KR100373591B1

KR100373591B1 - 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100373591B1
Application number: KR10-1999-7007300A
Authority: KR
Inventors: 도리시게루; 다나카히데오; 가메야마유타카; 도쿠마루요시히사
Original assignee: 오쯔까 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1997-03-05
Filing date: 1998-03-05
Publication date: 2003-02-26
Also published as: JPH10245386A; DE69820631T2; US6339152B1; DE69820631D1; EP0999213A1; EP0999213B1; CN1099421C; WO1998039336A1; KR20000071033A; EP0999213A4; CN1246863A

Abstract

화학식 1로 표시되는 세펨화합물을 표준산화환원 전위가 -0.3(V/SCE)이하의 금속의 적어도 등몰량 및 상기 금속보다도 높은 표준산화환원전위를 갖는 0.0001∼30배 몰량의 금속화합물에 의하여 환원하여 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법.

(화학식 1)

[식중 R¹은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타낸다. R²는 수소원자, 할로겐원자 등을 나타낸다. R³은 수소원자 또는 카르복시산 보호기를 나타낸다. X는 할로겐원자 등을 나타낸다]

(화학식 2)

[식중 R¹, R²및 R³는 상기와 같다]

Description

엑소메틸렌페남화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING EXO-METHYLENEPENAM COMPOUNDS}

종래, 본 발명의 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법으로서는 반응식 A에 도시되는 바와 같이 페니실린으로부터 유도되는 페남-2-카르복시산의 탈탄산 프-메라-형 전이반응에 의한 합성법(Bawldwin, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 81)이 알려져 있지만, 이 방법으로서는 반응공정이 8스텝으로 긴 것과 동시에 전체수율이 6%이하로 낮아 도저히 실용에 제공되는 방법은 아니다.

또, 반응식 B에 도시되는 바와 같이 페니실린으로부터 얻어지는 아레닐 β-락탐화합물의 산가수분해, 거기에 계속하는 분자내 고리화에 의한 합성법(S. Torii, et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7445)이나, 아레닐 β-락탐 화합물의 환원적 고리화 반응에 의한 합성법(S. Torii, et al., Synlett, 1992, 878, S. Torii, et al., Chemistry Express, 1992, 7, 885, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 1793)이 알려져 있지만, 어느 경우도 중간체로서 불안정한 아렌화합물을 경유하기 때문에, 공업스케일에서의 반응에 있어서는 반응조작의 번잡성 등 여러가지 문제점을 안고 있다.

(R¹∼R³는 상기한 바와 같고, R⁴는 치환기를 갖고 있어도 상관없는 아릴기를 나타낸다)

또, 반응식 C에 도시되는 바와 같이 페니실린으로부터 유도되는 할로겐화 β-락탐화합물의 환원폐환에 의한 합성법이 기재되어 있다(Chemistry Letters, 1995, 709, 일본특개평 8-245629호). 그러나, 이 반응에서는 할로겐화 β-락탐화합물을 경유하기 때문에, 다른 방법과 비교하여 반응공정의 수가 많아 보다 실용적인반응의 출현이 요망되고 있었다.

(R¹∼R⁴는 상기와 같음)

본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 세펨화합물을 출발원료로 하여 신규금속환원계 반응을 개발함으로써, 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남화합물을 간편한 조작에 의하여, 게다가 고수율과 동시에 고순도로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것에 있다.

본 발명의 엑소메틸렌페남화합물은 예를 들면 β-락타마아제 저해제의 합성에 있어서 중요한 중간체이다(Bawldwin, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 81, S. Torii, et al., Antibit. Chem Lett., 1993, 3, 2253).

발명의 개시

본 발명은 화학식 1로 표시되는 세펨화합물을 표준산화환원 전위가 -0.3(V/SCE)이하의 금속의 적어도 등몰량 및 상기 금속 보다도 높은 표준산화환원 전위를 갖는 0.0001∼30배 몰량의 금속화합물에 의하여 환원하여, 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법에 관한다.

[식중 R¹은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타낸다. R²는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급아실기, 저급알킬기, 수산기, 보호된 수산기, 또는 수산기 그렇지 않으면 보호된 수산기를 치환기로서 갖는 저급알킬기를 나타낸다. R³은 수소원자 또는 카르복시산 보호기를 나타낸다. X는 할로겐원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴술포닐옥시기 또는 할로겐화 술포닐옥시기를 나타낸다]

[식중 R¹, R²및 R³는 상기와 같다]

본 명세서에서 표시되는 각기는 보다 구체적으로 각각 다음과 같다.

R¹으로 표시되는 보호된 아미노기로서는 프로텍티브그룹 인 오거닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene저, 1981년, 이하 간단히「문헌」이라함)의 제 7장(제 218∼287면)에 기재되어 있는 각종의기(radical) 외에, 페녹시아세트아미드, p-메틸페녹시아세트아미드, p-메톡시페녹시 아세트아미드, p-클로로페녹시아세트아미드, p-브로모페녹시아세트아미드, 페닐아세트아미드, p-메틸페닐아세트아미드, p-메톡시페닐아세트아미드, p-클로로페닐아세트아미드, p-브로모페닐아세트아미드, 페닐모노클로로아세트아미드, 페닐디클로로아세트아미드, 페닐히드록시아세트아미드, 티에닐아세트아미드, 페닐아세톡시아세트아미드, α-옥소페닐아세트아미드, 벤즈아미드, p-메틸벤즈아미드, p-메톡시벤즈아미드, p-클로로벤즈아미드, p-브로모벤즈아미드, 페닐글리실아미드나 아미노기가 보호된 페닐글리실아미드, p-히드록시페닐글리실아미드나 아미드기 및 수산기의 일방 또는 양방이 보호된 p-히드록시페닐글리실아미드 등의 아미드류, 프탈이미드, 니트로프탈이미드 등의 이미드류를 예시할 수 있다. 페닐글리실아미드 및 p-히드록시페닐글리실아미드의 아미드기의 보호기로서는 상기 문헌의 제 7장(제 218∼287면)에 기재되어 있는 각종기를 예시할 수 있다. 또, p-히드록시페닐글리실아미드의 수산기의 보호기로서는 상기 문헌의 제 2장(제 10∼72면)에 기재되어 있는 각종기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 저급알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등의 직쇄 또는 분지상의 C₁∼C₄의 알콕시기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 저급아실기로서는, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐,부티릴, 이소부티릴 등의 직쇄 또는 분지상의 C₁∼C₄의 아실기를 예시할 수 있다.

R²로 표시되는 알킬기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등의 직쇄 또는 분지상의 C₁∼C₄의 알킬기를 예시할 수 있다. R²로 표시되는 수산기 또는 보호된 수산기를 치환기로서 갖는 저급알킬기의 보호된 수산기, 및 R²로 표시되는 보호된 수산기의 보호기로서는, 상기 문헌의 제 2장(제 10∼72면)에 기재되어 있는 기를 예시할 수 있다. R²로 표시되는 상기 치환 저급알킬기는, 수산기 또는 상기에서 표시되는 보호된 수산기중에서 선택되는 동일 또는 상이한 종류의 치환기로, 동일 또는 상이한 탄소 위에 하나이상 치환되어 있어도 좋다.

R³로 표시되는 카르복시산의 보호기로서는 상기 문헌의 제 5장(제 152∼192면)에 표시되어 있는 각종기 외에 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 트리클로로메틸기, tert-부틸기 등을 예시할 수 있다.

R²및 X로 표시되는 할로겐원자로서는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 예시할 수 있다. X로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술포닐옥시기로서는 예를 들면 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 트리클로로메탄술포닐옥시기 등이 있고, 또 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴술포닐옥시기로서는 예를 들면 벤젠술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 등이며, 할로겐화 술포닐옥시기로서는 예를 들면 플루오로술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 출발원료인 화학식 1로 표시되는 세펨화합물은 예를 들면 하기에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

즉, 일본특개소 49-116095호에 기재된 바와 같이, 3-히드록시세펨화합물(화학식 3)을 출발원료로 하고, 디메틸포름아미드중, 반응성 클로로화합물(삼염화인, 옥시염화인 등)을 반응시키는 방법에 의하여 제조할 수 있다.

[식중 R¹, R², R³는 상기한 바와 같다]

이렇게 하여 얻어진 화학식 1로 표시되는 세펨화합물에 표준산화환원 전위가 -0.3(V/SCE)이하의 금속의 적어도 등몰량 및 상기 금속보다도 높은 표준산화환원 전위를 갖는 0.0001∼10배 몰량의 금속화합물을 작용시킴으로써 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남화합물로 변환시킬 수가 있다. 여기서 V/SCE는 표준칼로멜전극을 기준으로 한 산화환원전위를 나타낸다.

구체적으로 이 반응은 적당한 용매중에서 행해진다. 사용할 수 있는 용매로서는 예를 들면 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급카르복시산의 저급알킬에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤 등의 케톤류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸셀로솔브, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디옥솔란 등의 환상 에테르류, 아세트니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부틸로니트릴, 발레로니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 치환 그렇지 않으면 미치환의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, N-메틸피롤리디논 등의 환상 아미드류, 디메틸술폭시드 등을 들 수가 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종이상 혼합하여 사용된다. 또, 이들의 유기용매에는 필요에 따라 물이 함유되어 있어도 좋다. 이들의 용매는 화학식 1의 화합물 1kg당, 통상 10∼200리터정도, 바람직하게는 20∼100리터 정도로 사용되는 것이 좋다. 상기 반응의 반응온도는 통상 -78∼60℃정도, 바람직하게는 ∼-40∼30℃정도이다. 실온부근의 반응온도에서도 본 발명의 반응은 양호하게 진행한다. 또 필요에 따라 밀봉용기중 또는 비활성가스 예를 들면 질소가스중에서 행할 수도 있다.

표준산화환원 전위가 -0.3(V/SCE)이하의 금속으로서는 예를 들면 마그네슘, 알루미늄, 아연, 철, 니켈, 주석, 납 등을 예시할 수 있지만, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 주석을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 금속의 형상으로서는 특별한 제한이없고, 분상, 판상, 박상, 괴상, 침상 등으로 광범위하게 적당히 선택할 수 있지만, 보다 바람직하게는 분상금속 또는 박상금속을 사용하는 것이 좋다. 분상금속의 입자경은 넓은 범위로부터 적당히 선택할 수 있지만, 100∼300메쉬 정도의 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 금속의 사용량은 화학식 1의 화합물에 대하여 통상 1∼50배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배 몰량 정도로 하는 것이 좋다.

상기 금속보다도 높은 표준산화환원 전위를 갖는 금속화합물로서는, 납화합물(예를 들면 플루오르화납, 염화납, 브롬화납, 요오드화납 등의 할로겐화납, 질산납, 황산납, 과염소산납, 붕산납, 탄산납, 인산납 등의 무기염납, 아세트산납, 옥살산납, 스테아르산납 등의 지방산납, 산화납, 수산화납 등), 구리화합물(예를 들면 플루오르화구리, 염화구리, 브롬화구리, 요오드화구리 등의 할로겐화구리, 질산구리, 황산구리, 과염소산구리, 붕산구리, 탄산구리, 인산구리 등의 무기염구리, 아세트산구리, 옥살산구리 등), 티탄화합물(예를 들면 플루오르화티탄, 염화티탄, 브롬화티탄, 요오드화티탄 등의 할로겐화티탄, 질산티탄, 황산티탄 등의 무기염티탄), 비스무스화합물(예를 들면 플루오르화비스무스, 염화비스무스, 브롬화비스무스, 요오드화비스무스 등의 할로겐화비스무스, 질산비스무스, 황산비스무스 등의 무기염비스무스, 산화비스무스 등), 안티몬화합물(예를 들면 플루오르화안티몬, 염화안티몬, 브롬화안티몬, 요오드화안티몬 등의 할로겐화안티몬, 황산안티몬 등의 무기염안티몬, 산화안티몬 등), 니켈화합물(예를 들면 플루오르화니켈, 염화니켈, 브롬화니켈, 요오드화니켈 등의 할로겐화니켈, 질산니켈, 황산니켈, 과염소산니켈, 붕산니켈, 탄산니켈, 인산니켈 등의 무기염니켈, 아세트산니켈 등의 지방산니켈)이예시될 수 있다. 이들의 금속화합물은 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 이들의 금속화합물은 화학식 1의 화합물에 대하여 통상 0.0001∼30배 몰량, 바람직하게는 0.001∼10배 몰량이 되도록 사용하는 것이 좋다.

표준산화환원 전위가 -0.3(V/SCE)이하의 금속과 상기 금속보다도 높은 표준산화환원 전위를 갖는 금속화합물의 조합의 구체예로서는, 예를 들면 Al/Pb화합물, Al/Bi화합물, Zn/Pb화합물, Zn/Bi화합물, Mg/Bi화합물, Mg/Cu화합물, Sn/Ti화합물, Sn/Bi화합물, Sn/Sb화합물 등의 조합, 보다 바람직하게는 Al/Pb화합물, Al/Bi화합물, Zn/Bi화합물의 조합을 들 수 있다.

더욱이, 반응을 원활히 수행하기 위해 반응계에 산을 첨가할 수 있다. 산으로서는 예를 들면 염산, 황산 등의 광물산, 염화알루미늄 등의 루이스산을 들 수 있다.

얻어지는 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남유도체는 통상의 정제조작에 의해 단리시킬 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하 실시예를 나타내어 본 발명을 상세히 설명한다. 단, Ph는 C₆H₅-를 나타낸다.

실시예 1

화합물(1a)(R¹=PhCH₂CONH, R²=H, R³=CH₂C₆H₄OCH₃-p, X=Cl) 100mg, 염화비스무스14mg, 염화알루미늄 28mg 및 알루미늄분말 57mg을 10ml 가지형 플라스크에 저울로 취하고, N-메틸-2-피롤리디논 2ml를 가하여 실온하 15시간 교반한다. 반응액을 1N 염산중에 붓고, 아세트산에틸에 의하여 추출하고, 수세 2회, 포화식염수세 1회를 행한 후, 무수황산나트륨상에서 건조시켰다. 얻어진 추출액을 감압하에 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제분리하여 화합물 2a(89mg, 95%)를 얻었다.

실시예 2

출발물질로 화합물(1b)(R¹=PhCH₂CONH, R²=H, R³=CHPh₂, X=Cl), 염화비스무스 12mg, 염화알루미늄 21mg 및 알루미늄분말 49mg을 사용하여 실시예 1과 동일한 반응을 수행한 결과, 화합물 2b(84mg, 90%)를 얻었다.

실시예 3

출발물질로 화합물(1c)(R¹=PhCH₂CONH, R²=H, R³=CH₃, X=Cl), 염화비스무스 16mg, 염화알루미늄 36mg 및 알루미늄분말 74mg을 사용하여 실시예 1과 동일한 반응을 수행한 결과, 화합물 2c(81mg, 89%)를 얻었다.

실시예 4

출발물질로 화합물(1d)(R¹=PhCH₂CONH, R²=H, R³=CH₂C₆H₄OCH₃-p, X=OSO₂CF₃), 염화비스무스 59mg, 염화알루미늄 25mg 및 알루미늄분말 46mg을 사용하여 실시예 1과 동일한 반응을 수행한 결과, 화합물 2a(71mg, 95%)를 얻었다. 얻어진 2a의¹H NMR 스펙트럼데이타는 실시예 1과 완전히 일치하였다.

실시예 5

출발물질로 화합물(1e)(R¹=PhCH₂CONH, R²=H, R³=CHPh₂, X=OSO₂CF₃), 염화비스무스 54mg, 염화알루미늄 23mg 및 알루미늄분말 43mg을 사용하여 실시예 1과 동일한 반응을 수행한 결과, 화합물 2b(69mg, 90%)를 얻었다. 얻어진 2b의¹H NMR스펙트럼데이타는 실시예 2와 완전히 일치하였다.

실시예 6

출발물질로 화합물(1f)(R¹=PhCH₂CONH, R²=H, R³=CH₂C₆H₄OCH₃-p, X=OSO₂C₆H₄-CH₃-p), 염화비스무스 62mg, 염화알루미늄 26mg 및 알루미늄분말 44mg을 사용하여 실시예 1과 동일한 반응을 수행한 결과, 화합물 2a(54mg, 75%)를 얻었다. 얻어진 2a의¹H NMR 스펙트럼데이타는 실시예 1과 완전히 일치하였다.

실시예 7∼9

이하 금속화합물만을 변경하여 실시예 1과 동일한 반응을 수행한 결과를 표 1에 나타낸다.

실시예	금속화합물(mg)	수율
7	BiCl₃(7)/AlCl₃(28)	90
8	BiCl₃(70)/AlCl₃(28)	93
9	PbBr₂(16)/AlCl₃(28)	89

실시예 10∼12

이하 용매만을 변경하여 실시예 1과 동일한 반응을 수행한 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예	용매	수율(%)
10	DMF	85
11	DMI	83
12	THF	72
DMI:디메틸이미다졸리디논

응용예

본 반응에서 얻어지는 엑소메틸렌페남(2b)을 출발물질로 하고, β-락타마아제 저해활성을 갖는 페넴화합물을 합성하는 방법은 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 2253 (1993)에 기재되어 있다. 이 합성법의 개략은 이하와 같이 엑소메틸렌페남화합물(A)을 오존분해하고 케톤체(B)로 한다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 염기존재하에서 반응시켜 에놀트리플레이트체(C)로 한 후, 여러가지 티올(RSH)과 반응시켜 페넴화합물(D)로 유도한다. 그것을 탈보호하고, 정제하면 β-락타마아제 저해활성을 갖는 페넴화합물(E)이 얻어진다.

본 발명에 의하면, 예를 들면 β-락타마아제 저해제의 합성에 있어서 중요한 중간체인 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남화합물을 화학식 1로 표시되는 세펨화합물을 출발원료로 하여 간편한 조작에 의하여, 게다가 고수율과 동시에 고순도로 제조할 수 있다.

Claims

화학식 1로 표시되는 세펨화합물을 표준산화환원 전위가 -0.3(V/SCE)이하인 금속의 상기 세펨화합물 1몰당 1 내지 50 몰량 및 상기 금속보다도 높은 표준산화환원 전위를 갖는 0.0001∼30배 몰량의 금속화합물에 의하여 환원하여, 화학식 2로 표시되는 엑소메틸렌페남화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법.

(화학식 1)

[식중 R¹은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타낸다. R²는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 저급아실기, 저급알킬기, 수산기, 보호된 수산기, 또는 수산기 그렇지 않으면 보호된 수산기를 치환기로서 갖는 저급알킬기를 나타낸다. R³은 수소원자 또는 카르복시산 보호기를 나타낸다. X는 할로겐원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬술포닐옥시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴술포닐옥시기 또는 할로겐화 술포닐옥시기를 나타낸다]

(화학식 2)

[식중 R¹, R²및 R³는 상기와 같다]
제 1 항에 있어서, 상기 금속이 마그네슘, 알루미늄, 아연, 철, 니켈, 주석 또는 납인 것을 특징으로 하는 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 금속화합물이 납화합물, 구리화합물, 티탄화합물, 비스무스화합물, 안티몬화합물 또는 니켈화합물인 것을 특징으로 하는 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 금속과 금속화합물의 조합이 Al/Pb화합물, Al/Bi화합물, Zn/Pb화합물, Zn/Bi화합물, Mg/Bi화합물, Mg/Cu화합물, Sn/Ti화합물, Sn/Bi화합물 또는 Sn/Sb화합물의 조합인 것을 특징으로 하는 엑소메틸렌페남화합물의 제조방법.