ sobie wedlug wynalazku. Wspomniane wyzej ko¬ rzystne lancuchy boczne sa dogodne równiez z eko¬ nomicznego punktu widzenia. Wyjsciowe penicyli¬ ny posiadajace takie lancuchy sa latwo dostepne i wzglednie niedrogie. Korzysci procesu prowadzo¬ nego sposobem wedlug wynalazku przy zastosowa¬ niu opisanych wyzej posrednich pochodnych sul- finylowych, wytworzonych z takich penicylin sa latwo dostrzegalne. Oczywiscie sulfotlenki penicy¬ liny posiadajace inne znane lancuchy boczne moz¬ na równiez latwo wytworzyc przez acylowanie 6-APA lub estrów 6-APA i nastepnie utlenianie i mozna je stosowac w sposobie wedlug wynalazku.Stanowiace produkt w sposobie wedlug wynalaz¬ ku sulfotlenki 3-metylenocefamu sa cennymi zwiaz¬ kami posrednimi do wytwarzania zwiazków o cha¬ rakterze antybiotyków. Sulfotlenki mozna zredu¬ kowac znanymi metodami, zwykle przy uzyciu trój¬ chlorku lub trójbromku fosforu w dwumetylofor- mamidzie, otrzymujac odpowiedni 3-metylenocefa- my, które mozna przeprowadzic z wysoka wydaj¬ noscia w dezacetoksycefalosporyny o wzorze 30 dzialaniem trójetyloaminy w dwumetyloacetami- dzie. (Robert R. Chauvette i Pamela A. Pennigton, J. Org. Chem., 38, 2994 /1973/). Estry dezacetoksy¬ cefalosporyny przeprowadza sie w aktywne anty¬ biotyki przez rozszczepienie estrowej grupy funk¬ cyjnej. Deestryfikacje mozna przeprowadzic, zalez¬ nie od charakteru grupy zabezpieczajacej, przy uzyciu jednej z wielu znanych metod, takich jak: dzialanie kwasów jak kwas trójfluorobctowy, mrów¬ kowy lub chlorowodorowy; /2/ dzialanie cynku i kwasu takiego jak mrówkowy, octowy lub chlo¬ rowodorowy lub /3/ uwodornianie w obecnosci palladu, platyny, rodu lub ich zwiazków w po¬ staci zawiesiny lub tez na nosnikach, jak siarczan baru, wegiel lub tlenek glinii.Alternatywnie, egzorrietylenocefamy mozna zasto¬ sowac do wytwarzania nowych antybiotyków ce- famowych o wzorze 31, w którym Y oznacza, na przyklad, atom chloru, bromu lub grupe metoksy.Takie przemiany chemiczne zwiazków 3-egzomety- 20 25 30 35 40 45 50 55 60114521 21 22 lenocefamowych opisano w literaturze fachowej: Robert R. Chauvette i Pamela A. Pennington, Jo¬ urnal of the American Chemical Society 96, 4986 /1974/.Ogólnie biorac, pochodne egzometylenocefamu przeprowadza sie droga niskotemperaturowej ozo- nolizy w pochodne 3-hydroksycefemu, które z ko¬ lei dzialaniem dwuazometanu w mieszaninie chlor¬ ku etylenu z etylenem w temperaturze pokojowej przeprowadza sie w pochodne 3-metoksycefemu.Pochodne 3-halogenocefemu otrzymuje sie z estrów 3-hydroksycefemowych dzialaniem srodków halo¬ genujacyeh, takich jak chlorek tionylu lub trój- bromek fosforu w dwumetyloformamidzie. Odpo¬ wiednie kwasy cefamowe wykazuja dzialanie bak¬ teriobójcze.Ponizej podano przyklad ilustrujac sposób we¬ dlug wynalazku. W przykladach tych widmo mag¬ netycznego rezonansu jadrowego jest oznaczone symbolem MRI, zas widmo w podczerwieni IR.Widma magnetycznego rezonansu jadrowego uzy¬ skano przy zastosowaniu spektrometru typu Varian Associates T-60 przy uzyciu jako standardu czte- rometylosilanu. Przesuniecie chemiczne wyrazone w wartosciach 8 podano w czesciach na milion /ppm/, a stale sprzezenia /J/ wyrazono w cyklach na sekunde i oznaczono symbolem Hz.Przyklad I. 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowego-4.A. Chlorek cynowy. Mieszanine 18,8 g /50 mmoli/ sulfotlenku 6-ftalimidopenicylanianu i 6,7 g /50 mmoli/ N chlorosukcynimidu w 1 1 suchego czte¬ rochlorku wegla ogrzewano do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 70 min. Surowy produkt ochlodzono do temperatury pokojowej przesaczono, przemyto woda /X500 ml/ i wysuszono /MgS04/.Rozpuszczalnik odparowano nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Widmo MRJ wska¬ zuje na calkowita przemiane do chlorku — MRJ /CDC13: 8 1,97 /szeroki s, 3/, 3,86 /s, 3/, 5,05 /sze¬ roki s, 21, 5,2 /d, 1, J=2 Hz/, 5,77 /d, 1, J=4 Hz/, 5,9 /d, 1, J=4 Hz/ i 7,83 /m, 4/. Stanowiacy pro¬ dukt chlorek sulfinylu rozpuszczono w 1 1 suche¬ go CH2C12 i 6 dodano 6 ml /50 mmoli/ bezwodnego chlorku cynowego. Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 45 min., przemyto 1 n kwasem chlorowo¬ dorowym /2X200 ml/ i wysuszono /MgS04/. Po odparowaniu pod próznia uzyskano 18,4 g /98,4°/o/ mieszaniny R- i S-sulfotlenków /w stosunku okolo 3:2 jak wykazalo MRJ/ w postaci jasnozóltej pia¬ ny. Czesc tej mieszaniny /1,26 g/ rozdzielano chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine chloroformu i oc¬ tanu etylu. Frakcje od 6 do 10 zawierajace czysty R-sulfotlenek /340 mg/ rekrystalizowano z mie¬ szaniny chlorku metylenu z cykloheksanem /tem¬ peratura topnienia 201—202°C/l, MRJ /CDC18/; 8 3,62 i 4,12 /ABq, 2, J = 14 Hz/, 3,85 /s, 3/, 4,88 7d, 1, J=4,5/, 5,25 /szerokie s, 1/, 5,58 /m, 2/, 5,97 /d, 1, J=4,5 Hz/ i 7,84 /m, 4/; widmo masowe m/e 374, 358, 346/ 298, 287, 239, 220; IR /KBr/: 1780, 1745'*i 1390 cm"V Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C17H14N206S /374,37/: C- -54,54, H-3,77, N-7,48, C-25,64, S-8,56°/o.— Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-54,41, H- -4,06, N-7,26, C-25,59 i S-8,41%.Frakcje od 11—18 zawieraly mieszanine R- i S- -sulfotlenków, zas frakcje od 19—35 daly 210 mg 5 czystego S-sulfotlenku, który rekrystalizowano z mieszaniny chlorku metylenu i cykloheksanu; MRJ /CDC13/: 8 3,63 /s, 2/, 3,82 /s, 3/, 4,90 /d, J=4,5 Hz/, 5,32 /s, 1/, 5,46 /szerokie s, 1/, 5,64 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,77 /s, 1/ i 7,74 /m, 4/; widmo masowe m/e 374, 358, 346, 398, 287, 239, 200; IR /KBr/: 1775, " 1745, 1725, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 i 715 cm"*.Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C17H14N206S: C-54,54, H- -3,77,N-7,48%. ! 15 — Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-54,33, H- -3,76, N-7,36%.B. Czterochlorek tytanu. Roztwór 0,41 g estru metylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo- -4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarbo- 2t ksylowego i 0,12 ml czterochlorku tytanu w 30 ml suchego 1,2-dwuchloroetanu ogrzewano do wrze¬ nia w ciagu 30 min. Nastepnie mieszanine ochlo¬ dzono do temperatury pokojowej, przemyto 1 n HC1 i solanka oraz wysuszono /MgS04/. Po odpa- 25 rowaniu do sucha otrzymano 0,34 g 1-tlenku estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamo- -karboksylowego.C. Chlorek glinu. Mieszanine 0,41 g estru mety¬ lowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto- M -3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowe- go i 0,13 g chlorku glinu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 30 ml suchego 1,2-dwu¬ chloroetanu. Mieszanine ochlodzono nastepnie do temperatury pokojowej, przemyto 1 n HC1 i solan- 3b ka oraz wysuszono /MgS04/. Po odparowaniu pod próznia do sucha otrzymano 0,35 g sulfotlenku 3-metylenocefamu w postaci zóltej piany.D. Bromek cynku. Mieszanine 0,41 g estru mety¬ lowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto- 40 -3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowe- go i 0,27 g bromku cynku w 30 ml suchego chlor¬ ku metylenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. Nastepnie mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, przemyto In HCl i solanka oraz wysuszono /MgS04/. Po odparowaniu pod próznia do sucha otrzymano mie¬ szanine R- i S-sulfotlenków 3-metylenocefamu w postaci zóltej piany.E. Pieciochlorek antymonu. Roztwór 0,41 g es- io tru metylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfi- nylo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propeno- karboksylowego i 0,12 ml pieciochlorku antymonu mieszano w temperaturze pokojowej przez okres 60 min. Mieszanine reakcyjna przemyto 1 n HCl S5 i solanka, wysuszono /MgSO^ i odparowano pod próznia do sucha uzyskujac w postaci zóltej pia¬ ny pozadany sulfotlenek 3-metyleriocefamu. Widmo MRJ stanowiacej produkt mieszaniny sulfotlenków bylo trudno czytelne. W celu'potwierdzenia obec- io nosci sulfotlenku cefamu produkt reakcji rozpu¬ szczono w 3 ml dwumetylofófmamidu i poddano re¬ akcji z 0,09 ml trójchlorku fosforu. Po energicz¬ nym mieszaniu reagentów w temperaturze Ó°C w ciagu 30 min. przelano mieszanifie do wody z lo¬ tt dem. Wytworzony w ten sposób zólty osad oddzie-114 521 23 24 lono przez saczenie i wysuszono pod próznia. Wid¬ mo MRJ produkt /0,15 g/ wykazalo, ze stanowil on ester metylowy kwasu 7-ftalimido-3-metylenoce- famokarboksylowego-4: MRJ /CDC1S/ 5 3,47, 3,96 /ABq, 2, J= 17 Hz, C2-H/, 3,87 /s, 3, C4-H/, 5,20 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,80 /d, 1, J=4,5 Hz/ i 7,83 /m, 4/.F. Chlorek rteciowy. Mieszanine 0,20 g estru me¬ tylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4- -keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksy- lowego i 0,14 g chlorku rteciowego w 10 ml suche¬ go 1,2-dwuchloroetanu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, przemyto 1 n HC1, wysuszono /MgS04/ i odparowano do su¬ cha uzyskujac 0,14 g sulfotlenku 3-metylenocefamu w postaci mieszaniny izomerów R- i S-sulfotlen- ków.G. Chlorek zelazowy. Zastosowano te same pro¬ dukty jak w punkcie F, z ta róznica, ze zamiast chlorku rteciowego, jako katalizator, zastosowano 0,08 g chlorku zelazowego. Porównawcza chroma¬ tografia cienkowarstwowa potwierdzila konwersje chlorku sulfinylu do sulfotlenku 3-metylenocefamu.H. Czterochlorek cyrkonu. Powtórzono te same operacje jak opisane w punkcie F, z ta róznica, ze zamiast chlorku rteciowego jako katalizator za¬ stosowano 0,12 g czterochlorku cyrkonu. Porów¬ nawcza chromatografia cienkowarstwowa potwier¬ dzila czysta przemiane chlorku sulfinylu do sulfo¬ tlenku 3-metylenocefamu. Widmo MRJ produktu bylo identyczne z widmem produktu uzyskanego wedlug punktu A.I. Kwas polifosforowy. Eester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-ftalimidoaze- tydynylo-l/-2-propenokarboksylowego /0,20 g/ mie¬ szano w okolo 27 g polifosforowego kwasu przez okres 20 min. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wode z lodem i octan etylu /25 ml/. War¬ stwe organiczna oddzielono i przemyto kolejno woda, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i solanka, wysuszono /MgSO^ i odparowano pod próznia do sucha uzyskujac 0,05 g 1-tlenku estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4 w postaci bialej piany.J. Kwas siarkowy. Roztwór 0,20 g estru metylo- -l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-ftalimidoazetydyny- lo-l/-2-propenokarboksylowego i 2 krople stezone¬ go kwasu siarkowego w 10 ml suchego 1,2-dwu¬ chloroetanu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. Mieszanine reakcyjna och¬ lodzono, przemyto solanka, wysuszono /MgS(V i odparowano pod próznia do sucha uzyskujac 0,09 g bezbarwnej piany, której widmo MRJ wy¬ kazalo, ze stanowi ona glównie zadany sulfotle- nek 3-metylenocefamu.K. Kwas metanosulfonowy. Zastosowano ta sama metode, jak opisana w punkcie J z ta róznica, ze jako katalizator zamiast kwasu siarkowego uzyto 0,03 ml kwasu metanosulfonowego. Produkt ziden¬ tyfikowano metoda spektroskopii MRJ jako po¬ zadany sulfótlenek 3-metylenocefamu.L. Kwas trójfluorooctowy. Roztwór 0,29 g estru metylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4- -keto-3-ftalimidoazetydynylo-1-/2-propenokarboksy- lowejgo w 10 ml kwasu trójfluorooctowego ogrze¬ wano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 30 min., a nastepnie odparowano do sucha pod próznia. Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto kolej- 5 no wodnym roztworem wodoroweglanu sodu /3X/, woda i solanka, wysuszono /MgSCV i odparowano pod próznia do sucha otrzymujac 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4. 10 M. p-Toluenosulfonian srebra. p-Toluenosulfo- nian srebra /0,80 g/ dodano do roztworu 1,0 g estru metylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfi- nylo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propeno- karboksylowego w 75 ml suchego toluenu. Calosc 15 mieszano w temperaturze pokojowej przez okres 2,5 godz. a nastepnie przesaczono. Przesacz odpa¬ rowano pod próznia do sucha, a pozostalosc roz¬ puszczono w 50 ml octanu etylu. Roztwór przemy¬ to i odparowano pod próznia do sucha. Produkt 20 zidentyfikowano metoda MRJ jako 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4.Przyklad II. Ester metylowy kwasu 7-ftali- mido-2,2-dwudeutero-3-metylenocefamokarboksy- 25 lowego-4.Mieszanine 3,76 g /10 mmoli/ sulfotlenku estru metylowego kwasu 6 (3-ftalimidopencylanowego 5 ml tlenku deuteru i 500 ml suchego czterochlorku wegla orzewano do wrzenia w ciagu 3 godzin. Na- 30 stepnie warstwy rozdzielono i warstwe organiczna wysuszono /MgS04/. Po odparowaniu do sucha pod próznia uzyskano 3,59 g bialej, bezpostaciowej pia¬ ny. Widmo MRJ wykazalo, ze deuter /H2/ wyla¬ czony zostal jedynie do grupy 2 35 zostaly wodór /H1/ w tej grupie stanowil mniej niz 29% /okreslono na drodze calkowania/. Analiza widma masowego dala nastepujacy rozklad deute¬ ru w grupie 2a-metylowej: do-5,8, dj-20,5%, d2- -41,3%, d3-32,4% ± 2%. Po rekrystalizacji z miesza- 4fl niny eteru etylowego z acetonem otrzymano bez¬ barwne krysztaly o temperaturze topnienia 148— —151°C; widmo masowe m/e 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359, 358, 302/301, 300, 299; IR /KBr/: 1800, 1775, i 1725 cm"1; MRJ /CDC18/ 8 1,83 /s, 3/, 3,85 /s, 45 3/, 4,62 /s, 1/, 4,85 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,86 /d, 1, J=4,5 Hz/, 7,83 /m, 4/.Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C17H16N206S /376, 387/: C-54,25, H-4,28, N-7,44, 0-25,50, S-8,52%. 50 — Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-54,05, H- -4,28, N-7,26, 0-25,61, S-8,53%.Roztwór 0,57 g /1,5 mmola/ 1-tlenku estru mety¬ lowego kwasu 2p-fetylo-2a-trójdeuterometylo-6P- -ftalimidopenicylanowego i 0,20 g /l,5 mmola/ N- 55 -chlorosukcynimidu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 30 min. wraz z 25 ml suchego 1,1,2-trójchloroetanu. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna ochlodzono, przemyto woda /1X50 ml/, solanka /1X50 ml/ i wysuszono /MgS04/. Roz- 60 puszczalnik odparowano pod próznia uzyskujac 0,69 g mieszaniny chlorków R- i S-sulfinylu w po¬ staci jasnozóltej bezpostaciowej piany. Mieszanine te rozpuszczono w 25 ml suchego chlorku mety¬ lenu i dodano 0,20 /1,7 mmola/ bezwodnego chlorku d5 cynowego. Calosc mieszano przez okres 50 min.,114 521 25 26 przemyto 1 n kwasem chlorowodorowym, wysuszo¬ no /MgS04/ i odparowano pod próznia uzyskujac 0,57 g mieszaniny R- i S-sulfotlenków w postaci zóltej piany. Tak otrzymana substancje rozpuszczo¬ no w 4 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu, ochlodzono na lazni lodowej i nastepnie dodano 0,14 ml /1,6 mmola/ trójchlorku fosforu. Po 35 min. surowa mieszanine przelano do mieszaniny wody z lodem i mieszano. Otrzymany osad oddzielono przez odsaczenie i wysuszono pod próznia. Wydaj¬ nosc wyniosla 0,38 g. Widmo MRJ wykazala jedy¬ nie niewielki sygnal pochodzacy od podstawnika w polozeniu C2 /mniej niz lOtyo ilosci teoretycznej, przez calkowanie widma MRJ/, natomiast sygnal egzometylenowej grupy w polozeniu C8 byl nor¬ malny, wykazujac selektywne przylaczenie deute- ru do polozenia C2. Analiza widma masowego dala nastepujacy rozklad deuteru /H2/ w polozeniu C2: do-2,2%, d!-25,5°/o, d2-72,3°/o ± 2M. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu z cykloheksanem uzyskano bezbarwne krysztaly o temperaturze top¬ nienia 198—201°C, /z rozkladem/; widmo masowe m/e: 360, 273, 174; IR /KBr/: 1770, 1740 i 1710 cm"1; MRJ /CDC1,/: 6 3,80 /s, 3/, 5,32 /m, 3/, 5,46 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,67 /d, 1, J=4,5 Hz/, 7,83 /m, 4/.Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C17H14N205S /358, 372/: C-56,98, H-3,94, N-7,82, 0-22,32, S-8,95%.— Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-56,96, H- -3,85, N-7,94%.Przyklad III. 1-Tlenek estru 4-nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefa- mokarboksylowego-4.A. Chlorek cynowy. Mieszanine 6,0 g /12 mmoli/ 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-feno- ksyacetamidopenicylanowego i 500 ml suchego to¬ luenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 10 min. przy uzyciu nasadki Dean- -Starka w celu usuniecia sladowych ilosci wody.Nastepnie dodano 1,8 g N-chlorosukcynimidu i mie¬ szanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez okres 90 min. a nastepnie ochlodzono do temperatury okolo 50°C. Do otrzymanego roztworu chlorku sulfinylu dodano 1,8 ml bezwodnego chlor¬ ku cynowego. Calosc mieszano w temperaturze po¬ kojowej przez okres 90 min, a nastepnie dodano 100 ml wody i 100 ml octanu etylu. Warstwe or¬ ganiczna oddzielono i przemyto /l n HC1, wodny roztwór NaHC08, solanka/ i wysuszono /MgSCV.Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem uzyskano produkt, który krystalizowano z octanu etyl uotrzymujac 2,16 g /36°/oi/ produktu wymienionego w tytule. Próbke produktu rekry- stalizowano z mieszaniny octanu etylu z acetonem otrzymujac duze krysztaly /temperatura topnienia 200—201°CA MRJ /CDC1,/: & 3,5 i 3,75 /ABq, 2, J=14 Hz/, 4,55 /s, 2/, 4,83 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,3 /s, 2/, 5,33 /s, 1/, 5,5 /s, 1/, 5,78 /s, 1/, 5,94 i 6,1 /q, 1, J=4,5 Hz i 8,0 Hz/, 6,9—8,3 /m, 9/.Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla CMH21NtOeS /499,5/: C- -55,31, H-4,24, N-8,41, 0-25,62, S-6,42*/o.— Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-55,06, H- -4,14, N-8,30, 0-25,62, S-6,26»/o.B. Chlorek cynku. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyace- tamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego wytworzono przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 30 min. roztworu 1 g s sulfotlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fe- noksyacetamidopenicylanowego i 0,27 g N-chloro¬ sukcynimidu w 40 ml 1,1,2-trójchloroetanu. Nastep¬ nie dodano 0,27 g chlorku cynku. Mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia przez dalsze 45 min. i po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej przemyto ja 1 n HC1 /2X/, wysuszono /MgS04/ i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo MRJ produktu wykazalo, ze jest to 1-tlenek estru 4-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4.C. p-Toluenosulfonian srebra. Roztwór 1 g 1- -tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksy- acetamidopenicylanowego i 0,27 g N-chlorosukcy¬ nimidu w 10 ml suchego toluenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 1 godz.Nastepnie do goracego roztworu dodano 0,61 g p- -toluenosulfonianu srebra. Calosc mieszano przez 45 min. /mieszanina stygla do temperatury poko¬ jowej/. Mieszanine reakcyjna przesaczono, przemy¬ to woda /2X/ i solanka, wysuszono /MgS(V i od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, uzyskujac 0,43 g 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowe¬ go kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4 /z pewnymi zanieczyszczeniami/ w postaci zóltej piany.Przyklad IV. l-Tlenek estru 4-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4.Do roztworu 23,1 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-ftali- midoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego w 400 ml dwuchlorometanu w temperaturze pokojo¬ wej, dodano 6,1 ml bezwodnego chlorku cynowego.W miare postepu reakcji zaobserwowano wzra¬ stajaca ilosc powstajacego osadu. Po 45 min. mie¬ szanine reakcyjna przemyto 1 n kwasem siarko¬ wym, woda, roztworem wodoroweglanu sodu i so¬ lanka. Warstwe organiczna wysuszono i odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzy¬ mujac 16,72 g /78f/t/ wymienionego w tytule pro¬ duktu. Izomery R- i S-sulfotlenku rozdzielono na drodze frakcjonowanej rekrystalizacji i acetonu i dwuchlorometanu.R-sulfotlenek otrzymano w postaci bezbarwnych krysztalów, które miekly w temperaturze 155°C i dopily sie calkowicie w 213°C: IR /CHCy 1970, 1780, 1738 i 1723 cm"1; widmo masowe m/e 495, 479, 367, 343: MRJ /CDC18/: 8 3,58 i 4,10 /ABq, 2 J=13 Hz/, 4,87 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,33 /s/, 5,57 /m, 2/, 5,95 /d, 1, J=4,5 Hz/, 7,4—8,4 /m, 8, ArH/.Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C^H^NtOsS /495,5/: C- -55,76, H-3,46, N-8,48, 0-25,83, S-GAW: — Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-55,50, H- -3,45, N-8,65, C-25,17, S-6,32*/e.S-sulfotlenek wydzielono w postaci bezbarwnych krysztalów /temperatura topnienia 190—192°C/: IR /zawiesina/ 1780, 1775, 1741 i 1928 cm"*, MRJ /CDCy: & 3,5 i 3,7 /ABq, 2 J-15 Hz/, 4,9 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,34 s, 2/, 5,46 /m, 2/, 5,6 /d, 1, J=4,5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60114 521 27 28 Hz/, 5,8 /s, 1/, 7,4—8,4 /m, 8/.Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C28H17N808S: C-55,76, H- -3,46, N-8,48, 0-25,83, S-6,47%.— Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-55,58, H- -3,62, N-8,25, 0-25,19, S-6,18%.Przyklad V. 1-tlenek estru 2,2,2-trójchloroety- lowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-metylenocefa- mpkarboksylowego-4.Mieszanine 1,0 g 1-tlenku estru 2,2,2-trcjchloro- etylowego kwasu 7-fenyloacetamidopenicylanowego, 0,5 g N-chlorosukcynimidu i 80 ml suchego tolu¬ enu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 90 min. a nastepnie chlodzono i przemyto /woda i solanka/. Do otrzymanego roztworu chlor¬ ku sulfinylu dodano 0,28 ml bezwodnego chlorku cynowego. Calosc mieszano przez 90 min. Po prze¬ myciu /woda i solanka/ rozpuszczalnik odparowa¬ no pod próznia do sucha. Produkt wykrystalizowa¬ ny z mieszaniny eteru z octanem etylu dal wymie¬ niony w tytule zwiazek w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 187—189°C; MRJ /CDCI3/: 8 3,5 i 3,81 /ABq, 2 J = 14 Hz/, 3,63 /s, 2/, 4,8 /m, 2, 4,9 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,37 /s, 1/, 5,5 /s, 1/, 5,82 /s, 1/, 5,9 i 6,07 /q, 1, J=4,5 Hz i 10,0 Hz/. 7,0 /d, NH, J = 10 Hz/, 7,33 /s, 5/.Przyklad VI. 1-Tlenek estru metylowego* kwasu 7-/2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5-keto-4-fenylo- imidazolidynylo-l/-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4.Mieszanine 0,896 g sulfotlenku estru metylowego N-nitrozohetacyliny i 0,536 g N-chlorosukcynimidu w 55 ml suchego benzenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez okolo 1 godz. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i pobrano 5 ml próbke mieszaniny, która odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Wid¬ mo MRJ tak otrzymanej pozostalosci bylo zgodne z budowa zadanego posredniego chlorku sulfinylu.Reszte mieszaniny reakcyjnej ochlodzono w atmo¬ sferze azotu na lazni lodowej i dodano 0,33 ml chlorku cynowego. Natychmiast wytracil sie jasno- pomaranczowy osad. Calosc mieszano przez 2 godz. i 15 min. w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodano 5,5 ml dwumetyloacetamidu i 55 ml octa¬ nu etylu. Otrzymany roztwór przemyto woda i so¬ lanka, wysuszono nad CaS04 i odparowano pod próznia do sucha, uzyskujac 1,3 g zóltego oleju.Procjukt ten rozpuszczono w chlorku metylenu i nalozono na 4 plytki stosowane w preparatywnej chramatografii cienkowarstwowej. Chromatogramy te rozwijano mieszanina w stosunku 1:1 benzenu i octanu etylu. Stwierdzono obecnosc 2 zasadni¬ czych pasm, z których jedno, o nizszej retencji, stanowilo wymieniony w tytule zwiazek, Sulfotle- nek 3-metylenocefamu /mieszanina izomerów R- i SrSUJIg;U$n£ów/ wyodrebniony zastal na drodze ekstrakcji okreslonego pa^ma za pomoca acetoni- trylu: MRJ /CJCV fi 6 gem-dwumetyl/, 3,73/ s, 3, COOCH3/, 4,7—5,6 /m/ i 7,3 /s, ArH/.Przyklad VII. Ester 4Tnitrobenzylowy kwasu 2-metylp-rl-/2-^ulfinor^-ketp-3-ftalimidoazetydyny- lorl,/-2-propejiokaxboksylowego.Roztwór 49,T g /0*1 mpla/ 1-tlenku estru 4-nitro- benzylowego kwasu 6-ftalimidopenicylanowego i 13,4 g /0,1 mola/ N-chlorosukcynimidu w 1,5 1 1,2-dwuchloroetanu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 70 min. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej przemyto ja woda i solan- s ka oraz wysuszono /MgS04/, Rozpuszczalnik odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymujac 52.0 g chlorku azetydynynosulfinylu: MRJ /CDCy 8 1,97 /s, 3/, 5,05 /s, 1/, 5,4 /s, 2/, 5,76 /d, 1, J=5 Hz/, 5,91 /d, 1, J=5 Hz/, 7,83 ,/m, 8, 10 ArH/.Chlorek sulfinylu przeprowadzono w kwas sul- finowy przez wytworzenie zawiesiny produktu w octanie etylu, do którego dodano 5% roztworów wodoroweglanu sodu, w temperaturze pokojowej, 15 mieszajac calosc w ciagu 2 godz. Po zakwaszeniu warstwy wodnej kwasem solnym w obecnosci oc¬ tanu etylu, oddzieleniu warstwy organicznej, wy¬ suszeniu ,/MgS04/ i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano kwas sulfinowy w postaci 20 bezbarwnej piany: MRJ /CDC13/ 8 1,92 /s, 3/, 4,88 /s, 1, J=4,5 Hz/, 5,00 /s, 2/, 5,18 /szeroki s, 1/, 5,38 s, 2/, 5,67 /d, 1, J=4,5 Hz/ i 7,5—8,3 /m, 9, ArH/.Przyklad VIII. 1-Tlenek estru 2,2,2-trójchlo- roetylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyle- 25 nocefamokarboksylowego-4.Mieszanine 4,82 g /10 mmoli/ 1-tlenku estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu 6-fenoksyacetamidope- nicylanowego, 150 ml suchego toluenu i 2,0 /li mmoli/ N-chloroftalimidu utrzymywano w stanie 30 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 50 min. stosujac nasadke Deana-Starka. 5 ml próbke od¬ parowano; widmo MRJ pozostalosci wykazalo cal¬ kowite przeksztalcenie do chlorku sulfinylu.Roztwór chlorku sulfinylu w toluenie ochlodzono 35 do temperatury okolo 40°C i dodano 1,4 ml chlor¬ ku cynowego. Calosc mieszano w ciagu 60 min., a nastepnie przemyto kolejno 1 n HC1 wodnym roztworem NaHC03 i solanka, a nastepnie wysu¬ szono /HgS04/. Po odparowaniu rozpuszczalnika do 40 pozostalosci dodano 30 ml chloroformu i odsaczo¬ no nierozpuszczalny ftalimid. Przesacz odparowano do sucha, a bezpostaciowy zólty produkt wysuszono pod próznia zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 3,4 g i/70°/o/ wymienionego w tytule produktu; MRJ 45 /CDC13/: 8 3,56 i 3,80 /ABq, 2, J = 14 Hz/, 4,48 /s, 2/, 4,75 Im, 2, CH2CC18/, 4,89 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,33 /s, 1/, 5,48 /s, 1/, 5,78 /s, 1/ 5,9 i 6,07 /, 1, J=4,5 Hz/, 6,8—7,4 ,/m, 5, ArH/ i 8,1 /d, NH, J = 10 Hz/.Przyklad IX. Ester metylowy kwasu 2-mety- 50 lo-l-/2-sulfino-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l-/-2- -propenokarboksylowego.Mieszanine 3,76 g sulfotlenku estru metylowego kwasu 6-ftalimidopenicylanowego i 1,4 g N-chloro¬ sukcynimidu w 250 ml suchego /CaCl2/ czterochlor- 55 ku wegla utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 70 min. Mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej, przesaczo¬ no, przemyto woda oraz solanka i wysuszono /MgS04/. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszo- 60 nym cisnieniem otrzymano ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2^hlorosulfinylo-4-keto-3-ftaMmidoaze- tydynylo-l/-2-propenokarboksylowego w postaci bialej piany /patrz Przyklad IA/.Do roztworu 0,25 g chlorku sulfinylu w 25 ml 65 chloroformu dodano 2 krople wody. Mieszanine114 521 29 30 utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodna zwrot¬ na w ciagu 30 min., ochlodzono, wysuszono /MgS04/ i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha, uzyskujac wymieniony w tytule zwiazek w postaci bezbarwnej piany: MRJ /CDC13/ 8 1,93 /s, 5 3, -CH8/, 3,80 /s, 3/, -COOCH3/, 4,88—5,15 /m, 4, C3-H, CH, (3-laktam H/, 5,70 /d, 1, J = 5,0 Hz pro¬ ton, P-laktam/, 7,80 /m, 4, ArH/. Chlorek sulfinylu przeksztalcono takze w wymieniony w tytule, kwas sulfinowy, po odstawieniu w temperaturze poko- 10 jowej przy dostepie powietrza w ciagu 2 dni.Przyklad X. 1-Tlenek estru metylowego kwa¬ su 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowego-4 /z kwasu azetydynonosulfinowego/.A. Pieciotlenek fosforu. Roztwór 0,10 g estru me- 15 tylowego kwasu 2-metylo-l-/2-sulfino-4-keto-3-fta- limidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego i 0,04 g pieciotlenku fosforowego w 20 ml 1,2-dwu- chloroetanu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godz. Chromatogram cienkowarstwowy 20 mieszaniny reakcyjnej wskazal obecnosc jedynie sladowych ilosci sulfotlenku metylonocefamowego.Mieszanine utrzymywano nastepnie w stanie wrze¬ nia pod chlodnia zwrotna w ciagu 30 min., ochlo¬ dzono do temperatury pokojowej i polaczono z 25 25 ml octanu etylu i 50 ml solanki. Warstwe organicz¬ na oddzielono, przemyto wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodu oraz solanka i wysuszono /MgS04/. Odparowano pod próznia do sucha dalo 0,04 g wymienionego w tytule* zwiazku w postaci 30 bialych klaczków.B. Kwas siarkowy. Wykonano te same operacje jak opisane w przykladzie I /J/ z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy, zamiast odpowiedniej po¬ chodnej chlorku sulfinylu, zastosowano 0,20 g estru 35 metylowego kwasu 2,-metylo-l-/2-sulfino-4-keto-3- -ftalimidoazetydynylo-l/-2-proenokarboksylowego.Otrzymano 0,03 g wymienionego w tytule zwiazku.C. Kwas polifosforowy. Wykonano te same ope¬ racje jak w przykladzie I /J/, z ta róznica, ze jako 40 zwiazek wyjsciowy, zamiast odpowiedniej pochod¬ nej chlorku sulfinylu, zastosowano 0,20 g estru me¬ tylowego kwasu 2-metylo-l-/2-sulfino-4-keto-3-fta- limidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego.Uzyskano 0,10 g wymienionego w tytule zwiazku 45 D. Kwas trójfluorooctowy. Wykonano te same operacje, jak opisano w przykladzie I, z ta rózni¬ ca, ze jako substancje wyjsciowa, zamiast odpo¬ wiedniej pochodnej chlorku sulfinylu, zastosowano 0,20 g estru metylowego kwasu 2-metylo-l-/2-sul- 50 finq-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-proenokar- boksylowego. Widmo MRJ uzyskanego produktu wskazalo, ze stanowi on w wiekszosci zwiazek wy¬ mieniony w tytule.Przyklad XI. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwa- 55 su 2-metylo-142^chlorosulfinylo-4-keto-3-/N-feno- ksyacetylo-N-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo/-ami- noazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego.Przygotowano mieszanine 4,855 g /10 mmoli/ estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetami- 90 do-2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3, 16,94 g /8Ó mmoli/ chloromrówczanu 2,2,2-trójchloroetylu, 18 ml N,0-/bis-trójmetylosililo/-trójfluorometylo- acetamidu i 20 ml chlorku metylenu. Mieszanine odstawiono na noc w temperaturze pokojowej, 65 a nastepnie ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godz., po czym ponownie od¬ stawiono na noc w temperaturze pokojowej. Ogrze¬ wanie mieszaniny kontynuowano przez dalsze 6 godz. Mieszanine nastepnie odparowano, a pozo¬ stalosc rozpuszczono w benzenie, przy czym otrzy¬ many roztwór dodano do duzego nadmiaru hepta- nu. Material nierozpuszczalny odsaczono, rozpusz¬ czono w benzenie i poddano rozdzialowi chroma¬ tograficznemu na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine benzenu z octanem etylu.Otrzymano 4,76 g /72%/ produktu, którym byl ester 4-nitrobenzylowy kwasu 6-i[N-fenoksyacetylo-N-/2, 2,2-trójchloroetoksykarbonylo/amino]-2,2-dwumety- lopenamokarboksylowego-3: MRJ /CDCIJ 8 4,41 7s, 3/, 1,62 /s, 3/, 4,61 /s, 1/, 4,84 /d, 1, J= 12 Hz/, 4,99 /d, 1, J = 12 Hz/, 5,20 /s, 2/, 5,30 i/s, 2/, 5,66 /s, 2/, 6,8—7,4 /m, 5/, 7,53 /d, 2, J=9 Hz/, 7,22 /d, 2, J=9 Hz/.B. Wytwarzanie sulfotlenku. Do okolo 75 ml acetonu dodano 2,54 g /3,84 mmola/ otrzymanego wyzej produktu. Mieszanine ochlodzono do tempe¬ ratury —70°C i do mieszaniny reakcyjnej wprowa¬ dzono w nadmiarze ozon z szybkoscia okolo 1,17 mmola/min. w ciagu 9 min., przy czym w tym czasie mieszanina reakcyjna nabrala niebieskiego zabarwienia. Mieszanine utrzymywano w tempera¬ turze —70°C w ciagu okolo 35 min., a nastepnie ogrzano do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,76 g 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-N-fenoksyacetylo-N-/2,2,2rtrójchlóroetoksykarbo- nylo/-amino-2,2-dwuetylopenamokarboksylowego-3.Widmo MRJ 7CDC1S: 8 1,22 /s, 3/, 162 /s, 3/, 4,60 /s, 1/, 4,78 /d, 1, J=5 Hz/, 4,93 /s, 2/, 5,26 /s, 2/, 5,30 /s, 2/, 5,93 /d, 1, J=5 Hz/, 6,8—7,4 /m, 5/, 7,51 /d, 2, J=9 Hz/ i 8,20 /d, 2, J=9 Hz/.C. Wytwarzanie chlorku sulfinylu. Do 40 ml su¬ chego benzenu dodano 792 mg /okolo 1 mmol/ otrzymanego wyzej produktu oraz 155 mg /okolo 1,2 mmola/ N-chlorosukcynimidu. Otrzymana mie¬ szanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. Widmo MRJ mieszaniny reakcyjnej wskazalo na obecnosc wymienionego w tytule zwiazku: MRJ /CDC1S/ 8 1,92 /s, 3/, 4,89 /s, 1/, 4,96 /s, 2/, 5,05 /s, 2/, 5,23 /s, 2/, 5,26 /s, 1/, 5,34 /s, 2/, 5,64 /d, 1, J=5 Hz/, 5,95 /d, 1, J=5 Hz/, 6,10 /d, 1, J=6 Hz/, 6,8—7,5 /m, 5/, 7,56 /d, 2, J=9 Hz/ i 8,23 /d, 2, J=9 Hz/.D. Przeksztalcenie do 1-tlenku estru 4-nitroben¬ zylowego kwasu 7-[N-fenoksyacetylo-N-/2,2,2-trój- chloroetoksykarbonylo/-amino]-3-metylenocefamo- karboksylowego-4. Do mieszaniny reakcyjnej z ete¬ ru C /powyzej/, ochlodzonej do temperatury poko¬ jowej, dodano 390 mg /1,5 mmola/ chlorku cyno¬ wego. Mieszanine utrzymywano w temperaturze po¬ kojowej w ciagli 75 min., a.nastepnie dodano 5 ml metanolu. Nastepnie dodano daisza ilosc benzenu i calosc przemyto trzykrotnie mieszanina HC1 i wodnego roztworu chlorku sodu,* Warstwe ben¬ zenowa oddzielono, wysuszono nad siarczanem so¬ du i odparowano do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc poddano rozdzialowi chroma¬ tograficznemu na zelu krzemionkowym /15°/o wody/,114 521 31 32 w którym stosowano jako eluent mieszanine ben¬ zenu z octanem etylu o zmienionym stosunku, otrzymujac 246 mg sulfotlenku egzometylenoce- famu: MRJ /CDC1,/ 8 3,42 /d, 1, J = 13 Hz/, 3,98 /d, 1, J= 13 Hz/, 3,98 /d, 1, J = 13 Hz/, 4,64 /d, 1, J=5 Hz/, 4,94 /s, 2/, 5,25 /s, 2/, 5,30 /s, 2/, 5,34 /s, 1/, 5,47 /s, 1/, 6,04 /d, 1, J=5 Hz/, 6,8—7,4 /m, 5/, 7,55 /d, 2, J=9 Hz/ i 8,23 /d, 2, J=9 Hz/.Przyklad XII. l-Tlenek estru 4-bromofenacy- iowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3^metylenocefa- mokarboksylowego-4.Do 200 ml suchego toluenu dodano 5,6 g /10 mmoli/ 1-tlenkii estru 4-bromofenacylowego kwa¬ su 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenaniokarbo- ksylowego-3 i 5,2 g /50 mmoli/ wodorosiarczynu sodu. Mieszanine ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodano 1,5 g /li mmoli/ N-chlorosykcy- nimidu. Calosc mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz., a nastepnie ochlodzono na lazni lodowej i dodano 1,3 g /li mmoli/ chlorku cynowego. Calosc miesza¬ no w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie przelano do mieszaniny octanu etylu i wody. Warstwe organiczna oddzielono i przemy¬ to kolejno 5% kwasem chlorowodorowym, 5°/e roz¬ tworem wodoroweglanu sodu oraz solanka. Mie¬ szanine wysuszono na dsiarczanem magnezu i po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem prawie do sucha otrzymano 1,75 g /31°/o/ wymienionego w tytule zwiazku, który wykrystalizowal i zostal wydzielony. Widmo MRJ produktu bylo zgodne z budowa wymienionego w tytule zwiazku.Analiza elementarna: — Wartosci oMiczone dla C^HttN^SBr: C-51,35, H-3,77, N-4,99, Br-14,23%.— Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-51,03, H- -3,91, N-5,10, Br-14,46%.Przyklad XIII. l-Tlenek kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4.Do 200 ml wysuszonego toluenu dodano 4,95 g /10 mmoli/ 1-tlenku estru 4-metoksybenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamido-2,2-dwumetylopenamo- karboksylowego-3 i 5,2 g /50 mmoli/ wodorosiar¬ czynu sodu. Mieszanine ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodano 1,5 g /li mmoli/ N- -chlorosukcynimidu. Calosc mieszano i utrzymywa¬ no w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym ochlodzono na lazni lodowej i dodano 1,3 g /li mmoli/ chlorku cynowego. Calosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastep¬ nie przelano do mieszaniny octanu etylu z woda.Warstwe organiczna oddzielono i przemyto ko¬ lejno 5°/o kwasem chlorowodorowym i solanka.Warstwe organiczna ekstrahowano nastepnie 5°/o roztworem wodoroweglanu sodu. Ekstrakt rozro¬ biono z octanem etylu, zakwaszono do pH 2,5.Warstwe octanu etylu oddzielono, przemyto woda, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono pod próznia do malej objetosci, z której wykrystalizo¬ wano 1,3 g/35W zwiazku wymienionego w tytule.Analiza widma MRJ produktu byla zgodna ze stru¬ ktura zwiazku wymienionego w tytule.Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C18H16N208S: C-52,74, H- -4,43, N-7,69Ve.— Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-52 99 H- -4,64,N-7,5lVo. ' ' Przyklad XIV. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 2-metylo-l/-2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksy- 5 acetamidoazetydynylowy-l/-2.-propenokarboksylo- wego.Do 800 ml suchego toluenu dodano 20 g 1-tlenku estru benzhydrylowego kwasu 6-fenoksyacetamido- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3. Mieszani- !o ne ogrzewano do wrzenia w ukladzie zawierajacym nasadke Deana-Starka w celu azeotropowego usu¬ niecia resztek wilgoci. Do mieszaniny dodano na¬ stepnie 12,2 g N-chlorosukcynimidu i ogrzewanie w stanie wrzenia kontynuowano przez dalsze 1,5 !5 godz. Produkt analizowano metoda spektroskopii MRJ, przy-czym widmo bylo zgodne ze struktura zwiazku wymienionego w tytule: MRJ /CDCy 8 1,88 /s, 3/, 4,53 /s, 2/, 4,90 /s, 1/, 5,14 /s, 2/, 5,54 /d, 1, J=4 Hz/, 6,24 /q, 1, J=4 Hz i 8 Hz/, 6,95 /s, 20 1/, 7,15—7,4 /m, 15/ i 8,0 /d, 1, J=8 Hz/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Zgodnie z metoda opisana w przykladzie XIII chlorek azetydynonosulfinylu z punktu A pod¬ dano cyklizacji za pomoca chlorku cynowego, uzy- 25 skujac 1-tlenek kwasu 7-fenoksyacetamido-3-me- tylenocefamokarboksylowego-4.Przyklad XV. A. Ester 2,2,2-trójchloroetylo- wy kwasu 2-metylo-l-i[chlorosulfinylo-4-keto-3-/4- -nitrobenzyloksykarbamido/-azetydynylo-l]-2-pro- penokarboksylowego.Wytworzono mieszanine 300 ml 1,1,2-trójchloro- etanu i 10,26 g k-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylo- wego kwasu 6-/4-nitrobenzyloksykarbamido/-2,2- -dwumetylopenamokarboksylowego-3. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na usuwajac okolo 75 ml rozpuszczalnika w celu osuszenia mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie mie¬ szanine ochlodzono i dodano tlenek propylenu, a nastepnie 4 g N-chlorosukcynimidu. Temperatu¬ ra mieszaniny reakcyjnej wzrosla do 102°C, po czym mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godz. Pobrano próbke mieszaniny reakcyjnej i odparowano w niej rozpuszczalnik. Widmo MRJ pozostalosci bylo zgod¬ ne ze struktura zwiazku przedstawionego w tytule: MRJ /CDCy 8 1,94 /szerokie s, 3/, 4,83 /s, 2/, 5,25 /s, 2/, 5,0—5,4 /m, 3/, 6,2 /d, 1, J=4 Hz/, 7,55 /d, 2, J=8 Hz/ i 8,24 /d 2, J=8 Hz/.B. Przeksztalcenie do 1-tlenku estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu 7-/4-nitrobenzyloksykarba- mido/-3-metylenocefamokarboksyIowego-4. Porcje stanowiaca okolo 1/3 mieszaniny reakcyjnej z eta¬ pu A odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w 100 ml suchego chlorku metylenu. Do otrzymanej W mieszaniny dodano 5 ml chlorku cynowego. Mie¬ szanine poddano obróbce sposobem z przykladu XII, otrzymujac 700 mg sulfotlenku 3-metylenoce- famu; MRJ /CDC1,/ & 3,60, 3,88 /ABq, 2, J=15 Hz/, 4,82 /s, 2/, 4,94 /d, 1, J=4,5 Hz/, 5,23 /s, 27, 5,40 60 /s, 1/, 5,56 /s, 1/, 5,83 /s, 1/, 6,37 /d, 1, J= 10 Hz/, 7,46 /d, 2, J=9 Hz/ i 8,20 /d, 2, J=9 Hz/.Przyklad XVI. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-aceta- 65 midoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego. 30 35 40 45 50114 521 33 34 Toluen /500 ml/ ogrzewano w kolbie zaopatrzonej w nasadke Deana-Starka celem azeotropowego usu¬ niecia resztek wilgoci. Do tak wysuszonego tolu¬ enu dodano 1,0 g /2,4 mmola/ 1-tlenku estru 4-ni- trobenzylowego kwasu 6-acetamido-2,2-dwumetylo- penamokarboksylowego-3. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przy uzyciu nasadki Deana-Starka celem usuniecia dodatko¬ wych resztek wody. Nastepnie mieszanine ochlodzo¬ no i dodano 400 mg /2,9 mmola/ N-chlorosukcyni- midu. Calosc ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godz. Pobrano prób¬ ke mieszaniny reakcyjnej i usunieto z niej roz¬ puszczalnik. Tak otrzymany produkt mial widmo MRJ zgodnie ze struktura zwiazku wymienionego w tytule: MRJ /CDC13/ 8 1,86 /szerokie s, 3/, 2,04, 2,09 /2s, 3/, 4,80 /m, 1/, 5,2 /m, 2/, 5,28 /s, 2/, 5,63 /m, 1/, 6,05 /d, 1, J=4 Hz/ i 7,4—8,4 /q, 4, ArH/.B. Przeksztalcenie do 1-tlenku estru 4-nitroben- zylowego kwasu 7-acetamido-3-metylenicefamokar- boksylowego-4. Mieszanine reakcyjna z etapu A ochlodzono na lazni lodowej i dodano 1 ml chlor¬ ku cynowego. Calosc utrzymywano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod próznia do sucha. Otrzymana pozostalosc roz¬ puszczono w octanie etylu i mieszanine z octanem etylu przemyto dwukrotnie mieszanina HC1 i wod¬ nego roztworu chlorku sodowego oraz dwukrotnie wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próz¬ nia do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w minimal¬ nej ilosci octanu etylu i po odstawieniu na noc oddzielono wytworzone krysztaly sulfotlenku 3-me- tylenocefamu: MRJ /CDC18/ 8 1,92 /s, 3/, 3,80 /sze¬ rokie s, 2/, 5,00 /d, 1, J=4 Hz/, 5,32 /s, 2/, 5,45— —5,80 /m, 5/, 7,60 /d, 2, J=8 Hz/, 7,86 /d, 1, J=9 Hz/ i 8,20 ,/d, 2, J = 8 Hz/.Przyklad XVII. 1-tlenek estru 4-nitrobenzy- lowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefa- mokarboksylowego-4 /wydzielenie zwiazku kom¬ pleksowego/. 750 ml toluenu ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut przy zastoso¬ waniu nasadki Deana-Starka. Do wysuszonego to¬ luenu dodano 35 ml tlenku propylenu, 25 g 1-tlen¬ ku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyace- tamidopenicylanowego i 7,37 N-chlorosukcynimidu.Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia w temperaturze 100°C przez okres 2 godz., po czym oddestylowano z mieszaniny 120 ml toluenu. Po ochlodzeniu dodano 7,3 ml chlorku cynowego. Prze¬ saczenie mieszaniny reakcyjnej dalo 17,1 g poma¬ ranczowego zwiazku kompleksowego, który rozpu¬ szczono w octanie etylu i przemyto wodnym roz¬ tworem liCl i solanka. Roztwór w octanie etylu wysuszono i odparowano pod próznia do sucha, uzyskujac 6,9 g wymienionego w tytule zwiazku.Przyklad XVIII. A. Ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-bromosulfinylo-4-keto-3-ftalimido- azetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego.Mieszanine 1,88 g 1-tlenku estru metylowego kwasu 6-ftalimidopenicylanowego i 890 mg N-bro- mostfkcynimidu w 150 ml czterochlorku wegla og¬ rzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 80 min. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, przemy¬ to woda i solanka, wysuszono nad bezwodnym MgS04 i odparowano do sucha pod próznia uzy¬ skujac 1,82 g zwiazku wymienionego w tytule: 5 MRJ /CDCy 8 1,98 /szeroki s, 3/, 3,82 /s, 3, COOCH„/, 5,0—5,35 /m, 3/, 5,8—6,2 /m, 2, wodór (3-laktamowy/ i 7,80 /szeroki s, 4, ArH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Otrzymany wyzej bromek azetydynonosul- 19 finylu rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i do roztworu dodano 0,6 ml chlorku cynowego. Po 45 min. w temperaturze pokojowej mieszanine reak¬ cyjna przemyto woda i solanka, wysuszono nad bezwodnym MgS04 i odparowano pod próznia do 15 sucha uzyskujac 1,15 g 1-tlenku estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4 /mieszanina sulfotlenkowych izomerów R- i S-A Dla glównego izomeru: MRJ /CDCy 8 3,64, 4,20 /ABq, 2, J = 13,0 Hz, C2-H/, 3,84 /s, 3, COOCH8/, 20 4,90 /d, 1, J=4,0 Hz, wodór 0-laktamowy/, 5,3—5,7 /m, 3/, 5,96 /d, 1, J=4,0 Hz, wodór fj-laktamowy/ i 7,84 /szeroki s, 4, ArH/.Przyklad XIX. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-izopropylotiosulfinylo-4-keto-3- 25 -fenoksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarbo- ksylowego.Do roztworu 10 g estru 4-nitrobenzylowego kwa¬ su 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksy- acetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego- »• -3 w 450 ml toluenu dodano 1,9 ml merkaptanu izo¬ propylu i 3,5 tlenku propylenu. Mieszanine odsta¬ wiono na szereg dni w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowano pod próznia do sucha uzy¬ skujac oleista pozostalosc, która poddano rozdzia- 35 lowi chromatograficznemu na kolumnie wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine toluenu z octanem etylu- o zmiennym stosunku. W sumie wyodrebniono 6,62 g produktu o nazwie podanej w tytule: MRJ /CDC1,/ 8 1,40 *• /d, 6, J=6,0 Hz, SCH/CH8/2/, 2,01 /s, 3/, 3,35 /m, 1, SCH/CH8/2, 4,60 /s, 2, bocznolancuchowe CH2/, 5,1—5,3 /m, 3/, 5,53 /s, 2, estrowe CH2/, 6,20 /dd, 1, J=4,5 i 10,0 Hz, wodór |3-laktamowy/, 6,9—8,3 /m, 9, ArH/ i 8,6 /d, 2, J = 10,0 Hz, NH/. 45 B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Zwiazek z etapu A rozpuszczono w 3,4 ml kwasu metanosulfonowego. Po 30 min. roztwór przelano do rozdzielacza zawierajacego octan etylu i nasycony roztwór wodoroweglanu sodu. Warstwe 50 organiczna oddzielono, przemyto kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, woda i solanka /2X/ i wysuszono nad bezwodnym MgS04. Pro¬ dukt wykrystalizowano z octanu etylu w ciagu nocy. Ogólem wyodrebniono 60 mg 1-tlenku estru 65 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4.Przyklad XX. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-III-rzed.-butylotiosulfinylo-4- -keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propeno- karboksylowego.Zastosowano- te sama metode, jak opisana w przykladzie XIX, lecz zamiast merkaptanu izopro¬ pylu uzyto 2,4 ml merkaptanu III-rzed«-butylu. 85 W wyniku rozdzialu chromatograficznego wydzie- 60114 521 35 36 lono 4,69 g produktu o nazwie podanej w tytule: MRJ /CDC13/ 8 1,43 /s, 9, III rzed.-butyl/, 2,0l ,/s, 3/, 4,57 s, 2, bocznolancuchowe -CH2/, 5,0—5,4 /m, 5/, 6,20 /dd, 1, J=4,0 i 11,0 Hz, wodór (3-laktamo- wy/, 6,8—8,2 /m, 9, ArH/ i 8,64 /d, 1: J = 11,0 Hz, NH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Zwiazek z etapu A /700 mg/ rozpuszczono w 3,5 ml kwasu metanosulfonowego. Stosujac te same operacje jak opisano w drugiej czesci przy¬ kladu IX uzyskano 190 mg 1-tlenku estru 4-nitro- benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyle- nocemokarboksylowego-4.Przyklad XXI. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-metoksysulfinylo-4-keto-3-fe- noksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksy- lowego.Do roztworu estru 4-nitrobenzylowego kwasu 2- -metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyaceta- midoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego, uzy¬ skanego z 10 g 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego oraz 2,68 g N-chlorosukcynimidu, w 400 ml toluenu dodano 25 ml suchego metanolu. Calosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez noc, a nastepnie prze¬ myto kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodu /2X/, woda i solanka /2X/. Po odparowaniu pod próznia do sucha uzyskano 10 g zanieczyszczo¬ nego produktu o nazwie podanej w tytule, który oczyszczono chromatograficznie na przemytym kwasem zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine toluenu i octanu etylu o zmiennym stosunku. Produkt wyodrebniono jako mieszanine izomerów /R- i S-sulfinianów/. Dla zasadniczego izomeru: MRJ /CDCy b 1,90 /s, 3/, 3,74 /s, 3, -OCH8/, 4,52 /s, 2, bocznolancuchowe CH2/, 4,8—5,3 Im, 5/, 5,32 /s, % estrowe CH2/, 5,76 /dd, 1, J=5,0 Hz i 9,0 Hz, wodór p-laktamowy i 6,8—8,2 /m, 9, ArH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Z etapu A /590 mg/ rozpuszczono w 2,0 ml kwasu metanosulfonowego. Po 30 min. w tempe¬ raturze pokojowej mieszanine poddano obróbce spo¬ sobem przedstawionym w drugiej czesci przykladu XIX, uzyskujac 0,13 g /40%/ 1-tlenku estru 4-ni¬ trobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-me- tylenocefemokarboksylowego-4.Przyklad XXII. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-metyloksysulfinylo-4-keto-3- -fenoksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarbo- ksylowego.Wykonano te same operacje jak opisano w przy¬ kladzie XXI z ta róznica, ze zamiast metanolu uzy¬ to 3,12 g /20 mmoli/ mentolu. Ester sulfinianowy stanowiacy produkt wydzielono na drodze chroma¬ tograficznej na przemytym kwasem zelu krzemion¬ kowym przy uzyciu jak eluentu mieszaniny tolunu z octanem etylu o zmiennym stosunku. Wydzielo¬ ny produkt stanowil mieszanine izomerów R- i S- -sulfinianów. Dla glównego izomeru: MRJ /CDCy 6 0,6—2,4 /m, 18, wodór mentylowy/, 1,86 /s, 3/, 3,98 /szerokie, 1/, 4,52 /s, 2, bocznolancuchowe CH2/, 4,72 /d, 1, J=5,ti Hz, wodór P-laktamowy/, 4,8—5,2 /m, 3/, 5,36 /s, 2, estrowe CH^/, 5,?2 /dd, 1, J=5,0 i 9,0 Hz, wodór |3-laktamowy/, 6,8—8,2 /m, 9, ArH7 i 7,85 /d, 1, J=9,0 Hz, -NH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Produkt z etapu A /906 mg/ rozpuszczono 5 w 4,6 ml kwasu metanosulfonowego. Po 30 min. w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przerabiano zgodnie z metoda podana w drugiej . czesci przykladu XIX. Przemiana substratu do 1- -tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- !0 acetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4 zo¬ stala potwierdzona metoda chromatografii cienko¬ warstwowej i spektroskopii MRJ.Przyklad XXIII. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-anilinosulfinylo-4-keto-3-feno- 15 ksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylo- wego.Do roztworu estru 4-nitrobenzylowego kwasu 2- -metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyaceta- midoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego, 20 otrzymanego z 10 g 1-tlenku estru 4-nitrobenzylo¬ wego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego i 2,68 g N-chlorosukcynimidu, w 400 ml toluenu dodano 3,6 ml aniliny. Po 5 min. w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna przemyto woda 25 /2X/ i solanka, wysuszono nad bezwodnym MgS04 i odparowano pod próznia do sucha, uzyskujac wy¬ mieniony w tytule produkt: MRJ /CDCy 8 1,96 /s, 3/, 4,5 /s, 2, bocznolancuchowe CHg/, 5,34 /s, 2, estrowe CH2/, 5,0—5,3 /m, 3/, 5,77 /dd, 1, J=4,5 Hz 30 i 10,0 Hz, wodór (3-laktamowy/ i 6,8—8,4 /m, 14, ArH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Produkt z etapu A /2,07 g/ rozpuszczono w 10 ml kwasu metanosulfonowego. Po 30 min .roztwór przelano powoli do zimnej mieszaniny nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu i octanu etylu. Warstwe w octanie etylu oddzielono, przemy¬ to kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodu /2X/ woda /2X/ i solanka /2X/, wysuszono nad bez¬ wodnym MgS04 i odparowano pod próznia do su¬ cha. 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fe- noksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylowego- -4 ,/373 mg, 21*/o/ wykrystalizowal z roztworu w oc¬ tanie etylu w postaci zanieczyszczonego produktu. 45 tylo-l-/2-N-sukcynimidosulfinylo-4-keto-3-fenylo- Przyklad XXIV. A. Ester metylowy kwasu 2- -metylo-l-/2-N-sukcynimidosulfinylo-4-keto-3-feny- loacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylo- wego.Roztwór 2,55 g II mmoli/ 1-tlenku estru 4-nitro- wego, 5,6 ml /34 mmola/ N-trójmetylosililosukcyni- midu i 0,18 ml kwasu octowego w 41 ml dwumety- loacetamidu mieszano w ciagu 3,5 godz. w tempe- na przelano do zimnej mieszaniny 50 ml * octanu etylu i 150 ml wody. Warstwe wodna ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty w octanie etylu przemyto woda, wysuszono nad bez¬ wodnym MgS04 i odparowano pod próznia do su¬ cha uzyskujac 3,3 g estru metylowego kwasu 2-me- tylo-l-/2-N-sukcynimidotio-4-keto-3-fenyloacetami- doazetydynylo-l/-2-propenokari?oksylowegq. MRJ, /CDCy 5 1,84 /s, 3/; 2^ /s, 4, sukcynimid/,. 3,65 /s, 2, bocznolancuchQWe CHj/, 3,74 /s, 3, COOCH*/, w 4,66 /s, 1/, 5,6—5,5 Im, 4, wodór. 0-laktamowy i ole- 35 40 50 55 80114 521 37 finowe CH2/, 7,26 /s, 5, ArH/ i 7,58 /d, 1, J=8,0 Hz, -NH/.Sulfenimid otrzymany wyzej rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C i utle¬ niano za pomoca 1,48 g kwasu m-chloronadbenzo- esowego. Po 1 godz. reakcji w temperaturze 0°C mieszanine reakcyjna przemyto wodnym nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu, woda, solanka, wysuszono nad bezwodnym MgS04 i odparowano pod próznia do sucha uzyskujac wymieniony w ty¬ tule produkt: MRJ /CDC1S/ 8 1,86 /s, 3/, 2,60 /s, 4, wodór sukcynimidowy/, 3,54 /s, 2, bocznolancucho- we CH2/, 3,78 /s, 3, COOCH8/, 4,8—5,2 /m, 3/, 5,6—5,9 /m, 1, wodór 0-laktamowy/, 6,04 /d, 1, J=5,0 Hz, wodór |3-laktamowy/ i 7,3 /s, 5, ArH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. Zwiazek z etapu A /469 mg, 1 mmoli/ roz¬ puszczono w 2,3 ml kwasu metanosulfonowego. Po 30 min. reakcji w temperaturze pokojowej roztwór przelano powoli do mieszaniny nasyconego wodne¬ go roztworu wodoroweglanu sodu z octanem etylu.Warstwe octanu etylu oddzielono, przemyto kolej¬ no wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, woda i solanka, wysuszono nad bezwodnym MgS04 i od¬ parowano do sucha pod próznia. Przemiana do 1- -tlenku estru metylowego kwasu 7-fenyloacetami- do-3-metylenocefamokarboksylowego-4 potwierdzo¬ na zostala porównawcza metoda chromatografii cien- kowarstwoej i spektroskopia MRJ.Przyklad XXV. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-i[2-/N,N'-dwukarboetoksyhydra- zosulfino/-4-keto-3-fenoksyacetamidóazetydynylo- -1/2-propenokarboksylowego.Roztwór 10 g 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego w 300 ml suchego 1,1,2-trójchloroetanu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i suszono przy uzy¬ ciu nasadki Deana-Starka. Po oddestylowaniu okolo 50 ml rozpuszczalnika mieszanine ochlodzono i do¬ dano 6 ml azodwukarboksylanu dwuetylu. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 min. a nastepnie od¬ parowano pod próznia do sucha. Pozostalosc roz¬ tarto z heksanem celem usuniecia nadmiaru azo¬ dwukarboksylanu dwuetylu. Dalsze suszenie zwiaz¬ ku wymienionego w tytule dalo zanieczyszczony zólty zywicowaty produkt, którego dalej nie oczy¬ szczono przed jego przemiana w sulfotlenek egzo- metylenocefamu: MRJ /CDClg/ 8 1,40 /t, 3, J=7 Hz, CH2CH3/, 1,95 /szeroki s, 3/, 3,8—4,7 /m, 6/, 5,0—5,6 /m, 5/ i 6,7—8,4 /m, 9, ArH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- cefamu. 1 g produktu z etapu A rozpuszczono w 20 ml kwasu metanosulfonowego. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 20 min., a na¬ stepnie przelano do wodnego roztworu chlorku sodu.Wodny roztwór ekstrahowano nastepnie 200 ml oc¬ tanu etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu, wysuszono /MgS04/ i odparowano pod próznia do sucha. Po¬ zostalosc oczyszczono mstoda preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej stosujac plytki z ze¬ lem krzemionkowym rozwijane za pomoca 90°/§ mie¬ szaniny octanu etylu z benzenem. Wyodrebniono w ten sposób 160 mg 1-tlenku estru 4-nitrobenzoeso- 38 wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4.Przyklad XXVI. A. Ester 4-hitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-i[2-/N,N'-dwukarbo-III-rzed.buto- 5 ksyhydrazosulfinylo/-4-keto-3-acetamidoazetydy- nylo-l]-2-propenokarboksylowego.Zgodnie z metoda opisana w przykladzie XXV poddano reakcji 820 mg 1-tlenku estru 4-nitroben¬ zylowego kwasu 5-acetamidopenicylanowego z 465 io mg azodwukarboksylanem dwu-III-rzed.butylowym, otrzymujac wymieniony w tytule produkt: MRJ /CDC13/ 8 1,50 /s, 18, III rzed.butyl/, 190 /szeroki s, 3/, 2,00 /s, 3, CH3C/0/NH-/, 5,40 /s, 2, estrowe CHj/, 5,0—6,0 /m, 5/ i 7,6—8,4 /m, 4, ArH/. 15 B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- wego. Produkt z etapu A rozpuszczono w 15 ml kwasu metanosulfonowego i po 10 min. utrzymy¬ wania w temperaturze pokojowej przelano do nasy¬ conego wodnego roztworu chlorku sodu. Roztwór 20 wodny ekstrahowano octanem etylu, Ekstrakt orga¬ niczny przemyto wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodu, wysuszono /MgS04/ i odparowano pod próznia do sucha. Chromatograficzne oczyszczanie pozostalosci dalo 90 mg /12°/o/ 1-tlenku estru 4- 25 -nitrobenzylowego kwasu 7-acetamido-3-metyleno- cefamokarboksylowego-4: MRJ /CDCy 8 2,04 /s, 3, CH8C/Ó/-NH-/, 3,66 /szeroki s, 2, C2-H/, 4,90 /d, 1, J=4,0 Hz, C„-H/, 5,26 /s, 3, C4-H+estrowa CHj/, 5,45, 5,74 /2s, 2, =CH2/, 5,92 /dd, 1, J=4,0 i 8,0 Hz, 30 C7-H/, 6,97 /d, 1, J=8,0 Hz, -NH/ i 7,4—8,4 /m, 4, ArH/.Przyklad XXVII. Sulfotlenek estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu 7V2-tienyloacetamido/-3- metylenocefamokarboksylowego-4. 35 Roztwór 1 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylo- wego kwasu 6-/2-tienyloacetamidopenicylahowego i 525 mg azodwukarboksylanu dwu-III-rzed.-buty- lowego w 50 ml 1,1,2-trójchloroetanu ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 40 min. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlodzono i odparowano do sucha pod próznia. Tak otrzymana pozostalosc rozpuszczono w kwasie metanosulfono- wym i po 15 min. reakcji w temperaturze pokojo¬ wej roztwór kwasowy przelano do nasyconego wod- 45 nego roztworu chlorku sodu. Roztwór wodny eks¬ trahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny prze¬ myto roztworem wodoroweglanu sodu, wysuszono /MgS04/ i odparowano pod próznia do sucha uzy¬ skujac 72 mg /7°/o/ wymienionego w tytule produk- 50 tu: MRJ /CDC18/ 8 2,87 /szeroki s, 2, C2-H/, 3,75 /s, 2, bocznolancuchowe CH2/, 4,80 /s, 2, estrowe CH2/, 5,28 /d, 1, J=4,0 Hz, C6-H/, 5,46, 5,77 /-2a, 2, =CH2/, 5,90 /dd, 1, J=4,0 i 8,0 Hz, C7-H/ i 6,8—7,3 /m, 3, ArH/. 55 Przyklad XXVIII. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-([2-/N,N'-dwubenzoilohydrazosul- finylo/-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l]-2- -propenokarboksylowego.Zgodnie z metoda opisana w przykladzie XXV, ao 10 g 1-tlenku estru 4-nitrobenzófesowego kwasu 6^ -fenoksyacetamidopenicylanowego poddano reakcji z 7,8 g dwubenzoilbdwuimidu w suchym 1,1,2-trój- chloroetanie.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- f5 acefamu. 1 g nieoczyszczoniego produktu z etapu A114 521 39 40 10 15 20 25 rozpuszczono w 20 ml kwasu metanosulfonowego.Po 20 min. mieszanine przelano do 300 ml nasyco¬ nego wodnego roztworu chlorku sodu. Roztwór wod¬ ny ekstrahowano 200 ml octanu etylu i ekstrakt organiczny przemyto roztworem wodoroweglanu sodu, wysuszono nad MgS04 i odparowano pod próznia do sucha. Na drodze cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej wydzielono 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-metylenocefamokarboksylowego-4 /90 mg, 40%/.Przyklad XXIX. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-acetalohydrazosulfinylo-4-ke- to-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokar- boksylowego.Do roztworu estru 4-nitrobenzylowego kwasu 2- -metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyaceta- midoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego /wy¬ tworzonego z 50 g 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowe¬ go kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego i 15 g N-chlorosukcynimidu w 1000 ml 1,1,2-trójchloro- etanu/ dodano w temperaturze pokojowej 14,8 g acetylohydrazydu. Calosc mieszano w ciagu 30 min. w temperaturze pokojowej, a nastepnie mieszanine reakcyjna przemyto trzykrotnie 500 ml porcjami na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wy¬ suszono /MgS(V, i odparowano pod próznia do su¬ cha. Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu. Po przechowywaniu w zamrazalniku z roztworu wy¬ krystalizowalo 29,7 g /52°/o/ wymienionego w ty¬ tule zwiazku: MRJ /CDC1,/ 8 1,94 /s, 6, CH3C/0/- +allilowe CHt/, 4,65 /s, 2, bocznolancuchowe CH2, 4,9—5,4 /m, 5/, 5,55 /s, 2, estrowe CH2/ i 6,8—8,4 /m, 9, ArH/.B. Przeksztalcenie do sulfotlenku egzometyleno- wego. 2 g zwiazku z etapu A rozpuszczono w 20 ml kwasu metanosulfonowego. Po 15 min. reakcji w temperaturze pokojowej roztwór kwasowy przelano do rozdzielacza zawierajacego 200 ml octanu etylu, 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i 250 ml nasyconego wodoroweglanu sodu. Warstwe organicz¬ na oddzielono, przemyto roztworem wodorowegla¬ nu sodu, wysuszono /MgS04/ i odparowano pod próz¬ nia do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w minimal¬ nej ilosci octanu etylu, z którego to roztworu po odstawieniu wykrystalizowalo 879 mg /51°/o/ 1-tlen- ku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-metylenocefamokarboksylowego-4.Przyklad XXX. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-karbometoksyhydrazosulfiny- lo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l/-2-pro- penokarboksylowego.Zgodnie z metoda podana w przykladzie XXIX poddano reakcji karbometoksyhydrazyd /4,5 g/ z pochodna chlorku sulfinylu otrzymana z 15 g 1-tlen- ku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyaceta- midopenicylanowego uzyskujac w postaci zóltej zy¬ wicy produkt wymieniony w tytule: MRJ /CDC13/ o 1,92 /szeroki s, 3/, 3,66 /s, 3, COOCH,/, 4,56 /s, 2, bocznolancuchowe CHj/, 4,8—5,6 m, /m, 7, estrowe CH* wodór 0-laktamowy, wodór olefinowy/ i 6,7— —8,4 /m, 9, ArH/.H. Przemiana do sulfotlenku egzometylenowego.Zgodnie z metoda opisana w drugiej czesci przy¬ kladu XXIX dokonano reakcji zamkniecia pierscie- 6I Otrzymana mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia 35 40 45 50 55 nia w wymienionym w tytule zwiazku /640 mg/ za pomoca kwasu metanosulfonowego /10 ml/ uzysku¬ jac 240 mg /45%/ 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowe¬ go kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo- karboksylowego.Przyklad XXXI. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-tolilosulfonylohydrazosulfiny- lo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l/-2-pro- penokarboksylowego.Zgodnie z ogólna metoda opisana w przykladzie XXIX poddano reakcji tosylohydrazyd /18 g/ z po¬ chodna chlorku sulfinylu otrzymana z 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopeni- cylanowego i uzyskano wymieniony w tytule pro¬ dukt w postaci zywicy, która nigdy nie krystalizo¬ wala.B. Zgodnie z metoda opisana w drugiej czesci przykladu XXIX, produkt z etapu A poddano re¬ akcji cyklizacji za pomoca kwasu metanosulfonowe¬ go /150 ml/ uzyskujac 7,0 g /23°/o/ 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4.Przyklad XXXII. A. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-aminosulfinylo-4-keto-3-feno- ksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylo- wego.Do roztworu 5 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyace- tamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego-3 w toluenie dodano roztwór 5 g cyjanianu sodu w 100 ml wody. Po 1 godz. reakcji w temperaturze pokojowej warstwe organiczna oddzielono, wysu¬ szono /MgS(V i odparowano do sucha pod próznia uzyskujac mieszanine wymienionego w tytule zwiaz¬ ku z sulfotlenkiem estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego. Dla wymienio¬ nego w tytule zwiazku widmo MRJ bylo nastepuja¬ ce: MRJ /CDC18/ 8 1,96 /s, 3/, 4,55 /s, 4, bocznolan¬ cuchowe CH2 +-S/OZNH2/, 4,88 /d, 1, J=4,5 Hz, wodór. |3-laktamowy/, 5,0—5,5 /m, 5/, 5,72 /dd, 1, J=4,5 Hz i 9,0 Hz, wodór (3-laktamowy/, 7,74 /d, 1, J=9,0 Hz, -NH/, 6,9—8,4 /m, 9, ArH/. • Analiza elementarna: — Wartosci obliczone dla C^H^N^aS: C-53,48, H- -4,68, N-10,85, 0-24,78, S-6,21°/o.— Wartosci okreslone doswiadczalnie: C-53,69, H- -4,77, N-10,62, S-5,90°/o.B. Przemiana do sulfotlenku egzometylenowego.Zgodnie z metoda opisana w drugiej czesci przy¬ kladu XXIX produkt z etapu A poddano reakcji cyklizacji w kwasie metanosulfonowym, otrzymujac 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4.^Przyklad XXXIII. A. Ester 2,2,2-trójchloroety- lowy kwasu 2-metylo-li[2-chlorosulfinylo-4-keto-3- -/2-III-rzed.-butoksykarbonyloamino-2-fenyloace- tamido/azetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego.Roztwór 2,85 g /5 milimoli/ 1-tlenku estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu 6-/IH'-rzed.-butoksy- karbonyloamino-2-fenyloacetamido/-2,2-dwumetylo- penamokarboksyIowego-3 w 175 ml toluenu osuszo¬ no azeotropowo przez oddestylowanie z mieszaniny okolo 50 ml toluenu. Do osuszonego roztworu doda¬ no 0,685 g /5,5 milimola/ N-chlorosukcynimidu.41 114 521 42 pod chlodnica zwrotna przez 70 minut. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej prze¬ saczono ja i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac produkt /zanieczyszczo¬ ny suchym imidem/. Widmo MRJ /CDC1S/: 8 1,40 /s, 9, III-rzed.-butyl/, 1,95 /s, 3, CH/CHj/rCH^/, 4,82 szeroki s, 2, CH2 estrowe/, 5,20 /m, 3, CH/CH,/.CH2+CHCOOCH2CCl8/, 5,38 /d, 1, J=4,5 Hz, C2-H azetydynonu/, 5,80 /m, 1; Cj-H azetydynonu/ i 7,34 /s, 5, ArH/.B. Cyklizacja do egzometylenocefamu. Produkt z etapu IAl rozpuszczono w 100 ml suchego toluenu i dodano 1,0 ml bezwodnego chlorku cynowego.Otrzymany roztwór mieszano przez jedna godzine przemyto solanka, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 1-tlenek estru 2,2,2-trój- chloroetylowego- kwasu 7-/2-III-rzed.butoksykarbo- nyloammo-2-fenyloacetamido/-3-metylenocefamo- karboksylowego-4.Przyklad XXXIV. A. Ester 2,2,2-trójchloro- etylowy kwasu 2-metylo-ln[2-sulfino-4-keto-3-/2- -III-rzed.butoksykarbonyloamino/-2-fenyloacetami- /azetydynylo-l]-2-propenokarboksylowego.Chlorek sulfinylu, otrzymany sposobem opisanym w przykladzie XXXIII^rozpuszczono w 50 ml ace¬ tonu i 160 ml IN HC1. Otrzymany roztwór miesza¬ no w temperaturze lazni lodowej przez dwie go¬ dziny. Nastepnie ekstrahowano mieszanine octanem etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, przemyto solanka, po czym ekstrahowano wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu. Ekstrakty wodne dopro¬ wadzono do wartosci okolo 2 za pomoca In HC1.Warstwe octanowa oddzielono, przemyto solanka, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,032 g produktu. Widmo MRJ /CDC18/: 8 1,44 /s, 9, Ill-rzed, butyV, 1,94 /s, 3, CHC/CH3/: CIV, 4,82 /s, 2, -CH2CC13/, 5,22 /m, 4, CHCOOCH2CCls+CHC/CH,/:CH2+Ca-H azetydyno¬ nu/, 5,74 /dd, 1, J=4,5 i 9,0 Hz, C3-H azetydynonu/, 7,34 /s, 5, ArH/, 8,10 /szeroki s, I, -NH/ i 9,0 /sze¬ roki s, 1, SOOH/.B. Cyklizacja do egzometylenocefamu. Roztwór 0,1 g produktu z etapu /A/ i 0,04 h pieciotlenku fo¬ sforu w 20 ml 1,2-dwuchloroetanu mieszano przez jedna godzine w temperaturze pokojowej. Miesza¬ nine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 minut, ochlodzono do temperatu¬ ry pokojowej i polaczono z 25 ml octanu etylu oraz 50 ml solanki. Warstwe organiczna oddzielono, prze¬ myto solanka, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha, otrzymujac 1-tlenek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7n/2-III-rzed. buto- ksykarbonyloamino-2-fenyloacetamido/-3-metyle- nocefamokarboksyolwego-4.Przyklad XXXV. A. Ester 2,2,2-trójchloroety- lowy kwasu 2-metylo-l-|[2-chlorosulfinylo-4-keto-3- -/2-tienyloacetamido/azetydynylo-l]-2-propenokar- boksylowego.Przygotowano roztwór 3,5 g 1-tlenku estru 2,2,2- rtrójchloroetylowego kwasu 6-/2-tienyloacetamido/- -2,2-dwumetylopenamokarboksylowego-3 w 350 ml toluenu i osuszono azeotropowo przez oddestylowa¬ nie- z mieszaniny 100 ml toluenu. Po ochlodzeniu dodano i g N-chlorosukcynimidu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymywano w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 50 minut, ochlodzono i przesa¬ czono. Porcje o objetosci 5 ml odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pro- 5 dukt. Widmo MRJ /CDCy 8 1,87 /s, 3, CH/CH,/: CH2/, 3,82 /s, 2, CH2 w lancuchu bocznym/, 4,80 /ABq, 2 J = 13 Hz, -CH^CCl,/, 5,18 /m, 3, -CH/CH,: CH2/, 5,50 /d, 1, J=4,5 Hz, C2-H azetydynonu/ i 6,05 /m, 1, C8-H azetydynonu/. 10 B. Cyklizacja do egzometylenocefamu. Do pozo¬ stalego roztworu toluenowego chlorku sulfinylu z etapu /A/ dodano 1,5 ml bezwodnego chlorku cyno¬ wego, i mieszano przez jedna godzine. Dodano 250 ml octanu etylu, przemyto otrzymany roztwór trze- 15 ma 400 mililitrowymi porcjami solanki, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany produkt rozpuszczono w 30 ml octanu etylu. Od¬ dzielono 350 mg wykrystalizowanego 1-tlenku estru 2q 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-/2-tienyloaceta- mido/-3-metylenoacetamokarboksylowego-4. Widmo MRJ /DMSOd-6/: 5 3,38 /szeroki s, 2, C2-H/, 3,80 /s, 2, CH2 w lancuchu bocznym/, 5,02 /s, 2, -CKJ2CIJ, 25 5,04 /d, 1, J=4 Hz, C«-H/, 5,4—5,8 /m, 4/, 6,8—7,4 /m, 3, tienyl/ i 8,16 /d, I, J=8 Hz, -NH/.Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania sulfotlenków 3-metyleno- cefamu o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, korzy¬ stnie grupe metylowa, Hl-rzed. butylowa, benzylo¬ wa, 4-metoksybenzylowa C2 —C6 alkanoiloksymety- lowa, 2-jodoetylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylo- 35 metylowa, fenacylowa, 4-chlorowcofenacylowa, dwumetyloallilowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, trójal- kilosililowa o 1—3 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej lub grupe sukcynimidometylowa, Ri 40 oznacza grupe imidowa o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 atomach we¬ gla, grupe 1,2-fenylenowa lub grupe 1,2-cyklohek- senylenowa, albo Ri oznacza grupe amidowa o wzo¬ rze R3C/O/NH-, w którym R8 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe 41 chlorowcometylowa, grupe 3-/2-chlorofenylo/-5-me- tyloizoksazolilowa-4, grupe benzyloksylowa, 4-nit- robenzyloksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa, III- -rzed.-butoksylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, gru¬ pe R" stanowiaca grupe 1,4-cykloheksadienylowa, 50 albo grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jed¬ nym lub dwoma podstawnikami oznaczajacymi nie¬ zaleznie atom chlorowca, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i za- 55 bezpieczona grupe hydroksylowa, korzystnie grupe formyloksylowa, chloroacetoksylowa, benzyloksylo¬ wa, benzhydryloksylowa, trityloksylowa, 4-nitroben- zyloksylowa, trójmetylosililoksylowa, fenacyloksy- lowa, IH-rzed. butoksylowa, metoksymetoksylowa 60 lub grupe czterowodoropiranyloksylowa, albo Rj oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"-/0/nT -CH2-, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, zas m oznacza liczbe 0 lub 1, lub Rj oznacza pod¬ stawiona grupe aryloalkilowa o wzorze 4, w któ-1 es rym R'" ma znaczenie podane wyzej dla R", zas114 521 43 10 15 20 25 W oznacza zabezpieczona grupe hydroksylowa, ko¬ rzystnie grupe formyloksylowa, chloroacetoksylowa benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, trityloksylo- wa, 4-nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililoksylowa,. fenacyloksylowa, Ill-rzed.-butoksylowa, metoksy- acetoksylowa lub grupe czterowodorpiranyloksylo- wa lub W oznacza zabezpieczona grupe aminowa, w której grupa ochronna jest korzystnie III-rzed.- -butoksykarbonylowa, 4-metoksybenzyloksykarbo- nylowa, 4-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trój- chloroetoksykarbonylowa lub grupa 1-karbometok- sy-2-propenylpwa, albo Rx oznacza grupe imidazo- lidynylowa o wzorze 6, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza grupe acetylowa lub nitrozowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znacze¬ nie, R oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karbo¬ ksylowa, korzystanie grupe metylowa, Ill-rzed.-bu- tylowa, benzylowa, 4-metoksybenzyloksylowa, C2— —C8 alkanoiloksymetylowa, 2-jodoetylowa, 4-nitro- benzylowa, dwufenylometylowa, fenacylowa, 4- -chlorowocofenacylowa, dwumetyloallilowa, trój- alkilosililowa o 1—3 atomach wegla w kazdej gru¬ pie alkilowej lub grupe sukcynimidometylowa, zas X oznacza atom chloru lub grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji cyklizacji za pomoca katalizatora Friedela- -Craftsa typu kwasu Lewisa, typu protonowego kwasu Bronsteda lub srodka tworzacego kation w reakcji podwójnej wymiany w bezwodnym obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, z takimi ogra- 30 niczeniami, ze jezeli stosuje sie srodek tworzacy kation w reakcji podwójnej wymiany lub kwas Lewisa, wówczas X oznacza tylko atom chloru, je¬ zeli X oznacza grupe hydroksylowa, to cyklizacje prowadzi sie za pomoca katalizatora Friedela-Craf- 35 tsa typu protonowego kwasu Bronsteda, przy czym jesli reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizato¬ ra Friedel-Craftsa typu kwasu Lewisa lub typu protonowego kwasu Bronsteda, to R oznacza sta¬ bilna we wzglednie kwasnym srodowisku reakcji 40 grupe zabezpieczajaca funkcje karboksylowa, taka jak zwlaszcza metylowa, 2-jodoetylowa, 4-nitroben- zylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa i 4-chlorowcofena- cylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 ester metylowy kwasu 2-metylo-W2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cy¬ nowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarbpksylowe- 50 go-4. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- io-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokar- bojcsylowegp poddaje sie reakcji z czterochlorkiem 55 tytanu i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowe- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2rmetylo-J-/2-chlorosulfiny- w lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem glino¬ wym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimidQ-3-metyl^ocefamokarboksylo- wego-4. 85 44 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z bromkiem cyn¬ kowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarbo- ksylowego z pieciochlorkiem antymonu i otrzymu¬ je sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimi- do-3-metylenocefamokarboksylowego-4. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem rte¬ ciowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowe¬ go kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem zela¬ zowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zt ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z czterochlorkiem cyrkonu i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propeno-2- -karboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem polifosforowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru me¬ tylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokar- boksylowego-4. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propeno- karboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem siar¬ kowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynyol-l/-2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z kwasem meta- nosulfonowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru me¬ tylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokar- boksylowego-4. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z kwasem trójflu- orooctowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru mety¬ lowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-ftalimidoazetyd3mylo-l/-2-propenokar-114 521 45 boksylowego poddaje sie reakcji z p-toluenosulfo- nianem srebra i otrzymuje sie 1-tlenek estru me¬ tylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokar- boksylowego-4. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze B ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cynowym i otrzymuje sie l-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- 10 -metjfrenocefamokarboksylowego-4. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo-l/- -2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z 15 chlorkiem cynku i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4- -nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-me- tylenocefamokarboksylowego-4. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2^metylo-l-/2-chlo- 20 rosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z p-toluenosulfonianem srebra i otrzymuje sie 1-tle¬ nek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-metylenoce£amokarboksylowego-4.y 25 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze » ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/-2- pro- penokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem cynowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4- 30 -nitrobenzylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenoce- famokarboksylowego-4. 19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,'ze ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydy- 35 nylo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem cynowym i otrzymuje sie 1-tle¬ nek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-fenylo- acetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4. 20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 ester metylowy kwasu 2-metylo-l-|[2-chlorosulfiny- lo-4-keto-3-/2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5-keto-4-feny- loimidazolidynylo-V-azetydynylo-l]-2-propeno- karboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cy¬ nowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego 45 kwasu 7-/2,2-dwumetylo-3-nitrozo-5-keto-4-lenylo- imidazolidynylo-l/-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4. 21. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-/2- 50 -chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydy- nylo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem cynowym i otrzymuje sie 1-tle¬ nek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4. 55 22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-sulfinylo-4- -keto-3-ftalimidoazetydynylo-l-/-2-pfropenokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z pieciotlenkiem fos¬ foru i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego 60 kwasu 7-ftalimido-3-metylenoeefamokarboksylowe- go-4. 28. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-sulfino-4-ke- tb-^-ftalimidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylo- 65 46 wego poddaje sie reakcji z kwasem siarkowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowego-4. 24. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-sulfino-4-keto- -3-ftalimidoazetydynylo-l/*2-propenokarboksylo- wego poddaje sie reakcji z kwasem polifosforowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowego-4. 25. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-sulfino-4-ke- to-3-ftalimidoaztydynylo-l/-2-propenokarboksylo- wego poddaje sie reakcji z kwasem trójfluoroocto- wym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4. 26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 4-brombfenacylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cynowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-bromofenacylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4. 27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo-l-{2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/4-nitrobenzyloksykarba- mido/-azetydynylo-1]-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cynowym i otrzy¬ muje sie 2-tlenek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-/4-nitrobenzyloksykarbamido/-3-metyleno- cefamokarboksylowego-4. 28. Sposób wedlug zastrz. 1, znamiennym tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-acetamidoazetydynylo-l/-2-pro- periokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem cynowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4- -nitrobenzylowego kwasu 7-acetamido-3-metyleno- ppfamokarboksylowego-4. 29. Sposób wytwarzania sulfotlenków 3-metyle- nocefamu o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, korzystnie grupe metylowa, Ill-rzed.-butylowa, benzylowa, 4-metoksybenzylowa, C2-C6 alkahoiloksymetylowa, 2-jodoetylowa, 4-ni- trobenzylowa, dwufenylometylowa, fenacylowa, 4- -chlorowcofenacylowa, dwumetyloalkilowa, 2,2,2- -trójchloroetylowa, trójalkilosiliowa o 1—3 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej lub grupe sukcy- nimidometylowa, Ri oznacza grupe imidowa owzo- • rze 3, w którym R2 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 atomach wegla, grupe alkilenowa o 2—4 atomach wegla, grupe 1,2-fenylowa lub grupe 1,2^ -cykloheksenylenowa, albo Ri oznacza grupe ami¬ dowa o wzorze R8C/0/NH-, w którym R, ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcometylowa, grupe 3^/2-chlo- rofenylo/-5-metyloizoksazolilowa-4, gruper benzylo- ksylowa, 4-nittobenzyloksylowa, 2,2,2-trójchloroeto- ksylowa, Ill^rzed.butoksylowa, ^metoksybenzylo- ksylowa, grupe R" stanowiaca grupe 1,4-cyklo- heksadienylowa albo grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami oznaczajacymi niezaleznie atom chlorowca, grupe nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1—3 atomach wegla; grupe alkoksyiowa o lr-4 ato-114 521 47 48 mach wegla i zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, korzystnie grupe formyloksylowa, chloroacetoksy- lowa, benzyloksylowa, benzhydroksylowa, tritylo- ksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililoksy- lowa, fenacyloksylowa, III-rzed. butoksylowa, meto- ksylowa lub grupe czterowodoropiranyloksylowa, albo R8 oznacza grupe aryloaliklowa o wzorze R"-/0/m-CH2-, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, zas m oznacza liczbe 0 lub 1, lub R3 oznacza podstawiona grupe aryloalkilowa o wzo¬ rze 4, w którym R'" ma znaczenie podane wyzej dla R", zas W oznacza zabezpieczona grupe hydro¬ ksylowa, korzystnie grupe formyloksylowa, chloro- acetoksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, trityloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, trójmetylo- sililoksylowa, fenacyloksylowa, Ill-rzed.-butoksylo- wa, metoksymetoksylowa lub grupe czterowodoro¬ piranyloksylowa, lub zabezpieczona grupe amino¬ wa, w której grupa ochronna jest korzystnie grupa III-rzed.butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylo- wa, 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, 4-nitroben- zylokarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- wa lub grupa l-karbometoksy-2-propenylowa, Ri moze równiez oznaczac grupe imidowa o wzorze 5, w którym R" i m maja wyzej podane znacze¬ nie, zas R2' oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—6 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub trójchlo- roetoksylowa, alboTli oznacza grupe imidazolidy- nylowa o wzorze 6, w którym R" ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe acetylowa lub nitro¬ wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, R oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylo- lowa, korzystnie grupe metylowa, Ill-rzed.-buty- lowa, benzylowa. 4-metoksybenzylowa, C2-C8 alka- noiloksymetylowa, 2-jodoetylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylometylowa, fenacylowa, 4-chlorowcofena- cylowa, dwumetyloallilowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, trójalkilosililowa o 1—3 atomach wegla w kaz¬ dej grupie alkilowej lub grupe sukcynimidomety- lowa, zas X oznacza atom chloru lub bromu, grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, ary¬ loalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilo¬ wej lub grupe chlorowcoalkilowa o 1—6 atomach wegla, lub X oznacza grupe o wzorze -SRB, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach • wegla, arylowa lub grupe aryloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, albo X ozna¬ cza grupe o wzorze -N/Re/Ry, w którym R6 ozna¬ cza atom wodoru zas R7 oznacza atom wodoru, grupe R" o wyzej podanym znaczeniu lub grupe o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza grupe ami- nokarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, alkilokarbony¬ lowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, alkoksykarbonylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkoksylowej lub grupe tosylowa, albo R8 ozna¬ cza grupe o wzorze -COOR« lub o wzorze -COR9, zas R7 oznacza grupe o wzorze -NHCOOR9 lub o wzorze -NHCOR9, w których to wzorach R9 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe fenyIowa, albo tez R6, R7 oraz atom azotu, do którego sa one przylaczone tworza razem grupe 10 15 20 25 35 40 45 50 55 imidowa o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, przy czym jezeli R8 oznacza grupe o wzorze- COOR9 lub -CORfl i R7 oznacza grupe o wzorze -NHCOOR9 lub -NHCOR9 wówczas R3 oznacza dodatkowo grupe heteroarylometylowa o wzorze R""CH2-, w którym R"" oznacza grupe 2,-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tiazolilowa lub 5-izoksazolilowa, poddaje sie re¬ akcji cyklizacji za pomoca katalizatora Friedel- -Craftsa typu kwasu Lewisa, typu protonowego kwasu Bronsteda, lub srodka tworzacego kation w reakcji podwójnej wymiany w bezwodnym obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym albo rozpusz¬ cza sie zwiazek o wzorze 2 w organicznym kwasie Bronsteda, z takimi ograniczeniami, ze jezeli X oznacza atom bromu, to R4 oznacza tylko grupe imidowa o wzorze 3, jezeli stosuje sie srodek two¬ rzacy kation w reakcji podwójnej wymiany lub kwas Lewisa, wówczas X oznacza tylko atom chloru lub bromu, jezeli R oznacza dajaca sie usunac dzialaniem kwasów grupe zabezpieczajaca funkcje karboksylowa, wówczas produkt otrzymuje sie w postaci sulfotlenku - kwasu 3-metylenocefa- mokarboksylowego-4 oraz z tym, ze musi byc spel¬ niony jeden z takich warunków, ze a/ jezeli X i oznacza atom chloru lub grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru, to cyklizacje prowadzi sie w nieorganicznym kwasie Bronsteda, takim zwlaszcza jak kwas siarkowy, fosforowy, po- lifosforowy, nadchlorowy, chlorosulfonowy lub flu- orosulfonowy albo HBF4, HA1C14, HasF4, HalBr4, SnCl4, SnBr4, SbCl5 i TiCl4, b/ R' oznacza atom wodoru, c/ R2. oznacza grupe alkilenowa o 2—4 atomach wegla, dV Ri oznacza grupe 2-tinyloace- tamidowa lub grupe imidowa o wzorze 5, w któ¬ rym R" i m maja wyzej podane znaczenie, a R2' oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub gru¬ pe trójchloroetoksylowa, albo ze e/ X oznacza atom bromu, grupe o wzorze -OR4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej lub grupe chlorowcoalkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, albo X oznacza grupe o wzorze -SR5, w którym R5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe arylowa lub grupe aryloalkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, al¬ bo X oznacza grupe o wzorze -N/Ra/R7, w któ¬ rym R8 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza atom wodoru, grupe R" o wyzej podanym znaczeniu lub grupe o wzorze -NHR8, w którym R8 ozna¬ cza grupe aminokarbonylowa, grupe alkiloamino¬ karbonylowa o 1^3 atomach wegla, w czesci al¬ kilowej, grupe alkilokarbonylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe, alkoksykarbony¬ lowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkoksylowej lub grupe tosylowa, albo R8 oznacza grupe o wzo¬ rze -COOR9 lub o wzorze -COR9 zas R7 oznacza grupe o wzorze -NHCÓOR9, lub o wzorze -NHCOR9, w których to wzorach R9 oznacza grupe alkilowa •o 1—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, albo tez R8, R7 oraz atom azotu do którego sa one przy¬ laczone tworza razem grupe imidowa o wzorze 3, w którym Rf ma wyzej podane znaczenie, przy /114 521 49 50 czym jezeli R5 oznacza grupe o wzorze -COOR9 lub o wzorze -COR9 a R7 oznacza grupe o wzorze -NHCOORg lub o wzorze -NHCOR9, wówczas R8 moze dodatkowo oznaczac grupe heteroarylomety- lowa o wzorze R""CH2-, w którym R"" oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-fu- rylowa, 3-tiazolilowa lub grupe 5-izoksazolilowa. 30. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -chlorosulfinylo-4-keto-3-/N-fenoksyacetylo-N-/2,2,2- trójchloroetoksykarbonylo/-amino/-azetydynylo- -l]-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cynowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-[N-fenoksyacety- lo-N-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo/-amino]-3-me- tylenocefamokarboksylowego-4. 31. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-bromoculfi- nylo-4-keto-3-ftalimidoazetydynylo-l/2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cy¬ nowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru metylowego kwasu 7-ftalimido-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4. 32. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-1-/2- -izopropylotiosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamido^ azetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym i otrzy¬ muje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4. 33. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-IIT- -rzed.-butylosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamido- azetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym i otrzy¬ muje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4. 34. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -metoksysulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazety- dynylo-l/2-propenokarboksylowego poddaje sie re¬ akcji z kwasem metanosulfonowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylowe- go-4. 35. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-me- tyloksysulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetdy- nylo-l-/-2-propenokarboksylowego poddaje sie re¬ akcji z kwasem metanosulfonowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fe- noksyacetamido-3-metylenocefamorkarboksylowego- -4. 36. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2-ani- linosuIfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym i otrzymuje sie 1- -tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-metylenocefamokarboskylowego-4. 37. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester metylowy kwasu 2-metylo-l-/2-N-sukcyni- midosulfinylo-4-keto-3-fenyloacetamidoazetydyny- lo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym i otrzymuje sie 1- -tlenek estru metylowego kwasu 7-fenyloacetami- do-3-metylenocefamokarboksylowego-4.I 38. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-[2- -/N,N'-dwukarboetoksyhydrazosulfinylo/-4-keto-3- -fenoksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metano- 10 sulfonowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-nitro¬ benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo- cefamokarboksylowego-4. 39. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-i[2- 15 -/N^-dwukarbo-III-rzed.-butoksyhydrazosulfiny- lo/-4-keto-3-acetamidoazetydynylo-l/-2-propenokar- boksylowego poddaje sie reakcji z kwasem me¬ tanosulfonowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4- -nitrobenzylowego kwasu 7-acetamido-3-metyleno- 20 cefamokarboksylowego-4. 40. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-metylo- -l[2-/N,N'dwukarbo-III.-rzed.-butyloksyhydrazosul- finylo/-4-keto-3-/2-tienyloacetamido/-azetydynylo- 25 -l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym i otrzymuje sie 1-tle¬ nek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 7-/2-tie- nyloacetamido/-3-metylenocefamokarboksylowego-4. 41. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, 30 ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-;[2- -/N,N'-dwubenzoilohydrazosulfinylo/-4-keto-3-feno- ksyacetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowe- go poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfono¬ wym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzy- 35 lowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefa- mokarboksylowego-4. 42. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -acetylohydrazosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetami- 40 doazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym i otrzy¬ muje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4. 45 43. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -karbometoksyhydrazosulfinylo-4-keto-3-fenoksy- acetamidoazetydynylo-/2-2/propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym 50 i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4. 44. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- 55 -tolilosulfonylohydrazosulfinylo-4-keto-3-fenoksy- acetamidoazetydynylo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z kwasem metanosulfonowym i otrzymuje sie 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- oi ksylowego-4. 45. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-nitrobenzylowy kwasu 2-metylo-l-/2- -aminosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydy- nylo-l/2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji es z kwasem metanosulfonowym i otrzymuje sie ester114 521 51 4-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-me- tylenocefamokarboksylowego-4. 46. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester 4-metoksybenzylowy kwasu 2-metylo-l- -/2-chlorosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazaty- dynylo-l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem cynowym i otrzymuje sie 1-tle- nek kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4. 52 47. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze ester benzhydrylowy kwasu 2-metylo-l-/2-chlo- rosulfinylo-4-keto-3-fenoksyacetamidoazetydynylo- -l/-2-propenokarboksylowego poddaje sie reakcji z chlorkiem cynowym i otrzymuje sie 1-tlenek kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4.R"-(0)mCH2C I! Wzór 5 0 0 R, SHal COOR Wzór 7 Wzór 6 r --N a 9 S CH2CNH- Wzór 8 0 Rr ySOR4 o* COOR Wzór 77 0 li /Re COOR Wzór 13 0 R /SOH COOR 0 SOR, R. ^ p ^ SSR5 COOR Wzór 12 Rr 0 X COOR H/ztfr 74114 521 O o o -SNHNHS-OCH. HiNNHS-OLri, 0 Wzór 15 -s-nCr2 o Wzór 17 l 0 Wzór 16 0 K+"NC)R2 o Wzór W 0 MHCOOR9 ONHCOR9 r $k COOR9 Rr S-NCOR9 COOR COOR Yvz'*r 23 r. u R 0 ii S J-Si(CHJ3 R Wzor 20 * 0 CCOR 0 NY_ H0Ac7DMFa o/""N COOR Wzór 79 0 0 [o] R^ S" COOR Wz0r 21 o WzOr 22 COOR Schemat 1 Wzór 2L 0 COOR 7/zcr ,"T Wztfr 7o.Schemat 2 X n. v Ct/i; ..- u X = M ~s=o Wzór 27 0 0 %<5w o o W ,D Y Mi ND ód'j «Ah COOCHa COOCH3 H/zdr 25 Wzcr 29 Schemat 3 R 0 COOR !)hÓ-y COOH l4/z^r 30 Wztfr ^7 PL